WO2000055140A1 - Derives de la pyrimidine et leur procede de preparation - Google Patents

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Tsutomu Kojima
Katsutoshi Hachiya
Kazuyuki Ohmoto
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Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a pyrimidine derivative useful as a pharmaceutical intermediate, a method for producing the same, and a method for producing a pyrimidine derivative using the intermediate.
  • R 4A represents a protecting group for an amino group.
  • R 4A represents a benzyloxycarbonyl group
  • the compound represented by the formula (II) is a very important compound as an intermediate for the production of pharmaceuticals.
  • R 8A represents a dimethoxymethyl group, a diethoxymethyl group or a Bier group
  • Bn represents a benzyl group
  • Et 3 N represents triethylamine
  • DPPA diphenylphosphoric azide
  • the compound represented by the general formula ( ⁇ '-4) is converted from the compound represented by the general formula ( ⁇ '-4) (the compound represented by the general formula (II) R 2 represents a dimethoxymethyl group, a ethoxymethyl group or a vinyl group, and R 4 represents a benzyloxycarbonyl group) to carry out a Curtius rearrangement reaction.
  • this reaction is not a problem in small-scale synthesis, but there is a risk of explosion in industrial large-scale synthesis due to the large amount of nitrogen gas generated during the reaction.
  • the present inventors have conducted intensive studies to overcome the above problems, and as a result, have found that the compounds represented by the general formulas (I-1), (1-2) and (1-3), that is, the compounds represented by the general formulas (1-3)
  • a novel method for producing a compound of the general formula (II) represented by the reaction step formula 2 via a novel intermediate compound represented by the general formula (I) was found.
  • R 2 represents a group that can be converted to a formyl group
  • R 3 represents a leaving group
  • R 4 represents a protecting group for an amino group
  • the present inventors have produced the known compound represented by the general formula (II) (described in No. 528633) by the production method represented by the reaction scheme 2 without going through a dangerous Curtius rearrangement reaction in the case of mass synthesis. They found that they could do this and completed the present invention.
  • the present invention is a.
  • R 3 represents a leaving group), a hydroxycarbamoyl group or an amino group, and R 2 represents a group that can be converted to a formyl group.
  • R 4 represents a protecting group for an amino group, and other symbols have the same meanings as described above.
  • examples of the group that can be converted to a formyl group represented by R 2 include a dimethoxymethyl group, a methoxymethyl group, and a vinyl group. There is no particular limitation as long as it can be converted to a formyl group.
  • Examples of the group that can be converted to a formyl group represented by R 2 include a dimethoxymethyl group, Both a methoxymethyl group and a vinyl group are preferred, and a dimethoxymethyl group is more preferred.
  • Examples of the leaving group represented by R 3 include a carbonyloxy derivative (such as an acetyloxy group, a bivaloyloxy group, and a benzoyloxy group), and a sulfonyloxy derivative (such as a mesyl group and a tosyl group).
  • a carbonyloxy derivative such as an acetyloxy group, a bivaloyloxy group, and a benzoyloxy group
  • a sulfonyloxy derivative such as a mesyl group and a tosyl group.
  • the leaving group represented by R 3 is preferably an acetyloxy group or a bivaloyloxy group, and more preferably an acetyloxy group.
  • examples of the protecting group for the amino group represented by R 4 include a benzyloxycarbonyl group, a methoxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, and a trifluoroacetyl group.
  • a benzyloxycarbonyl group a methoxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, and a trifluoroacetyl group.
  • TW Greene Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991 [These are used.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced by the following methods (1) to (3), the methods described in Examples described later, or known methods.
  • R 2 has the same meaning as described above.
  • the compound can be produced by subjecting the compound to an amidation reaction.
  • a method using a condensing agent may be used.
  • a method using an acid halide is, for example, a method in which a compound represented by the general formula (III) is treated with an acid halide in an inert organic solvent (eg, formaldehyde, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran) or without a solvent. (Oxalyl chloride, thionyl chloride, etc.) at -20 to reflux temperature, and the resulting acid halide is reacted in the presence of a tertiary amine (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc.). The reaction is carried out by reacting the corresponding amine with an inert organic solvent (chloroform, methylene chloride, getyl ether, tetrahydrofuran, etc.) at 120 to 40 ° C.
  • an inert organic solvent eg, formaldehyde, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran
  • the method using the mixed acid anhydride is, for example, a compound represented by the general formula (III) Tertiary amines (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine, etc.) in an inert organic solvent (chloroform, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without solvent )
  • an inert organic solvent chloroform, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • acid halides privaloyl chloride, tosyl chloride, mesyl chloride, etc.
  • acid derivatives ethyl ethyl chloroformate (ethyl ethyl carbonate), isobutyl chloroformate (isobutyl carbonate, etc.)
  • the obtained mixed acid anhydride is reacted with the corresponding amine in an inert organic solvent (e.
  • the method using a condensing agent is, for example, a method in which an amine corresponding to the compound represented by the general formula (III) is converted into an organic solvent (eg, chloroform, methylene chloride, dimethylformamide, getyl ether, tetrahydrofuran) or In the absence of a solvent, in the presence or absence of a tertiary amine (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminoviridine, etc.), a condensing agent (1,3-dicyclohexylcarposimide (DCC), 1-ethyl-3- [ 1-Hydroxybenz using 3- (dimethylamino) pyrpyr] carbodiimide (EDC), 1,1'-carboediimidazole (CDI), 2-chloro-or-1-methylpyridinium iodine The reaction is carried out at 0 to 40 with or without the use of triazole (HOB t).
  • the reactions 1), 2) and 3) are preferably performed under an inert gas (argon, nitrogen, etc.) atmosphere under anhydrous conditions.
  • R 1 represents a CONHR 3 group Compound, that is, the general formula (I-I-2)
  • R 3 represents a leaving group, and the other symbols have the same meanings as described above).
  • the compound represented by the general formula (I-13) is obtained by introducing the leaving group into the compound represented by the general formula (I-13). Can be produced.
  • reaction in the presence of a base (triethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine, etc.) in an inert organic solvent (chloroform, methylene chloride, tetrahydrofuran, dimethylformamide, etc.), represented by the general formula (1-3)
  • a base triethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine, etc.
  • chloroform, methylene chloride, tetrahydrofuran, dimethylformamide, etc. represented by the general formula (1-3)
  • acylating agent acetic anhydride, acetyl chloride, pivaloyl chloride, etc.
  • a sulfonating agent meyl chloride, tosyl chloride, etc.
  • the compound can be produced by subjecting the compound represented by the general formula (I-12) to a rearrangement reaction.
  • the rearrangement reaction for producing the compound represented by the general formula (1-1) includes, for example, the Rossen rearrangement reaction.
  • the Rossen rearrangement reaction involves, for example, reacting a compound represented by the general formula (I-I) with a base (1,8-diazabicyclo) in a mixed solvent of an inert organic solvent (eg, chloroform, methylene chloride, tetrahydrofuran, dimethylformamide) and water. [5.4. 0] The reaction is carried out at 0 ° C to reflux temperature in the presence of 1- 7-decene (DBU).
  • DBU 1- 7-decene
  • R 4 represents a protecting group for an amino group, and the other symbols have the same meanings as described above).
  • a base sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, lithium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydroxide
  • a compound represented by the general formula (I-11) and a carbonate (or carbonate) derivative methoxycarbonyl chloride, 9-fluorenyl) Methyloxycarbonyl chloride (F moc-Cl), benzyloxycarbonyl chloride (Cbz-Cl), aryloxycarbonyl chloride, etc.
  • dicarbonate di-t-butyldicarbonate, dibenzyldicarbonate, etc.
  • the product of each reaction herein may be purified by conventional purification means, such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, column chromatography, washing, It can be purified by a method such as recrystallization. Purification may be performed for each reaction, or may be performed after several reactions.
  • conventional purification means such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, column chromatography, washing, It can be purified by a method such as recrystallization. Purification may be performed for each reaction, or may be performed after several reactions.
  • the compound represented by the general formula (I) is converted into a salt by a known method.
  • the salt is non-toxic and water-soluble.
  • Suitable salts include salts of alkali metals (potassium, sodium, etc.), salts of alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), ammonium salts, pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium, triethylamine) , Methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) aminoaminomethane, lysine, arginine, N-methyl-D-glucamine and the like.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) is converted into a corresponding acid addition salt by a known method.
  • the acid addition salts are preferably non-toxic and water-soluble.
  • Suitable acid Addition salts include inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, trifluoroacetate, lactate, tartrate, oxalate, fumaric acid Organic acids such as salt, maleate, citrate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, dalconate Salt.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a non-toxic salt thereof described in the present specification can be converted into a hydrate by a known method.
  • a compound represented by the general formula (II) useful as a pharmaceutical intermediate can be industrially and efficiently produced via a novel intermediate represented by the general formula (I).
  • the solvent in kakkoko indicated at the point of separation by chromatography and in TLC indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • the organic layer was washed successively with a mixed solution of a saline solution (a mixture of a saturated saline solution (50 ml) and water (50 ml)) and a saturated saline solution (50 ml) —a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml), and then concentrated.
  • a saline solution a mixture of a saturated saline solution (50 ml) and water (50 ml)
  • a saturated saline solution 50 ml
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution 50 ml

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Description

明 細 書 ピリミジン誘導体およびその製造方法 技術分野
本発明は、 医薬品の製造中間体として有用なピリミジン誘導体、 その製造 方法、およびその製造中間体を用いたピリミジン誘導体の製造方法に関する。 さらに詳しくは、
( 1 ) 一般式 （ I )
Figure imgf000003_0001
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。） で示される化合物、
( 2 ) それらの製造方法、 および
( 3 ) それらを用いた一般式 （I I)
Figure imgf000003_0002
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。） で示される化合物の製造 方法に関する。 背景技術
一般式 （A) N^COOH (A)
(式中、 R4Aはアミノ基の保護基を表わす。） で示される化合物、 とりわけ R4Aがベンジルォキシカルポ二ル基を表わす、 式 （Α')
Figure imgf000004_0001
で示される化合物は、
(1) ΕΡ 528633号 （特開平 5— 286946号） 明細書、 WO 93 21210号 （特表平 7— 505876号） 明細書、 W09321214号 (特表平 7 - 505877号） 明細書および J.Med. Chem.， 38， 98-108 (1995) ではエラス夕一ゼ阻害剤の製造中間体として、
(2) W09824806号明細書ではセリンプロテアーゼ阻害剤の製造中 間体として、
(3) W〇 9633974号明細書および WO 9809949号明細書では キマ一ゼ阻害剤の製造中間体として、
(4) W09526958号 （特表平 9— 511249号） 明細書および J. Med. Chem., 39， 2438-2440 (1996)では、ィンターロイキン— 1 β変換酵素阻害 剤の製造中間体として、 それぞれ開示されている。
以上のことから、 式 （Α) で示される化合物は医薬品の製造中間体として 非常に重要な化合物である。
一方、 上記 ΕΡ 528633号 （特開平 5— 286946号） 明細書には、 式 （Α') で示される化合物の製造方法として、 以下の反応工程式 1で示され る方法が記載されている。
反応工程式 1中、 R8Aはジメトキシメチル基、 ジエトキシメチル基、 また はビエル基を表わし、 Bnはベンジル基を表わし、 E t3Nはトリェチルアミ ンを表わし、 D P P Aはジフエニルリン酸アジドを表わす。 反応工程式 1
Figure imgf000005_0001
NaCI02，
NaH2P04
Figure imgf000005_0002
また、 上記明細書では、 R4Aがベンジルォキシカルポニル基以外の基を表 わす化合物も、 反応工程式 1で示される方法と同様にして製造されることが 記載されている。
反応工程式 1で示される従来法では、 一般式 （Α'— 4) で示される化合物 から一般式 （Α'— 2) で示される化合物 （本発明における一般式 （II) の R 2がジメトキシメチル基、 ジェトキシメチル基またはビニル基を表わし、 R 4がべンジルォキシカルボ二ル基を表わす化合物） を製造するために、 クル チウス転位反応を行なっている。 しかしながら、 この反応は少量合成では問 題にならないが、 反応時に窒素ガスが大量に生成することから工業的な大量 合成では爆発等の危険性があった。
また、 一般式 （Α'— 2 ) で示される化合物のようにベンジルォキシカルポ 二ル基を導入する場合にベンジルアルコールを使用する必要があるが、 反応 終了後の精製過程で未反応のベンジルアルコールを除去することが非常に困 難であった。
本発明者らは上記問題点を克服すべく鋭意研究を行なった結果、一般式（ I — 1 )、 一般式 （1—2 ) および一般式 （1—3 ) で示される化合物、 すなわ ち一般式 （I ) で示される新規中間体化合物を経由する反応工程式 2で示さ れる一般式 （Π) の化合物の新規製造方法を見出した。
反応工程式 2中、 R 2はホルミル基に変換できる基を表わし、 R 3は脱離基 を表わし、 R 4はァミノ基の保護基を表わす。
反応工程式 2
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
ァミノ基の
保護反応
Figure imgf000007_0003
本発明者らは反応工程式 2で示される製造方法によって、 大量合成の場合 に危険なクルチウス転位反応を経由せずに一般式 （II) で示される公知化合 物 （ΕΡ 528633号記載） が製造できることを見出し、 本発明を完成し た。
発明の開示
本発明は
1 ) 一般式 （ I )
Figure imgf000008_0001
(式中、 R1は
Figure imgf000008_0002
(基中、 R3は脱離基を表わす。）、 ヒドロキシカルバモイル基またはアミノ基 を表わし、 R2はホルミル基に変換できる基を表わす。） で示される化合物、
2) 一般式 （I) で示される化合物の製造方法、 および
3) 一般式 （I) で示される化合物を用いた一般式 （II)
Figure imgf000008_0003
(式中、 R4はァミノ基の保護基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を 表わす。） で示される化合物の製造方法に関する。 発明の詳細な説明
一般式 （I) および一般式 （II) で示される化合物中、 R2で表わされるホ ルミル基に変換できる基としては、 例えば、 ジメトキシメチル基、 ジェトキ シメチル基、 ビニル基等が挙げられるが、 それ以外にもホルミル基に変換で きる基であれば特に限定されない。
R2で表わされるホルミル基に変換できる基としては、ジメトキシメチル基、 ジェ卜キシメチル基、 およびビニル基のいずれも好ましいが、 より好ましく はジメトキシメチル基である。
R 3で表わされる脱離基としては、 例えば、 カルボニルォキシ誘導体 （ァセ チルォキシ基、 ビバロイルォキシ基、 ベンゾィルォキシ基等）、 スルホニルォ キシ誘導体 （メシル基、 トシル基等） 等が挙げられる。
R 3で表わされる脱離基としては、ァセチルォキシ基またはビバロイルォキ シ基が好ましく、 より好ましくはァセチルォキシ基である。
一般式（I I) で示される化合物中、 R 4で表わされるァミノ基の保護基とし ては、 ベンジルォキシカルポニル基、 メトキシカルポニル基、 t—ブトキシ カルボ二ル基、 トリフルォロアセチル基等が挙げられるが、 それ以外にも容 易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。 例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991【こ記載され たものが用いられる。
R 4で表わされるァミノ基の保護基としては、ベンジルォキシカルボニル基 が好ましい。 本発明化合物の製造方法
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 以下に述べる （1 ) 〜 （3 ) の 方法、 後述する実施例に記載された方法、 または公知の方法により製造する ことができる。
( 1 ) 一般式 （I ) で示される化合物のうち、 R 1がヒドロキシカルバモイル 基を表わす化合物、 すなわち一般式 （I 一 3 )
Figure imgf000010_0001
(式中、 R2はホルミル基に変換できる基を表わす。） で示される化合物は、 一般式 （III)
Figure imgf000010_0002
(式中、 R2は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物をアミド化反応 に付すことによって製造することができる。
アミド化反応は公知であり、 例えば
1) 酸ハライドを用いる方法、
2) 混合酸無水物を用いる方法、
3) 縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
1) 酸ハライドを用いる方法は、 例えば一般式 （III) で示される化合物を 不活性有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルェ一テル、 テ卜ラ ヒドロフラン等） 中または無溶媒で、 酸ハライド （ォキザリルクロライド、 チォニルクロライド等） と—20 〜還流温度で反応させ、 得られた酸ハラ イドを三級アミン （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメ チルァミノピリジン等） の存在下、 相当するァミンと不活性有機溶媒 （クロ 口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等） 中、 一 20〜40°Cで反応させることにより行なわれる。
2) 混合酸無水物を用いる方法は、 例えば一般式 （III) で示される化合物 を不活性有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テト ラヒドロフラン等） 中または無溶媒で、 三級アミン （ピリジン、 トリェチル ァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン、 N—メチルモルホリ ン等） の存在下、 酸ハライド （ピバロイルク口ライド、 トシルク口ライド、 メシルク口ライド等)、 または酸誘導体 （クロロギ酸ェチル （クロ口炭酸ェチ ル）、クロロギ酸イソブチル（クロ口炭酸イソプチル）等） と、 一 20〜40°C で反応させ、 得られた混合酸無水物を不活性有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩ィ匕 メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等） 中、 相当するァミン と一 20〜40°Cで反応させることにより行なわれる。
3) 縮合剤を用いる方法は、 例えば一般式 （III) で示される化合物と相当 するアミンを、 有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジメチルホルムァ ミド、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等） 中、 または無溶媒で、 三 級ァミン （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルアミ ノビリジン等） の存在下または非存在下、 縮合剤 （1， 3—ジシクロへキシ ルカルポジイミド （DCC)、 1一ェチル—3— [3— （ジメチルァミノ） プ 口ピル]カルポジイミド（EDC)、 1， 1 ' —カルボエルジイミダゾール（C D I)、 2—クロ口— 1一メチルピリジニゥムヨウ素等） を用い、 1—ヒドロ キシベンズトリアゾール （HOB t) を用いるか、 または用いずに、 0〜4 0 で反応させることにより行なわれる。
これら 1)、 2) および 3) の反応は、 いずれも不活性ガス （アルゴン、 窒 素等） 雰囲気下、 無水条件下で行なうことが好ましい。
一般式 （III) で示される化合物から一般式 （1—3) で示される化合物を 製造するためのアミド化反応としては、 混合酸無水物を用いる方法が好まし い。
(2) 一般式 （I) で示される化合物のうち、 R1が CONHR3基を表わす 化合物、 すなわち一般式 （I一 2)
(1 -2)
Figure imgf000012_0001
(式中、 R3は脱離基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物は前記した一般式 （I一 3) で示される化合物を脱離基の 導入反応に付すことによって製造することができる。
一般式 （I一 2) で示される化合物を製造するための脱離基の導入反応は、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991に d 載された方法に準じて行なうことができる。
例えば、 不活性有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 テトラヒドロフ ラン、 ジメチルホルムアミド等） 中、 塩基 （トリエチルァミン、 ピリジン、 ジメチルァミノピリジン等） 存在下、 一般式 （1—3) で示される化合物と ァシル化剤 （無水酢酸、 ァセチルクロライド、 ピバロイルク口ライド等） ま たはスルホン化剤（メシルク口ライド、 トシルク口ライド等）を 0〜100°C で反応させることにより行なわれる。
(3) 一般式 （I) で示される化合物のうち、 R1がアミノ基を表わす化合物、 すなわち一般式 （I一 1)
Figure imgf000012_0002
(式中、 R2は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物は、 前記した一 般式 （I 一 2 ) で示される化合物を転位反応に付すことによって製造するこ とができる。 一般式 （1— 1 ) で示される化合物を製造するための転位反応 として例えば、 ロッセン転位反応が挙げられる。
ロッセン転位反応は、 例えば一般式 （I 一 2 ) で示される化合物を不活性 有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 テトラヒドロフラン、 ジメチルホ ルムアミド等） および水の混合溶媒中、 塩基 （1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] 一 7—ゥンデセン （D B U) 等） の存在下、 0 °C〜還流温度で反応 させることにより行なわれる。
なお、 一般式 （I 一 1 ) で示される化合物をァミノ基の保護反応に付すこ とによって、 一般式 （I I)
Figure imgf000013_0001
(式中、 R 4はァミノ基の保護基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を 表わす。） で示される化合物を製造することができる。
ァミノ基の保護反応は公知であり、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991に記載された方法に準じて行なうことができ る。
例えば、 溶媒 （テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 クロ口ホルム、 塩化メ チレン、 ァセトニトリル、 アセトン、 ジメチルホルムアミド、 水またはそれ らの混合物） 中、 塩基 （炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸力リウ ム、 水酸化ナトリウム、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ジイソプロピルェチ ルァミン、 ジメチルァミノピリジン等） 存在下、 一般式 （I一 1 ) で示され る化合物および炭酸エステル （またはカルボナート） 誘導体 （メトキシカル ポニルクロライド、 9—フルォレニルメチルォキシカルボニルクロライド（F m o c— C l )、 ベンジルォキシカルボニルクロライド （C b z—C l )、 ァ リルォキシカルポニルクロライド等） またはジカルボナ一ト （ジ— t—プチ ルジカルボナート、 ジベンジルジカルボナ一ト等） を 0 °C〜還流温度で反応 させることにより行なわれる。 本発明において出発原料として用いられる、 一般式 （I I I) で示される化合 物は E P 5 2 8 6 3 3号 （特開平 5— 2 8 6 9 4 6号） 明細書記載の方法ま たはそれに準じて製造することができる。
本発明におけるその他の出発物質および各試薬は、それ自体公知であるか、 または公知の方法により製造することができる。
本明細書中の各反応の生成物は、 通常の精製手段、 例えば常圧下または減 圧下における蒸留、 シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用いた高速液体 クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 カラムクロマトグラフィー、 洗浄、 再結晶等の方法により精製することができる。 精製は各反応ごとに行 なってもよいし、 いくつかの反応終了後に行なってもよい。
一般式 （I ) で示される化合物は、 公知の方法で塩に変換される。 塩は非 毒性でかつ水溶性であるものが好ましい。 適当な塩としては、 アルカリ金属 (カリウム、 ナトリウム等） の塩、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マグネ シゥム等） の塩、 アンモニゥム塩、 薬学的に許容される有機アミン （テトラ メチルアンモニゥム、 トリェチルァミン、 メチルァミン、 ジメチルァミン、 シクロペンチルァミン、 ベンジルァミン、 フエネチルァミン、 ピぺリジン、 モノエタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリス （ヒドロキシメチル） ァミノメタン、 リジン、 アルギニン、 N—メチル—D—グルカミン等） の塩 が挙げられる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 公知の方法で相当する酸付加塩 に変換される。 酸付加塩は毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 適当な酸 付加塩としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩のよう な無機酸塩、 または酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 シュ ゥ酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 クェン酸塩、 安息香酸塩、 メタンスル ホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン 酸塩、 イセチオン酸塩、 グルクロン酸塩、 ダルコン酸塩のような有機酸塩が 挙げられる。
本明細書に記載した一般式 （I ) で示される本発明化合物またはその非毒 性の塩は、 公知の方法により、 水和物に変換することもできる。 産業上の利用可能性
本発明によれば、 一般式 （I ) で示される新規中間体を経由して、 医薬品 の中間体として有用な一般式 （I I) で示される化合物を、 工業的に効率よく 製造することができる。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例により本発明を詳述するが、 本発明はこれらに限定されるも のではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所および T L Cに示されているカツコ 内の溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積比を表わ す。
NMRの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、 測定に使用した溶媒を示 している。 実施例 1
N—ヒドロキシー 1— ( 2， 2—ジメトキシェチル） 一 6—ォキソ— 2— フエニル— 1， 6—ジヒドロピリミジン— 5—ィルカルポキサミド （一般式 (1 -3)で示される化合物の R2がジメトキシメチル基を表わす化合物） の 合成
Figure imgf000016_0001
アルゴン雰囲気下、 1一 （2， 2—ジメトキシェチル） —6—ォキソ一 2 一フエニル一 1， 6—ジヒドロピリミジン— 5—ィルカルボン酸（97.3g) を テトラヒドロフラン（800ml)に溶解し、氷浴下、 トリェチルァミン（49.4 ml) を加え、 クロ口炭酸イソブチル （45.6ml) を 5で以下で滴下し、 5°C 以下で 1時間撹拌した。 反応混合物に 50%ヒドロキシルァミン水溶液 （4 22ml) を加え、 20分間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチル (200ml) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 (200ml) で洗浄後、 濃縮した。 残渣にトルエン （200m l) を加えて濃縮した。 粗結晶にイソ プロピルエーテル（1000ml) を加えて 10分間加熱還流して結晶を洗浄後、 室温まで冷却し、 結晶をろ取した。 得られた結晶を室温で一晩減圧乾燥し、 下記物性値を有する本発明化合物 （93.3g、 収率 91%) を得た。
TLC： Rf 0.5 (酢酸ェチル） ；
NMR (CDC13)： δ 8.95 (s, 1H)， 7.62-7.45 (m, 5H) , 4.76 (t， J = 5.8 Hz, 1H) , 4.21 (2H， d,J = 5.8 Hz) , 3.30 (6H， s)。 実施例 2
N—ァセチルォキシ— 1— (2， 2—ジメトキシェチル） —6—ォキソ— 2—フエニル— 1， 6—ジヒドロピリミジン— 5—ィルカルボキサミド （一 般式 （1—2) で示される化合物の R 2がジメ卜キシメチル基を表わす化合 物） の合成
Figure imgf000017_0001
アルゴン雰囲気下、 実施例 1で製造した化合物 （15.95g) のテトラヒドロ フラン （50ml)懸濁液に、 室温でピリジン （5.66ml) を加え、 さらに無 水酢酸（5.19m 1 )を滴下し、 20分間撹拌した。反応混合物に酢酸ェチル（ 1 50ml) および IN塩酸 （84ml) を加え、 分液した。 有機層を食塩水 (飽和食塩水 （50ml) および水 (50ml) の混合物） および飽和食塩 水 （50ml) —飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （50ml) の混合溶液で 順次洗浄後濃縮し、 下記物性値を有する本発明化合物 （16.9 g、 粗生成物） を 得た。
TLC： Rf 0.44 (トルエン：アセトン =4： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 8.99 (s, 1H)， 7.62-7.45 (m， 5H) , 4.79 (t， J = 5.4 Hz, 1H)， 4.22 (d, J = 5.4 Hz, 2H)， 3.30 (s， 6H)， 2.30 (s， 3H)。
実施例 3
5—アミノー 1— (2， 2—ジメトキシェチル） 6—ォキソ一 2—フエ ニル— 1, 6—ジヒドロピリミジン （一般式 （I— ) で示される化合物の R 2がジメ卜キシメチル基を表わす化合物） の合成
H,
Hク N 実施例 2で製造した化合物 （16.9g) のテトラヒドロフラン （200ml) 懸濁液を加熱して溶液とした後、 40 で水 （18ml) を加え、 50 :で 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ー7—ゥンデセン （9.35ml) を加え た後、 1時間加熱還流した。 反応混合物を室温まで冷却後、 トルエン （10 0ml) および飽和塩化アンモニゥム水溶液 （100ml) を加え、 分液し た。 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液および飽和食塩水 （100ml) で順次洗浄後濃縮し、 下記物性値を有する本発明化合物 （15.7g、 粗生成物） を得た。
TLC:Rf 0.26 (トルエン：アセトン =4： 1) ；
NMR (CDC13)： 6 7.55-7.38 (m, 6H) , 4.77 (t， J = 5.6 Hz, lH) , 4.14 (d, J = 5.6 Hz, 2H) ,4.02 (brs， 2H) , 3.27 (s， 6H)。 実施例 4
5—ベンジルォキシカルポニルァミノ— 1— (2， 2—ジメトキシェチル） —6—ォキソ一2—フエニル一 1， 6—ジヒドロピリミジン （一般式 （II) で示される化合物の R2がジメトキシメチル基を表わし、 R4がべンジルォキ シカルポ二ル基を表わす化合物） の合成
Figure imgf000018_0001
実施例 3で製造した化合物 （15.7g)、 テトラヒドロフラン （75ml)、 水 (75ml)および炭酸水素ナトリウム （5.88g) の混合物を氷冷し、 5 以 下でベンジルォキシカルポニルクロライド （8.56ml)を滴下し、 5°Cでー晚 撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチル （100ml) で抽出した。 有機層を飽 和食塩水（5 0 m l )で洗浄後濃縮し、下記物性値を有する本発明化合物（22.0 g、 粗生成物） を得た。
TLC： Rf 0.67 (トルエン：アセトン =4： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 8.73 (brs, IH) , 7.60-7.30 (m， 10Η)， 5.24 (s, 2H) , 4.71 (t, J = 5.5 Hz, IH)， 4.15 (d， J = 5.5 Hz, 2H)， 3.26 (s， 6H)。

Claims

請 求 の 範 囲 一般式 (I)
Figure imgf000020_0001
(式中、 R1は
R 3ノ
Figure imgf000020_0002
(基中、 R3は脱離基を表わす。）、 ヒドロキシカルバモイル基またはアミノ基 を表わし、 R 2はホルミル基に変換できる基を表わす。） で示される化合物、 それらの非毒性塩、 またはそれらの水和物。
2. 一般式 （I) 中、 R 2がジメトキシメチル基、 ジエトキシメチル基また はビニル基である請求の範囲第 1項記載の化合物。
3. 一般式 （I) 中、 R1がアミノ基である一般式 （1— 1)
Figure imgf000020_0003
(式中、 R2は請求の範囲第 1項と同じ意味を表わす。） で示される請求の範 囲第 1項記載の化合物。
4. 一般式 （I) 中、 R1が CONHR3基 （基中、 R3は請求の範囲第 1項 と同じ意味を表わす。） である一般式 （1—2)
Figure imgf000021_0001
(式中、 R2および R3は請求の範囲第 1項と同じ意味を表わす。）で示される 請求の範囲第 1項記載の化合物。
5. 一般式 （1—2) 中、 R3がァセチルォキシ基、 ビバロイルォキシ基、 ベンゾィルォキシ基、 メシル基またはトシル基である請求の範囲第 4項記載 の化合物。
6. 一般式 （I) 中、 R1がヒドロキシカルバモイル基である一般式 （I— 3)
H0
Figure imgf000021_0002
(式中、 R2は請求の範囲第 1項と同じ意味を表わす。） で示される請求の範 囲第 1項記載の化合物。
7. 化合物が、 5—ァミノ— 1 _ (2， 2—ジメトキシェチル） —6—ォ キソ一 2—フエニル— 1， 6—ジヒドロピリミジンである請求の範囲第 3項 記載の化合物。
8. 化合物が、 N—ァセチルォキシ— 1一 （2， 2—ジメトキシェチル） 一 6一ォキソ— 2—フエニル一 1， 6—ジヒドロピリミジン一 5—ィルカル ポキサミドである請求の範囲第 4項記載の化合物。
9. 化合物が、 N—ヒドロキシ一 1一 （2， 2—ジメトキシェチル） 一 6 一ォキソ— 2—フエ二ルー 1， 6—ジヒドロピリミジン— 5—ィルカルボキ サミドである請求の範囲第 6項記載の化合物。
0. 一般式 （III)
Figure imgf000022_0001
(式中、 R2は請求の範囲第 1項と同じ意味を表わす。） で示される化合物を アミド化反応に付すことを特徴とする一般式 （1—3)
Figure imgf000022_0002
(式中、 R2は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物の製造方法。
11. 一般式 （I一 3)
Figure imgf000023_0001
(式中、 R2は請求の範囲第 6項と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を脱離基の導入反応に付すことを特徴とする一般式 （ I 2)
Figure imgf000023_0002
(式中、 R 2および R 3は請求の範囲第 4項と同じ意味を表わす。） で示される化合物の製造方法。
2. 一般式 （1—2)
Figure imgf000023_0003
(式中、 R2および R3は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を転位反応に付すことを特徴とする一般式 （I一 1)
Figure imgf000023_0004
(式中、 R 2は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物の製造方法。
3 -般式 （ I一 1 )
Figure imgf000024_0001
(式中、 R2は請求の範囲第 3項と同じ意味を表わす。）
で示される化合物をァミノ基の保護反応に付すことを特徴とする一般式
(II)
Figure imgf000024_0002
(式中、 R4はァミノ基の保護基を表わし、 R2は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物の製造方法。
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