WO2000027406A1 - Injektionsanästhesiemittel mit hydrophiler phase - Google Patents
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- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
Definitions
- the invention relates to anesthetic agents for administration by injection, which contain a noble gas, and devices for applying these anesthetic agents.
- Anesthetics include inhalation anesthetics, e.g. As diethyl ether, nitrous oxide, cyclopropane and halothane, and injection anesthetics, e.g. B. ketamine, barbiturates.
- inhalation anesthetics e.g. As diethyl ether, nitrous oxide, cyclopropane and halothane
- injection anesthetics e.g. B. ketamine, barbiturates.
- Xenon has been used as an inhalation anesthetic for many years. Compared to the laughing gas (N 2 O) common today, there are a number of medical advantages. However, the widespread introduction of xenon for anesthesia has so far been opposed by the much higher material costs.
- the known injection anesthetics have a number of disadvantages. These agents have only a slight pain-relieving effect, are only gradually broken down in the body or excreted via the liver and kidneys, usually have undesirable side effects and are difficult to control. To date, combinations of active substances have always been used for intravenous anesthesia.
- the invention has for its object to provide a means for anesthesia that does not have the disadvantages mentioned.
- the invention thus relates to an injection anesthetic which contains a hydrophilic liquid with a lipophilic gas.
- the lipophilic gas is a pure gas or a gas mixture that contains one or more lipophilic gases.
- Lipophilic gases are, for example, laughing gas (N 2 0) or lipophilic noble gases such as argon, krypton and xenon.
- Hydrophilic liquids are, for example, protein solutions, polysaccharide solutions or mixtures, which are preferably viscous.
- the lipophilic gases are dispersed and / or dissolved in the hydrophilic liquid.
- the lipophilic gases are preferably contained as microbubbles in the hydrophilic liquid.
- Argon, krypton or xenon, in particular xenon, are preferably suitable as components of an injection anesthetic.
- the injection anesthetic preferably contains no lipophilic liquid.
- the liquids contain e.g. B. glycols or polyglycols such as polyethylene glycol (PEG).
- the polyglycols generally have a molecular weight below 100,000 daltons, preferably below 40,000 daltons.
- aqueous systems with additives for adjusting the viscosity, surface tension, pH and osmotic pressure are advantageously used.
- an aqueous system with the following composition is suitable as the hydrophilic liquid: 1% gelatin solution, 1% albumin solution, 10% glycerol solution, 15% propylene glycol solution, 1% methyl cellulose, 1-2% dextran solution, 1% agar solution, 2% tween solution (Tween 80) and 1% gum arabic.
- the invention is explained below using the example of xenon and xenon-containing gases, from which no restriction to xenon or xenon-containing gases can be derived and the information can be transferred to lipophilic noble gases.
- the xenon gas used generally has the natural isotope composition.
- the isotope composition of xenon can differ from the natural isotope composition.
- the xenon gas is preferably used in high purity, as is customary for medical gases.
- the xenon gas serves as pure gas or mixed with other gases in the injection anesthetic or anesthetic.
- the injection anesthetic can be administered with the pure gas into the bloodstream.
- Gases containing xenon are gas mixtures containing xenon.
- the gas mixtures preferably contain more than 50% by volume of xenon, particularly preferably more than 70% by volume of xenon, in particular more than 80% by volume of xenon.
- gas mixtures can contain one or more gases or gaseous substances at body temperature and normal pressure.
- liquids with small or low lipophilicity are preferably used, for example viscous, preferably aqueous solutions of macromolecular substances such as polysaccharides, peptides or proteins.
- the preparation is advantageously carried out by partially or completely dissolving xenon or xenon-containing gas in the liquid under hyperbaric conditions, that is to say under pressure at a preferably reduced temperature (for example 10 ° C. to minus 10 ° C., preferably around 0 ° C.) . When the pressure is released, small and very small gas bubbles form.
- the liquids usually contain additives that make the liquids tolerated by the body.
- Liquid injection anesthetics can be administered in doses, for example, by means of peristaltic pumps or conventional infusion pumps, wherein the xenon content and / or the infusion rate, preferably controlled, can be varied.
- the liquid injection anesthetics can also be administered simply by means of an infusion bag / infusion line / catheter or by means of a syringe into the bloodstream.
- the dispensing of the liquid injection anesthetic from an infusion bag can be controlled, for example, using a control valve in the hose line and a controller.
- the injection anesthetic can also be delivered to the blood outside the body and the blood loaded with the injection anesthetic can be injected or infused into the body.
- the xenon injected into the body is exhaled through the lungs.
- the patient's exhaled gas (expiratory gas) is analyzed particularly advantageously during anesthesia and the measured xenon content in the expiratory gas or a corresponding measurement signal can be used to monitor the anesthesia or to control the dosage of injection anesthetic or injection anesthetic.
- the composition of the expiratory gas is advantageously tracked online with the aid of an analysis device such as a mass spectrometer, the measurement signal of the mass spectrometer, which corresponds to the xenon content or the content of another gas in the expiratory gas, being fed to a control device which uses the dosage of the anesthetic agent controls the gas metering device or another metering device.
- an analysis device such as a mass spectrometer
- the measurement signal of the mass spectrometer which corresponds to the xenon content or the content of another gas in the expiratory gas
- a control device which uses the dosage of the anesthetic agent controls the gas metering device or another metering device.
- the administration of the injection anesthetic can take place in combination with one or more additional pharmacologically active agents, namely as a component of the injection anesthetic and / or by separate administration of injection anesthetic and pharmacologically active agent.
- liquid preparations preferably with xenon or xenon-containing gases, are sedative, analgesic, anti-inflammatory and muscle relaxant. Accordingly, liquid preparations containing xenon in particular can be used as
- Injection sedative as an injection analgesic, as an injection anti-inflammatory or as an injection muscle relaxant.
- the agents are administered in a pharmacologically effective amount.
- Another object of the invention is therefore a medicament containing a hydrophilic liquid and a lipophilic gas.
- complete anesthesia and analgesia can be achieved with xenon-containing injection anesthetics.
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Abstract
Das Injektionsanästhesiemittel enthält eine hydrophile Flüssigkeit mit einem lipophilen Gas. Argon, Krypton, Xenon, Lachgas oder Gemische von mindestens zwei dieser Gase werden als lipophiles Gas eingesetzt. Das lipophile Gas ist vorzugsweise in Form von Mikrogasbläschen in der Flüssigkeit enthalten. Als hydrophile Flüssigkeit dienen beispielsweise Proteinlösungen oder Polysaccharidllösungen.
Description
injektionsanästhesiemittel mit hydrophiler Phase
Die Erfindung betrifft Anästhesiemittel zur Verabreichung durch Injektion, die ein Edelgas enthalten, und Geräte zur Applikation dieser Anästhesiemittel.
Zu den Anästhesiemitteln zählen Inhalationsnarkotika, z. B. Diethylether, Lachgas, Cyclopropan und Halothan, und Injektionsnarkotika, z. B. Ketamin, Barbiturate.
Xenon wird schon seit vielen Jahren als Inhalationsanästhesiemittel eingesetzt. Gegenüber dem heute üblichen Lachgas (N2O) bieten sich eine Reihe von medizinischen Vorteilen. Der breiten Einführung von Xenon für- die Anästhesie standen jedoch bisher die sehr viel höheren Stoffkosten entgegen.
Bei der Anwendung von Xenon als Inhalationsanästhetikum sind große Mengen für eine narkotische Wirkung erforderlich. Bei einer zweistündigen Operation werden z. B. minimal 15 Liter Xenon im geschlossenen Beatmungssystem verbraucht. Die Konzentration von Xenon in einem Atemgas für die Narkose beträgt maximal 79 Vol.-% um einen
Sauerstoffgehalt von mindestens 21 Vol.-% zu gewährleisten. Es wird eine Anästhesie erreicht, die aber allein nicht ausreicht. Es müssen zusätzliche Beruhigungsmittel (Sedativa), intravenöse Anästhetika und Analgetika ergänzend verabreicht werden. Bei bestimmten Eingriffen müssen Muskelrelaxanzien zusätzlich eingesetzt werden.
Die bekannten Injektionsanästhesiemittel haben eine Reihe von Nachteilen. So haben diese Mittel nur eine geringe schmerzhemmende Wirkung, werden im Körper nur allmählich abgebaut oder über Leber und Niere ausgeschieden, haben in der Regel unerwünschte Nebenwirkungen und sind schlecht steuerbar. Zur intravenösen Anästhesie müssen bisher immer Wirkstoffkombinationen eingesetzt.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Mittel für die Anästhesie bereitzustellen, das die genannten Nachteile nicht aufweist.
Überraschend wurde gefunden, daß bei einer direkten Verabreichung von flüssigen Präparationen, die ein lipophiles Gas wie Xenon in einer hydrophilen, vorzugsweise viskosen Flüssigkeit enthalten, in die Blutbahn von Säugetieren, insbesondere in die Blutbahn des Menschen, eine Anästhesie eingeleitet und unterhalten werden kann, wobei schon geringe Mengen von lipophilem Gas, insbesondere Xenon, eine deutliche Anästhesie und Analgesie bewirken.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Injektionsanästhesiemittel, das eine hydrophile Flüssigkeit mit einem lipohilen Gas enthält.
Das lipophile Gas ist ein reines Gas oder ein Gasgemisch, das ein oder mehrere lipophile Gase enthält. Lipophile Gase sind beispielsweise Lachgas (N20) oder lipophile Edelgase wie Argon, Krypton und Xenon.
Hydrophile Flüssigkeiten sind beispielsweise Proteinlösungen, Polysaccharidlösungen oder Gemische, die vorzugsweise viskos sind.
Die lipophilen Gase sind in der hydrophilen Flüssigkeit dispergiert und/oder gelöst. Vorzugsweise sind die lipophilen Gase als Mikrobläschen in der hydrophilen Flüssigkeit enthalten.
Als Bestandteil eines Injektionsanästhesiemittels eignen sich vorzugsweise Argon, Krypton oder Xenon, insbesondere Xenon.
Das Injektionsanästhesiemittel enthält vorzugsweise keine lipophile Flüssigkeit.
Die Flüssigkeiten enthalten z. B. Glykole oder Polyglykole wie Polyethylenglykol (PEG). Die Polyglykole haben in der Regel ein Molekulargewicht unter 100000 dalton, vorzugsweise unter 40000 dalton.
Zur Applikation werden vorteilhaft in sterile wäßrige Systeme mit Zusätzen zur Einstellung der Viskosität, Oberflächenspannung, pH-Wert und osmotischem Druck eingesetzt. Als hydrophile Flüssigkeit eignet sich beispielsweise ein wäßriges System mit folgender Zusammensetzung: 1 % Gelatinelösung, 1 % Albuminlösung, 10 % Glycerinlösung, 15 % Propylenglykollösung, 1 % Methylcellulose, 1-2 % Dextranlösung, 1 % Agarlösung, 2 % Tweenlösung (Tween 80) und 1 % Gummi arabicum.
Im folgenden wird die Erfindung am Beispiel von Xenon und xenonhaltigen Gasen erläutert, woraus keine Beschränkung auf Xenon oder xenonhaltige Gase abzuleiten ist und wobei die Angaben auf lipophile Edelgase übertragen werden können.
Das eingesetzte Xenon-Gas hat im allgemeinen die natürliche Isotopenzusammensetzung. Die Isotopenzusammensetzung des Xenons kann sich von der natürlichen Isotopenzusammensetzung unterscheiden. Das Xenon-Gas wird vorzugsweise in hoher Reinheit, wie für medizinische Gase üblich, eingesetzt. Das Xenon-Gas dient als reines Gas oder im Gemisch mit anderen Gasen in dem Injektionsanästhesiemittel oder Injektionsnarkosemittel. Im Unterschied zu Xenon als Inhalations- narkosemittel, das immer im Gemisch mit Sauerstoff eingesetzt werden muß, kann das Injektionsnarkosemittel mit dem reinen Gas in die Blutbahn appliziert werden.
Xenonhaltige Gase sind Gasgemische die Xenon enthalten. Vorzugsweise enthalten die Gasgemische mehr als 50 Vol.-% Xenon, besonders bevorzugt mehr als 70 Vol.-% Xenon, insbesondere mehr als 80 Vol.-% Xenon. Die
Gasgemische können neben Xenon ein oder mehrere Gase oder bei Körpertemperatur und Normaldruck gasförmige Stoffe enthalten.
Zur Herstellung von Injektionsanästhetika mit kleinen Gasblasen, insbesondere Mikrobläschen, aus Xenon oder xenonhaltigem Gas in einer Flüssigkeit werden vorzugsweise Flüssigkeiten mit kleiner oder geringer Lipophilie verwendet, beispielsweise dickflüssige, vorzugsweise wäßrige Lösungen von makromolekularen Substanzen wie Polysacchariden, Peptiden oder Proteinen. Die Herstellung erfolgt vorteilhaft durch teilweise oder vollständige Lösung von Xenon oder xenonhaltigem Gas in der Flüssigkeit unter hyperbaren Bedingungen, das heißt unter Druck bei einer vorzugsweise abgesenkten Temperatur (z. B. 10 °C bis minus 10 °C, vorzugsweise um 0 °C). Bei einer Entspannung des Drucks kommt es zur Ausbildung von kleinen und kleinsten Gasblasen. Die Flüssigkeiten enthalten in der Regel Zusätze, die die Flüssigkeiten körperverträglich machen. Flüssige Injektionsanästhetika lassen sich beispielsweise mittels peristaltischer Pumpen oder konventioneller Infusionspumpen dosiert verabreichen, wobei der Xenon-Gehalt und/oder die Infusionsrate, vorzugsweise gesteuert, variiert werden können. Die Verabreichung der flüssigen Injektionsanästhetika kann auch einfach mittels Infusionsbeutel/ Infusionsleitung/Katheter oder mittels einer Spritze in die Blutbahn erfolgen. Die Abgabe des flüssigen Injektionsanästhetikums aus einem Infusionsbeutel kann beispielsweise anhand eines Regelventils in der Schlauchleitung und einer Steuerung gesteuert werden.
Das Injektionsanästhesiemittel kann dem Blut auch außerhalb des Körpers zugeführt werden und das mit dem Injektionsanästhesiemittel beladene Blut in den Körper injiziert oder infundiert werden.
Das in den Körper injizierte Xenon wird nach derzeitigen Erkenntnissen über die Lunge ausgeatmet. Besonders vorteilhaft wird das ausgeatmete Gas (Exspirationsgas) des Patienten während der Narkose analysiert und der
gemessene Xenon-Gehalt im Exspirationsgas oder ein entsprechendes Meßsignal zur Überwachung der Narkose oder zur Steuerung der Dosierung von Injektionsanästhesiemittel oder Injektionsnarkosemittelgenutzt werden.
Vorteilhaft wird die Zusammensetzung des Exspirationsgases mit Hilfe eines Analysegerätes wie einem Massenspektrometer online verfolgt, wobei das Meßsignal des Massenspektrometers, das dem Xenon-Gehalt oder dem Gehalt eines anderen Gases im Exspirationsgas entspricht, einem Steuergerät zugeführt wird, das die Dosierung des Injektionsanästhesie- mittels mittels des Gasdosiergerätes oder eines anderen Dosiergerätes steuert. Der Einsatz des Massenspektrometers und die Steuerung der Anästhesiemittelmittelzufuhr erfolgt beispielsweise analog zu dem für die • Inhalationsnarkose in WO 97/20591 (interne Bezeichnung MG 1970) beschriebenen Verfahren, worauf hiermit Bezug genommen wird.
Die Verabreichung des Injektionsanästhesiemittels kann in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen pharmakologisch wirksamen Mitteln erfolgen, und zwar als Bestandteil des Injektionsanästhesiemittels und/oder durch getrennte Verabreichung von Injektionsanästhesiemittel und pharmakologisch wirksamem Mittel.
Es wurde gefunden, daß die flüssigen Präparationen mit vorzugsweise Xenon oder xenonhaltigen Gasen sedierend, analgetisch, antiinflammatorisch und muskelrelaxierend sind. Demgemäß können insbesondere xenonhaltige flüssige Präparationen als
Injektionssedierungsmittel (Sedativum), als Injektionsanalgetikum, als Injektionsantiinflammationsmittel oder als Injektionsmuskelrelaxans eingesetzt werden. Die Mittel werden in pharmakologisch wirksamer Menge verabreicht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist somit ein Arzneimittel, enthaltend eine hydrophile Flüssigkeit und ein lipophiles Gas.
lm Gegensatz zu einer Inhalationsanästhesie mit Xenon kann mit xenonhaltigen Injektionsanästhesiemitteln eine komplette Anästhesie und Analgesie erzielt werden.
Claims
1. Injektionsanästhesiemittel, das eine hydrophile Flüssigkeit mit einem lipohilen Gas enthält.
2. Injektionsanästhesiemittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß Argon, Krypton, Xenon, Lachgas oder Gemische von mindestens zwei dieser Gase als lipophiles Gas eingesetzt werden.
3. Injektionsanästhesiemittel nach nach Anspruch 1 oder, dadurch gekennzeichnet, daß das lipophiles Gas in Form von Mikrogasbläschen in der Flüssigkeit enthalten ist.
4. Injektionsanästhesiemittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als hydrophile Flüssigkeit eine Proteinlösung, eine
Polysaccharidlösung oder deren Gemisch eingesetzt wird.
5. Verwendung eines Injektionsanästhesiemittels nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Narkose.
6. Verwendung von flüssigen Präparationen mit einem lipophilen Gas zur Herstellung eines Injektionsanästhetikums, Injektionssedativums, Injektionsanalgetikums, Injektionsantiinflammationsmittels oder Injektionsmuskelrelaxans.
7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Argon, Krypton, Xenon, Lachgas oder Gemische von mindestens zwei dieser Gase als lipophiles Gas eingesetzt werden.
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