WO2000061593A1

WO2000061593A1 - Derives d'erythromycine

Info

Publication number: WO2000061593A1
Application number: PCT/JP2000/002226
Authority: WO
Inventors: Hideo Kato; Noriyuki Kado; Toshihiko Yoshida; Akemi Nishimoto; Ken Narita
Original assignee: Hokuriku Seiyaku Co., Ltd.
Priority date: 1999-04-08
Filing date: 2000-04-06
Publication date: 2000-10-19
Also published as: SK13972001A3; IL145256A0; CZ20013497A3; HUP0201116A3; EP1167375A1; NZ513998A; HUP0201116A2; BG105919A; AU3671000A; BR0010518A; AR023264A1; PL354409A1; NO20014362L; EP1167375A4; CN1343216A; CA2367319A1; TR200102572T2; ZA200107346B; NO20014362D0; KR20020007333A

Description

明細書エリスロマイシン誘導体技術分野

本発明は、抗菌剤として、特に多剤耐性菌を含む非定型抗酸菌に対して優れた抗菌力を有する新規なエリスロマイシン誘導体又はその塩、並びにそれらを有効成分として含有する医薬に関するものである。背景技術

非定型抗酸菌が抗結核剤を始めとする諸種抗菌剤に対して感受性が低いため、非定型抗酸菌感染症は極めて難治性疾患である。本発明の化合物と類似の適応を有する化合物としては、リファンピシン [ri fa即 icin；ザ 'メルク 'インデックス（The Merck Index) , 12 版， 8382] 等が、また、本発明の化合物と近似の化学構造を有するマクロライド誘導体としては、クラリスロマイシン

(clari thromycin； The Merck Index, 12 版， 2400) ， 9位ォキシム型化合物のロキシスロマイシン（roxi thromycin； The Merck Index, 12版， 8433) 等が抗菌剤として知られ、また特開昭 6 3 - 1 0 7 9 2 1号公報に 4 " —〇—ァセチルェリスロマイシン A 9— （〇—メチルォキシム）等がウィルス複製阻害作用を有することが報告されている。しかしながら、これらのマクロライド誘導体が非定型抗酸菌に対して抗菌力を有することはほとんど知られていない。一方、マクロライド誘導体の中で現在最も優れた非定型抗酸菌感染症の治療剤として有望視されているクラリス口マイシンが米国等においては臨床適応が承認されたが、このクラリス口マイシンの抗菌力でさえ非定型抗酸菌感染症の治療剤として十分とはいえず、より優れた抗菌剤の開発が課題とされている。

近年、日和見感染症の増加が社会的に大きな問題となってきている。この日和見感染症の増加の原因としては、ヒト免疫不全ウィルス（H I V) 感染者，がん患者，糖尿病患者や老人等の生体内防御機構の衰えた易感染者の増加，メチシリン耐性黄色ブドウ球菌 (Methici l l in— resis tant Staphylococcus aureus) 等に代表される多剤耐性菌の増加、あるいはこれらの菌による患者の菌交代症等が挙げられ、これらの原因により日和見感染症の化学療法はより困難なものとなっている。

これらの日和見感染症の一つに非定型抗酸菌感染症が挙げられる。この感染症の起因菌である非定型抗酸菌は増殖速度が遅く、かつ貪食細胞に飽食されても該細胞中で長期間生存するため、この細菌による感染症には長期間の化学療法が必要である。特に、非定型抗酸菌の中でも Mycobacterium avium co即 lex (MA C) に対する有効な抗菌剤が乏しく、現在、この感染症の治療には外科療法も検討されている。また、先に記載したクラリスロマイシンでさえ、非定型抗酸菌に対する選択性に欠け、かつクラリスロマイシン耐性の MA Cも既に知られている。このように、非定型抗酸菌感染症の化学療法には、既存の抗菌剤に対しては感受性に乏しいこと、菌交代症あるいは耐性菌が出現しやすい環境下にあること等の種々の問題点がある。発明の開示

本発明の課題は非定型抗酸菌に選択的で、かつ優れた抗菌活性を有する化合物を提供することである。

本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究してきた結果、本発明に係る新規なエリスロマイシン誘導体又はその塩が抗菌剤として有用であること、特に、非定型抗酸菌に対して優れた抗菌力を有する化合物であることを見出し、本発明を完成させた。

即ち、本発明は次の一般式（I )

(式中、 Rは水素原子又は低級アルキル基を表し、 R ¹は置換基を有してもよい炭素数 5〜1 2のアルキル基，置換基を有してもよいシクロアルキル基，置換基を有してもよい（シクロアルキル）アルキル基，置換基を有してもよいァラルキル基又は式一（C H₂) _n— X— R⁴で示される基を表し、 R²は水素原子又はァセチル基を表し、 R³は置換基を有してもよいァシル基又は式— C ( = 0) - Y - R⁵ で示される基を表し、 R⁴は置換基を有してもよいアルキル基，置換基を有してもよいアルコキシアルキル基，置換基を有してもよいアルキルチオアルキル基，置換基を有してもよいアルキルアミノアルキル基，置換基を有してもよいァリール基又は置換基を有してもよいァラルキル基を表し、 R⁵は置換基を有してもよいァルキル基，置換基を有してもよいァリール基又は置換基を有してもよいァラルキル基を表し、 nは 1〜6の整数を表し、 Xは酸素原子，硫黄原子又は一 N Z—で示される基を表し、 Yは酸素原子又は一 NH—で示される基を表し、 Zは水素原子又は置換基を有してもよいアルキル基を表す。）

で示される新規なエリスロマイシン誘導体又はその塩に関するものである。

本発明の第二の態様によれば、前記一般式（I ) で示される化合物中、 Rが水素原子である次の一般式（I I)

(式中、 R¹, R²及び R³は前述と同意義を表す。）

で示される化合物又はその塩が提供される。

本発明の第三の態様によれば、前記一般式（I ) 及び（I I) で示される化合物中、 R²が水素原子である化合物又はその塩が提供される。

さらに本発明の別の態様によれば、前記一般式（I ) 及び（Π) で示される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬が提供される。本発明により提供される医薬は、例えば、抗菌剤、特に非定型抗酸菌感染症治療剤として好適に用いることができる。

また、本発明により、上記の医薬の製造のための前記一般式（I ) 及び（II) で示される化合物又は生理学的に許容されるその塩の使用；感染症の治療方法、好ましくは非定型抗酸菌感染症の治療方法であって、前記一般式（I ) 及び（II) で示される化合物又は生理学的に許容されるその塩の治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。発明を実施するための最良の形態

以下、本発明に係る前記一般式（ I ) で示される新規なエリスロマイシン誘導体について具体的に説明する。本発明の前記一般式（II) で示される化合物が前記一般式（I ) で示される化合物に包含されることは当業者に自明である。

本発明の前記一般式（I ) において、 Rで示される低級アルキル基としては、例えば、メチル基，ェチル基， n-プロピル基， n-ブチル基等が挙げられる。 R ¹ で示される置換基を有してもよい炭素数 5〜 1 2のアルキル基のアルキル基は、炭素数 5〜1 2の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を表し、例えば、 n-ペンチル基，イソペンチル基，ネオペンチル基， tert-ペンチル基， n-へキシル基， 4ーメチルペンチル基， n-ヘプチル基， n-ォクチル基， II-ノニル基， n-デシル基， n-ゥンデシル基， n-ドデシル基等が挙げられる。 R ¹で示される置換基を有してもよいシクロアルキル基のシクロアルキル基は、炭素数 3〜 6のシクロアルキル基を表し、例えば、シクロプロピル基，シクロブチル基，シクロペンチル基，シクロへキシル基が挙げられ、 R ¹で示される置換基を有してもよい（シクロアルキル）ァルキル基の（シクロアルキル）アルキル基は、炭素数 1〜1 2の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基に上記のシクロアルキル基が任意の位置で置換した基を表し、例えば、シクロプロピルメチル基，シクロブチルメチル基，シクロペンチルメチル基，シクロへキシルメチル基，シクロプロピルェチル基，シクロブチルェチル基，シクロペンチルェチル基，シクロへキシルェチル基，シクロへキシルプロピル基，シクロへキシルブチル基，シクロへキシルペンチル基，シクロへキシルへキシル基，シクロへキシルヘプチル基，シクロへキシルォクチル基，シクロへキシルノニル基，シクロへキシルデシル基，シクロへキシルゥンデシル基，シクロへキシルドデシル基等が挙げられる。

本発明の前記一般式（I ) において、 R ¹, R⁴又は R⁵で示される置換基を有してもよぃァラルキル基のァラルキル基は、炭素数 1〜1 2の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基にァリール基が任意の位置で置換した基を表し、例えば、ベンジル基，ナフチルメチル基，ナフチルェチル基，ナフチルプロピル基，ピリジルメチル基，ピリジルェチル基，ピリジルプロピル基，ピリミジルメチル基，ピリミジルェチル基，ピリミジルプロピル基，ビラジニルメチル基，ビラジニルェチル基，ビラジニルプロピル基，フリルメチル基，フリルェチル基，フリルプロピル基，ベンゾフラニルメチル基，ベンゾフラニルェチル基，ベンゾフラニルプロピル基，テニル基，チェニルェチル基，チェニルプロピル基，ベンゾ [ b ] チェ二ルメチル基，ベンゾ [ b ] チェニルェチル基，ベンゾ [ b ] チェニルプロピル基，ピロリルメチル基，ピロリルェチル基，ピロリルプロピル基，インドリルメチル基，インドリルェチル基，インドリルプロピル基，イミダゾリルメチル基，イミダゾリルェチル基，イミダゾリルプロピル基，ベンゾイミダゾリルメチル基，ベンゾイミダゾリルェチル基，ベンゾイミダゾリルプロピル基，キノリルメチル基，キノリルェチル基，キノリルプロピル基，イソキノリルメチル基，イソキノリルェチル基，イソキノリルプロピル基，フエネチル基，フエニルプロピル基，フエ二ルブチル基，フエ二ルペンチル基，フエニルへキシル基，フエニルヘプチル基，フエニルォクチル基，フエニルノニル基，フエニルデシル基，フエ二ルゥンデシル基，フエ二ルドデシル基等が挙げられる。

R³で示される置換基を有してもよいァシル基のァシル基は、ホルミル基、あるいはアルキル基，シクロアルキル基，（シクロアルキル）アルキル基，ァリール基又はァラルキル基の任意の位置にカルボニル基が置換した基を表し、例えば、ァセチル基，プロピオニル基，プチリル基，イソプチリル基， n-バレリル基，ィソバレリル基，ビバロイル基， n-へキサノィル基， n-ヘプ夕ノィル基， n-ォク夕ノィル基， n-ノナノィル基， n-デカノィル基， n -ゥンデカノィル基， n-ドデカノィル基， n-トリデカノィル基，シクロプロピルカルボニル基，シクロブチルカルポニル基，シクロペンチルカルボニル基，シクロへキシルカルボニル基，シクロプロピルァセチル基，シクロブチルァセチル基，シクロペンチルァセチル基，シクロへキシルァセチル基，シクロへキシルプロピオニル基，シクロへキシルブチリル基，シクロへキシルペンタノィル基，シクロへキシルへキサノィル基，シク口へキシルヘプタノィル基，シクロへキシルォク夕ノィル基，シクロへキシルノナノィル基，シクロへキシルデカノィル基，シクロへキシルゥンデカノィル基，シクロへキシルドデカノィル基，シクロへキシル卜リデカノィル基，ベンゾィル基，ナフトイル基，ニコチノィル基，イソニコチノィル基，ピリダゾリルカルポニル基，ピラジ二ルカルポニル基，フロイル基，ベンゾフラ二ルカルポニル基，テノィル基，ベンゾ [ b ] チェ二ルカルポニル基，ピロリルカルボ二ル基，インドリルカルボ二ル基，イミダゾリルカルボニル基，ベンゾイミダゾリルカルボ二ル基，キノリルカルボニル基，イソキノリルカルボニル基，フエニルァセチル基，ナフチルァセチル基，ピリジルァセチル基，フリルァセチル基，チェニルァセチル基，ピロリルァセチル基，フエニルプロピオニル基，フエ二ルブチリル基，フェニルペン夕ノィル基，フエニルへキサノィル基，フエニルヘプタノィル基，フェニルォク夕ノィル基，フエニルノナノィル基，フエニルデカノィル基，フエ二ルゥンデカノィル基，フエ二ルドデカノィル基，フエニルトリデカノィル基， α -メチルフエ二ルァセチル基等が挙げられる。

R⁴, R⁵又は Ζで示される置換基を有してもよいアルキル基のアルキル基は、炭素数 1〜1 2の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を表し、例えば、メチル基，ェチル基， η-プロピル基，イソプロピル基， η-ブチル基，イソブチル基， sec-ブチル基， tert-ブチル基， n-ペンチル基，イソペンチル基，ネオペンチル基， tert- ペンチル基， n-へキシル基， n-ヘプチル基， π-ォクチル基， n-ノニル基， n-デシル基， n-ゥンデシル基， n-ドデシル基等が挙げられる。 R⁴で示される置換基を有してもよいアルコキシアルキル基のアルコキシアルキル基は、炭素数 1〜1 2の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基に炭素数 1〜 1 2の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基が任意の位置で置換した基を表し、例えば、メトキシメチル基，ェトキシメチル基， n-プロポキシメチル基，イソプロポキシメチル基， n-ブトキシメチル基，イソブトキシメチル基， sec-ブトキシメチル基， tert-ブトキシメチル基， n -ペンチルォキシメチル基，イソペンチルォキシメチル基，ネオペンチルォキシメチル基， tert-ペンチルォキシメチル基， n-へキシルォキシメチル基， n-へプチルォキシメチル基， π-ォクチルォキシメチル基， n-ノニルォキシメチル基， n-デシルォキシメチル基 , η-ゥンデシルォキシメチル基， n-ドデシルォキシメチル基，メトキシェチル基，メトキシプロピル基，メトキシブチル基，メトキシペンチル基，メトキシへキシル基，メトキシへプチル基，メトキシォクチル基，メ卜キシノニル基，メトキシデシル基，メトキシゥンデシル基，メトキシドデシル基，ェトキシェチル基， n-へキシルォキシェチル基， n-ドデシルォキシェチル基， n -プ口ポキシプロピル基等が挙げられ、 R⁴で示される置換基を有してもよいアルキルチォアルキル基のアルキルチオアルキル基は、炭素数 1〜1 2の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基に炭素数 1〜 1 2の直鎖状又は分枝鎖状のアルキルチオ基が任意の位置で置換した基を表し、例えば、メチルチオメチル基，ェチルチオメチル基， n-プロピルチオメチル基，イソプロピルチオメチル基， n -プチルチオメチル基，イソプチルチオメチル基， sec -プチルチオメチル基， tert-プチルチオメチル基， n-ペンチルチオメチル基，イソペンチルチオメチル基，ネオペンチルチオメチル基， tert-ペンチルチオメチル基， n-へキシルチオメチル基， n-へプチルチオメチル基， n-ォクチルチオメチル基， n-ノニルチオメチル基， n-デシルチオメチル基， n-ゥンデシルチオメチル基， n-ドデシルチオメチル基，メチルチオェチル基，メチルチオプロピル基，メチルチオブチル基，メチルチオペンチル基，メチルチオへキシル基，メチルチオへプチル基，メチルチオォクチル基，メチルチオノニル基，メチルチオデシル基，メチルチオゥンデシル基，メチルチオドデシル基等が挙げられ、 R⁴で示される置換基を有してもよいアルキルアミノアルキル基のアルキルアミノアルキル基は、炭素数 1〜1 2の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基に、炭素数 1〜 1 2の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基が 1個又は 2個置換したアミノ基が任意の位置で置換した基を表し、例えば、メチルアミノメチル基，ェチルァミノメチル基， n -プロピルアミノメチル基，イソプロピルアミノメチル基， n-プチルァミノメチル基，イソプチルァミノメチル基， sec-ブチルアミノメチル基， tert -プチルァミノメチル基， n -ペンチルァミノメチル基，イソペンチルアミノメチル基，ネオペンチルァミノメチル基， tert-ペンチルァミノメチル基， n-へキシルァミノメチル基， n-ヘプチルァミノメチル基， n-ォクチルァミノメチル基， n-ノニルァミノメチル基， n -デシルァミノメチル基， n-ゥンデシルァミノメチル基， n-ドデシルァミノメチル基，メチルアミノエチル基，メチルアミノブ口ピル基，メチルアミノブチル基，メチルァミノペンチル基，メチルァミノへキシル基，メチルァミノへプチル基，メチルアミノォクチル基，メチルアミノノニル基，メチルァミノデシル基，メチルアミノウンデシル基，メチルアミノドデシル基，ジメチルァミノメチル基，ジメチルアミノエチル基等が挙げられる。

本発明の前記一般式（I ) において、 R⁴又は R⁵で示される置換基を有してもよいァリール基のァリール基は、例えば、フエニル基，ナフチル基，ピリジル基，ピリミジル基，ビラジニル基，フリル基，ベンゾフラニル基，チェニル基，ベンゾ [ b ] チェニル基，ピロリル基，インドリル基，イミダゾリル基，ベンゾイミダゾリル基，キノリル基，イソキノリル基等が挙げられる。

本発明の前記一般式（I ) において、ある官能基について「置換基を有してもよい」という場合には、これらの基に置換可能な基ならばいかなるものでもよい。置換基の個数及び種類は特に限定されず、 2個以上の置換基が存在する場合には、それらは同一でも異なっていてもよく、置換位置も特に限定されない。置換可能な基としては、例えば、保護基を有してもよい水酸基，アルコキシ基，置換基を有してもよいアミノ基，置換基を有してもよい力ルバモイル基，ハロゲン原子，アルキル基，トリフルォロメチル基，ァシル基,.シクロアルキル基，ァリール基，ァリールォキシ基，シァノ基，ニトロ基，グァニジノ基，アミジノ基，カルボキシル基，アルコキシカルボニル基，ァリールォキシカルポニル基，ァラルキルォキシカルボニル基等が挙げられる。水酸基の保護基としては、水酸基が反応に関与すべきでない系において実質的に不活性であって、かつ特定の脱保護反応の条件下で容易に開裂できるものならばいかなるものを用いてもよく、例えば、ァシル基、卜リメチルシリル基，トリエヂルシリル基等のトリアルキルシリル基、ベンジル基等が挙げられる。また、アルコキシ基は直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基を表し、例えば、メトキシ基，エトキシ基， n-プロポキシ基，イソプロポキシ基， n-ブトキシ基，イソブトキシ基， sec-ブトキシ基， tert-ブトキシ基， n- ペンチルォキシ基，イソペンチルォキシ基，ネオペンチルォキシ基， tert-ペンチルォキシ基， n -へキシルォキシ基等が挙げられる。置換基を有してもよいアミノ基としては、例えば、アミノ基，メチルァミノ基，ェチルァミノ基， n-プロピルアミノ基，イソプロピルアミノ基， n -プチルァミノ基，イソプチルァミノ基， sec- プチルァミノ基， tert -プチルァミノ基， n-ペンチルァミノ基，イソペンチルアミノ基，ネオペンチルァミノ基， tert-ペンチルァミノ基， n -へキシルァミノ基，ジメチルァミノ基，ジェチルァミノ基等が挙げられ、置換基を有してもよい力ルバモイル基としては、例えば、力ルバモイル基， N—メチルカルバモイル基， N _ ェチルカルバモイル基， N—n-プロピル力ルバモイル基， N—イソプロピルカルバモイル基， N— n-プチルカルバモイル基， N—イソプチルカルバモイル基， N _ sec-ブチルカルバモイル基， N— tert-ブチルカルバモイル基， N _n-ペンチル力ルバモイル基， N— ^ Γソペンチルカルバモイル基， N—ネオペンチルカルバモィル基， N— tert-ペンチルカルバモイル基， N— n_へキシルカルバモイル基， N , N—ジメチルカルバモイル基， N, N—ジェチルカルバモイル基等が挙げられ、ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子，塩素原子，臭素原子又はヨウ素原子が挙げられ、ァリールォキシ基としては、例えば、フエノキシ基，ナフチルォキシ基，ピリジルォキシ基，ピリミジルォキシ基，ビラジニルォキシ基，ベンゾフラニルォキシ基，チェニルォキシ基，インドリルォキシ基，ベンゾイミダゾリルォキシ基，キノリルォキシ基，イソキノリルォキシ基等が挙げられる。アルコキシカルボニル基としては、例えば、メ卜キシカルボニル基，エトキシカルボ二ル基， n-プロポキシカルボニル基，イソプロポキシカルボニル基， n-ブトキシカルポ二ル基，イソブトキシカルボニル基， sec-ブトキシカルポニル基， tert-ブトキシカルボニル基， n-ペンチルォキシカルボニル基，イソペンチルォキシカルボニル基，ネオペンチルォキシカルボニル基， tert-ペンチルォキシカルボニル基， n -へキシルォキシカルボニル基等が挙げられ、ァリ一ルォキシカルボニル基としては、例えば、フエノキシカルボニル基，ナフチルォキシカルボニル基，ピリジルォキシカルボニル基，ピリミジルォキシカルボニル基，ベンゾフラニルォキシカルボニル基，チェニルォキシカルボニル基，インドリルォキシカルボニル基，ベンゾイミダゾリルォキシカルボニル基，キノリルォキシカルボニル基，イソキノリルォキシカルボニル基等が挙げられ、ァラルキルォキシカルボニル基としては、例えば、ベンジルォキシカルボニル基，ナフチルメチルォキシカルボニル基，ピリジルメチルォキシカルボニル基，フリルメチルォキシカルボニル基，ベンゾフラニルメチルォキシカルボニル基，テニルォキシカルボニル基，インドリルメチルォキシカルボニル基，イミダゾリルメチルォキシカルボニル基，ベンゾイミダゾリルメチルォキシカルポニル基，キノリルメチルォキシカルボニル基，イソキノリルメチルォキシカルポニル基等が挙げられる。

また、上記の置換可能なアルキル基，ァシル基，シクロアルキル基，ァリール基は、例えば、前述に例記したような基が挙げられる。

なお、本明細書において、「ァラルキル基」，「ァシル基」，「ァリール基」，「ァリールォキシ基」，「ァリールォキシカルボニル基」，「ァラルキルォキシカルボ二ル基」の中の「ァリール基」の置換 Z結合部位としては、環構成成分中、置換 Z結合可能な元素であればいかなる位置でもよい。

本発明の前記一般式（I ) で示される化合物は不斉炭素を有しており、光学異性体，ジァステレオ異性体，幾何異性体などの立体異性体が存在しうるが、これら異性体及びその任意の混合物又はラセミ体並びにそれらの塩も本発明の範囲に包含される。

本発明の前記一般式（I ) で示される化合物は、所望により塩、好ましくは生理学的に許容される塩に変換することができ、また、生成した塩から遊離形態の化合物に変換することもできる。本発明の前記一般式（I ) で示される化合物の塩としては、酸付加塩又はアルカリ付加塩が挙げられ、酸付加塩としては、例えば、塩酸塩，臭化水素酸塩，硝酸塩，硫酸塩，ヨウ化水素酸塩，燐酸塩等の鉱酸塩、酢酸塩，プロピオン酸塩，酪酸塩，イソ酪酸塩，ギ酸塩，吉草酸塩，イソ吉草酸塩，ピバル酸塩，トリフルォロ酢酸塩，アクリル酸塩，マレイン酸塩，酒石酸塩，クェン酸塩，ォレイン酸塩，ラウリン酸塩，ステアリン酸塩，ミリスチン酸塩，コハク酸塩，ラクトビオン酸塩，ダルタル酸塩，セバシン酸塩，ダルコン酸塩, 安息香酸塩，メタンスルホン酸塩，エタンスルホン酸塩， 2—ヒドロキシエタンスルホン酸塩，ベンゼンスルホン酸塩，フタル酸塩，テレフタル酸塩，ケィ皮酸塩， P-トルエンスルホン酸塩，ラウリル硫酸塩，ダルセブト酸塩，リンゴ酸塩，マロン酸塩，ァスパラギン酸塩，グルタミン酸塩，アジピン酸塩，シユウ酸塩，ニコチン酸塩，ピクリン酸塩，チォシアン酸塩，ゥンデカン酸塩，マンデル酸塩，フマル酸塩， 1 0—カンファースルホン酸塩，乳酸塩， 5—ォキソテトラヒドロフラン一 2—力ルボン酸塩， 2—ヒドロキシグル夕ル酸塩等の有機酸塩力^ アルカリ付加塩としては、例えば、ナトリウム塩，カリウム塩，カルシウム塩，マグネシウム塩，アンモニゥム塩等の無機アル力リ塩、エタノールアミン塩， N, N—ジアルキルエタノールアミン塩等の有機塩基の塩、あるいはこれらの光学活性体の塩が挙げられる。

本発明の前記一般式（I ) で示される化合物又はその塩は、製造条件により任意の結晶形として、また、任意の水もしくは有機溶媒の溶媒和物として存在することができるが、これらの結晶形，水和物，溶媒和物及びそれらの混合物も本発明の範囲に包含される。

本発明の好ましい化合物としては、以下に記載する化合物が挙げられるが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、表中に示した Meはメチル基， Et はェチル基， n-Prは n-プロピル基， i-Prはィソプロピル基， n-Buは n-ブチル基， i-Buはィソブチル基， s-Buは sec-ブチル基， t-Buは tert-ブチル基， n-Pentは n-ペンチル基， i-Pent はイソペンチル基， neo- Pent はネオペンチル基， t-Pent は tert-ペンチル基， n- Hexは n-へキシル基， n- Hep tは n-ヘプチル基， n- Oc tは n-ォクチル基， n- Nonは n-ノニル基， n- Decは n-デシル基， n-Undecは n-ゥンデシル基， n-Dodecは n-ドデシル基， Acはァセチル基を表す。

化合物

R¹ R² R³ 番号

23 Ac Ac

24 Ac Ac

25 Ac Ac

26 Ac Ac

27 Ac Ac

28 Ac Ac ノ

29 Ac Ac

30 Ac Ac

31 Ac Ac

32 Ac Ac

33 Ac Ac

N

34 Ac Ac

35 Ac Ac

36 Ac Ac

37 Ac Ac

化合物

R' R² R³ 番号

230 n-Oct H

231 n-Oct H

232 n-Oct H

233 n-Oct H

234 n-Oct H

235 n-Oct H

236 n-Oct H

0

237 n-Oct H

0 ^j^j^j

238 n-Oct H

239 n-Oct H XX)

240 n-Oct H

0 r^N

241 n-Oct H

O c

242 n-Oct H

iri0/00df/I3d £6519/00 O .

89

ZK0/OOdf/X3J S6SI9/00 OW

Z3Z0/00<if/I3d £6519/00 OAV

本発明の前記一般式 U ) で示される新規なエリスロマイシン誘導体は、例えば、以下の方法により製造することができるが、本発明化合物の製造方法はこれらの方法に限定されるわけではない。

本発明化合物の製造方法の第一の様式によれば、前記一般式（I ) で示される化合物のうち、 R²及び R³が共にァセチル基である化合物は、次の一般式（I I I)

(式中、 R及び R ¹は前述と同意義を表す。）

で示される化合物と塩化ァセチル又は無水酢酸を、塩基の存在下又は非存在下、無溶媒又は溶媒中で反応させることにより製造することができる。

本製造方法において使用される塩基としては、例えば、トリェチルァミン，ピリジン， N， N—ジイソプロピルェチルァミン， 4ージメチルァミノピリジン， 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] —7—ゥンデセン， 1， 2 , 2 , 6， 6 —ペンタメチルピペリジン等の有機塩基、又は炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム等の無機塩基が挙げられる。本製造方法において使用される溶媒は、それ自体反応において不活性であって、かつ反応を阻害しないものであればいかなるものでもよく、例えば、ジクロロメタン， 1， 2—ジクロロェタン，クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン，ァセトニトリル， N， N—ジメチルホルムアミド， N—メチルー 2—ピロリドン，ジメチルスルホキシド，テトラメチレンスルホラン，テトラメチレンスルホキシド，へキサメチレンホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸メチル，酢酸ェチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン，ジェチルエーテル， 1， 4—ジォキサン等のェ一テル系溶媒、ピリジン，ピコリン，ルチジン，コリジン等の有機塩基系溶媒又はこれらの混合溶媒が挙げられる。また、反応は氷冷下から 2 0 0でまでの範囲で行われる。

本発明化合物の製造方法の第二の様式によれば、前記一般式（I ) で示される化合物のうち、 R ²がァセチル基である化合物は、次の一般式（IV)

(式中、 R及び R ¹は前述と同意義を表し、 Acはァセチル基を表す。）

で示される化合物とギ酸を、過塩素酸の存在下又は非存在下、無溶媒又は溶媒中で反応させるか、次の一般式（V)

R⁶—C (=〇） - OW (V)

(式中、 R⁶は水素原子，置換基を有してもよいアルキル基，置換基を有してもよぃシクロアルキル基，置換基を有してもよい（シクロアルキル）アルキル基，置換基を有してもよいァリール基又は置換基を有してもよいァラルキル基を表し、 Wは酸無水物残基を表す。）

で示される酸無水物、又は次の一般式（VI)

R⁷- C (=0) - Q (VI)

(式中、 R⁷は水素原子，置換基を有してもよいアルキル基，置換基を有してもよぃシクロアルキル基，置換基を有してもよい（シクロアルキル）アルキル基，置換基を有してもよいァリール基，置換基を有してもよいァラルキル基，置換基を有してもよいアルコキシ基，置換基を有してもよいァリールォキシ基又は置換基を有してもよいァラルキルォキシ基を表し、 Qはハロゲン原子を表す。）で示される酸ハライドもしくはハロゲン化カーボネー卜誘導体を、塩基の存在下又は非存在下、無溶媒又は溶媒中で反応させるか、次の一般式（VI I )

一 N = C = 0 (VI I )

(式中、 R ⁸は置換基を有してもよいアルキル基，置換基を有してもよいァリール基又は置換基を有してもよいァラルキル基を表す。）

で示されるイソシァネート誘導体を、塩基の存在下又は非存在下、無溶媒又は溶媒中で反応させることにより製造することができる。

本製造方法において使用される塩基としては、例えば、トリェチルァミン，ピリジン， N， N—ジイソプロピルェチルァミン， 4—ジメチルァミノピリジン， 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] — 7—ゥンデセン， 1 , 2， 2 , 6， 6 一ペンタメチルピペリジン等の有機塩基、又は炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム等の無機塩基が挙げられる。本製造方法において使用される溶媒は、それ自体反応において不活性であって、かつ反応を阻害しないものであればいかなるものでもよく、例えば、ジクロロメタン， 1 , 2—ジクロロェタン，クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン，ァセトニトリル， N， N—ジメチルホルムアミド， N—メチル— 2—ピロリドン，ジメチルスルホキシド，テトラメチレンスルホラン，テトラメチレンスルホキシド，へキサメチレンホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸メチル，酢酸ェチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン，ジェチルェ一テル， 1， 4—ジォキサン等のェ —テル系溶媒、ピリジン，ピコリン，ルチジン，コリジン等の有機塩基系溶媒又はこれらの混合溶媒が挙げられる。また、反応は氷冷下から 2 0 0でまでの範囲で行われる。

本発明化合物の製造方法の第三の様式によれば、前記一般式（ I ) で示される化合物は、次の一般式 (VIII)

(式中、 R， R²及び R³は前述と同意義を表す。 )

で示される化合物と、次の一般式（IX)

R '- T (IX)

(式中、 R ¹は前述と同意義を表し、 Tはハロゲン原子，メシルォキシ基，卜シルォキシ基又はトリフルォロメチルスルホニルォキシ基を表す。）

で示される化合物及びヨウ化テトラプチルアンモニゥムを、ヨウ化ナトリウムもしくは塩基の存在下又は非存在下、無溶媒又は溶媒中で反応させることにより製造することができる。

本製造方法において使用される塩基としては、例えば、トリェチルァミン，ピリジン， N， N—ジイソプロピルェチルァミン， 4—ジメチルァミノピリジン， 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] —7—ゥンデセン， 1 , 2， 2 , 6， 6 —ペンタメチルピペリジン等の有機塩基、又は炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリゥム，炭酸水素力リゥム，水素化ナ卜リゥム，水酸化ナトリゥム，水酸化カリウム等の無機塩基が挙げられる。使用される溶媒は、それ自体反応において不活性であって、かつ反応を阻害しないものであればいかなるものでもよく、例えば、ジクロロメタン， 1 , 2—ジクロロェタン，クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ァセトン，ァセトニ卜リル， N , N—ジメチルホルムアミド， N—メチルー 2—ピロリドン，ジメチルスルホキシド，テトラメチレンスルホラン，テトラメチレンスルホキシド，へキサメチレンホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸メチル，酢酸ェチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン，ジェチルェ —テル， 1 , 4一ジォキサン等のエーテル系溶媒、ピリジン，ピコリン，ルチジン，コリジン等の有機塩基系溶媒又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。また、反応は氷冷下から 2 0 0でまでの範囲で行われる。

本発明化合物の製造方法の第四の様式によれば、前記一般式（I ) で示される化合物のうち、 R ¹がアルコキシ基で置換されたシクロアルキル基である化合物は、前記一般式（VI I I) で示される化合物と次の一般式（X)

,10, (X)

(式中、 R⁹及び R ^IQは各々独立してアルコキシ基を表し、 mは 1〜4の整数を表す。 )

で示されるシクロアルキル化合物、又は次の一般式（XI)

," (XI)

(式中、 R ¹¹はアルコキシ基を表し、 kは 1〜4の整数を表す。）

で示されるシクロアルケン化合物を、酸触媒の存在下又は非存在下、無溶媒又は溶媒中で反応させることにより製造することができる。

本製造方法において使用される酸としては、例えば、ピリジン塩酸塩，ピリジントリフルォロ酢酸塩，ピリジン P-トルエンスルホン酸塩等が挙げられ、使用される溶媒は、それ自体反応において不活性であって、かつ反応を阻害しないものであればいかなるものでもよく、例えば、ジクロロメタン， 1 , 2—ジクロロェタン，クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン，ァセトニトリル， N， N—ジメチルホルムアミド， N—メチルー 2—ピロリドン，ジメチルスルホキシド，テトラメチレンスルホラン，テトラメチレンスルホキシド，へキサメチレンホスホリック卜リアミド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸メチル，酢酸ェチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン，ジェチルエーテル， 1， 4—ジォキサン等のエーテル系溶媒又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。また、反応は氷冷下から 2 0 0でまでの範囲で行われる。

本発明化合物の製造方法の第五の様式によれば、前記一般式（I ) で示される化合物のうち R²が水素原子である化合物は、前記一般式（I ) 中、 R²がァセチル基である化合物を無溶媒又は溶媒中、酸もしくは塩基の存在下又は非存在下において加水分解することにより製造することができる。

本製造方法において使用される酸としては、例えば、塩酸，硫酸等が挙げられ、使用される塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム，炭酸ナトリウム，水酸化ナトリウム，水酸化リチウム，水酸化バリウム，メトキシナトリウム，ェトキシナトリウム， tert-ブトキシナトリウム， tert-ブトキシカリウム等が挙げられる。これらの酸又はアル力リは水溶液として用いることもできるが、メ夕ノール，エタノール， n -プロパノール，イソプロピルアルコール， n -ブ夕ノール， sec-ブチルアルコール， tert-ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、アセトン，ァセトニトリル， N, N—ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，テ卜ラメチレンスルホラン，テ卜ラメチレンスルホキシド，へキサメチレンホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒、テ卜ラヒドロフラン，し 4—ジォキサン等のエーテル系溶媒もしくはこれらの含水溶媒等の溶液として用いることができる。また、反応は氷冷下から 2 0 0でまでの範囲で行われる。

なお、本発明化合物の製造方法において出発原料となった前記一般式（I II) ， (IV) 及び（VII I) で示される化合物の一部は、特開昭 5 6— 1 0 0 7 9 9号公報，特開昭 6 3— 1 0 7 9 2 1号公報又は特開平 3— 2 0 4 8 9 3号公報等に既に開示されている公知化合物であり、例えば、以下の様にして製造することができる。これらのうち、新規な化合物については、その詳細を参考例として記載した。

また、本発明の前記一般式（I ) で示される化合物の周辺化合物として、次の一般式 (XI I)

(式中、 R²及び R³は前述と同意義を表し、 R ¹²は置換基を有してもよい炭素数 2〜4のアルキル基を表す。）

で示される新規な化合物を、本発明化合物に係る製造様式に準じて製造することができる。これらの化合物についても、その詳細を参考例として記載した。

このようにして製造される前記一般式（I ) で示される新規なエリスロマイシン誘導体又は生理学的に許容されるその塩の少なくとも 1つを有効成分として含有する医薬は、通常、カプセル剤，錠剤，細粒剤，顆粒剤，散剤，シロップ剤等の経口剤、あるいは注射剤，坐剤，点眼剤，眼軟膏剤，点耳剤，点鼻剤又は外皮用剤として投与される。これらの製剤は、生理学的，製剤学的に許容される添加剤を加え、常法により製造することができる。即ち経口剤及び坐剤にあっては、賦形剤（乳糖，白糖， D—マンニトール，トウモロコシデンプン，結晶セル口一ス等），崩壊剤（カルボキシメチルセルロース，カルボキシメチルセルロース力ルシゥム，部分アルファ一化デンプン，クロスカルメロースナトリウム，クロスポピドン等），結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ポリビニルピロリドン等），滑沢剤（ステアリン酸マグネシゥム，タルク，硬化油，ジメチルポリシロキサン，含水二酸化ケイ素，軽質無水ケィ酸，カルナゥバロウ等），コーティング剤（ヒドロキシプロピルメチルセル口ース，白糖，酸化チタン等），可塑剤（クェン酸トリエチル，ポリエチレンダリコール，グリセリン脂肪酸エステル等），基剤（ポリエチレングリコール，ハードフアツ卜等）等の製剤用成分が、注射剤，点眼剤又は点耳剤等にあっては水性あるいは用時溶解型剤型を構成しうる溶解剤ないしは溶解補助剤（注射用蒸留水，生理食塩水，プロピレングリコール等）， p H調節剤（無機又は有機の酸あるいは塩基等），等張化剤（食塩，ブドウ糖，グリセリン等），安定化剤等の製剤用成分が、また、眼軟膏剤，外用剤にあっては、軟膏剤，クリーム剤，貼付剤として適切な製剤用成分（白色ワセリン，マクロゴール，グリセリン，流動パラフィン，綿布等）が使用される。

本発明化合物を有効成分とする医薬を患者へ投与する場合は、患者の症状にもよるが、通常成人の場合、 1日量として経口投与で 1 0〜2 0 0 O mg程度、非経口投与で 1〜1 0 0 O mg 程度を 1日 1回ないしは数回に分けて投与することができる。もっとも、治療又は予防の目的、感染の部位や病原菌の種類、患者の年齢や症状などに応じて、適宜増減することが望ましい。

実施例

以下、本発明を参考例及び実施例によって説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。なお、表中に示した Meはメチル基， Etはェチル基， n-Prは n-プロピル基， i-Prはイソプロピル基， n-Buは n-ブチル基， n-Hexは n- へキシル基， n-Octは n-ォクチル基， n- Dodecは π-ドデシル基， Acはァセチル基を表し、性状項中のカツコ内表示は再結晶溶媒を表す。

参考例 1

エリスロマイシン A 9— [0 - ( 3 —フエノキシプロピル）ォキシム] エリスロマイシン A 9—ォキシム 4 . 0 0 g , ヨウ化テ卜ラブチルアンモニゥム 0 . 1 0 g , ヨウ化ナトリウム 0 . 1 2 g及び臭化 3 —フエノキシプロピル 1 . 3 0 mlのテトラヒドロフラン 4 0 ml混合液に室温攪拌下、粉末水酸化力リウム 0 . 4 3 gを加え、室温で 1 6 . 5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えアル力リ性にした後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗後飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧去した。残渣にジェチルエーテル及びジイソプロピルエーテルを加えて固化させ、無色固体 2 . 8 0 gを得た。

NM Rスぺクトル δ (CDC1₃) ppm: 0. 85 (3H, t, J=7. 5Hz) , 1. 02 (3H, d, J=6. 5Hz) , 1. 08 -1. 80 (31H， m) , 1. 87-2. 05 (2H, m) , 2. 08-2. 18 (2H, m) , 2. 21 (IH, d， J=10. 5Hz) , 2. 29 (6H , s) , 2. 33-2. 48 (IH, m) , 2. 36 (IH, d, J=15. 5Hz) , 2. 63—2. 72 (1H， m)， 2. 85-2. 96 (IH, m) , 3. 02 (1H， t, J=10Hz)， 3. 10 (IE s)， 3. 22 (1H， dd, J=10, 7. 5Hz)， 3. 32 (3H, s) , 3. 41 (IH, s ) , 3. 44-3. 53 (1H， m) , 3. 57 (IH, d, J=7. 5Hz) , 3. 64-3. 76 (2H, m) , 3. 96—4. 10 (4H， m) , 4. 1 6-4. 27 (2H, m) , 4. 38 (IH, s) , 4. 42 (IH, d, J=7. 5Hz) , 4. 92 (1H， d, J=5Hz) , 5. 12 (1H， dd, J = 11, 2Hz)， 6. 84-6. 96 (3H， m) , 7. 21-7. 32 (2H, m)

参考例 1と同様にして、参考例 2〜参考例 1 8の化合物を得た。

参考例性状及び物性

淡褐色無晶形固体

NMRスペクトル 5 (CDGI₃)ppm:0.80-1.81(49H,m).0.84(3

H t J=7 5Hz) 1 «6-2 06(2H m) 2 '1f1 H d J=10 5Hz) 2ゥ o

(6H,s),2.36(1 H,d,J=15.5Hz),2.39-2.48(1 H,m),2.60-2.70(1

17 H，m),2.85 - 2.96(1 H.m),3.02(1 H上 J=9.5Hz)，3.11 (1 H,s),3.22

(1 H,dd,J=10.5,7.5Hz).3.32(3H,s),3.40(1 H,s),3.44-3.54(1

H,m),3.59(1H,d,J=7.5Hz).3.63-3.75(2H,m),3.92-4.09(4H_I m),4.43(1 H,d,J=7.5Hz),4.46(1 H,s),4.92(1H,d,J=4.5Hz),5.1

2(1 H,dd,J=11,2.5Hz)

参考例 1 9

" 2 ' 一 O—ァセチルエリスロマイシン A 9— [0 - ( 3—フエノキシプロピル）ォキシム]

エリスロマイシン A 9— [〇_ ( 3—フエノキシプロピル）ォキシム] 8 . 0 0 gのアセトン 8 0 ml溶液に無水酢酸 1 . 0 0 mlを滴下し、室温で 6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え加温し、熱時濾過後、冷却し析出結晶を濾取して、無色固体 6 . 0 0 gを得た。ァセトン及びジイソプロピルエーテルの混合液から再結晶し、融点 9 9〜 1 0 1 °Cの無色固体を得た。

NM Rスぺクトル δ (CDC 1₃) PPm: 0. 84 (3H, t, J=7. 5Hz)， 0. 93 (3H, d, J=7. 5Hz) , 1. 03 (3H. d, J=7. 5Hz) , 1. 10-1. 80 (28H, m) , 1. 87-1. 98 (2H， m) , 2. 02-2. 20 (3H, m) , 2. 06 (3H, s) , 2. 28 (6H, s)， 2. 35 (IH, d, J= 15. 5Hz) , 2. 55-2. 69 (2H, m)， 2. 83-2. 93 (IH, m)， 3. 04 (1 H, t, J=9. 5Hz) , 3. 11 (IH, s) , 3. 35 (3H， s)， 3. 43-3. 55 (2H, m)， 3. 61-3. 73 (2H, m) , 3. 90- 4. 08 (4H, ffl) , 4. 15-4. 26 (2H， m) , 4. 39 (IH, s)， 4. 57 (1H， d, J=8Hz)， 4. 70-4. 81 (IH, m)， 4 . 92 (1H， d, J=5Hz) , 5. 11 (IH, d, J=9Hz) , 6. 84-6. 96 (3H, m) , 7. 22-7. 31 (2H, m)

参考例 1 9と同様にして、参考例 2 0〜参考例 2 5の化合 ¾ /を得た。

£6I9S/〇AV_

参考例 2 6

2 ' , 4 " 一 Ο—ジァセチルエリスロマイシン A 9— （O—ェチルォキシム）エリスロマイシン A 9 - (〇ーェチルォキシム） 0 . 5 0 gのピリジン 5 ml 溶液に無水酢酸 0 . 6 l mlを滴下し、室温で 6 4時間攪拌した。反応液に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、ジェチルエーテルで抽出した。抽出液を水洗後飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸ェチル）で精製し、無色無晶形固体 0 . 2 7 gを得た。

NM Rスぺクトル δ (CDC1₃) ppm: 0. 84 (3H, t, J=7. 5Hz) , 0. 95 (3H, d, J=8Hz) , 1. 04 (3 H, d, J=6. 5Hz) , 1. 08-1. 78 (3 OH, in)， 1. 80-2. 00 (3H, m) , 2. 05 (3H, s)， 2. 10 (3H, s) , 2. 30 (6H, s) , 2. 41 (IH, d， J=14. 5Hz) , 2. 60-2. 80 (2H, m) . 2. 84-2. 95 (1H， m) , 3. 12 (IH, s)， 3. 34 (3H. s) , 3. 50 (1H， d, J=6. 5Hz) , 3. 59-3. 80 (3H, m) , 3. 96 (IH, d, J=10Hz) , 4. 06 (2H, Q, J=7Hz) , 4. 25-4. 36 (IH, m) , 4. 46 (IH, s) , 4. 64-4. 84 (3H, m) , 4. 99 (1H， d， J=5Hz) , 5. 13 ( lH' dd, J=l l. 2Hz)

参考例 2 6と同様にして、参考例 2 7〜参考例 2 8の化合物を得た。

参考例 29

4" —O—ァセチルエリスロマイシン A 9— (O—ェチルォキシム）

2 ' , 4"—O—ジァセチルエリスロマイシン A 9— (O—ェチルォキシム）

0. 15 gのメタノール 3ml溶液を室温で 64時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、淡褐色無晶形固体 0. 10 gを得た。

NMRスぺクトル δ (CDC1₃) PPm:0.84 (3H, t, J=7.5Hz),0.97-2.07 (39H,m), 2.11 (3 H, s)， 2.31 (6H， s) , 2.42 (1H， d, J=14.5Hz)， 2.50-2.60 (IH, m)， 2.63-2.70 (IH, m) , 2.87 -2.97 (IH, m) , 3.10 (1H， s) , 3.22 (IH, dd, J=10.5， 7.5Hz)， 3.31 (3H， s) , 3.47 (IH, s)， 3. 59 (IH, d, J=6.5Hz)， 3.62-3.80 (3H, m) , 4.00—4.11 (3H， m) , 4.30-4.41 (1H， m)， 4.46 (IH 0.

^H

II

攪拌した。反応液に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、ジェチルエーテルで抽出した。抽出液を水洗後飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸ェチル）で精製し、無色無晶形固体 0 . 2 1 gを得た。

NM Rスぺクトル <5 (CDC1₃) ppm: 0. 84 (3H, t, J=7. 5Hz) , 0. 95 (3H, d, J=7. 5Hz) , 1. 03 (3H， d， J=7. 5Hz)， 1. 06-1. 83 (28H, m) , 1. 87-2. 18 (4H, m) , 2. 05 (3H, s) , 2. 10 (3H, s)， 2. 29 (6H， brs)， 2. 40 (IH, d, J=14. 5Hz) , 2. 61-2. 80 (2H, m) , 2. 83-2. 95 (IH, m) , 3. 10 (IH, s ) , 3. 34 (IH, s)， 3. 49 (IH, d, J=6Hz) , 3. 60-3. 80 (3H, m) , 3. 95 (IH, d, J=10Hz)， 4. 00-4. 0 8 (2H， m)， 4. 13-4. 34 (3H, m)， 4. 37 (1H， s)， 4. 62-4. 82 (3H, m) , 4. 98 (IH, d, J=5Hz) , 5. 13 (IH, dd, J=l l, 2. 5Hz) , 6. 86-6. 96 (3H， m) , 7. 22-7. 30 (2H, m)

b法）

2 ' —O—ァセチルエリスロマイシン A 9 - [〇一（3—フエノキシプロピル）ォキシム] 2 5 . 0 gのピリジン 2 5 O ml溶液に氷冷下塩化ァセチル 9 . 5 O mlを滴下し、同温で 4時間攪拌後更に室温で 2時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、飽和炭酸ナトリゥム水溶液でアル力リ性とした後ジェチルエーテルで抽出した。抽出液を水洗後飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して無色無晶形固体を得た。得られた固体は a法で得られたものと T L C (R f値）及び NM Rスペクトルが一致した。

実施例 1と同様にして、実施例 2〜実施例 5 2の化合物を得た。

ZZr0/00df/X3<I £6Sl9/00 OAV

実施例 53

2 ' —O—ァセチル— 4" —O—フエニルァミノカルボニルエリスロマイシン A 9- [O- (3—フエノキシプロピル）ォキシム]

2 ' —0—ァセチルエリスロマイシン A 9— [0- (3—フエノキシプロピル）ォキシム] 1. 20 gのピリジン 6ml溶液にフエ二ルイソシァネ一卜 0. 6 3 mlを滴下し、室温で 25時間攪拌した。反応液に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、ジェチルエーテルで抽出した。抽出液を水洗後飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エヂル）で処理後、再度カラムクロマトグラフィー（シリカゲル， n-ヘプタン：アセトン：卜リエチルァミン = 7 : 3 : 0. 15) で精製し、無色無晶形固体 0. 95 gを得た。

NMRスぺクトル δ (CDC1₃) PPm:0.85 (3H, t, J=7.5Hz) , 0.95 (3H, d， J=7.5Hz), 1.03 (3H, d， J=6.5Hz) , 1.07-1.86 (28H, m) , 1.88-2.00 (2H, m) , 2.02-2.19 (2H， m) , 2.08 (3H， s) , 2.34 (6H, s) , 2.44 (1H， d， J=15.5Hz)， 2.61-2.69 (1H， m)， 2.72-2.94 (2H. m) , 3.11 (1 H, s)， 3.37 (3H, s) , 3.52 (1H， d, J=6.5Hz) , 3.60-3.75 (3H, m)， 3.99 (1H， d, J=9Hz) , 4.01 一 4.08 (2H, m) , 4.16-4.25 (2H, m) , 4.28-4.36 (IH, m) , 4.38 (IH, s)， 4.59-4.69 (2H, m)， 4 .73-4.83 (IH. m) , 4.97 (IH, d, J=5Hz)， 5.13 (IH, dd, J=ll, 2Hz) , 6.73 (IH, brs) , 6.87-6 .95 (3H, m)， 7.09 (1H， t, J=7.5Hz) , 7.23-7.29 (2H， m), 7.32 (2H, t, J=8Hz) , 7.40 (2H, d, J=8Hz)

実施例 54

4" —O—ァセチルエリスロマイシン A 9— [O— （3—フエノキシプロピル）ォキシム]

2 ' ， 4" 一 O—ジァセチルエリスロマイシン A 9— [0- (3—フエノキシプロピル）ォキシム] 0. 13 gのメタノール 1 Oml溶液を室温で 4日間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、無色固体 0. 12 gを得た。メタノール及び水の混合液から再結晶し、融点 127〜130での無色プリズム状晶を得た。

NMRスぺクトル（5 (CDC1₃) PPm:0.85 (3H, t, J=7.5Hz) , 0.97-1.83 (35H,m), 1.86-2 .18 (4H, m), 2.10 (3H, s) .2.20-2.48 (7H, m) , 2.50-2.71 (2H， m) , 2.87-2.98 (IH, m) , 3.0 9(1H, s), 3.18-3.34 (IH, m), 3.31 (3H, s), 3.57 (IH, d, J=6.5Hz), 3.62-3.80 (3H, ) , 3. 97-4.09 (3H, m) , 4.16-4.25 (2H, m) , 4.27-4.40 (2H, m)， 4.57 (IH, d, J=7.5Hz)， 4.68 (IH , d, J=10Hz) , 4.98 (IH, d, J=5Hz)， 5.13 (IH, d, J=8.5Hz) , 6.86-6.96 (3H, m)， 7.21-7.30 (2H, m)

実施例 54と同様にして、実施例 55〜実施例 108の化合物を得た。

〇Αν

一 £6 ΟΛν一

9SS:12 O.，

実施例 R¹ R³ 性状及び物性

無色固体 (MeOH) m.p.188.5-190.5°C

NMRスペクトル <5 (CDCI₃)ppm:0.84(3H.tJ=7.

5Hz),0.96(3H,d_fJ=6.5Hz).1.01 -1.75(36H,m),1.8

0 8-2.00(2H,m),2.07-2.22(2H,m)，2.31(6H,s),2.40

(1 H.d,J=15.5Hz),2.48-2.64(3H,m),2.86— 2.96(1

107

i-Pr H,m),3.04(3H,s).3.15-3.25(2H,m),3.31(3H,s),3.3

9(1H,brs),3.57-3.80(5H,m),4.00-4.23(4H,m),4.3

0-4.40(1 H,m).4.58-4.64(2H,m),4.66(1 H,d,J=10

Hz),5.00(1 H,d,J=5Hz),5.12(1 H,dd,J=11.5,2Hz),

6.86-6.94(3H,m),7.22-7.29(2H,m)

無色無晶形固体

NMR スペクトル <S (CDCI₃)ppm:0.80"1.75(37 H,m),1.88-2.02(2H,m),2.06-2.21 (2H,m),2.25-2.

78(9H,m),2.89-2.99( 1 H.m),3.04(3H,s),3.17-3.3 0(2H,m),3.38(3H,s),3.55-3.84(5H,m),4.00-4.23

108 σ⁰一 (4H,m),4.39-4.51(1 H,m),4.61(1 H,s),4.72(1 H,d,J

=7.5Hz),4.90(1 H,d,J=10Hz),5.06(1 H,d,J=5Hz), 5.13(1 H,dd,J=11 ,2.5Hz),6.83-6.93(3H,m),7.20- 7.29(2H,m),7.46(2H,tJ=7.5Hz).7.59(1 H.t,J=7.5 Hz).8.01(2H_?d,J=7.5Hz) 実施例 1 0 9

4 "—O—ァセチルエリスロマイシン A 9— [O— （n-ォクチル）ォキシム] 実施例 6 6で得られた無色無晶形固体 0 . 5 0 gをメタノールにて結晶化させ、融点 1 5 7 . 5〜1 6 0 の無色結晶 0 . 3 5 gを得た。この化合物は、実施例

6 6で得られた化合物と NMRスぺクトルが一致した。

実施例 1 1 0

4 "—O—ァセチルエリスロマイシン A 9— [O— ( 3—シクロへキシルプロピル）ォキシム]

実施例 7 1で得られた無色無晶形固体 0 . 9 0 gを n-ヘプタンにて結晶化させ、融点 1 3 0〜 1 3 2 . 5での無色結晶 0 . 4 7 gを得た。この化合物は、実施例 7 1で得られた化合物と NMRスぺクトルが一致した。

以下、本発明化合物の優れた効果を確認するために、非定型抗酸菌に対する抗菌スペクトルの測定を行った。なお、対照化合物としてはクラリスロマイシン，リファンピシン及び 4 " 一〇ーァセチルエリスロマイシン A 9 - (〇一メチルォキシム）（特開昭 6 3 - 1 0 7 9 2 1号公報記載化合物）を用いた。なお、式中 Acはァセチル基を表す。

対照化合物 1

(クラリスロマイシン）

対照化合物 2

(リファンピシン）

対照化合物 3

非定型抗酸菌に対する抗菌力

臨床分離株の非定型抗酸菌に対する抗菌力（最小発育阻止濃度）を寒天平板希釈法（日本化学療法学会標準法に準ずる）にて測定した。即ち、 1 0 ⁶CFU/ml に調整した菌液（約 5 z l) を薬剤含有 7 H 1 1寒天培地上にスポットし、 3 7 "C、 7日間培養後における菌発育の有無から最小発育阻止濃度を求めた。結果を表に示す。本発明化合物は、クラリスロマイシン耐性非定型抗酸菌（M. avium 20092 等）を含めた非定型抗酸菌に対して、対照化合物に比べて優れた抗菌力を示した。

なお、表中の菌名は以下の通りである。

Mycobacterium avium (M. avium)

Mycobacterium intracel lulare (M. intracel lulare) 抗菌力（最小発育阻止濃度 g/ml)

産業上の利用可能性

本発明に係る新規なエリスロマイシン誘導体又はその塩は、多剤耐性菌を含む非定型抗酸菌に対して優れた抗菌力を有し、抗菌剤として極めて有用である。

請求の範囲

1 . 次の一般式

(式中、 Rは水素原子又は低級アルキル基を表し、は置換基を有してもよい炭素数 5〜 1 2のアルキル基，置換基を有してもよいシクロアルキル基，置換基を有してもよい（シクロアルキル）アルキル基，置換基を有してもよいァラルキル基又は式— （C H₂) _n— X— R⁴で示される基を表し、 R²は水素原子又はァセチル基を表し、 R³は置換基を有してもよいァシル基又は式— C ( =〇） - Y - R⁵ で示される基を表し、 R⁴は置換基を有してもよいアルキル基，置換基を有してもよいアルコキシアルキル基，置換基を有してもよいアルキルチオアルキル基，置換基を有してもよいアルキルアミノアルキル基，置換基を有してもよいァリール基又は置換基を有してもよいァラルキル基を表し、 R⁵は置換基を有してもよいァルキル基，置換基を有してもよいァリール基又は置換基を有してもよいァラルキル基を表し、 nは 1〜6の整数を表し、 Xは酸素原子，硫黄原子又は一 N Z—で示される基を表し、 Yは酸素原子又は一 N H—で示される基を表し、 Zは水素原子又は置換基を有してもよいアルキル基を表す。）

で示されるエリスロマイシン誘導体又はその塩。

2 . 次の一般式

(式中、 R ¹は置換基を有してもよい炭素数 5〜1 2のアルキル基，置換基を有してもよぃシクロアルキル基，置換基を有してもよい（シクロアルキル）アルキル基，置換基を有してもよいァラルキル基又は式— （C H₂) _n— X _ R⁴で示される基を表し、 R²は水素原子又はァセチル基を表し、 R³は置換基を有してもよいァシル基又は式— C ( = 0) 一 Y— R⁵で示される基を表し、 R⁴は置換基を有してもよいアルキル基，置換基を有してもよいアルコキシアルキル基，置換基を有してもよいアルキルチオアルキル基，置換基を有してもよいアルキルアミノアルキル基，置換基を有してもよいァリール基又は置換基を有してもよいァラルキル基を表し、 R⁵は置換基を有してもよいアルキル基，置換基を有してもよいァリール基又は置換基を有してもよいァラルキル基を表し、 nは 1〜6の整数を表し、 X は酸素原子，硫黄原子又は一 N Z—で示される基を表し、 Yは酸素原子又は— N H—で示される基を表し、 Zは水素原子又は置換基を有してもよいアルキル基を表す。 )

で示されるエリスロマイシン誘導体又はその塩。

3 . R²が水素原子である請求の範囲第 1項又は第 2項のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩。

4 . 請求の範囲第 1項ないし第 3項のいずれか 1項に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬。

5 . 請求の範囲第 1項ないし第 3項のいずれか 1項に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む抗菌剤。 6 . 請求の範囲第 1項ないし第 3項のいずれか 1項に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む非定型抗酸菌感染症洽療剤。

7 . 請求の範囲第 4項に記載の医薬の製造のための請求の範囲第 1項ないし第 3 項のいずれか 1項に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩の使用。

8 . 感染症の治療方法であって、請求の範囲第 1項ないし第 3項のいずれか 1項に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩の治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法。