WO2000002928A1 - Verfahren zur stereoselektiven herstellung von grignardverbindungen und deren verwendung - Google Patents

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Mario Rottländer
Gerard Cahiez
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Definitions

  • the invention relates to a process for the stereoselective preparation of Grignard compounds of the formula I.
  • the invention also relates to polymer-bound compounds of the formula Ia.
  • the invention further relates to the use of the process for the preparation of substance libraries and the use of the compounds of the formulas I and Ia in stereoselective chemical synthesis.
  • Grignard compounds are valuable intermediates in organic synthesis. They belong to the most important classes of compounds in organic synthetic chemistry. Their reaction with electrophilic substances allows the production of a wide variety of compounds. A variety of syntheses are known from the literature in which Grignard compounds are used (see: Handbook of Grignard-Reagents, Eds. G.S. Silverman, P.E. Rakita, Marcel Dekker, Inc., 1996). Grignard compounds have good reactivity with satisfactory chemoselectivity (see Posner GH Org. React., Vol. 22, 1975: 253, Lipshutz et al., Org. React., Vol. 41, 1992: 135, Luh T.-Y. Che Res., Vol 24, 1991: 257 or Tamao et al., J. Am. Chem. Soc., Vol, 94, 1972: 4374).
  • Alkenyl Grignard compounds are usually prepared by reacting an appropriate alkenyl halide with metallic magnesium or another magnesium source. Another method is based on acetylenes which are carbometalated with Grignard compounds in the presence of suitable promoters. The methods for this are known to the person skilled in the art and can be found, for example, in Houben-Weyl vol. XIII / 2a and the literature cited therein and in the Handbook of Grignard-Reagents, Eds. G.S. Silverman, P.E. Rakita, Marcel Dekker, Inc., 1996 or in J. Organomet. Chem. 1976, 113: 107 or in J. Fluorine Chem. 1982, 20, 699.
  • the residues Ri ', R' and R ' are only shown schematically as residues in Scheme I.
  • the object of the present invention was therefore to provide a process for the synthesis of vinyl Grignard compounds which enables stereoselective access to these compounds while maintaining the original E / Z geometry. Another task was to enable the further stereoselective reaction of these compounds with electrophiles. Furthermore, it was an object to provide a process which tolerates a large number of additional functional groups in the molecule in order to be able to produce synthetically and pharmacologically interesting compounds.
  • X halogen such as Cl or R 3
  • R 1 substituted or unsubstituted, branched or unbranched Ci-Cio-alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, -C-C 4 alkylaryl, C ⁇ -C 4 alkylhetaryl, aryl or hetaryl,
  • R 2 hydrogen, -CH 2 -R 4
  • R 3 branched or unbranched Ci-Cio-alkyl-, C 3 -C ⁇ o ⁇ cyclo-alkyl,
  • R 4 hydrogen, substituted or unsubstituted, branched or unbranched -OCi-Cio-alkyl, -OC 3 -C ⁇ o-cyclo-alkyl, -OC ⁇ -C 4 -alkylaryl, -OC ⁇ -C 4 -alkylhetaryl, -OCNR ⁇ 5 , R 6
  • R 5 like R 1 ' but regardless of
  • R 6 a solid support.
  • R 1 in the compounds of the formulas I and II denotes substituted or unsubstituted, branched or unbranched Ci-Cio-alkyl-, C 3 -C ⁇ 0 -cycloalkyl-, C 1 -C 4 -alkylaryl-, -C-C 4 -alkyl- hetaryl, aryl, hetaryl or R 5 ,
  • alkyl radicals are substituted or unsubstituted branched or unbranched -CC-alkyl chains such as methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, n-pentyl , 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2, 2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 1, l-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl , 4-methylpentyl, 1, 1-dimethylbutyl, 1, 2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2, 2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3, 3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethy
  • C 3 -C 10 cycloalkyl chains with 3 to 7 carbon atoms in the ring or ring system such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, 1-methylcyclopropyl, 1-ethylcyclopropyl, 1-propylcyclopropyl, 1-butylcyclopropyl, 1-pentylcyclopropyl, 1 -Methyl-l-butylcyclopropyl, 1, 2-dimethylcyclypropyl, l-methyl-2-ethylcyclopropyl, cyclooctyl, cyclononyl or cyclodecyl.
  • the cycloalkyl radicals can also contain heteroatoms such as S, N and 0 in the ring.
  • the cycloalkyl radicals can contain branched or unbranched alkyl parts.
  • C 1 -C 4 alkylaryl substituted or unsubstituted branched or unbranched C 1 -C 4 alkylphenyl or C 1 -C 4 alkylnaphthyl radicals such as methylphenyl, ethylphenyl, propylphenyl, 1-methylethylphenyl, butylphenyl, 1-methylpropyl , 2-Methylpropylphenyl, 1, 1-Dimethylethylphenyl, Methylnaphthyl, Ethylnaphthyl, Propylnaphthyl, 1-Methylethylnaphthyl, Butylnaphthyl, 1-Methylpropylnaphthyl, 2-Methylpropylnaphthyl or 1, 1-Dimethylethylnaphthyl called.
  • Substituted or unsubstituted branched or unbranched C 1 -C 4 -alkylhetaryl radicals which contain one or more nitrogen, sulfur and / or oxygen atoms in the ring or ring system may be mentioned as alkylhetaryl radicals.
  • Aryl radicals which may be substituted or unsubstituted aryls such as, for example, phenyl, naphthyl or aromatic rings or ring systems with 6 to 18 carbon atoms in the ring system and up to 24 further C atoms which form further non-aromatic rings or ring systems with 3 to 8 C atoms in the ring can, for example.
  • aryls such as, for example, phenyl, naphthyl or aromatic rings or ring systems with 6 to 18 carbon atoms in the ring system and up to 24 further C atoms which form further non-aromatic rings or ring systems with 3 to 8 C atoms in the ring can, for example.
  • Optionally substituted phenyl or naphthyl are preferred.
  • Simple or fused aromatic ring systems with one or more heteroaromatic 3- to 7-membered rings which may contain one or more heteroatoms such as N, O or S may be mentioned as hetaryl radicals.
  • substituents for the radicals mentioned of R 1 for example one or more substituents such as halogen, such as fluorine, chlorine or bromine, cyano, nitro, amino, hydroxy, alkyl, cycloalkyl, aryl, alkoxy, Benzyloxy, phenyl or benzyl.
  • R 2 denotes hydrogen, in the formulas I and II, or -CH-R 4.
  • R 3 in the formula R 3 denotes MgX (III) branched or unbranched Ci-Cio-alkyl- or C 3 -C ⁇ o-cycloalkyl-.
  • alkyl radicals are substituted or unsubstituted branched or unbranched C ⁇ -C ⁇ o alkyl chains such as methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, n-pentyl , 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2, 2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 1, 1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl , 4-methylpentyl, 1, 1-dimethylbutyl, 1, 2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2, 2-dimethylbutyl, 2, 3-dimethylbutyl, 3, 3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethyl
  • cycloalkyl radicals in the formula III are substituted or unsubstituted branched or unbranched C 3 -C 10 -cycloalkyl chains having 3 to 7 carbon atoms in the ring or ring system, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, 1-methylcyclopropyl, 1-ethylcyclopropyl, 1- Propyl-cyclopropyl, 1-butylcyclopropyl, 1-pentylcyclopropyl, 1-methyl-1-butylcyclopropyl, 1, 2-dimethylcyclypropyl, 1-methyl-2-ethylcyclopropyl, cyclooctyl, cyclononyl or cyclodecyl.
  • radicals mentioned under R 3 could also carry substituents, but since these compounds would first have to be prepared in a complex manner and the radical R 3 is not contained in the products synthesized from the Grignard compounds, it is more sensible with the unsubstituted ones for economic reasons to work commercially available or easily synthesized compounds.
  • R 4 denotes hydrogen, substituted or unsubstituted, branched or unbranched -OC ⁇ -C ⁇ o-alkyl-, - ⁇ C 3 -C ⁇ 0 -cyclo- alkyl-, -OC x -C 4 -alkylaryl-, -OC ⁇ -C 4 -alkylhetaryl- , OCNR ⁇ -R 5 , R 6 .
  • Substituted or unsubstituted branched or unbranched -OC ⁇ -C ⁇ 0 alkyl chains may be mentioned as -O-alkyl radicals.
  • the C ⁇ -C ⁇ o alkyl chains have, for example, the following meaning: methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl-, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, n- Pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2, 2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 1, 1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1, 1-dimethylbutyl, 1, 2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl
  • substituted or unsubstituted branched or unbranched branched or -branched -OC 3 -C ⁇ o-cycloalkyl chains with 3 to 7 carbon atoms in the ring or ring system may be mentioned as -O-cycloalkyl radicals in the R 4 radical, the C 3 in these -OC 3 -C ⁇ o-cycloalkyl chains being -C ⁇ o-cycloalkyl chains, for example, have the following meaning: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, 1-methylcyclopropyl, 1-ethylcyclopropyl, 1-propylcyclopropyl, 1-butylcyclopropyl, 1-pentylcyclopropyl, 1-methyl-l-butylcyclopropyl, 1 , 2-dimethylcyclypropyl, l-methyl-2-ethylcyclopropyl, cyclo
  • C ⁇ -C4 alkyl-phenyl- or -CC 4 alkyl naphthyl residues such as methylphenyl, ethylphenyl, propylphenyl, 1-methylethylphenyl, butylphenyl, 1-methylpropylphenyl, 2-methylpropylphenyl, 1, 1-dimethylethylphenyl, methylnaphthyl, ethylnaphthyl, propylnaphthyl, 1- Methylethylnaphthyl, butylnaphthyl, 1-methylpropylnaphthyl, 2-methylpropylnaphthyl
  • Substituted and unsubstituted branched or unbranched -0-C 1 -C 4 -alkylhetaryl radicals which contain one or more nitrogen, sulfur and / or oxygen atoms in the ring or ring system may be mentioned as -O-alkylhetaryl radicals.
  • the heteroaromatic part can contain simple or condensed aromatic rings or ring systems with one or more heteroaromatic 3- to 7-membered rings.
  • substituents of the said radicals of R 4 for example one or more substituents, such as halogen, such as fluorine, chlorine or bromine, cyano, nitro, amino, hydroxy, alkyl, cycloalkyl, aryl, alkoxy, Benzyloxy, phenyl or benzyl.
  • substituents such as halogen, such as fluorine, chlorine or bromine, cyano, nitro, amino, hydroxy, alkyl, cycloalkyl, aryl, alkoxy, Benzyloxy, phenyl or benzyl.
  • THF tetrahydro
  • a reaction temperature of less than -20 ° C., preferably between -100 ° C. and -20 ° C., particularly preferably between -80 ° C. and -40 ° C. is advantageously selected .
  • a reaction temperature of less than +30 ° C, preferably between -40 ° C and +30 ° C, particularly preferably between -20 ° C and +30 ° C is entirely advantageous particularly preferably chosen between 0 ° C and +30 ° C.
  • all compounds of the formula R 3 MgX known to the person skilled in the art can be used to prepare the Grignard compound; diisopropylmagnesium or isopropylmagnesium chloride are preferably used.
  • reaction time is between 1 h and 18 h.
  • the following compounds of the general formula Ia can be prepared by using polymer-bound alcohols:
  • R 2 is -CH-R 4
  • R 4 is R 6 and R 6 is a solid support.
  • Usable carriers can, as far as they are compatible with the synthetic chemistry used, consist of a variety of materials.
  • the size, size distribution and shape of the straps can vary widely depending on the material. Spherical particles are preferred which are advantageously homogeneous in their size distribution.
  • Solid supports which are preferably suitable are, for example, functionalized crosslinked polystyrenes such as 4-hydroxybenzylpolystyrene.
  • connection of the compound to the support or polymeric support takes place via reactions known to the person skilled in the art, for example from the review by Balkenhohl et al. (Angew. Chem., Vol. 108, 1996: 2436) and the literature cited there.
  • the connection can be made via an ester, for example. After the synthesis has been completed, it can be split off from the resin with, for example, trifluoroacetic acid.
  • Exemplary here are his carotenoid, vitamin or active ingredient syntheses such as active ingredients in the pharmaceutical or crop protection sector.
  • Table I shows the results of analogous reactions with different electrophiles.
  • the starting compounds (Grignard compounds) were established within 7-28 h via an od-magnesium exchange.
  • the temperature of the reaction solutions were between -78 to + 25 ° C. Good sales were achieved at these temperatures.
  • Table II Preparation of Grignard compounds and reaction with electrophiles on a solid support.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von Grignardverbindungen der Formel (I). Die Erfindung betrifft ausserdem polymergebundene Verbindungen der Formel (Ia). Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung des Verfahrens zur Herstellung von Substanzbibliotheken sowie die Verwendung der Verbindungen der Formeln (I) und (Ia) in der stereoselektiven chemischen Synthese.

Description

Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von Grignard- verbindungen und deren Verwendung
Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von Grignardverbindungen der Formel I. Die Erfindung betrifft außerdem polymergebundene Verbindungen der Formel la. Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung des Verfahrens zur Herstellung von Substanzbibliotheken sowie die Verwendung der Verbindungen der Formeln I und la in der stereoselektiven chemischen Synthese.
Grignardverbindungen sind wertvolle Zwischenstufen in der organischen Synthese. Sie gehören zu den wichtigsten Verbindungsklassen in der organischen Synthesechemie. Ihre Umsetzung mit elektrophilen Substanzen erlaubt die Herstellung der unterschiedlichsten Verbindungen. Aus der Literatur sind eine Vielzahl von Synthesen bekannt, in denen Grignardverbindungen verwendet werden (siehe: Handbook of Grignard-Reagents , Eds. G.S. Silverman, P.E. Rakita, Marcel Dekker, Inc., 1996). Grignardverbindungen besitzen eine gute Reaktivität bei befriedigender Chemoselektivität (siehe Posner G. H. Org. React., Vol. 22, 1975: 253, Lipshutz et al., Org. React., Vol. 41, 1992: 135, Luh T.-Y. Che . Res., Vol 24, 1991: 257 oder Tamao et al . , J. Am. Chem. Soc. , Vol, 94, 1972: 4374).
Alkenyl-Grignardverbindungen werden üblicherweise hergestellt, in dem ein entsprechendes Alkenylhalogenid mit metallischem Magnesium oder einer anderen Magnesiumquelle umgesetzt wird. Eine weitere Methode geht von Acetylenen aus, die in Gegenwart geeigneter Promotoren mit Grignardverbindungen carbometalliert werden. Die Methoden hierzu sind dem Fachmann bekannt und können beispielsweise in Houben-Weyl Bd. XIII/2a und der darin zitierten Literatur und in Handbook of Grignard-Reagents, Eds. G.S. Silverman, P.E. Rakita, Marcel Dekker, Inc., 1996 oder in J. Organomet. Chem. 1976, 113: 107 oder in J. Fluorine Chem. 1982, 20, 699 nachgelesen werden.
Die Darstellung vinylischer Grignardverbindungen nach diesen Methoden ist aber oftmals von Nebenreaktionen (z.B. Eliminierungen) begleitet und nicht auf alle Vinylhalogenide anwendbar. So reagieren z.B. endständige, vinylische Halogenide zumeist nur sehr schlecht zu der gewünschten Grignardverbindung. Unter den Reaktionsbedingungen wird auch oftmals eine Isomerisierung gemäß Schema I beobachtet. Schema I: Isomerisierung von Grignardverbindungen
Figure imgf000004_0001
El
Figure imgf000004_0002
Aus einem Z-Halogenid (bezogen auf Halogen und Ri') wird ein Gemisch der E/Z isomeren Grignardverbindungen, die dann auch in der Weiterreaktion mit dem Elektrophil (= El) ein E/Z-Gemisch der gewünschten Produkte liefern. Die Reste Ri', R ' und R ' sind in Schema I als Reste nur schematisch angeben.
Ein weiterer Nachteil der bisher zur Verfügung stehenden Methoden ist, daß sie es nicht erlauben Grignardverbindungen mit weiteren funktionellen Gruppen wie beispielsweise Estern, Nitrilen oder Amiden herzustellen, die mit einem Elektrophil reagieren würden, da derartige Gruppen bei der Herstellung der Grignardverbindung abreagieren würden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es deshalb, ein Verfahren zur Synthese von vinylischen Grignardverbindungen bereitzustellen, das einen stereoselektiven Zugang zu diesen Verbindungen unter Erhalt der ursprünglichen E/Z-Geometrie ermöglicht. Eine weitere Aufgabe war die weitere stereoselektive Umsetzung dieser Verbindungen mit Elektrophilen zu ermöglichen. Des Weiteren war Aufgabe ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, daß eine Vielzahl zusätzlicher funktioneller Gruppen im Molekül toleriert, um so synthetisch und pharmakologisch interessante Verbindungen herstellen zu können.
Diese Aufgabe wurde durch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gelöst
Figure imgf000004_0003
dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen
Formel II
Figure imgf000005_0001
mit Verbindungen der Formel R3MgX (III) bei Temperaturen von kleiner +30 °C stereoselektiv zu Verbindungen der Formel I umsetzt,
wobei die Substituenten und Variablen in den Formeln I, II und III folgende Bedeutung haben:
X = Halogen wie Cl oder R3
R1 = substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes Ci-Cio-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, Cι-C4-Alkylaryl-, Cι-C4-Alkylhetaryl-, Aryl oder Hetaryl,
R2 = Wasserstoff , -CH2-R4
R3 = verzweigtes oder unverzweigtes Ci-Cio-Alkyl-, C3-Cιo~Cyclo- alkyl ,
R4 = Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes -OCi-Cio-Alkyl, -OC3-Cιo-Cyclo- alkyl, -OCι-C4-Alkylaryl, -OCι-C4-Alkylhetaryl , -OCNR^5 , R6
R5 = wie R1 ' jedoch unabhängig davon,
R6 = ein fester Träger.
R1 bezeichnet in den Verbindungen der Formeln I und II substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes Ci-Cio-Alkyl-, C3-Cι0-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylaryl-, Cι-C4-Alkyl- hetaryl-, Aryl, Hetaryl oder R5,
Als Alkylreste seien substituierte oder unsubstituierte verzweigte oder unverzweigte Cι-Cιo-Alkylketten wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl, 1, 1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2, 2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1, l-Dimethylpropyl, 1, 2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1, 1-Dimethyl- butyl, 1, 2-Dimethylbutyl, 1, 3-Dimethylbutyl, 2 , 2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3 , 3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1, 1, 2-Trimethylpropyl, 1, 2 , 2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-l-methyl- propyl, l-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl oder n-Decyl genannt .
Als Cycloalkylreste in der Formel seien beispielhaft substi- tuierte oder unsubstituierte verzweigte oder unverzweigte
C3-C10-Cycloalkylketten mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring oder Ringsystem wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 1-Methylcyclopropyl, 1-Ethylcyclopropyl, 1-Propyl- cyclopropyl, 1-Butylcyclopropyl, 1-Pentylcyclopropyl, 1-Methyl-l- Butylcyclopropyl, 1, 2-Dimethylcyclypropyl, l-Methyl-2-Ethylcyclo- propyl, Cyclooctyl, Cyclononyl oder Cyclodecyl genannt. Die Cycloalkylreste können auch Heteroatome wie S, N und 0 im Ring enthalten. Die Cycloalkylreste können verzweigte oder unverzweigte Alkylteile enthalten.
Als Cι-C4-Alkylaryl seihen substituierte oder unsubstituierte verzweigtkettige oder unverzweigtkettige Cι-C4-Alkyl-phenyl- oder Cι-C4-Alkyl-naphthylreste wie Methylphenyl , Ethylphenyl, Propyl- phenyl, 1-Methylethylphenyl, Butylphenyl, 1-Methylpropylphenyl, 2-Methylpropylphenyl, 1, 1-Dimethylethylphenyl, Methylnaphthyl, Ethylnaphthyl , Propylnaphthyl , 1-Methylethylnaphthyl, Butyl- naphthyl, 1-Methylpropylnaphthyl, 2-Methylpropylnaphthyl oder 1, 1-Dimethylethylnaphthyl genannt.
Als Alkylhetarylreste seien substituierte oder unsubstituierte verzweigtkettige oder unverzweigtkettige Cι-C4-Alkylhetarylreste, die ein oder mehrere Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoff- atome im Ring oder Ringsystem enthalten, genannt.
Als Arylreste seien substituierte oder unsubstituierte Aryle wie beispielsweise Phenyl, Naphthyl oder aromatische Ringe oder Ringsysteme mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen im Ringsystem sowie bis zu 24 weiteren C-Atomen, die weitere nicht aromatische Ringe oder Ringsysteme mit 3 bis 8 C-Atomen im Ring bilden können, beispiel- haft genannt. Bevorzugt sind ggf. substituiertes Phenyl oder Naphthyl .
Als Hetarylreste seien einfache oder kondensierte aromatische Ringsysteme mit einem oder mehreren heteroaromatischen 3- bis 7gliedrigen Ringen, die ein oder mehrere Heteroatome wie N, 0 oder S enthalten können genannt.
Als Substituenten der genannten Reste von R1 kommen prinzipiell bis auf Ketone oder Aldehyde alle denkbaren Substituenten in Frage beispielsweise ein oder mehrere Substituenten wie Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkoxy, Benzyloxy, Phenyl oder Benzyl . R2 bezeichnet in den Formeln I und II Wasserstoff oder -CH-R4.
R3 bezeichnet in der Formel R3MgX (III) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-Cio-Alkyl- oder C3-Cιo-Cycloalkyl-.
Als Alkylreste seien substituierte oder unsubstituierte verzweigte oder unverzweigte Cι-Cιo-Alkylketten wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl, 1, 1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl , 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2, 2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1, 1-Dimethylpropyl, 1, 2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1, 1-Dimethyl- butyl, 1, 2-Dimethylbutyl, 1, 3-Dimethylbutyl, 2 , 2-Dimethylbutyl, 2, 3-Dimethylbutyl, 3 , 3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1, 1, 2-Trimethylpropyl, 1, 2 , 2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-l-methyl- propyl, l-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl oder n-Decyl genannt .
Als Cycloalkylreste in der Formel III seien beispielhaft substituierte oder unsubstituierte verzweigte oder unverzweigte C3-Cιo-Cycloalkylketten mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring oder Ringsystem wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 1-Methylcyclopropyl, 1-Ethylcyclopropyl, 1-Propyl- cyclopropyl, 1-Butylcyclopropyl, 1-Pentylcyclopropyl, 1-Methyl-l- Butylcyclopropyl, 1, 2-Dimethylcyclypropyl, l-Methyl-2-Ethylcyclo- propyl, Cyclooctyl, Cyclononyl oder Cyclodecyl genannt.
Prinzipiell könnten die unter R3 genannten Reste auch Substituenten tragen, da diese Verbindungen jedoch erst aufwendig her- gestellt werden müßten und der Rest R3 in den aus den Grignardverbindungen synthetisierten Produkten nicht enthalten ist, ist es aus wirtschaftlichen Gründen sinnvoller mit den unsubstituier- ten kommerziell erhältlichen oder einfach synthetisierbaren Verbindungen zu arbeiten.
R4 bezeichnet Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes -OCχ-Cιo-Alkyl-, -θC3-Cι0-Cyclo- alkyl-, -OCx-C4-Alkylaryl-, -OCι-C4-Alkylhetaryl-, OCNR^-R5, R6. 4-Hydroxybenzylpolystyrol .
Als -O-Alkylreste seien substituierte oder unsubstituierte verzweigte oder unverzweigte -OCι-Cι0-Alkylketten genannt. In diesen -O-Alkylresten haben die Cι-Cιo-Alkylketten beispielhaft folgende Bedeutung: Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl, 1, 1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2 , 2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl , n-Hexyl, 1 , 1-Dimethylpropyl , 1, 2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1, 1-Dimethylbutyl, 1, 2-Dimethylbutyl, 1, 3-Dimethylbutyl, 2, 2-Dimethylbutyl, 2 , 3-Dimethylbutyl, 3 , 3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1, 1, 2-Trimethylpropyl, 1, 2, 2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-l-methylpropyl, l-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl oder n-Decyl.
Als -O-Cycloalkylreste im Rest R4 seien beispielhaft substituierte oder unsubstituierte verzweigte oder unverzweigte -θC3-Cιo-Cyclo- alkylketten mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring oder Ringsystem genannt, wobei in diesen -OC3-Cιo-Cycloalkylketten die C3-Cιo-Cycloalkylketten beispielsweise folgende Bedeutung haben: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 1-Methylcyclopropyl, 1-Ethylcyclopropyl, 1-Propylcyclopropyl, 1-Butylcyclopropyl, 1-Pentylcyclopropyl, 1-Methyl-l-Butylcyclo- propyl, 1, 2-Dimethylcyclypropyl, l-Methyl-2-Ethylcyclopropyl, Cyclooctyl, Cyclononyl oder Cyclodecyl. Die Cycloalkylreste können auch Heteroatome wie S, N und 0 im Ring enthalten. Die Cycloalkylreste können verzweigte oder unverzweigte Alkylteile enthalten.
Als -0-Cι-C4-Alkylaryl seihen substituierte und unsubstituierte verzweigtkettige oder unverzweigtkettige -0-Cι-C4-Alkylarylreste genannt, wobei die Cι-C4-Alkylarylketten beispielsweise folgende Bedeutung haben: Cι-C4-Alkyl-phenyl- oder Cι-C4-Alkyl-naphthyl- reste wie Methylphenyl , Ethylphenyl, Propylphenyl, 1-Methylethyl- phenyl, Butylphenyl, 1-Methylpropylphenyl, 2-Methylpropylphenyl, 1, 1-Dimethylethylphenyl, Methylnaphthyl, Ethylnaphthyl , Propyl- naphthyl, 1-Methylethylnaphthyl, Butylnaphthyl, 1-Methylpropyl- naphthyl, 2-Methylpropylnaphthyl oder 1, 1-Dimethylethylnaphthyl .
Als -O-Alkylhetarylreste seien substituierte und unsubstituierte verzweigtkettige oder unverzweigtkettige -0-Cι_-C4-Alkylhetaryl- reste, die ein oder mehrere Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoffatome im Ring oder Ringsystem enthalten, genannt. Der Heteroaromaten teil kann einfache oder kondensierte aromatischen Ringe oder Ringsystemen mit einem oder mehreren heteroaromatischen 3- bis 7gliedrigen Ringen enthalten.
Alle vorstehend genannten Reste des Substituenten R4 sind über den Sauerstoff gebunden.
R4 kann auch ein Polymer (= fester Träger) R6 sein (Definition des Trägers siehe unten) . Vorteilhaft wird als Polymer 4-Hydroxy- benzylpolysytrol verwendet. Als OCNR3^5 seien Carbamate genannt, in denen R1 und R5 unabhängig voneinander die oben genannte Bedeutung haben.
Als Substituenten der genannten Reste von R4 kommen prinzipiell bis auf Ketone oder Aldehyde alle denkbaren Substituenten in Frage beispielsweise ein oder mehrere Substituenten wie Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkoxy, Benzyloxy, Phenyl oder Benzyl .
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in der Reaktion vorteilhafterweise so durchgeführt, daß die Verbindungen der Formel II vorteilhaft in einem inertem, aprotischen Lösungsmittel beispielsweise Ether wie Tetrahydrofuran (= THF) , Diethylether, Dioxan, Dirnethoxyethan oder Methyl-tert. -butylether (= MTB) bei Temperaturen von kleiner 30 °C, bevorzugt zwischen -100 °C und +30 °C, besonders bevorzugt zwischen -90 °C und +30 °C, ganz besonders bevorzugt zwischen -80 °C und +25 °C mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R3MgX (III) zu Verbindung der Formel I umgesetzt werden. Für Verbindungen bei denen der Rest R4 über ein Sauerstoffatom gebunden ist, wird vorteilhaft eine Reaktionstemperatur von kleiner -20 °C, bevorzugt zwischen -100 °C und -20 °C, besonders bevorzugt zwischen -80 °C und -40 °C gewählt. Für Verbindungen bei denen der Rest R4 über eine Kohlenstoffatom gebunden ist, wird vorteilhaft eine Reaktionstemperatur von kleiner +30 °C, bevorzugt zwischen -40 °C und +30 °C, besonders bevorzugt zwischen -20 °C und +30 °C, ganz besonders bevorzugt zwischen 0 °C und +30 °C gewählt. Prinzipiell können alle dem Fachmann bekannten Verbindungen der Formel R3MgX zur Herstellung der Grignardverbindung verwendet werden, bevorzugt werden Diiso- propylmagnesium oder Isopropylmagnesiumchlorid verwendet.
Unter diesem milden Bedingungen erfolgt der Halogen-Magnesium- Austausch ohne, daß die gebildeten Grignardverbindungen der Formel I (siehe oben) mit den weiteren im Molekül enthaltenden funktionellen Gruppen reagieren. Die Verbindungen reagieren nur in der gewünschten Weise, stereoselektiv mit dem Elektrophil (siehe Beispiele in der Tabelle I) . Es werden E/Z-Verhältnisse von größer 85:15, bevorzugt von 90:10, besonders bevorzugt von 98:2 erreicht.
Die Reaktionszeit liegt je nach eingesetztem Vinylhalogenid zwischen 1 h und 18 h.
Ein besonderer Vorteil dieses Verfahrens ist, daß auch polymer gebundene Alkohole (= R4 = R6 = Polymer, fester Träger) in der gewünschten Weise den Halogen-Magnesiumaustausch eingehen. Diese Alkohole dienen ebenso wie die freien Alkohole als Ausgangsver- bindungen zur Synthese der Verbindungen der Formel II. Über die Verwendung von polymer gebundenen Alkoholen lassen sich die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel la darstellen:
Figure imgf000010_0001
In der der Rest R2 -CH-R4 bedeutet, R4 gleich R6 ist und R6 ein fester Träger ist.
Die Bindung der Verbindungen der Formel la kann dabei vorteilhaft über einen festen Träger (= R5) , wie sie aus der Festphasen- Peptidsynthese bekannt sind, erfolgen. Nutzbare Träger können, soweit sie mit der verwendeten Synthesechemie kompatibel sind aus einer Vielzahl von Materialien bestehen. Wobei die Größe, Größenverteilung und Form der Träger je nach Material in weitem Rahmen variieren kann. Bevorzugt werden sphärische Partikel, die vorteilhafterweise in ihrer Größenverteilung homogen sind.
Bevorzugt geeignete feste Träger sind beispielsweise funktionali- sierte cruervernetzte Polystyrole wie 4-Hydroxybenzylpolystyrol .
Die Anbindung der Verbindung an den Träger bzw. polymeren Träger erfolgt über dem Fachmann bekannte Reaktionen, die beispielsweise aus dem Review von Balkenhohl et al . (Angew. Chem., Vol. 108, 1996: 2436) und der dort zitierten Literatur zu entnehmen ist. Im Falle von Wang-Harz kann die Anbindung beispielsweise über einen Ester erfolgen. Dieser kann nach abgeschlossener Synthese mit beispielsweise Trifluoressigsäure vom Harz abgespalten werden.
Auf diese Weise lassen sich die Vorteile der Festphasensynthese, nämlich die automatische Durchführung und Aufarbeitung der Reaktion durch einfaches Waschen und Filtern, nutzen. Unter Ver- wendung des erfindungsgemäßen Verfahrens lassen sich so leicht Substanzbibliotheken herstellen.
Damit ist diese Reaktion sehr gut geeignet, um nach den Prinzipien der Kombinationischen Chemie bzw. des HSA Substanz- bibliotheken zu erzeugen (Angew. Chem., Vol. 108, 1996: 2436), in dem zuerst der Halogen-Magnesiumaustausch an einem Polymer gebundenen Edukt durchgeführt wird und dieses dann mit einer Vielzahl von Elektrophilen (in einem Gefäß zur Erzeugung von Mischungen) umgesetzt wird. Nach Waschen und Filtern werden die Zielprodukte dann unter Bedingung, die zur Spaltung der Linker-Bindung geeignet sind, von Polymer abgelöst.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln I oder la (= R4 = Rδ = fester Träger bevorzugt polymerer Träger) lassen sich vorteilhaft als Ausgangs- bzw. Zwischenprodukte, die sich in vielfältigen Folgereaktionen einsetzen lassen, in der chemischen Synthese verwenden. Beispielhaft seinen hier Carotinoid-, Vitamin- oder Wirkstoffsynthesen wie Wirkstoffe im Pharma- oder Pflanzenschutzbereich.
Die folgenden Beispiele sollen das Verfahren veranschaulichen ohne eine Einschränkung der Methode zu bedeuten:
Beispiele
A. Darstellung von (E) -4 (4-carbethoxybenzyloxy) -2-phenyl-1- iodopropen
Eine Lösung von 700 mg (1.66 mmol) (E) -4 (4-carbethoxybenzy- loxy) 2-phenyl-l-iodopropen in 4 ml THF wurde auf -85 °C abgekühlt und 3.9 ml (3.32 mmol) einer Lösung von Diisopropyl agnesium in THF (0.85 M) wurden zugegeben. Nach 16 h h bei -70 °C wurden 0.48 ml (4.65 mmol) Benzaldehyd zugegeben. Nach 3 h wurde die Reaktionsmischung hydrolysiert und die org. Phase eingeengt. Chromatographie des Rohproduktes mit CHC1 /Ether 95:5 4/1 ergab 528 mg (79 %) des Alkohols.
Tabelle I gibt die Ergebnisse analoger Umsetzungen mit verschiedenen Elektrophilen wieder.
Die AusgangsVerbindungen (Grignardverbindungen) wurden innerhalb von 7-28 h Stunde über einen od-Magnesiumaustausch hergestellt. Die Temperatur der Reaktionslösungen lagen dabei zwischen -78 bis + 25°C. Bei diesen Temperaturen konnten gute Umsätze erzielt werden.
Die in Tabelle I angegebenen Umsätze beziehen sich auf chemisch reines Endprodukt. Tabelle I: Herstellung von Grignardverbindungen und- Umsetzung mit Elektrophilen
Figure imgf000012_0001
Die in Tabelle I wiedergegebenen Produkte wurden mit einem E/Z- bzw. Z/E-Verhältnis in jedem Fall von größer 98:2 erhalten.
B. Herstellung von Grignardverbindungen am Polymeren Träger und Umsetzung mit Elektrophilen.
150 mg z-Iodallylether-funktionalisiertes Wang-Harz wurde mit 2 ml THF versetzt und auf -40 °C abgekühlt. Es wurden 1.25 ml (0.9 mmol) einer 0.72 M Lösung von Isopropylmagnesiumbromid in THF zugetropft und nach 4 h 0.2 ml (1.88 mmol) Benzaldehyd zugegeben. Nach 1 h Inkubation wurde abfiltriert, mit THF, MeOH gewaschen und mit 4 ml 95 % Trifluoressigsäure das Produkt vom Polymer abgespalten.
Filtration und Eindampfen lieferte die entsprechenden Produkte.
Analog wurden die in Tabelle II aufgeführten Substanzen her- gestellt. Die Ausbeute an freiem Produkt betrug in der Regel 90 % oder mehr (siehe Angaben in der Tabelle, Spalte 5) . Tabelle II : Herstellung von Grignardverbindungen und Umsetzung mit Elektrophilen an festem Träger.
Figure imgf000013_0001
* nach saurer Abspaltung vom Polymer tritt hierbei spontane Cyclisierung zum Dihydrofuran ein
Die Abkürzungen der Elektrophile in den Tabellen I und II haben folgende Bedeutung PhCHO = Benzaldehyd, TsCN = Tosylcyanid und PhsSPh = Diphenyldisulfid.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000014_0001
dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II
Figure imgf000014_0002
mit Verbindungen der Formel R3MgX (III) bei Temperaturen von kleiner +30 °C stereoselektiv zu Verbindungen der Formel I umsetzt,
wobei die Substituenten und Variablen in den Formeln I, II und III folgende Bedeutung haben:
X = Halogen wie Cl oder R3
R1 = substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes Ci-Cio-Alkyl-, C3-Cι0-Cycloalkyl-, Cι-C4-Alkylaryl-, Cι-C4-Alkylhetaryl-, Aryl oder Hetaryl,
R2 = Wasserstoff, -CH-R4
R3 = verzweigtes oder unverzweigtes Ci-Cio-Alkyl-, C3-Cι0-Cycloalkyl,
R4 = Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes -OCι-Cι0-Alkyl,
-OC3-Cι0-Cycloalkyl, -OC1-C4-Alkylaryl, -OC!-C4-Alkyl- hetary^-OCNRiR5, R6
R5 = wie R1 ' jedoch unabhängig davon,
R6 = ein fester Träger.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren in einem inertem aprotischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren bei Temperaturen zwischen -100 °C und +30 °C durchgeführt wird.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeich- net, daß die Umsetzung zu Verbindungen der Formel I nach
Anspruch 1 innerhalb 18 Stunden beendet ist.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren an einem festen Träger (= R6) durch- geführt wird.
6. Verbindungen der Formel la
Figure imgf000015_0001
in der die Variablen und Substituenten die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und R2 -CH-R4 bedeutet und R4 gleich R6 ist und R6 ein fester Träger ist.
7. Verwendung eines Verf hrens gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 zur Herstellung von Substanzbibliotheken.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel I oder Formel la gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 7 für chemische Synthesen.
9. Verwendung nach Anspruch 8 für Carotinoid-, Vitamin- oder WirkstoffSynthesen .
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