WO2000003973A1 - Diacylhydrazinderivate als integrin-inhibitoren - Google Patents

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WO2000003973A1
WO2000003973A1 PCT/EP1999/004673 EP9904673W WO0003973A1 WO 2000003973 A1 WO2000003973 A1 WO 2000003973A1 EP 9904673 W EP9904673 W EP 9904673W WO 0003973 A1 WO0003973 A1 WO 0003973A1
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Günter Hölzemann
Simon Goodman
Horst Kessler
Christoph Gibson
Jörg Simon SCHMITT
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    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Definitions

  • the invention relates to compounds of the formula I.
  • R 1 , R 2 each independently of one another H or A,
  • R 4 is phenyl which is unsubstituted or substituted by F, CI, Br, A, OA or OCF 3 ,
  • Het 1 is a mono- or dinuclear heterocycle with 1 to 4 N-
  • Atoms which may be unsubstituted or mono- or disubstituted by NH 2 may be unsubstituted or mono- or disubstituted by NH 2 ,
  • Het 2 is a 5- or 6-membered aromatic heterocycle with 1 to 4 N and / or S atoms, which is unsubstituted or mono- or can be substituted twice by F, CI, Br, A, OA or OCF 3 ,
  • n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5
  • Partially similar compounds are e.g. known from US 5,741,796.
  • the invention was based on the task of finding new compounds with valuable properties, in particular those which can be used for the production of medicaments.
  • the compounds of the formula I and their salts have very valuable pharmacological properties with good tolerability. Above all, they act as integrin inhibitors, in particular inhibiting the interactions of the ⁇ v -, ß 3 - or ß 5 -integrin receptors with ligands, such as. B. the binding of fibrinogen to the ⁇ 3 integrin receptor.
  • the compounds are particularly effective in the case of the integrins ⁇ vßi, vß3, ⁇ vßs, ⁇ nbß3 and ⁇ vß ⁇ and ⁇ vßs, in particular potent selective inhibitors of the vitronectin receptor ⁇ vß 3 have been found.
  • the compounds can inhibit the binding of metal proteinases to integrins and thus prevent the cells from the enzymatic activity of the
  • Proteinase An example can be found in the inhibibility of the binding of MMP-2- (matrix-metallo-proteinase-2) to the vitronectin receptor ⁇ vß 3 by a cyclo-RGD prptid, as in PC Brooks et al., Cell 85 , 683-693 (1996).
  • micro-aggregates microthrombi
  • the spread of tumor cells from a local tumor into the vascular system occurs through the formation of micro-aggregates (microthrombi) through the interaction of the tumor cells with platelets.
  • the tumor cells are shielded by the protection in the micro-aggregate and are not recognized by the cells of the immune system.
  • the micro-aggregates can attach themselves to the vessel walls, which facilitates further penetration of tumor cells into the tissue. Since the formation of the microthrombi is mediated by fibrinogen binding to the fibrinogen receptors on activated platelets, the GPIIa / IIIb antagonists can be regarded as effective metastasis inhibitors.
  • the compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine, especially for the prophylaxis and / or therapy of thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, tumor diseases, osteolytic diseases such as osteoporosis, pathologically angiogenic diseases such as B.
  • ophthalmological diseases diabetic retinopathy, macular degeneration, myopia, ocular hyperstlasmosis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, rubeotic glaucoma, ulcerative colitis, Crohn's disease, atherosclerosis, psoriasis, residual nasal infection after angioplasty, multiples , bacterial infection, fungal infection, in acute kidney failure and in wound healing to support the healing processes.
  • the compounds of formula I can be used as antimicrobial substances in operations where biomaterials, implants, catheters or pacemakers are used. They have an antiseptic effect.
  • the effectiveness of the antimicrobial activity can be demonstrated by the method described by P.Valentin-Weigund et al., In Infection and Immunity, 2851-2855 (1988).
  • the compounds of the formula I are inhibitors of fibrinogen binding and thus ligands of the fibrinogen receptors on platelets, they can be used as diagnostics for the detection and localization of thrombi in the vascular system in vivo, provided that they are substituted, for example, by a radioactive or UV-detectable residue.
  • the compounds of the formula I can also be used as inhibitors of fibrinogen binding as effective tools for studying the metabolism of platelets in different activation stages or of intracellular signaling mechanisms of the fibrinogen receptor.
  • the detectable unit of a "label" to be incorporated for example isotope labeling by 3 H, allows the mechanisms mentioned to be investigated after binding to the receptor.
  • Trt trityl (triphenylmethyl).
  • the compounds of formula I have at least one chiral center and can therefore occur in several stereoisomeric forms. All of these forms (e.g. D and L forms) and their mixtures (e.g. the DL forms) are included in Formula I. So-called prodrug derivatives are also included in the compounds according to the invention, ie with z. B. alkyl or acyl groups, sugars or oligopeptides modified compounds of formula I, which are quickly cleaved in the organism to the active compounds of the invention.
  • Solvate means addition compounds of the compounds of the formula I with inert solvents.
  • Solvate means e.g. Mono- or dihydrate or an addition compound with alcohols, e.g. with methanol or ethanol.
  • the invention further relates to a process for the preparation of compounds of the formula I according to claim 1 and their salts, characterized in that
  • R 1 , R 2 and Z have the meanings given in claim 1, and in which a free hydroxyl group is protected by a suitable hydroxyl protective group,
  • alkyl preferably represents methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2- or 1, 2,2-trimethylpropyl.
  • Alkylene preferably means methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene or hexylene.
  • Amino protecting group preferably means acetyl, propionyl, butyryl, phenylacetyl, benzoyl, toluyl, POA, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC, 2-iodoethoxycarbonyl, CBZ ("carbobenzoxy"), 4-methoxybenzyloxycarbonyi, FMOC, Mtr or benzyl.
  • R 1 is preferably H or A, in particular H or Me.
  • R 2 is preferably H, and also methyl.
  • OA preferably means methoxy, ethoxy, propoxy or butoxy, further also pentyloxy or hexyloxy.
  • R 4 preferably denotes phenyl substituted by unsubstituted or simply substituted by F, Cl, Br, methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy or OCF 3 and preferably means - as indicated - monosubstituted phenyl, in particular preferably phenyl, o-, m - or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p-tert-butylphenyl , o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m- or p-ethoxyphenyl, o-, m- or p-fluorophenyl, o-, m- or p-bromophenyl,
  • Het 1 is preferably unsubstituted or mono- or disubstituted by NH 2 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2nd -, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, further preferably 1, 2,3-triazol-1-, -4- or -5-yl, 1, 2,4- Triazol-1-, -3- or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 3- or 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-indolyl , 1-, 2-, 4- or 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7- benzopyrazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-isoquinolyl, 3-, 4-,
  • Het 1 can, for. B. also mean 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 2,5-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, -2- or -4-imidazoiyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, - 4- or -5-pyrazolyl, tetrahydro-1-, -3- or -4-pyrazolyl, 1, 4-dihydro-1-, -2-, -3- or -4-pyridyl, 1, 2,3, 4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- or -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- or 4-piperidinyl, hexahydro-1-, -3- or -4-pyridazin
  • Het 2 is preferably unsubstituted or simply substituted by F, CI, Br, A, OA or OCF 3 2,3-, 2,4- 2,5- or 3,4-thienyl, 2,3-, 2,4- , 2,5- or 3,4-pyrrolyl, 2,4-, 2,5- or 4,5-imidazolyl, 2,3-, 2,4-, 2,6- or 3,5-pyridyl, 2nd , 4-, 2,5-, 2,6-, 4,5- or 5,6-pyrimidinyl.
  • n is preferably 2, 3, 4, 5 or 6, and also 0.1, 7 or 8; n very particularly preferably denotes 3, 4 or 5.
  • m and o preferably, in each case independently of one another, represent 0.1 or 2, very particularly preferably they represent 0.
  • s and t preferably represent 1 or 2.
  • p and q are preferably 0 or 1, particularly preferably 0.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas la to li, which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I, but in which
  • R 1 and R 2 are H
  • R 4 is unsubstituted or substituted by CI
  • Het 1 is unsubstituted or simply substituted by NH 2 benzimidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, piperidinyl, piperazinyl, 2,3-dihydroindolyl, indolyl or naphthyridyl, s and t 1, m, o, p, q 0 or 1,
  • R 4 is unsubstituted or substituted by CI
  • the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I.
  • Compounds of formula I can preferably be obtained under the conditions of peptide synthesis. It is convenient to work according to conventional methods of peptide synthesis, such as e.g. in Houben-Weyl, 1.c, volume 15/11, pages 1 to 806 (1974).
  • the compounds of formula I can also be obtained by reacting a compound of formula IV with a compound of formula V and then removing the protecting groups.
  • the coupling reaction is preferably accomplished in the presence of a dehydrating agent, e.g. a carbodiimide such as DCCI or EDCI, further e.g. Propanephosphonic anhydride (see Angew. Chem. 92, 129 (1980)), diphenylphosphorylazide or 2-ethoxy-N-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydroquinoline, in an inert solvent, e.g.
  • a dehydrating agent e.g. a carbodiimide such as DCCI or EDCI
  • EDCI e.g. Propanephosphonic anhydride
  • diphenylphosphorylazide or 2-ethoxy-N-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydroquinoline e.g.
  • a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, an ether such as tetrahydrofuran or dioxane, an amide such as DMF or dimethylacetamide, a nitrile such as acetonitrile, in dimethyl sulfoxide or in the presence of these solvents, at temperatures between about -10 and 40, preferably between 0 and 30 °.
  • a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane
  • an ether such as tetrahydrofuran or dioxane
  • an amide such as DMF or dimethylacetamide
  • a nitrile such as acetonitrile
  • derivatives of compounds of the formula II and / or IV preferably a preactivated carboxylic acid, or a carboxylic acid halide, a symmetrical or mixed anhydride or an active ester can also be used.
  • residues for activating the carboxy group in typical acylation reactions are described in the literature (e.g. in the standard works such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart;).
  • Activated esters are conveniently formed in situ, e.g. B. by adding HOBt or N-hydroxysuccinimide.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, when using a carboxylic acid halide in the presence of an acid-binding agent, preferably an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline.
  • an acid-binding agent preferably an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline.
  • an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali metal or alkaline earth metal preferably potassium, sodium, calcium or cesium, can also be favorable.
  • the direct precursors of the compounds of formula I can also e.g. according to Merrifield (Angew. Chem. 97, 801-812 1985) on a solid phase, a swellable polystyrene resin.
  • the compounds of the formulas I can also be obtained by liberating them from their functional derivatives by solvolysis, in particular hydrolysis, or by hydrogenolysis.
  • Preferred starting materials for solvolysis or hydrogenolysis are those which, instead of one or more free amino and / or hydroxyl groups, contain corresponding protected amino and / or hydroxyl groups, preferably those which, instead of an H atom, are linked to an N atom is to carry an amino protecting group, e.g. B. those which correspond to the formula I, but instead of an NH 2 group contain an NHR 'group (in which R' is an amino protecting group, for example BOC or CBZ).
  • amino protecting group is generally known and refers to groups which are suitable for protecting (blocking) an amino group from chemical reactions, but which are easily removable after the desired chemical reaction at other points in the Molecule has been carried out. Unsubstituted or substituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyi groups are particularly typical of such groups. Since the amino protective groups are removed after the desired reaction (or reaction sequence), their type and size is otherwise not critical; however, preference is given to those having 1-20, in particular 1-8, carbon atoms.
  • acyl group is to be understood in the broadest sense in connection with the present process.
  • acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids, in particular alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups.
  • acyl groups are alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; Aralkanoyl such as phenylacetyl; Aroyl such as benzoyl or toluyl; Aryloxyalkanoyl such as POA; Alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC, 2-iodoethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl such as CBZ ("carbobenzoxy"), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl such as Mtr.
  • Preferred amino protective groups are BOC and Mtr, furthermore CBZ, Fmoc, benzyl and acetyl.
  • hydroxyl protecting group is also generally known and refers to groups which are suitable for protecting a hydroxyl group against chemical reactions, but which are easily removable after the desired chemical reaction has been carried out elsewhere in the molecule. Typical of such groups are the unsubstituted or substituted aryl, aralkyl or acyl groups mentioned above, and also alkyl groups.
  • the nature and size of the hydroxyl protective groups is not critical since they are removed again after the desired chemical reaction or reaction sequence; groups with 1-20, in particular 1-10, carbon atoms are preferred.
  • hydroxy protecting groups include Benzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluenesulfonyl, tert-butyl and acetyl, with benzyl and tert-butyl being particularly preferred.
  • the COOH groups in aspartic acid and glutamic acid are preferably protected in the form of their tert-butyl esters (e.g. Asp (OBut)).
  • Carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, amides such as DMF, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and also alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, and water. Mixtures of the abovementioned solvents are also suitable. TFA is preferably used in excess without the addition of another solvent, perchloric acid in the form of a mixture of acetic acid and 70% perchloric acid in a ratio of 9: 1.
  • the reaction temperatures for the cleavage are advantageously between about 0 and about 50 °, preferably between 15 and 30 ° (room temperature).
  • the groups BOC, OBut and Mtr can e.g. B. preferably with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5N HCl in dioxane at 15-30 °, the FMOC group with an about 5 to 50% solution of dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15-30 °.
  • Hydrogenolytically removable protective groups can e.g. B. by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst (z. B. a noble metal catalyst such as palladium, advantageously on a support such as coal).
  • a catalyst z. B. a noble metal catalyst such as palladium, advantageously on a support such as coal.
  • Suitable solvents are the above, especially z. B. alcohols such as
  • Methanol or ethanol or amides such as DMF Methanol or ethanol or amides such as DMF.
  • the hydrogenolysis is generally carried out at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° and 1-10 bar.
  • Hydrogenolysis of the CBZ group succeeds e.g. B. good on 5 to 10% Pd / C in methanol or with ammonium formate (instead of hydrogen) on Pd / C in methanol / DMF at 20-30 °.
  • a base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • an acid for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • So inorganic acids can be used, for example sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, furthermore organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polycarbonate, sulfonic or Sulfuric acids, e.g.
  • an acid of the formula I can be converted into one of its physiologically acceptable metal or ammonium salts by reaction with a base.
  • Suitable salts are, in particular, the sodium, potassium, magnesium, calcium and ammonium salts, and also substituted ammonium salts, e.g. B. the dimethyl, diethyl or diisopropylammonium salts, monoethanol, diethanol or diisopropanolammonium salts, cyclohexyl, dicyclohexylammonium salts, dibenzylethylenediammonium salts, z. B. salts with arginine or lysine.
  • the invention furthermore relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts for the production of pharmaceutical preparations, in particular by a non-chemical route. They can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and, if appropriate, in combination with one or more further active ingredients.
  • the invention further relates to pharmaceutical preparations containing at least one compound of the formula I and / or one of its physiologically acceptable salts.
  • Suitable carrier substances are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (eg oral), parenteral, topical application or for application in the form of an inhalation spray and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils , Benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly.
  • Tablets, pills, coated tablets, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used in particular for oral use, suppositories for rectal use, solutions, preferably oily or aqueous solutions, furthermore suspensions, emulsions or implants for which topical application ointments, creams or powder.
  • the new compounds can also be lyophilized and the lyophilizates obtained used, for example, for the production of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or contain auxiliary substances such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances, e.g. B. one or more vitamins.
  • auxiliary substances such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances, e.g. B. one or more vitamins.
  • sprays can be used which contain the active ingredient either dissolved or suspended in a propellant gas or propellant gas mixture (e.g. C0 2 or chlorofluorocarbons).
  • the active substance is expediently used in micronized form, it being possible for one or more additional physiologically tolerable solvents to be present, for. B. ethanol.
  • the compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts can be used as integrin inhibitors in combating diseases, in particular thromboses, heart attacks, coronary heart diseases, Atherosclerosis, tumors, osteoporosis, inflammation and infection can be used.
  • the substances according to the invention can generally be administered in analogy to other known, commercially available peptides, but in particular in analogy to the compounds described in US Pat. No. 4,472,305, preferably in doses between about 0.05 and 500 mg, in particular between 0.5 and 100 mg administered per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.01 and 2 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each patient depends on a wide variety of factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on the age, body weight, general health, sex, on the diet, on the time and route of administration, on the rate of elimination, combination of drugs and severity of the respective disease to which the therapy applies. Parenteral administration is preferred.
  • the compounds of the formula I can be used as integrin ligands for the preparation of columns for affinity chromatography for the purification of integrins.
  • the ligand i.e. a compound of formula I is activated via an anchor function, e.g. the carboxy group of Asp, coupled to a polymeric support.
  • an anchor function e.g. the carboxy group of Asp
  • Suitable polymeric carrier materials are the polymeric solid phases known per se in peptide chemistry with preferably hydrophilic properties, for example cross-linked poly sugars such as cellulose, Sepharose or Sephadex R , acrylamides, polyethylene glycol-based polymers or tentacle polymers R.
  • cross-linked poly sugars such as cellulose, Sepharose or Sephadex R
  • acrylamides polyethylene glycol-based polymers or tentacle polymers R.
  • the materials for affinity chromatography for integrin purification are produced under conditions which are customary and known per se for the condensation of amino acids.
  • the compounds of the formula I contain one or more chiral centers and can therefore be present in racemic or in optically active form. Racemates obtained can be separated mechanically or chemically into the enantiomers by methods known per se. Diastereomers are preferably formed from the racemic mixture by reaction with an optically active release agent. Suitable release agents are e.g. optically active acids, such as the D and L forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid or the various optically active camphorsulfonic acids such as ß-camphorsulfonic acid. Enantiomer separation using a column filled with an optically active separating agent (e.g.
  • a suitable solvent is e.g. a mixture of hexane / isopropanol / acetonitrile, e.g. in the volume ratio 82: 15: 3.
  • optically active compounds of the formula I by the methods described above by using starting materials which are already optically active.
  • RT retention time (minutes) with HPLC in the following systems: column: Nucleosil-5-C ⁇ a column (250 x 4; 5 ⁇ m); Gradients of acetonitrile (B) with 0.1% TFA and water (A) with 0.1% TFA were used as eluents (details in volume percent cent acetonitrile).
  • Retention time R was at a flow of 1 ml / min. detects detection at 220 and 254 nm.
  • the diastereomers are preferably separated under the stated conditions.
  • the resin is shaken with a mixture of 95% TFA and 5% H 2 0 (5 ml) for 1 hour. It is washed with DCM, pyridine in DCM, DCM, methanol and diethyl ether.
  • the resin is suspended in a 1: 1 mixture of ACN / H 2 0 (6 ml) in a plastic syringe, slowly stirred with a magnetic stirrer and irradiated for 8 hours with a TQ 150 mercury immersion lamp. Removal of the solvent and cleaning with semipreparative HPLC gives (3S) -3- [4- (3- guanidinobenzoyl) semicarbazido] succinamic acid, trifluoroacetate
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection glass contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I is melted with 100 g of soybean ecithine and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution of 1 g of an active ingredient is prepared of the formula I, 9.38 g of NaH 2 P0 4 • 2 H 2 0, 28.48 g Na 2 HP0 4 • 12 H 2 0 and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 I and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D ointment
  • 500 mg of an active ingredient of the formula I are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
  • Example F coated tablets
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G capsules
  • each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
  • a solution of 1 kg of active ingredient of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Verbindungen der Formel (I), worin X, Y, Z, R?1 und R2¿ die in Anspruch (1) angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren Salze und Solvate, können als Integrin-Inhibitoren insbesondere zur Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen des Kreislaufs, bei Thrombose, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen, Arteriosklerose, bei pathologischen Vorgängen, die durch Angiogenese unterhalten oder propagiert werden und in der Tumortherapie verwendet werden.

Description

DIACYLHYDRAZINDERIVATE ALS INTEGRIN-INHIBITOREN
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
Figure imgf000003_0001
worin
X H2N-C(=NH)-, H2N-C(=NH)-NH-, A-C(=NH)-NH-, Het - oder
Het1-NH-,
Figure imgf000003_0002
-(CH2)s-CH(R4)-(CH2)t- oder -(CH2)p-Het2-(CH2)q-,
Z -(CH2)rR5,
R1 , R2 jeweils unabhängig voneinander H oder A,
R3 H, F, CI, Br, A, OA oder OCF3,
R4 unsubstituiertes oder durch F, CI, Br, A, OA oder OCF3 substituiertes Phenyl,
R5 COOH, COOA, CONH2, S03H, P03H2 oder Tetrazolyl,
Het1 einen ein- oder zweikernigen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-
Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch NH2 substituiert sein kann,
Het2 einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N- und / oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch F, CI, Br, A, OA oder OCF3 substituiert sein kann,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
n 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8,
m, o, p, q, r, s, t jeweils unabhängig voneinander 0, 1 , 2, 3, 4 oder 5
bedeuten,
sowie deren Salze und Solvate.
Teilweise ähnliche Verbindungen sind z.B. aus US 5,741 ,796 bekannt.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Vor allem wirken sie als Integrin-Inhibitoren, wobei sie insbesondere die Wechselwirkungen der αv-, ß3- oder ß5-lntegrin-Rezeptoren mit Ligan- den hemmen, wie z. B. die Bindung von Fibrinogen an den ß3-lntegrin- rezeptor. Besondere Wirksamkeit zeigen die Verbindungen im Fall der In- tegrine αvßi, vß3, αvßs, αnbß3 sowie αvßδ und αvßs, insbesondere wurden potente selektive Inhibitoren des Vitronektinrezeptors αvß3 gefunden.
Diese Wirkung kann z.B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von J.W. Smith et al. in J. Biol. Chem. 265, 12267-12271 (1990) beschrieben wird.
Die Abhängigkeit der Entstehung von Angiogenese von der Wechselwirkung zwischen vaskulären Integrinen und extrazellulären Matrix- proteinen ist von P.C. Brooks, R.A. Clark und D.A. Cheresh in Science 264, 569-71 (1994) beschrieben. Die Möglichkeit der Inhibierung dieser Wechselwirkung und damit zum Einleiten von Apoptose (programmierter Zelltod) angiogener vaskulärer Zellen durch ein cyclisches Peptid ist von P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T.-Hu, G. Klier und D.A. Cheresh in Cell 79,
1157-64 (1994) beschrieben.
Verbindungen der Formel I, die die Wechselwirkung von Integrinrezep- toren und Liganden, wie z. B. von Fibrinogen an den Fibrinogenrezeptor (Glycoprotein llb/llla) blockieren, verhindern als GPIIb/llla-Antagonisten die Ausbreitung von Tumorzellen durch Metastase. Dies wird durch folgende Beobachtungen belegt:
Die Verbindungen können die Bindung von Metallproteinasen an Integrine hemmen und so verhindern, daß die Zellen die enzymatische Aktivität der
Proteinase nutzen können. Ein Beispiel ist in der Hemmbarkeit der Bindung von MMP-2- (matrix-Metallo-Proteinase-2-) an den Vitronektin- Rezeptor αvß3 durch ein Cyclo-RGD-Prptid zu finden, wie in P.C. Brooks et al., Cell 85, 683-693 (1996) beschrieben.
Die Verbreitung von Tumorzellen von einem lokalen Tumor in das vaskulä- re System erfolgt durch die Bildung von Mikroaggregaten (Mikrothromben) durch Wechselwirkung der Tumorzellen mit Blutplättchen. Die Tumorzellen sind durch den Schutz im Mikroaggregat abgeschirmt und werden von den Zellen des Immunsystems nicht erkannt.
Die Mikroaggregate können sich an Gefäßwandungen festsetzen, wodurch ein weiteres Eindringen von Tumorzellen in das Gewebe erleichtert wird. Da die Bildung der Mikrothromben durch Fibrinogenbindung an die Fibrino- genrezeptoren auf aktivierten Blutplättchen vermittelt wird, können die GPIIa/lllb-Antagonisten als wirksame Metastase-Hemmer angesehen werden.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Pro- phylaxe und/oder Therapie von Thrombose, myocardialem Infarkt, Arterio- sklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Tumorerkrankungen, osteolytischen Krankheiten wie Osteoporose, pathologisch angiogenen Krankheiten wie z. B. Entzündungen, ophthalmologischen Krankheiten, diabetischer Retinopathie, makularer Degeneration, Myopia, okularer Hi- stoplasmose, rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, rubeotischem Glau- kom, ulcerativer Colitis, Morbus Crohn, Atherosklerose, Psoriasis, Reste- nose nach Angioplastie, Multiplesklerose, viraler Infektion, bakterieller Infektion, Pilzinfektion, bei akutem Nierenversagen und bei der Wundheilung zur Unterstützung der Heilungsprozesse.
Die Verbindungen der Formel I können als antimikrobiell wirkende Substanzen bei Operationen eingesetzt werden, wo Biomaterialien, Implantate, Katheter oder Herzschrittmacher verwendet werden. Dabei wirken sie antiseptisch. Die Wirksamkeit der antimikrobiellen Aktivität kann durch das von P.Valentin-Weigund et al., in Infection and Immu- nity, 2851-2855 (1988) beschriebene Verfahren nachgewiesen werden.
Da die Verbindungen der Formel I Inhibitoren der Fibrinogenbindung und damit Liganden der Fibrinogenrezeptoren auf Blutplättchen darstellen, können sie als Diagnostika zur Detektion und Lokalisierung von Thromben im vaskulären System in vivo verwendet werden, sofern sie beispielsweise durch einen radioaktiven oder UV-detektierbaren Rest substituiert werden.
Die Verbindungen der Formel I können als Inhibitoren der Fibrinogenbindung auch als wirksame Hilfsmittel zum Studium des Metabolismus von Blutplättchen in unterschiedlichen Aktivierungsstadien oder von intrazellulären Signalmechanismen des Fibrinogenrezeptors verwendet werden. Die detektierbare Einheit eines einzubauenden "Labels" , z.B. eine Isotopenmarkierung durch 3H, erlaubt es, nach Bindung an den Rezeptor, die ge- nannten Mechanismen zu untersuchen.
Es bedeuten nachstehend:
Ac Acetyl
Asp Asparaginsäure
Aza-Gly H2N-NH-COOH
BOC tert.-Butoxycarbonyl CBZ oder Z Benzyloxycarbonyl
DCCI Dicyclohexylcarbodiimid
DCM Dichlormethan
DIPEA Diisopropylethylamin
DMF Dimethylformamid
EDCI N-Ethyl-N,N'-(dimethylaminopropyl)-carbodiimid
Et Ethyl
Fmoc 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
Gly Glycin
HATU 0-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphat
HOBt 1 -Hydroxybenzotriazol
Me Methyl
MBHA 4-Methyl-benzhydrylamin
Mtr 4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl-sulfonyl
NMP N-Methylpyrrolidon
HONSu N-Hydroxysuccinimid
OBzl Benzylester
OtBu tert.-Butylester
Oct Octanoyl
OMe Methylester
OEt Ethylester
Pbf 2,2,4,6,7-Pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl-
POA Phenoxyacetyl
Sal Salicyloyl
TBTU 0-(1 H-Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'- tetramethyluroniumtetrafluorborat
TFA Trifluoressigsäure
Trt Trityl (Triphenylmethyl).
Die Verbindungen der Formel I besitzen mindestens ein chirales Zentrum und können daher in mehreren stereoisomeren Formen auftreten. Alle diese Formen (z. B. D- und L-Formen) und deren Gemische (z. B. die DL- Formen) sind in der Formel I eingeschlossen. In die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch sogenannte Prodrug- Derivate eingeschlossen, d. h. mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen ge- spalten werden.
Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.
Solvate bedeutet Additionsverbindungen der Verbindungen der Formel I mit inerten Lösungsmitteln. Solvate bedeutet z.B. Mono- oder Dihydrat oder eine Additionsverbindung mit Alkoholen, wie z.B. mit Methanol oder Ethanol.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel II,
Figure imgf000008_0001
worin X, Y, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und worin freie Aminogruppen durch eine geeignete Aminoschutz- gruppe geschützt sind,
mit einer Verbindung der Formel IN
Figure imgf000008_0002
worin Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und worin eine freie Hydroxylgruppe durch eine geeignete Hydroxylschutzgruppe geschützt ist,
umsetzt,
und anschließend die Schutzgruppen entfernt,
oder
b) eine Verbindung der Formel IV,
χ /Y\^0H IV
O worin X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und worin freie Aminogruppen durch eine geeignete Aminoschutzgruppe geschützt sind,
mit einer Verbindung der Formel V
Figure imgf000009_0001
worin R1 , R2 und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und worin eine freie Hydroxylgruppe durch eine geeignete Hydroxylschutzgruppe geschützt ist,
umsetzt,
und anschließend die Schutzgruppen entfernt;
oder c) eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt,
und/oder daß man eine basische oder saure Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer Salze überführt.
In den vorstehenden Formeln steht Alkyl vorzugsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch für Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1- Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1- Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl.
Alkylen bedeutet bevorzugt Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen oder Hexylen.
Aminoschutzgruppe bedeutet vorzugsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Phenylacetyl, Benzoyl, Toluyl, POA, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2-lodethoxycarbonyl, CBZ ("Carbo- benzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyi, FMOC, Mtr oder Benzyl.
R1 bedeutet vorzugsweise H oder A, insbesondere H oder Me.
R2 bedeutet vorzugsweise H, ferner auch Methyl.
OA bedeutet vorzugsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy, ferner auch Pentyloxy oder Hexyloxy.
R4 bedeutet vorzugsweise durch unsubstituiertes oder einfach durch F, CI, Br, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy oder OCF3 substituiertes Phenyl und bedeutet vorzugsweise - wie angegeben - monosubstituiert.es Phenyl, im einzelnen bevorzugt Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethyl- phenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p- Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-Trifluormethoxyphenyl. R5 bedeutet vorzugsweise COOH, COOCH3, COOC2H5, COO(t-butyl), CONH2, P03H2, SO3H oder Tetrazolyl.
Het1 ist vorzugsweise unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch NH2 substituiertes 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzopyrazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 1 H-lmidazo[4,5-b]pyridin-2-yl oder 1 ,8-Naphthyridin-7-yl. Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.
Het1 kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazoiyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2- , 3- oder 4-Piperidinyl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, - 5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl oder 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1 ,8-naphthyridin-7- yl.
Het2 ist vorzugsweise unsubstituiertes oder einfach durch F, CI, Br, A, OA oder OCF3 substituiertes 2,3-, 2,4- 2,5- oder 3,4-Thienyl, 2,3-, 2,4-, 2,5- oder 3,4-Pyrrolyl, 2,4-, 2,5- oder 4,5-lmidazolyl, 2,3-, 2,4-, 2,6- oder 3,5- Pyridyl, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 4,5- oder 5,6-Pyrimidinyl.
n bedeutet vorzugsweise 2,3,4,5 oder 6, ferner auch 0,1 ,7 oder 8; ganz besonders bevorzugt bedeutet n 3, 4 oder 5. m und o bedeuten vorzugsweise, jeweils unabhängig voneinander, 0,1 oder 2, ganz besonders bevorzugt bedeuten sie 0. s und t bedeuten vorzugsweise 1 oder 2. p und q bedeuten vorzugsweise 0 oder 1 , besonders bevorzugt 0.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel l, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis li ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in la) X H2N-C(=NH)-NH- bedeutet,
in Ib) Y -(CH2 2)m -(C 2)0- bedeutet,
R3
in Ic) Z -CH2-COOH bedeutet,
in Id) X H2N-C(=NH)-NH-, A-C(=NH)-NH- oder Het1-NH- bedeuten,
in le) X H2N-C(=NH)-NH- oder Het1-NH-,
R1 und R2 H bedeuten,
in if) X H2N-C(=NH)-NH- oder Het1-NH-,
Figure imgf000012_0001
oder -(CH2)s-CH(R4)-(CH2)t bedeuten,
in Ig) X H2N-C(=NH)-NH- oder Het1-NH-,
Figure imgf000013_0001
oder -(CH2)s-CH(R4)-(CH2)t- z -CH2-COOH bedeuten,
in ig) x H2N-C(=NH)-NH- oder Het1-NH-
Figure imgf000013_0002
oder -(CH2)s-CH(R4)-(CH2)t-,
-CH2-COOH,
R4 unsubstituiertes oder durch CI substituiertes
Phenyl bedeuten,
in Ih) X H2N-C(=NH)-NH-, A-C(=NH)-NH- oder Het1-NH-
Figure imgf000013_0003
-(CH2)s-CH(R )-(CH2)t- oder -(CH2)p-Het2-(CH2)q- -CH2-COOH,
R< unsubstituiertes oder durch CI substituiertes Phenyl,
Het1 unsubstituiertes oder einfach durch NH2 substituiertes Benzimidazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Piperidinyl, Piperazinyl, 2,3-Dihydroindolyl, Indolyl oder Naphthyridyl, s und t 1 , m, o, p, q 0 oder 1 bedeuten,
in li) X H2N-C(=NH)-NH- oder Het1-NH-,
Figure imgf000014_0001
Pyridin-2,5-diyl oder -(CH2)s-CH(R4)-(CH2)t-, z -CH2-COOH,
R4 unsubstituiertes oder durch CI substituiertes
Phenyl,
Het1 unsubstituiertes oder einfach durch NH2 substituiertes Benzimidazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl
Piperidinyl, Piperazinyl, 2,3-Dihydroindolyl, Indolyl oder Naphthyridyl, s und t 1 , m und o 0 bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart;) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise unter den Bedingungen einer Peptidsynthese erhalten werden. Dabei arbeitet man zweckmäßig nach üblichen Methoden der Peptidsynthese, wie sie z.B. in Houben-Weyl, 1.c, Band 15/11, Seite 1 bis 806 (1974) beschrieben sind.
So können Verbindungen der Formel I erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III umsetzt, und anschließend die Schutzgruppen entfernt.
Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V umsetzt, und anschließend die Schutzgruppen entfernt.
Die Kupplungsreaktion gelingt vorzugsweise in Gegenwart eines Dehydra- tisierungsmittels, z.B. eines Carbodiimids wie DCCI oder EDCI, ferner z.B. Propanphosphonsäureanhydrid (vgl. Angew. Chem. 92, 129 (1980)), Diphenylphosphorylazid oder 2-Ethoxy-N-ethoxycarbonyl-1 ,2-dihydro- chinolin, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, einem Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem Amid wie DMF oder Dimethylacetamid, einem Nitril wie Acetonitril, in Dimethylsulfoxid oder in Gegenwart dieser Lösungsmittel, bei Temperaturen zwischen etwa -10 und 40, vorzugsweise zwischen 0 und 30°. Um die intramolekulare Cyclisierung vor der intermolekularen Peptid- bindung zu fördern, ist es zweckmäßig, in verdünnten Lösungen zu arbeiten. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen.
Anstelle von Verbindungen der Formel II und/oder IV können auch Derivate von Verbindungen der Formel II und/oder IV, vorzugsweise eine voraktivierte Carbonsäure, oder ein Carbonsäurehalogenid, ein sym- metrisches oder gemischtes Anhydrid oder ein Aktivester eingesetzt werden. Derartige Reste zur Aktivierung der Carboxygruppe in typischen Acy- lierungsreaktionen sind in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart;) beschrieben. Aktivierte Ester werden zweckmäßig in situ gebildet, z. B. durch Zusatz von HOBt oder N-Hydroxysuccinimid.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, bei Verwendung eines Carbonsäurehalogenids in Gegenwart eines säurebin- denden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin. Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calci- ums oder Cäsiums kann günstig sein.
Die direkten Vorstufen der Verbindungen der Formel I können auch z.B. nach Merrifield (Angew. Chem. 97, 801-812 1985) an einer festen Phase, einem quellfähigen Polystyrolharz, aufgebaut werden.
Die Verbindungen der Formeln I können ferner erhalten werden, indem man sie aus ihren funktionellen Derivaten durch Solvolyse, insbesondere Hydrolyse, oder durch Hydrogenolyse in Freiheit setzt.
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N- Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entsprechen, aber anstelle einer NH2-Gruppe eine NHR'-Gruppe (worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, z. B. BOC oder CBZ) enthalten.
Ferner sind Ausgangsstoffe bevorzugt, die anstelle des H-Atoms einer Hy- droxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der For- mel I entsprechen, aber anstelle einer Hydroxyphenylgruppe eine R"0- phenylgruppe enthalten (worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet).
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Um- Setzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkyigruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen so- wie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aral- koxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Ben- zoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxy- carbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2-lodeth- oxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy"), 4-Methoxy- benzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Benzyl und Acetyl.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Acyl- gruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxy- schutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxy- schutzgruppen sind u.a. Benzyl, p-Nitrobenzoyl, p-Toluolsulfonyl, tert- Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind. Die COOH-Gruppen in Asparaginsäure und Glutaminsäure werden bevorzugt in Form ihrer tert.-Butylester geschützt (z. B. Asp(OBut)).
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionel- len Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit an- deren starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäu- ren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise
Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).
Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCI in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.
Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ oder Benzyl) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie
Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui- valenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kom- men insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho- phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascor- binsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und Disulfonsäuren, Lauryl- schwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Andererseits kann eine Säure der Formel I durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- oder Ammonium- salze übergeführt werden. Als Salze kommen dabei insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, z. B. die Dimethyl-, Diethyl- oder Di- isopropyl-ammoniumsalze, Monoethanol-, Diethanol- oder Diisopropanol- ammoniumsalze, Cyclohexyl-, Dicyclohexylammoniumsalze, Dibenzyl- ethylendiammoniumsalze, weiterhin z. B. Salze mit Arginin oder Lysin.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht- chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden. Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale, topische Applikation oder für eine Applikation in Form eines Inhalation-Sprays eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagie- ren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylengly- kole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Sup- positorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die an- gegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine. Für die Applikation als Inhalationsspray können Sprays verwendet werden, die den Wirkstoff entweder gelöst oder suspendiert in einem Treibgas oder Treibgasgemisch (z. B. C02 oder Fluorchlorkohlenwasserstoffen) enthalten. Zweckmäßig verwendet man den Wirkstoff dabei in mikronisierter Form, wobei ein oder mehrere zusätzliche physiologisch verträgliche Lö- sungsmittel zugegen sein können, z. B. Ethanol. Inhalationslösungen können mit Hilfe üblicher Inhalatoren verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können als Integrininhibitoren bei der Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere von Thrombosen, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen, Arteriosklerose, Tumoren, Osteoporose, Entzündungen und Infektionen verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiolo- gisch unbedenklichen Salze finden auch Verwendung bei pathologischen
Vorgängen, die durch Angiogenese unterhalten oder propagiert werden, insbesondere bei Tumoren oder rheumatoider Arthritis.
Dabei können die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel in Ana- logie zu anderen bekannten, im Handel befindlichen Peptiden, insbesondere aber in Analogie zu den in der US-A-4 472 305 beschriebenen Verbindungen verabreicht werden, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0,05 und 500 mg, insbesondere zwischen 0,5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwi- sehen etwa 0,01 und 2 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausschei- dungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die parenterale Applikation ist bevorzugt.
Ferner können die Verbindungen der Formel I als Integrinliganden zur Herstellung von Säulen für die Affinitätschromatographie zur Reindarstellung von Integrinen verwendet werden.
Der Ligand, d.h. eine Verbindung der Formel I, wird dabei über eine Ankerfunktion, z.B. die Carboxygruppe von Asp, an einen polymeren Träger ko- valent gekuppelt.
Als polymere Trägermateriaiien eignen sich die an sich in der Peptid- chemie bekannten polymeren festen Phasen mit vorzugsweise hydrophilen Eigenschaften, beispielsweise quervernetzte Polyzucker wie Cellulose, Sepharose oder SephadexR, Acrylamide, Polymer auf Polyethylen- glykolbasis oder TentakelpolymereR. Die Herstellung der Materialien für die Affinitätschromatographie zur Inte- grinreinigung erfolgt unter Bedingungen wie sie für die Kondensation von Aminosäuren üblich und an sich bekannt sind.
Die Verbindungen der Formel I enthalten ein oder mehrere chirale Zentren und können daher in racemischer oder in optisch-aktiver Form vorliegen. Erhaltene Racemate können nach an sich bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in die Enantiomeren getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem op- tisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktive Säuren, wie die D- und L-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren wie ß- Camphersulfonsäure. Vorteilhaft ist auch eine Enantiomerentrennung mit Hilfe einer mit einem optisch aktiven Trennmittel (z.B. Dinitrobenzoyl- phenylglycin) gefüllten Säule; als Laufmittel eignet sich z.B. ein Gemisch Hexan/Isopropanol/Acetonitril, z.B. im Volumenverhältnis 82:15:3.
Natürlich ist es auch möglich, optisch aktive Verbindungen der Formel I nach den oben beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Aus- gangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyla- cetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: n- Butanol/Essigsäure/Wasser 3:1 :1 (A), Chloroform/Methanol 9:1 (B)
RT = Retentionszeit (Minuten) bei HPLC in den folgenden Systemen: Säule: Nucleosil-5-Cιa-Säule (250 x 4; 5 μm); Als Eluenten kamen Gradienten aus Acetonitril (B) mit 0,1 % TFA und Wasser (A) mit 0.1 % TFA zum Einsatz (Angaben jeweils in Volumenpro- zent Acetonitril). Retentionszeit R wurde bei einem Fluß von 1 ml/min. ermittelt Detektion bei 220 und 254 nm.
Die Trennung der Diastereomeren erfolgt vorzugsweise unter den angegebenen Bedingungen.
Massenspektrometrie (MS): ESI (Elektrospray-Ionisation) (M+H)+
0 Beispiel 1
1. 5-(9H-Fluoren-9-ylmethoxy)-3H-[1 ,3,4]oxadiazol-2-on:
Zu einer Lösung von 995 mg Hydrazincarboxylsäure-9H-fluoren-9-yl- methylester in 40 ml Dichlormethan und 40 ml gesättigter wäßriger NaH- 5 C03-Lösung gibt man 2 Äquivalente Phosgen (1 ,89M in Toluol; 4,2 ml). Nach 15 Minuten Rühren wird wie üblich aufgearbeitet und man erhält 5- (9H-Fluoren-9-ylmethoxy)-3H-[1 ,3,4]oxadiazol-2-on ("A")
Figure imgf000023_0001
5 58 mg; IR (KBr): 3300s, 1780s, 1650s, 1451m, 1426m, 1347m, 1224m, 918m, 758w, 740m cm"1.
2. Harzgebundenes Asp(OtBu)-NH2 ("B"):
1 ,86 g 4-(4-(1-(9-Fluorenylmethoxycarbonylamino)ethyl)-2-methoxy-5- ° nitrophenoxy)buttersäure-R-TentaGel-Harz (0,18 mmol Photolinker/g Harz) wurde in 20 ml DMF gewaschen und zweimal mit 15 ml 20% Piperidin in DMF entschützt. Nach Waschen mit DMF wurde das Harz mit einer Lösung aus 0,27 g Fmoc-Asp(OtBu)-OH, 0,1 g HOBt, 0,211 g TBTU in 6 ml DMF versetzt. Man gibt 0,22 ml DIPEA zu (bis zu pH 7) und schüttelt 1
^5 Stunde bei RT. Man wäscht mit DMF (6 x 20 ml) und entschützt zweimal mit 15 ml 20% Piperidin in DMF. Man wäscht mit DMF (5 x 20 ml), Metha- nol (3 x 20 ml) und Diethylether (2 x 20 ml) und trocknet das Harz anschließend
Figure imgf000024_0001
3. Harzgebundenes Aza-Gly-Asp(OtBu)-NH2 ("C"):
1,12 g "B" wird mit DCM (3x7 ml) gewaschen und mit einer Lösung aus 0,176 g "A" in 5 ml DCM versetzt und 1 Stunde geschüttelt. Man wäscht mit DCM (5x7 ml), NMP (5x7 ml), DMF (3x7 ml) und entschützt zweimal mit 7 ml 20% Piperidin in DMF. Man wäscht mit DMF (5 x 7 ml), Methanol (3x7 ml) und Diethylether (2x7 ml) und trocknet das Harz anschließend
Figure imgf000024_0002
4. (3S)-3-[4-(3-Guanidinobenzoyl)-semicarbazido]-succin- amidsäure:
0,349 g "C" wird mit NMP (5x5 ml) und DMF (1 x5 ml) gewaschen und mit einer Lösung aus 53 mg 3-(9H-Fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)- benzoesäure, 56 mg HATU und 0,24 ml Collidin in 1,5 ml DMF versetzt und 1 Stunde gerührt. Man wäscht und entschützt wie beschrieben. Das Harz wird anschließend mit einer Lösung aus 0,24 g N,N'-bis-BOC-1- guanylpyrazol ("D") in 2 ml Chloroform versetzt und 16 Stunden bei 50° belassen. Man wäscht mit DCM, Methanol und Diethylether. Zur Abspaltung der BOC-Gruppen wird das Harz mit einem Gemisch aus 95% TFA und 5% H20 (5 ml) 1 Stunde geschüttelt. Man wäscht mit DCM, Pyridin in DCM, DCM, Methanol und Diethylether. Zum Abspalten wird das Harz in einem 1 :1 gemisch ACN/H20 (6 ml) in einer Kunststoffspritze suspendiert, mit einem Magnetrührer langsam gerührt und 8 Stunden mit einer TQ 150 Quecksilbertauchlampe bestrahlt. Entfernen des Lösungsmittels und Reingung mit semipräparativer HPLC ergibt (3S)-3-[4-(3- Guanidinobenzoyl)-semicarbazido]-succinamidsäure, Trifluoracetat
Figure imgf000025_0001
4,8 mg; Rt = 10,8 (0 → 20, B in A, 30 min.); MS (ESI) 352 [M+H] + .
Beispiel 2
1 Moläquivalent N,N'-bis-BOC-1-guanylpyrazol und 1 Moläquivalent (3S)-
3-[4-(3-Aminobenzoyl)-semicarbazido]-succinamid-t-butylester [erhältlich durch Umsetzung von 3-(9H-Fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)- benzoesäure mit Aza-Gly-Asp(OtBu)-NH2 und anschließender Abspaltung der Fmoc-Gruppe] werden in Chloroform 10 Stunden bei 40° gerührt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält (3S)-3-[4-(3-(N,N'-bis-BOC-guanidyl)- benzoyl)-semicarbazido]-succinamid-t-butylester
Figure imgf000026_0001
Zur Abspaltung der BOC-Gruppen und zur Spaltung des t-Butylesters wird die Verbindung in einem Gemisch aus 95% TFA und 5% H20 10 Minuten gerührt. Man nimmt in DCM auf, arbeitet wie üblich auf und erhält (3S)-3- [4-(3-Guanidinobenzoyl)-semicarbazido]-succinamidsäure.
Beispiel 3
1 Moläquivalent N,N'-bis-BOC-1-guanylbenzoesäure, 1 Moläquivalent Aza-
Gly-Asp(OtBu)-NH2 und ein Moläquivalent HATU werden in Chloroform 10
Stunden bei 30° gerührt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält (3S)-3-[4-
(3-(N,N'-bis-BOC-guanidyl)-benzoyl)-semicarbazido]-succinamid-t- butylester.
Zur Abspaltung der BOC-Gruppen und zur Spaltung des t-Butylesters wird die Verbindung in einem Gemisch aus 95% TFA und 5% H20 10 Minuten gerührt. Man nimmt in DCM auf, arbeitet wie üblich auf und erhält (3S)-3-
[4-(3-Guanidinobenzoyl)-semicarbazido]-succinamidsäure.
Beispiel 4
Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 336 mg "C" mit 49 mg 5-(Fmoc-amino)-pentansäure, Abspaltung der Fmoc-Schutzgruppe, Umsetzung mit 35 mg "D", anschließender Abspaltung der BOC- Schutzgruppen mit TFA und Spaltung vom Harz die Verbindung (3S)-3-[4- (5-Guanidinopentanoyl)-semicarbazido]-succinamidsäure
Figure imgf000027_0001
6.0 mg; Rt = 10,6 (0 → 30, B in A, 30 min.); MS (ESI) 332.
Analog erhält man durch stufenweise Umsetzung von "C"
mit 4-(Fmoc-amino)-3-methoxy-benzoesäure und "D" sowie Abspaltung vom Harz
(3S)-3-[4-(4-Guanidino-3-methoxy-benzoyl)-semicarbazido]-succin- amidsäure, MS (ESI) 382;
mit 2-(Fmoc-amino)-pyridin-5-carbonsäure und "D" sowie Abspaltung vom Harz
(3S)-3-[4-(2-Guanidino-pyhdin-5-carbonyl)-semicarbazido]-succin- amidsäure, MS (ESI) 353.
Analog erhält man durch stufenweise Umsetzung von harzgebundenem Aza-N'-Me-Gly-Asp(OtBu)-NH2
mit 5-(Fmoc-amino)-pentansäure und "D" sowie Abspaltung vom Harz (3S)-3-[4-(5-Guanidinopentanoyl)-4-methyl-semicarbazido]-succin- amidsäure, MS (ESI) 346;
mit 3-(Fmoc-amino)-benzoesäure und "D" sowie Abspaltung vom Harz (3S)-3-[4-(3-Guanidinobenzoyl)-4-methyl-semicarbazido]-succin- amidsäure, MS (ESI) 366;
mit 3-(Fmoc-Amino)-phenylessigsäure und "D" sowie Abspaltung vom Harz (3S)-3-[4-(3-Guanidinophenylacetyl)-4-methyl-semicarbazido]-succin- amidsäure
Figure imgf000028_0001
mit 3-(Fmoc-Aminomethyl)-benzoesäure und "D" sowie Abspaltung vom Harz
(3S)-3-[4-(3-Guanidinomethylbenzoyl)-4-methyl-semicarbazido]- succinamidsäure, MS (ESI) 380;
mit 4-(Fmoc-Amino)-benzoesäure und "D" sowie Abspaltung vom Harz (3S)-3-[4-(4-Guanidinobenzoyl)-4-methyl-semicarbazido]-succin- amidsäure, MS (ESI) 366.
Analog erhält man durch stufenweise Umsetzung von harzgebundenem Aza-N-Me-Gly-Asp(OtBu)-NH2
mit 5-(Fmoc-amino)-pentansäure und "D" sowie Abspaltung vom Harz
(3S)-3-[4-(5-Guanidinopentanoyl)-3-methyl-semicarbazido]-succin- amidsäure,
mit 3-(Fmoc-amino)-benzoesäure und "D" sowie Abspaltung vom Harz (3S)-3-[4-(3-Guanidinobenzoyl)-3-methyl-semicarbazido]-succin- amidsäure,
mit 3-(Fmoc-Amino)-phenylessigsäure und "D" sowie Abspaltung vom Harz
(3S)-3-[4-(3-Guanidinophenylacetyl)-3-methyl-semicarbazido]-succin- amidsäure.
Beispiel 5
Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von "C" mit 4-(1 H-Benzimidazol-2-ylamino)-3-(4-chlorophenyl)-buttersäure (3S)-3-{4-[4-(1 H-Benzimidazol-2-ylamino)-3-(4-chlorophenyl)- butanoyl]-semicarbazido}-succinamidsäure
Figure imgf000029_0001
mit 4-(2-Pyridylamino)-3-(4-chlorophenyl)-buttersäure
(3S)-3-{4-[4-(2-Pyridylamino)-3-(4-chlorophenyl)-butanoyl]- semicarbazido}-succinamidsäure,
mit 3-Chlor-5-(2-pyridylamino)-benzoesäure
(3S)-3-{4-[3-chlor-5-(2-pyridylamino)-benzoyl]-semicarbazido}- succinamidsäure,
mit 3-(1 H-Benzimidazol-2-ylamino)-benzoesäure
(3S)-3-{4-[3-(1 H-Benzimidazol-2-ylamino)-benzoyl]-semicarbazido}- succinamidsäure,
mit 3-Acetimidoylbenzoesäure
(3S)-3-{4-[3-Acetimidoyl-benzoyl]-semicarbazido}-succinamidsäure,
Figure imgf000030_0001
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In- jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojaiecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2P04 • 2 H20, 28,48 g Na2HP04 • 12 H20 und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält. Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel l in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
Beispiel I: Inhalations-Spray
Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I in 10 I isotonischer NaCI-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (et- wa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
Figure imgf000033_0001
worin
H2N-C(=NH)-, H2N-C(=NH)-NH-, A-C(=NH)-NH-, Het - oder Het1-NH-,
Figure imgf000033_0002
-(CH2)s-CH(R4)-(CH2)t- oder -(CH2)p-Het2-(CH2)q-,
Z -(CH2)rR5,
R1 , R2 jeweils unabhängig voneinander H oder A,
R3 H, F, CI, Br, A, OA oder OCF3,
R4 unsubstituiertes oder durch F, CI, Br, A, OA oder OCF3 substituiertes Phenyl,
R5 COOH, COOA, CONH2, SO3H, P03H2 oder Tetrazolyl,
Het1 einen ein- oder zweikernigen Heterocyclus mit 1 bis 4
N-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch NH2 substituiert sein kann,
Het2 einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N- und / oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch F, CI, Br, A, OA oder OCF3 substituiert sein kann,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
n 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8,
m, o, p, q, r, s, t jeweils unabhängig voneinander 0, 1 , 2, 3, 4 oder 5
bedeuten,
sowie deren Salze und Solvate.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1
a) (3S)-3-[4-(3-Guanidinobenzoyl)-semicarbazido]-succinamidsäure; b) (3S)-3-[4-(5-Guanidinopentanoyl)-semicarbazido]-succinamid- säure;
sowie deren Salze.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach An- spruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel II,
Figure imgf000034_0001
worin X, Y, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und worin freie Aminogruppen durch eine geeignete Aminoschutzgruppe geschützt sind, mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000035_0001
worin Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und worin eine freie Hydroxylgruppe durch eine geeignete Hydroxylschutzgruppe geschützt ist,
umsetzt,
und anschließend die Schutzgruppen entfernt,
oder
b) eine Verbindung der Formel IV,
Υ .OH IV
O worin X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und worin freie Aminogruppen durch eine geeignete Aminoschutzgruppe geschützt sind,
mit einer Verbindung der Formel V
Figure imgf000035_0002
worin R1, R2 und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und worin eine freie Hydroxylgruppe durch eine geeignete Hydroxylschutzgruppe geschützt ist,
umsetzt, und anschließend die Schutzgruppen entfernt;
oder
c) eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogeno- lysierenden Mittel in Freiheit setzt,
und/oder daß man eine basische oder saure Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer Salze überführt.
4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze als Integrininhibitoren zur Bekämpfung von Thrombosen, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen, Arterioskle- rose, Tumoren, Osteoporose, Entzündungen und Infektionen.
7. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze bei pathologischen Vorgängen, die durch Angiogenese unterhalten oder propagiert werden.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung ei- nes Arzneimittels zur Bekämpfung von Thrombosen, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen, Arteriosklerose, Tumoren, Osteoporose, Entzündungen und Infektionen.
Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze bei der Bekämpfung von Krankheiten.
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