WO2000046189A1

WO2000046189A1 - Derives de la sulfonamide a structures cycliques

Info

Publication number: WO2000046189A1
Application number: PCT/JP2000/000446
Authority: WO
Inventors: Fumihiko Watanabe; Hiroshige Tsuzuki
Original assignee: Shionogi & Co., Ltd.
Priority date: 1999-02-02
Filing date: 2000-01-28
Publication date: 2000-08-10
Also published as: AU2320500A

Description

明細 ^: 環状構造を有するスルホンアミド誘導体技術分野

本発明は、環状構造を有するスルホンアミド誘導体およびそれらを含有するメタ口プロテアーゼ阻害剤および T N F - α (T u m o r N e c r o s i s F a c t o r - a ：腫瘍壊死因子）産生抑制剤に関する。背景技術

細胞外マトリックスは、コラーゲン、フイブロネクチン、ラミニン、プロテオグリカン等から構成され、組織支持機能、細胞の増殖、分化、接着等の役割を持つ。細胞外マトリックスの分解には、活性中心に金属イオンを含むプロテアーゼであるメタ口プロテアーゼ、特にマトリックスメタ口プロテアーゼ（MMP) が関与している。 MMPには MMP— 1 ( I型コラゲナ一ゼ）から M M P— 1 8まで多くのファミリ一が報告され、本来の生理条件下では成長、組織改革等に作用している。しかし、組織破壊や繊維化を伴う各種病態（変形性関節炎、関節リウマチ、角膜潰瘍、歯周病、腫瘍の転移又は浸潤、ウィルス感染症（H I V感染症））では病態の進行と前記酵素の発現（活性）上昇が相関していることが報告されている。

TN F— aは、活性化マクロファ一ジが産生するサイトカインの一種であり、炎症に関係する重要なメディエーターである。 TN F— _aは、エンドトキシン等の刺激に応答して血清中に放出されるが、急激な放出はショックを起こし、死に至る原因ともなつている。また TN F— aは、リウマチや癌の末期等の慢性炎症疾患においても I L— 6 と共に恒常的に高い血中濃度を示し、症状を悪化する方向へと導く原因にもなつている。さらに TN F— aの引き起こす非ィンスリン抵抗性が、 N I DDM (非インシュリン抵抗性糖尿病）の原因であることが証明されている（N a t u r e , 3 8 9， 6 1 0 ( 1 9 9 7) ) 。また最近、 TN F— αを細胞膜から切り離して活性型に変換する T AC E (TN F - ct - c o n v e r t i n g e n z ym e ) のクローニング；^報告され（N a t u r e , 3 8 5， 7 2 9— 7 3 3 ( 1 9 9 7) ) 、新しい創薬のターゲットとして注目されている。このように、 TN F— αは重要なサイト力インではあるが、過剰な放出は致命的になるので、そのコントロールが強く望まれている。 TN F— α阻害剤は慢性関節リウマチ、クローン病、重症筋無力症、全身性エリトマト一デス、喘息、 I 型糖尿病、乾癬などの自己免疫疾患の治療に有効であると考えられている。また、多くの ΜΜΡ阻害剤が TN F - αの産生抑制作用を併せ持つ傾向がある。

環状構造を有するスルホンァミド誘導体は、 Ε Ρ— 0 7 6 9498、特開平 6 — 2 7 1 5 2 1、特開平 4一 2 5 75 5 6、 C h e m . P h a r m . Bu l l . 3 9 ( 1 1 ) ， ( 1 9 9 1 ) ， 2842— 8、 D E - 4024345、 D E - 4 024347、 W09 5/1 9 3 3 7、特開平 9一 24 1 22 7、特開平 5— 1 943 80、特開平 2— 1 607 6 1等に記載されている。しかしこれらの文献においては、 MMP阻害作用や TN F— α産生抑制作用に関しての記載はない。環状構造を有する ΜΜΡ阻害剤およびノまたは TN F— α産生抑制剤は、 W0 98/ 1 6 5 0 6、 W098/1 6 5 1 4, WO 9 8/ 1 6 52 0、 WO 9 8 / 3 05 6 6、 E P— 8 1 8442等に記載されている。

類似の側鎖および MM P阻害作用を有する化合物が、 W09 7/2 7 1 74、 E P— 7 5 7 984、 EP— 75 70 3 7、特開平 9一 1 046 72、 WO 97 / 1 9 0 68、 EP- 6 0 6 046, W09 7/443 1 5等に記載されている。発明の開示

上記のような MM Pの活性を阻害し、 TN F— _αの産生を抑制し得るならば、その活性や産生に起因または関連する前記病態の改善、あるいは進行の防止に大きく寄与すると考えられ、 MM P阻害剤およびまたは T N F - α阻害剤の開発が望まれている。

本発明者らは以上の点に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、ある種の新規な環状構造を有するスルホンァミド誘導体が強い MM Ρ阻害活性や T N F— c 産生抑制作用を示すことを見出した。

すなわち、本発明は、 I ) 一般式（ I ) ：

(I)

[式中、 A環は式：

，またはで表わされる基：

R ¹は一 C O O R⁶、一 C〇 NH O H、一 C H ₂ O R ⁷、または一 C H₂ S R⁷ (式中、 R ⁶は水素原子または低級アルキル、 R ⁷は水素原子またはァシル）； R ²は単結合、置換されていてもよいァリーレン、または置換されていてもよいヘテロァリ一レン；

R ³は単結合、 ― （CH₂) p—、 — CH = CH—、 — Cョ C―、 — CO—、 — C O— NH—、一 N = N—、 - N ( R ^A) 一、一 NH— C O— NH—、 - N H - C O—、一 O—、一 S—、一 S〇 ₂ —、一 S 0₂ NH—、 - S 0₂-NH- N= CH 一、また {3> ： N=N =zN —— N——

— ^"， ~^Ν — ， -^S^-, もしくは "^O^" で表わされる基（式中、 R^Aは水素または低級アルキル、 pは 1 または 2) ； R ⁴は置換されていてもよいシク口アルキル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、または置換されていてもよい非芳香族複

R⁵は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよいへテロアリールまたは置換されていてもよいへテロアリールアルキル；

mおよび nはそれぞれ独立して 0または 1 ·'

ただし、 R ²および R ³が単結合である場合は、 R⁴はァシルォキシで置換されたフエニルではなく、 A環がビシクロ [ 2， 2， 1 ] ヘプタン環またはビシクロ [ 2， 2， 1 ] ヘプトー 5—ェン環であり、 R ²および R³が単結合である場合は、 R⁴ はフエニルまたは低級アルキルで置換されたフエニルではなく、 A環がシクロぺンタン環、シクロへキサン環、およびシクロへキセン環である場合は、 R⁵は水素原子である。 ] で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物に関する。

さらに詳しくは、以下の I I ) 〜XX) に関する。

I I ) 一般式（ I I ) ：

[式中、 A、 R \ R⁵、 m、および nは前記と同意義；

R ⁸は式：

(式中、 R ⁹はそれぞれ独立して置換されていてもよい低級アルキル、シクロアノレキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルォキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シァノ、カルボキシ、低級アルキルォキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アミノカルボニル、ァシル、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよいァラルキル、低級アルキルスルホニル、グァニジノ、ァゾ基、または置換されていてもよいゥレイド；

R ^{1 0}はそれそれ独立して置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルォキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シァノ、カルボキシ、低級アルキルォキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アミノカルボニル、ァシル、ァシルォキシ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよいァラルキル、低級アルキルスルホニル、グァニジノ、ァゾ基、または置換されていてもよいウレイド： qおよび rはそれそれ独立して、 0、 1、 2、または 3 ;

Yは— C H - C H—、一 C≡ C一、 — O—、または式： N N- -N

-N

，もしくは、0'

で表わされる基；

Xは酸素原子または硫黄原子）で表わされる基；

ただし、 A環がビシクロ [ 2， 2， 1 ] ヘプタン環またはビシクロ [ 2， 2 , 1 ] ヘプトー 5—ェン環である場合は、 qは 1、 2、または 3であり、 R ⁹は置換低級アルキルであり、 A環がシクロペンタン環、シクロへキサン環、およびシクロへキセン環である場合は、 R⁵は水素原子である。 ] で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。

I I I ) 一般式（ I I I ) ：

[式中、 A、 R R⁵、 m、および nは前記と同意義；

R ^{1 1}は式：

(R⁹、 R ^{1 0}、 q、 r、および Xは前記と同意義

Zは一 C≡ C—または式： N=N N N

— N、 -^. ,N-

N ，もしくは

で表わされる基）で表わされる基] で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。

I V) R ^{1 1}が式：

(式中、 R ^{1 G}および rは前記と同意義）である I I I ) 記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。

V) rが 1であり、 R ¹。が 4位置換である I V) 記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。

V I ) A環が式：

または

である I) ~v) のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。

V I I ) R ⁵が水素原子である I ) 〜 V I ) のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。

V I I I ) nが 0である I ) 〜V I I ) のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。

I X) mおよび nがともに 0である I ) 〜V I I I ) のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。

X) R¹が— COOR⁶ (式中、 R⁶は前記と同意義）である I ) 〜； E X) のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。

X I ) I ) 〜X) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。

X I I ) I ) -X) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するメタ口プロテア一ゼ阻害剤。

X I I I ) I ) 〜x) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するマトリックスメタロブ口テア一ゼ阻害剤。

X I V) I ) 〜X) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する T N F 一 ct産生抑制剤。

XV) I ) 〜X) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する TAC E 阻害剤。

XV I ) I ) -X) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する癌の治療または予防剤。

XV I I ) I) 〜x) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する腎炎の治療または予防剤。

XV I I I ) I ) 〜x) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する変形性関節症の治療または予防剤。

XI X) I ) ~x) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する心不全の治療または予防剤。

XX) I ) 〜X) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する自己免疫疾患の治療または予防剤。上記の化合物はすべてメタ口プロテア一ゼ阻害作用、特に MMP阻害作用および/または T N F— α産生抑制作用、特に T ACE阻害作用を有するが、一般式 ( I V) :

において、 B環、 R ^{1 2}、 R ^{1 3}、および R ^{1 4}が以下に示す基である化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物が好ましい。

B環は a ) 式：

，または

で表わされる基。

好ましくは、 b ) 式

または

で表わされる基。

さらに好ましくは、 c ) 式：

c

で表わされる基 c。

R ¹²は d) — COOR または— CH₂ SR⁷ (式中、 R ⁶は水素原子または低級アルキル、 R⁷は水素原子またはァシル）。

好ましくは e) — C OOR⁶。

さらに好ましくは f ) 一 C 0〇 H。

R ^{1 3}は g ) 式：

(R¹⁰)s (R )s

■(R⁹)s

X

(式中、 R⁹、 R ¹ および Xは前記と同意義、 sは 0、 1、または 2) で表わされる基。

好ましくは、 h ) 式：

(式中、 R⁹ R ^{1 0} X、および sは前記と同意義）で表わされる基。

さらに好ましくは、 i ) 式：

(式中、 R ^{1 5}は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルキルォキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シァノ、カルボキシ、低級アルキルォキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換ァミノカルボニル、ァシル、ァシルォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、または置換されていてもよい非芳香族複素環）で表わされる基。

特に好ましくは、 j ) 式：

(式中、 R ^{1 5}は前記と同意義）で表わされる基。

もっとも好ましくは、 k ) 式：

(式中、 R ^{1 5}は前記と同意義）で表わされる基。

1⁴は 1 ) 水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよぃァラルキル、または置換されていてもよいへテロアリールアルキル。

好ましくは、 m) 水素原子、置換されていてもよい低級アルキル。さらに好ましくは、 n ) 水素原子。

好ましい化合物群としては、（B環， R ¹ ², R ^{1 3}， R ¹⁴) = ( a , d , g , 丄 ) 、 (a, d， g， m) 、 ( a , d , , n ) 、 ( a , d , h , 1 ) 、 (a, d， h， m) 、 a, d， h, ri) 、 ( a , d， i， 1 ) 、 (a , d , i , m) 、

( a , d， i， n ) (a, d , j , 1 ) 、 ( a， d , j , m ) . ( a , d , j , n ) 、 ( a , d , k 1 ) 、（a, d , k, m ) 、 ( a , d , k , n ) 、 ( a , e， g , 1 ) 、 ( a e , g， m) 、 ( a， e， g , n ) 、 ( a , e , h， 1 ) 、

( a , e， h , m) ( a , e , h , n ) 、 ( a , e， i , 1 ) , ( a , e , i , m ) 、 ( a , e , i n ) 、 ( a , e , j , 1 ) 、 ( a , e , j , m ) 、 ( a , e , j， n ) 、 ( a e , k , 1 ) 、（ a , e， k， m ) 、 ( a , e , k , n ) 、

(a, f ， g, 1 ) ( a , f , g , m) 、 ( a , f , g , n ) 、 ( a , f , h ₅

1 ) 、 ( a , f , h , m) , ( a , f , h , n ) 、 ( a , f , i， 1 ) 、 (a, f , i , m) 、 ( a , f , i， n) 、 (a , f , j , 1 ) 、 (a , f , j , m ) 、 (a， f ， j , n) 、（a , f ， k, 1 ) 、 ( a , f , k , m ) 、（ a， f , k, n) 、（b， d， g， l ) 、 ( b , d , g , m) 、 ( b , d , g , n) 、 (b， d， h, 1 ) 、（b， d， h， m) 、（b , d , h, n) 、（b , d , i , 1 ) 、

(b , d , i , m) - (b， d , i , n) 、 (b , d , j , 1 ) 、（b， d， j _: m) 、（b , d， j n) 、 (b , d , k, 1 ) 、（b , d， k , m) 、 (b , d , k， n ) 、 (b e , g, 1 ) 、 (b , e， g , m) 、 ( b , e， g , n ) ,

(b , e , h, 1 ) . (, b , e， h， m ) 、 (b , e , h, n) 、 (b， e , i : 1 ) 、（b， e , i m ) 、 ( b， e， i , n ) 、 ( b , e , j , 1 ) 、（b , e， j , m ) 、 ( b e , j , n ) 、（ b， e , k, 1 ) 、 (b， e， k， m ) .

( b , e， k , n) . (b , f ， g， 1 ) 、 ( b , f , g , m) 、 (b , f , g n) 、（b , f , h 1 ) 、（b， f , h， m) 、（b , f , h， n) 、（b， f , i , 1 ) 、（b f ， i , m) 、（b， f ， i , n) 、 (b , f , j , 1 ) ■

(b , f , j , m) (b , f , j , n) 、 (b , f , k , 1 ) 、 (b , f , k m) 、 (b， f ， k， n) 、 ( c , d , g 1 ) 、 ( c , d , g , m) (c , d， g, n) 、 (c , d， h, 1 ) 、 ( c d, h， m) 、 (c , d， h, n) 、

(c， d, i， 1 ) ( c， d , i， m ) ( c , d， i， n) . ( c， d， j ,

1 ) 、（ c， d， j m ) 、 ( c , d , j n) 、（ c， d , k 1) 、（c, d , k , m ) 、 ( c d， k , n) 、 ( c e , g , 1 ) 、 ( c e , g , m) 、

( c , e， g , n ) ( c , e， h, 1 ) ( c , e , h， m ) - ( c , e， h， n ) 、 ( c， e， i 1) 、（c， e， i m ) 、 ( c , e , i n) 、（c， e , j， 1 ) 、 ( c e， j , m ) 、 ( c e , j， n ) 、 ( c e， k, 1 ) 、

( c , e , k , m ) ( c , e , k , n ) ( c , f , g, 1 ) - ( c , f , g , m) 、（c , f , g, n) 、 ( c , f , h 1 ) 、（c , f , h， m) 、（c , f , h, n) , (c， f ， i， l) 、 ( c f , i， m) 、 ( c , f , i , n) 、 ( c , f ， j , 1 ) 、 ( c , f , j , m ) (c , f ， j， n) 、（c， f , k, 1) 、（c， f , k， m) 、および（c， f ， k， n) が挙げられる。

本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「低級アルキル」なる用語は、炭素原子数 1〜 8の直鎖または分枝鎖の 1価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチノレ、 s e c —ブチノレ、 t e r t —ブチノレ、 n—ペンチル、イソペンチノレ. n e o —ペンチノレ、 n—へキシノレ、イソへキシノレ、 n—ヘプチノレ、 n—ォクチノレ等が挙げられる。好ましくは、 C 1〜C 6アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、 C 1〜C 3アルキルが挙げられる。

本明細書中、「低級アルケニル j とは、炭素原子数が 2〜 8個であり、 1個もしくは 2個以上の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の 1価の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、ァリル、プロぺニル、クロトニル、イソペンテニル、種々のブテュル異性体等が挙げられる。好ましくは、 C 2〜C 6アルケニルが挙げられる。さらに好ましくは、 C 2 ~C 4アルケニルが挙げられる。

本明細書中、「低級アルキニル」とは、炭素原子数が 2〜 8個であり、 1個もしくは 2個以上の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の 1価の炭化水素基を包含し、二重結合を有していてもよい。例えば、ェチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、へキシニル、 6 —へプチニル、 7—ォクチニル等が挙げられる。好ましくは、 C 2 ~ C 8アルキニルが挙げられる。さらに好ましくは、 C 2〜C 4 アルキニルが挙げられる。

本明細書中、「シクロアルキル」とは、炭素原子数が 3〜 8個であるシクロアルキルを包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチルが挙げられる。好ましくは C 3〜 C 6 シクロアノレキルが挙げられる。

本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ァリール」とは、単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素を包含する。例えば、フエニル、

1 —ナフチル、 2—ナフチル、アントリル等が挙げられる。

本明細書中、「ァラルキル」とは、前記「低級アルキル」に前記「ァリール」が置換したもので、これらは可能な全ての位置で置換しうる。例えば、ベンジル、フエニルェチル（例えば、 2—フエニルェチル等）、フエニルプロピル（例えば、 3—フエニルプロピル等）、ナフチルメチル（例えば、 1一ナフチルメチル、 2 一ナフチルメチル等）、アントリルメチル（例えば、 9一アントリルメチル等）等が挙げられる。好ましくは、ベンジル、フエニルェチルが挙げられる。

本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロァリ —ル」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を璟内に 1個以上含む 5〜 6員の芳香環を包含し、これはシクロアルキル、ァリール、非芳香族複素環、もしくは他のへテロアリールと縮合していてもよく、これらは可能な全ての位置で縮合しうる。例えば、ピロリル（例えば、 1 —ピロリル、 2—ピロリル、 3—ピロリル）、フリル（例えば、 2—フリル、 3—フリル）、チェニル（例えば、 2—チェニル、 3—チェ二ル）、イミダゾリル（例えば、 2—イミダゾリル、 4一イミダゾリル）、ビラゾリル（例えば、 1 —ビラゾリル、 3—ビラゾリル）、イソチアゾリル（例えば、 3—イソチアゾリル）、イソキサゾリル（例えば、 3—イソキサゾリル）、ォキサゾリル（例えば、 2—ォキサゾリル）、チアゾリル（例えば、 4 一チアゾリル）、ピリジル（例えば、 2 —ピリジル、 3—ピリジル、 4 —ピリジル）、ビラジニル（例えば、 2 —ピラジニル）、ピリミジニル（例えば、 2—ピリミジニル、 4 —ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、 3 —ピリダジニル）、テトラゾリル（例えば、 1 H—テトラゾリル）、ォキサジァゾリル（例えば、 1 , 3， 4 一ォキサジァゾリル）、チアジアゾリル（例えば、 1 , 3 , 4—チアジアゾリル）インドリジニル（例えば、 2—インドリジニル、 6 —インドリジニル）、イソインドリル（例えば、 2—ィソインドリル）、ィンドリル（例えば、 1—インドリル、 2—インドリル、 3—インドリル）、インダゾリル（例えば、 3—インダゾリル）、プリニル（例えば、 8—プリニル）、キノリジニル（例えば、 2 —キノリジニル）、イソキノリル（例えば、 3—イソキノリル）、キノリル（例えば、 2 —キノリル、 5 —キノリル）、フタラジニル（例えば、 1—フタラジニル）、ナフチリジニル（例えば、 2—ナフチリジニル）、キノラニル（例えば、 2—キノラニル）、キナゾリニル（例えば、 2—キナゾリニル）、シンノリニル（例えば、 3—シンノリニル）、プテリジニル（例えば、 2—プテリジニル）、力ルバゾリル（例えば、 2—力ルバゾリル、 3—力ルバゾリル）、フエナントリジニル（例えば、 2—フエナントリジニル、 3 —フエナントリジニル）、ァクリジニル（例えば、 1 ーァクリニジル、 2—ァクリニジル）、ジベンゾフラニル（例えば、 1 ージベンゾフラニル、 2—ジベンゾフラ二ル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、 2—ベンゾイミダゾリル）、ベンゾイソキサゾリル（例えば、 3 —ベンゾイソキサゾリル）、ベンゾォキサゾリル（例えば、 2— ベンゾォキサゾリル）、ベンゾォキサジァゾリル（例えば、 4一べンゾォキサジァゾリル）、ベンゾイソチアゾリル（例えば、 2 —べンゾイソチアゾリル）、ベンゾチアゾリル（例えば、 2—ベンゾチアゾリル）、ベンゾフリル（例えば、 3 —ペンゾフリル）、ベンゾチェ二ル（例えば、 2—べンゾチェニル）等が挙げられる。

R ⁴における「ヘテロァリール」としては、チェニル、ピリジル、ジベンゾフラニル、イソキサゾリル、テトラゾリル、ピロリルが好ましい。

本明細書中、「ヘテロァリールアルキル」とは、前記「低級アルキル」の任意の位置に前記「ヘテロァリール」が置換したもので、これらは可能な全ての位置で置換しうる。例えば、チアゾリルメチル（例えば、 4—チアゾリルメチル）、チアゾリルェチル（例えば、 5 —チアゾリルー 2 —ェチル）、ベンゾチアゾリルメチル（例えば、（ベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル）、インドリルメチル (例えば、（インド一ル一 3—ィル）メチル）、イミダゾリルメチル（例えば、 4 一イミダゾリルメチル）、ベンゾチアゾリルメチル（例えば、 2 —べンゾチアゾリルメチル）、ベンゾピラゾリルメチル（例えば、 1 —ベンゾピラゾリルメチル）、ペンゾトリアゾリルメチル（例えば、 4一べンゾトリアゾリルメチル）、ベンゾキノリルメチル（例えば、 2 —べンゾキノリルメチル）、ベンゾイミダゾリルメチル（例えば、 2—ベンゾイミダゾリルメチル）、ピリジルメチル（例えば、 4 一ピリジルメチル）等が挙げられる。

本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「非芳香族複素環」なる用語は、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に 1個以上含む非芳香族の 5〜 7員環またはそれらが 2個以上縮合した環を包含する。例えば、ピロリジニル（例えば、 1 一ピロリジニル、 2—ピロリジニル）、ピロリニル（例えば、 3 —ピロリニル）、イミダゾリジニル（例えば、 2—イミダゾリジニル）、ィミダゾリニル（例えば、ィミダゾリニル）、ピラゾリジニル (例えば、 1 ―ピラゾリジニル、 2 -ピラゾリジニル）、ピラゾリニル（例えば、ビラゾリニル）、ピペリジル（例えば、ピペリジノ、 2—ピペリジル）、ピペラジニル（例えば、 1 ーピペラジニル）、インドリニル（例えば、 1 —インドリニル）、イソインドリニル（例えば、イソインドリニル）、モルホリニル（例えば、モノレホリノ、 3—モルホリニノレ）、 4 H— [ 1 ， 2， 4 ] ォキサジァゾ一ル一 5 一オン、 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロ一 [ 1， 8 ] ナフチリジン等が挙げられる。

R ⁴における「非芳香族複素環」としては、ビラゾリジニル、ピペリジル、モルホリニル、 4H— [ 1 , 2, 4] ォキサジァゾ一ルー 5—オン、 1 , 2, 3, 4ーテトラヒドロー [ 1 , 8 ] ナフチリジン等が好ましい。

本明細書中、「ァリーレン」とは、前記「ァリール」の 2価基を意味する。例えば、フエ二レン、ナフチレン等が挙げられる。さらに詳しくは、 1 , 2—フエ二レン、 1 , 3 _フエ二レン、 1， 4一フエ二レン等が挙げられる。好ましくは 1， 4一フユ二レンが挙げられる。

本明細書中、「ヘテロァリーレン」とは、前記「ヘテロァリール」の 2価基を意味する。例えば、チォフェンジィル、フランジィル、ピリジンジィル等が挙げられる。さらに詳しくは、 2, 5—チォフェンジィル、 2, 5—フランジィル等が挙げられる。

本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ァシル」なる用語は、アルキル部分が前記「低級アルキル」であるアルキルカルボニルまたはァリール部分が前記「ァリール」であるァリールカルボニルを包含する。例えば、ァセチル、プロピオニル、ベンゾィル等が挙げられる。「低級アルキル」および「ァリール」は後述の置換基によって置換されていてもよい。

本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。好ましくは、フッ素、塩素、および臭素が挙げられる。

本明細書中、「低級アルキルォキシ」としては、メチルォキシ、ェチルォキシ、 n—プロピルォキシ、イソプロピルォキシ、 n—プチルォキシ、イソプチルォキシ、 s e c—プチルォキシ、 t e r t—ブチルォキシ等が挙げられる。好ましくは、メチルォキシ、ェチルォキシ、 n—プロピルォキシ、イソプロピルォキシ、 n—ブチルォキシが挙げられる。

本明細書中、「低級アルキルチオ」としては、メチルチオ、ェチルチオ等が挙げられる。

本明細書中、「低級アルキルォキシカルボニル」としては、メチルォキシカルボニル、ェチルォキシカルボニル、 n—プロピルォキシカルボニル、イソプロピルォキシカルボニル等が挙げられる。

本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ハロ低級ァルキル」なる用語は、前記ハロゲンによって 1 〜 8個所、好ましくは 1 ~ 5個所置換された前記「低級アルキル」を包含する。例えば、トリフルォロメチル、トリク口ロメチル、ジフルォロェチル、トリフルォロェチル、ジクロロェチル、トリクロロェチル等が挙げられる。好ましくは、トリフルォロメチルが挙げられる。本明細書中、「ハロ低級アルキルォキシ」としては、トリフルォロメチルォキシ等が挙げられる。

本明細書中、「低級アルキルスルホニル」としては、メチルスルホニル、ェチルスルホニル等が挙げられる。好ましくはメチルスルホニルが挙げられる。

本明細書中、「ァシルォキシ」としては、ァセチルォキシ、プロピオ二ルォキシ、ベンゾィルォキシ等が挙げられる。

本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「置換ァミノ」なる用語は、前記「低級アルキル」、「ァラルキル」、「ヘテロァリ一ルアルキル」、または前記「ァシル」で 1 または 2個所置換されているァミノを包含する。例えば、メチルァミノ、ジメチルァミノ、ェチルメチルァミノ、ジェチルァミノ、ベンジルァミノ、ァセチルァミノ、ベンゾィルァミノ等が挙げられる。好ましくはメチルァミノ、ジメチルァミノ、ェチルメチルァミノ、ジェチルァミノ、ァセチルァミノが挙げられる。

本明細書中、「置換ァミノカルボニル」としては、メチルァミノカルボニル、ジメチルァミノカルボニル、ェチルメチルカルボニル、ジェチルァミノ力ルポ二ル等が挙げられる。好ましくは、ジメチルァミノカルボニルが挙げられる。

本明細書中、「置換されていてもよい低級アルキル」における置換基としては、シクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルキルォキシ、メルカプト、低級アルキルチォ、ハロゲン、ニトロ、シァノ、カルボキシ、低級アルキルォキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アミノカルボニル、ァシル、ァシルォキシ、置換されていてもよい非芳香族複素環、ァリールォキシ（例えば、フエニルォキシ）、ァラルキルォキシ（例えば、ベンジルォキシ）、低級アルキルスルホニル、グァニジノ、ァゾ基、置換されていてもよいウレイド等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で 1個以上置換しうる。

R ⁵および R ^{1 4}における「置換されていてもよい低級アルキル」の置換基としては、ァミノカルボニル、置換されていてもよい非芳香族複素環が好ましい。

R ⁹、 R ^{1 0}、および R ^{1 5}における「置換されていてもよい低級アルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、低級アルキルォキシが好ましい。

本明細書中、「置換されていてもよいァリ一レン」、「置換されていてもよいヘテロァリ一レン」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいァリール」、「置換されていてもよいへテロァリ一ル」、「置換されていてもよい非芳香族複素環」、「置換されていてもよいァラルキル」、「置換されていてもよいへテロアリールアルキル」、および「置換されていてもよいゥレイド」における置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルォキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シァノ、カルボキシ、低級アルキルォキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アミノカルボ-ル、ァシル、ァシルォキシ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよいァラルキル、低級アルキルスルホニル、グァニジノ、ァゾ基、または置換されていてもよいウレィド等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で 1個以上置換しうる。 R ²における「置換されていてもよいァリーレン」および「置換されていてもよいへテロァリ一レン」としては非置換のものが好ましい。置換基としては、ノヽロゲン、ニトロ、シァノ、低級アルキルォキシ等が挙げられる。

R ⁴における「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいァリール」、「置換されていてもよいへテロアリール」、および「置換されていてもよい非芳香族複素環」の置換基としては、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルキルォキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アミノカルボニル、ヘテロァリール、非芳香族複素環等が好ましい。

R ⁵における「置換されていてもよいァリール」、「置換されていてもよいァラルキル」、「置換されていてもよいへテロアリール」、および「置換されていてもよいへテロァリールアルキル」の置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルォキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ノヽロゲン、ニトロ、シァノ、カルボキシ、低級アルキルォキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アミノカルボニル、ァシル、ァシルォキシ、ァリール、ヘテロァリール、非芳香族複素環、ァラルキル等が好ましい。

R ^{1 G}における「置換されていてもよいァリール」としては、非置換のものが好ましい。置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルォキシ、メルカプト、低級アルキルチォ、ハロゲン、ニトロ、シァノ、カルボキシ、低級アルキルォキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アミノカルボニル、ァシル、ァシルォキシ等が挙げられる。

R ⁹、 R ¹ ° , および R ^{1 5}における「置換されていてもよいへテロアリール I 、「置換されていてもよい非芳香族複素環」、「置換されていてもよいァラルキル」、および「置換されていてもよいウレィド」としては、非置換のものが好ましい。置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級ァルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルォキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ノヽロゲン、ニトロ、シァノ、カルボキシ、低級アルキルォキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アミノカルボニル、ァシル、ァシルォキシ等が挙げられる。

本明細書中、式：

で示される環は、式

および

を意味する。発明を実施するための最良の形態

本発明化合物（ I ) は、以下に示す出発原料を用いて製造することができる。一般的には以下に示す A法および F法を用いれば該化合物を合成することができる。構造上の特徴によって、以下に示す B法〜 E法および G法によっても合成することができる。 A法〜 E法および G法の各工程は、 W09 7/27 1 74に記載されている方法および公知の方法と同様の方法で行うことができる。

A法：化合物（ I ) において、 R ¹がー C O OR⁶である化合物全般についての合成法。

B法：一般式（ I ) において、 R ³がー C≡ C一である化合物についての合成法。

C法：一般式（ I ) において、 R ³がー 0—である化合物についての合成法。 D法：一般式（ I ) において、 R ³が単結合である化合物についての合成法。 E法：一般式（ I ) において R³がー NH— C〇一である化合物についての合成法。

F法：化合物（ I ) において、 R ¹がー C0NH0H、 — CH₂OR⁷、 — CH a S R ⁷である化合物の合成法。

G法：化合物（ I ) において、 R ⁵が水素原子でない化合物の合成法。

以下にこれらの方法について詳しく説明する。

出発原料としては、環状化合物の隣接する炭素原子の置換基としてカルボキシル基とアミノ基を有する市販の化合物、以下の文献に記載された化合物、および以下の文献に記載された方法と同様に合成することができる化合物を用いる。

J. Org. Chem., 56, 4120 (1991) には以下の化合物が記載されている。

,COOMe

NHCOOCH₂Ph

(式中、 P hはフエニル）

Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals, Vol. XXXI, No.1, 23 (1992) には以下の化合物が記載されている。

COO e

NHCOOCH₂Ph

(式中、 P hはフェニル）

J. Med. Chem., 33， 1027 (1990) には以下の化合物が記載されている。

ノ CH₂COOMe NHCOOCH₂Ph

(式中、 P hはフエニル）

Chem. Pharm. Bull., 39 (11), 2842 (1991) には以下の化合物が記載されている COOMe

NHCOOCH₂Ph

(式中、 P hはフエニル）

特開平 5— 7 9 0 6 0には以下の化合物が記載されている

,CH₂COOMe

(式中、 R ^{1 6}は有機残基）

(A法）

(V) (VI)

^ 2工程 (CH₂)m-COOR ,¹17

R⁴— R³-R²— SOフ ■Hal 、(CH₂)n— N— S0₂— R²— R³— R⁴

(vn) 第 3工程

(vm)

(式中、 A、 R²、 R ³、 R⁴、 m、 nは前記と同意義、 R ¹⁷は低級アルキル等のカルボキシ保護基、 P hはフヱニル、 H a lはハロゲンを示す）

(第 1工程）

出発原料である化合物（V) の保護基を脱保護する工程である。 Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) 等に記載の方法に従って行うことができる。

(第 2工程）

アミノ基を有する化合物（V I ) をスルホンアミド誘導体（V I I ) へと導く工程である。 W09 7/2 7 1 74に記載されている（ A法一第 1工程）と同様の方法で行うことができる。

(第 3工程）

化合物（V I I ) のカルボキシル基の保護基を脱保護し、 R ¹がー C O OHである化合物（V I I I ) を得る工程である。 Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) 等に記載の方法に従って行うことができる。

(B法）

(VI) (DC) 第 2ェ禾 ' j王第 3工程

(X)

(xi)

(式中、 A、 R²、 R⁴、 R¹⁷、 m、 n、および H a 1は前記と同意義）

(第 1工程）

A法第 2工程と同様の方法で行うことができる。

(第 2工程） H e c k反応を用いて、化合物（X) を合成する工程である。 WO 9 7/2 7 1 7 4に記載されている（B法一第 2工程）と同様に行うことができる。

(第 3工程）

A法第 3工程と同様の方法で行うことができる。

( C法）

(χπ) ixm) 第 2工程

( iv)

(式中、 A、 R²、 R⁴、 R ¹⁷、 m、 n、および H a 1は前記と同意義）

(第 1工程）

A法第 2工程と同様の反応により得られた化合物（X I I ) を化合物（X I I I ) へと導く工程である。化合物（X I I ) を塩化メチレン、トルエン等の溶媒中、銅触媒（例えば、酢酸第二銅等）、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸カルシゥム、トリェチルァミン、ナトリウムメトキシド等）の存在下、フエ二ルポ口ン酸等の B(OH)₂ (他に B(Et)₂等）基を有する、置換されていてもよいァリールまたは置換されていてもよいへテロアリール誘導体と反応させることにより、目的とする化合物（X I V) へと変換することができる。

(第 2工程）

A法第 3工程と同様の方法で行うことができる。

(D法）

(K) (XV) 第 2工程

(XV)

(式中、 A、 R²、 R⁴、 R ^{1 7}、 m、 n、および H a 1は前記と同意義）

(第 1工程）

鈴木反応を用いて、化合物（XV) を合成する工程である。 WO 9 7 / 2 7 1 7 4に記載されている（ C法一第 1工程）と同様の方法で行うことができる。 (第 2工程）

A法第 3工程と同様の方法で行うことができる。

(E法）

ノ (CH₂)m— COOR¹⁷

ヽ _(CH₂)_N— N - S0₂—R—NH₂

(XVI) (XVII)

第 3工程

(XIX)

(式中、 A、 R ²、 R⁴、 R ¹⁷、 m、および nは前記と同意義）

(第 1工程）

A法第 2工程と同様の反応により得られた化合物（XV I ) を化合物（XV I I ) へと導く工程である。 W0 9 7/2 7 1 7 4に記載されている（D法一第 2 工程）と同様に行うことができる。

(第 2工程）

WO 9 7 / 2 7 1 74に記載されている（D法一第 3工程）と同様の方法で行うことができる。

(第 3工程）

A法第 3工程と同様の方法で行うことができる。

(F法）

(CH₂)m— COOH 气 1 1：禾。 - CH₂)m— CONHOH

H |_|

(CH₂)n-N-SO,-R²-R³-R⁴ (CH₂)n— N— S0₂— R²— R³— R⁴

(vm) (XX)

第 2工程

(XXI) (ΧΧΠ)

(式中、 A、 R²、 R³、 R⁴、 m、および nは前記と同意義）

(第 1工程）

WO 9 7 / 2 7 1 74に記載されている（A法—第 2工程）と同様の方法で行うことができる。

(第 2工程）

化合物（V I I I ) を混合酸無水物とした後、通常行われる還元反応を用いてアルコール体（XX I ) へと導く工程である。化合物（V I I I ) をテトラヒド口フラン、ジェチルェ一テル等の溶媒に溶解し、トリェチルァミン等の塩基、クロロ炭酸ェチル等を加え、 — 20 °C〜 40 °Cで 1 0分〜 3時間攪拌し、混合酸無水物とする。得られた溶液を、水素化ホウ素ナトリウムの水溶液中に加え、 1〜 3時間攪拌し、アルコール体（XX I I ) を得ることができる。

(第 3工程）化合物（X X I ) をテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル等の溶媒中、トリフエニルホスフィンなどのトリアルキルホスフィンと、ジィソプロピルァゾジ力ルポキシレートなどのァゾ化合物存在下、チォ酢酸誘導体を作用させることにより化合物（X X I I ) を得ることができる（光延反応）。化合物（X X I I ) は通常行われる脱保護反応により、チオール体へと導くことができる。

(G法）

(式中、 A R² R³ R⁴ R⁵ m、および nは前記と同意義）

(第 1工程）

WO 9 7 / 2 7 1 74に記載されている（A法一第 1工程）と同様の方法で行うことができる。

(第 2工程）

A法第 3工程と同様の方法で行うことができる。

「本発明化合物」という場合には、製薬上許容される塩、またはその水和物も抱合される。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム等）、ァルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム等）、アンモニゥム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等）、および有機酸（酢酸、クェン酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、 p— トルエンスルホン酸等）との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。また、本発明化合物は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体やラセミ体を含むものである。

本発明化合物は後述する実験例の記載の通り、優れた M M P— 8阻害活性を示し、マトリックス分解を阻害する。

具体的には、変形性関節症、関節リウマチ、角膜潰癟、歯周炎、ウィルス感染症（例えば、 H I V感染症）の進行、閉塞性動脈硬化症、動脈硬化性動脈瘤、粥状動脈硬化症、再狭窄、敗血症、敗血症ショック、冠状血栓症、異常血管新生、強膜炎、多発性硬化症、開放角緑内障、網膜症、増殖性網膜症、血管新生緑内障、翼状皮膚、角膜炎、水泡性表皮剥離、乾癬、糖尿病、腎炎、神経性疾患、炎症、骨粗鬆症、骨吸収、歯肉炎、腫瘍増殖、腫瘍血管新生、眼腫瘍、血管線維腫、血管腫、熱病、出血、凝固、悪液質、食欲不振、急性感染症、ショック、自己免疫症、マラリア、クローン病、髄膜炎、心不全、喘息性気道炎、動脈硬化症、および胃腸潰瘍の治療剤として使用することができる。

本発明化合物を、上記の疾患の治療を目的としてヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には、適当な担体と共に滅菌処理を行って製剤とする。

投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常◦ . 1〜 1 0 0 mg/kg/日であり、好ましくは 1 ~ 2 0 mg/kg/日である。

以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。

実施例中、以下の略号を使用する。

M e ：メチル E t ：ェチル

¹ P r ：イソプロピル

n B u ： n -ブチル

t B u ： t Θ r t -ブチル

P h ：フエニル

実施例の表中、配置を表わすために以下の略号を用いる。

実施例

実施例 1 化合物（A— 1 ) の調製

(第 1工程） ·

化合物（ 1 ) 6.66gをァニソ一ル（30 ml)— トリフルォロ酢酸（100 ml)に溶解し、 45°Cにて 12時間加熱攪拌した。減圧下にて溶媒を除去した後、ェチルエーテル/ n- へキサンにて洗浄し、ィ匕合物（ 2 ) 6.22gを得た。

(第 2工程）

得られた化合物（ 2 ) を乾燥テトラヒドロフラン 62ml に溶解し、氷冷下にてトリェチルァミン 9.24ml、 5-ブロモチォフエンスルホユルク口ライド 5.78gを加えた。室温にて 2時間攪拌した後、反応液を水に注ぎ込んだ。酢酸ェチルで抽出し、 2N-塩酸、 5%-炭酸水素ナトリゥム水溶液、水にて順次洗浄した。硫酸ナトリゥムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をアセトン/ n-へキサンより再結晶し、融点 139- 140°Cの化合物（ 3 ) 7.96g (収率 91.8%) を得た。元素分析値(％) Ci3Hi4NBr0₄S₂として

計算値： C;39.80, H;3.60， N;3.57, Br;20.37, S; 16.35

実測値： C;39.86, H;3.46, N;3.63, Br;20.33, S; 16.44

[ a ] D： + 71.1 ± 2·2 (c = 0.502%, DMSO, 28°C)

IR (KBr, v max cm.り： 3439, 3264, 1732, 1426, 1408, 1338, 1169, 1156.

iH NMR(CDC1₃, δ ppm): 1.47- 1.50(m, IH), 1.70(d, J=9.6 Hz, 1H)， 1.97 (dd, J=3.0, 3.6 Hz, IH), 3.00(s, 2H), 3.65(s, 3H), 4.25-4.31 (m， IH), 4.40 (d, J=9.3 Hz, 1H)， 6.16 (dd, J=3.0, 5.7 Hz, 1H)， 6.45 (dd, J=3.0, 5.7 Hz, IH), 7.05 (d, J=3.9 Hz, IH), 7.37 (d， J=3.9 Hz, IH).

(第 3工程）

化合物（ 3 ) 150 mg (0.382 mmol)のテトラヒドロフラン（0.5 ml) -メタノ一ル (3.0 ml) 混合溶液に 1N水酸化カリウム水溶液 1.15 mlを加え、室温で終夜攪拌した。反応液を 1N塩酸で酸性にし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒ク口口ホルムノメタノール = 10/1) により精製し、ィ匕合物（A— 1 ) 109 mg (収率 75%)を得た。

元素分析 Ci₂Hi2BrNO4S2-0.2AcOEtとして

計算値： C;38.83, H;3.46, N;3.54, S; 16.20, Br;20.18

実験値： C;38.55, H;3.47, N;3.57, S; 16.10, Br;20.20

[ a ]_D + 71.0 ± 2.2 (c = 0.507, DMSO, 23.0 °C)

IR(KBr, v max cm ： 3421， 3273, 2981, 1701， 1404, 1331, 1213, 1155.

iH NMR (DMSO-ds, δ ppm): 1.28 (d， J=9.0 Hz, IH), 1.49 (d, J=9.0 Hz, IH), 1.95-2.02 (m，2H)， 2.88 (s， 2H)， 3.95-4.04 (m， 1H)， 6.04 (dd, J=2.7, 5.4 Hz, 1H)， 6.36 (dd, J=2.7, 5.7 Hz, IH), 7.82-7.94 (m, IH), 12.27 (br. s， IH).

化合物（A— 2 ) 〜化合物（A— 2 6 ) を同様の方法で合成した。結果を表 1 〜表 5に示した。 88

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実施例 2 7 化合物（B— 1 ) の調製第"!工程

第 2工程

(第 1工程）

化合物（ 3 ) 500mg(1.27mmol)の乾燥ジメチルホルムアミド 5ml 溶液に、 1- ェチニル -4-n-ブトキシベンゼン 333mg(1.5 X 1.27mmol)、ヨウ化銅 ( I ) 12mg(0.05 X 1.27mmol)を加えアルゴンガス雰囲気下で脱気した。次いでビス（トリフエニルホスフィン）ノラジウム（ I I )クロリド 22mg(0.0025 X 1.27mmol)、トリェチルァミン 0.35ml(2 X 1.27mmol)を力 Dえ、再度アルゴンガス雰囲気下で脱気した。この混合物を 50°Cでアルゴン雰囲気下に一夜加熱攪拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、 2N-塩酸、 5%-炭酸水素ナトリウム水溶液、水にて順次洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一に付した。 n-へキサン/酢酸ェチル =2/1にて溶出する部分を集め、化合物（4 ) 420mg (収率 68.1 %) を油状物質として得た。 ^lR NMR (CDCls, δ ppm) : 0.98 (t， J=7.2 Hz, 3H), 1.43- 1.57 (m， 3H)， 1.70- 1.82 (m， 3H), 1.98 (m, IH), 2.98(s, 2H), 3.68 (s， 3H), 3.99 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.31 (dt, J=3.6， 9.3 Hz, IH), 4.61 (d, J=9.3 Hz, 1H)， 6.16 (dd, J=3.0, 5.7 Hz, IH), 6.43 (dd, J=3.0， 5.7 Hz, IH), 6.88 (d， J=8.7 Hz, 2H), 7.13 (d, J=3.9 Hz, 1H)， 7.45 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J=3.9 Hz, IH).

(第 2工程）

A法第 3工程と同様の方法で、泡状化合物（B— 1 ) を得た。収率 25.1%。元素分析値 C₂₄H₂₅N0₅S₂ · O.7H2O として 68

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9W00/00JT/丄：) d 6819漏 ΟΛλ 実施例 2 9 化合物（ C一 1 ) の調製

第 2工程

(第 1工程）

化合物（ 5 ) 323 mg (1 mmol)と 4-メチルフエニルボロン酸 163 mg (1.2 X 1 mmol)の塩化メチレン 10 ml溶液に、酢酸第二銅無水物 229 mg (1.2 X 1 mmol), トリェチルァミン 0.70 ml (5 X 1 mmol). 粉末モレキュラーシブス 4Aを 0.5g加え室温で 24 時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 2N-塩酸、 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和塩化ナトリゥム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一に付し、へキサン/酢酸ェチル = 2/1にて溶出する部分を集め、油状物として化合物（ 6 ) 265 mg (収率 64.1%)を得た。

元素分析 C22H₂₃N0₅S として

計算値： C;63.90, 1H;5.61, N;3.39， S;7.75

実験値： C;63.87, H;5.63, N;3.44, S;7.68

[a ]_D + 55.7土 1.9 (c = 0.510, CHCls, 26 °C)

IR (CHCls, v max cm-i) ： 3030, 1727, 1506, 1489, 1340, 1248, 1222, 1176, 1154. iH NMR (CDCb, δ ppm): 1.44 (m， 1H)， 1.64 (m， 1H)， 1.88 (m, 1H)， 2.37 (s, 3H), 2.90-2.98 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 4.19-4.24 (m, 2H)， 6.12 (dd， J = 3.0， 5.8 Hz, 1H)， 6.42 (dd, J = 3.0， 5.8 Hz, 1H)， 6.93-7.04 (m, 4H), 7.16-7.24 (m, 2H)， 7.73-7.82 (m， 2H). (第 2工程）

化合物（ 6 ) 220 mg (0.532 mmol)のテトラヒドロフラン 3.2 ml—メタノール 3.2 ml 混合溶液に 1N水酸化力リゥム水溶液 1.6 mlを加え室温で終夜攪拌した。反応液を 2N塩酸で酸性にし酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、芒硝にて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセトンへキサンにて再結晶することにより、融点 144-146。Cの化合物（C一 1 ) 166 mg (収率 78.1%)を得た。

元素分析 C₂iH₂₁NO5S-0.lH₂O として

計算値： C;62.86, H;5.33, N;3.49, S;7.99

実験値： C;62.76, H;5.34, N;3.56， S;7.96

[a]_D+ 74.9土 2.2 (c = 0.513, DMSO, 26.5 °C)

IR(KBr, v max cm-i) ： 3266， 2981， 1700， 1588, 1506, 1489, 1326, 1247, 1153. iH NMR (DMSO-de, δ ppm) ： 1.24 (m, 1H)， 1.44 (m, 1H)， 1.90 (m, 1H)， 2.32 (s, 3H), 2.74-2.87 (m, 2H), 3.89 (m, IH), 5.98 (dd, J = 3.0, 5.7 Hz, IH), 6.33 (dd, J = 3.0, 5.7 Hz, IH), 7.00-7.08 (m， 4H), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.41 (d, J = 6.6 Hz, 1H)， 7.72-7.78 (m， 2H), 12.15 (br s, IH).

化合物（C一 2 ) 〜（C一 4) を同様の方法で合成した。結果を表 7に示した。

O /AV00/00<κν1υ.ι一一

実施例 3 3 化合物（D— 1 ) の調製第 1工程

第 2工禾

(第 1工程）

化合物（ 3 ) 800mg(2mmol)の乾燥テトラヒドロフラン 20 ml溶液に、粉末炭酸カリウム 846mg(3 X 2mmol)、 4-N，N-ジメチルァミノフエニルボ口ン酸 660mg(2 X 2mmol)、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム 347mg(0.15 X 2mmol)を加え、アルゴン雰囲気下に 70°Cで 48時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、 2N-塩酸、 5%-炭酸水素ナトリゥム水溶液、水にて順次洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一に付した。クロ口ホルム/酢酸ェチル =3/1にて溶出する部分を集め塩化メチレン/ェチルエーテルより再結晶し、融点 160- 162°Cの化合物（ 7 ) 600mg (収率 69.4%) を得た。

IR(KBr, V max cm- ： 3431, 3273， 1726, 1608, 1511, 1434， 1342， 1153.

NMR(CDC1₃, δ ppm) ： 1.45(m, 1H)， 1.70(d， J=9.6 Hz, IH), 1.98 (s, IH), 2.94-3.00 (m， 2H)， 3.02 (s， 6H)， 3.57 (s， 3H), 4.30-4.33 (m， 2H), 6.16 (dd, J=3.0, 6.0 Hz, 1H)， 6.43 (dd, J=3.0, 6.0 Hz, 1H)， 6.71 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J=3.6 Hz, 1H)， 7.47 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.52(d, J=3.6 Hz, IH).

(第 2工程）

化合物（ 7 ) 570mgのジメチルスルホキシド 5ml溶液に、 1N-水酸化ナトリウム水溶液 2.63mlを加え、室温にて 24時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸ェチル存在下に 2N-塩酸にて酸性にした。有機溶媒層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリゥム乾燥、減圧濃縮した。残渣をァセトン /n-へキサンより再結晶し、融点 227-230°Cの化合物（D— 1 ) 498mg (収率 91.5%) を得た。

元素分析値（％) C20H22N2O4S2 · 0.8H₂O として

計算値： C;55.48, H;5.49, N;6.47， S; 14.81

実測値： C;55.56, H;5.41， N;6.03, S; 14.75

[ a ] D : +15.5(c = 0.505， DMSO,27°C)

IR (KBr, v max cm-¹)： 2500-3600br, 3289, 1696， 1607, 1509， 1434， 1332, 1150. iH NMR(CDC1₃, δ ppm)： 1.27 (d, J=9.3 Hz, 1H)， 1.50 (d, J=9.3 Hz, IH), 2.00 (m, IH), 2.87 (s, 2H)， 2.97 (s， 6 Hz), 4.02 (m， IH), 6.03 (m， 1H)， 6.35 (m, IH), 6.77 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.30 (d， J=3.6 Hz, IH), 7.47 (d, J=3.6 Hz, IH), 7.53 (d， J=9.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J=6.0 Hz, IH).

化合物（D— 2 ) 〜（D— 4 9 ) を同様の方法で合成した。結果を表 8〜表 1 8に示した。

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9ftO0/00dUT/lDd 6819画 Ο 表 9

ioo/ 68 i OAXaT/lod l_

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9ftO0/00df/X3d 6819漏 O

表 1 4

7

実施例 8 3 化合物（E— 1 ) の調製

(第 1工程）

ィ匕合物（ 8 ) 1.0 g (2.82 mmol)のテトラヒドロフラン 12 ml溶液に水酸化パラジゥム 400 mgを加え、水素雰囲気下室温で 3時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をへキサンにて結晶化することにより、融点 164- 166 °C の化合物（ 9 ) 884 mg (収率 96.6%)を得た。

元素分析 Ci₅H₂₀N₂O4S-0.2H₂O として

計算値： C;54.93, Η;6·27， N;8.54, S;9.78

実験値： C;54.90, H;6.24, N:8.60, S;9.72

[ a ]D - 4.4土 0.9 (c = 0.500, DMSO, 25.5。C)

IR(KBr, v max cm-i) ： 3473, 3374, 3287, 1718, 1634, 1597, 1317, 1294, 1205， 1153, 1097, 1085.

iH NMR (CDCls, δ ppm) ： 1.21 (m, 1H)， 1.25- 1.47 (m, 2H), 1.52- 1.67 (m， 3H), 2.01 (dd, J = 2.1, 4.8 Hz, 1H)， 2.27 (m, IH), 2.37 (m， IH), 3.60 (s, 3H), 3.77 (m, IH), 4.12 (br s, 2H)， 4.71 (d, J = 6.9 Hz, IH), 6.65-6.71 (m, 2H), 7.60-7.66 (m, 2H).

(第 2工程）ィ匕合物（ 9 ) 250 mg (0.771 mmol)の塩化メチレン 4 ml—テトラヒドロフラン 2 ml混合溶液に氷冷下、塩化ベンゾィル 98 ml (1.1 χ 0.771 mmol)及び N-メチルモルホリン 0.13 ml (1.5 X 0.771 mmol)を加え、室温で 24時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を 2N-塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、芒硝にて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、へキサン酢酸ェチル = 2/1 にて溶出する部分を集め、アセトン/へキサンにて再結晶することにより、融点 165-167 °Cの化合物（ 1 0 ) 287 mg (収率 86.9%)を得た。

元素分析 C₂₂H₂4N₂O₅S-0.3H₂O として

計算値： C;60.90, H;5.71, N;6.46, S;7.39

実験値： C;60.91， H;5.65, N;6.68， S;7.36

[a]_D - 13.1土 1.1 (c = 0.505, DMSO, 25。C)

IR(KBr, v max cm.り： 3341, 2956， 1732, 1663, 1591, 1528, 1401, 1319, 1153. iH NMR (DMSO-de, δ ppm)： 1.14 (m， 1H)， 1.20-1.68 (m， 5H), 2.00 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.20 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.64 (m， 1H), 7.52-7.66 (m， 3H), 7.70-7.76 (m， 2H), 7.83 (br s, 1H), 7.93-8.00 (m， 4H), 10.58 (br s, 1H).

(第 3工程）

ィ匕合物（ 1 0 ) 240 mg (0.560 mmol)のテトラヒドロフラン 3.4 ml-メタノール 3.4 ml 混合溶液に 1N水酸化力リゥム水溶液 1.68 mlを加え室温で 24時間攪拌した。反応液を 2N塩酸で酸性にし酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、芒硝にて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をテトラヒド口フラン Zn-へキサンにて再結晶することにより、融点 268-269 °Cの化合物（E — 1 ) 210 mg (収率 90.5%)を得た。

元素分析 C₂₁H₂₂N₂O₅S-0.2H₂O として

計算値： C;60.33, H;5.40， N;6.70， S;7.67

実験値： C;60.23, H;5.49， N;6.87, S;7.61 [ a ]D - 2.8土 0.9 (c = 0.505, DMSO, 25 °C)

IR(KBr, v max cm-¹) ： 3373, 3165, 2960， 1702, 1662, 1591, 1521， 1401, 1326, 1317, 1261, 1164， 1150, 1092.

iH NMR (DMSO-de, δ ppm)： 1.07- 1.38 (m， 4H), 1.41- 1.66 (m, 2H), 1.97 (m, IH), 2.08 (m, IH), 2.24 (d, J = 3.6 Hz, 1H)， 3.69 (m， IH), 7.52-7.66 (m. 3H)_; 7.72-7.80 (m， 3H)， 7.94-8.00 (m, 4H), 10.58 (s, IH), 12.08 (br s, IH) .

化合物（E— 2 ) を同様の方法で合成した。結果を表 1 9に示した。

表 1 9

実施例 8 5 化合物（F — 1 ) の調製

(第 1工程）

ィ匕合物（D— 1 ) 46 mg (0.11 mmol)の乾燥テトラヒドロフラン 1 ml溶液にトリエチルァミン 18.4 μ 1 (1.2 X 0.11 mmol), 次いでクロル炭酸イソブチル 17.2 μ 1 (1.2 X 0.11 mmol) を窒素気流中、氷冷下に加えた。同温にて 30分間攪拌して混合酸無水物を調製した。

一方、ヒドロキシルァミン 77 mg (10 X 0.11 mmol)の水 1 ml溶液に炭酸水素ナトリウム 185 mg (20 X 0.11 mmol)を加え氷冷下に攪拌した。これに先の混合酸無水物のテトラヒドロフラン溶液を加え、同温 2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ込み酢酸ェチルにて抽出し、有機溶媒層を水洗、硫酸ナトリウム乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を薄層シリカゲルプレートにて精製して融点 158- 160 °Cの化合物（F — 1 ) 14 mg (収率 29%) を得た。

IR V max(cm-i)(KBr)： 3461, 3218, 1643， 1608, 1509, 1434, 1326, 1151.

NMRCCDCls, δ ppm) :1.87 (d， J = 8.4 Hz, IH), 1.7-1.8 (m, 2H), 2.65 (s, IH), 2.76 (s ,1H)， 2.96 (s, 6H), 4.04 (s， 1H)， 6.01 (dd, J = 3.0, 5.4 Hz, IH), 6.30 (dd, J = 3.0, 5.4 Hz, IH), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 3.9 Hz, 1H)， 7.46 (d, J = 3.9 Hz, 1H)， 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.61 (br.s, 1H)， 8.75 (s， 1H)， 10.44 (s,lH).

HRMS m/z 433.1134 M⁺ (calcd for C20H23N3O4S2433.1130)

実施例 8 6〜 8 8 化合物（ F — 2 ) ~ ( F — 4 ) の調製第 2工程

(第 1工程）

化合物（ Α— 1 8 ) 753mg(2.03mmol)の乾燥テトラヒドロフラン 10ml溶液に、トリェチルァミン 34ml(1.2 X 2.03mmol)、クロル炭酸ェチル 0.23ml(1.2 X 2.03mmol)を氷冷下に加えた。窒素雰囲気下に、同温 30分攪拌し混合酸無水物を調製した。一方、水素化ホウ素ナトリウム 230mg(3 X 2.03mmol)の水 5ml溶液を氷冷下に攪拌した。これに、先の混合酸無水物のテトラヒドロフラン溶液を注ぎ込み、同温にて 3時間攪拌した。希塩酸を加えて酸性にした後、酢酸ェチルで抽出し、有機溶媒層を 5 % 炭酸水素ナトリゥム水溶液、水にて順次洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付した。クロ口ホルム/酢酸ェチル = 1/1にて溶出する部分を集めアセトン/ n-へキサンより再結晶し、融点 134.5-135°Cの化合物（F — 2 ) 633mg を得た。収率 87.2%。

元素分析値 C₂₀H₂3NO3S として

計算値： C;67.20, H;6.49, N;3.92, S;8.97

実測値： C;66.98, H;6.35, N;4.02, S;8.92

[ a ]D +22.5 ± 1.2 (c = 0.506, DMSO， 24 °C) IR(KBr, v max cm- ： 3543, 3429, 3296, 1595, 1301, 1155.

iH NMR (CDCls, δ ppm)： 1.18-1.70 (m, 7H), 2.06 (m， 1H)， 2.18 (br s, 1H), 3.18 (m'lH), 3.36-3.50 (m， 2H), 4.88 (d, J=7.2 Hz, 1H)， 7.40-7.50 (m, 3H)， 7.61-7.64 (m, 2H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.95 (d, J=8.4 Hz, 2H).

(第 2工程）

トリフェニルホスフィン 855mg(2 X 1.63mmol)の乾燥テトラヒドロフラン 15ml溶液に、ジェチルァゾジカーボネート 0.51ml(2 X 1.63mmol)を窒素雰囲気中、氷冷下に加えた。同温で 20分攪拌後、ィ匕合物（F— 2 ) 583mg(1.63mmol) とチォ酢酸 0.24ml(2 X 1.63mmol)の乾燥テトラヒドロフラン 10ml溶液を加えた。室温にて一夜攪拌後、減圧下に溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 n-へキサン/酢酸ェチル =2/1にて溶出する部分を集め、油状の化合物（F— 3 ) 615mg (収率 90.8%) を得た。

IR(CHC1₃, V max cm ) ： 3383， 3275, 1753, 1687, 1329, 1161.

iH NMR (CDCh, δ ppm)： 1.10-1.64 (m, 7H), 1.99 (m, 1H)， 2.23 (s， 3H)， 2.30 (m， IH), 2.66-2.70 (m， 2H), 4.77 (d, J=5.8 Hz, IH), 7.40-7.53 (m, 3H), 7.60-7.65 (m， 2H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.97 (d, J=8.4 Hz, 2H).

HRMS m/z 416.1342 [M + H]+ (calcd for C22H26NO3S2416.1354)

(第 3工程）

ィ匕合物（ F — 3 ) 489mg(1.18mmol)のテトラヒドロフラン 8ml—エチレングリコールジメチルエーテル 2ml 混液に、水酸化リチウム- 1水和物 I23mg(2.5 X 1.18mmol)の水 4ml溶液を加え、室温にて 4時間攪拌した。反応液を水に注ぎ込み、希塩酸にて酸性にした後、酢酸ェチルにて抽出した。水洗後、硫酸ナトリウムにて乾燥し減圧濃縮した。油状の残渣を塩化メチレン 6mlに溶解し、水 0.6ml，、トリ -n-プチルホスフィン 0.176ml(1.2 X 1.18mmol)を加えた。室温にて 1時間攪拌後、反応液を水洗した。硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をェチルェ一テル /_n-へキサンより再結晶し、融点 103-104°Cの化合物（F — 4 ) 435mg (収率 98.6%) を得た。

元素分析値 C₂₀H₂₃NO₂S₂として

計算値： C;64.31， H;6.21, N;3.75, S; 17.17

実測値： C;64.14, H;6.05, N;3.81, S; 17.46

[ α ]ο -15.9土 1.1 (c = 0.502, DMSO, 22 °C)

IR(KBr, v max cm-り： 3448, 3311, 1311, 1155.

iH NMR (CDCls, δ ppm) ： 1.10-1.70 (m, 8H), 2.08 (m, IH), 2.25-2.37 (m, 3H), 3.03 (m， IH), 4.86 (d， J=5.8 Hz, IH), 7.40-7.52 (m, 3H)， 7.58-7.64 (m, 2H), 7.70-7.76 (m, 2H)， 7.93-7.98 (m, 2H).

化合物（F — 5 ) 〜（F— 1 0 ) を同様の方法で合成した。結果を表 2 0に示した。

実施例 9 5 化合物（G— 1 ) の調製

(第 1工程）

ィ匕合物（ 1 1 ) 193 mg (0.444 mmol)の DMF 1.0ml 溶液に炭酸カリウム 123 mg とベンジルブ口マイド 95 μΐ を加え 60°Cで 4時間攪拌した。反応液を 1N塩酸で弱アル力リ性（pH=8) にし酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒酢酸ェチル _n -へキサン = 3/1) および再結晶（テトラヒドロフラン/ n-へキサン）により精製し、融点 179-180°Cの化合物（ 1 2 ) 140 mg (収率 60%) を得た。

元素分析 C27H₃₀N₂O4S2-0.3THF.0.6H₂O として

計算値： C;62.36, H;6.24, N;5.16, S;11.81

実験値： C;62.34, H;6.07, N;5.05, S;11.77

[ a ]D 25.5土 1.3(c = 0.509, DMSO, 23.0 °C)

IR (KBr, v max cm-り： 3437, 2970, 1698， 1610, 1508, 1431， 1338, 1196， 1146. 寸さ 0/00<evl:¾> i OVA一

o id

試験例 1 M M P— 8の単離と精製

市販の Human Bone Marrow cDNA を用いて、 PCR によって Catalytic domain(⁹⁹Phe〜²⁶²Gly)を増幅した。これを Hisタグ、ェンテロキナーゼ切断部位を導入した大腸菌発現ベクター _PTrc99A にクロ一ニングし、 IPTG ( Isopropyl- j3 -D-thiogalactopyranoside) によって誘導発現を行ない、不溶性画分に発現した。（Thau F. Ho、 M. Walid Qoronfleh, Robert C. Wah Trica A. Pulvino, Karen J. Vavra Joe Falvo、 Tracey M. Banks、 Patricia G. Brake and Richard B. Ciccarelli ： Gene expression, purification and characterization of recombinant human neutrophil collagenase. Gene 146、 ( 1994) 297-301、本資料を若干改変し調製した）。不溶性画分から MMP-8の単離は、常法により変性剤（6M 尿素）に溶解した後、メタルキレートクロマトグラフィーにより単離した。次いで、透析により変性剤（6M 尿素）を除去すると同時に酵素のリフォ一ルディングを行い、活性型 MMP-8を得た。

試験例 2 M M P— 9の単離と精製

MMP-9 は Y. Okada et al.(Yasunori Okada, Yukio Gonoji, Katsumi Naka,Katsuro Tomitajsao Nakanishi, Kazushi Iwata,Kyoko Yamas ita. and Taro Hayakawa. Matrix metalloproteinase 9(92-kDa gelatinase/type IV collagenase) from HT 1080 human fibrosarcoma cells. Purification and activation of the precursor and enzymic properties J.Biol.Chem 1992,267, 21712-21719)及びその他の方法（l)Yasunori Okada, Tatsuhisa Morodomi, Jan J.Enghild, ko Suzuki, Atsushi Yasui, Isao Nakanishi Guy salvesen and Hideaki Nagase、 Matrix metalloproteinase 2 from human rhumatoid synovial fibroblasts. Purification and activation of the precursor and enzymic properties. Eur. J.biochem. 1990, 194, 721 -730 (2) Robin V.Ward, Rosalind M.Hembry, John J.Reynolds and Gillian Murphy The purification of tissue inhibitor of metalloproteinase-2 from its 72kDa progelatinase complex. Biochem.J 1991, 278, 179- 187)を組み合わせて単離 · 精製した。即ち、 Human fibrosarcoma ATCC HT1080 を 10% Fatal calf serum ( FCS) を含む Dulbecco's ModifiedMedium ( DMEM) で 37° (：、 48hrs ( 5% ) 培養し Confluent にする。 Confluent Cell は FCSを除いた DMEMで更に培養を行なう（2nd) 。この培養時 MMP-9 を得る為には DMEM 中に 50ng/ml の

Phorbol- 12-myristate- 13-acetate ( TPA) を加える。 TPA 処理培養液を遠心し ( 3000 rpm、 15 min ) 、上清を限外濾過（UP-20、 Toyo-Roshi) で約 450ml に濃縮した。この濃縮物を Gelatin-Sepharose、 Concanavalin A-Sepharoseにて精製を行なう。次に、 MMP-9 画分を透析、限外濾過（UP-20、 Toyo-Roshi) で濃縮し、 Sephacryl S-200、 Green A matrix に吸着溶出し TIMPとの分離を行なう。次いで、 Procollagenase を TPCK-Trypsin ( Final cone. 3 μ g/ 50 μ

React.Mix) で活性化してアツセィに使用。

試験例 3 その他の酵素の単離と精製

MMP- 1、 MMP-3、 MMP-7は株式会社ャガイ「中央研究所」（〒 990-01 山形県山形巿富神台 8 番地）より購入した。 MMP-2 は Calbiochem-Novabiochem

International, Inc.より購入した。 MMP-3-CD(Catlytic Domain)は Kasim A.

Mookhtiar and Harold E . Van Wart , Biochemistry 1990， 29, 10620- 10627 : Qi-

Zhuang Ye, Linda L.Johnson, Donald J.Hupe, and Vijaykumar Baragi,

Biochemistry 1992, 31， 11231- 11235に従って調製した。

試験例 4 各種 M M Pの酵素阻害活性の測定方法

各種 MMPの酵素活性測定法は、 C. Graham Knight, Frances Willenbrock and

Gillian Murphy ： A novel coumarin-labelled peptide for sensitive continuous assays of the matrix metallproteinases： FEBS LETT. , 296、（1992)、 263-266 の方法に準じた。基質： MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A₂Pr(DNP)-Ala-Arg-NH₂は Peptide Institute, Inc. Osaka, Japanを用いた。阻害剤のアツセィは 1つの化合物（阻害剤）について次の 4つのアツセィを行う。 (A) 基質（合成基質）、酵素（MMPs)、阻害剤

( B ) 基質 (合成基質)、阻害剤

( C) 基質 (合成基質）、酵素（MMPs)

(D) 基質 (合成基質）

それぞれについて蛍光強度を測定し、次式により阻害（％)を求めた ₍ 阻害（％)= { 1-(A-B)/(C-D)} X 100

IC50は阻害（％)が 50%になる濃度を示す。

上記の方法により測定した阻害活性を表 2 2〜 2 7に示した。

表 2 2

表 2 3

2L

92拏f*O0/00dUT/ 3d 68I9 00 ΟΛ 製剤例

製剤例 1

以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。

成分式（ I ) で表わされる化合物 10 mg

乳糖 700 mg コーンスターチ 274 mg

H P C - L —16 mg

1000 mg 式（ I ) で表わされる化合物と乳糖を 6 0メッシュのふるいに通す。コーンス夕一チを 1 2 0メッシュのふるいに通す。これらを V型混合機にて混合する。混合末に H P C— L (低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒孔径 0 . 5〜 1 m m ) したのち、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（ 1 2 / 6 0メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。

製剤例 2

以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。

成分式（ I ) で表わされる化合物 10 mg

乳糖 79 mg コーンスターチ 10 mg ステアリン酸マグネシウム 1 mg

100 mg 式（ I ) で表わされる化合物、乳糖を 6 0メッシュのふるいに通す。コ一ンス夕一チは 1 2 0メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムを V 型混合機にて混合する。 1 0倍散 1 0 0 m gを 5号硬ゼラチンカプセルに充填する。

製剤例 3

以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。成分式（ I ) で表わされる化合物 15 mg 乳糖 90 mg コーンスターチ 42 mg

H P C - L _ 3 mg

150 mg 式（ I ) で表わされる化合物、乳糖を 6 0メッシュのふるいに通す。コ一ンスターチを 1 2 0メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末に H P C— L 溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その 1 5 0 mgを 4号硬ゼラチンカプセルに充填する。

製剤例 4

以下の成分を含有する錠剤を製造する。

成分式（ I ) で表わされる化合物 10 mg

乳糖 90 mg 微結晶セルロース 30 mg CM C— N a 15 mg ステアリン酸マグネシウム 5 mg

150 mg 式（ I ) で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロース、 CMC— N a (カルポキシメチルセルロースナトリウム塩）を 6 0メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、 1 5 0 m gの錠剤を得る。産業上の利用可能性

本発明に係るスルホンアミド誘導体は、メタ口プロテア一ゼ阻害作用および/ または TNF— α阻害作用を有し、癌、腎炎、変形性関節症、心不全、自己免疫疾患等の治療または予防剤として有効に機能し得ることを見出した。

Claims

請求の範囲

1. 一般式（ I ) ：

[式中、 A環は式

またはで表わされる基；

R ¹は一 C 00 R⁶、一 C 0NH 0 H、一 C H ₂〇 R ⁷、または一 CH₂ S R⁷ (式中、 R ⁶は水素原子または低級アルキル、 R ⁷は水素原子またはァシル）； R²は単結合、置換されていてもよいァリ一レン、または置換されていてもよいヘテロァリ一レン；

R ³は単結合、一（CH₂) p—、 — CH = CH―、一 C≡ C一、 CO—、 — C O— NH 、一 N = N―、 - N ( R ^A) 一、 NH— CO— NH―、一 NH— C O 、一 O 、一 S—、一 S 0₂—、一 S 0₂NH—、 - S 0₂-NH-N= CH 一、または式：

——

で表わされる基（式中、 R^Aは水素または低級アルキル、 pは 1または 2) ； R ⁴は置換されていてもよぃシクロアルキル、置換されていてもよぃァリール、置換されていてもよいへテロアリール、または置換されていてもよい非芳香族複素；

R ⁵は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよいへテロァリ一ルまたは置換されていてもよいへテロアリールアルキル；

mおよび nはそれぞれ独立して 0または 1 ；

ただし、 R ²および R ³が単結合である場合は、 R ⁴はァシルォキシで置換されたフエニルではなく、 A環がビシクロ [ 2， 2 , 1 ] ヘプタン環またはビシクロ [ 2 , 2， 1 ] ヘプトー 5 —ェン環であり、 R ²および R ³が単結合である場合は、 R ⁴ はフエニルまたは低級アルキルで置換されたフエニルではなく、 A環がシクロぺンタン環、シクロへキサン環、およびシクロへキセン環である場合は、 R ⁵は水素原子である。 ] で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。

2 · 一般式（ I I ) ：

[式中、 A、 R ¹ R ⁵、 m、および nは前記と同意義

R ⁸は式：

(式中、 R ⁹はそれぞれ独立して置換されていてもよい低級アルキル、シクロアノレキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルォキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ロゲン、ニトロ、シァノ、カルボキシ、低級アルキルォキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アミノカルボニル、ァシル、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよいァラルキル、低級アルキルスルホニル、グァニジノ、ァゾ基、または置換されていてもよいゥレイド；

R ¹ Qはそれぞれ独立して置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルォキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ロゲン、ニトロ、シァノ、カルボキシ、低級アルキルォキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アミノカルボニル、ァシル、ァシルォキシ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよいァラルキル、低級アルキルスルホニル、グァニジノ、ァゾ基、または置換されていてもよいウレイド； qおよび rはそれそれ独立して、 0、 1、 2、または 3 ;

Yは一 C H = C H—、一 C≡ C一、一 O—、または式： N N N: ： N N- ■N N- -N

■N、 ^

N 、S ，もしくは、o' で表わされる基；

Xは酸素原子または硫黄原子）で表わされる基；

ただし、 A環がビシクロ [ 2， 2， 1 ] ヘプタン環またはビシクロ [ 2， 2， 1 ] ヘプトー 5—ェン環である場合は、 qは 1、 2、または 3であり、 R ⁹は置換低級アルキルであり、 A環がシクロペンタン環、シクロへキサン環、およびシクロへキセン環である場合は、 R⁵は水素原子である。 ] で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。

3. 一般式（ I I I ) ：

卿

[式中、 A、 R R⁵、 m、および nは前記と同意義；

R ^{1 1}は式：

， J "X'-^(R9)q，

または

(式中、 R⁹、 R ^{1 0}、 q、 r、および Xは前記と同意義

Ζは一 C≡ C一または式： N=N N=N

― 、 ^ ~ もしくは ""ST —

4 . R ^{1 1}が式：

，または

(式中、 R ¹ °および rは前記と同意義）である請求項 3記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。

5 . rが 1であり R ^{1 Q}が 4位置換である請求項 4記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。

6 . A環が式：

または

である請求項 1 ~ 5のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。

7 . R ⁵が水素原子である請求項 1 ~ 6のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。

8 . ηが 0である請求項 1〜 7のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。

9 . mおよび nがともに 0である請求項 1〜 8のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。

1 0 . R ¹がー C O O R ⁶ (式中、 R ⁶は前記と同意義）である請求項 1〜 9のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。

1 1 . 請求項 1〜 1 0のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。

1 2 . 請求項 1 ~ 1 0のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するメタ口プロテア一ゼ阻害剤。

1 3 . 請求項 1〜 1 0のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するマトリックスメタ口プロテア一ゼ阻害剤。

1 4 . 請求項 1〜 1 0のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する T N F一 _α産生抑制剤。

1 5 . 請求項 1〜 1 0のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する T A C E阻害剤。

1 6 . 請求項 1 ~ 1 0のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する癌の治療または予防剤。

1 7 . 請求項 1〜 1 0のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する腎炎の治療または予防剤。

1 8 . 請求項 1 ~ 1 0のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する変形性関節症の治療または予防剤。

1 9 . 請求項 1〜 1 0のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する心不全の治療または予防剤。

2 0 . 請求項 1 ~ 1 0のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する自己免疫疾患の治療または予防剤。