WO2000016753A2 - Verwendung von nucleosiden, nucleobasen und deren derivaten zum herabsetzen thrombocytopenischer nebenwirkungen von cytostatika - Google Patents

Verwendung von nucleosiden, nucleobasen und deren derivaten zum herabsetzen thrombocytopenischer nebenwirkungen von cytostatika Download PDF

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Definitions

  • nucleosides Use of nucleosides, nucleobases and their derivatives to reduce thrombocytopenic side effects of cytostatics
  • the invention relates to the use of nucleosides, nucleobases and their derivatives, in particular 6-methyluracil, for reducing thrombocytopenic side effects of cytostatics and combination preparations of nucleosides, nucleobases and their derivatives and cytostatics, in particular a combination preparation which contains at least one cytostatic and 6-methyluracil .
  • the cytostatics used for the treatment of tumor diseases in addition to their desired anti-tumor activity, generally have toxic side effects which limit the dose. Since the dose-effect curve for cytostatics is particularly steep, it would be advisable to choose the highest possible dose, but this cannot generally be applied because of the serious side effects that then occur.
  • hemopoietic growth factors eg for the stem cells of granulocytes and macrophages
  • the duration of the leukopenia period and thus the risk of infection could be reduced and the therapy optimized by increasing the dose of the cytostatics (F. Hansen : Hemopoietic growth and inhibitory factors in treatment of malignancies. A review. Acta Oncol. 34, 453-68 (1995)).
  • ERSA72B TT (RULE 26) The situation is different with thrombocytopenia. This is e.g. B. especially with new cytostatics, such as the platinum derivatives, for. B. Carboplatin, a particularly serious side effect (eg JF Delaloy, L. Tran, S. Leyvraz, J. Bauer, P. De-Grandl: Intraperitoneal carboplatin in advanced ovarian carcinoma. Gynecol-Obstetrics-Rundschau 33, 25-30 (1993 ); K. Bertelsen, L. Basthold: High-dose platinium chemotherapy in advanced ovarian cancer. Gynecol-Oncol. 44, 79-82 (1992)).
  • new cytostatics such as the platinum derivatives
  • B. Carboplatin a particularly serious side effect (eg JF Delaloy, L. Tran, S. Leyvraz, J. Bauer, P. De-Grandl: Intraperitoneal carboplatin in advanced ova
  • thrombocytopenia Attempts to limit the time and severity of thrombocytopenia through adjuvant drug administration are e.g. Currently still in the experimental stage. In analogy to the procedure for leukocytes, the growth factor for thrombocyte stem cells, thrombopoietin, is being experimentally tested. IL 2 is used in the same way (R. Hoffman, MW Long: Control of thrombocytoiesis. Cancer-Treat-Res. 80, 25-48 (1995); TP. McDonald: Thrombopoietin. Its biology, clinical aspects and possibilities. Am -J- Pediatr-Hematol-Oncol. 14, 8-21 (1992).
  • nucleobases, nucleosides and their derivatives had been shown to stimulate the proliferation of stem cells from granulocytes and macrophages and their regeneration after cytostatica treatment (Endoxan) (P. Langen, H. Schunk, B. Hunger, M. Schutt , OD Laerum: Adherent-cell-dependent stimulation of CFU-GM by nucleobases, nucleosides, their analogues and the hemoregulatory peptide dimer. Exp. Hematol. 20, 196-200 (1993). This was associated with a drastic reduction in the lethal effect highly toxic cans.
  • 6-methyluracil A particularly suitable representative of the substance group mentioned is 6-methyluracil. It has surprisingly been found that 6-methyluracil and other representatives of compounds of the formula I also reduce the thrombopenia caused by cytostatics. Such an effect could not be expected based on our own or literature findings.
  • R x OH or NH 2
  • R 2 H or alkyl
  • R 3 H, alkyl or COOH
  • R 4 H or optionally substituted deoxyribosyl
  • -ribosyl or -arabinosyl mean.
  • 6-Methyluracil can be used orally, cheaply and side effects have so far neither been observed by own experiments nor described in the literature. According to the results available to date, its use in combination with cytostatics is an important contribution to optimizing cancer chemotherapy.
  • the preferred doses for 6-methyluracil are 150 to 600 mg / kg • day, it being shown that a dose of 300 mg / kg • day works significantly better than half, while a further doubling 600 mg / kg • Day does not lead to any clear improvements. A dose of 300 mg / kg is therefore particularly preferred. Day 6-
  • REPLACEMENT BILL (RULE 26) Methyluracil applied. 6-Methyluracil is preferably used orally, although it can also be added to a drink.
  • the invention also relates to a combination preparation which contains at least one cytostatic and one nucleoside, a nucleobase or derivatives thereof of the general formula I.
  • R x OH or NH 2
  • R 2 H or alkyl
  • R 3 H, alkyl or COOH
  • R ⁇ H or optionally substituted deoxyribosyl -ribosyl or -arabinosyl,
  • the combination preparation contains carboplatin with auxiliaries, carriers and additives which are customary per se and 6-methyluracil also with auxiliaries, carriers and additives which are customary per se.
  • mice Female B6D2F1 mice (8 / experimental group) were treated with carboplatin ip one day after inoculating Lewis lung carcinoma cells. One test group each received 100, 150 or 175 mg / kg, the highest dose corresponding approximately to an LD 40 . Further carboplatin-treated test groups received an addition of 2.4 mg / ml 6-methyluracil in the drinking water normally administered. Blood was drawn from the retroorbital vein in the mice 10 days after treatment with carboplatin. The platelet count was determined using a Coulter Counter.
  • mice Female B6D2F1 mice (8 / experimental group) were treated with carboplatin ip one day after inoculating B16 melanoma cells. One test group each received 100 or 150 mg / kg, the highest dose corresponding approximately to an LD 10 . Further carboplatin-treated test groups received an addition of 1.2 mg / ml 6-methyluracil in the drinking water normally administered. Blood was drawn from the retroorbital vein from the mice 10 days after carboplatin treatment. The platelet count was determined using a Coulter Counter.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Nucleosiden, Nucleobasen und deren Derivaten, insbesondere von 6-Methyluracil, zum Herabsetzen thrombocytopenischer Nebenwirkungen von Cytostatika sowie Kombinationspräparate von Nucleosiden, Nucleobasen und deren Derivaten und Cytostatika, insbesondere Carboplatin.

Description

Verwendung von Nucleosiden, Nucleobasen und deren Derivaten zum Herabsetzen thrombocytopenischer Nebenwirkungen von Cytostatika
Beschreibung
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Nucleosiden, Nucleobasen und deren Derivaten, insbesondere von 6-Methyluracil, zum Herabsetzen thrombocytopenischer Nebenwirkungen von Cytostatika sowie Kombinationspräparate von Nucleosiden, Nucleobasen und deren Derivaten und Cytostatika, insbesondere ein Kombinationspräparat, das mindestens ein Cytostatikum und 6- Methyluracil enthält.
Bekanntermaßen weisen die zur Behandlung von Tumorerkrankungen eingesetzten Cytostatika neben ihrer gewünschten anti- Tumorwirkung in der Regel toxische, die Dosis limitierende Nebenwirkungen auf. Da die Dosis-Effekt-Kurve bei Cytostatika besonders steil ist, wäre die Wahl einer möglichst hohen Dosis angezeigt, wie sie aber wegen dann gravierenden Nebenwirkungen im allgemeinen nicht appliziert werden kann.
Im Vordergrund der Nebenwirkungen stehen starke Hemmwirkungen auf die Hämopoese, die zu einer Verminderung der Leukozyten und Thrombozyten führt (Leukopenie, e.g. Granulocytopenie, mit der Folge einer erhöhten Infektionsgefahr; Thrombocytope- nie mit der Folge einer bedrohlichen Verringerung der Blutgerinnung) .
Durch den Einsatz von gentechnisch produzierten hämopoeti- schen Wachstumsfaktoren (e.g. für die Stammzellen von Granu- locyten und Macrophagen) konnte die Dauer der Leukopenie- Periode und damit die Gefahr einer Infektion verringert und die Therapie durch Dosiserhöhung bei den Cytostatika optimiert werden (F. Hansen: Hemopoietic growth and inhibitory factors in treatment of malignancies. A review. Acta Oncol. 34, 453-68 (1995)).
ERSA72B TT(REGEL26) Anders sieht die Situation bei der Thrombocytopenie aus. Diese ist z. B. insbesondere bei neuen Cytostatica, wie den Platin-Derivaten, z. B. Carboplatin, eine besonders gravierende Nebenwirkung (e.g. J.F. Delaloy, L. Tran, S. Leyvraz, J. Bauer, P. De-Grandl: Intraperitoneal carboplatin in advanced ovarian carcinoma. Gynecol-Geburtshilfliche-Rundschau 33, 25- 30 (1993); K. Bertelsen, L. Basthold: High-dose platinium chemotherapy in advanced ovarian cancer. Gynecol-Oncol . 44, 79-82 (1992)).
Versuche, Zeit und Schwere der Thrombocytopenie durch adju- vante Arzneimittelgabe zu begrenzen sind z. Zt. noch im experimentellen Stadium. In analoger Weise zu dem Vorgehen bei Leukozyten befindet sich der Wachstumsfaktor für Thrombo- zyten-Stammzellen, das Thrombopoetin, in experimenteller Erprobung. In gleicher Weise wird auch IL 2 eingesetzt (R. Hoffman, M.W. Long: Control of thrombocytoiesis. Cancer- Treat-Res. 80, 25-48 (1995); T-P. McDonald: Thrombopoietin. Its biology, clinical aspects and possibilities. Am-J- Pediatr-Hematol-Oncol . 14, 8-21 (1992).
Es ist festzustellen, daß es heute noch kein anerkanntes bzw. klinisch zugelassenes Mittel zur Begrenzung der Cytostatica- bedingten Thrombocytopenie gibt.
In unseren früheren Untersuchungen hatten sich Nucleobasen, Nucleoside und deren Derivate davon als Stimulatoren der Vermehrung von Stammzellen von Granulocyten und Macrophagen und deren Reneration nach Cytostatica-Behandlung (Endoxan) erwiesen (P. Langen, H. Schunk, B. Hunger, M. Schutt, O.D. Laerum: Adherent-cell-dependent Stimulation of CFU-GM by nucleobases, nucleosides, their analogues and the hemoregulatory peptide dimer. Exp. Hematol. 20, 196-200 (1993). Das war verbunden mit einer drastischen Verringerung der letalen Wirkung hochtoxischer Dosen.
Ein besonders geeigneter Vertreter der genannten Substanzgruppe ist das 6-Methyluracil. Es wurde überraschend gefunden, daß 6-Methyluracil und weitere Vertreter von Verbindungen gemäß Formel I auch die durch Cytostatica bedingte Thrombopenie verringern. Eine solche Wirkung konnte weder nach den eigenen, noch nach Literatur- Befunden erwartet werden.
Figure imgf000005_0001
in der
Rx = OH oder NH2,
R2 = H oder Alkyl,
R3 = H, Alkyl oder COOH und
R4 = H oder gegebenenfalls substituiertes Desoxyribosyl
-ribosyl oder -arabinosyl bedeuten.
(6-Methyluracil RA = OH, R2 = H, R3 = Methyl, R4 = H)
Die der Erfindung zugrunde liegenden Befunde wurden mit Carboplatin erhoben, dessen thrombocytopenische Wirkung besonders negativ für seine Anwendung ist.
6-Methyluracil ist oral anwendbar, billig und Nebenwirkungen wurden bisher weder nach eigenen Versuchen beobachtet noch in der Literatur beschrieben. Seine Anwendung in Kombination mit Cytostatica ist nach den bisher vorliegenden Befunden ein wichtiger Beitrag zur Optimierung der Krebs-Chemotherapie.
Die bevorzugten Dosierungen für 6-Methyluracil liegen erfindungsgemäß bei 150 bis 600 mg/kg • Tag, wobei sich gezeigt hat, daß eine Dosis von 300 mg/kg • Tag deutlich besser wirkt als die Hälfte, während eine weitere Verdoppelung 600 mg/kg • Tag zu keinen eindeutigen Verbesserungen führt. Daher wird besonders bevorzugt eine Dosis von 300 mg/kg • Tag 6-
ERSATCBIATT(REGEL26) Methyluracil appliziert. 6-Methyluracil wird dabei vorzugsweise oral angewendet, wobei es auch einem Getränk beigemischt werden kann.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Kombinationspräparat, das mindestens ein Cytostatikum und ein Nucleosid, eine Nucleobase oder deren Derivate der allgemeinen Formel I
Figure imgf000006_0001
in der
Rx = OH oder NH2, R2 = H oder Alkyl, R3 = H, Alkyl oder COOH und
RΛ = H oder gegebenenfalls substituiertes Desoxyribosyl -ribosyl oder -arabinosyl bedeuten,
vorzugsweise in getrennten und gegebenenfalls in unterschiedlichen Darreichungsformen, enthält.
In einer bevorzugten Ausführungsvariante enthält das Kombinationspräparat Carboplatin mit gegebenenfalls an sich üblichen Hilfs-, Träger- und Zusatzstoffen und 6-Methyluracil ebenfalls mit gegebenenfalls an sich üblichen Hilfs-, Träger- und Zusatzstoffen.
Anschließend wird die Erfindung an Hand von Abbildungen näher erläutert. Legende zu Abbildung 1:
Weibliche B6D2F1 Mäuse ( 8/Versuchsgruppe) wurden einen Tag nach i.m. Inokulation von Lewis lung Carcinom-Zellen mit Carboplatin i.p. behandelt. Je eine Versuchsgruppe erhielt 100, 150 oder 175 mg/kg, wobei die höchste Dosierung etwa einer LD40 entsprach. Weitere Carboplatin-behandelten Versuchsgruppen erhielten in das normalerweise verabreichte Trinkwasser einen Zusatz von 2,4 mg/ml 6-Methyluracil. 10 Tage nach Car- boplatin-Behandlung wurde den Mäusen Blut aus der retroorbi- talen Vene entnommen. Die Bestimmung der Thombozytenzahlen erfolgte mittels Coulter Counter.
Legende zu Abbildung 2:
Weibliche B6D2F1 Mäuse (8/Versuchsgruppe) wurden einen Tag nach i.m. Inokulation von B16Melanom-Zellen mit Carboplatin i.p. behandelt. Je eine Versuchsgruppe erhielt 100 oder 150 mg/kg, wobei die höchste Dosierung etwa einer LD10 entsprach. Weitere Carboplatin-behandelten Versuchsgruppen erhielten in das normalerweise verabreichte Trinkwasser einen Zusatz von 1,2 mg/ml 6-Methyluracil. 10 Tage nach Carboplatin-Behandlung wurde den Mäusen Blut aus der retroorbitalen Vene entnommen. Die Bestimmung der Thombozytenzahlen erfolgte mittels Coulter Counter.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Nucleosiden, Nucleobasen und deren Derivaten der allgemeinen Formel I
Figure imgf000008_0001
in. der
Rx = OH oder NH2,
R2 = H oder Alkyl,
R3 = H, Alkyl oder COOH und
R4 = H oder gegebenenfalls substituiertes Desoxyribosyl ,
-ribosyl oder -arabinosyl bedeuten, zum Herabsenken thrombocytopenischer Nebenwirkungen von Cytostatika.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 6-Methyluracil I, Rx = OH, R2 = H, R3 = Methyl, R4 = H eingesetzt wird.
Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das 6-Methyluracil oral appliziert wird.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 , dadurch gekennzeichnet, daß 6-Methyluracil in einer Dosis von 150 bis 600 mg/kg • Tag, vorzugsweise 300 mg/kg • Tag appliziert wird. Kombinationspräparat enthaltend mindestens ein Cytostati- kum und ein Nucleosid, eine Nucleobase oder deren Derivate der allgemeinen Formel I
Figure imgf000009_0001
in der
Rα- = OH oder NH2,
R2 = H oder Alkyl,
R3 = H, Alkyl oder COOH und
R4 = H oder gegebenenfalls substituiertes Desoxyribosyl ,
-ribosyl oder -arabinosyl bedeuten, zum Herabsenken der thrombocytopenisehen Nebenwirkungen der Cytostatika.
Kombinationspräparat nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es Carboplatin und 6-Methyluracil enthält.
Kombinationspräparat nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß es Cytostatika und ein Nucleosid, eine Nucleobase oder deren Derivate gemäß Anspruch 5 in getrennten und gegebenenfalls unterschiedlichen Darreichungsformen mit an sich üblichen pharmazeutischen Hilfs-,Träger- und Zusatzstoffen enthält.
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