WO1999061412A1 - Derives d'acide hydroxamique et utilisation medicinale de ces derives - Google Patents

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WO1999061412A1
WO1999061412A1 PCT/JP1999/002631 JP9902631W WO9961412A1 WO 1999061412 A1 WO1999061412 A1 WO 1999061412A1 JP 9902631 W JP9902631 W JP 9902631W WO 9961412 A1 WO9961412 A1 WO 9961412A1
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phenyl
alkyl
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Tomokazu Gotou
Shinji Takeda
Kazuhiro Maeda
Tomohiro Yoshida
Naoki Sugiyama
Tadahiro Takemoto
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Welfide Corporation
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Definitions

  • X represents hydrogen or a protecting group for a hydroxyl group
  • R 1 is hydrogen, alkyl, ⁇ reel alkyl, Heteroari one thio alkyl, ⁇ Li - thio alkyl, alkylthioalkyl, ⁇ reel alkylthioalkyl, full Tarui Mi bendingukiru, alkenyl or a (CH 2) L, - A [1 1 And A is selected from N, O, and S as an additional heteroatom at a position which is not adjacent to the bonded N atom.
  • R 2 represents hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl or aryl, which may be a 5- or 6-membered N-hetero ring which may be
  • R 3 is hydrogen, alkyl or formula
  • Q 1 represents an aromatic hydrocarbon ring or an aromatic hetero ring
  • m represents an integer of 0 to 3
  • R 13 represents hydrogen, halogen, Hydroxyl group, nitro, cyano, trifluoromethyl, lower alkyl, alkoxy, alkylthio, formyl, acyloxy, phenyl, arylalkyl, carboxy, one COO Ra (Ra indicates lower alkyl, arylalkyl or aryl), Moubare, Guanidino, Hydroxinolehoninoleoxy, S / Reho, Alienolealkyloxyalkyl or
  • r represents a group selected from R (wherein n and q may be the same or different, and each represents 1 to 5 indicates an integer of, r is indicates an integer of 0 to 2, R 1 4 and R 1 5 may be the same or different, are each hydrogen, alkyl, ⁇ Li Ruarukiru, heteroalkyl ⁇ reel alkyl Or R 14 and R 14 and R 15 may be taken together with an adjacent nitrogen atom to form an optionally substituted heterocycle, and R 16 is an aryl, heteroaryl, or Represents hydroxysulfonyloxy or sulfo, and R 17 represents a hydroxyl group, hydroxysulfonyloxy, sulfo E or carboxy))
  • Q 2 represents an aromatic hydrocarbon ring or an aromatic hetero ring
  • R 18 represents hydrogen, halogen, hydroxyl, nitro, cyano, trifluoromethyl, low Grade anolequil, alekoxy, alkylthio, e / leminole, ash / reoxy, phenyl, arylealkyl, carboxy, —COO Ra (Ra stands for lower alkyl, arylealkyl or aryle), diurebamoyl, guanidino, hydroxysulfoninele Sai Kishi, Su / Reho, Ali,
  • R 19 and R 2 ° may be the same or different, and each represents hydrogen, alkyl, aryl, R 19 and R 2 ° together with an adjacent nitrogen atom may form a substituted or unsubstituted heterocycle; 21 shows Ariru, Heteroariru, hydroxycarboxylic sulfonyl Okishi, sulfo or carboxy, R 22 represents a hydroxyl group, hydroxycarboxylic sulfonyl Okishi, sulfo or carboxy)].
  • R 3 is the formula (A)
  • Q 1 represents a benzene ring
  • m represents an integer of 0 to 3
  • R 13 represents guanidino, hydroxysulfonyloxy, sulfo or
  • R 14 and R 15 may be the same or different, Represents hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl or aryl, respectively, or R 14 and R 15 together with an adjacent nitrogen atom form a heterocycle which may be substituted R 16 may be hydroxysulfonyloxy
  • R 19 and R 2 ° may be the same or different, and each represents hydrogen or alkyl.
  • ⁇ reel alkyl indicates Heteroariru or Ariru, or R 1 9 Contact and R 2 Q may form a hetero cycle to which may be connexion substitutions together with the adjacent nitrogen atom
  • R 21 is Ariru, Represents a group selected from heteroaryl, hydroxysulfonyloxy, sulfo or carboxy), or Q 2 represents a furan ring, and R 18 represents arylalkyloxyalkyl or
  • R 19 and R 2 ° are the same Or different, each representing hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroaryl or aryl, or R 19 and R 2 ° together with an adjacent nitrogen atom be substituted to good may form a hetero cycle
  • R 2 2 is a hydroxyl group, hydroxycarboxylic sulfonyl O alkoxy, a group represented by a group selected from sulfo or an carboxy
  • arylalkyl, heteroarylthioalkyl, arylthioalkyl, arylalkylthioalkyl, phthalimidalkyl, aryl, heteroaryl and heteroarylalkyl may have a substituent. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 3 has the formula (A)
  • Q 1 represents a benzene ring
  • m represents an integer of 0 to 3
  • R 13 represents guanidino, hydroxysulfonyloxy, sulfo or
  • n represents an integer of 1 to 5
  • r represents an integer of 0 to 2
  • R 14 and R 15 may be the same or different and each represents hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl or aryl, or R 14 and R 15 are taken together with the adjacent nitrogen atom
  • R 16 represents hydroxysulfonyloxy or sulfo
  • Y is furyl, chenyl, pyrrolyl, or pyridyl.
  • R 19 and R 2 ° may be the same or different and each represents alkyl
  • R 3 is an alkyl or It is
  • R 19 and R 2 ° may be the same or different, and each represents hydrogen or alkyl.
  • Arylalkyl, heteroaryl or aryl, or R 19 and R 2 ° together with an adjacent nitrogen atom may form an optionally substituted heterocycle;
  • R 21 is aryl, Represents a group selected from heteroaryl, hydroxysulfonyloxy, sulfo or carboxy), or Q 2 represents a furan ring, and R 18 represents arylalkyloxyalkyl or
  • s and t may be the same or different, and each of 1 to 5
  • R 19 and R 2 ° may be the same or different and each represents hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroaryl or aryl. Or R 19 and R 2 ° may form a heterocycle which may be substituted with an adjacent nitrogen atom, and R 22 may be a hydroxyl group, a hydroxysulfonyloxy, a sulfo or a carboxy group.
  • R 13 is guanidino, hydroxysulfonyloxy or
  • hydroxamic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 2 wherein the hydroxamic acid derivative is selected from the group consisting of 1,3,4,4_trimethyl-1-f midazolidinyl) methylhexanohydroxamic acid.
  • R 3 is, Guanijino, human Dorokishisu Honinoreokishi, sulfo, R
  • n represents an integer of 1 to 5
  • r represents an integer of 0 to 2
  • R 14 and R 15 may be the same or different, and each represents hydrogen, alkyl, ⁇ reel alkyl, hetero ⁇ reel an alkyl or Ariru, or R 14 and R 15 may form a Terosaiku Le to which may be connexion substitutions together with the adjacent nitrogen atom
  • R 16 is heat Dorokishi 3.
  • R 11 represents hydrogen, anoalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl or aryl
  • R 2 represents hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl or aryl,
  • R 3 is hydrogen, alkyl or formula
  • Q 1 represents an aromatic hydrocarbon ring or an aromatic hetero ring
  • m represents an integer of 0 to 3
  • R 13 represents hydrogen, halogen, or a hydroxyl group.
  • r represents a group selected from R (wherein n and q may be the same or different, and each represents 1 to 5 And r represents an integer of 0 to 2, and R 14 and R 15 may be the same or different and each represents hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl or And R 14 and R 15 may be taken together with the adjacent nitrogen atom to form an optionally substituted heterocycle, and R 16 may be an aryl, heteroaryl, or hydroxysulfonyloxy. Or sulfo, R 17 is hydroxyl, hydroxysulfonyloxy, sulfo
  • Q 2 represents an aromatic hydrocarbon ring or an aromatic hetero ring
  • R 18 represents hydrogen, halogen, hydroxyl, nitro, cyano, trifluoromethyl, lower Alkyl, alkoxy, alkylthio, formyl, asiloxy, phenyl, arylalkyl, carboxy, COO Ra (Ra indicates lower alkyl, arylalkyl or aryl), carbamoyl, guanidino, hydroxysulfonyloxy, sulfo, arylalkyl Xyalkyl or
  • R 19 and R 2 ° may be the same or different, and each represents hydrogen, alkyl, aryl, R 19 and R 2 ° together with an adjacent nitrogen atom may form an optionally substituted heterocycle;
  • R 21 represents aryl, alkyl or heteroarylalkyl or aryl.
  • Heteroariru, hydroxycarboxylic sulfonyl Okishi shows a sulfo or carboxy,
  • R 22 represents a hydroxyl group, hydroxycarboxylic sulfonyl Okishi, sulfo or carboxy)].
  • R 3 is the formula (A)
  • Q 1 represents a benzene ring
  • m represents an integer of 0 to 3
  • R 13 represents guanidino, hydroxysulfonyloxy, sulfo or
  • R 14 and R 15 may be the same or different, Represents hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl or aryl, respectively, or R 14 and R 15 together with an adjacent nitrogen atom form a heterocycle which may be substituted R 16 may be hydroxysulfonyloxy
  • R 19 and R 2 may be the same or different, and each represents hydrogen, alkyl, R 19 and R 2 ° together with an adjacent nitrogen atom may form a heterocyclic cycle, R 21 and R 2 ° may be substituted with an adjacent nitrogen atom;
  • Q 2 represents a furan ring, and
  • R 18 represents arylalkyloxyalkyl or
  • R 19 and R 2 ° are the same. others may be different, are each hydrogen, alkyl, ⁇ reel alkyl, hetero Ariru or indicates Ariru, or R 19 and R 2 ° hetero cycle to optionally substituted turned nitrogen atom and one cord adjacent R 22 represents a group selected from the group consisting of hydroxyl, hydroxysulfonyloxy, sulfo and carboxy).
  • arylalkyl, heteroarylthioalkyl, arylthioalkyl, arylalkylthioalkyl, phthalimidalkyl, aryl, heteroaryl and heteroarylalkyl may have a substituent.
  • R 3 has the formula (A)
  • Q 1 represents a benzene ring
  • m represents any integer from 0 to 3
  • R 13 represents guanidino, hydroxysulfonyloxy, sulfo or
  • R 14 and R 15 may be the same or different, their respective hydrogen, alkyl, ⁇ reel alkyl, shows a hetero ⁇ reel alkyl or ⁇ Li Lumpur, or R 14 and R 15 form a hetero cycle to which may be connexion substitutions together with the adjacent nitrogen atom R 16 represents hydroxysulfonyloxy or sulfo))), and Y is furyl, phenyl, pyrenyl, pyridyl, thiazolyl, phenyl, alkoxyphenyl, Or — NR 19 R 20 (wherein R 19 and R 2 ° may be the same or different and each represents an alkyl), or (ii) R 3 is alkyl or
  • R 19 and R 2 ° may be the same or different, and each represents hydrogen or alkyl.
  • Arylalkyl, heteroaryl or aryl, or R 19 and R 2 ° together with an adjacent nitrogen atom may form an optionally substituted heterocycle
  • R 21 is Aryl, heteroaryl, hydroxysulfonyloxy, sulfo or carboxy
  • Q 2 represents a furan ring
  • R 18 represents arylalkyloxyalkyl or
  • R 19 and R 2 ° are the same. others may be different, are each hydrogen, alkyl, ⁇ reel alkyl, hetero Ariru or indicates Ariru, or R 19 and R 2 ° hetero cycle to optionally substituted turned nitrogen atom and one cord adjacent R 22 represents a hydroxyl group, hydroxysulfonyloxy, sulfo or carboxy)
  • a pharmaceutical composition comprising the hydroxamic acid derivative according to any one of claims 1 to 7 or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a pharmacologically acceptable carrier.
  • composition according to claim 10 which is a TNF ⁇ production inhibitor.
  • the present invention relates to a novel hydroxamic acid derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof. More specifically, the present invention relates to a hydroxamic acid derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof which is useful as a production inhibitor of tumor necrosis factor (TNF ⁇ ). The present invention also relates to a novel intermediate compound useful for synthesizing the above hydroxamic acid derivative.
  • TNF ⁇ tumor necrosis factor
  • TNF alpha TNF alpha and, while known as widely involved cytokines on activation of biological defense and immune mechanisms during inflammatory, its sustained and excessive production, multiple organ failure: represented ( ⁇ OF multiple organ failure) It is also known to be a factor that causes and hates various diseases associated with organ damage.
  • MOFs are used during multiple major invasions (post major surgery, severe trauma, burns, acute knee inflammation, severe infectious diseases, etc.) during the course of multiple lung, heart, kidney, It is understood as a dysfunction that appears simultaneously or continuously in important organs. MOF has a poor prognosis in proportion to the number of dysfunctional organs and has a very high mortality rate, but its treatment has not yet been established. .
  • Matrix Metal Tanno II an enzyme responsible for processing from membrane-bound TNF to free TNF.
  • Click protease inhibitor (MMP matrix metalloproteinase) is endotoxin (LPS: lipopolysaccharide) specifically inhibit the secretion of free T NF alpha stimulation has been reported to exhibit a life-saving effect (e.g., McGeehan , GM et al. Ature 370: p.558-561 (1994);).
  • the present invention has been made based on the above background art, and an object of the present invention is to provide a novel hydroxamic acid derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof useful as a TNF production inhibitor. It is in.
  • Another object of the present invention is to provide a novel intermediate compound useful for the synthesis of the compound.
  • Still another object of the present invention is to provide a novel TNF ⁇ production inhibitor useful as a medicament.
  • the present invention relates to the following (1) to (11).
  • X represents hydrogen or a protecting group for a hydroxyl group
  • R 1 is hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroarylthioalkyl, arylthioalkyl, alkylthioalkyl, arylalkylthioalkyl, phthalimidalkyl, alkenyl, or 1 (CH 2 ), -A [1 A is any integer from 1 to 4, wherein A is ( a ) linked by an N atom, and (b) selected from N, O and S as a further heteroatom at a position not adjacent to the bonded N atom.
  • R 2 is hydrogen, anoalkyl, arylalkyl, hetero Indicates arylalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, or aryl,
  • R 3 is hydrogen, alkyl or formula
  • Q 1 represents an aromatic hydrocarbon ring or an aromatic hetero ring
  • m represents an integer of 0 to 3
  • R 13 represents hydrogen, halogen, Hydroxyl group, nitrite, cyano, trifluoromethyl, lower alkyl, alkoxy, alkylthio, honolemil, asinole xy, feninole, aryla / lekir, canolepoxy, COO Ra (Ra is lower alkyl, arylalkyl or aryl) Indicate), Ruba Moinore, Guanidino, Hydroxys / Lefoninoleoxy, Snorejo, Arinoleanolequinoleoxyalkyl or
  • r represents a group selected from R (wherein n and q may be the same or different and each represents 1 to 5 Represents any integer, r represents any integer from 0 to 2, and R 14 and R 15 may be the same or different and each represents hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl or aryl.
  • R 14 and R 15 may be taken together with an adjacent nitrogen atom to form an optionally substituted heterocycle
  • R 16 is aryl, heteroaryl, hydroxysulfonyl indicates Okishi or sulfo
  • R 17 represents a hydroxyl group, hydroxycarboxylic sulfonyl O carboxymethyl, Sulfathiazole e or carboxy)]
  • Q 2 represents an aromatic hydrocarbon ring or an aromatic hetero ring
  • R 18 is hydrogen, halogen, hydroxyl, nitro, cyano, trifluoromethyl, lower alkyl.
  • R 19 and R 2 ° may be the same or different and represent hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl or aryl, respectively, or R 19 and R 2 ° together with the adjacent nitrogen atom May form a substituted or unsubstituted heterocycle
  • R 21 represents aryl, heteroaryl, hydroxysulfonyloxy, sulfo or carboxy
  • R 22 represents a hydroxyl group, hydroxysulfonyloxy. , Sulfo or carboxy)).
  • R 3 is the formula (A)
  • Q 1 represents a benzene ring
  • m represents an integer of 0 to 3
  • R 13 represents guanidino, hydroxysulferoxy, sulfo or
  • n represents an integer of 1 to 5
  • r represents an integer of 0 to 2
  • R 14 and R 15 may be the same or different, their respective hydrogen, alkyl, ⁇ reel alkyl, shows a hetero ⁇ reel alkyl or ⁇ Li Lumpur, or R 14 and R 15 a together with the adjacent nitrogen atom connexion May form an optionally substituted heterocycle, and R 16 represents hydroxysulfonyloxy or sulfo)) or a group represented by
  • R 19 and R 2Q may be the same or different, and each represents hydrogen, alkyl, Represents arylalkyl, heteroaryl or aryl, or R 19 and R 2 may be taken together with an adjacent nitrogen atom to form an optionally substituted heterocycle, and R 21 is aryl, heteroaryl, Represents a group selected from the group consisting of hydroxysulfonyloxy, sulfo and carboxy), or Q 2 represents a furan ring, and R 18 represents arylalkyloxyalkyl or
  • s and t may be the same or different, each represents an integer of 1 to 5, u represents an integer of 0 to 2, R 19 and R 2 G are the same.
  • Each represents hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroaryl or aryl, or R 19 and R 2 ° may be substituted together with an adjacent nitrogen atom. May form a heterocycle, and R 22 represents a hydroxyl group, hydroxysulfonyloxy, sulfo or carboxy)
  • arylalkyl, heteroarylthioalkyl, arylthioalkyl, arylalkylthioalkyl, phthalimidalkyl, aryl, heteroaryl and heteroarylalkyl may have a substituent. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 3 has the formula (A)
  • Q 1 represents a benzene ring
  • m represents an integer of 0 to 3
  • R 13 represents guanidino, hydroxysulfoninoleoxy, sulfo or
  • (CH 2 ) n —— represents a group selected from R (wherein, n represents an integer of 1 to 5, r represents an integer of 0 to 2, R 14 and R 15 may be the same or different, their respective hydrogen, alkyl, ⁇ reel alkyl, shows a hetero ⁇ reel alkyl or ⁇ Li Lumpur, or R 14 and R 15 a together with the adjacent nitrogen atom connexion And R 16 represents hydroxysulfonyloxy or sulfo)), and Y represents furyl, chenyl, pyrrolyl, pyridyl, or the like. Thiazolyl, phenyl, alkoxyphenyl, or NR 19 R 20 wherein R 19 and R 2 ° may be the same or different and each represents an alkyl, or (ii) R 3 is alkyl or
  • R 19 and R 2 ° may be the same or different, and each represents hydrogen or alkyl.
  • ⁇ reel alkyl, Heteroari indicates Ichiru or Ariru, or R 19 Contact and R 2 ° may form a terrorist cycles to which may be connexion substitutions together with the adjacent nitrogen atom,
  • R 21 is Aryl, heteroaryl, hydroxysulfonylo
  • X 2 represents a furan ring
  • R 18 represents arylalkyloxyalkyl
  • R 19 and R 2 ° are the same. others may be different, are each hydrogen, alkyl, ⁇ reel alkyl, hetero Ariru or indicates Ariru, or R 19 and R 2 ° hetero cycle to optionally substituted turned nitrogen atom and one cord adjacent
  • R 22 represents a group selected from the group consisting of hydroxyl, hydroxysulfonyloxy, sulfo and carboxy), or a group represented by the formula (1): Pharmacologically acceptable salts.
  • R 13 in the formula (A) is guanidino, hydroxysulfonyloxy or a formula
  • R 3 is guadino, hydroxysulfonyloxy, sulfo,
  • n represents an integer of 1 to 5
  • r represents an integer of 0 to 2
  • R 14 and R 15 may be the same or different, and are each hydrogen, alkyl, ⁇ reel alkyl, hetero ⁇ reel an alkyl or Ariru, or R 14 and R 15 may form a Terosaiku Le to which may be connexion substitutions together with the adjacent nitrogen atom
  • R 16 is heat Dorokishi
  • Equation (II)
  • R 11 is hydrogen, ', aryl, heteroaryl
  • R 12 is
  • A is (a) linked by an N atom, and (b) at least one member selected from N, O and S as a further heteroatom at a position not adjacent to the bonded N atom.
  • R 2 represents hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl or aryl,
  • R 3 is hydrogen, alkyl or formula
  • Q 1 represents an aromatic hydrocarbon ring or an aromatic hetero ring
  • m represents an integer of 0 to 3
  • R 13 represents hydrogen, halogen, or a hydroxyl group.
  • (CH 2 ) n —— (O—— (CH 2 ) C —) represents a group selected from r R (wherein n and q may be the same or different, and each represents 1 to 5 Represents any integer, r represents an integer from 0 to 2, R 14 and R 15 may be the same or different and each represents hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl or aryl. Or R 14 and R 15 may be taken together with an adjacent nitrogen atom to form an optionally substituted heterocycle, and R 16 may be aryl, heteroaryl, hydroxysulfonyloxy or sulfo. R 17 represents a hydroxyl group, hydroxysulfonyloxy, sulfo or carboxy))],
  • Q 2 represents an aromatic hydrocarbon ring or an aromatic hetero ring
  • R 18 is hydrogen, halogen, hydroxyl, nitro, cyano, trifluoromethyl, lower alkyl.
  • (CH 2 ) mi-(0— (CH 2 ) t- ) represents a group selected from U R, wherein s and t may be the same or different, and each of them is any of! And u represents an integer of 0 to 2, and R 19 and R 2 may be the same or different and are each hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl or aryl. Or R 19 and R 2 ° together with an adjacent nitrogen atom may form an optionally substituted heterocycle, and R 21 is aryl, heteroaryl, hydroxysulfonyloxy. shows a sulfo or carboxy, R 22 represents a hydroxyl group, hydroxycarboxylic sulfonyl Okishi, sulfo or carboxy)].
  • R 3 is the formula (A)
  • Q 1 represents a benzene ring
  • m represents any integer from 0 to 3
  • R 13 represents guanidino, hydroxysulfonyloxy, sulfo or
  • n represents an integer of 1 to 5
  • r represents an integer of 0 to 2
  • R 14 and R 15 May be the same or different and each represents hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl or aryl, or R 14 and R 15 are substituted together with the adjacent nitrogen atom
  • R 16 represents hydroxysulfonyloxy or sulfo
  • R 19 and R 2 ° may be the same or different, and each represents hydrogen, kill, ⁇ reel alkyl indicates Heteroariru or Ariru, or R 1 9 Contact and R 2 ° may form a hetero cycle to which may be connexion substitutions together with the adjacent nitrogen atom, R 2 1 is Aryl, heteroaryl, hydroxysulfonyloxy, sulfo or carboxy) or Q 2 represents a furan ring, and R 18 represents arylalkyloxyalkyl or
  • R 19 and R 2 ° are the same Or may be different and represent hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroaryl or aryl, respectively, or R 19 and R 2 ° may be substituted together with an adjacent nitrogen atom may form a hetero cycle, R 2 2 is a hydroxyl group, hydroxycarboxylic sulfonyl O alkoxy, a group selected from sulfo or an carboxy)
  • arylalkyl, heteroarylthioalkyl, arylthioalkyl, arylalkylthioanolequinole, phthalimidalkyl, aryl, heteroaryl and heteroarylalkyl may have a substituent. (Hereinafter referred to as intermediate compound (II)).
  • R 3 is the formula (A)
  • Q 1 represents a benzene ring
  • m represents any integer from 0 to 3
  • R 13 represents guanidino, hydroxysulfonyloxy, sulfo or
  • R 14 and R 15 may be the same or different, their respective hydrogen, alkyl, ⁇ reel alkyl, shows a hetero ⁇ reel alkyl or ⁇ Li Lumpur, or R 14 and R 15 form a hetero cycle to which may be connexion substitutions together with the adjacent nitrogen atom
  • R 16 represents hydroxysulfonyloxy or sulfo)
  • Y is furyl, phenyl, phenyl, pyridyl, thiazolyl, phenyl, alkoxyphenyl, or NR 19 R
  • R 19 and R 2 ° may be the same or different and each represents an alkyl, or (ii) R 3 is alkyl or
  • R 19 and R 2 ° may be the same or different, and each represents hydrogen or alkyl.
  • ⁇ reel alkyl indicates Heteroariru or Ariru
  • R 19 Contact and R 2 ° may form a hetero cycle to which may be connexion substitutions together with the adjacent nitrogen atom
  • R 21 is Ariru, Heteroariru The hydroxysulfonylo
  • R 19 and R 2 ° are the same.
  • R 22 represents a hydroxyl group, hydroxycarboxylic sulfonyl O alkoxy, the compound of a group represented by a group selected from sulfo or an carboxy)
  • a pharmaceutical composition comprising the hydroxamic acid derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of the above (:!) To (7), and a pharmacologically acceptable carrier.
  • the alkyl moiety is preferably an alkyl moiety having 1 to 6 carbon atoms which may be linear or branched, and the aryl moiety preferably having a phenyl, naphthyl or ortho-fused bicyclic group. And 8 to 10 ring atoms and at least one ring is an aromatic ring (for example, indenyl and the like).
  • the heteroarylthioalkyl represented by R 1 and R 12 is preferably such that the alkyl portion thereof is preferably a straight-chain or branched-chain having 1 to 6 carbon atoms, and the heteroaryl portion is preferably a carbon atom and 5- to 6-membered ring groups having 1 to 4 heteroatoms (oxygen, sulfur or nitrogen), or 8 to 10 ring atoms derived therefrom, ortho-fused bicyclic heteroaryls, especially benzene Examples include a benzo derivative fused to a ring, a derivative derived by fusing a propenylene, trimethylene or tetramethylene group thereto, and a stable N-oxide thereof.
  • heteroaryl moiety examples include pyrrolyl, pyrrolinyl, furyl, phenyl, oxazolyl, isoxoxazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, , 3,4-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, pyridyl, pyranyl, pyragel, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2,4-triazinyl , 1,2,3-triazinyl, 1,3,5_triazinyl, 1,2,5-oxathiazinyl, 1,2,6-oxathiazinyl, benzoxazolinole, benzothiazolyl, benzoimidazolyl,
  • heteroarylthioalkyl specifically, 2-pyrrolylthiomethyl
  • Examples thereof include 2-pyridylthiomethyl, 3-pyridylthiomethyl, 4-pyridylthiomethyl, and 2-chlorothiomethyl.
  • the arylthioalkyl in R 1 and R 12 is preferably an alkyl moiety having 1 to 6 carbon atoms, which may be linear or branched, and the aryl moiety of the arylalkyl described above. This is the same as the reel section. Specific examples include phenylthiomethyl, 1-naphthylthiomethyl, 2-naphthylthiomethyl and the like.
  • the alkylthioalkyl represented by R 1 and R 12 is the same as the above-mentioned alkyl in the alkylthio part, and the remaining alkyl part preferably has 1 to 6 carbon atoms and may be linear or branched. Specific examples include methylthiomethyl, ethylthiomethyl, n-propylthiomethyl, isopropylthiomethyl, n-butylthiomethyl, isobutylthiomethyl, sec_butylthiomethinole, tert-butylthiomethyl and the like.
  • the arylalkylthioalkyl in R 1 and R 12 has the same arylalkyl moiety as the above arylalkyl.
  • the remaining alkyl moiety preferably has 1 to 6 carbon atoms and may be linear or branched. Specifically, benzylthiomethyl, phenethylthiomethyl and the like can be mentioned.
  • the alkyl part of the phthalimidalkyl in R 1 and R 12 is preferably 1 to 6 carbon atoms and may be linear or branched. Specifically, phthalimid-methyl, 2-phthalimid-ethyl and the like can be mentioned.
  • the alkenyl in R 1 and R 12 preferably has 2 to 6 carbon atoms and includes, for example, butyl, aryl, 3-butenyl, 5-hexenyl and the like.
  • the aryl in R 2 , R 1 ⁇ R 14 , R 15 , R 19 , R 20 , R 21 and R 23 is the same as the aryl moiety of the above arylalkyl, and is preferably phenyl.
  • the A of one (CH 2 ), — A in R 1 and R 12 is an N-heterocycle linked by an N atom, and examples thereof include the following groups.
  • R 8 and R 9 each represent hydrogen or together form another bond to form a double bond
  • R 10 represents hydrogen, lower alkyl or phenyl
  • X -CH CH (lower alkyl) one, — C (lower alkyl) one, -NH one, -N (lower alkyl) one or one O—
  • Y ' is — O—
  • — NH one or one N (Lower alkyl) represents one
  • the lower alkyl may have 1 to 6 carbon atoms and may be linear or branched, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl,
  • N-hetero ring examples include, for example, 2-oxo-11-pyrrolidinyl, 1-oxoisoindoline-1-yl, 2-oxoisoindoline-1-yl, and 2,5-dioxo _ 1-Pyrrolidinyl, 1,2-dimethyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-4-yl, 2,5-dioxo-3-methyl-1-imidazolidinyl, 2,5-dioxo3, 4,4-trimethyl-1-imidazolidinyl, 3,5-dioxo-2-methyl-1,2,4-oxadiazolidine
  • the heteroarylalkyl represented by R 2 , R 1 ⁇ R 14 , R 15 , R 19 , R 20 and R 23 means that the alkyl portion thereof preferably has 1 to 6 carbon atoms and may be linear or branched;
  • the heteroaryl moiety is the same as the heteroaryl moiety of the above heteroarylthioalkyl.
  • the cycloalkyl for R 2 preferably has 3 to 7 carbon atoms, for example, cycloalkyl
  • the cycloalkylalkyl at R 2, the alkyl portions preferably may be a branched linear with carbon number 1-6, the cycloalkyl portion is the same as the consequent opening alkyl.
  • Specific examples include cyclopropylmethyl, 2-cyclobutynoletinol, cyclopenty / lemethy / re, 3-cyclopentynolepropynole, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexylethyl, cycloheptylmethyl and the like.
  • the aromatic hydrocarbon ring for Q 1 and Q 2 is a benzene ring, a naphthalene ring, or an ortho-fused bicyclic hydrocarbon ring having from 8 to 10 ring atoms and at least one ring.
  • aromatic rings for example, indene and the like
  • it is a benzene ring.
  • the aromatic hetero ring in Q 1 and Q 2 includes a 5- to 6-membered ring having a carbon atom and 1 to 4 hetero atoms (oxygen, sulfur or nitrogen), or an 8 to 10 ring derived therefrom. And a benzo derivative fused to an ortho-fused bicyclic aromatic hetero ring, particularly a benzene ring.
  • aromatic heterocycle examples include pyrrole, furan, thiophene, oxazole, isoxazole, imidazoyl / re, thiazol, isothiazole, pyrazole, 1,2,3-triazole, 1,2,41 Triazole, tetrazol, 1,3,4-oxadiazole, 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,2,4-thiazazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, 1, 2,4-triazine, 1,2,3-triazine, 1,3,5-triazine, 1,2,5-oxathiazine, 1,2,6-oxathiazine, benzoxazol ⁇ , benzothiazol ⁇ benzimidazole , Tianaphthene, Isothianaphthene, Benzofuran, Isobenzofuran, Chromene, Isot
  • the Heteroariru in R 1 6 and R 2 is similar to the Heteroariru portion of Teroari one Ruchioaruki Le to the, preferably pyridyl.
  • arylalkyl, heteroarylthioalkyl, arylthioalkyl, arylalkylthioalkyl, phthalimidalkyl, aryl, heteroaryl and heteroarylalkyl are, for example, halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine), Hydroxyl group, nitro, cyano, trifluoromethyl, lower alkyl (but not substituted with alkyl moiety of arylalkyl, heteroarylrethioalkyl, arylthioalkyl, arylalkylthioalkyl, phthalimidalkyl) , Alkoxy, alkylthio, formyl, asiloxy, oxo, phenyl, aryl / leanolequinole, carboxyl, COO Ra (Ra represents lower alkyl, arylalkyl or aryl), a group represented by Le, Amino, lower Arukiruamino, di
  • Alkoxy preferably has 1 to 6 carbon atoms and may be linear or branched. Examples thereof include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, and tert-butoxy.
  • the alkylthio is preferably an alkyl moiety having preferably 1 to 6 carbon atoms and may be linear or branched, and examples thereof include methylthio, ethylthio, n-propylthio, and isopropylthio.
  • the axyloxy is preferably an alkanoyloxy having 2 to 6 carbon atoms and which may be linear or branched, such as acetyloxy, propionyloxy, ptyryloxy, valeryloxy, bivaloyloxy, and hexanoyloxy.
  • the arylalkyloxyalkyl has the same arylalkyl moiety as the above-mentioned arylalkyl, and the remaining alkyl moiety preferably has 1 to 6 carbon atoms and may be linear or branched. For example, benzyloxymethyl, phenethyloxymethyl and the like can be mentioned.
  • the lower alkyl moiety in lower alkylamino and di-lower alkylamino is
  • lower alkylamino examples include methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, sec-butylamino, tert-butylamino, pentylamino, hexylamino and the like.
  • di-lower alkylamino examples include dimethylamino, getylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, diisobutylamino, di-sec-butylamino, di-tert-butylamino, dipentylamino, dihexylamino, and etino.
  • Remethylamino methylpropylamino, butylmethylamino, ethylpropylamino, ethylbutylamino and the like.
  • An optionally substituted heterocycle has a carbon atom and at least one nitrogen atom, and further contains at least one atom selected from nitrogen, oxygen and sulfur as a further heteroatom in the ring.
  • a 4- to 7-membered ring group which may be substituted by oxo with respect to the carbon atoms constituting the ring, and further utilizes two adjacent carbon atoms constituting the heterocycle.
  • an aromatic ring such as a benzene ring may be condensed.
  • azetidino, 1-pyrrolidinyl, piperidino, 1-pirazurul, morpholino, thiomorpholino, oxothiomorpholino, dioxothiomorpholino, 2-oxo-11-quinazolinyl and the like can be mentioned.
  • heterocycle contains a nitrogen atom as a further hetero atom such as 1-piperazinyl in the ring, a lower alkyl (as above), arylalkyl (as above), The group represented by heteroarylalkyl (same as above), aryl (same as above), heteroaryl (same as above), -COO Ra (Ra is the same as above), or acyl may be substituted.
  • Preferred examples of the optionally substituted heterocycle include 1-pyrrolidinyl, piperidino, morpholino and 1-piperazinyl in which the nitrogen atom at the 4-position may be substituted by lower alkyl.
  • R 3 is the formula (A)
  • Q 1 represents a benzene ring
  • m represents an integer of 0 to 3
  • R 13 represents guanidino, hydroxysulfonyloxy, sulfo or a formula
  • n represents an integer of 1 to 5
  • r represents an integer of 0 to 2
  • R 14 and R 15 may be the same or different Represents hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl or aryl, respectively, or R 14 and R 15 together with an adjacent nitrogen atom form a heterocycle which may be substituted.
  • R 16 represents hydroxysulfonyloxy or sulfo)) or a group represented by
  • R 19 and R 2 ° may be the same or different, and each represents hydrogen or alkyl.
  • ⁇ reel alkyl indicates Heteroariru or Ariru
  • R 19 Contact and R 2 ° may form a hetero cycle to which may be connexion substitutions together with the adjacent nitrogen atom
  • R 21 is Ariru, Heteroariru , Hydroxysulfonyloxy, sulfo or carboxy
  • Q 2 represents a furan ring
  • R 18 represents arylalkyloxyalkyl or
  • s and t may be the same or different, each represents an integer of 1 to 5, u represents an integer of 0 to 2, R 19 and R 2 are the same. Or hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroaryl or aryl, respectively, or R 19 and R 2 ° are substituted together with an adjacent nitrogen atom. may form a hetero cycles to good, R 22 represents a hydroxyl group, hydroxycarboxylic sulfonyl O alkoxy, a group represented by a group selected from sulfo or an carboxy)).
  • R 3 has the formula (A)
  • Q 1 represents a benzene ring
  • m represents an integer of 0 to 3
  • R 13 represents guanidino, hydroxysulfonyloxy, sulfo or a formula
  • n represents an integer of 1 to 5
  • r represents an integer of 0 to 2
  • R 14 and R 15 may be the same or different , Respectively, hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl or aryl
  • R 14 and R 15 may be taken together with an adjacent nitrogen atom to form an optionally substituted heterocycle, and R 16 represents hydroxysulfonyloxy or sulfo ))
  • Y is furyl, phenyl, pyrrolyl, pyridyl, thiazolyl, phenyl, alkoxyphenyl, or —NR 19 R 2 ° (where R 19 and R 2 ° are the same or different And each represents an alkyl), or (ii) R 3 is alkyl or
  • R 19 and R 2 ° may be the same or different, and each represents hydrogen
  • R 19 and R 2 ° together with an adjacent nitrogen atom may form a heterocycle which may be substituted, R 21 and R 2 ° may represent an aryl, alkyl or heteroaryl or aryl; Represents aryl, heteroaryl, hydroxysulfonyloxy, sulfo or carboxy), or Q 2 represents a furan ring, and R 18 represents arylalkyloxyalkyl or
  • R 19 and R 2 ° are the same.
  • R 22 is a hydroxyl group, a hydroxycarboxylic sulfonyl O alkoxy, a group represented by a group selected from sulfo or an carboxy)).
  • R 15 Represents a group represented by R 15 (wherein, n represents an integer of 1 to 5, r represents an integer of 1 or 2, R 14 and R 15 are the same or different and And each represents hydrogen or alkyl, or R 14 and R 15 may be taken together with an adjacent nitrogen atom to form a heterocycle which may be substituted.)
  • Y is furyl, phenyl, pyrrolyl, pyridyl, thiazolyl, phenyl, alkoxyphenyl, or one NR 19 R 2 ° (wherein R 19 and R 2 may be the same or different, and This is a file substituted with.
  • Q 1 represents a benzene ring
  • m represents 1
  • R 13 represents guanidino, hydroxysis / lephonyloxy, sulfo or a compound represented by the formula
  • R 3 is alkyl or benzyl, and Y is
  • R 19 and R 2 ° may be the same or different, and each represents hydrogen or
  • R 38 May represent alkyl, or R 19 and R 2 ° together with an adjacent nitrogen atom may form an optionally substituted heterocycle, and R 21 represents phenyl or pyridyl) Shows the selected group.
  • R 3 is alkyl or benzyl, and Y is of the formula
  • R 19 and R 2 ° may be the same or different and each represents hydrogen or alkyl, or R 19 And R 2 ° together with the adjacent nitrogen atom form a heterocycle selected from 1-pyrrolidinyl, pyridino, morpholino and 1-piperazinyl in which the nitrogen atom at position 4 may be substituted with lower alkyl.
  • R 21 represents phenyl or pyridyl).
  • R 3 is alkyl or benzyl, and Y is of the formula
  • R 19 and R 2 ° are the same.
  • R 19 and R 2 ° together with an adjacent nitrogen atom may form a heterocycle which may be substituted, 22 is a group selected from the group consisting of:
  • R 3 is alkyl or benzyl
  • Y is
  • s and t may be the same or different, each represents an integer of 1 to 5, u represents an integer of 0 or 1, and R 19 and R 2 ° are the same. Or may be different, and each represents hydrogen or alkyl, and R 22 represents a group selected from:
  • Another preferred embodiment of the present invention includes the following.
  • Preferred examples of the group represented by are those wherein Q 1 is a benzene ring, R 13 is hydrogen, guanidino, hydroxysulfonyloxy or
  • R 15 A group represented by R 15 (wherein, n represents an integer of 1 to 5, r represents an integer of 0 to 2, and R 14 and R 15 may be the same or different. Often represents alkyl, or R 14 and R 15 may be taken together with an adjacent nitrogen atom to form an optionally substituted heterocycle). More preferred examples include groups where Q 1 is a benzene ring and R 13 is hydrogen.
  • Preferred examples of the group represented by are those in which Q 2 is a benzene ring or an aromatic hetero ring selected from pyrrole, furan, thiophene, thiazole and pyridine, and R 18 is hydrogen or a formula
  • Q 2 is a benzene ring or an aromatic hetero ring selected from pyrrol, furan, thiophene, thiazole and pyridine, and R 18 is hydrogen or a formula
  • R represents an integer of 1 to 5
  • u represents an integer of 0 to 2
  • R 19 and R 2 ° may be the same or different.
  • the protecting group for the hydroxyl group in X is, for example, arylalkyl (same as above), aryl (same as above), heteroaryl (same as above), silyl (for example, trimethylinoresilinole, tert-butinoresimethinoresilinole). Tert-butyldiphenylenosilyl), 2-tetrahydropyrael, p-methoxybenzyl, tert-butyl and the like.
  • the arylalkyl, aryl and heteroaryl may have one or more substituents as exemplified above.
  • silyl, 2-tetrahydrobiranyl, benzyl and the like are preferable.
  • the hydroxamic acid derivative represented by the formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof may have an asymmetric carbon, it may exist as an optically active form and a racemic form. Can be separated into each optically active substance by a method known per se.
  • the hydroxamic acid derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof further has an additional asymmetric carbon, the compound can exist as a diastereomer mixture or as a single diastereomer. These can also be separated from each other by a method known per se.
  • hydroxamic acid derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof is a polymorph.
  • polymorphism can exist as more than one tautomer, and can exist as solvates (eg, ketone solvates, hydrates, etc.). it can.
  • the present invention includes any stereoisomers, optical isomers, polymorphs, tautomers, solvates, and any mixtures thereof as described above.
  • Optical isomers, racemates and diastereomers are also included in the scope of the present invention.
  • the pharmacologically acceptable salts of the hydroxamic acid derivatives include, for example, alkali metal salts (eg, salts with lithium, sodium, potassium, etc.) and alkaline earth metal salts (eg, calcium, magnesium, etc.). Salts, aluminum salts, ammonium salts, salts with organic bases (eg, salts with triethylamine, morpholine, piperidine, triethanolamine, etc.).
  • pharmacologically acceptable salts include, for example, inorganic acid addition salts (eg, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.), organic acid addition salts
  • a salt can be formed using oxalic acid.
  • hydroxamic acid derivative represented by the formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof the hydroxamic acid derivative wherein R 1 is phthalimidomethyl in the formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is preferable.
  • n represents an integer of 1 to 5
  • r represents an integer of 0 to 2
  • R 14 and R 15 may be the same or different, and each represents hydrogen, alkyl, R 14 and R 15 may be taken together with an adjacent nitrogen atom to form an optionally substituted heterocycle
  • R 16 represents arylalkyl, heteroarylalkyl or aryl; Represents a hydroxysulfonyloxy or a sulfo), a hydroxamic acid derivative which is benzyl which may be substituted with a substituent selected from the following, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Preferred compounds include compounds 44, 84, 88, 91, 112, 115, 117, 120, 147, 152, 155, 191 194 and 245.
  • Preferred compounds include compounds 44, 84, 88, 91, 112, 115, 117, 120, 147, 152, 155, 191 194 and 245.
  • R 11 ' is R 11 as defined (provided that hydrogen is excluded), R 12' has the same meaning as R 1, R 1 R 2, R 3, X and Y are the as defined above ]
  • the hydroxamic acid derivative of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is basically prepared by starting with a carboxylic acid (III) as an amino derivative.
  • the intermediate compound (II ') is prepared by the C-terminal activation method in peptide synthesis [for example, basics and experiments on peptide synthesis (see Maruzen Shoten, Izumiya et al., ⁇ 91)].
  • human Dorokishiruamin: X ⁇ 2 (X is as defined above) can be prepared by reaction with.
  • amino derivative (IV) can be produced, for example, by the method described below.
  • Step 1 is a step of preparing an intermediate compound (II ′) by reacting a carboxylic acid (III) with an amino derivative (IV).
  • a typical method is shown below.
  • Intermediate compound (II ') is obtained by reacting carboxylic acid (III) with isobutyl carbonate and amino derivative (IV) in the presence of an amine base such as triethylamine or N-methylmorpholine.
  • an amine base such as triethylamine or N-methylmorpholine.
  • a non-protonic solvent such as tetrahydrofuran (THF), methylene chloride, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide (DMF) is used as a solvent, and the reaction can be performed at ⁇ 15 ° C. to room temperature.
  • the acid chloride is once prepared by reacting the carboxylic acid (III) with oxalyl chloride or thionyl chloride.
  • the solvent methylene chloride or a hydrocarbon-based solvent such as benzene or toluene is used, and the reaction is carried out at 15 ° C. to room temperature or under heating.
  • the intermediate compound (II ′) can be obtained by reacting the obtained acid chloride with an amino derivative (IV) in the presence of an amine base such as triethylamine or pyridine.
  • the solvent used is a non-protonic solvent such as THF, ethyl acetate, DMF, methylene chloride, benzene, toluene, etc., and should be used at 15 ° C to room temperature or under heating.
  • Step 1-3 Method using DCC_HOB t method (coupling method)
  • the intermediate compound (II ') is prepared by reacting carboxylic acid (III), amino derivative (IV) and 1-hydroxybenzotriazole (H ⁇ Bt) in the presence of an amine base such as triethylamine or N_methylmorpholine.
  • an amine base such as triethylamine or N_methylmorpholine.
  • a condensing agent such as 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or hexafluorophosphoric acid benzotriazo-1-yl 1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium (BOP reagent) at a temperature below room temperature.
  • Non-protonic solvents such as THF, methylene chloride, ethyl acetate, DMF and pyridine are used as the solvent.
  • Step 1-1 Method using active ester method
  • the active ester is once prepared by reacting a carboxylic acid (III) with a phenol derivative such as pentafluorophenol or a condensing agent such as DCC with N-hydroxysuccinic acid imid.
  • a carboxylic acid (III) with a phenol derivative such as pentafluorophenol or a condensing agent such as DCC with N-hydroxysuccinic acid imid.
  • the amine base is used as necessary, and examples of the amine base used include triethylamine and N-methylmorpholine.
  • a non-protonic solvent such as THF, DMF, methylene chloride or the like is used, and the reaction is performed at a temperature lower than room temperature.
  • the intermediate compound (II ′) can be obtained by reacting the obtained active ester with an amino derivative (IV).
  • the amine base is used as needed, and examples of the amine base used include triethylamine or N-methylmorpholine.
  • a solvent a non-protonic solvent such as THF, DMF, methylene chloride or the like is used, and the reaction can be performed at room temperature or lower.
  • Step 2 is a step of converting the intermediate compound (II ′) into a succinic acid derivative (II ′′).
  • the intermediate compound (II ') is reacted with a hydrogen chloride solution or trifluoroacetic acid to form a succinic acid derivative (II').
  • a solvent an ether-based solvent such as 1,4-dioxane or methylene chloride is used, and the reaction can be performed at room temperature or lower.
  • step 3 succinic acid derivative (II ′′) is converted to silyl (for example, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, etc.), tert-butyl, benzyl, 2-tetrahydrobilanyl (Chem. Pharm. Bull. Jpn. 23, 167, 1975)
  • This is a step of reacting a protected or unprotected hydroxylamine with a group or the like: XONH 2 (X is as defined above).
  • the conditions in Step 1 can be applied.
  • the protecting group of hydroxylamine can be removed under the same deprotection conditions as those for the protecting group at the hydroxyl group.
  • the intermediate compound (II ′) can also be produced by the method shown in Scheme 2 below.
  • Step 4 is a step of producing a compound (VI) by reacting a carboxylic acid (III) with an amino derivative (V). This step can be performed in the same manner as in step 1.
  • amino derivative (V) can be produced, for example, by the method described below.
  • Step 5 is a step of oxidizing compound (VI) to produce intermediate compound (II ′).
  • the oxidation method include Moffatt oxidation, Swern oxidation, oxidation using Dess-Martin periodinane, Collins oxidation, and oxidation using manganese dioxide.
  • the inert solvent used preferably includes halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride and chloroform, and aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene.
  • the reaction temperature, the raw materials used, but Ru different by oxidation or the like usually - a 7 8 ⁇ 5 0 Q C.
  • the reaction time varies depending on the starting materials used, the oxidation method and the like, but is usually 30 minutes to 24 hours.
  • Introduction of the desired substituent R 1 can be carried out by using the carboxylic acid (III) having the substituent by the method shown in the above scheme 1 or scheme 2 without going through any special steps. However, for example, it can also be performed by the method shown in the following scheme 3.
  • R 1 is heteroarylthioalkyl, arylthioalkyl, alkyl
  • Step 6 is a step in which an intermediate compound (II′a) is obtained using carboxylic acid (VII) as a raw material in the same manner as in step 1 of scheme 1 above.
  • the carboxylic acid (VII) as a raw material is a compound described in a literature (Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-157470) or a compound prepared by a conventional method based on these literatures. It is.
  • Step 7 is a step of removing the substituents R 1 ⁇ and R 23 ′ in the intermediate compound (II′a) to obtain a succinic acid derivative (II ′′ a).
  • the reaction can be carried out at normal pressure or under pressure by a usual catalytic hydrogenation reaction in the presence of a metal catalyst.
  • the metal catalyst palladium carbon or palladium black can be used, and the solvent may be an ether solvent such as 1,4-dioxane, an ester solvent such as ethyl acetate, or an alcohol solvent such as methanol, ethanol or isopropyl alcohol. It can be used at room temperature and under heating.
  • Step 8 is a step of converting the succinic acid derivative (II "a) obtained in step 7 to a succinic acid derivative (II" b) which is a monocarboxylic acid by decarboxylation.
  • a hydrocarbon solvent such as xane, benzene, or toluene is used, and the reaction can be performed at room temperature or under heating in the presence of a tertiary amine such as N-methylmorpholine or triethylamine.
  • step 9 the succinic acid derivative (II "a) obtained in step 7 is reacted with formaldehyde in the presence of a secondary amine to obtain a succinic acid derivative (II") which is ⁇ -exomethylene carboxylic acid. c) piperidine as secondary amine,
  • step 10 the succinic acid derivative (II''c) obtained in step 9 is reacted with arylthiothiol, heteroarylthiol, alkynolethiol or arylalkylthiol as a nucleophile.
  • This is a step of obtaining a succinic acid derivative (II ′′ d) in which the substituent R 1 is arylthioalkyl, heteroarylthioalkyl, alkylthioalkyl or arylalkylthioalkyl.
  • This reaction can be carried out without a solvent or in a halogenated hydrocarbon solvent such as methylene chloride, an alcohol solvent such as methanol, or an amide solvent such as DMF under heating from room temperature.
  • amino derivative (IV) and the amino derivative (V) which are the starting compounds in the schemes 1 to 3 can be produced by the method shown in the following scheme 4.
  • a ′ represents an amino protecting group such as tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl
  • M represents lithium or 1 Mg P 1 (P 1 represents a halogen such as bromine or chlorine)
  • Y represents 2-thiazolyl or 2-oxazolyl which may be substituted with lower alkyl or phenyl
  • R 3 and Y are as defined above.
  • Step 11 is a step of reacting compound (i) with 0, N-dimethylhydroxylamine hydrochloride in an inert solvent in the presence of a condensing agent and a base to produce compound (ii).
  • This step can be performed by a general method described in Jean-Alain Fehrentz et al. Synthesis (1983) p. 676-678.
  • Step 12 is a step of reacting the compound (i ⁇ ) with the organometallic compound YM to produce the compound (iii).
  • the inert solvent used is preferably hexane or cyclohexane. Examples thereof include aliphatic hydrocarbon solvents such as xane and ether solvents such as getyl ether and tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 78 to 80 ° C., preferably 178 to 40 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting material used, the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually 15 minutes to 24 hours, preferably 15 minutes to 10 hours.
  • Step 13 is a step of producing an amino derivative (IV) by deprotecting the protecting group of the amino group of the compound (iii).
  • the protecting group A ′ is a t tert -butoxycarbonyl group
  • it can be removed under acidic conditions such as trifluoroacetic acid, hydrogen chloride-containing dioxane, hydrogen chloride-containing methanol, and hydrogen bromide-containing acetic acid.
  • inert solvents used include halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride and chloroform, ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, methanol, ethanol, n-propyl alcohol, and isopropyl alcohol.
  • Alcohol solvents such as alcohol, organic acids such as acetic acid
  • the reaction temperature is generally 0 to 100 ° C, preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is generally 15 minutes to 12 hours, preferably 15 minutes to 4 hours.
  • the protecting group A ' is a benzyloxycarbonyl group
  • a method of removing the protecting group by treatment with an acid or a method of removing the protecting group by catalytic reduction is preferable.
  • the acid used in the acid method trifluoromethanesulfonic acid is preferred.
  • the solvent used is preferably methylene chloride.
  • the reaction temperature and reaction time are preferably from 0 to 50 ° C for 5 minutes to 6 hours.
  • the catalyst used in the catalytic reduction method preferably includes palladium carbon / palladium black.
  • Suitable solvents include alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propyl alcohol, and isopropyl alcohol; ether solvents such as ethyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; and ester solvents such as ethyl acetate. It is.
  • the pressure of hydrogen is usually 1 to 10 atm, and the reaction temperature and reaction time are preferably 0 to 100 ° C and 5 minutes to 24 hours.
  • Step 14 is a step of reducing compound (ii) with a reducing agent such as lithium aluminum hydride in an inert solvent to produce compound (iv).
  • a reducing agent such as lithium aluminum hydride in an inert solvent to produce compound (iv).
  • This step can be performed by the general method described in the above-mentioned Jean-Alain Fehrentz et al. Synthesis (1983) p.676-678.
  • Step 15 comprises (a) the reaction of the compound (iV) with the organometallic compound Y-M in an inert solvent, or (b) the compound (iV) in an inert solvent with a trimethylsilyl derivative [ Y "— S i (CH 3 ) 3 ] (however, Y" is limited to 2-thiazolyl or 2-oxazolyl which may be substituted by lower alkyl or phenyl) to give the compound ( V).
  • 2-methyltrilinylthiothiazole which may be substituted with lower alkyl or phenyl, which is a trimethylsilyl derivative, is obtained from Alessandro Dondoni et al., J. Org. Chem. (1988) 53 ⁇ ⁇ 1748-1761, which may be substituted by lower alkyl or phenyl, 2-trimethylsilyloxazole is described by Alessandro Dondoni et al. Org. Chem. (1987) 52 p. 3413-3420.
  • the reaction is preferably carried out without solvent or in methylene chloride.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 40 to 80 ° C., and preferably ⁇ 20 to 40 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reaction temperature and the like used, but is usually 1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the target compound After completion of the reaction, if no solvent is used, dilute with THF, react with tetrabutylammonium fluoride at room temperature for 1 to 2 hours, and perform post-treatment according to a conventional method to obtain the target compound. it can.
  • the target compound In the case of a reaction using a solvent, the target compound can be obtained by performing the above-mentioned operations after the reaction is completed and after distilling off the solvent.
  • the reaction is preferably carried out without solvent or in benzene, toluene or xylene.
  • the reaction temperature is usually 0 to 150 ° C, preferably 20 to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reaction temperature and the like to be used, but is usually 1 to 80 hours, preferably 1 to 50 hours.
  • the target compound can be obtained in the same manner as in the case where 2-trimethylsilylthiazole is used.
  • the target compound can be obtained by reacting with 1 to 2 N hydrochloric acid instead of tetrabutylammonium fluoride for 0.5 to 2 hours and performing post-treatment according to a conventional method.
  • Step 16 is a step of producing an amino derivative (V) by deprotecting the protecting group of the amino group of compound (v), and can be carried out in the same manner as in step 13.
  • Z represents lower alkyl such as methyl or ethyl or arylalkyl such as benzyl, and A ′, M, R 3 and Y are as defined above]
  • Step 17 is a step of producing compound (V i) by reacting compound (i) with alcohol ZOH in the presence of a condensing agent.
  • a condensing agent examples include halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride and chloroform, ester solvents such as ethyl acetate, ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane.
  • the solvent include methylene chloride and tetrahydrofuran.
  • Preferred examples of the condensing agent include DCC, 1- (3-dimethylaminopropyl) -13-ethylcarposimidide, diphenylphosphoryl azide and the like.
  • a deoxidizing agent may be used in combination in the present reaction, and the deoxidizing agent used is preferably triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, or 4-dimethylamino.
  • the deoxidizing agent used is preferably triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, or 4-dimethylamino.
  • organic amines such as pyridine, 4-pyrrolidinopyridine and proton sponge.
  • the reaction temperature is usually 0 to 80 ° C, preferably 0 to 40 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reaction temperature and the like to be used, but is usually 1 to 48 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • Step 18 is a step of reacting the compound (V i) with the organometallic compound YM to produce the compound (ii i), and can be performed in the same manner as in step 12.
  • Process 1 9
  • Step 19 is a step of producing compound (i V) by reducing compound (V i) using a reducing agent such as diisobutylaluminum hydride. This step can be performed by the method described in Daniel H. Rich et al., J. Org. Chem. (1978) 43 p. 3624-3626.
  • the organometallic compound Y-M used in the above reaction is a compound represented by the formula: Y-U (U represents hydrogen or halogen, and Y is as defined above). It can be prepared by reacting with aryl lithium or Grignard reagent.
  • Examples of the alkyl lithium used include ethyl lithium, n-butyl lithium, sec-butyl lithium, tert-butyl lithium, and the like.
  • Examples of aryllithium include phenyllithium, and examples of Grignard reagents include methylmagnesium bromide.
  • the solvent used, the reaction temperature and the reaction time are the same as those in Step 12.
  • the starting compound (i) in Schemes 4 and 5 can be produced by the following method.
  • amino group of the amino acid represented by is protected with an amino-protecting group such as a tert-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group (for example, basic and experimental peptide synthesis (see Maruzen Shoten, Izumiya et al., P16)) Can be prepared.
  • an amino-protecting group such as a tert-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group (for example, basic and experimental peptide synthesis (see Maruzen Shoten, Izumiya et al., P16)) Can be prepared.
  • the hydroxamic acid derivative of the present invention synthesized in this manner can be purified to an arbitrary purity by appropriately performing known separation and purification means, for example, concentration, extraction, chromatography, reprecipitation, and recrystallization. It can be collected as something.
  • pharmacologically acceptable salts and solvates of the hydroxamic acid derivative can be produced by a known method.
  • various isomers of the hydroxamic acid derivative can also be produced by a known method.
  • hydroxamic acid derivative of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof are provided.
  • the hydroxamic acid derivative of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof are useful as inhibitors of TNF production, and include, for example, sepsis, MOF, rheumatoid arthritis, Crohn's disease, cachexia, skeletal muscle It is useful for preventing and treating diseases such as asthenia, systemic lupus erythematosus, asthma, type I diabetes, psoriasis, other autoimmune diseases, and inflammatory diseases.
  • the hydroxamic acid derivative of the present invention and its pharmacologically acceptable salt are used as pharmaceuticals, granules, tablets, capsules, injections, ointments, ophthalmic drops, and pharmacologically acceptable carriers are used. It can be orally or parenterally administered as a pharmaceutical composition in the form of a nasal solution, cream, aerosol or the like.
  • the hydroxamic acid derivative and its pharmacologically acceptable salt are excellent in water solubility, they are suitable for preparing water-soluble pharmaceutical compositions such as injections, eye drops, nasal drops, and infusions. preferable.
  • An effective amount of the hydroxamic acid derivative and a pharmacologically acceptable salt thereof is added to the above preparation.
  • the dose of the hydroxamic acid derivative and a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the administration route, the patient's condition, body weight, age, and the like, and can be appropriately set depending on the purpose of administration. Usually, when administered orally to an adult, it is preferable to administer 0.01 to 1,000 mg / kg body weight Z day, preferably 0.05 to 250 mg Zkg body weight / day, in 1 to several times a day. .
  • H-NMR was measured at 300 or 50 OMHz.
  • One NMR chemical shift used tetramethylsilane as an internal standard and expressed relative delta ( ⁇ ) values in parts permillion (ppm). Coupling constants indicate trivial multiplicity in Hertz (Hz), s (singlet), d (doublet), t (t
  • Example 2 The title compound (4. 3 0 g, 9.97 discussions ol) of Example 1 (3) to a solution in methylene chloride (20 ml), added Torifuruoro acetate (20 ml) under ice cooling, the temperature For 30 minutes. The reaction solution was concentrated and crystallized from diethyl ether to obtain the title compound (3.64 g, 82%) as a white solid.
  • the title compound (3.60 g, 8.08 mmol) of (4) in Example 1 was prepared according to the method described in JP-A-4-352757 34-tert-470 Butoxy 2 (R) -isobutyl-3 (or) -phthalimid-methylsuccinic acid (3.15 g, 8.08 ol), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (HOB t.H 20 ) (1.24 g, 8.08 mmol) ) And N-methylmorpholine (2.70 ml, 24.2 tnmol) were dissolved in DMF (80 ml), BOP reagent (5.36 g, 12.1 mmol) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours.
  • the BOP reagent (154 rag, 0.35 ol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 13 hours.
  • Water (50 ml) was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate (2 ⁇ 50 ml).
  • the organic layer was washed successively with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (2 ⁇ 50 ml) and a saturated saline solution (50 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (20: 1 chloroform-methanol) to give the title compound (120 mg, 66%) as a white solid.
  • Example 2 To a solution consisting of the title compound of (9) in Example 1 (110 rag, 0.14 mmol), methylene chloride (10 ml) and methanol (10 ml) was added 1.3 N hydrogen chloride-methanol reagent under ice cooling. (1 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was added with diethyl ether to precipitate a solid, and the title compound (69 mg, 62%) was obtained as a white solid.
  • Example 1 68 Minoetokishi phenyl] - 3-phenylene Lou 1 - according to the method of the propanone Example 1 (3), the title compound and New alpha of Example 2 (1) - (tert-butoxycarbonyl) Single L one-phenylene Ruaranin Reacted with N-methoxy N-methylamide, purified by silica gel column chromatography (100: 1 chloroform-methanol), and recrystallized from hexane to give a white solid The title compound (15% yield) was obtained.
  • Example 2 The title compound of Example 2, (2) was treated in the same manner as in Example 1, (4) to quantitatively obtain the title compound as a yellow viscous oil.
  • Example 2 The title compound of Example 2 (4) was treated in the same manner as in Example 1 (8) and crystallized with getyl ether to give the title compound as a white solid.
  • Example 2 The title compound of (6) of Example 2 was treated in the same manner as (10) of Example 1 and crystallized from ethyl ether to give the title compound (86% yield) as a white solid. .
  • Example 3 The title compound of Example 3, (4) was treated in the same manner as in Example 1, (4) and crystallized from getyl ether to give the title compound (yield 89%) as a white solid.
  • Example 3 The title compound of Example 3, (6) was treated in the same manner as in Example 1, (8) and crystallized from getyl ether to give the title compound (79% yield) as a white solid.
  • Example 3 In the same manner as in Example 1, (9), the title compound of Example 3 (7) was reacted with O-2-tetrahydrodrobilanylhydroxylamine, and the reaction solution was added with water (50 ml) under ice-cooling. ) -Jetyl ether (50 ml) was added. The precipitated solid was collected by filtration, washed successively with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water and getylether, and dried to obtain the title compound (75% yield) as a white solid.
  • the title compound (280 mg, 8%) was obtained as a reddish-brown liquid by purifying with (20: 1 black-mouthed form-methanol).
  • Example 4 (2) The title compound of Example 4 (2) was treated in the same manner as in Example 1 (4) to quantitatively obtain the title compound as a red oil.
  • Example 4 The title compound of Example 4 (4) was treated in the same manner as in Example 1 (8) to give the title compound (98% yield) as an amorphous solid.
  • Example 79 In the same manner as in Example 1, (9), the title compound of Example 4, (5) was reacted with O-2-tetrahydrodrobilanylhydroxylamine, and the mixture was subjected to silica gel column chromatography (10: 1 chromatography). The title compound was obtained as an amorphous solid (yield 47%).
  • Example 4 The title compound of (6) in Example 4 was treated in the same manner as (10) in Example 1 and crystallized with ethyl ether to give the title compound (63% yield) as a white solid.
  • Example 5 (2) The title compound of Example 5 (2) was treated in the same manner as in Example 1 (4) and crystallized from getyl ether-hexane to give the title compound quantitatively as a brown solid.
  • Example 5 The title compound of (5) of Example 5 was subjected to catalytic hydrogenation in the same manner as (6) of Example 1 and purified by silica gel column chromatography (50: 1 1: 1 chloroform-methanol). As a result, the title compound (yield 49%) was obtained as an amorphous solid.
  • Example 5 The title compound of (5) of Example 5 was reacted with 2-dimethylaminoethanol in the same manner as in (7) of Example 1, and the mixture was subjected to silylation gel column chromatography (20: 1 chloroform-methanol). The title compound was obtained as an amorphous solid.
  • Example 5 By treating the title compound of Example 5 (6) in the same manner as in Example 1 (8), the title compound was obtained as an amorphous solid.
  • Example 5 In the same manner as in Example 1, (9), the title compound of Example 5, (7) was reacted with O-2-tetrahydrodrobilanylhydroxylamine, and silica gel column chromatography was performed.
  • Example 5 The title compound of (8) in Example 5 was treated in the same manner as (10) in Example 1, and getyl ether was added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration.
  • the obtained solid was purified by reversed-phase column chromatography (Fuji Silysia Chemical Chromatorex ODS DM-1020T; 17-33% acetonitrile-0.1% trifluoroacetic acid aqueous solution) and freeze-dried. To the obtained residue was added 0.1 N hydrochloric acid (20 ml), followed by freeze-drying again to obtain the title compound (164 mg, 45%) as an amorphous solid.
  • Example 6 The title compound of Example 6, (1) was subjected to catalytic hydrogenation reaction in the same manner as in Example 1, (6), and purified by silica gel column chromatography (1: 1 ethyl hexane monoacetate). As a result, the title compound (yield 62%) was obtained as an amorphous solid.
  • Example 6 The title compound of Example 6, (2) was treated in the same manner as in Example 1, (8), and recrystallized from getyl ether-hexane to give the title compound as a white solid (yield 87%). .
  • Example 6 In the same manner as in Example 1, (9), the title compound of Example 6, (3) was reacted with O-2-tetrahydrodrobilanylhydroxylamine, and the mixture was subjected to silica gel column chromatography. The title compound was obtained as a white solid (yield 75%) by purification with form-methanol.
  • a pyridine-sulfur trioxide complex (370 mg, 2.32 mmol) was added to a solution of the title compound of Example 6 (4) (500 mg, 0.77 mmol) dissolved in DMF (3 ml) under ice cooling. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Next, a 1 N aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (20 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was purified by reversed-phase column chromatography (Fuji Silysia Chemical Chromatorex ODS DM-1020T; 0-50% aqueous methanol solution), and lyophilized to give the title compound (528 mg, 91%).
  • reaction solution was added to 1N hydrochloric acid (140 ml) saturated with sodium chloride, the organic layer was separated from the aqueous layer, and the aqueous layer was extracted with THF (2 ⁇ 200 ml). The organic layer and the THF layer were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (10: 1 formaldehyde methanol) to give the title compound (6.65 g, 93%) as a brown oil.
  • the mixture was washed successively with a 2: 1 mixed solution of 1 N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (10: 1 chloroform-methanol) to give the title compound (96% yield) as a pale yellow foam.
  • Example 7 In the same manner as in Example 1, (8), the title compound of Example 7, (5) was dissolved in trifluoroacetic acid and stirred at room temperature for 1.5 hours. After concentration of the reaction solution, getyl ether was added to the residue to give a powder, and the title compound (quantitative) was obtained as a pale green powder.
  • reaction solution was diluted with THF, washed successively with a 2: 1 mixed solution of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was triturated with geethylether to give the title compound (quantitative) as a pale yellow powder.
  • Example 7 The title compound of Example 7, (7) was treated in the same manner as in Example 6, (6), and purified by reversed-phase column chromatography (Fuji Silicon Chemicals Chromatorex ODS DM-1020T; 0 to 25% aqueous methanol). Thereafter, the mixture was concentrated and powdered by adding getyl ether to obtain the title compound (yield 16%) as a white powder.
  • JP-A No. 4-352,757 discloses a method prepared in accordance with the method described in JP-A-7-157474.
  • Example 11 A mixture of the title compound of (1) in Example 11 (12.2 g, 25.4 mol), Lawesson's reagent (3.00 g, 7.41 mmol) and toluene (100 ml) was stirred under reflux for 2.5 hours. Then, the mouth-mouth reagent (2.66 g, 6.58 mmol) was added, and the mixture was stirred under reflux for 1.5 hours. The reaction solution was returned to room temperature, and purified as it was by silica gel column chromatography-(25: 1 ethyl hexane monoacetate) to obtain the title compound (6.17 g, 49%) as a reddish brown liquid.

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Description

請求の範囲
1. 式 （ I )
Figure imgf000003_0001
[式中、 Xは水素または水酸基の保護基を示し、
R1は水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリ一ルチオアルキル、 ァリ —ルチオアルキル、 アルキルチオアルキル、 ァリールアルキルチオアルキル、 フ タルイ ミ ドアルキル、 アルケニル、 または一 （CH2) L - A 〔 1 は1〜4のぃず れかの整数であり、 Aは、 （a) N原子によって結合し、 （b) 該結合 N原子に隣 接しない位置にさらなるヘテロ原子として、 N、 Oおよび Sから選ばれる少なく とも 1種の原子を含有していてもよく、 （c)該結合 N原子に隣接する一方または 両方の C原子に関し、 ォキソによって置換され、 および （d) ベンゾ縮合する力 、 または 1以上の他の C原子に関し、 低級アルキルもしくはォキソによって置換さ れているか、 および Zまたは別の N原子に関し、 低級アルキルもしくはフエニル によって置換されていてもよい 5または 6員 N—へテロ環を表す〕 を示し、 R2は水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 シクロア ルキル、 シク口アルキルアルキルまたはァリールを示し、
R3は水素、 アルキルまたは式
Figure imgf000003_0002
で表される基を示し 〔式中、 Q 1は芳香族炭化水素環または芳香族へテロ環を示 し、 mは 0〜 3のいずれかの整数を示し、 R 1 3は水素、 ハロゲン、 水酸基、 ニト 口、 シァノ、 トリフルォロメチル、 低級アルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 ホルミル、 ァシルォキシ、 フエニル、 ァリ一ルアルキル、 カルボキシ、 一 C O O Ra ( Ra は低級アルキル、 ァリールアルキルまたはァリールを示す）、 力ルバ モイノレ、 グァニジノ、 ヒ ドロキシスノレホニノレオキシ、 ス /レホ、 ァリ一ノレアルキル ォキシアルキルまたは
R 14
"(0— (CH2)n ~ )r N
R 15
Ό "(CH2)n— R 16
R 14
(CH 2 (O— (CH2)( N および
R 15
17
(CH2)n—— (O—— (CH2)q—— )r R から選ばれる基を示す （式中、 nおよび qは同一または異なっていてもよく、 そ れぞれ 1〜 5のいずれかの整数を示し、 rは 0〜 2のいずれかの整数を示し、 R 1 4および R 1 5は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリ ールアルキル、 ヘテロァリールアルキルまたはァリールを示し、 または R 1 4およ び R 1 5は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよいへテロサイク ルを形成してもよく、 R 1 6はァリール、 ヘテロァリール、 ヒ ドロキシスルホニル ォキシまたはスルホを示し、 R 1 7は水酸基、 ヒ ドロキシスルホニルォキシ、 スル ホまたはカルボキシを示す）〕
Yは式
Figure imgf000005_0001
で表される基を示す 〔式中、 Q 2は芳香族炭化水素環または芳香族へテロ環を示 し、 R 1 8は水素、 ハロゲン、 水酸基、 ニ トロ、 シァノ、 トリフルォロメチル、 低 級ァノレキル、 ァ レコキシ、 アルキルチオ、 ホ/レミノレ、 ァシ/レオキシ、 フエニル、 ァリールアルキル、 カルボキシ、 — C O O Ra ( Ra は低級アルキル、 ァリール アルキルまたはァリールを示す）、 力ルバモイル、 グァニジノ、 ヒ ドロキシスルホ ニノレ才キシ、 ス/レホ、 ァリ一，
R 19
-(0—— (CH2)£ -) U
R 20
0 (CH2)£ R 21
R 19
(CH2)£ -(0— (CH2)t -) U N および
20
R
22
(CH2)S一 (0—— (CH2)t—— )u R から選ばれる基を示す （式中、 sおよび tは同一または異なっていてもよく、 そ
126 れぞれ 1〜 5のいずれかの整数を示し、 uは 0〜 2のいずれかの整数を示し、 R 19および R2°は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリ —ルアルキル、 ヘテロァリールアルキルまたはァリ一ルを示し、 または R19およ び R 2 °は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよいへテロサイク ルを形成してもよく、 R21はァリール、 ヘテロァリール、 ヒ ドロキシスルホニル ォキシ、 スルホまたはカルボキシを示し、 R22は水酸基、 ヒ ドロキシスルホニル ォキシ、 スルホまたはカルボキシを示す）〕。
但し、 （ i ) R3は式 （A)
Figure imgf000006_0001
(式中、 Q1はベンゼン環を示し、 mは 0〜 3のいずれかの整数を示し、 R13は グァニジノ、 ヒ ドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたは
R 14
(0— (CH2)n—— )rN
R 15 および
0 "(CH2)n— R 16
から選ばれる基を示す （式中、 nは 1〜 5のいずれかの整数を示し、 rは 0〜2 のいずれかの整数を示し、 R14および R15は同一または異なっていてもよく、 そ れぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルまたはァリ —ルを示し、または R 14および R 15は隣接する窒素原子と一緒になつて置換され てもよいへテロサイクルを形成してもよく、 R16はヒ ドロキシスルホニルォキシ
127 またはスルホを示す）） で表される基を示すか、 または
( i i ) R3が前記式 （A) 以外の基のとき、 Yは式 （B)
Figure imgf000007_0001
(式中、 Q2はベンゼン環を示し、 R18は
R 19
(0— (CH2)£ -) U
および
R 20
0 "(CH2), R 21
(式中、 sは 1〜 5のいずれかの整数を示し、 uは 1または 2のいずれかの整数 を示し、 R19および R2°は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アル キル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールまたはァリールを示し、 または R 1 9お よび R 2 Qは隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよいへテロサイクル を形成してもよく、 R21はァリール、 ヘテロァリール、 ヒ ドロキシスルホニルォ キシ、 スルホまたはカルボキシを示す） から選ばれる基を示すか、 または Q2は フラン環を示し、 R18はァリールアルキルォキシアルキルまたは
128 R 19
(CH2)£ -(0—— (CH2)t -) U および
R 20
(CH2)S -(O—— (CH2)t 22
-) u R
(式中、 sおよび tは同一または異なっていてもよく、 それぞれ 1〜5のいずれ かの整数を示し、 uは 0〜2のいずれかの整数を示し、 R 1 9および R 2 °は同一ま たは異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロ ァリ一ルまたはァリ一ルを示し、または R 1 9および R 2 °は隣接する窒素原子と一 緒になって置換されてもよいへテロサイクルを形成してもよく、 R 2 2は水酸基、 ヒ ドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたはカルボキシを示す） から選ばれる基 を示す） で表される基を示す。
前記のァリ一ルアルキル、ヘテロァリ一ルチオアルキル、ァリ一ルチオアルキル、 ァリ一ルアルキルチオアルキル、 フタルイミ ドアルキル、 ァリール、 ヘテロァリ ールおよびへテロァリールアルキルは置換基を有していてもよい。]で表されるヒ ドロキサム酸誘導体またはその薬理学上許容されうる塩。
2 . ( i ) R 3 が式 （A)
Figure imgf000008_0001
(式中、 Q 1はベンゼン環を示し、 mは 0〜3のいずれかの整数を示し、 R 1 3は グァニジノ、 ヒ ドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたは
129 14
R
(0— (CH2)n—— )rN
15 および
R
16
■O ■(CH2)n—— R から選ばれる基を示す （式中、 nは 1〜 5のいずれかの整数を示し、 rは 0〜2 のいずれかの整数を示し、 R 14および R 15は同一または異なっていてもよく、 そ れぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルまたはァリ ールを示し、または R 14および R 15は隣接する窒素原子と一緒になつて置換され てもよいへテロサイクルを形成してもよく、 R16はヒ ドロキシスルホニルォキシ またはスルホを示す）） で表される基であり、 かつ Yがフリル、 チェニル、 ピロリ ル、 ピリジル、 チアゾリル、 フエニル、 アルコキシフエニル、 または一 NR19R 20 (式中、 R19および R2°は同一または異なっていてもよく、 それぞれアルキ ルを示す） で置換されたフエニルであるか、 または （ i i ) R3がアルキルまた は
Figure imgf000009_0001
(式中、 Q1はベンゼン環を示し、 mは 0〜 3のいずれかの整数を示し、 R13は 水素を示す） で表される基であり、 かつ Yが式 （B)
130
Figure imgf000010_0001
(式中、 Q2はベンゼン環を示し、 R18は
R 19
(0— (CH2)£ -) UN
および
R 20
0 •(CH2)£ R 21
(式中、 sは 1〜 5のいずれかの整数を示し、 uは 1または 2のいずれかの整数 を示し、 R19および R2°は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アル キル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールまたはァリールを示し、 または R 1 9お よび R 2 °は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよいへテロサイクル を形成してもよく、 R21はァリール、 ヘテロァリール、 ヒ ドロキシスルホニルォ キシ、 スルホまたはカルボキシを示す） から選ばれる基を示すか、 または Q2は フラン環を示し、 R18はァリールアルキルォキシアルキルまたは
R 19
(CH2)£ (0—— (CH2)t N および
R 20
(CH2)S -(0—— (CH2)t— )u R 22
(式中、 sおよび tは同一または異なっていてもよく、 それぞれ 1〜 5のいずれ
131 かの整数を示し、 uは 0〜2のいずれかの整数を示し、 R19および R2°は同一ま たは異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロ ァリールまたはァリールを示し、または R 19および R 2 °は隣接する窒素原子と一 緒になって置換されてもよいへテロサイクルを形成してもよく、 R 22は水酸基、 ヒ ドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたはカルボキシを示す） から選ばれる基 を示す） で表される基である請求項 1記載のヒ ドロキサム酸誘導体またはその薬 理学上許容されうる塩。
3. 式 （A) における R13がグァニジノ、 ヒ ドロキシスルホニルォキシまたは 式
R 14
(0一 (CH2)n—— )rN
R 15
(式中、 各記号は請求項 2と同義である） で表される基を示す請求項 2記載のヒ ドロキサム酸誘導体またはその薬理学上許容されうる塩。
4. 5—メチル一 3 (R) 一 [ 1 (S) ― [4— [2— [ 1 - ( 4—メチル） ピペラジニル] エ トキシ] ベンゾィル] — 2—フエ二ノレ] ェチノレ力ルバモイルー
2 (Rまたは S) —フタルイミ ドメチルへキサノヒ ドロキサム酸二塩酸塩、
3 (R) — [ 1 (S) 一 [4— (2—ジメチルアミノエトキシ） ベンゾィル] ― 2—フエニル] ェチルカルバモイルー 5—メチル一 2 (Rまたは S) —フタルイ ミ ドメチルへキサノヒ ドロキサム酸塩酸塩、
3 (R) ― [ 1 (S) 一 （2—フリル） カルボニル一 2— （4—グァニジノフヱ 二ル）] ェチルカルバモイルー 5—メチル一 2 (Rまたは S) —フタルイミ ドメチ ルへキサノヒ ドロキサム酸塩酸塩、
3 (R) - [ 1 (S) 一 [2— [5— (2—ジメチルアミノエトキシ） メチル] フリル] 力ルポニル一 2—フエニル] ェチルカルバモイル一 5 _メチル _ 2 (R
132 または S) —フタルイ ミ ドメチルへキサノヒ ドロキサム酸塩酸塩、 3 (R) ― [2— [4— (2—ジメチルアミノエ トキシ） フエニル] — 1 (S) 一 (2—フリル） カルボニル] ェチルカルバモイル一 5—メチル _ 2 (Rまたは S) - (2, 5—ジォキソ一 3, 4， 4 _ ト リメチルー 1—イ ミダゾリジニル） メチルへキサノヒ ドロキサム酸塩酸塩、
3 (R) - [ 1 (S) - (2—フリル） カルボニル一 2— [4一 （ヒ ドロキシス ルホニルォキシ） フエ二ル]]ェチルカルバモイルー 5—メチルー 2 (Rまたは S) ーフタルイ ミ ドメチルへキサノヒ ドロキサム酸ナトリ ゥム塩、
3 (R) - [ 1 (S) - (2—フリル） 力ノレボニル一 2— (4—スルホフエニル） ェチルカルバモイル]— 5—メチル一 2 (尺または3) — （2—ナフチルメチル） へキサノヒ ドロキサム酸ナトリ ゥム塩、
3 (R) —[1 (S) - (2—フリル） カルボニル一 2— (4—スルホフヱニル） ェチルカルバモイル]— 5—メチル _ 2 (Rまたは S) ― ( 1 —ナフチルメチル） へキサノヒ ドロキサム酸ナトリゥム塩、
2 (Rまたは S) —ベンジルー 3 (R) —[1 (S) 一 （2—フリル） カルボニル - 2 - (4—スルホフエニル）ェチルカルバモイル]— 5—メチルへキサノヒ ドロ キサム酸ナトリ ゥム塩、
3 (R) — [ 1 (S) ― ( 2—フリル） カルボ二ルー 2— (4—スルホフエニル） ェチルカルバモイル]— 5—メチル一 2 ( または ） 一フタルイ ミ ドメチルへキ サノヒ ドロキサム酸ナトリ ゥム塩、
3 (R) 一 [ 1 (S) - (2—フリル） カルボニル一 2— (4—スルホフヱニル） ェチルカルバモイル]— 5—メチル一 2 (尺または ） 一 （ 1一ォキソイソインド リンー 2—ィルメチル） へキサノ ヒ ドロキサム酸ナトリ ゥム塩、
3 (R) - [2— (4—ァミノフエニル） ー 1 (S) - ( 2—フリル） カルボ二 ル] ェチルカルバモイル一 5—メチル一 2 (Rまたは S) —フタルイミ ドメチル へキサノヒ ドロキサム酸塩酸塩、
5 _メチル一 3 (R) 一 [2—フエニル一 1 (S) — [4一 （2—ピペリジノエ
133 トキシ） ベンゾィル]] ェチルカルバモイル一 2 (Rまたは S) —フタルイ ミ ドメ チルへキサノヒ ドロキサム酸塩酸塩、
3 (R) - [1 (S) 一 [2— (5—ジメチルアミノメチル） フリル] カルボ二 ル一 2 _フエニル] ェチルカルバモイル一 5 _メチル一 2 (Rまたは S) —フタ ルイ ミ ドメチルへキサノヒ ドロキサム酸塩酸塩、
3 (R) - [2— [4— (2—ジメチルアミノエ トキシ） フエニル] 一 1 (S) - (2—フリル） カルボニル] ェチルカルバモイル一 5—メチル— 2 (Rまたは S) ーフタルイ ミ ドメチルへキサノヒ ドロキサム酸塩酸塩、
3 (R) ― [ 1 (S) - [2— (5—ヒ ドロキシメチル） フリル] カルボ二ルー 2—フエニル] ェチルカルバモイル一 5—メチル _ 2 (Rまたは S) —フタルイ ミ ドメチルへキサノヒ ドロキサム酸、
2 (Rまたは S) , 5—ジメチル一 3 (R) ― [ 1 (S) - [4 - (2—ジメチ ルアミノエ トキシ） ベンゾィル] — 2—フエニル] ェチルカルバモイルへキサノ ヒ ドロキサム酸塩酸塩、
3 (R) — [ 1 (S) 一 [4— ( 2—ジメチルアミノエトキシ） ベンゾィル] 一 2—フエニル] ェチルカルバモイル一 5—メチルー 2 (Rまたは S) — （3—フ ェニルプロピル） へキサノヒ ドロキサム酸塩酸塩、
3 (R) - [ 1 (S) 一 [4 - ( 2—ジメチルァミノヱ トキシ） ベンゾィル] ―
2—フエニル] ェチルカルバモイルー 5—メチル一 2 (Rまたは S) ― (2, 5 —ジォキソ一 3， 4， 4一 トリメチルー 1—イミダゾリジニル） メチルへキサノ ヒ ドロキサム酸塩酸塩、
3 (R) 一 [2， 2—ジメチル一 1 (S) ― [4— ( 2—ジメチルアミノエトキ シ） ベンゾィル]] プロピル力ルバモイル一 5—メチル一 2 (Rまたは S) —フタ ルイミ ドメチルへキサノヒ ドロキサム酸塩酸塩、
3 (R) - [1 (S) — [4— (2—ジメチルアミノエトキシ） ベンゾィル] ― 2—フエニル] ェチルカルバモイル— 5—メチルー 2 (Rまたは S) — （2—プ ロぺニル） へキサノヒ ドロキサム酸塩酸塩、 3 (R) ― [2— [4一 （ 2—ジメチルアミノエ トキシ） フエニル] — 1 (S) - (2—フリル） カルボニル] ェチルカルバモイル一 5—メチル一 2 (Rまたは S) - (3—フエニルプロピル） へキサノヒ ドロキサム酸塩酸塩、
3 (R) _ [ 1 (S) ― (2—フリル） カルボ二ルー 2— [4— （ヒ ドロキシス ルホニルォキシ） フエ二ル]]ェチルカルバモイル一 5—メチルー 2 (Rまたは S) — (2， 5—ジォキソ _ 3， 4， 4— トリメチルー 1一イ ミダゾリジニル） メチ ルへキサノヒ ドロキサム酸ナトリ ゥム塩、
3 (R) — [2， 2—ジメチル一 1 (S) ― [4— （2—ジメチルアミノエ トキ シ） ベンゾィル]] プロピル力ルバモイルー 5—メチル _ 2 (Rまたは S) — （3 —フエニルプロピル） へキサノヒ ドロキサム酸塩酸塩、
3 (R) ― [ 1 (S) ― (2—フリル） カルボニル一 2— [4 - (ヒ ドロキシス ルホニルォキシ） フエ二ル]]ェチルカルバモイル一 5—メチルー 2 (Rまたは S) 一 (3一フエニルプロピル） へキサノヒ ドロキサム酸ナトリ ゥム塩、
3 (R) ― [ 1 (S) - [4 - (2—ジメチルアミノエトキシ） ベンゾィル] ― 2—フエニル] ェチルカルバモイルー 5 _メチル一 2 (Rまたは S) — （2—ナ フチルメチル） へキサノヒ ドロキサム酸塩酸塩、
3 (R) 一 [ 1 (S) 一 [4— (2—ジメチルアミノエトキシ） ベンゾィル] ― 2—フエニル] ェチルカルバモイル一 5—メチル一 2 (Rまたは S) - ( 1 ーォ キソィソインドリン一 2—ィルメチル） へキサノヒ ドロキサム酸塩酸塩、 3 (R) - [2— [4 - ( 2—ジメチルアミノエ トキシ） フエニル] _ 1 (S) - (2—フリル） カルボニル] ェチルカルバモイル一 5—メチルー 2 (Rまたは S) ― (2—ナフチルメチル） へキサノヒ ドロキサム酸塩酸塩、
3 (R) - [2— [4— ( 2—ジメチルアミノエ トキシ） フエニル] — 1 (S) ― (2—フリル） カルボニル] ェチルカルバモイルー 5—メチル— 2 (Rまたは S) 一 （1—ォキソイソインドリン一 2—ィルメチル） へキサノヒ ドロキサム酸 酸塩、
3 (R) — [2, 2—ジメチルー 1 (S) — [4一 （ 2—ジメチルアミノエ トキ シ） ベンゾィル]] プロピル力ルバモイル一 5—メチル一 2 (1¾または3) — (2， 5—ジォキソ一 3， 4， 4—トリメチル _ 1 _イミダゾリジニル） メチルへキサ ノヒ ドロキサム酸塩酸塩、
3 (R) - [1 (S) 一 （2—フリル） カルボニル一 2— [4— (ヒ ドロキシス ルホニルォキシ）フエ二ル]]ェチルカルバモイル一 5—メチル一 2 (Rまたは S) - (2—ナフチルメチル） へキサノヒ ドロキサム酸ナトリゥム塩、
3 (R) — [1 (S) - (2—フリル） カルボニル一 2— [4 - (ヒ ドロキシス ルホニルォキシ）フエ二ル]]ェチルカルバモイル一 5—メチル— 2 (Rまたは S) ― (1—ォキソイソインドリン一 2—ィルメチル） へキサノヒ ドロキサム酸ナト リゥム塩、
3 (R) -[ 1 (S) - (2—フリル） カルボ二ルー 2— (4—スルホフエニル） ェチルカルバモイル]一 5ーメチル一 2 (Rまたは S) - (3—フエニルプロピル） へキサノヒ ドロキサム酸ナトリゥム塩、
3 (R) 一 [1 (S) 一 （2—フリル） カルボニル一 2— （4—スルホフエニル） ェチルカルバモイル]— 5—メチル一 2 (！^または ） 一 （2， 5—ジォキソ一 3，
4. 4—トリメチル一 1—イミダゾリジニル） メチルへキサノヒ ドロキサム酸ナ トリゥム塩、 および
3 (R) - [1 (S) - [2— （5—ヒ ドロキシメチル） フリル] カルボ二ルー 2—フエニル] ェチルカルバモイルー 5 _メチル _ 2 (Rまたは S) — (2， 5 —ジォキソ一 3， 4， 4_トリメチル一 1 f ミダゾリジニル） メチルへキサノ ヒ ドロキサム酸からなる群より選ばれる請求項 2記載のヒ ドロキサム酸誘導体ま たはその薬理学上許容されうる塩。
5. R1がフタルイミ ドメチルである請求項 1または 2記載のヒ ドロキサム酸 誘導体またはその薬理学上許容されうる塩。
6. R 2がイソブチルである請求項 1または 2記載のヒ ドロキサム酸誘導体ま たはその薬理学上許容されうる塩。
7. R3が、 グァニジノ、 ヒ ドロキシス ホニノレオキシ、 スルホ、 R
(0—— (CH2)n—— )rN
R 15 および
16
Ό "(CH2)n—— R
(式中、 nは 1〜 5のいずれかの整数を示し、 rは 0〜2のいずれかの整数を示 し、 R14および R15は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルまたはァリールを示し、 または R 14 および R15は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよいへテロサイク ルを形成してもよく、 R16はヒ ドロキシスルホニルォキシまたはスルホを示す） から選ばれる置換基で置換されていてもよいべンジルである請求項 1または 2記 載のヒ ドロキサム酸誘導体またはその薬理学上許容されうる塩。
8. 式 （ I I ) ：
Figure imgf000016_0001
[式中、 R11は水素、 ァノレキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルま たはァリールを示し、
は単結合または二重結合を示し、
137 R12は
が単結合の場合、 水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールチオアル キル、 ァリ一ノレチォアルキル、 アルキルチオアルキル、 ァリールアルキルチオア ルキル、 フタルイミ ドアルキル、 アルケニル、 一 （CH2) ！ - A 〔 1は 1〜4の いずれかの整数であり、 Aは、 （a) N原子によって結合し、 （b) 該結合 N原子 に隣接しない位置にさらなるヘテロ原子として、 N、 Oおよび Sから選ばれる少 なくとも 1種の原子を含有していてもよく、 （c )該結合 N原子に隣接する一方ま たは両方の C原子に関し、 ォキソによって置換され、 および （d) ベンゾ縮合す るカ または 1以上の他の C原子に関し、 低級アルキルもしくはォキソによって 置換されているか、 および/または別の N原子に関し、 低級アルキルもしくはフ ェニルによって置換されていてもよい 5または 6員 N—ヘテロ環を表す〕 または -COOR23 (R 23は水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアル キルまたはァリールを表す） を示すか、 または
が二重結合である場合、 CH2を示し、
R2は水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 シクロア ルキル、 シク口アルキルアルキルまたはァリールを示し、
R3は水素、 アルキルまたは式
Figure imgf000017_0001
138 で表される基を示し 〔式中、 Q1は芳香族炭化水素環または芳香族へテロ環を示 し、 mは 0〜 3のいずれかの整数を示し、 R13は水素、 ハロゲン、 水酸基、 ニト 口、 シァノ、 トリフルォロメチル、 低級アルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 ホルミル、 ァシ /レオキシ、 フエニル、 ァリールアルキル、 カルボキシ、 一 COO Ra (Ra は低級アルキル、 ァリールアルキルまたはァリールを示す）、 力ルバ モイノレ、 グァニジノ、 ヒ ドロキシスルホ二 レオキシ、 スゾレホ、 ァリ一/レアゾレキゾレ ォキシアルキルまたは
R 14
-(0— (CH2)n ~ )rN
R 15
16
0 "(CH2)n— R
R 14
(CH2)n—— (0—— (CH2)( -) rN および
R 15
17
(CH2)n—— (O—— (CH2)q—— )rR から選ばれる基を示す （式中、 nおよび qは同一または異なっていてもよく、 そ れぞれ 1〜 5のいずれかの整数を示し、 rは 0〜 2のいずれかの整数を示し、 R 14および R15は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリ —ルアルキル、 ヘテロァリールアルキルまたはァリールを示し、 または R 14およ び R 15は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよいへテロサイク ルを形成してもよく、 R16はァリール、 ヘテロァリール、 ヒ ドロキシスルホニル ォキシまたはスルホを示し、 R17は水酸基、 ヒ ドロキシスルホニルォキシ、 スル
139 ホまたはカルボキシを示す）〕
Yは式
Figure imgf000019_0001
で表される基を示す 〔式中、 Q 2は芳香族炭化水素環または芳香族へテロ環を示 し、 R 1 8は水素、 ハロゲン、 水酸基、 ニトロ、 シァノ、 トリフルォロメチル、 低 級アルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 ホルミル、 ァシルォキシ、 フエニル、 ァリールアルキル、 カルボキシ、 一 C O O Ra ( Ra は低級アルキル、 ァリール アルキルまたはァリールを示す）、 力ルバモイル、 グァニジノ、 ヒ ドロキシスルホ ニルォキシ、 スルホ、 ァリールアルキルォキシアルキルまたは
R 19
(0— (CH2)£ N
R 20
0 ■(CH2)£ -R 21
R 19
(CH2)£ (0—— (CH2)t -) U N および
R 20
(CH2), -(0—— (CH2)t—— )u R 22
から選ばれる基を示す （式中、 sおよび tは同一または異なっていてもよく、 そ
140 れぞれ 1〜 5のいずれかの整数を示し、 uは 0〜 2のいずれかの整数を示し、 R 19および R2°は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリ —ルアルキル、 ヘテロァリ一ルアルキルまたはァリールを示し、 または R 19およ び R 2 °は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよいへテロサイク ルを形成してもよく、 R21はァリール、 ヘテロァリール、 ヒ ドロキシスルホニル ォキシ、 スルホまたはカルボキシを示し、 R22は水酸基、 ヒ ドロキシスルホニル ォキシ、 スルホまたはカルボキシを示す）〕。
但し、 （ i ) R3は式 （A)
Figure imgf000020_0001
(式中、 Q1はベンゼン環を示し、 mは 0〜 3のいずれかの整数を示し、 R13は グァニジノ、 ヒ ドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたは
R 14
(0—— (CH2)n—— )rN
R 15 および
0 "(CH2)n— R 16
から選ばれる基を示す （式中、 nは 1〜 5のいずれかの整数を示し、 rは 0〜2 のいずれかの整数を示し、 R 14および R 15は同一または異なっていてもよく、 そ れぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルまたはァリ —ルを示し、または R 14および R 15は隣接する窒素原子と一緒になつて置換され てもよいへテロサイクルを形成してもよく、 R16はヒ ドロキシスルホニルォキシ
141 またはスルホを示す）） で表される基を示すか、 または
( i i ) R3が前記式 （A) 以外の基のとき、 Yは式 （B)
Figure imgf000021_0001
(式中、 Q2はベンゼン環を示し、 R18は
R 19
(0—— (CH2), -) u
および
20
R
0 (CH2), -R 21
(式中、 sは 1〜 5のいずれかの整数を示し、 uは 1または 2のいずれかの整数 を示し、 R19および R2。は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アル キル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールまたはァリ一ルを示し、 または R 19お よび R 2 °は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよいへテ口サイクル を形成してもよく、 R21はァリール、 ヘテロァリール、 ヒ ドロキシスルホニルォ キシ、 スルホまたはカルボキシを示す） から選ばれる基を示すか、 または Q 2は フラン環を示し、 R18はァリールアルキルォキシアルキルまたは
R 19
(CH2)S (0—— (CH2)t -) U および
R 20
142 (CH2)5 -(0—— (CH2)t -) UR
(式中、 sおよび tは同一または異なっていてもよく、 それぞれ 1〜5のいずれ かの整数を示し、 uは 0〜 2のいずれかの整数を示し、 R19および R2°は同一ま たは異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロ ァリールまたはァリールを示し、または R 19および R 2 °は隣接する窒素原子と一 緒になって置換されてもよいへテロサイクルを形成してもよく、 R22は水酸基、 ヒ ドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたはカルボキシを示す） から選ばれる基 を示す） で表される基を示す。
前記のァリ一ルアルキル、ヘテロァリ一ルチオアルキル、 ァリ一ルチオアルキル、 ァリールアルキルチオアルキル、 フタルイミ ドアルキル、 ァリール、 ヘテロァリ —ルおよびへテロァリ一ルアルキルは置換基を有していてもよい] で表される化 合物。
9. ( i ) R3が式 （A)
Figure imgf000022_0001
(式中、 Q1はベンゼン環を示し、 mは 0〜3のいずれかの整数を示し、 R13は グァニジノ、 ヒ ドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたは
および
Figure imgf000022_0002
143 0 "(CH2)n -R 16
から選ばれる基を示す （式中、 nは 1〜 5のいずれかの整数を示し、 rは 0〜2 のいずれかの整数を示し、 R14および R15は同一または異なっていてもよく、 そ れぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルまたはァリ ールを示し、または R 14および R 15は隣接する窒素原子と一緒になつて置換され てもよいへテロサイクルを形成してもよく、 R16はヒ ドロキシスルホニルォキシ またはスルホを示す）） で表される基であり、 かつ Yがフリル、 チェニル、 ピロリ ル、 ピリジル、 チアゾリル、 フエ-ル、 アルコキシフエニル、 または— NR19R 20 (式中、 R19および R2°は同一または異なっていてもよく、 それぞれアルキ ルを示す） で置換されたフエニルである力 、 または （ i i ) R3がアルキルまた は
Figure imgf000023_0001
(式中、 Q1はベンゼン環を示し、 mは 0〜3のいずれかの整数を示し、 R13は 水素を示す） で表される基であり、 かつ Yが式 （B)
Figure imgf000023_0002
(式中、 Q 2はベンゼン環を示し、 R18は
144 19
R
(0一 (CH2)£ -) U
および
R 20
-R 21
(式中、 sは 1〜 5のいずれかの整数を示し、 uは 1または 2のいずれかの整数 を示し、 R19および R2°は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アル キル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリ一ルまたはァリールを示し、 または R 1 9お よび R 2 °は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよいへテロサイクル を形成してもよく、 R21はァリール、 ヘテロァリール、 ヒ ドロキシスルホニルォ キシ、 スルホまたはカルボキシを示す） から選ばれる基を示すか、 または Q 2は フラン環を示し、 R18はァリールアルキルォキシアルキルまたは
R 19
(CH2)£ (0—— (CH2)t -) U および
R 20
22
(CH2)£ -(0—— (CH2)t—— )u R
(式中、 sおよび tは同一または異なっていてもよく、 それぞれ 1〜 5のいずれ かの整数を示し、 uは 0〜 2のいずれかの整数を示し、 R19および R2°は同一ま たは異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロ ァリールまたはァリールを示し、または R 19および R 2 °は隣接する窒素原子と一 緒になって置換されてもよいへテロサイクルを形成してもよく、 R22は水酸基、 ヒ ドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたはカルボキシを示す） から選ばれる基
145 を示す） で表される基である請求項 8記載の化合物。
1 0. 請求項 1〜 7のいずれかに記載のヒ ドロキサム酸誘導体またはその薬理 学上許容されうる塩、 および薬理学上許容されうる担体を含有する医薬組成物。
1 1. TNF α産生阻害剤である請求項 1 0記載の医薬組成物。
146 明細書
ヒ ドロキサム酸誘導体およびその医薬用途
技術分野
本発明は、 新規なヒ ドロキサム酸誘導体またはその薬理学上許容されうる塩に 関する。 更に詳細には、腫瘍細胞壊死因子（TNF α ： tumor necrosis factor a) の産生阻害剤として有用なヒ ドロキサム酸誘導体またはその薬理学上許容されう る塩に関する。 また、 本発明は上記ヒ ドロキサム酸誘導体の合成に有用な新規な 中間体化合物に関する。
背景技術
TNF αとは、 炎症時における生体防御や免疫機構の賦活化に広く関わるサイ トカインとして知られている一方、その持続的かつ過剰な産生は、多臓器不全（Μ O F ： multiple organ failure) に代表される臓器障害を伴う様々な疾患を引き 起こし憎悪させる要因になっていることも知られている。
MO Fは、 大きな侵襲 （大手術後、 重度外傷後、 熱傷、 急性膝炎、 重傷感染症 等） の経過中に、 肺、 心臓、 腎臓、 肝臓、 中枢神経系、 血液凝固系等の複数の重 要臓器に同時に、 あるいは連続的に出現する機能不全として理解されている。 M O Fは、 機能不全臓器の数に比例して予後が不良で、 死亡率が極めて高い疾患で あるにもかかわらず、 その治療法は未だ確立していなレ、難治性疾患の代表例であ る。
近年、 膜結合型 TNFひから遊離型 TNFひへのプロセシングを担う酵素であ るマトリ ックス金属タンノヽ。ク分解酵素 (MMP ： matrix metalloproteinase) の 阻害剤が、 エンドトキシン （L P S ： lipopolysaccharide) 刺激による遊離型 T NF αの分泌を特異的に抑制し、救命効果を示すことが報告されている （例えば、 McGeehan, G. M. et al. ature 370: p.558-561 (1994) ；)。
かかる知見に鑑みて、 これまで MMP阻害剤として研究が進められてきたヒ ド ロキサム酸の誘導体を用いて、 TNF αの産生を阻害することにより遊離型 TN F αの増加を伴う MO Fをはじめとする各種難治性疾患の予防 ·治療薬の研究が 種々行われている （例えば、 WO 94ノ 1 0 990等）力 未だ満足すべき予防 · 治療薬の出現には到っていない。
発明の開示
本発明は、 以上のような背景技術のもとになされたものであり、 その目的は T NFひ産生阻害剤として有用な新規なヒ ドロキサム酸誘導体またはその薬理学上 許容されうる塩を提供することにある。
また、 本発明のもう一つの目的は、 当該化合物合成のために有用な新規な中間 体化合物を提供することにある。
さらに、 本発明の他の目的は、 医薬として有用な新規な TNF α産生阻害剤を 提供することにある。
従って、 本発明は、 以下の （1) 〜 （1 1 ) に関する。
(1) 式 （ I ) ：
Figure imgf000027_0001
[式中、 Xは水素または水酸基の保護基を示し、
R1は水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールチオアルキル、 ァリ —ルチオアルキル、 アルキルチオアルキル、 ァリールアルキルチオアルキル、 フ タルイ ミ ドアルキル、 アルケニル、 または一 （CH2) , - A 〔 1は1〜4のぃず れかの整数であり、 Aは、 （a) N原子によって結合し、 （b) 該結合 N原子に隣 接しない位置にさらなるヘテロ原子として、 N、 Oおよび Sから選ばれる少なく とも 1種の原子を含有していてもよく、 （ c )該結合 N原子に隣接する一方または 両方の C原子に関し、 ォキソによって置換され、 および （d) ベンゾ縮合する力 、 または 1以上の他の C原子に関し、 低級アルキルもしくはォキソによって置換さ
2 れているか、 および Zまたは別の N原子に関し、 低級アルキルもしくはフエニル によって置換されていてもよい 5または 6員 N—ヘテロ環を表す〕 を示し、 R 2は水素、 ァノレキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 シクロア ルキル、 シク口アルキルアルキルまたはァリールを示し、
R 3は水素、 アルキルまたは式
Figure imgf000028_0001
で表される基を示し 〔式中、 Q 1は芳香族炭化水素環または芳香族へテロ環を示 し、 mは 0〜3のいずれかの整数を示し、 R 1 3は水素、 ハロゲン、 水酸基、 ニト 口、 シァノ、 トリフルォロメチル、 低級アルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 ホノレミル、 アシノレ才キシ、 フエ二ノレ、 ァリールァ/レキル、 カノレポキシ、 一 C O O Ra ( Ra は低級アルキル、 ァリールアルキルまたはァリールを示す）、 力ルバ モイノレ、 グァニジノ、 ヒ ドロキシス/レホニノレオキシ、 スノレホ、 ァリーノレァノレキノレ ォキシアルキルまたは
R 14
(0—— (CH2)n ~~ )r N
R 15
Ό ■(CH2)n— R 16
3 R 14
(CH2)n—— (0—— (CH2)( -) rN および
R 15
17
(CH2)n—— (O—— (CH2)q— )r R から選ばれる基を示す （式中、 nおよび qは同一または異なっていてもよく、 そ れぞれ 1〜 5のいずれかの整数を示し、 rは 0〜 2のいずれかの整数を示し、 R 14および R 15は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリ ールアルキル、 ヘテロァリールアルキルまたはァリ一ルを示し、 または R14およ び R15は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよいへテロサイク ルを形成してもよく、 R16はァリール、 ヘテロァリール、 ヒ ドロキシスルホニル ォキシまたはスルホを示し、 R 17は水酸基、 ヒ ドロキシスルホニルォキシ、 スル ホまたはカルボキシを示す）〕、
Yは式
Figure imgf000029_0001
で表される基を示す 〔式中、 Q2は芳香族炭化水素環または芳香族へテロ環を示 し、 R 18は水素、 ハロゲン、 水酸基、 ニトロ、 シァノ、 トリフルォロメチル、 低 級アルキル、 アルコキシ、 アルキ /レチォ、 ホルミル、 アシノレオキシ、 フエニル、 ァリールアルキル、 カルボキシ、 一COORa (Ra は低級アルキル、 ァリール アルキルまたはァリールを示す）、 力ルバモイル、 グァニジノ、 ヒ ドロキシスルホ -ルォキシ、 スルホ、 ァリールアルキルォキシアルキルまたは
4 R 19
(0— (CH^ -) UN
R 20
0 R 21
R 19
(CH2), -(0—— (CH2)t -) UN および
R 20
(CH2)S -(O—— (CH2)t—— )u R 22
から選ばれる基を示す （式中、 sおよび tは同一または異なっていてもよく、 そ れぞれ 1〜 5のいずれかの整数を示し、 uは 0〜 2のいずれかの整数を示し、 R 19および R2°は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリ ールアルキル、 ヘテロァリールアルキルまたはァリールを示し、 または R19およ び R 2 °は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよいへテロサイク ルを形成してもよく、 R21はァリ一ル、 ヘテロァリール、 ヒ ドロキシスルホニル ォキシ、 スルホまたはカルボキシを示し、 R22は水酸基、 ヒ ドロキシスルホニル ォキシ、 スルホまたはカルボキシを示す）〕。
但し、 （ i ) R3は式 （A)
Figure imgf000030_0001
(式中、 Q1はベンゼン環を示し、 mは 0〜3のいずれかの整数を示し、 R13は グァニジノ、 ヒ ドロキシスルホエルォキシ、 スルホまたは
R 14
-(0— (CH2)n ~~ )rN
R 15 および
0 -(CH2)n— R 16 から選ばれる基を示す （式中、 nは 1〜5のいずれかの整数を示し、 rは 0〜2 のいずれかの整数を示し、 R14および R15は同一または異なっていてもよく、 そ れぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルまたはァリ ールを示し、または R 14および R 15は隣接する窒素原子と一緒になつて置換され てもよいへテロサイクルを形成してもよく、 R16はヒ ドロキシスルホニルォキシ またはスルホを示す）） で表される基を示すか、 または
( i i ) R3が前記式 （A) 以外の基のとき、 Yは式 （B)
Figure imgf000031_0001
(式中、 Q2はベンゼン環を示し、 R18は
6 R 19
(0— (CH2)£ -) UN
および
R 20
Ό R 21
(式中、 sは 1〜 5のいずれかの整数を示し、 uは 1または 2のいずれかの整数 を示し、 R 19および R2Qは同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アル キル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールまたはァリールを示し、 または R 19お よび R 2。は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよいへテロサイクル を形成してもよく、 R21はァリール、 ヘテロァリール、 ヒ ドロキシスルホニルォ キシ、 スルホまたはカルボキシを示す） から選ばれる基を示すか、 または Q2は フラン環を示し、 R18はァリールアルキルォキシアルキルまたは
R 19
(CH2)ミ (0—— (CH2)t N および
R 20
(CH2)S (0—— (CH2) 22
-) UR
(式中、 sおよび tは同一または異なっていてもよく、 それぞれ 1〜 5のいずれ かの整数を示し、 uは 0〜2のいずれかの整数を示し、 R19および R2 Gは同一ま たは異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロ ァリールまたはァリ一ルを示し、または R 19および R 2 °は隣接する窒素原子と一 緒になって置換されてもよいへテロサイクルを形成してもよく、 R 22は水酸基、 ヒ ドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたはカルボキシを示す） から選ばれる基
7 を示す） で表される基を示す。
前記のァリ一ルアルキル、ヘテロァリ一ルチオアルキル、 ァリ一ルチオアルキル、 ァリールアルキルチオアルキル、 フタルイミ ドアルキル、 ァリール、 ヘテロァリ ールおよびへテロアリールアルキルは置換基を有していてもよい。]で表されるヒ ドロキサム酸誘導体またはその薬理学上許容されうる塩。
(2) ( i ) R3 が式 （A)
Figure imgf000033_0001
(式中、 Q1はベンゼン環を示し、 mは 0〜 3のいずれかの整数を示し、 R13は グァニジノ、 ヒ ドロキシスルホニノレオキシ、 スルホまたは
R 14
(0—— (CH2)n—— )rN
R 15 および
16
0 "(CH2)n—— R から選ばれる基を示す （式中、 nは 1〜 5のいずれかの整数を示し、 rは 0〜2 のいずれかの整数を示し、 R14および R15は同一または異なっていてもよく、 そ れぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルまたはァリ ールを示し、または R 14および R 15は隣接する窒素原子と一緒になつて置換され てもよいへテロサイクルを形成してもよく、 R16はヒ ドロキシスルホニルォキシ またはスルホを示す）） で表される基であり、 かつ Yがフリル、 チェニル、 ピロリ ル、 ピリジル、 チアゾリル、 フエニル、 アルコキシフエニル、 または一 NR19R 20 (式中、 R19および R2°は同一または異なっていてもよく、 それぞれアルキ ルを示す） で置換されたフエニルであるか、 または （ i i ) R3がアルキルまた は
Figure imgf000034_0001
(式中、 Q1はベンゼン環を示し、 mは 0〜3のいずれかの整数を示し、 R13は 水素を示す） で表される基であり、 かつ Yが式 （B)
Figure imgf000034_0002
(式中、 Q2はベンゼン環を示し、 R18は
R 19
(0— (CH2)£ -) UN
および
R 20
Ό (CH2)£ R 21
(式中、 sは 1〜 5のいずれかの整数を示し、 uは 1または 2のいずれかの整数 を示し、 R19および R2°は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アル キル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリ一ルまたはァリールを示し、 または R 19お よび R 2 °は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよいへテ口サイクル を形成してもよく、 R21はァリール、 ヘテロァリール、 ヒ ドロキシスルホニルォ
9 キシ、 スルホまたはカルボキシを示す） から選ばれる基を示すか、 または Q 2は フラン環を示し、 R18はァリールアルキルォキシアルキルまたは
R 19
(CH2)£ (0—— (CH2)t -) U および
R 20
-(0—— (CH2)t 22
(CH2)£ -) UR:
(式中、 sおよび tは同一または異なっていてもよく、 それぞれ 1〜5のいずれ かの整数を示し、 uは 0〜2のいずれかの整数を示し、 R19および R2°は同一ま たは異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロ ァリールまたはァリールを示し、または R 19および R 2 °は隣接する窒素原子と一 緒になって置換されてもよいへテロサイクルを形成してもよく、 R 22は水酸基、 ヒ ドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたはカルボキシを示す） から選ばれる基 を示す） で表される基である前記 （1) のヒ ドロキサム酸誘導体またはその薬理 学上許容されうる塩。
(3) 式 （A) における R13がグァニジノ、 ヒ ドロキシスルホニルォキシまた は式
R 14
(0—— (CH2)n ~ )rN
15
R
(式中、 各記号は前記 （2) と同義である） で表される基を示す前記 （2) のヒ ドロキサム酸誘導体またはその薬理学上許容されうる塩。
(4) 5—メチルー 3 (R) ― [ 1 (S) 一 [4一 [2 - [ 1— (4ーメチル）
10 ピぺラジュノレ] エトキシ] ベンゾィノレ] —2—フエニル] ェチノレ力ルバモイノレ一
2 (Rまたは S) —フタルイミ ドメチルへキサノヒ ドロキサム酸二塩酸塩、
3 (R) 一 [1 (S) 一 [4 - (2—ジメチルアミノエトキシ） ベンゾィル] 一
2 _フエニル] ェチルカルバモイルー 5—メチル一 2 (Rまたは S) —フタルイ ミ ドメチルへキサノヒ ドロキサム酸塩酸塩、
3 (R) — [1 (S) 一 （2—フリル） 力ルポ二ルー 2— （4—グァニジノフエ 二ル）] ェチルカルバモイルー 5—メチル一 2 (Rまたは S) —フタルイミ ドメチ ルへキサノヒ ドロキサム酸塩酸塩、
3 (R) ― [1 (S) - [2— [5— （2—ジメチルアミノエトキシ） メチル] フリル] カルボ二ルー 2—フエニル] ェチルカルバモイルー 5—メチル一 2 (R または S) —フタルイ ミ ドメチルへキサノヒ ドロキサム酸塩酸塩、
3 (R) 一 [2— [4— （2—ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1 (S) - (2—フリル） カルボニル] ェチルカルバモイル一 5—メチル一 2 (Rまたは S) 一 (2, 5—ジォキソー 3， 4， 4—トリメチル一 1一^ f ミダゾリジニル） メチルへキサノヒ ドロキサム酸塩酸塩、
3 (R) 一 [1 (S) ― (2—フリル） カルボ二ルー 2— [4 - (ヒ ドロキシス ルホニルォキシ） フエ二ル]]ェチルカルバモイルー 5—メチル一 2 (Rまたは S) —フタルイ ミ ドメチルへキサノヒ ドロキサム酸ナトリ ゥム塩、
3 (R) ー[1 (S) 一 （2—フリノレ） カルボ二ルー 2— (4—スルホフエニル） ェチノレ力ルバモイル]— 5—メチルー 2 (Rまたは S) ― (2—ナフチルメチル） へキサノヒ ドロキサム酸ナトリゥム塩、
3 (R) —[1 (S) ― (2—フリノレ） カルボ二ルー 2— (4—スルホフヱニル） ェチルカルバモイル]— 5—メチルー 2 (Rまたは S) — （1—ナフチルメチル） へキサノヒ ドロキサム酸ナトリゥム塩、
2 (Rまたは S) —ベンジル— 3 (R) -[1 (S) - (2—フリル） カルボニル - 2 - (4—スルホフエニル）ェチルカルバモイル]— 5—メチルへキサノヒ ドロ キサム酸ナトリ ゥム塩、
11 3 (R) —[ 1 (S) 一 （2—フリル） カルボニル _ 2— (4—スルホフエニル） ェチルカルバモイル]— 5—メチルー 2 (Rまたは S) —フタルイミ ドメチルへキ サノヒ ドロキサム酸ナトリゥム塩、
3 (R) —[ 1 (S) - (2—フリル） カルボ二ルー 2— (4—スルホフエニル） ェチルカルバモイル]— 5—メチル一 2 (Rまたは S) - ( 1—ォキソィソィンド リン _ 2 fルメチル） へキサノヒ ドロキサム酸ナトリゥム塩、
3 (R) ― [ 2 - (4—ァミノフエニル） 一 1 (S) ― (2—フリル） カルボ二 ル] ェチルカルバモイル一 5—メチル一 2 (Rまたは S) —フタルイミ ドメチル へキサノヒ ドロキサム酸塩酸塩、
5—メチル一 3 (R) 一 [2—フエ二ルー 1 (S) - [4一 （2—ピベリジノエ トキシ） ベンゾィル]] ェチルカルバモイルー 2 (Rまたは S) —フタルイミ ドメ チルへキサノヒ ドロキサム酸塩酸塩、
3 (R) - [ 1 (S) - [2— (5—ジメチルアミノメチル） フリル] カルボ二 ル _ 2 _フエニル] ェチルカルバモイル— 5—メチル一 2 (Rまたは S) —フタ ルイミ ドメチルへキサノヒ ドロキサム酸塩酸塩、
3 (R) 一 [ 2— [4— （2—ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1 (S) ― (2—フリル） カノレボニル] ェチノレカノレバモイルー 5—メチル _ 2 (Rまたは S) ーフタルイミ ドメチルへキサノヒ ドロキサム酸塩酸塩、
3 (R) 一 [ 1 (S) ― [2 - (5—ヒ ドロキシメチル） フリル] カルボニル一 2—フエニル] ェチルカルバモイルー 5—メチルー 2 (Rまたは S) —フタルイ ミ ドメチルへキサノヒ ドロキサム酸、
2 (Rまたは S) ， 5 _ジメチルー 3 (R) ― [ 1 (S) - [4一 （2—ジメチ ルアミノエトキシ） ベンゾィ /レ] — 2—フエニル] ェチノレ力ルバモイルへキサノ ヒ ドロキサム酸塩酸塩、
3 (R) ― [ 1 (S) ― [4— (2—ジメチルアミノエトキシ） ベンゾィル] ― 2 _フエニル] ェチノレカノレバモイノレ一 5—メチルー 2 (Rまたは S) — （3—フ ェニルプロピル） へキサノヒ ドロキサム酸塩酸塩、
12 3 (R) ― [1 (S) 一 [4 - (2—ジメチルアミノエトキシ） ベンゾィル] ― 2—フエニル] ェチルカルバモイル一 5—メチルー 2 (Rまたは S) - (2, 5 ージォキソ一 3， 4， 4 _トリメチル一 1一イミダゾリジニル） メチルへキサノ ヒ ドロキサム酸塩酸塩、
3 (R) - [2, 2—ジメチル一 1 (S) — [4一 （2—ジメチルアミノエトキ シ） ベンゾィル]] プロピル力ルバモイル一 5—メチル一 2 (Rまたは S) —フタ ルイミ ドメチルへキサノヒ ドロキサム酸塩酸塩、
3 (R) - [1 (S) ― [4— (2—ジメチルアミノエトキシ） ベンゾィル] 一 2—フエニル] ェチルカルバモイノレ一 5—メチルー 2 (Rまたは S) — （2—プ ロぺニル） へキサノヒ ドロキサム酸塩酸塩、
3 (R) ― [2- [4— (2—ジメチルアミノエトキシ） フエ-ル] 一 1 (S) ― (2—フリル） カルボニル] ェチルカルバモイル一 5—メチルー 2 (Rまたは S) 一 （3—フエニルプロピル） へキサノヒ ドロキサム酸塩酸塩、
3 (R) - [1 (S) - (2—フリル） カルボニル一 2— [4— (ヒ ドロキシス ルホニルォキシ）フエ二ル]]ェチルカルバモイルー 5ーメチルー 2 (Rまたは S) - (2, 5—ジォキソー 3， 4， 4一トリメチルー 1—イミダゾリジエル） メチ ルへキサノヒ ドロキサム酸ナトリゥム塩、
3 (R) ― [2, 2—ジメチルー 1 (S) ― [4— （2—ジメチルアミノエトキ シ） ベンゾィル]] プロピル力ルバモイル一 5—メチルー 2 (Rまたは S) ― (3 ーフヱニルプロピル） へキサノヒ ドロキサム酸塩酸塩、
3 (R) - [1 (S) 一 （2—フリル） カルボニル一 2— [4一 （ヒ ドロキシス ルホ二/レオキシ）フエ二ル]]ェチルカルバモイルー 5—メチル一 2 (Rまたは S) 一 （3—フエニルプロピル） へキサノヒ ドロキサム酸ナトリウム塩、
3 (R) - [1 (S) - [4— (2—ジメチルアミノエトキシ） ベンゾィル] ― 2—フエニル] ェチルカルバモイルー 5—メチルー 2 (Rまたは S) — （2—ナ フチルメチル） へキサノヒ ドロキサム酸塩酸塩、
3 (R) - [ 1 (S) - [4 - (2—ジメチルアミノエトキシ） ベンゾィル] ―
13 2—フエ二/レ] ェチルカ/レバモイル一 5—メチル一 2 (Rまたは S) ― (1—ォ キソイソインドリン一 2—ィルメチル） へキサノヒ ドロキサム酸塩酸塩、
3 (R) - [2— [4— （2—ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1 (S) 一 （2—フリノレ） カノレボニル] ェチノレカノレバモイル一 5—メチルー 2 (Rまたは
S) - (2—ナフチルメチル） へキサノヒ ドロキサム酸塩酸塩、
3 (R) 一 [2— [4一 （2—ジメチルアミノエトキシ） フエニル] _ 1 (S) 一 （2—フリル） カノレボニル] ェチルカノレバモイノレ _ 5—メチルー 2 (Rまたは
S) — ( 1—ォキソィソインドリン一 2—ィルメチル） へキサノヒ ドロキサム酸 塩酸塩、
3 (R) — [2， 2—ジメチルー 1 (S) — [4一 （2—ジメチルアミノエ トキ シ） ベンゾィル]] プロピル力ルバモイル一 5—メチル— 2 (Rまたは S) — (2， 5—ジォキソ一 3， 4， 4一 トリメチル _ 1一イミダゾリジニル） メチルへキサ ノヒ ドロキサム酸塩酸塩、
3 (R) 一 [1 (S) - (2—フリル） カルボニル一 2— [4— （ヒ ドロキシス ルホニルォキシ） フエ二ル]]ェチルカルバモイルー 5—メチルー 2 (Rまたは S) 一 （2—ナフチルメチル） へキサノヒ ドロキサム酸ナトリ ウム塩、
3 (R) - [1 (S) 一 （2—フリル） カルボ二ルー 2— [4— (ヒ ドロキシス ルホ二/レオキシ） フエ二ル]]ェチルカルバモイルー 5—メチルー 2 (Rまたは S) - (1—ォキソイソインドリン一 2—ィルメチル） へキサノヒ ドロキサム酸ナト リゥム塩、
3 (R) —[1 (S) - (2—フリノレ） 力ノレボニル一 2— (4—スルホフエ-ノレ） ェチルカルバモイル]— 5—メチル一 2 (Rまたは S) - (3—フエニルプロピル） へキサノヒ ドロキサム酸ナトリゥム塩、
3 (R) -[ 1 (S) - (2—フリル） カルボニル一 2— (4—スルホフエニル） ェチルカルバモイル]— 5—メチル一 2 (Rまたは S) - (2， 5—ジォキソ _ 3， 4， 4一 トリメチル _ 1—イミダゾリジニル） メチルへキサノヒ ドロキサム酸ナ トリゥム塩、 および
14 3 (R) 一 [1 (S) - [2— （5—ヒ ドロキシメチル） フリル] カルボ二ルー 2—フエニル] ェチルカルバモイル一 5 _メチル _ 2 (Rまたは S) - (2, 5 ージォキソ一 3， 4， 4—トリメチル一 1—イミダゾリジニル） メチルへキサノ ヒ ドロキサム酸からなる群より選ばれる前記 （2) のヒ ドロキサム酸誘導体また はその薬理学上許容されうる塩。
(5) R1がフタルイミ ドメチルである前記 （1) または （2) のヒ ドロキサ ム酸誘導体またはその薬理学上許容されうる塩。
(6) R2がイソプチルである前記 （1 ) または （2) のヒ ドロキサム酸誘導 体またはその薬理学上許容されうる塩。
(7) R3が、 グァ-ジノ、 ヒ ドロキシスルホニルォキシ、 スルホ、
R 14
(0—— (CH2)n—— )rN \
および
R 15
0 (CH2)n R 16
(式中、 nは 1〜5のいずれかの整数を示し、 rは 0〜2のいずれかの整数を示 し、 R14および R15は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルまたはァリールを示し、 または R 14 および R15は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよいへテロサイク ルを形成してもよく、 R16はヒ ドロキシスルホニルォキシまたはスルホを示す） から選ばれる置換基で置換されていてもよいべンジルである前記（ 1 )または（ 2 ) のヒ ドロキサム酸誘導体またはその薬理学上許容されうる塩。
(8) 式 （ I I ) :
15
Figure imgf000041_0001
[式中、 R 11は水素、 '、 ァリー 、 ヘテロァリ一ノ
たはァリールを示し、
は単結合または二重結合を示し、
R12は
が単結合の場合、 水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールチオアル キル、 ァリールチオアルキル、 アルキルチオアルキル、 ァリールアルキルチオア ルキル、 フタルイミ ドアルキル、 アルケニル、 ― （CH2) A 〔 1は 4の いずれかの整数であり、 Aは、 （a) N原子によって結合し、 （b) 該結合 N原子 に隣接しない位置にさらなるヘテロ原子として、 N、 Oおよび Sから選ばれる少 なくとも 1種の原子を含有していてもよく、 （c)該結合 N原子に隣接する一方ま たは両方の C原子に関し、 ォキソによって置換され、 および （d) ベンゾ縮合す る力、 または 1以上の他の C原子に関し、 低級アルキルもしくはォキソによって 置換されている力、 および/または別の N原子に関し、 低級アルキルもしくはフ ェニルによって置換されていてもよい 5または 6員 N—ヘテロ環を表す〕 または -COOR23 (R 23は水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアル キルまたはァリールを表す） を示すか、 または
16 が二重結合である場合、 CH2を示し、
R2は水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリ一 、 シクロア ルキル、 シク口アルキルアルキルまたはァリールを示し、
R3は水素、 アルキルまたは式
Figure imgf000042_0001
で表される基を示し 〔式中、 Q1は芳香族炭化水素環または芳香族へテロ環を示 し、 mは 0〜 3のいずれかの整数を示し、 R13は水素、 ハロゲン、 水酸基、 ニト 口、 シァノ、 トリフルォロメチル、 低級アルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 ホルミル、 ァシルォキシ、 フエニル、 ァリールアルキル、 カルボキシ、 一 COO Ra (Ra は低級アルキル、 ァリールアルキルまたはァリールを示す）、 力ルバ モイノレ、 グァニジノ、 ヒ ドロキシスノレホ二/レオキシ、 スノレホ、 ァ リ一ノレァゾレキノレ ォ：
R 14
(0—— (CH2)n ~~ )rN
R 15
0 "(CH2)n— R 16
17 R 14
(CH2)n—— (0— (CH2)( -) rN
R15 および
17
(CH2)n—— (O—— (CH2)C -) rR から選ばれる基を示す （式中、 nおよび qは同一または異なっていてもよく、 そ れぞれ 1〜 5のいずれかの整数を示し、 rは 0〜 2のいずれかの整数を示し、 R 14および R15は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリ ールアルキル、 ヘテロァリールアルキルまたはァリールを示し、 または R 14およ び R15は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよいへテロサイク ルを形成してもよく、 R16はァリール、 ヘテロァリール、 ヒ ドロキシスルホニル ォキシまたはスルホを示し、 R17は水酸基、 ヒ ドロキシスルホニルォキシ、 スル ホまたはカルボキシを示す）〕、
Yは式
Figure imgf000043_0001
で表される基を示す 〔式中、 Q2は芳香族炭化水素環または芳香族へテロ環を示 し、 R 18は水素、 ハロゲン、 水酸基、 ニトロ、 シァノ、 トリフルォロメチル、 低 級アルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 ホルミル、 アシノレオキシ、 フエニル、 ァリールアルキル、 カルボキシ、 COORa (Ra は低級アルキル、 ァリール アルキルまたはァリールを示す）、 力ルバモイル、 グァニジノ、 ヒ ドロキシスルホ 二/レオキシ、 スルホ、 ァリーノ
18 412
R 19
-(0—— (CH2)ミ -) UN
20
R
0 ■(CH2)ミ R 21
R 19
(CH2)£ (O—— (CH2)t -) U および
20
R
22
(CH2)ミ -(0— (CH2)t -) UR から選ばれる基を示す （式中、 sおよび tは同一または異なっていてもよく、 そ れぞれ：！〜 5のいずれかの整数を示し、 uは 0〜2のいずれかの整数を示し、 R 19および R2。は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリ —ルアルキル、 ヘテロァリールアルキルまたはァリールを示し、 または R 19およ び R 2 °は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよいへテロサイク ルを形成してもよく、 R21はァリール、 ヘテロァリール、 ヒ ドロキシスルホニル ォキシ、 スルホまたはカルボキシを示し、 R22は水酸基、 ヒ ドロキシスルホニル ォキシ、 スルホまたはカルボキシを示す）〕。
但し、 （ i ) R3は式 （A)
Figure imgf000044_0001
19 (式中、 Q1はベンゼン環を示し、 mは 0〜3のいずれかの整数を示し、 R13は グァニジノ、 ヒ ドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたは
R 14
-(0—— (CH2)n ~ )rN
R 15 および
0 (CH2)n— R 16 から選ばれる基を示す （式中、 nは 1〜 5のいずれかの整数を示し、 rは 0〜2 のいずれかの整数を示し、 R14および R15は同一または異なっていてもよく、 そ れぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルまたはァリ ールを示し、または R 14および R15は隣接する窒素原子と一緒になつて置換され てもよいへテロサイクルを形成してもよく、 R16はヒ ドロキシスルホニルォキシ またはスルホを示す）） で表される基を示すか、 または
( i i ) R3が前記式 （A) 以外の基のとき、 Yは式 （B)
Figure imgf000045_0001
(式中、 Q2はベンゼン環を示し、 R18は
20 R 19
(0— (CH2)£ -) U
および
20
R
21
Ό "(CH2), R
(式中、 sは 1〜 5のいずれかの整数を示し、 uは 1または 2のいずれかの整数 を示し、 R 1 9および R 2 °は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アル キル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールまたはァリールを示し、 または R 1 9お よび R 2 °は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよいへテロサイクル を形成してもよく、 R 2 1はァリール、 ヘテロァリール、 ヒ ドロキシスルホニルォ キシ、 スルホまたはカルボキシを示す） から選ばれる基を示すか、 または Q 2は フラン環を示し、 R 1 8はァリールアルキルォキシアルキルまたは
R 19
(CH2)£ (0—— (CH2)t -) U および
R 20
(CH2)S (O—— (CH2)t—— )u R 22
(式中、 sおよび tは同一または異なっていてもよく、 それぞれ 1〜 5のいずれ かの整数を示し、 uは 0〜 2のいずれかの整数を示し、 R 1 9および R 2 °は同一ま たは異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロ ァリールまたはァリールを示し、または R 1 9および R 2 °は隣接する窒素原子と一 緒になって置換されてもよいへテロサイクルを形成してもよく、 R 2 2は水酸基、 ヒ ドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたはカルボキシを示す） から選ばれる基
21 を示す） で表される基を示す。
前記のァリールアルキル、ヘテロァリ一ルチオアルキル、 ァリ一ルチオアルキル、 ァリールアルキルチオアノレキノレ、 フタルイミ ドアルキル、 ァリール、 ヘテロァリ ールおよびへテロアリールアルキルは置換基を有していてもよい] で表される化 合物 （以下、 中間体化合物 （ I I ) という）。
(9) ( i ) R3が式 （A)
Figure imgf000047_0001
(式中、 Q1はベンゼン環を示し、 mは 0〜3のいずれかの整数を示し、 R13は グァニジノ、 ヒ ドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたは
R 14
-(0—— (CH2)n ~~ )rN
R 15 および
0 "(CH2)n—— R 16
から選ばれる基を示す （式中、 nは 1〜 5のいずれかの整数を示し、 rは 0〜2 のいずれかの整数を示し、 R14および R15は同一または異なっていてもよく、 そ れぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルまたはァリ ールを示し、または R 14および R 15は隣接する窒素原子と一緒になつて置換され てもよいへテロサイクルを形成してもよく、 R16はヒ ドロキシスルホニルォキシ またはスルホを示す）） で表される基であり、 かつ Yがフリル、 チェニル、 ピロリ ル、 ピリジル、 チアゾリル、 フエニル、 アルコキシフエニル、 または一 NR19R
22 20 (式中、 R19および R2°は同一または異なっていてもよく、 それぞれアルキ ルを示す） で置換されたフエニルであるか、 または （ i i ) R3がアルキルまた は
Figure imgf000048_0001
(式中、 Q1はベンゼン環を示し、 mは 0〜3のいずれかの整数を示し、 R13は 水素を示す） で表される基であり、 かつ Yが式 （B)
Figure imgf000048_0002
(式中、 Q2はベンゼン環を示し、 R18は
R 19
(0— (CH2)£ -) UN
および
R 20
Ό (CH^ R 21
(式中、 sは 1〜 5のいずれかの整数を示し、 uは 1または 2のいずれかの整数 を示し、 R19および R2°は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アル キル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールまたはァリールを示し、 または R 19お よび R 2 °は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよいへテロサイクル を形成してもよく、 R21はァリール、 ヘテロァリール、 ヒ ドロキシスルホニルォ
23 キシ、 スルホまたはカルボキシを示す） から選ばれる基を示すか、 または Q 2は フラン環を示し、 R 1 8はァリーノ
R 19
(CH2)S—— (0—— (CH2)t )u Nゝ および
,20
(CH2)£ (O— (CH2)t 22
-) UR
(式中、 sおよび tは同一または異なっていてもよく、 それぞれ 1〜5のいずれ かの整数を示し、 uは 0〜2のいずれかの整数を示し、 R19および R2°は同一ま たは異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロ ァリ一ルまたはァリールを示し、または R 19および R 2 °は隣接する窒素原子と一 緒になって置換されてもよいへテロサイクルを形成してもよく、 R 22は水酸基、 ヒ ドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたはカルボキシを示す） から選ばれる基 を示す） で表される基である前記 （8) の化合物。
( 1 0 ) 前記 （：！） 〜 （7) のいずれかに記載のヒ ドロキサム酸誘導体または その薬理学上許容されうる塩、 および薬理学上許容されうる担体を含有する医薬 組成物。
( 1 1 ) TNF α産生阻害剤である前記 （1 0) の医薬組成物。
本明細書中で使用されている記号について以下に説明する。
R\ R2、 R3、 R 1 \ R 1 2、 R 1 4、 R1 5、 R1 9、 R 20および R 23における アルキルとは、 好ましくは炭素数 1〜1 0で直鎖状でも分枝鎖状でもよく、 例え ばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 s e cーブチル、 t e r tーブチノレ、 n—ペンチノレ、 イソペンチノレ、 n—へキシノレ、 n—ォクチル、 n—デシル等が挙げられる。
R R2、 R 1 \ R 1 2、 R1 4、 R 1 5、 R1 9、 R 2。および R 23におけるァリ
24 —ルアルキルとは、 そのアルキル部は、 好ましくは炭素数 1〜 6で直鎖状でも分 枝鎖状でもよく、 そのァリール部は、 好ましくはフエニル、 ナフチル、 またはォ ルト融合した二環式の基で 8〜 1 0個の環原子を有し少なくとも一つの環が芳香 環であるもの （例えばインデニル等） 等が挙げられる。 具体的には、 ベンジル、 フエネチル、 3—フエニルプロピル、 1一ナフチ/レメチル、 2—ナフチルメチノレ、 2— （1 一ナフチル） ェチル、 2— ( 2—ナフチル） ェチル、 3— （1—ナフチ ル） プロピル、 3— ( 2—ナフチル） プロピル等が挙げられる。
R 1および R 1 2におけるへテロアリ一ルチオアルキルとは、そのアルキル部は、 好ましくは炭素数 1〜 6で直鎖状でも分枝鎖状でもよく、 そのへテロァリール部 は、 好ましくは炭素原子および 1〜4個のへテロ原子 （酸素、 硫黄または窒素） を有する 5〜 6員環基、 またはそれから誘導される 8〜 1 0個の環原子を有する オルト融合した二環式へテロァリール、特にベンゼン環と縮合したベンゾ誘導体、 もしくはプロぺニレン、 トリメチレンもしくはテトラメチレン基をそれに融合し て導かれるもの、 ならびにその安定な N—ォキシド等が挙げられる。 ヘテロァリ ール部としては、 例えば、 ピロリル、 ピロリニル、 フリル、 チェニル、 ォキサゾ リル、 ィソォキサゾリル、 イミダゾリル、 チアゾリル、 ィソチアゾリル、 ピラゾ リル、 1 , 2， 3—トリァゾリル、 1， 2， 4一トリァゾリル、 テトラゾリル、 1， 3， 4一ォキサジァゾリル、 1， 2， 4一ォキサジァゾリル、 1， 3， 4 - チアジアゾリル、 1， 2， 4—チアジアゾリル、 ピリジル、 ピラニル、 ピラジェ ル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、 1， 2， 4一 ト リアジニル、 1， 2， 3— ト リアジニル、 1， 3， 5 _トリアジニル、 1， 2， 5—ォキサチアジニル、 1， 2， 6—ォキサチアジ二/レ、 ベンゾォキサゾリノレ、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾィ ミダゾリル、 チアナフテニル、 イソチアナフテニル、 ベンゾフラニル、 イソベン ゾフラニル、 クロメニル、 イソインドリル、 インドリル、 インダゾリル、 イソキ ノリル、 キノリル、 フタラジュル、 キノキサリニル、 キナゾリニル、 シンノリ二 ル、 ベンゾォキサジニル等が挙げられる。
ヘテロァリールチオアルキルとしては、具体的には、 2—ピロリルチオメチル、
25 2 _ピリジルチオメチル、 3—ピリジルチオメチル、 4一ピリジルチオメチル、 2一チェ二ルチオメチル等が挙げられる。
R1および R12におけるァリールチオアルキルとは、 そのアルキル部は、 好ま しくは炭素数 1〜 6で直鎖状でも分枝鎖状でもよく、 そのァリ一ル部は上記ァリ ールアルキルのァリール部と同様である。 具体的には、 フエ二ルチオメチル、 1 一ナフチルチオメチル、 2—ナフチルチオメチル等が挙げられる。
R1および R12におけるアルキルチオアルキルとは、 そのアルキルチオ部のァ ルキル部は上記アルキルと同様であり、 残りのアルキル部は好ましくは炭素数 1 〜 6で直鎖状でも分枝鎖状でもよい。 具体的には、 メチルチオメチル、 ェチルチ オメチル、 n—プロピルチオメチル、 イソプロピルチオメチル、 n—ブチルチオ メチル、 イソブチルチオメチル、 s e c _プチルチオメチノレ、 t e r t—ブチル チオメチル等が挙げられる。
R1および R12におけるァリールアルキルチオアルキルとは、 そのァリールァ ルキル部は上記ァリールアルキルと同様である。 残りのアルキル部は好ましくは 炭素数 1〜6で直鎖状でも分枝鎖状でもよい。具体的には、ベンジルチオメチル、 フエネチルチオメチル等が挙げられる。
R1および R12におけるフタルイミ ドアルキルのアルキル部は、 好ましくは炭 素数 1〜6で直鎖状でも分枝鎖状でもよい。 具体的には、 フタルイミ ドメチル、 2—フタルイミ ドエチル等が挙げられる。
R1および R12におけるアルケニルとは、 好ましくは炭素数 2〜6で、例えば、 ビュル、 ァリル、 3—ブテニル、 5—へキセニル等が挙げられる。
R2、 R1 \ R14、 R15、 R19、 R20、 R21および R23におけるァリールと は、 上記ァリールアルキルのァリール部と同様であり、 好ましくはフエニルであ る。
R1および R12における一 （CH2) ,—Aの Aとしては、 N原子で結合してい る N—へテロ環であり、 例えば、 次のような基が挙げられる。
26
Figure imgf000052_0001
(i) (ϋ) (iii)
Figure imgf000052_0002
(v) (vi)
Figure imgf000052_0003
(νϋ) (viii)
[式中、 R 8および R 9は、 それぞれ水素または一体となって別の結合を表し二重 結合を形成し、 R 10は水素、 低級アルキルまたはフエニルを表し、 X， は一 C〇 一、 -CH CH (低級アルキル） 一、 — C (低級アルキル） り一、 -NH 一、 -N (低級アルキル） 一または一 O—を表し、 および Y' は— O—、 — NH 一または一 N (低級アルキル） 一を表す]
ここで、 低級アルキルとは、 炭素数 1〜6で直鎖状でも分枝鎖状でもよく、 例 えばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—プチル、 イソブチル、
27 s e c—ブチノレ、 t e r tーブチノレ、 n—ペンチノレ、 イソペンチノレ、 n—へキシ ル等が挙げられる。
当該 N—へテロ環としては具体的には、 例えば、 2—ォキソ一 1一ピロリジニ ル、 1—ォキソイソインドリン一 2—ィル、 2 _ォキソインドリン _ 1—ィル、 2， 5—ジォキソ _ 1一ピロリジニル、 1， 2—ジメチルー 3， 5—ジォキソ一 1， 2， 4— トリァゾリジン一 4—ィル、 2， 5—ジォキソ一 3—メチル一 1— ィミダゾリジニル、 2， 5—ジォキソー 3， 4， 4—トリメチル一 1 _イミダゾ リジニル、 3， 5—ジォキソー 2—メチル一 1， 2， 4—ォキサジァゾリジン一
4—ィル、 3—メチル一 2， 4, 5—トリオキソ一 1一イミダゾリジニル、 2，
5—ジォキソ _ 3—フエニル一 1—ィミダゾリジニルおよび 2， 6—ジォキソピ ペリジノ等が挙げられる。 好ましくは、 式（ii)、 （iii)、 (vii) および（viii) の 環、 例えば 1—ォキソイソインドリン一 2—ィル、 2—ォキソインドリン一 1一 ィル、 1， 2—ジメチルー 3， 5—ジォキソ一 1， 2， 4ートリアゾリジン一 4 —ィル、 2， 5—ジォキソー 3—メチル _ 1 _イミダゾリジニルまたは 2， 5— ジォキソー 3， 4， 4ートリメチル一 1 f ミダゾリジニルであり、 より好まし くは、 式（ii)および （iii)の環、 例えば 1， 2—ジメチル一 3， 5—ジォキソ一 1， 2， 4—トリァゾリジン一 4—ィル、 2， 5—ジォキソ一 3—メチル一 1一 ィミダゾリジニルまたは 2， 5 -ジォキソ一 3， 4， 4—トリメチル一 1—イミ ダゾリジニルである。
R2、 R 1 \ R14、 R15、 R19、 R20および R23におけるヘテロァリールァ ルキルとは、 そのアルキル部は好ましくは炭素数 1〜6で直鎖状でも分枝鎖状で もよく、 そのへテロアリール部は上記へテロアリールチオアルキルのへテロァリ ール部と同様である。 例えば、 2—ピロリルメチル、 2 _ピリジルメチル、 3— ピリジルメチル、 4一ピリジルメチル、 2—チェニルメチル、 2— （2—ピリジ ル） ェチル、 2— （3—ピリジル） ェチル、 2— (4—ピリジル） ェチル、 3— (2—ピロリル） プロピル等が挙げられる。
R2におけるシクロアルキルとは、 好ましくは炭素数 3〜7で、 例えばシクロ
28 プロピノレ、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシノレ、 シクロへプチル等 が挙げられる。
R 2におけるシクロアルキルアルキルとは、 そのアルキル部は、 好ましくは炭 素数 1〜 6で直鎖状でも分枝鎖状でもよく、 そのシクロアルキル部は、 上記シク 口アルキルと同様である。 具体的には、 シクロプロピルメチル、 2—シクロブチ ノレェチノレ、 シクロペンチ/レメチ /レ、 3—シクロペンチノレプロピノレ、 シクロへキシ ルメチル、 2—シクロへキシルェチル、 シクロへプチルメチル等が挙げられる。
Q 1および Q 2における芳香族炭化水素環としては、 ベンゼン環、 ナフタレン環、 またはオルト融合した二環式の炭化水素環で 8〜 1 0個の環原子を有し少なく と も一つの環が芳香環であるもの （例えばインデン等） 等が挙げられる。 好ましく はベンゼン環である。
Q 1および Q 2における芳香族へテロ環としては、炭素原子および 1〜4個のへ テロ原子 （酸素、 硫黄または窒素） を有する 5〜 6員環、 またはそれから誘導さ れる 8〜 1 0個の環原子を有するオルト融合した二環式芳香族へテロ環、 特にべ ンゼン環と縮合したベンゾ誘導体が挙げられる。 芳香族へテロ環としては、 例え ば、 ピロール、 フラン、 チォフェン、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 イミダ ゾ一 /レ、 チアゾ一ル、 イソチアゾール、 ピラゾール、 1 , 2， 3—トリァゾール、 1， 2， 4一トリァゾール、 テトラゾ一ル、 1， 3， 4 _ォキサジァゾール、 1， 2， 4—ォキサジァゾール、 1， 3， 4—チアジアゾール、 1， 2， 4—チアジ ァゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリ ミジン、 ピリダジン、 1， 2， 4—トリア ジン、 1， 2， 3—トリアジン、 1， 3， 5—トリアジン、 1， 2， 5—ォキサ チアジン、 1， 2， 6—ォキサチアジン、 ベンズォキサゾー^^、 ベンゾチアゾー ^ ベンズイミダゾ一ル、 チアナフテン、 イソチアナフテン、 ベンゾフラン、 ィ ソベンゾフラン、 クロメン、 イソインドール、 インド一ノレ、 インダゾール、 イソ キノリン、 キノリン、 フタラジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベ ンゾォキサジン等が挙げられる。 好ましくは、 ピロール、 フラン、 チォフェン、 チアゾール、 ピリジンである。
29 R 1 6および R 2 1におけるヘテロァリールとは、上記へテロァリ一ルチオアルキ ルのヘテロァリール部と同様であり、 好ましくはピリジルである。
上記のァリールアルキル、 ヘテロァリールチオアルキル、 ァリールチオアルキ ル、 ァリールアルキルチオアルキル、 フタルイミ ドアルキル、 ァリール、 ヘテロ ァリールおよびへテロァリ一ルアルキルは、 例えば、 ハロゲン （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素）、水酸基、 ニトロ、 シァノ、 トリフルォロメチル、低級アルキル（但 し、 ァリールアルキル、 ヘテロァリーノレチォアルキル、 ァリールチオアルキル、 ァリールアルキルチオアルキル、 フタルイミ ドアルキルのアルキル部に置換する ことはない）、 アルコキシ、 アルキルチオ、 ホルミル、 ァシルォキシ、 ォキソ、 フ ェニル、 ァリー/レアノレキノレ、 カルボキシル、 C O O Ra [ Ra は低級アルキル、 ァリールアルキルまたはァリールを示す〕 で表される基、 力ルバモイル、 ァミノ、 低級アルキルァミノ、 ジ低級アルキルァミノ、 グァニジノ、 ヒ ドロキシスルホ- ルォキシ、 スルホ、 ァリールアルキルォキシアルキル等から選ばれる 1個以上の 置換基により置換されていてもよレ、。
ここで、低級アルキル、 ァリールアルキルおよびァリールは上記と同様である。 アルコキシとは、 好ましくは炭素数 1〜 6で直鎖状でも分枝鎖状でもよく、 例え ば、 メ トキシ、 エトキシ、 n—プロポキシ、 イソプロポキシ、 n ブトキシ、 t e r t ブトキシ等が挙げられる。 アルキルチオとは、 そのアルキル部が好まし くは炭素数 1〜6で直鎖状でも分枝鎖状でもよく、 例えば、 メチルチオ、 ェチル チォ、 n プロピルチオ、 イソプロピルチオ等が挙げられる。 ァシルォキシとは、 好ましくは炭素数 2〜 6で直鎖状でも分枝鎖状でもよいアルカノィルォキシであ り、 例えば、 ァセチルォキシ、 プロピオニルォキシ、 プチリルォキシ、 バレリル ォキシ、 ビバロイルォキシ、 へキサノィルォキシ等が挙げられる。 ァリールアル キルォキシアルキルとは、 そのァリールアルキル部は上記ァリールアルキルと同 様であり、 残りのアルキル部は好ましくは炭素数 1〜 6で直鎖状でも分枝鎖状で もよい。 例えば、 ベンジルォキシメチル、 フエネチルォキシメチル等が挙げられ る。 低級アルキルァミノおよびジ低級アルキルァミノにおける低級アルキル部は
30 炭素数 1〜6で直鎖状でも分枝鎖状でもよい。 低級アルキルァミノとしては、 例 えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 イソプロピルァミノ、 ブ チルァミノ、 ィソブチルァミノ、 s e c—プチルァミノ、 t e r t—ブチルァミ ノ、 ペンチルァミノ、 へキシルァミノ等が挙げられる。 ジ低級アルキルァミノと しては、 例えば、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピルァミノ、 ジイソ プロピルァミノ、 ジブチルァミノ、 ジィソブチルァミノ、 ジ一 s e c—ブチルァ ミノ、 ジ— t e r t —プチルァミノ、 ジペンチルァミノ、 ジへキシルァミノ、 ェ チノレメチルァミノ、 メチルプロピルアミノ、 プチルメチルァミノ、 ェチルプロピ ルァミノ、 ェチルブチルァミノ等が挙げられる。
R 1 3および R 1 8におけるハロゲン、 低級アルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 ァシルォキシ、 ァリールアルキル、 一 C O O R a ( Ra は上記と同様） およびァ リールアルキルォキシアルキルは上記と同様である。
R 1 4および R 1 5が隣接する窒素原子と一緒になつて形成する置換されていて もよいへテロサイクル、ならびに R 1 9および R 2 °が隣接する窒素原子と一緒にな つて形成する置換されていてもよいへテロサイクルとは、 炭素原子および少なく とも 1個の窒素原子を有し、 環内にさらなるヘテロ原子として、 窒素、 酸素およ び硫黄から選ばれる少なくとも 1種の原子を含有していてもよく、 環を構成する 炭素原子に関し、 ォキソによって置換されていてもよい 4〜7員環基であり、 さ らにはこれらへテロサイクルを構成する隣接する 2つの炭素原子を利用してベン ゼン環等の芳香環が縮環してもよい。 例えばァゼチジノ、 1—ピロリジニル、 ピ ペリジノ、 1—ピぺラジュル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 ォキソチオモルホ リノ、ジォキソチオモルホリノ、 2—ォキソ一 1ーキナゾリニル等が挙げられる。 なお、 当該へテロサイクルが 1—ピペラジニルの如く、 環内にさらなるヘテロ 原子として窒素原子を含有する場合、 当該窒素原子上には低級アルキル （上記と 同様）、 ァリールアルキル （上記と同様）、 ヘテロァリールアルキル （上記と同様）、 ァリール （上記と同様）、 ヘテロァリール （上記と同様）、 - C O O Ra ( Ra は 上記と同様） で表される基またはァシルが置換していてもよい。 ここで、 ァシル
31 とは一 C〇Ra で表され、 Ra は上記と同様である。
置換されていてもよいへテロサイクルの好適な例としては、 1一ピロリジニル、 ピペリジノ、 モルホリノおよび 4位の窒素原子が低級アルキルで置換されていて もよい 1—ピペラジニルが挙げられる。
本発明の式 （ I ) および式 （ I I ) において、 好ましい態様は次の通りである。 ( i ) R3は式 （A)
Figure imgf000057_0001
(式中、 Q1はベンゼン環を示し、 mは 0〜3のいずれかの整数を示し、 R13は グァニジノ、 ヒ ドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたは式
R 14
-(0—— (CH2)n—— )rN
R 15 および
0 -(CH2)n— R 16
で表される基を示す （式中、 nは 1〜 5のいずれかの整数を示し、 rは 0〜2の いずれかの整数を示し、 R14および R15は同一または異なっていてもよく、 それ ぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルまたはァリー ルを示し、または R 14および R 15は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されて もよいへテロサイクルを形成してもよく、 R16はヒ ドロキシスルホニルォキシま たはスルホを示す）） で表される基を示すか、 または
( i i ) R 3が前記式 （A) 以外の基のとき、 Yは式 （B)
32
Figure imgf000058_0001
(式中、 Q2はベンゼン環を示し、 R18は
R 19
(0—— (CH2)ミ -) UN
および
R 20
(CH2)£ 21
(式中、 sは 1〜 5のいずれかの整数を示し、 uは 1または 2のいずれかの整数 を示し、 R19および R2°は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アル キル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールまたはァリールを示し、 または R 19お よび R 2 °は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよいへテロサイクル を形成してもよく、 R21はァリール、 ヘテロァリール、 ヒ ドロキシスルホニルォ キシ、 スルホまたはカルボキシを示す） から選ばれる基を示すか、 または Q2は フラン環を示し、 R18はァリールアルキルォキシアルキルまたは
R 19
(CH2)£ (0—— (CH2)t -) U および
R 20
22
(CH2)S (O—— (CH2)t -) UR
33 (式中、 sおよび tは同一または異なっていてもよく、 それぞれ 1〜5のいずれ かの整数を示し、 uは 0〜2のいずれかの整数を示し、 R19および R2。は同一ま たは異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロ ァリ一ルまたはァリ一ルを示し、または R 19および R 2 °は隣接する窒素原子と一 緒になって置換されてもよいへテロサイクルを形成してもよく、 R22は水酸基、 ヒ ドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたはカルボキシを示す） から選ばれる基 を示す） で表される基を示す。
本発明の式 （ I ) および式 （ I I ) において、 より好ましい態様は次の通りで ある。
( i ) R3が式 （A)
Figure imgf000059_0001
(式中、 Q1はベンゼン環を示し、 mは 0〜 3のいずれかの整数を示し、 R13は グァニジノ、 ヒ ドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたは式
R 14
-(0—— (CH2)n—— )rN
R 15 および
Ό (CH2)n— R 16
で表される基を示す （式中、 nは 1〜 5のいずれかの整数を示し、 rは 0〜2の いずれかの整数を示し、 R14および R15は同一または異なっていてもよく、 それ ぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルまたはァリー
34 W 99/61412
ルを示し、または R 14および R 15は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されて もよいへテロサイクルを形成してもよく、 R16はヒ ドロキシスルホニルォキシま たはスルホを示す）） で表される基であり、 かつ Yがフリル、 チェニル、 ピロリル、 ピリジル、 チアゾリル、 フエニル、 アルコキシフエニル、 または— NR19R2° (式中、 R19および R2°は同一または異なっていてもよく、それぞれアルキルを 示す） で置換されたフエニルであるか、 または （ i i ) R3がアルキルまたは
Figure imgf000060_0001
(式中、 Q1はベンゼン環を示し、 mは 0〜3のいずれかの整数を示し、 R13は 水素を示す） で表される基であり、 かつ Yが式 （B)
Figure imgf000060_0002
(式中、 Q2はベンゼン環を示し、 R18は
R 19
-(0—— (CHs), -) UN
および
20
R
0 R 21
(式中、 sは 1〜 5のいずれかの整数を示し、 uは 1または 2のいずれかの整数 を示し、 R19および R2°は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アル
35 キル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールまたはァリ一ルを示し、 または R 19お よび R 2 °は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよいへテロサイクル を形成してもよく、 R21はァリール、 ヘテロァリール、 ヒ ドロキシスルホニルォ キシ、 スルホまたはカルボキシを示す） から選ばれる基を示すか、 または Q2は フラン環を示し、 R18はァリールアルキルォキシアルキルまたは
R 19
(CH2)S (0—— (CH2)t -) U および
R 20
(CH2)£ -(0—— (CH2)t 22
-) UR
(式中、 sおよび tは同一または異なっていてもよく、 それぞれ 1〜 5のいずれ かの整数を示し、 uは 0〜2のいずれかの整数を示し、 R19および R2°は同一ま たは異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロ ァリ一ルまたはァリールを示し、または R19および R2°は隣接する窒素原子と一 緒になって置換されてもよいへテロサイクルを形成してもよく、 R 22は水酸基、 ヒ ドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたはカルボキシを示す） から選ばれる基 を示す） で表される基である。
本発明の式 （ I ) および式 （ I I ) において、 特に好ましい態様は次の通りで める。
(a) が
Figure imgf000061_0001
36 (式中、 Q1はベンゼン環を示し、 mは 1を示し、 R 13はグァニジノ、 ヒ ドロキ シスルホニルォキシ、 スルホまたは式
R 14
■(0—— (CH2)n ~~ )rN
R 15 で表される基を示す （式中、 nは 1〜 5のいずれかの整数を示し、 rは 1または 2のいずれかの整数を示し、 R 14および R15は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素またはアルキルを示すか、または R 14および R 15は隣接する窒素原 子と一緒になつて置換されてもよいへテロサイクルを形成してもよい））で表され る基であり、 かつ Yがフリル、 チェニル、 ピロリル、 ピリジル、 チアゾリル、 フ ェニル、 アルコキシフエニル、 または一 NR19R2° (式中、 R19および R2。は 同一または異なっていてもよく、 それぞれアルキルを示す） で置換されたフエ二 ルである。
(b) R3が
Figure imgf000062_0001
(式中、 Q1はベンゼン環を示し、 mは 1を示し、 R13はグァニジノ、 ヒ ドロキ シス/レホニルォキシ、 スルホまたは式
37 R 14
-(0— (CH2)n ~~ )r N
R 15 で表される基を示す （式中、 nは 1〜5のいずれかの整数を示し、 rは 1を示し、 R 14および R15は同一または異なっていてもよく、それぞれ水素またはアルキル を示す）） で表される基であり、 かつ Yがフリル、 チェニル、 ピロリル、 ピリジル、 チアゾリル、 フエニル、 アルコキシフエニル、 または一 NR19R2° (式中、 R1 9および R2°は同一または異なっていてもよく、 それぞれアルキルを示す） で置 換されたフヱニルである。
( c ) R 3がアルキルまたはべンジルであり、 かつ Yが式
Figure imgf000063_0001
(式中、 Q2はベンゼン環を示し、 R18は
R 19
-(0— (CH2)5 -) UN および
R 20
0 ■(CH2), R 21
(式中、 sは 1〜 5のいずれかの整数を示し、 uは 1または 2のいずれかの整数 を示し、 R19および R2°は同一または異なっていてもよく、それぞれ水素または
38 アルキルを示すか、または R 19および R 2 °は隣接する窒素原子と一緒になつて置 換されていてもよいへテロサイクルを形成してもよく、 R21はフエニルまたはピ リジルを示す） から選ばれる基を示す。
(d) R 3がアルキルまたはべンジルであり、 かつ Yが式
Figure imgf000064_0001
(式中、 Q2はベンゼン環を示し、 R18は
R 19
-(0—— (〇Η2)£ -) UN および
R 20
R 21
(式中、 sは 1〜 5のいずれかの整数を示し、 uは 1を示し、 R19および R2° は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素またはアルキルを示すか、 また は R 19および R2°は隣接する窒素原子と一緒になつて、 1一ピロリジニル、 ピぺ リジノ、 モルホリノおよび 4位の窒素原子が低級アルキルで置換されていてもよ い 1ーピペラジニルから選ばれるヘテロサイクルを形成してもよく、 R21はフエ ニルまたはピリジルを示す） から選ばれる基を示す。
(e) R3がアルキルまたはべンジルであり、 かつ Yが式
Figure imgf000064_0002
39 (式中、 Q2はフラン環を示し、 R18はフエニルアルキルォキシアルキルまたは
R 19
(CH2)£ -(0—— (CH2)t -) U および
R 20
(0Η2)£ -(0—— (CH2)t—— )u R 22
(式中、 sおよび tは同一または異なっていてもよく、 それぞれ 1〜 5のいずれ かの整数を示し、 uは 0〜2のいずれかの整数を示し、 R19および R2°は同一ま たは異なっていてもよく、 それぞれ水素またはアルキルを示すか、 または R 19お よび R 2 °は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよいへテロサイクル を形成してもよく、 R22は水酸基を示す） から選ばれる基を示す） で表される基 である。
( f ) R 3がアルキルまたはべンジルであり、 かつ Yが式
Figure imgf000065_0001
(式中、 Q 2はフラン環を示し、 R 18はべンジルォキシメチルまたは
R 19
(CH2)S—— (0— (CH2)t )u N および
、R20
40 (0Η2)£ -(0— (CH2)t—— )u R 22
(式中、 sおよび tは同一または異なっていてもよく、 それぞれ 1〜 5のいずれ かの整数を示し、 uは 0または 1のいずれかの整数を示し、 R19および R2°は同 一または異なっていてもよく、 それぞれ水素またはアルキルを示し、 R 22は水酸 基を示す） から選ばれる基を示す） で表される基である。
本発明における、 別の好ましい態様としては、 次のものが挙げられる。
R 3における式
Figure imgf000066_0001
で表される基の好ましい例としては、 Q1がベンゼン環であり、 R13が水素、 グ ァニジノ、 ヒ ドロキシスルホニルォキシまたは式
14
R
(0— (CH2)n—— )rN .
、R15 で表される基 （式中、 nは 1〜 5のいずれかの整数を示し、 rは 0〜2のいずれ かの整数を示し、 R14および R15は同一または異なっていてもよく、 それぞれァ ルキルを示し、または R 14および R 15は隣接する窒素原子と一緒になつて置換さ れていてもよいへテロサイクルを形成してもよい） である基が挙げられる。 より好ましい例としては、 Q1がベンゼン環であり、 R13が水素である基が挙 げられる。
Yにおける式
41
Figure imgf000067_0001
で表される基の好ましい例としては、 Q 2がベンゼン環、 またはピロール、 フラ ン、チオフヱン、チアゾ一ルおよびピリジンから選ばれる芳香族へテロ環であり、 R 18が水素または式
19
R
-(0—— (CH2)£ -) U
R 20
21
Ό -(〇Η2)£ R
19
R
(CH2)5 (O—— (CH2)t -) UN および
20
R
22
(CH2)S (O—— (CH2)t— )u R から選ばれる基 （式中、 sおよび tは同一または異なっていてもよく、 それぞれ ：!〜 5のいずれかの整数を示し、 uは 0〜2のいずれかの整数を示し、 R19およ び R2°は同一または異なっていてもよく、 それぞれアルキルを示し、 または R1 9および R 2 °は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよいへテロサ イクルを形成してもよく、 R21はァリールまたはへテロアリールを示し、 R22 は水酸基を示す） である基が挙げられる。
42 より好ましい例としては、 Q 2がベンゼン環、 またはピロ一ル、 フラン、 チォ フェン、 チアゾールおよびピリジンから選ばれる芳香族へテロ環であり、 R 1 8が 水素または式
R 19
(0—— (CH2): -) U N
20
R で表される基 （式中、 sは 1 〜 5のいずれかの整数を示し、 uは 0 〜 2のいずれ かの整数を示し、 R 1 9および R 2 °は同一または異なっていてもよく、 それぞれァ ルキルを示し、または R 1 9および R 2 °は隣接する窒素原子と一緒になつて置換さ れていてもよいへテロサイクルを形成してもよい） である基が挙げられる。
Xにおける水酸基の保護基とは、 例えば、 ァリールアルキル （上記と同様）、 ァ リール （上記と同様）、 ヘテロァリール （上記と同様）、 シリル （例えば、 トリメ チノレシリノレ、 t e r tーブチノレジメチノレシリノレ、 t e r tーブチルジフエニノレシ リル等）、 2—テ トラヒ ドロピラエル、 p —メ トキシベンジル、 t e r t—プチル 等が挙げられる。 当該ァリールアルキル、 ァリールおよびへテロアリールは前記 で例示したような 1個以上の置換基を有していてもよい。 水酸基の保護基として は、 シリル、 2—テトラヒ ドロビラニル、 ベンジル等が好ましい。
式 （ I ) で表されるヒ ドロキサム酸誘導体またはその薬理学上許容されうる塩 は、 不斉炭素を有する場合があるので、 光学活性体およびラセミ体として存在す ることができ、 当該ラセミ体は自体公知の手法により各光学活性体に分離するこ とができる。 また、 ヒ ドロキサム酸誘導体またはその薬理学上許容されうる塩が さらに付加的な不斉炭素を有している場合には、 その化合物はジァステレオマー 混合物として、 もしくは単一のジァステレオマーとして存在することができ、 こ れらもまた自体公知の手法により各々分離することができる。
また、 ヒ ドロキサム酸誘導体またはその薬理学上許容されうる塩は、 多形
43 (polymorphism) を示すことができ、 また、 一より多くの互変異性体として存在 することができ、 さらに、 溶媒和物 （例えば、 ケトン溶媒和物、 水和物等） とし て存在することができる。
従って、 本発明は、 上記のようないかなる立体異性体、 光学異性体、 多形体、 互変異性体、 溶媒和物、 およびそれらの任意の混合物等を包含するものである。 光学活性体、 ラセミ体およびジァステレオマ一も本発明の範囲に包含される。 ヒ ドロキサム酸誘導体の薬理学上許容されうる塩としては、 例えば、 アルカリ 金属塩 （例えば、 リチウム、 ナトリゥム、 力リゥム等との塩）、 アル力リ土類金属 塩 （例えば、 カルシウム、 マグネシウム等との塩）、 アルミニウム塩、 アンモニゥ ム塩、 有機塩基との塩 （例えば、 ト リェチルァミン、 モルホリ ン、 ピぺリジン、 トリエタノールァミン等との塩） 等が挙げられる。
また、 その他の薬理学上許容されうる塩としては、 例えば、 無機酸付加塩 （例 えば、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 リン酸等との塩）、 有機酸付加塩
(例えば、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p — トルエンスルホン酸、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 シユウ酸、 クェン酸、 マロン酸、 フマル酸、 グ ルタル酸、 アジピン酸、 マレイン酸、 酒石酸、 コハク酸、 マンデル酸、 リンゴ酸 等との塩）、 アミノ酸との塩 （例えば、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸、 ヒスチジ ン、 リジン、 アルギニン等との塩） 等が挙げられる。 さらに、 結晶化のためにシ ュゥ酸を用いて塩とすることもできる。
式 （ I ) で表されるヒ ドロキサム酸誘導体またはその薬理学上許容されうる塩 の好ましい態様としては、 式 （ I ) において R 1がフタルイミ ドメチルであるヒ ドロキサム酸誘導体またはその薬理学上許容されうる塩、 式 （ I ) において R 2 がィソブチルであるヒ ドロキサム酸誘導体またはその薬理学上許容されうる塩、 式 （ I ) において R 3が、 グァニジノ、 ヒ ドロキシスルホニルォキシ、 スルホ、
44 R 14
-(0— (CH2)n—— )rN
お
R 15 よび
0 ■(CH2)n—— R 16
(式中、 nは 1〜5のいずれかの整数を示し、 rは 0〜 2のいずれかの整数を示 し、 R 14および R 15は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルまたはァリ一ルを示し、 または R 14 および R 1 5は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよいへテロサイク ルを形成してもよく、 R16はヒ ドロキシスルホニルォキシまたはスルホを示す） から選ばれる置換基で置換されていてもよいべンジルであるヒ ドロキサム酸誘導 体またはその薬理学上許容されうる塩等が挙げられる。 具体的にはこれらの好ま しい態様を含め、 後記の実施例において、 実施例 1〜 1 1、 1 2、 1 8、 23、 25、 27、 33、 3 5、 3 7、 3 9、 40、 44、 84、 88、 91、 1 1 2、 1 1 5、 1 1 7、 1 20、 1 47、 1 5 2、 1 5 5、 1 9 1、 1 94および 24 5の化合物が好ましい化合物として挙げられる。
本発明のヒ ドロキサム酸誘導体またはその薬理学上許容されうる塩の製造方法 を以下に示す。
45 スキーム 1
Figure imgf000071_0001
(I)
[式中、 R11'は R11と同義 （但し、 水素は除く） であり、 R12'は R1と同義で あり、 R1 R2、 R3、 Xおよび Yは前記と同義である]
上記スキーム 1に示すように、 本発明のヒ ドロキサム酸誘導体またはその薬理 上許容される塩は、 基本的にはカルボン酸 （ I I I ) を原料としてアミノ誘導体
( I V) を用いて、 ペプチド合成における C末活性化法 〔例えば、 ペプチド合成 の基礎と実験 （丸善書店、 泉屋ら、 Ρ 9 1) 参照〕 により中間体化合物 （ I I ') を調製し、 コハク酸誘導体 （ I I '') への変換を経て、 ヒ ドロキシルァミン ： X ΟΝΗ2 (Xは前記と同義） と反応させることにより調製することができる。 尚、
46 原料となるカルボン酸 （ I I I ) は文献 （特表平 6 _ 50644 5号公報、 特開 平 4一 3 5275 7号公報、 特開平 7— 1 5 74 70号公報、 特表平 4 - 50 2 008号公報、 特開平 6— 65 1 96号公報、 WO 96/3 3 968号明細書、 WO 94/2 1 625号明細書等） 記載の化合物であるか、 またはこれらの文献 に基づいて慣用の手法により調製されるものである。
また、 ァミノ誘導体 （ I V) は、 例えば、 後記で説明する方法により製造する ことができる。
以下、 各工程ごとにその詳細を説明する。
工程 1
工程 1はカルボン酸 （ I I I ) とァミノ誘導体 （ I V) を反応させることによ り、 中間体化合物 （ I I ') を調製する工程である。 その代表的な方法を以下に示 す。
工程 1一 1 ) 混合酸無水物を用いた方法
中間体化合物 （ I I ') は、 トリェチルァミン或いは N—メチルモルホリン等の ァミン塩基存在下、 カルボン酸 （ I I I ) にクロ口炭酸イソブチルを反応させた 後、 ァミノ誘導体 （ I V) を反応させることにより得ることができる。 溶媒はテ トラヒ ドロフラン （THF)、 塩化メチレン、 酢酸ェチル、 N， N—ジメチルホル ムアミ ド （DMF) 等の非プロ トン性溶媒が用いられ、 ー 1 5 °C〜室温で行うこ とができる。
工程 1— 2) 酸塩化物を用いた方法
カルボン酸 （ I I I ) を塩化ォキサリル或いは塩化チォニルと反応させること により、 一旦酸塩化物を調製する。 溶媒は塩化メチレン、 またはベンゼン、 トル ェン等の炭化水素系溶媒が用いられ、一 1 5 °C〜室温或いは加熱下にて行われる。 中間体化合物 （ I I ') は、 得られた酸塩化物をトリエチルァミン或いはピリジン 等のアミン塩基存在下でアミノ誘導体 （ I V) と反応させることにより得ること ができる。 溶媒は THF、 酢酸ェチル、 DMF、 塩化メチレン、 ベンゼン、 トル ェン等の非プロ トン性溶媒が用いられ、 一 1 5 °C〜室温或いは加熱下で行うこと
47 ができる。
工程 1—3) DCC_HOB t法 （カップリング法） を用いた方法
中間体化合物 （ I I ') は、 トリェチルァミン或いは N_メチルモルホリン等の ァミン塩基存在下、 カルボン酸 （ I I I )、 アミノ誘導体 （ I V) および 1ーヒ ド ロキシベンゾトリアゾ一ル （H〇B t) に 1， 3—ジシクロへキシルカルボジィ ミ ド （DCC) もしくはへキサフルォロ リン酸べンゾトリァゾ一ルー 1—ィルォ キシトリス （ジメチルァミノ） ホスホニゥム （BOP試薬） 等の縮合剤を室温以 下の温度で反応させることにより得ることができる。 溶媒は THF、 塩化メチレ ン、 酢酸ェチル、 DMF、 ピリジン等の非プロ トン性溶媒が用いられる。
工程 1一 4) 活性エステル法を用いた方法
カルボン酸 （ I I I ) とペンタフルオロフェノール等のフエノール誘導体或い は N—ヒ ドロキシコハク酸ィミ ドに DCC等の縮合剤を反応させることにより、 一旦活性エステルを調製する。 ァミン塩基は、 必要に応じて使用され、 使用され るァミン塩基としては、 トリェチルァミン或いは N—メチルモルホリン等が挙げ られる。 溶媒は THF、 DMF、塩化メチレン等の非プロ トン性溶媒が用いられ、 室温以下の温度で行われる。 中間体化合物 （ I I ') は、 得られた活性エステルを、 ァミノ誘導体 （ I V) と反応させることにより得ることができる。 ァミン塩基は、 必要に応じて使用され、 使用されるァミン塩基としては、 トリェチルァミン或い は N—メチルモルホリン等が挙げられる。 溶媒は THF、 DMF、 塩化メチレン 等の非プロ トン性溶媒が用いられ、 室温以下の温度で行うことができる。
工程 2
工程 2は中間体化合物 （ I I ') からコハク酸誘導体 （ I I '') に変換する工程 である。 例えば、 尺^， が e r t一ブチル基のように酸で除去できるものであ る場合、 中間体化合物 （ I I ') は塩化水素溶液、 或いはトリフルォロ酢酸と反応 させることにより、 コハク酸誘導体 （ I I '') へ変換することができる。 溶媒は 1， 4 _ジォキサンなどのエーテル系溶媒、 或いは塩化メチレン等が用いられ、 室温以下の温度で行うことができる。
48 W /61412
工程 3
工程 3はコハク酸誘導体 （ I I '') にシリル （例えば、 トリメチルシリル、 t e r t—ブチルジメチルシリル、 t e r t—ブチルジフエニルシリル等）、 t e r t—ブチル、 ベンジル、 2—テトラヒ ドロビラニル（Chem. Pharm. Bull. Jpn. 23， 167， 1975) 基等で保護された、 或いは無保護のヒ ドロキシルァミン ： XONH 2 (Xは前記と同義） を反応させる工程である。 反応条件は、 工程 1における 条件を適用できる。 保護されたヒ ドロキシルァミンを用いる場合は、 反応後に、 水酸基における当該保護基に対する通常の脱保護条件と同じ脱保護条件で、 ヒ ド ロキシルァミンの当該保護基を除去することができる。
中間体化合物 （ I I ') は以下のスキーム 2に示す方法で製造することもできる。 スキーム 2
Figure imgf000074_0001
[式中、 R2、 R3、 R1 1' R12'および Yは前記と同義である]
工程 4
工程 4は、 カルボン酸 （ I I I ) とァミノ誘導体 （V) を反応させることによ り化合物 （V I ) を製造する工程である。 この工程は工程 1 と同様の方法で行う ことができる。
49 ァミノ誘導体 （V) は、 例えば、 後記で説明する方法により製造することがで きる。
工程 5
工程 5は、 化合物 （V I ) を酸化して中間体化合物 （ I I ') を製造する工程で ある。 酸化法と しては、 好適には Moffatt 酸化、 Swern 酸化、 Dess- Martin periodinane を用いる酸化、 Collins 酸化、 二酸化マンガンを用いる酸化等が挙 げられる。 使用される不活性溶媒としては、 好適には塩化メチレン、 クロ口ホル ム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭 化水素系溶媒が挙げられる。 反応温度は、 使用される原料、 酸化法等により異な るが、 通常— 7 8〜 5 0QCである。 反応時間は、 使用される原料、 酸化法等によ り異なるが、 通常 3 0分間〜 24時間である。
所望する置換基 R1の導入は、 当該置換基を有するカルボン酸 （ I I I ) を用 いれば、 上記スキーム 1或いはスキーム 2に示した方法にて、 特段の工程を経る ことなしに行うことができるが、 その他にも例えば、 以下のスキーム 3に示す方 法で行うこともできる。
50 スキーム 3
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0002
(n"a) (II"b)
Figure imgf000076_0003
[式中、 R 1 'はへテロァリ一ルチオアルキル、 ァリ一ルチオアルキル、 アルキル
51 チォアルキルまたはァリールアルキルチオアルキル、 R23'は R23と同義 （但し、 水素は除く）、 R2、 R3、 R11'および Yは前記と同義]
工程 6
工程 6は、 原料としてカルボン酸 （V I I ) を用いて、 上記スキーム 1の工程 1 と同様の方法にて中間体化合物 （ I I ' a) を得る工程である。 尚、 原料とな るカルボン酸 （V I I ) は、 文献 （特開平 7— 1 5 7470号公報等） 記載の化 合物であるか、 またはこれらの文献に基づいて慣用の手法により調製されるもの である。
工程 7
工程 7は、 中間体化合物 （ I I ' a) における置換基 R1 ^および R23' を除 去し、 コハク酸誘導体 （ I I '' a ) を得る工程である。 例えば、 R11'および R 23'がべンジル基である場合、 金属触媒存在下で通常の接触水素添加反応により 常圧もしくは加圧下で行うことができる。 金属触媒としては、 パラジウム炭素や パラジウム黒などが使用でき、溶媒は 1 , 4—ジォキサンなどのェ一テル系溶媒、 酢酸ェチルなどのエステル系溶媒或いはメタノール、 エタノール、 イソプロピル アルコールなどのアルコール系溶媒が用いられ、 室温から加熱下にて行うことが できる。
工程 8
工程 8は工程 7で得られたコハク酸誘導体 （ I I " a) を脱炭酸させることに よりモノカルボン酸であるコハク酸誘導体 （ I I '' b) へ変換する工程である。 溶媒は n—へキサン、 ベンゼン、 トルエン等の炭化水素系溶媒が用いられ、 N— メチルモルホリン、 トリェチルァミンなどの三級ァミンの存在下、 室温或いは加 熱下で行うことができる。
工程 9
工程 9は、 工程 7で得られたコハク酸誘導体 （ I I '' a) を二級ァミンの存在 下にてホルムアルデヒ ドと反応させ、 α—ェキソメチレンカルボン酸であるコハ ク酸誘導体 （ I I " c) に変換する工程である。 二級ァミンとしてはピペリジン、
52 ジェチルァミン、 モルホリンなどが用いられ、 メタノール、 エタノールなどのァ ルコール系溶媒、 DMFなどのアミ ド系溶媒中で室温から加熱下で行うことがで きる。
工程 1 0
工程 1 0は工程 9で得られたコハク酸誘導体 （ I I '' c) に、 求核剤としてァ リ一ルチオ一ノレ、 ヘテロァリ一ルチオ一ル、 アルキノレチォ一ルまたはァリ一ルァ ルキルチオールを反応させることにより、 置換基 R 1がァリ一ルチオアルキル、 ヘテロァリ一ルチオアルキル、 アルキルチオアルキルまたはァリ一ルアルキルチ ォアルキルであるコハク酸誘導体 （ I I '' d) を得る工程である。 この反応は無 溶媒もしくは塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、 メタノールなどの アルコール系溶媒、 DMFなどのアミ ド系溶媒中で室温から加熱下で行うことが できる。
スキーム 1〜3における出発化合物であるアミノ誘導体 （ I V) およびァミノ 誘導体 （V) は以下のスキーム 4に示す方法により製造することができる。
53 スキーム 4
Figure imgf000079_0001
(i)
工程 11
Figure imgf000079_0002
(iv)
(ϋ)
Figure imgf000079_0003
(iii) (v) 工程 13 工程 16
Figure imgf000079_0004
54 [式中、 A ' は t e r t—ブトキシカルボニル、 ベンジルォキシカルボニル等の ァミノ保護基を示し、 Mはリチウムまたは一 M g P 1 ( P 1は臭素、 塩素等のハロ ゲンを示す） を示し、 Y " は低級アルキルまたはフ ニルで置換されていてもよ い 2—チアゾリルまたは 2—ォキサゾリルを示し、 R 3および Yは前記と同義で ある]
工程 1 1
工程 1 1は、 不活性溶媒中、 縮合剤及び塩基の存在下、 化合物 （ i ) と 0， N ージメチルヒ ドロキシルァミン塩酸塩を反応させ、 化合物 （ i i ) を製造するェ 程である。 この工程は Jean- Alain Fehrentz ら Synthesis (1983) p. 676-678 に 記載された一般的方法により行うことができる。
工程 1 2
工程 1 2は、化合物 （ i 门 に有機金属化合物 Y— Mを反応させて、 化合物（ i i i ) を製造する工程である。 使用される不活性溶媒としては、 好適にはへキサ ン、 シクロへキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ド 口フラン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。
反応温度は、 通常— 7 8〜8 0 °Cであり、 好適には一 7 8〜4 0 °Cである。 反 応時間は、 使用される原料、 溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1 5分間 〜 2 4時間であり、 好適には 1 5分間〜 1 0時間である。
工程 1 3
工程 1 3は、 化合物 （ i i i ) のァミノ基の保護基を脱保護して、 ァミノ誘導 体 （ I V ) を製造する工程である。
保護基 A ' が t e r t —ブトキシカルボニル基である場合、 トリフルォロ酢酸、 塩化水素含有ジォキサン、 塩化水素含有メタノール、 臭化水素含有酢酸等の酸性 条件下で除去することができる。使用される不活性溶媒としては、塩化メチレン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロ フラン、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 メタノール、 エタノール、 n—プロピ ルアルコール、 イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、 酢酸等の有機酸
55 が好適である。
反応温度は、 通常 0〜 1 00°Cであり、 好適には 0〜50°Cである。 反応時間 は、 通常 1 5分間〜 1 2時間であり、 好適には 1 5分間〜 4時間である。
保護基 A' がべンジルォキシカルボニル基である場合、 酸で処理することによ り除去する方法、 接触還元により除去する方法が好適である。
酸による方法において使用される酸としては、 トリフルォロメタンスルホン酸 が好適である。 使用される溶媒としては、 塩化メチレンが好適である。 反応温度 および反応時間は、 0〜50°Cにて、 5分間〜 6時間が好適である。
接触還元による方法で使用される触媒としては、 好適にはパラジゥム炭素ゃパ ラジウム黒が挙げられる。 使用される溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 n—プロピルアルコール、 イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、 ジェ チルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4 _ジォキサン等のエーテル系溶媒、 酢酸ェチル等のエステル系溶媒が好適である。 水素の圧力は、 通常 1〜 1 0気圧 で行なわれ、 反応温度および反応時間は、 0〜 1 00°Cにて、 5分間〜 24時間 が好適である。
工程 1 4
工程 1 4は、 不活性溶媒中、 化合物 （ i i ) を水素化リチウムアルミニウム等 の還元剤を用いて還元し、 化合物 （ i V ) を製造する工程である。 この工程は上 述の Jean- Alain Fehrentz ら Synthesis (1983) p.676-678 に記載された一般的 方法により行うことができる。
工程 1 5
工程 1 5は、 （a ) 不活性溶媒中、 化合物 （ i V ) に有機金属化合物 Y— Mを反 応させる力 、 または （b ) 不活性溶媒中、 化合物 （ i V ) にトリメチルシリル誘 導体 〔Y" — S i (CH3) 3〕 （但し、 Y" は低級アルキルまたはフエ二ルで置 換されていてもよい 2—チアゾリルまたは 2—ォキサゾリルに限る） を反応させ ることにより、 化合物 （V ) を製造する工程である。
( a ) の工程により化合物 （V ) を製造する場合、 工程 1 2と同様の方法で行
56 うことができる。
( b ) の工程により化合物 （V ) を製造する場合、 ト リメチルシリル誘導体で ある、 低級アルキルまたはフエニルで置換されていてもよい 2—トリメチルシリ ノレチアゾ一ルは、 Al essandro Dondoni ら J. Org. Chem. ( 1988) 53 ρ· 1748 - 1761 に記載された方法により調製することができ、 低級アルキルまたはフエ二ルで置 換されていてもよレ、 2— トリメチルシリルォキサゾールは、 Alessandro Dondoni ら J. Org. Chem. ( 1987) 52 p. 3413-3420に記載された方法により調製することが できる。
低級アルキルまたはフエニルで置換されていてもよい2— トリメチルシリルチ ァゾ一ルを用いる場合、 反応は、 好ましくは無溶媒または塩化メチレン中で行な われる。 反応温度は、 通常— 4 0〜 8 0 °Cであり、 好適には— 2 0〜4 0 °Cであ る。 反応時間は、 使用される原料、 溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1 〜 4 8時間であり、 好適には 1〜 2 4時間である。
反応終了後、 無溶媒反応の場合は T H Fで希釈し、 フッ化テトラプチルアンモ 二ゥムと室温にて 1〜 2時間反応させ、 常法に従って後処理することにより、 目 的化合物を得ることができる。 溶媒を用いた反応の場合は、 反応終了後、 溶媒を 留去後、 上述の操作を行うことにより、 目的化合物を得ることができる。
低級アルキルまたはフエニルで置換されていてもよい 2— トリメチルシリルォ キサゾールを用いる場合、 反応は、 好ましくは無溶媒またはベンゼン、 トルエン、 キシレン中で行なわれる。 反応温度は、 通常 0〜 1 5 0 °Cであり、 好適には 2 0 〜 1 0 0 °Cである。 反応時間は、 使用される原料、 溶媒、 反応温度などにより異 なるが、 通常 1〜8 0時間であり、 好適には 1〜 5 0時間である。
反応終了後、 目的化合物は、 2—トリメチルシリルチアゾ一ルを用いる場合と 同様にして得ることができる。 或いは、 フッ化テトラブチルアンモニゥムの代わ りに 1〜2 N塩酸と 0 . 5〜 2時間反応させ、 常法に従って後処理することによ り、 目的化合物を得ることができる。
工程 1 6
57 工程 1 6は、化合物（v)のァミノ基の保護基を脱保護して、ァミノ誘導体（V) を製造する工程であり、 工程 1 3と同様の方法で行なうことができる。
スキーム 4における化合物 （ i i i ) および化合物 （ i v) は以下のスキーム 5に示す方法によっても製造することができる。
スキーム 5
Figure imgf000083_0001
(0
工程 17
Figure imgf000083_0002
(vi) (iv)
Figure imgf000083_0003
(Hi)
[式中、 Zはメチル、 ェチル等の低級アルキルまたはべンジル等のァリールアル キルを示し、 A'、 M、 R3および Yは前記と同義である]
58 工程 1 7
工程 1 7は、 縮合剤の存在下、 化合物 （ i ) にアルコール Z O Hを反応させて、 化合物 （V i ) を製造する工程である。 使用される不活性溶媒としては、 塩化メ チレン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 酢酸ェチル等のエステル 系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 1 ， 4一ジォキサン等のエー テル系溶媒が挙げられ、 好適には塩化メチレン、 テトラヒ ドロフランである。 縮合剤としては、 好適には D C C、 1 - ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3 —ェチルカルポジイミ ド、 ジフエニルホスホリルアジド等が挙げられる。
また、 本反応には脱酸剤を併用してもよく、 使用される脱酸剤としては、 好適 にはトリエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 4ージメチルァミノピリジン、 4—ピロリジノピリジン、 プロ トンス ポンジ等の有機アミンを挙げることができる。
反応温度は、 通常 0〜 8 0 °Cであり、 好適には 0〜 4 0 °Cである。反応時間は、 使用される原料、 溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1 〜 4 8時間であり、 好適には 1 〜 1 2時間である。
工程 1 8
工程 1 8は、 化合物 （V i ) に有機金属化合物 Y— Mを反応させて、 化合物 （ i i i ) を製造する工程であり、 工程 1 2と同様の方法で行なうことができる。 工程 1 9
工程 1 9は、 化合物 （V i ) を水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤を 用いて還元し、化合物（ i V )を製造する工程である。 この工程は、 Daniel H. Rich ら J. Org. Chem. (1978) 43 p. 3624 - 3626に記載された方法により行うことがで きる。
上記反応で使用する有機金属化合物 Y— Mは、 式： Y— U (Uは水素またはハ ロゲンを示し、 Yは前記と同義である） で示される化合物を、 不活性溶媒中、 ァ ルキルリチウム、 ァリールリチウムまたはグリニャール試薬と反応させて調製す ることができる。
59 使用されるアルキルリチウムとしては、ェチルリチウム、 n—ブチルリチウム、 s e c —ブチルリチウム、 t e r t —ブチルリチウムなどが挙げられる。 ァリー ルリチウムとしては、 フエニルリチウム等が挙げられ、 グリニャール試薬として は、 臭化メチルマグネシウム等が挙げられる。 使用される溶媒、 反応温度および 反応時間は、 工程 1 2と同様である。
スキーム 4および 5における出発化合物である化合物 （ i ) は次の方法で製造 することができる。
化合物 （ i ) は、 式
Figure imgf000085_0001
で示されるアミノ酸のァミノ基を t e r t—ブトキシカルボ二ル基ゃベンジルォ キシカルボニル基等のアミノ保護基によって保護する 〔例えば、 ペプチド合成の 基礎と実験 （丸善書店、 泉屋ら、 P 1 6 ) 参照〕 ことにより調製することができ る。
尚、 R 3をはじめとして、 各種置換基間の変換等は特定の工程においてのみ可 能というわけではなく、 化学構造式中に存在する他の官能基に影響を与えない条 件下にある限り、 その工程は制限されるものではない。
このようにして合成される本発明のヒ ドロキサム酸誘導体は、 公知の分離精製 手段、 例えば、 濃縮、 抽出、 クロマトグラフィー、 再沈殿、 再結晶等の手段を適 宜施すことによって、 任意の純度のものとして採取できる。
また、 当該ヒ ドロキサム酸誘導体の薬理学上許容されうる塩、 溶媒和物も、 公 知の方法により製造できる。 さらに、 当該ヒ ドロキサム酸誘導体の各種異性体等 も、 公知の方法により製造できる。
本発明のヒ ドロキサム酸誘導体およびその薬理学上許容されうる塩は、 哺乳動
60 物 （例えば、 ヒ ト、 ィヌ、 ネコ等） に対して、 優れた TNFひ産生の阻害作用を 有し、 かつ低毒性である。
したがって、 本発明のヒ ドロキサム酸誘導体およびその薬理学上許容されうる 塩は、 TNFひ産生阻害剤として有用であり、 例えば、 敗血症、 MOF、 慢性関 節リウマチ、 クローン病、 悪液質、 重症筋無力症、 全身性エリテマト一デス、 喘 息、 I型糖尿病、 乾癬、 その他の自己免疫疾患、 炎症性疾患等の疾患の予防，治 療に有用である。
本発明のヒ ドロキサム酸誘導体およびその薬理学上許容されうる塩を医薬品と して用いる場合、 薬理学上許容されうる担体等を用い、 顆粒、 錠剤、 カプセル剤、 注射剤、 軟膏、 点眼 ·点鼻液、 クリーム、 エアロゾル等の態様で医薬組成物とし、 経口的または非経口的に投与することができる。 とりわけ、 当該ヒ ドロキサム酸 誘導体およびその薬理学上許容されうる塩は水溶性において優れているので、 注 射剤、 点眼 ·点鼻液、 点滴用剤等の水溶性医薬組成物を調製するのに好ましい。 上記製剤中には当該ヒ ドロキサム酸誘導体およびその薬理学上許容されうる塩 を有効量配合する。
当該ヒ ドロキサム酸誘導体およびその薬理学上許容されうる塩の投与量は、 投 与ルート、 患者の症状、 体重あるいは年齢等によっても異なり、 投与目的に応じ て適宜設定することができる。 通常、 成人に経口投与する場合、 0. 0 1〜 1， 000mg/k g体重 Z日、好ましくは 0. 05〜250mgZk g体重/日を、 一日 1〜数回に分けて投与するのが好ましい。
実施例
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、 本発明はこれらに限 定されるものではない。
なお、 ：H— NMRは 300または 50 OMH zで測定した。 一 NMRの ケミカルシフ トは、 内部標準としてテトラメチルシランを用い、 相対的なデルタ (δ) 値をパーツパーミ リオン （p p m) で表した。 カップリング定数は自明な 多重度をへルツ （H z) で示し、 s (シングレッ ト）、 d (ダブレッ ト）、 t (ト
61 リプレッ ト）、 q (カルテッ ト）、 m (マルチプレッ ト）、 d d (ダブレッ ト ォブ ダブレッツ）、 b r s (ブロードシングレッ ト） 等と表した。
実施例 1
5—メチルー 3 (R) 一 [ 1 (S) - [4 - [ 2 - [ 1— (4—メチル） ピぺ ラジニル] ェ トキシ] ベンゾィル] — 2—フエニル] ェチルカルバモイル一 2 (R または S) —フタルイミ ドメチルへキサノヒ ドロキサム酸二塩酸塩
Figure imgf000087_0001
( 1 ) 1 — (2—ヒ ドロキシェチル） 一4ーメチルビペラジン
1 - (2—ヒ ドロキシェチル） ピぺラジン （10.0 g， 76.8 mmol)、 3 7%ホル ムアルデヒ ド水溶液 （11.5 ml, 154 mmol)、 1 0%パラジウム炭素触媒 （1.0 g) およびメタノール （100 ml) からなる混合物を、 水素雰囲気下、 室温にて 1 3時 間撹拌した。 反応混合物を濾過し、 濾液を濃縮した。 得られた残渣に 2 N塩酸を 加え、 ジェチルェ一テル （200 ml) で洗浄した。 水層に水酸化ナトリウム （16 g) を加えアルカリ性にした後、 クロ口ホルム （4 X 200 ml) で抽出した。 有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮することにより、 淡黄色液体として表題化合 物 （9.3 g， 84%) を得た。
Ή-NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.61 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.90—2.30 (m， 8H)， 2.55 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H) .
(2) O—ベンジル一 4—ブロモフエノー/レ
4—ブロモフエノール （20.0 g, 116 mmol) を DMF (100 ml) に溶解した溶 液に、 臭化べンジル （13.7 ml， 116 mmol)、 炭酸カリウム （47.9 g, 347 mmol),
62 ヨウ化ナトリウム （1.7 g, 11.6 mmol) を順次加え、 室温で 4時間撹拌した。 反 応溶液から不溶物を濾去し、 得られた濾液に水 （500 ml) を加え、 析出物を濾取 した。 得られた析出物をジェチルェ一テル （300 ml) に溶解し、 水 （100 ml) お よび飽和食塩水 （100ml) で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 得られた残渣を冷へキサンで洗浄後、 乾燥することにより、 白色固体と して表題化合物 （26.2 g, 86%)を得た。
!H - NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.50—7.30 (m, 5H)， 6.84 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H) .
(3) 1— (4—ベンジルォキシ） フエニル一 2 (S) - ( t e r tーブトキシ カルボニル） ァミノ一 3 _フエニル一 1—プロパノン
実施例 1の （2)の表題化合物 （14.69 g, 55.8 mmol)をテ トラヒ ドロフラン （T HF) (200 ml)に溶解した溶液に、 — 70°Cで、 n—ブチルリチウム （1.57Mへ キサン溶液， 35.6 ml， 55.8 mmol) を 1 0分間で滴下し、 一 70 65°じで1 時間攪拌した。 次に、 Jean-Alain Fehrentz らの方法 (Synthesis (1983) 676-678) に従って調製した Να— ( t e r t—ブトキシカルボニル） 一 L—フエ二ルァラ ニン N—メ トキシ一 N—メチルアミ ド （5.74 g， 18.6 mmol)を THF (50 ml) に 溶解した溶液を、 一 70°Cで 5分間かけて滴下し、 一 70〜一 6 5°Cで 30分間 攪拌した。 反応液に氷冷下にて飽和塩化アンモニゥム水溶液 （50 ml)を加え、 濃 縮した。 得られた残渣に飽和塩化アンモニゥム水溶液 （50ml) を加え、 酢酸ェチ ル （2 X 200 ml)で抽出した。 有機層を飽和食塩水 （100 ml) で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (1 0 : 1 へキサン一酢酸ェチル） で精製後、 酢酸ェチルーへキサンから再結晶 することにより、 白色固体として表題化合物 （4.42 g, 55%)を得た。
Ή-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.92 (d， J = 8.9 Hz, 2H)， 7.50—6.95 (m, 10H)， 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.55-5.35 (m， 2H) , 5.14 (s， 2H) , 3.22 (dd, J = 13.7, 5.7 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 13.7, 5.6 Hz, 1H) , 1.42 (s, 9H) .
(4) 2 (S) 一アミノー 1一 （4—ベンジルォキシ） フエニル一 3—フエニル
63 — 1—プロパノン トリフルォロ酢酸塩
実施例 1の （3) の表題化合物 （4.30 g, 9.97 議 ol)を塩化メチレン （20 ml) に溶解した溶液に、 氷冷下にてトリフルォロ酢酸 （20 ml)を加え、 同温度で 30 分間攪拌した。 反応液を濃縮し、 ジヱチルェ一テルで結晶化することにより、 白 色固体として表題化合物 （3.64 g, 82%) を得た。
Ή- MR (300 MHz, CDC13) δ 7.78 (d， J = 8.9 Hz, 2H) , 7.50—7.05 (m， 10H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 2H)， 5.27 (t， J = 6.1 Hz, 1H)， 5.10 (s, 2H) , 3.32 (dd， J二 14.4, 6.2 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 14.4, 6.2 Hz, 1H).
(5) t e r t—ブチル 3 (R) 一 [ 1 (S ) ― (4一ベンジルォキシ） ベン ゾィルー 2—フエニル] ェチルカルバモイルー 5—メチル一 2 (尺または3) ― フタルイミ ドメチルへキサノアート
実施例 1の （4) の表題化合物 （3.60 g, 8.08 mmol)、 特開平 4— 3 5 275 7号公報ゃ特開平 7— 1 5 7470号公報に記載された方法に従って調製した 4 — t e r t—ブトキシー 2 (R) —イソブチルー 3 ( または ） ーフタルイミ ドメチルコハク酸 (3.15 g, 8.08 匪 ol) 、 1—ヒ ドロキシベンゾトリァゾ一ルー 水和物 （HOB t . H20) (1.24 g, 8.08 mmol)および N—メチルモルホリン (2.70 ml, 24.2 tnmol) を DMF (80 ml)に溶解し、 氷冷下、 BOP試薬 （5.36 g， 12. lmmol)を加え、 室温で 6時間攪拌した。 反応液に水 （300 ml)を加え、 酢酸ェ チル （2 X 200 ml) で抽出した。 有機層を 1 N塩酸 （100 ml)、 水 （100 ml), 飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （2 X 100 ml)、 飽和食塩水 （100 ml)で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （2 ： 1 へキサン一酢酸ェチル） で精製することにより、 無 定形粉末として表題化合物 （5.35 g, 94%)を得た。
'H- MR (300 MHz, CDC13) δ 7.99 (d， J = 8.9 Hz, 2H)， 7.90—7.80 (m, 2H) , 7.78-7.65 (m, 2H)， 7.48-7.30 (m， 5H)， 7.23-7.10 (m, 4H) , 7.10-7.03 (m， 1H) , 7.01 (d， J = 8.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.00—5.90 (m, 1H) , 5.14 (s， 2H)， 3.49 (dd, J = 14.0， 8.1 Hz, 1H) , 3.38 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, 1H),
64 3.28 (dd J = 14.1, 5.8 Hz, 1H) 3.02 (dd, J = 14.1, 8.0 Hz, 1H) 3.00—2.88 (m, 1H), 2.68-2.55 (m, 1H) , 1.75—1.60 (m, 1H) , 1.50-1.30 (m, 1H) 1.26 (s, 9H), 1.12-0.98 (m, 1H) , 0.80 (d J = 6.5 Hz, 3H) , 0.76 (d J = 6.5 Hz, 3H).
(6) t e r t—ブチル 3 (R) 一 [ 1 (S) - (4—ヒ ドロキシ） ベンゾィ ル— 2 _フエニル] ェチルカルバモイル一 5—メチル一 2 (1¾または3) —フタ ルイ ミ ドメチルへキサノア一ト
実施例 1の （5) の表題化合物 （5.00 g, 7.11 ol)、 1 0 %パラジウム炭素 触媒 （0.50 g) およびエタノール （50 ml)からなる混合物を、 水素雰囲気下、 室 温にて 2 8時間撹拌した。 反応混合物を濾過し、 濾液を濃縮後、 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （10 : 1 クロロホノレム一メタノ一ノレ） で 精製することにより、 無定形固体として表題化合物 （3.12 g 72%)を得た。
Ή-NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.50 (s 1H), 7.90-7.65 (m 6H) , 7.30-7.00 (m, 6H 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.00-5.80 (m, 1H), 3.50 (dd, J = 14.1 8.1 Hz, 1H) , 3.42-3.25 (m, 2H) , 3.05—2.85 (m 2H) , 2.73-2.60 (m, 1H) , 1.75-1.60 (m, 1H 1.50-1.30 (m, 1H), 1.28 (s 9H) 1.17-1.00 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.76 (d, J = 6.3 Hz, 3H) .
( 7) t e r t一ブチル 5—メチルー 3 (R) — [ 1 (S ) 一 [4— [ 2— [ 1 - (4—メチル） ピぺラジュル] エ トキシ] ベンゾィル] — 2—フエニル] ェチ ルカルバモイル一 2 (Rまたは S) —フタルイ ミ ドメチルへキサノアート 実施例 1の （6) の表題化合物 （200 rag, 0.33 mmol)、 実施例 1の （ 1 ) の表 題化合物（141 mg, 0.98 ol)およびトリフエニルホスフィン （257 mg 0.98 mmol) を THF (5ml) に溶解した溶液に、氷冷下にて、ァゾジカルボン酸ジェチル（40% トルエン溶液， 426 mg, 0.98 mmol)を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応溶液を 濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （20 : 1 クロ口 ホルム一メタノール） で精製することにより、 無定形固体として表題化合物 （200 mg, 83%)を得た。
Ή-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.97 (d J = 8.9 Hz, 2H) 7.90-7.78 (m, 2H) ,
65 7.78—7.65 (m, 2H) , 7.22-7.12 (m， 4H)， 7.12—7.00 (m， 1H)， 7.00—6.80 (m, 1H),
6.94 (d， J = 8.9 Hz, 2H) , 6.00-5.90 (m, 1H)， 4.17 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.55-3.45 (m, 1H)， 3.45-3.35 (m, 1H)， 3.35—3.20 (m, 1H)， 3.10— 2.90 (m， 2H)， 2.84 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.75-2.35 (m, 9H) , 2.30 (s, 3H) , 1.73—1.60 (m， 1H)， 1.35-1.26 (m, 1H), 1.26 (s， 9H) , 1.12—1.00 (m, 1H), 0.81 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 0.76 (d， J = 6.5 Hz, 3H).
(8) 5—メチル一3 (R) - [ 1 (S) ― [4— [2— [ 1— ( 4—メチル） ピペラジニル] エトキシ] ベンゾィル] — 2—フエニル] ェチルカルバモイルー 2 (Rまたは S) —フタルイ ミ ドメチルへキサン酸二トリフルォロ酢酸塩
実施例 1の （ 7) の表題化合物 （200 mg, 0.27 mmol)を塩化メチレン （10 ml) に溶解した溶液に、 氷冷下、 トリフルォロ酢酸 （10 ml)を加え、 室温で 2時間攪 拌した。 反応液を濃縮することにより、 無定形固体として表題化合物 （217 mg, 88%)を得た。
Ή- MR (300 MHz, DMSO— d6) δ 8.70 (d, J = 8.8 Hz， 1H) , 8.03 (d， J = 8.8 Hz, 2H), 7.95-7.82 (m, 4H) , 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 2H)，
7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.85 (t, J二 7.4 Hz, 1H)， δ.75-5.60 (m, 1H)， 4.20 (t, J = δ.3 Hz, 2H), 3.20-3.00 (m， 5H) , 3.00-2.85 (m, 3H) , 2.85—2.60 (m， 4H) , 2.78 (s， 3H), 2.60-2.40 (m, 2H) , 2.40—2.25 (m, 1H) , 1.50 - 1.35 (m， 1H), 1.10-0.95 (m, 1H), 0.90—0.75 (m， 1H), 0.68 (d， J = 6.4 Hz, 3H)， 0.61 (d， J = 6.4 Hz, 3H).
(9) 2—テトラヒ ドロビラニル 5—メチル一 3 (R) 一 [1 (S) ― [4— [ 2 - [1— (4—メチル） ピペラジニル] エ トキシ] ベンゾィル] — 2—フエ ニル] ェチルカルバモイル一 2 (Rまたは S) —フタルイ ミ ドメチルへキサノヒ ドロキサマ一ト
実施例 1の （8) の表題化合物 （210 mg, 0.23 mmol), O— 2—テトラヒ ドロ ピラニルヒ ドロキシルァミン （33 mg, 0.28 mmol) 、 HOB t ·Η2〇 (36 mg, 0.23 瞧 ol)および N—メチルモルホリン （0.25 ml， 2.32 mmol) を DMF (10 ml)に溶
66 解し、 氷冷下にて、 BO P試薬 （154 rag, 0.35 画 ol)を加え、 室温で 1 3時間攪 拌した。 反応液に水 （50 ml)を加え、 酢酸ェチル （2 X 50 ml) で抽出した。 有機 層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （2 X 50 ml) , 飽和食塩水 （50 ml)で順次洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマ トグラフィ一 （2 0 ： 1 クロ口ホルム一メタノール） で精製すること により、 白色固体として表題化合物 （120 mg, 66%)を得た。
Ή- MR (300 MHz, DMSO- d6) δ 10.95-10.80 (m, 1H), 8.72—8.60 (m, 1H)， 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.95-7.75 (m, 4H) , 7.35 (d, J = 7.4 Hz, 2H)， 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.81 (t， J = 7.3 Hz, 1H)， 5.70—5.55 (m, 1H), 4.55-4.30 (m， 1H) , 4.11 (t， J = 5.7 Hz, 2H) , 3.70—3.55 (m, 1H)， 3.18—3.05 (m, 1H)， 3.05—2.95 (m, 1H) , 2.95-2.80 (m, 1H), 2.80-2.55 (m， 1H), 2.64 (t, J = 5.7 Hz, 2H)， 2.55—2.20 (m, 10H), 2.20-2.05 (m, 1H) , 2.14 (s, 3H), 1.60-1.20 (m, 7H) , 1.05—0.90 (m， 1H) , 0.80-0.70 (m, 1H)， 0.64 (d, J = 6.3 Hz, 3H)， 0.60 (d, J = 6.3 Hz, 3H) .
( 1 0) 5 _メチル一3 (R) - [ 1 (S) - [4 - [2— [ 1— (4—メチル） ピペラジニゾレ] エトキシ] ベンゾィゾレ] — 2—フエニル] ェチ/レカノレノくモイノレ一 2 (Rまたは S) —フタルイミ ドメチルへキサノヒ ドロキサム酸二塩酸塩
実施例 1の （9) の表題化合物 （110 rag, 0.14 mmol)、 塩化メチレン （10 ml) およびメタノール （10 ml)からなる溶液に、 氷冷下で 1. 3 N塩化水素一メタノ —ル試薬 （1 ml) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液にジェチルェ一テルを 加えて固体を析出させ、 白色固体として表題化合物 （69 mg, 62¾ を得た。
Ή-NMR (500 MHz, DMSO— d6) δ 10.31 (br s, 1H), 8.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.90-7.80 (m, 4H)， 7.35 (d， J = 7.3 Hz, 2H) , 7.10-7.05 (ra, 4H), 6.79 (t, J - 7.4 Hz, 1H) , 5.70—5.60 (m, 1H), 4.50-4.20 (br, 2H) , 3.65-3.15 (m, 11H), 3.11 (dd, J = 14.0, 4.5 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 14.0, 10.7 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H)， 2.50-2.40 (ra, 2H) , 2.25-2.15 (m, 1H), 1.41—1.32 (m， 1H), 1.08-0.97 (m, 1H) , 0.82—0.75 (m, 1H) , 0.68 (d， J = 6.5 Hz, 3H)， 0.62
67 (d， J = 6. δ Hz, 3H).
実施例 2
3 (R) 一 [1 (S) ― [4— ( 2—ジメチルアミノエ トキシ） ベンゾィル] 一 2—フエニル] ェチルカルバモイル一 5—メチルー 2 (Rまたは S) —フタル イミ ドメチルへキサノヒ ドロキサム酸塩酸塩
Figure imgf000093_0001
(1) N， N—ジメチル一 2— (4—ブロモフエノキシ） ェチルァミン
4_ブロモフエノール （10.0 g, 57· 8 mmol)および塩化 2—ジメチルアミノエ チル塩酸塩 （8.33 g, 57.8 mmol)を DMF (200 ml) に溶解した溶液に、 氷冷下 にて、 炭酸カリウム （24.0 g， 173删 ol) およびヨウ化ナトリウム （0.87 g， 5.78 議 ol)を加え、 室温で 1 3時間攪拌後、 70°Cにて 3時間攪拌した。 反応液に水 (400 ml) を加え、 クロ口ホルム （2 X 200 ml) で抽出した。 有機層を水 （2 x 200 ml) 、 飽和食塩水 （200 ml) で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃 縮した。 得られた残渣を 1 N塩酸 （100 ml) に溶解し、 酢酸ェチル （2 x 200 ml) で洗浄した後、 水層に水酸化ナトリウム （4 g)を加えてアルカリ性にし、 クロ口 ホルム （2 X 200 ml) で抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮 し、 得られた残渣にへキサンを加え、 不溶物を濾去後、 母液を濃縮することによ り、 透明オイルとして表題化合物 （5.25 g, 37%)を得た。
- NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.80 (d, J = 8.9Hz, 2H) , 4.02 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 2.33 (s， 6H) .
(2) 2 (S) - ( t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ一 1— [4— (2—
68 ミノエトキシ） フエニル] — 3—フエ二ルー 1 —プロパノン 実施例 1の （3 ) の方法に従い、 実施例 2の （ 1 ) の表題化合物と Να— ( t e r t—ブトキシカルボニル） 一 L一フエ二ルァラニン N—メ トキシー N—メ チルアミ ドとの反応を行ない、 シリカゲルカラムク口マトグラフィ一 （1 0 0 ： 1 クロ口ホルム一メタノール） で精製した後、 へキサンから再結晶することに より、 白色固体として表題化合物 （収率 15%) を得た。
Ή-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.30-7.12 (m, 3H)， 7.02 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.55—5.35 (m， 2H) , 4.14 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.22 (dd, J = 13.7， 5.7 Hz, 1H)， 2.92 (dd, J= 13.7, 5.5 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 2.35 (s, 6H) , 1.42 (s， 9H) .
(3) 2 (S) —ァミノ一 1— [4— ( 2—ジメチルアミノエトキシ） フエニル] - 3—フエ二ルー 1—プロパノンニトリフルォロ酢酸塩
実施例 2の （2) の表題化合物を実施例 1の （4) と同様に処理し、 黄色粘性 オイルとして表題化合物を定量的に得た。
Ή-NMR (300 MHz, D S0-d6) δ 10.20—9.80 (br, 1H), 8.50—8.20 (br, 3H) , 8.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.30-7.20 (m, 3H) , 7.20—7.15 (m, 2H)， 7.11 (d， J = 8.9 Hz, 2H), 5.45-5.30 (m， 1H) , 4.50—4.40 (m, 2H) , 3.60—3.50 (m， 2H) , 3.20—3.00 (ra, 2H), 2.88 (s， 6H) .
(4) t e r t一ブチル 3 (R) — [ 1 (S) 一 [4一 ( 2—ジメチルァミノ エ トキシ） ベンゾィル] — 2—フエニル] ェチルカ^^バモイルー 5—メチル一 2
(Rまたは S) —フタルイミ ドメチルへキサノアート
実施例 1の （5) と同様にして、 4— t e r t—ブトキシー 2 (R) —ィソブ チルー 3 (Rまたは S) —フタルイミ ドメチルコハク酸と実施例 2の （3) の表 題化合物との反応を行ない、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （5 0 : 1 クロ口ホルム一メタノール） で精製することにより、 無定形固体として表題化合 物を得た。
Ή-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.98 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.90—7.78 (m, 2H) ,
69 7.78-7.65 (m, 2H) , 7.20-7.10 (m, 4H) , 7.10-7.00 (m, 1H), 6.96 (d, J =8.9 Hz, 2H)， 6.95-6.85 (m, 1H), 6.00—5.90 (m， 1H) , 4.15 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.49 (dd, J = 14.0， 8.1 Hz, 1H) , 3.38 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, 1H)， 3.27 (dd, J = 14.1, 5.8 Hz, 1H)， 3.02 (dd, J = 14.1， 7.9 Hz, 1H) , 2.95-2.85 (m， 1H) , 2.79 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.65-2.53 (m, 1H) , 2.37 (s, 6H)， 1.75-1.60 (m， 1H)， 1.50-1.25 (m, 1H), 1.26 (s, 9H)， 1.10—0.95 (m, 1H)， 0.81 (d， J = 6.6 Hz, 3H) , 0.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
(5) 3 (R) - [1 (S) ― [4 - (2—ジメチルアミノエ トキシ） ベンゾィ ル] — 2—フエニル] ェチルカルバモイルー 5—メチル一 2 (尺または ） 一フ タルイ ミ ドメチルへキサン酸トリフルォロ酢酸塩
実施例 2の （4) の表題化合物を実施例 1の （8) と同様に処理し、 ジェチル エーテルで結晶化させることにより、 白色固体として表題化合物を実施例 2の
(2) の表題化合物からの通算収率 （3工程） 84% で得た。
'H- MR (300 MHz, DMSO- d6) δ 12.80-12.00 (br, 1H) , 9.80-9.40 (br, 1H), 8.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.95—7.80 (m, 4H)， 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.20-7.00 (m, 4H) , 6.84 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , δ.75-5.65 (m, 1H), 4.40 (t, J = 4.8 Hz, 2H)， 3.52 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.45-3.30 (m， 1H), 3.11 (dd, J = 13.9， 4.3 Hz, 1H) , 2.90-2.80 (m， 1H), 2.86 (s， 6H)， 2.70—2.60 (m, 1H)， 2.55-2.45 (m, 1H), 2.35 (dd, J = 13.6, 5.1 Hz, 1H)， 1.50—1.35 (m, 1H), 1.10 - 0.90 (m, 1H), 0.90-0.75 (m, 1H) , 0.69 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 0.62 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
(6) 2—テトラヒ ドロビラニル 3 (R) - [1 (S) - [4一 （2—ジメチ ルアミノエトキシ） ベンゾィル] 一 2—フエニル] ェチルカルバモイルー 5—メ チルー 2 (Rまたは S) —フタルイ ミ ドメチルへキサノヒ ドロキサマート 実施例 1の （9) と同様にして、 実施例 2の （5) の表題化合物と O— 2—テ トラヒ ドロビラニルヒ ドロキシルァミンとの反応を行ない、 シリ力ゲルカラムク 口マトグラフィ一 （20 ： 1 クロ口ホルムーメタノ一ル） で精製した後、 ジェ
70 チルエーテル一へキサンから再結晶することにより、 白色固体として表題化合物 (収率 78%) を得た。
Ή- MR (300 MHz, D S0-d6) δ 11.00-10.80 (m, 1H), 8.75—8.60 (m， 1H)， 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.90-7.85 (m, 4H) , 7.36 (d， J = 7.4 Hz, 2H)， 7.09 (t， J = 7. δ Hz, 2H)， 7.02 (d， J = 8.8 Hz, 2H) , 6.81 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.70—5.55 (m, 1H), 4.55-4.30 (m, 1H), 4.09 (t， J = δ. δ Hz, 2H) , 3.70-3.60 (m, 1H) , 3.50-3.25 (m, 2H) , 3.13 (dd, J = 14.0， 4.1 Hz, 1H) , 3.05—2.65 (m, 1H) , 2.87 (dd, J = 14.0, 10.8 Hz, 1H)， 2.58 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 2.55-2.47 (m, 1H) ,
2.47-2.40 (m, 1H)， 2.19 (s, 6H)， 2.09 (dd, J = 13.5, 4.1 Hz, 1H), 1.60-1.20 (m, 7H)， 1.10—0.90 (m， 1H), 0.82—0.70 (m, 1H), 0.64 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.60 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
(7) 3 (R) - [ 1 (S) ― [4— ( 2—ジメチルアミノエ トキシ） ベンゾィ ノレ] — 2—フエ二ノレ] ェチノレカノレバモイノレ一 5—メチノレ一 2 (！^または ） 一フ タルイミ ドメチルへキサノヒ ドロキサム酸塩酸塩
実施例 2の （6) の表題化合物を実施例 1の （ 1 0) と同様に処理し、 ジェチ ルェ一テルで結晶化させることにより、 白色固体として表題化合物 （収率 86%) を得た。
Ή-NMR (500 MHz, DMS0-d6) δ 10.33 (br s, 1H)， 10.20—10.00 (br, 1H), 8.64 (d， J = 8.6 Hz, 1H), 8.61 (br s, 1H), 8.07 (d， J = 9.0 Hz, 2H)， 8.00—7.82 (m, 4H), 7.36 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.08 (t, J = 7.7 Hz, 2H)， 6.78 (t, J = 7.4 Hz, 1H)， 5.71-5.63 (m, 1H) , 4.45—4.35 (br t， 2H),
3.55-3.48 (br t， 2H) , 3.48—3.40 (m， 1H)， 3.09 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H), 2.90-2.85 (m, 1H)， 2.84 (s, 6H) , 2.49-2.42 (m， 2H)， 2.20—2.13 (m, 1H) , 1.40-1.30 (m, 1H)， 1.08—0.95 (m， 1H), 0.81—0.73 (m, 1H) , 0.67 (d， J = 6.5 Hz, 3H), 0.62 (d, J = 6.5 Hz, 3H) .
実施例 3
3 (R) - [ 1 (S) - (2—フリル） カルボニル一 2— (4—グァニジノフ
71 ェニル）] ェチルカルバモイル— 5—メチル一 2 (尺または ） フタルイミ ドメ チルへキサノヒ ドロキサム酸塩酸塩
Figure imgf000097_0001
( 1 ) Να— （ t e r t—ブトキシカルボニル） 一 L— (4一二トロ） フエニル ァラニン N—メ トキシ一 N—メチルアミ ド
Jean-Alain Fehrentz らの方法 （Synthesis (1983) 676-678) に従って、 N— ( t e r t—ブトキシカルボニル） 一 L— (4一二トロ） フエ二ルァラニンと N， 〇一ジメチルヒ ドロキシルァミン塩酸塩との反応を行ない、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （2 ： 1 へキサン一酢酸ェチル） で精製することにより、 黄 色粘性液体として表題化合物 （収率 96%) を得た。
Ή-NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.34 (d, J = 8.6Hz, 2H) , 5.25 (br d, J = 8.7 Hz, 1H)， 5.05—4.85 (m， 1H) , 3.73 (s， 3H)， 3.25—3.10 (m, 1H)， 3.19 (s, 3H), 2.97 (dd, J = 13.5， 7.2 Hz, 1H)， 1.38 (s, 9H) .
(2) 2 (S) - ( t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ一 1— (2—フリル） —3— （4一二 トロ） フエ-ノレ一 1—プロノヽ0ノン
実施例 1の （3) の方法に従い、 フランと実施例 3の （1 ) の表題化合物との 反応を行い、 酢酸ェチルーへキサンから再結晶することにより、 淡黄色固体とし て表題化合物 （収率 59%) を得た。
Ή-NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 1.6Hz, 1H)， 7.45-7.25 (m， 3H) , 6.59 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H)， 5.45-5.25 (ra, 2H) , 3.45—3.20
72 (m, 1H), 3.20-3.00 (m, 1H)， 1.40 (s， 9H) .
(3) 3— （4—ァミノ） フエニル一 2 (S) - ( t e r t—ブトキシカルボ二 ル） アミノー 1— (2—フリル） 一 1—プロパノン
実施例 3の （2) の表題化合物 （1.00 g, 2.78 mmol)、 1 0。/。パラジウム炭素 触媒 （0.10 g)、 エタノール （20 ml)および酢酸ェチル （20 ml)からなる混合物を、 水素雰囲気下、 室温にて 3時間撹拌した。 反応混合物を濾過し、 濾液を濃縮する ことにより、 無定形固体として表題化合物 （0.92 g, 定量的） を得た。
Ή-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.61 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 3.5Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.70—6.45 (m, 3H)， 5.35—5.10 (m, 2H) , 3.58 (br s， 2H), 3.10 (dd, J = 13.9， 5.7 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 13.9, 5.6 Hz, 1H), 1.41 (s， 9H).
(4) 2 (S) - ( t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ一 3— [4— (2, 3—ジベンジルォキシカルボニルダァニジノ） フエニル] — 1— (2—フリル） — 1一プロパノン
実施例 3の （3) の表題化合物 （0.92 g, 2.78 mmol)を塩化メチレン （30 ml) に溶解した溶液に、 氷冷下、 1 H—ピラゾ—ルー 1一 （N， N' —ジベンジルォ キシカルボニル） カルボキサミジン （1.58 g, 4.16 隱 ol)を加え、 室温下 6 5時 間撹拌した。 反応溶液を濃縮後、 酢酸ェチルーへキサンから再結晶することによ り、 白色固体として表題化合物 （1.56 g, 88%)を得た。
Ή-NMR (300 MHz, CDC13) δ 11.88 (br s, 1H) , 10.20 (br s， 1H) , 7.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.55-7.25 (m, 10H) , 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.24 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H)， 6.53 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H)， 5.35-5.20 (m, 2H)， 5.23 (s， 2H) , 5.14 (s， 2H) , 3.30—3.10 (m， 1H) , 3.10—2.95 (m, 1H)， 1.41 (s, 9H).
(5) 2 (S) ーァミノ一 3— [4— (2， 3—ジベンジルォキシカルボニルダ ァニジノ） フエニル] 一 1 _ (2—フリル） 一 1—プロパノントリフルォロ酢酸 ¾
73 実施例 3の （4) の表題化合物を実施例 1の （4) と同様に処理し、 ジェチル ェ一テルで結晶化させることにより、 白色固体として表題化合物 （収率 89%) を 得た。
Ή-NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ 11.40-11.20 (br， 1H), 9.95 (s， 1H), 8.50—8.10 (br， 3H), 8.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.55-7.25 (m, 10H)， 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.75 (dd， J = 3.7, 1.7 Hz, 1H), 5.25 (s， 2H) , 5.04 (s， 2H) , 4.96 (t, J = 6.7Hz， 1H) , 3.20—3.00 (m, 2H).
(6) t e r t 一ブチル 3 (R) - [ 2 - [4 - ( 2， 3—ジベンジルォキシ カルボニルダァニジノ） フエニル] — 1 (S) — （ 2—フリル） カルボニル] ェ チルカルバモイル一 5—メチルー 2 (Rまたは S) —フタルイ ミ ドメチルへキサ ノァート
実施例 1の （5) と同様にして、 4一 t e r t—ブトキシ一 2 (R) —ィソブ チルー 3 (Rまたは S) —フタルイミ ドメチルコハク酸と実施例 3の （5) の表 題化合物との反応を行い、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （ 1 : 1 へキ サン一酢酸ェチル） で精製することにより、 無定形固体として表題化合物 （収率 82%) を得た。
!H- NMR (300 MHz, CDC13) δ 11.60 (s, 1Η) , 10.07 (s, 1H), 7.75-7.65 (m, 2H) , 7.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H)， 7.59—7.51 (m, 2H) , 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.45-7.25 (m, 11H), 7.21 (d， J = 8.5 Hz, 2H) , 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 3.6, 1.7 Hz, 1H)， 5.82—5.70 (m, 1H)， 5.19 (s， 2H) , 5.10 (s， 2H) , 3.45 (dd, J = 13.9， 8.8 Hz, 1H) , 3.29 (dd, J = 14.1, 5.7 Hz, 1H)， 3.14 (dd, J = 13.9, 4.8 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 14.1, 9.0 Hz, 1H)， 2.95— 2.83 (m, 1H), 2.55 (ddd, J = 10.2， 10.2， 2.9 Hz, 1H), 1.75-1.60 (m， 1H)， 1.50-1.30 (m， 1H) , 1.24 (s, 9H), 1.10-0.95 (m, 1H)， 0.84 (d， J = 6.5 Hz, 3H)， 0.78 (d, J = 6.5 Hz， 3H).
(7) 3 (R) 一 [2— [4 - (2， 3—ジベンジルォキシカルボニルダァニジ ノ） フエニル] 一 1 (S) — （2—フリル） カルボニル] ェチルカルバモイル一
74 5 _メチル一 2 (Rまたは S) —フタルイミ ドメチルへキサン酸
実施例 3の （6) の表題化合物を実施例 1の （8) と同様に処理し、 ジェチル エーテルで結晶化させることにより、 白色固体として表題化合物 （収率 79%) を 得た。
'H-NMR (300 MHz， DMSO- d6) δ 12.40 - 12.10 (br, 1H)， 10.95 (s， 1H), 9.81 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H)， 7.79 (d, J = 3.6 Hz, 1H)， 7.66-7.58 (m， 2H)， 7.57—7.30 (m, 16H), 6.77 (dd, J = 3.6, 1.7 Hz, 1H), δ.63-5.50 (m， 1H)， 5.21 (s， 2H) , 5.04 (s, 2H) , 3.50-3.25 (m, 1H), 3.20-3.05 (m, 1H)， 2.88—2.70 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 2H) , 1.90—1.78 (m, 1H), 1.50-1.35 (m， 1H), 1.20-1.05 (m， 1H) , 0.87—0.75 (m， 1H)， 0.75 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.66 (d， J = 6.5 Hz, 3H) .
(8) 2—テトラヒ ドロビラニル 3 (R) - [ 2 - [4 - (2， 3—ジベンジ ルォキシカルボニルダァニジノ） フエニル] — 1 (S) — (2—フリル） カルボ ニル] ェチルカルバモイル一 5—メチル一 2 (Rまたは S) —フタルイミ ドメチ ノレへキサノヒ ドロキサマ一ト
実施例 1の （9) と同様にして、 実施例 3の （7) の表題化合物と O— 2—テ トラヒ ドロビラニルヒ ドロキシルァミンとの反応を行い、 氷冷下にて、 反応溶液 に水 （50 ml)—ジェチルエーテル （50 ml)を加えた。 析出した固体を濾取し、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 ジェチルユーテルで順次洗浄後、 乾燥する ことにより、 白色固体として表題化合物 （収率 75%) を得た。
Ή- MR (300 MHz, DMS0-d6) δ 11.00-10.75 (m, 2H) , 9.90-9.65 (br, 1H) , 8.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.10-8.00 (m, 1H) , 7.90—7.20 (m， 19H), 6.80-6.70 (m, 1H), 5.60—5.40 (m, 1H)， 5.30-4.85 (m, 4H) , 4.55—4.30 (m, 1H), 3.70—2.90 (m, 3H), 2.90-2.70 (m， 1H), 2.70-2.25 (m, 3H)， 1.90—1.60 (m, 1H), 1.60-1.18 (m, 7H), 1.18—1.00 (m, 1H)， 0.90—0.75 (m, 1H) , 0.73 (d， J = 6.3 Hz, 3H) , 0.65 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
(9) 2—テトラヒ ドロビラニル 3 (R) 一 [ 1 (S) - (2—フリル） カル
75 ボニル一 2— （4—グァニジノ） フエニル] ェチルカルバモイルー 5—メチルー 2 (Rまたは S) —フタルイミ ドメチルへキサノヒ ドロキサマート酢酸塩
実施例 3の （8) の表題化合物 （395 mg, 0.41 ramol)、 1 0%パラジウム炭素 触媒 （40 mg)、 メタノール （20 ml), 塩化メチレン （20 ml)および酢酸 （1 ml) からなる混合物を、 水素雰囲気下、 室温にて 2 6時間撹拌した。 反応混合物を濾 過し、 濾液を濃縮後、 得られた残渣を酢酸ェチルージェチルエーテルから再結晶 することにより、 白色固体として表題化合物 （294 mg， 95%)を得た。
Ή- MR (300 MHz, DMS0 - d6) 6 11.10-10.90 (br, 1H) , 8.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H)， 7.90-7.80 (m, 4H)， 7.56 (d, J = 3.6 Hz, 1H)， 7.50-7.10 (br, 4H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 6.96 (d， J = 8.3 Hz, 2H) , 6.73 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H), δ.40-5.23 (m, 1H), 4.60—4.35 (m, 1H)， 3.80-2.45 (m, 8H)， 1.74 (s, 3H)， 1.60-1.10 (m, 8H)， 0.93—0.80 (m， 1H)， 0.76 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.68 (d, J = 6.3 Hz, 3H) .
( 1 0) 3 (R) ― [ 1 (S) - (2—フリル） カルボニル一 2— (4—グァニ ジノフエ二ル）] ェチルカルバモイル一 5—メチル一 2 (Rまたは S) —フタルイ ミ ドメチルへキサノヒ ドロキサム酸塩酸塩
実施例 3の （ 9) の表題化合物を実施例 1の （ 1 0) と同様に処理し、 ジェチ ルエーテルで結晶化させることにより、 白色固体として表題化合物 （収率 90%) を得た。
'Η—蘭 R (500 MHz, DMS0-d6) δ 10.42 (br s, 1H), 9.38 (br s， 1H), 8.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.75—8.60 (br, 1H), 8.01 (d， J = 1.7 Hz, 1H)， 7.90-7.80 (m， 4H), 7.55 (d， J = 3.6 Hz, 1H)， 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.09 (br s, 4H) , 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.73 (dd, J = 3.6, 1.7 Hz, 1H) , 5.35—5.28 (m， 1H), 3.90-3.60 (m, 1H)， 3.12 (dd, J = 14.0， 5.4 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 14.0, 9.4 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 13.5, 3.8 Hz, 1H), 2.62-2.55 (m, 1H), 1.47-1.32 (m， 1H), 1.25-1.12 (m, 1H) , 0.92—0.83 (m, 1H) , 0.76 (d, J = 6.5 Hz, 3H)， 0.69 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
76 実施例 4
3 (R) - [1 (S) 一 [2 - [5— (2—ジメチルアミノエ トキシ） メチル] フリル] カルボ-ル一 2—フコ ニル] ェチルカルバモイルー 5—メチル— 2 (R または S) —フタルイミ ドメチル キサノヒ ドロキサム酸塩酸塩
Figure imgf000102_0001
(1) 2 - [(2—ジメチルアミノエ トキシ） メチル] フラン
フルフリルアルコール （10.0 g， 102 mraol) を DMF (200 ml) に溶解した溶 液に、 氷冷下にて、 水素化ナトリウム （60% 油状， 9.00 g, 225 mmol) を加え、 同温度で 1 5分間撹拌した。 次に、 氷冷下で、 塩化 2—ジメチルアミノエチル塩 酸塩 （15.4 g, 107 mmol) を加え、 同温度で 30分間、 室温で 3. 5時間撹拌し た。 氷冷下にて、 反応液に水 （200 ml) を加え、 ジェチルェ一テル（2 X 500 ml) で抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィー （20 : 1 クロ口ホルム一メタノール） で精 製することにより、 赤褐色液体として表題化合物 （4.19 g, 24%)を得た。
Ή-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.45—7.35 (m, 1H) , 6.40—6.30 (m, 2H) , 4.48 (s, 2H) , 3.56 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.25 (s, 6H) .
(2) 2 (S) - ( t e r t—ブトキシカルボニル） アミノー 1 _ [2— [ 5 - (2—ジメチルアミノエ トキシ） メチル] フリル] 一 3—フエ-ルー 1—プロパ ノン
ジイソプロピルアミン （3.65 ml, 26.1 mmol) を THF (50 ml)に溶解した溶 液に、氷冷下にて、 n—ブチルリチウム（1.57Mへキサン溶液， 16.6ml， 26. lmmol)
77 を滴下し、同温度で 30分間撹拌した。次に、実施例 4の（ 1 )の表題化合物（4.19 g, 24.8讓 ol)を THF (25 ml)に溶解した溶液を、 — 78°Cで滴下し、 同温度で 40分間撹拌した。 次に、 NQ— ( t e r t一ブトキシカルボニル） 一L—フエ 二ルァラニン N—メ トキシ一 N—メチルアミ ド （2.55 g, 8.27 隱 ol)を THF
(25 ml)に溶解した溶液を、 一 78°Cで滴下し、 同温度で 3時間撹拌した。 反応 溶液に 5% クェン酸水溶液 （50 ml)を加え、 減圧下で THFを留去した。 得られ た残渣を酢酸ェチル （3 X 100 ml) で抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥ ム水溶液 （2 X 100 ml) および飽和食塩水 （100 ml) で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(20： 1 クロ口ホルム一メタノール） で精製することにより、 赤褐色液体とし て表題化合物 （280 mg, 8%) を得た。
^- MR (300 MHz, CDC13) 6 7.35-7.05 (m， 6H) , 6.45 (d， J = 3.5 Hz, 1H)， 5.40-5.20 (m, 2H) , 4.52 (s, 2H) , 3.70-3.50 (m, 2H) , 3.18 (dd， J = 13.2, 5.9 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 13.2, 5.7 Hz, 1H)， 2.60-2.45 (m, 2H) , 2.25 (s, 6H)， 1.41 (s， 9H).
(3) 2 (S) 一アミノー 1— [2— [ 5 - (2—ジメチルアミノエトキシ） メ チル] フリル] — 3—フエ二ルー 1—プロパノン二トリフルォロ酢酸塩
実施例 4の （2) の表題化合物を実施例 1の （4) と同様に処理することによ り、 赤色オイルとして表題化合物を定量的に得た。
^- MR (300 MHz, DMSO— d6) δ 9.45-9.10 (br, 3H)， 8.60—8.40 (br, 1H)， 7.59 (d， J = 3.7 Hz, 1H)， 7.35—7.15 (m, 5H)， 6.72 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 5.10—4.90 (m, 1H), 4.58 (s， 2H) , 3.80—3.65 (m， 2H) , 3.20-3.10 (m, 4H) , 2.78 (s， 6H).
(4) t e r t一ブチル 3 (R) — [ 1 (S) 一 [2— [5— （2—ジメチル アミノエ トキシ） メチル] フリル] カルボニル一 2 _フエ二ノレ] ェチルカルバモ ィル一 5—メチル一 2 (Rまたは S) —フタルイ ミ ドメチルへキサノア一ト 実施例 1の （5) と同様にして、 4 _ t e r t—ブトキシ一 2 (R) —イソブ チルー 3 (Rまたは S) —フタルイ ミ ドメチルコハク酸と実施例 4の （3) の表
78 題化合物との反応を行い、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （10 : 1 クロ口ホルム一メタノール） で精製することにより、 無定形固体として表題化合 物を実施例 4の （2) の表題化合物からの通算収率 （2工程） 20%で得た。
Ή-NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ 8.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.98—7.80 (m, 4H) , 7.61 (d, J = 3.5 Hz, 1H)， 7.35 (d, J 二 7.0 Hz, 2H)， 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 7.3 Hz, 1H)， 6.67 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.50-5.35 (m, 1H)， 4.52 (s， 2H), 3.60-3.40 (m, 1H)， 3.52 (t, J = δ.9 Hz, 2H) , 3.10 (dd, J = 13.9, 4.4 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 13.9, 10.7 Hz, 1H), 2.78—2.45 (m, 2H) , 2.45—2.30 (m， 1H), 2.40 (t, J - 5.9 Hz, 2H) , 2.13 (s, 6H)， 1.55—1.30 (m, 1H) , 1.30—1.05 (m， 1H)， 1.09 (s, 9H), 0.90-0.70 (m, 1H), 0.79 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 0.68 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
(5) 3 (R) 一 [1 (S) - [2— [5— （2—ジメチルアミノエトキシ） メ チル] フリル] カルボニル一 2—フエ二ノレ] ェチルカルバモイノレ一 5—メチルー 2 (Rまたは S) —フタルイミ ドメチルへキサン酸トリフルォロ酢酸塩
実施例 4の （4) の表題化合物を実施例 1の （8) と同様に処理することによ り、 無定形固体として表題化合物 （収率 98%) を得た。
'H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 12.60-12.30 (br, 1H) , 9.50-9.25 (br, 1H)， 8.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95-7.75 (m, 4H) , 7.63 (d， J = 3.5 Hz, 1H), 7.35 (d， J = 7.3 Hz, 2H) , 7.13 (t， J = 7.6 Hz, 2H)， 6.87 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.75 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.48-5.32 (m, 1H), 4.63 (s, 2H)， 3.82—3.70 (m, 2H) , 3.45 (dd, J = 13.4， 11.1 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 13.9, 4.5 Hz, 1H) , 2.86 (dd, J = 13.9, 10.9 Hz, 1H)， 2.85—2.40 (m, 5H)， 1.55—1.30 (m, 1H)， 1.30—1.10 (m, 1H), 0.95-0.75 (m, 1H) , 0.80 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 0.70 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
(6) 2—テトラヒ ドロビラニル 3 (R) 一 [1 (S) - [2 - [5— (2— ジメチルアミノエトキシ） メチル] フリル] カルボニル _ 2—フエニル] ェチル 力ルバモイルー 5—メチルー 2 (Rまたは S) —フタルイミ ドメチルへキサノヒ ドロキサマ一ト
79 実施例 1の （ 9) と同様にして、 実施例 4の （5) の表題化合物と O— 2—テ トラヒ ドロビラニルヒ ドロキシルァミンとの反応を行ない、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィー （ 1 0 ： 1 クロ口ホルム一メタノ一ル） で精製することによ り、 無定形固体として表題化合物 （収率 47%) を得た。
Ή-NMR (500 MHz, DMSO— d 6 ) δ 11.00—10.85 (m, 1H)， 8.72—8.65 (m, 1H) , 7.88-7.78 (m, 4H) , 7.64-7.58 (m, 1H) , 7.35 (d, J = 7.1 Hz, 2H) , 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 2H)， 6.73—6.68 (m, 1H), 6.67 (d， J = 3.5 Hz, 1H), δ.42-5.32 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.57—4.35 (ra, 1H)， 3.72—3.30 (m， 2H) , 3.53 (t, J = 5.9 Hz, 2H)， 3.13—3.00 (m, 1H) , 2,92—2.78 (m, 1H)， 2.78-2.20 (m, 4H)， 2.41 (t， J = 5.9 Hz, 2H), 2.13 (s, 6H)， 1.60—1.10 (m, 8H) , 0.95—0.75 (m, 1H) , 0.76 (d， J = 6.5 Hz, 3H), 0.67 (d, J = 6.5 Hz, 3H) .
(7) 3 (R) - [ 1 (S) ― [ 2— [ 5— （2—ジメチルアミノエ トキシ） メ チル] フリル] カルボ二ルー 2—フエニル] ェチルカルバモイル一 5—メチル一 2 (Rまたは S) —フタルイ ミ ドメチルへキサノヒ ドロキサム酸塩酸塩
実施例 4の （6) の表題化合物を実施例 1の （ 1 0) と同様に処理し、 ジェチ ルエーテルで結晶化させることにより、 白色固体として表題化合物 （収率 63%) を得た。
Ή-NMR (500 MHz, DMS0-d6) δ 10.33 (br s， 1H)， 8.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 8.60 (br s， 1H)， 7.90-7.80 (m， 4H) , 7.62 (d， J = 3.5 Hz, 1H)， 7.35 (d， J = 7.1 Hz, 2H)， 7.09 (t, J = 7.7 Hz, 2H) , 6.81 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.5 Hz, 1H)， 5.40-5.32 (m, 1H) , 4.63 (s, 2H)， 3.79 (t， J = 5.1 Hz, 2H) , 3.48 (dd, J = 13.4, 11.3 Hz, 1H)， 3.09 (dd, J = 13.8， 4.4 Hz, 1H)， 2.86 (dd， J = 13.8, 10.7 Hz, 1H)， 2.80—2.72 (m， 2H) , 2.78 (s， 6H)， 2.67—2.40 (m， 2H) , 2.30 (dd, J = 13.4, 4.4 Hz, 1H), 1.45—1.35 (m, 1H) , 1.27—1.15 (m, 1H), 0.90 - 0.75 (m, 1H), 0.78 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.69 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 実施例 5
3 (R) - [2 - [4— (2—ジメチルアミノエ トキシ） フエニル] 一 1 (S)
80 ― (2—フリル） カルボニル] ェチルカルバモイル一 5—メチル— 2 (Rまたは S) 一 (2, 5—ジォキソ一 3， 4, 4 _トリメチル一 1一イミダゾリジニル） メチルへキサノヒ ドロキサム酸塩酸塩
Figure imgf000106_0001
(1) N" - ( t e r t—ブトキシカルボニル） - L - (O—ベンジル） チロシ ン N—メ トキシ一N—メチルアミ ド
Jean-Alain Fehrentz らの方法 (Synthesis (1983) 676-678) に従って、 N— ( t e r t—ブトキシカノレボニノレ） 一 L一 （O—ベンジノレ） チロシンと N， O— ジメチルヒ ドロキシルァミン塩酸塩との反応を行ない、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （2 ： 1 へキサン一酢酸ェチル） で精製後、 酢酸ェチルーへキサ ンから再結晶することにより、 白色固体として表題化合物 （収率 89%) を得た。 Ή-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.50—7.20 (m, 5H) , 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.22-5.08 (m, 1H), 5.03 (s, 2H) , 4.98—4.80 (m, 1H)， 3.65 (br s， 3H), 3.16 (br s, 3H)， 3.07-2.90 (m， 1H)， 2.90-2.75 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
(2) 3— （4一ベンジルォキシ） フエニル _ 2 (S) — ( t e r t—ブトキシ カルボニル） ァミノ一 1 _ (2—フリル） 一 1一プロパノン
実施例 1の （3) の方法に従い、 フランと実施例 5の （1 ) の表題化合物との 反応を行い、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （1 : 1 へキサン一酢酸ェ チル） で精製後、 へキサンで結晶化することにより、 黄色固体として表題化合物
81 (収率 83%) を得た。
Ή-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.65-7.55 (m, 1Η), 7.48-7.25 (m, 5H) , 7.23 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.00 (d， J = 8.4 Hz, 2H) , 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.60— 6.45 (m， 1H), 5.38—5.15 (m， 2H)， 5.02 (br s， 2H) , 3.16 (dd， J = 13.6, 4.9 Hz, 1H), 2.98 (dd， J = 13.6， 5.3 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H) .
(3) 2 (S) —アミノー 3— (4—ベンジルォキシ） フエニル一 1一 （2—フ リル） 一 1 _プロパノン トリフルォロ酢酸塩
実施例 5の （2) の表題化合物を実施例 1の （4) と同様に処理し、 ジェチル エーテル一へキサンで結晶化することにより、 茶色固体として表題化合物を定量 的に得た。
Ή-NMR (300 MHz, DMSO— d6) 6 8.60—8.20 (br, 3H)， 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.50—7.25 (m, 5H) , 7.09 (d， J = 8.6 Hz, 2H) , 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.75 (dd， J = 3.6, 1.6 Hz, 1H), 5.06 (s， 2H) , 4.95 (t, J = 6.7 Hz, 1H)， 3.07 (d, J = 6.7 Hz, 2H) .
(4) t e r t—ブチル 3 (R) _ [2— (4—ベンジルォキシ） フエニル— 1 (S) — (2—フリル） カルボニル] ェチルカルバモイルー 5—メチル _ 2 (R または S ) - (2, 5—ジォキソ一 3， 4， 4ートリメチル一 1 —イミダゾリジ ニル） メチルへキサノアート
実施例 1の （5) と同様にして、 特開平 6— 6 5 1 96号公報に記載された方 法に従って調製した 4— t e r t—ブトキシ _ 2 (R) 一^ f ソブチル一 3 (Rま たは S) — （2， 5—ジォキソ一 3， 4， 4—トリメチル _ 1—イミダゾリジニ ル） メチルコハク酸と実施例 5の （3) の表題化合物との反応を行い、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （1 ： 1 へキサン一酢酸ェチル） で精製すること により、 無定形固体として表題化合物 （収率 68%) を得た。
Ή-NMR (300 MHz, DMSO - d6) δ 8.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d， J = 3.6 Hz, 1H) , 7.45—7.25 (m, 5H) , 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H)， 6.74 (dd, J = 3.6， 1.6 Hz, 1H), 5.42—5.30 (m, 1H)，
82 4.94 (s, 2H)， 3.40-3.18 (m, 1H)， 3.02 (dd, J = 13.8, 4.3Hz, 1H) , 2.90—2.70 (m， 1H), 2.65 (s, 3H) , 2.70—2.40 (m, 2H) , 2.19 (dd, J = 13.4, 4.4 Hz, 1H)， 1.37-1.00 (m, 1H), 1.29 (s， 9H)， 1.26 (s， 6H) , 0.90-0.70 (m, 1H) , 0.79 (d, J = 6. δ Hz, 3H), 0.68 (d, J = 6.5 Hz, 3H) .
(5) t e r t一ブチル 3 (R) - [ 1 (S) - ( 2 _フリル） カルボニル一 2— (4—ヒ ドロキシ） フエニル] ェチルカルバモイル一 5—メチル一 2 (Rま たは S) — （2， 5—ジォキソ一 3， 4， 4一トリメチル一 1—イミダゾリジニ ル） メチルへキサノアート
実施例 1の （6) と同様にして、 実施例 5の （4) の表題化合物を接触水素添 加反応に付し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （5 0 : 1 クロ口ホルム 一メタノール） で精製することにより、 無定形固体として表題化合物 （収率 49%) を得た。
Ή-N R (300 MHz, DMSO— d6) 6 9.04 (br s, 1H)， 8.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 8.03 (d， J = 1.6 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 3.6 Hz, 1H)， 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H)， 6.73 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H)， 6.52 (d， J = 8.0 Hz, 2H) , 5.38-5.25 (m, 1H)， 2.96 (dd, J = 13.8， 4.5 Hz, 1H), 2.88—2.65 (ra, 1H)， 2.76 (s， 3H)， 2.65-2.40 (m, 2H), 2.21 (dd, J = 13.6， 4.6 Hz, 1H)， 1.55—1.38 (ra, 1H) , 1.30 (s， 9H)， 1.26 (s, 6H), 1.25-1.05 (m, 1H)， 0.85-0.70 (m, 1H) , 0.78 (d, J = 6. δ Hz, 3H) , 0.68 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
(6) t e r t一ブチル 3 (R) 一 [ 2— [4— (2—ジメチルアミノエトキ シ） フエニル] — 1 (S) - (2—フリノレ） カノレボニノレ] ェチルカルバモイルー 5—メチルー 2 (Rまたは S) — (2， 5—ジォキソ一 3， 4， 4—トリメチル — 1—イミダゾリジニル） メチルへキサノアート
実施例 1の （7) と同様にして、 実施例 5の （5) の表題化合物と 2—ジメチ ルァミノエタノ一ルとの反応を行ない、 シリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一 (20： 1 クロ口ホルム一メタノール） で精製することにより、 無定形固体とし て表題化合物を得た。
83 Ή-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.6Hz, 1H) , 7.18 (d， J = 8.5 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H)， 6.75 (d， J= 8. δ Hz, 2H)， 6.52 (dd， J = 3.6， 1.7 Hz, 1H) , 5.70—5.58 (m, 1H), 3.98 (t, J = δ.8 Hz, 2H) , 3.43 (dd, J = 14.3, 4.9 Hz, 1H) , 3.25 (dd, J = 14.3, 6.2 Hz, 1H)， 3.20 (dd, J = 14.6， 6.1 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 14.6, 8.2Hz, 1H)， 2.85—2.75 (m, 1H),
2.70-2.55 (m, 1H)， 2.67 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 2.31 (s, 6H)， 1.70—1.55 (m， 1H)， 1.45 - 1.20 (m， 1H), 1.39 (s， 9H)， 1.37 (s, 6H)， 1.05—0.95 (m， 1H)， 0.80 (d, J = 6. δ Hz, 3H), 0.76 (d， J = 6.5 Hz, 3H) .
(7) 3 (R) 一 [2— [4— (2—ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1 (S) ― (2—フリル） カルボニル] ェチルカルバモイル _ 5—メチル一 2 (R または S ) — (2, 5—ジォキソ一 3， 4， 4— トリメチルー 1一イミダゾリジ ニル） メチルへキサン酸トリフルォロ酢酸塩
実施例 5の （6) の表題化合物を実施例 1の （8) と同様に処理することによ り、 無定形固体として表題化合物を得た。
Ή-NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ 8.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H)， 7.59 (d， J = 3.5 Hz, 1H), 7.27 (d， J = 8.6 Hz, 2H)， 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.72 (dd, J = 3.5, 1.7 Hz, 1H), 5.40-5.28 (m， 1H) , 4.20-4.00 (m, 2H) ,
3.40-3.28 (m, 1H) , 3.28-3.15 (m, 2H) , 3.04 (dd, J = 13.8， 5.6 Hz, 1H)， 2.82 (s， 6H), 2.90-2.70 (m, 1H) , 2.70-2.40 (m, 3H) , 1.50—1.35 (m， 1H), 1.30—1.10 (m, 1H)， 1.25 (s， 6H) , 0.90-0.75 (m, 1H) , 0.75 (d， J = 6.5 Hz, 3H) , 0.67 (d， J = 6.5 Hz, 3H).
(8) 2—テトラヒ ドロビラニル 3 (R) 一 [2— [4 - (2—ジメチルアミ ノエ トキシ） フエニル] ー 1 (S) - (2—フリル） カルボニル] ェチルカルバ モイルー 5—メチル一 2 ( または ） - (2， 5—ジォキソ一 3， 4， 4— ト リメチル一 1—イミダゾリジニル） メチルへキサノヒ ドロキサマート
実施例 1の （9) と同様にして、 実施例 5の （7) の表題化合物と O— 2—テ トラヒ ドロビラニルヒ ドロキシルァミンとの反応を行ない、 シリカゲルカラムク
84 口マトグラフィ一 （20 ： 1 クロ口ホルム一メタノール） で精製後、 へキサン で結晶化することにより、 淡黄色固体として表題化合物を実施例 5の （5) の表 題化合物からの通算収率 （3工程） 42% で得た。
'Η -匪 R (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10—10.90 (m, 1H)， 8.65—8.50 (m, 1H)， 8.08-8.00 (m, 1H) , 7.70-7.62 (ra, 1H)， 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.88—6.63 (m, 3H), 5.38-5.20 (m, 1H), 4.12—3.95 (m, 2H) , 3.95—3.70 (m, 1H) , 33—3.10 (m, 1H)， 3.08-2.95 (m， 1H) , 2.85—2.05 (m, 10H), 2.20 (s， 6H)， 1.70—1.05 (m, 14H), 0.90—0.70 (m, 1H), 0.76 (d， J = 6.5 Hz, 3H) , 0.67 (d， J = 6.5 Hz, 3H). (9) 3 (R) ― [ 2 - [4 - (2—ジメチルアミノエ トキシ） フヱニル] — 1 (S) 一 （2—フリル） カルボニル] ェチノレ力/レバモイル一 5—メチル _ 2 (R または S) — (2， 5—ジォキソ一 3， 4， 4— トリメチル一 1—イミダゾリジ ニル） メチルへキサノヒ ドロキサム酸塩酸塩
実施例 5の （8) の表題化合物を実施例 1の （1 0) と同様に処理し、 反応液 にジェチルェ一テルを加え、 析出した固体を濾取した。 得られた固体を逆相カラ ムクロマ トグラフィー （富士シリシァ化学 Chromatorex ODS DM-1020T; 17-33% ァセ トニトリル一 0.1%トリフルォロ酢酸水溶液） で精製し、 凍結乾燥した。 得ら れた残渣に 0. 1 N塩酸 （20 ml)を加え、 再度凍結乾燥することにより、 無定形 固体として表題化合物 （164 mg, 45%)を得た。
Ή-NMR (500 MHz, D S0-d 6) δ 10.37 (br s, 1H)， 9.95-9.75 (br, 1H〉， 8.72— 8.62 (br, 1H), 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d， J = 1.7 Hz, 1H)， 7.58 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.27 (d， J = 8.6 Hz, 2H) , 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.72 (dd, J = 3.6, 1.7 Hz, 1H), 5.32—5.25 (m， 1H) , 4.22-4.10 (m, 2H) , 3.45-3.20 (m, 3H), 3.03 (dd, J ： 13.9, 5.3 Hz, 1H) , 2.88—2.80 (m， 1H),2.81 (s, 6H) , 2.76 (s， 3H)， 2.57-2.45 (m, 2H) , 2.40—2.30 (m, 1H) , 1.43—1.35 (m， 1H)， 1.25 (s， 3H), 1.23 (s, 3H), 1.20—1.10 (m， 1H)， 0.85-0.75 (m， 1H), 0.74 (d， J = 6.6 Hz, 3H), 0.67 (d, J = 6.6 Hz, 3H) .
実施例 6
85 3 (R) ― [ 1 (S) ― (2—フリル） カルボ二ルー 2— [4— (ヒ ドロキシ スルホニルォキシ） フエ二ル]] ェチルカルバモイル一 5—メチルー 2 (Rまたは S) —フタルイ ミ ドメチルへキサノヒ ドロキサム酸ナトリ ゥム塩
Figure imgf000111_0001
( 1 ) t e r t _ブチル 3 (R) — [ 2— (4—ベンジルォキシ） フエニル一 1 (S) — （2—フリル） カルボニル] ェチルカルバモイルー 5—メチル _ 2 (R または S) —フタルイ ミ ドメチルへキサノア一ト
実施例 1の （5) と同様にして、 4一 t e r t—ブトキシー 2 (R) —ィソブ チル一 3 (Rまたは S) —フタルイ ミ ドメチルコハク酸と実施例 5の （3) の表 題化合物との反応を行い、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （2 : 1 へキ サン一酢酸ェチル） で精製後、酢酸ェチルーへキサンから再結晶することにより、 白色固体として表題化合物 （収率 56%) を得た。
1 H-N R (300 MHz, DMS0-d6) δ 8.73 (d， J = 8.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.90-7.73 (m, 4H)， 7.73 (d, J = 3.4 Hz, 1H)， 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.25-7.10 (m, 3H) , 6.98-6.85 (m, 2H) , 6.80—6.70 (m, 3H) , 5.55—5.40 (m， 1H), 4.57 (s， 2H), 3.45-3.25 (m, 1H)， 3.06 (dd, J = 13.8, 4.0 Hz, 1H)， 2.79 (dd， J = 13.8, 11.8 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J = 11.2, 11.1, 5.0 Hz, 1H), 2.58—2.45 (m, 1H)， 2.10 (dd, J = 13.7, 5.1 Hz, 1H), 1.55—1.38 (m， 1H), 1.25—0.95 (m, 1H), 1.07 (s, 9H)， 0.90-0.60 (m, 1H) , 0.78 (d, J= 6.5 Hz, 3H) , 0.68 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
(2) t e r t—ブチル 3 (R) ― [ 1 (S) ― ( 2—フリル） カルボニル—
86 2— （4—ヒ ドロキシ） フエニル] ェチノレカノレバモイノレ _ 5—メチノレー 2 (Rま たは S) —フタルイ ミ ドメチルへキサノア一ト
実施例 1の （6) と同様にして、 実施例 6の （ 1 ) の表題化合物を接触水素添 加反応に付し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （1 ： 1 へキサン一酢酸 ェチル） で精製することにより、 無定形固体として表題化合物 （収率 62%) を得 た。
]H-NMR (300 MHz, D S0-d6) δ 8.82 (br s， 1H)， 8.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.92-7.80 (m， 4H)， 7.65 (d, J = 3.6 Hz, 1H)， 7.11 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 6.74 (dd, J = 3.6, 1.7 Hz, 1H) , 6.48 (d, J =8.4 Hz, 2H)， 5. 5-5.30 (m， 1H)， 3.50—3.30 (m, 1H) , 2.99 (dd, J = 13.8， 4.5 Hz, 1H)， 2.75-2.60 (m, 1H) , 2.73 (dd, J = 13.8, 11.1 Hz, 1H)， 2.60—2.45 (m, 1H) , 2.28 (dd, J = 13.7， 5.2 Hz, 1H) , 1.55—1.38 (m, 1H)， 1.32—1.05 (m， 1H)， 1.09 (s, 9H)， 0.90 - 0.70 (m, 1H) , 0.78 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 0.68 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
(3) 3 (R) - [ 1 (S) 一 （2—フリル） カルボ二ルー 2— (4—ヒ ドロキ シ） フエニル] ェチルカルバモイル一 5—メチルー 2 (Rまたは S) —フタルイ ミ ドメチルへキサン酸
実施例 6の （2) の表題化合物を実施例 1の （8) と同様に処理し、 ジェチル エーテル一へキサンから再結晶することにより、白色固体として表題化合物を（収 率 87%) 得た。
1 H- MR (300 MHz, DMSO- d6) δ 12.70—12.00 (br, 1H), 9.00-8.70 (br, 1H), 8.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.90—7.75 (m， 4H) , 7.64 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.74 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H)， 6.48 (d， J = 8.4 Hz, 2H) , 5.42—5.30 (m, 1H)， 3.42 (dd, J = 13.7， 11.3 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 13.8, 4.5 Hz, 1H) , 2.75—2.45 (m, 2H)， 2.73 (dd, J = 13.8， 11.2 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 13.7， 4.8 Hz, 1H), 1.55—1.38 (m, 1H) , 1.28—1.05 (m, 1H), 0.92—0, 75 (m, 1H), 0.77 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 0.68 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
87 (4) 2—テトラヒ ドロビラニル 3 (R) - [ 1 (S) ― (2—フリル） カル ボニルー 2— (4—ヒ ドロキシ） フエニル] ェチルカルバモイル一 5—メチルー 2 (Rまたは S) —フタルイ ミ ドメチルへキサノヒ ドロキサマート
実施例 1の （ 9) と同様にして、 実施例 6の （3) の表題化合物と O— 2—テ トラヒ ドロビラニルヒ ドロキシルァミンとの反応を行ない、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （2 0 ： 1 クロ口ホルム一メタノール） で精製することによ り、 白色固体として表題化合物 （収率 75%) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ 11.00-10.85 (m， 1H), 8.77 (br s， 1H)， 8.70—8.55 (m, 1H)， 8.10-8.00 (m, 1H), 7.90—7.75 (m, 4H)， 7.68-7.60 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H)， 6.74 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H), 6.46 (d， J =8.3 Hz, 2H) , 5.40-5.25 (m, 1H)， 4.60—4.30 (m, 1H) , 3.75—3.35 (m, 2H) , 3.10-2.65 (m, 1H)， 2.98 (dd, J = 13.9, 4.5 Hz, 1H)， 2.73 (dd, J = 13.9， 11.0 Hz, 1H), 2.65- 2.38 (m, 2H), 2.38-2.20 (m, 1H)， 1.65-1.05 (m, 8H) , 0.90-0.70 (m, 1H), 0.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.67 (d， J = 6.4 Hz, 3H) .
(5) 2—テトラヒ ドロビラ-ル 3 (R) - [ 1 (S) 一 （2—フリル） カル ボニグレー 2— [ 4 - (ヒ ドロキシスノレホニ/レオキシ） フエニグレ]] ェチノレカノレバモ ィル一 5—メチル一 2 (Rまたは S) —フタルイ ミ ドメチルへキサノヒ ドロキサ マートナトリゥム塩
実施例 6の （4) の表題化合物 （500 mg， 0.77 mmol)を DMF (3 ml) に溶解 した溶液に、 氷冷下にて、 ピリジン—三酸化硫黄複合体 （370 mg, 2.32 mmol)を 加え、 室温で 2時間撹拌した。 次に、 反応溶液に 1 N炭酸水素ナトリゥム水溶液 (20 ml)を加え、 室温で 3 0分間撹拌した。 この反応溶液を逆相カラムクロマト グラフィ— （富士シリシァ化学 Chromatorex ODS DM-1020T; 0-50%メタノ一ル水 溶液）で精製後、凍結乾燥することにより、無定形固体として表題化合物（528 mg, 91%)を得た。
1 H-NMR (300 MHz, DMS0-d 6 ) δ 11.30-10.60 (br, 1H), 8.80—8.70 (m, 1H), 8.05- 7.97 (m， 1H)， 7.85-7.75 (m, 4H) , 7.60-7.50 (m, 1H), 7.18 (d, J =
88 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.70 (dd, J = 3.6, 1.8 Hz, 1H) , 5.32-5.20 (m， 1H), 4.60-4.35 (m， 1H), 3.80-3.20 (m， 3H)， 3.10—2.95 (m, 1H), 2.93—2.70 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 2H) , 1.60—1.10 (m, 8H) , 0.90—0.75 (m, 1H) , 0.77 (d， J = 6.4 Hz, 3H), 0.68 (d， J = 6.4 Hz, 3H) .
(6) 3 (R) - [ 1 (S) ― (2—フリル） カルボニル一 2— [4— (ヒ ドロ キシスルホニルォキシ） フエ二ル]] ェチルカルバモイル一 5—メチル一 2 (Rま たは S) —フタルイ ミ ドメチルへキサノヒ ドロキサム酸ナトリ ウム塩
実施例 6の （ 5) の表題化合物 （200 mg, 0.27 画 ol)、 水 （1.5 ml) およびメ タノール （3 ml) からなる溶液に、 1 N塩酸 （1.5 ml) を加え、 室温で 1. 5時 間撹拌した。 次に、 反応溶液に 1 N炭酸水素ナトリゥム水溶液 （1.5ml) を加え、 室温で 3 0分間撹拌した。 反応液を濃縮し、 得られた残渣を逆相カラムクロマト グラフィ一 （富士シリシァ化学 Chromatorex ODS DM-1020T; 0 - 17%メタノール水 溶液） で精製し、凍結乾燥することにより、無定形固体として表題化合物 （94 mg, 53%) を得た。
^-NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ 10.38 (br s， 1H)， 8.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.63 (br s， 1H) , 8.03—7.95 (m, 1H), 7.87—7.75 (m， 4H) , 7.52 (d, J = 3.5 Hz, 1H)， 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 6.93 (t, J = 8.4 Hz, 2H)， 6.69 (dd, J = 3.5, 1.5 Hz, 1H), 5.30—5.18 (ra, 1H) , 3.80-3.60 (m, 1H) , 3.02 (dd, J = 13.9, 5.5 Hz, 1H), 2.90-2.74 (m, 1H)， 2.87 (dd, J = 13.9, 9.0 Hz, 1H)， 2.70-2.50 (m， 2H)， 1.52-1.32 (m, 1H)， 1.30—1.10 (m, 1H)， 0.92-0.75 (m, 1H)， 0.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H)， 0.69 (d, J = 6.4 Hz, 3H) .
実施例 7
3 (R) —[1 (S) 一 （2—フリル） カルボ二ルー 2— (4—スルホフエニル） エチ^^カルバモイル]— 5—メチル一 2 (Rまたは S) - (2—ナフチルメチル） へキサノヒ ドロキサム酸ナトリウム塩
89
Figure imgf000115_0001
( 1 ) N—べンジルォキシカルボ二ルー L— 4 ' —スルホフェニルァラニン
L- 4 ' —スルホフエ二ルァラニン （368 g， 1.50 mol) の水 （2 1 ) 懸濁液に、 炭酸水素ナトリウム （508 g， 6.05 mol) を氷冷下 20分間かけて加えた。 次いで、 クロ口蟻酸べンジル（300 ml， 2.00 mol) を氷冷下 20分間かけて滴下し、 室温下 で 4時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （3 x 1 1) で洗浄後濾過した。 濾液に氷 冷下 6 N塩酸 （1020 ml, 6.12 mol) を加え、 得られた酸性水溶液を食塩で飽和さ せた後、 THF (4 x 1 1) で抽出した。 THF溶液を飽和食塩水 （2 1) で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮することにより、 白色固体として表題化 合 （509 g， 89%) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, DMS0 - d6) δ 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d， J = 8.1 Hz, 2H)， 7.43-7.25 (m, 5H)， 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 4.98 (s, 2H)， 4.27-4.13 (m, 1H), 3.07 (dd, J： 13.6, 4.4 Hz, 1H)， 2.84 (dd， J = 13.6， 10. δ Hz, 1H).
(2) N α—べンジノレォキシ力/レポニノレー L - 4 ' —スノレホフエニノレアラニン N —メ トキシー N_メチルアミ ド
Jean-Alain Fehrentz らの方法 （Synthesis (1983) 676-678) に準拠して、 実 施例 7の （1) の表題化合物 （57.4 g, 151 mmol) を DMF (180 ml) に溶解し た溶液に、 N， O—ジメチルヒ ドロキシルァミン （17.7 g， 182 mmol) および B OP試薬 （86.7g， 196 mmol) を加え、次いで、氷冷下でトリェチルァミン （84 ml， 604 mmol) を滴下し、 氷冷下で 30分間、 室温で 5時間攪拌した。 反応液に THF (1.5 1) を加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水の 2 ： 1混合溶液
90 (1.2 1 )、 飽和食塩水 （0.6 1 ) で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （1 0 : 1 クロ口ホル一 メタノール） で精製することにより、白色固体として表題化合物 （37. l g, 55%) を 得た。
Ή-NMR (300 MHz, DMSO— d6) 07.73 (d， J 二 8.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40—7.21 (m, 5H) , 7.20 (d， J = 8.0 Hz, 2H) , 4.95 (s， 2H) , 4.70-4.50 (m, 1H), 3.74 (s， 3H) , 3.11 (s， 3H)， 2.89 (dd， J = 13.6, 4.3 Hz, 1H)， 2.73 (dd, J = 13.6, 9.9 Hz, 1H).
(3) 2 (S) - (N—ベンジルォキシカルボニルァミノ） 一 1 _ (2—フリル） - 3 - (4ースノレホフェニノレ） 一 1—プロノヽ。ノン
フラン （10 ml, 137 mmol) を THF (90 ml) に溶解した溶液に、 一 70°Cで n—ブチルリチウム （1.54Mへキサン溶液， 65 ml, 100 mmol) を 1 0分間かけて 滴下し、 一 30°Cで 2時間攪拌した。次に、実施例 7の （2)の表題化合物 （7.42g， 16.7 mmol) を T H F (110 ml) に溶解した溶液を、 一 70 °Cで 20分間かけて滴 下し、— 40°Cで 2時間攪拌した。 反応液を食塩で飽和させた 1 N塩酸 （140 ml) に加え、 有機層を水層と分離し、 水層を THF (2 X 200 ml) で抽出した。 有機 層と THF層を合わせ、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムク口マトグラフィ一 （ 1 0 ： 1 クロ口ホルムーメタノ一ル） で精製 することにより、 茶色のオイルとして表題化合物 （6.65 g, 93%) を得た。
Ή-NMR (300 MHz, DMSO— d 6 ) δ 8.10— 8.00 (m, 1H)， 7.92 (d, J = 8. δ Hz, 1H)， 7.65-7.55 (m, 1H)， 7.51 (d, J = 8.0 Hz， 2H) , 7.40-7.18 (m, 7H) , 6.78-6.67 (m, 1H), 5.05-4.95 (ra, 3H) , 3.05 (dd, J = 13.5, 4.4 Hz, 1H) , 2.82 (dd, J = 13.5, 10.4 Hz, 1H).
( 4 ) 2 ( S ) ー ァ ミ ノ 一 1 _ ( 2 — フ リ ル ） 一 3 — ( 4 — ス ル ホ フ ェ ニ ル） 一 1 — プ ロ ノ ノ ン ト リ フ ルォ ロ 酢酸塩 実施例 7の （3) の表題化合物 （7.63g， 17.8 mmol)、 チオア二ソ一ル （3.2 ml， 27.3 mmol) およびトリフルォロ酢酸 （26 ml) からなる反応液を、 室温で 3時間
91 攪拌した。 チオア二ソ一ル （3.2 ml， 27.3 mmol) を追加し、 室温で 1. 5時間攪 拌後、 更にチオア-ソ一ル （2.2 ml， 18.7 mmol) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液にジェチルェ一テル （360 ml) を加え、 析出した沈殿を濾取し、 ジェチル ェ一テルで洗浄した。 得られた沈殿をメタノール一酢酸ェチルから再沈殿させる ことにより、 紫色の粉末として表題化合物 （4.29 g, 59%) を得た。
Ή-NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 8.34 (br s， 3H)， 8.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H)， 7.73 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.16 (d， J = 8.1 Hz, 2H)， 6.80 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H)， 5.06 - 4.96 (m, 1H) , 3.19 (dd, J = 14.2, 5.8 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 14.2, 7.4 Hz, 1H).
(5) t e r t-ブチル 3 (R) _[ 1 (S) ― ( 2—フリルカルボニル） 一 2 - (4—スルホフエニル） ェチルカルバモイル]— 5—メチルー 2 (Rまたは S) ― (2—ナフチルメチル） へキサノア一トナトリ ウム塩
実施例 1の （5) と同様にして、 特開平 4一 3 5 2 7 5 7号公報に記載された 方法に従って調製した 4— t e r t—ブトキシー 2 (R) 一イソブチル一 3 (R または S) - (2—ナフチルメチル） コハク酸と実施例 7の （4) の表題化合物 との反応を行った。 反応終了後、 反応液に酢酸ェチルを加え、 食塩で飽和させた
1 N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液と飽和食塩水の 2 ： 1混合溶液、 飽和 食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマ トグラフィー （1 0 : 1 クロ口ホルム一メタノール）で精製す ることにより、 薄黄色泡状物質として表題化合物 （収率 96%) を得た。
Ή-NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ 8.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.89-7.78 (m, 3H) , 7.57 (d, J = 3.6 Hz， 1H), 7.55 (s， 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48-7.43 (m， 2H)， 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.23 (dd, J = 8.5， 1.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 3.6, 1.7 Hz, 1H), 5.39—5.26 (m, 1H) , 3.13 (dd, J = 14.1, 5.2 Hz, 1H)， 2.98 (dd, J = 14.2， 9.0 Hz, 1H), 2.78-2.65 (m, 3H)， 2.65-2.54 (m, 1H), 1.64-1.49 (m, 1H) , 1.29—1.18 (m, 1H), 1.14 (s, 9H), 0.97—0.84 (m, 1H), 0.78 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 0.72 (d, J = 6.5 Hz, 3H) .
92 (6) 3 (R) —[1 (S) - (2—フリルカルボニル） 一 2— (4—スルホフエ ニル） ェチルカルバモイル]一 5 _メチル _ 2 (Rまたは S) - (2—ナフチルメ チル） へキサン酸
実施例 1の （8) と同様にして、 実施例 7の （5) の表題化合物をトリフルォ 口酢酸に溶解し、 室温で 1. 5時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 残渣にジェチル エーテルを加えて粉末化し、 薄緑色粉末として表題化合物 （定量的） を得た。
- NMR (300 MHz, DMS0-d6) 613.20-11.60 (br)， 8.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.00 (d， J = 1.4 Hz, 1H), 7.89-7.78 (m, 3H)， 7.60-7.52 (m， 2H) , 7.52—7.41 (m, 4H) , 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H)， 7.22 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H) , 6.70 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H), δ.38-5.26 (m， 1H)， 3.12 (dd, J = 14.0, δ.4 Hz, 1H)， 2.98 (dd, J = 14.2, 9.0 Hz, 1H)， 2.80—2.66 (m, 3H) , 2.66—2.55 (m, 1H)， 1.63—1.50 (m, 1H)， 1.31— 1.16 (m, 1H)， 1.01-0.89 (m, 1H) , 0.78 (d, J = 6.4 Hz) and 0.72 (d, J = 6.5 Hz) (6H total).
(7) 2—テ トラヒ ドロビラニル 3 (R) - [ 1 (S) 一 （ 2—フリル） カル ボニルー 2— (4—スルホフエニル） ェチルカノレバモイル] 一 5—メチルー 2 (R または S) — （2—ナフチルメチル） へキサノヒ ドロキサマートナトリ ウム塩 実施例 1の （9) と同様にして、 実施例 7の （6) の表題化合物と O— 2—テ トラヒ ドロビラニルヒ ドロキシルァミンとの反応を行った。 反応終了後、 反応液 を THFで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水の 2 ： 1混合溶 液、 飽和食塩水で 順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣 にジェチルェ一テルを加えて粉末化し、 薄黄色粉末として表題化合物 （定量的） を得た。
Ή-NMR (300 MHz, DMS0 - d6) δ 10.93 (s) and 10.90 (s) (1H total), 8.87-8.73 (m, 1H), 8.06-7.09 (m, 13H), 6.73-6.66 (m， 1H), 5.38-5.20 (m, 1H)， 4.70 (s) and 4.24 (s) (1H total), 3.71-2.37 (m, 8H) , 1.68-1.17 (m, 8H) , 1.03-0.91 (m, 1H)， 0.83—0.66 (m， 6H).
(8) 3 (R) —[1 (S) 一 （2 _フリル） カルボニル一 2— （4—スルホフエ
93 ニル） ェチルカルバモイル ]— 5 _メチル一 2 (Rまたは S) — （2—ナフチルメ チル） へキサノヒ ドロキサム酸ナトリ ゥム塩
実施例 7の （ 7) の表題化合物を実施例 6の （6) と同様に処理し、 逆相カラ ムクロマトグラフィー （富士シリシァ化学 Chromatorex ODS DM- 1020T; 0 - 25%メ タノール水溶液） で精製後濃縮し、 ジェチルエーテルを加えて粉末化することに より、 白色粉末として表題化合物 （収率 16%) を得た。
'H- MR (300 MHz, DMSO— d6) 610.27 (br s， 1H), 8.77 (d， J = 7.4 Hz, 1H), 8.63 (br s, 1H), 7.99 (d， J = 1.1 Hz, 1H)， 7.88-7.81 (m, 2H) , 7.77 (d， J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.52—7.38 (m, 5H) , 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H)， 7.14 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H) , 6.69 (dd, J = 3.5， 1.6 Hz, 1H)， 5.38—5.22 (m， 1H), 3.12 (dd, J = 14.3, 5.7 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 14.3, 8.6 Hz, 1H), 2.90-2.76 (m， 1H), 2.70—2.58 (m， 1H) , 2.58-2.37 (m, 2H) , 1.52—1.38 (m, 1H)， 1.35-1.16 (m, 1H)， 1.00—0.88 (m， 1H) , 0.78 (d， J = 6.4 Hz) and 0.71 (d, J = 6.5 Hz) (6H total).
実施例 8
3 (R) 一 [ 1 (S) 一 （2—フリル） カルボ二ルー 2 _ (4—スルホフエニル） ェチルカルバモイル]— 5—メチルー 2 (Rまたは S) — （ 1—ナフチルメチル） へキサノヒ ドロキサム酸ナトリ ウム塩
Figure imgf000119_0001
実施例 7の （5) — (8) と同様にして、 特開平 4一 3 5 2 7 5 7号公報に記
94 載された方法に従って調製した 4— t e r t一ブトキシ— 2 (R) f ソブチル - 3 (Rまたは S) - ( 1—ナフチルメチル） コハク酸および実施例 7の （4) の表題化合物から、 通算収率 （4工程） 9%で白色無定形固体として表題化合物を 得た。
Ή-NMR (300 MHz, DMS0-d6) 610.12 (s， 1H), 8.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.02-7.92 (m, 2H) , 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H)， 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59—7.46 (m, 3H) , 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.38-7.32 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H)， 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H) , 5.46—5.34 (m, 1H), 3.25-3.13 (m， 1H) , 3.13-2.97 (m， 3H) , 2.79-2.66 (m, 1H), 2.61-2.47 (m, 1H)， 1.53—1.39 (m， 1H) , 1.37—1.21 (m， 1H) , 1.01—0.87 (m, 1H), 0.78 (d, J = 6.4 Hz) and 0.72 (d, J = 6.5 Hz) (6H total).
実施例 9
2 (Rまたは S) —ベンジル一 3 (R) _[1 (S) - (2—フリル） カルボ二 ルー 2— (4—ス /レホフエ-ノレ） ェチルカノレバモイノレ]— 5—メチグレへキサノヒ ド ロキサム酸ナトリゥム塩
Figure imgf000120_0001
実施例 7の （5) — (8) と同様にして、 特開平 4 _ 3 5 2 7 5 7号公報ゃ特 開平 7— 1 5 74 70号公報に記載された方法に従って調製した 3 (Rまたは S) —ベンジル一 4一 t e r t—ブトキシ _ 2 (R) —イソブチルコハク酸および実 施例 7の （4) の表題化合物から、 通算収率 （4工程） 16%で白色無定形固体とし
95 て表題化合物を得た。
^H-NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ 10.28 (br s， 1H)， 8.77 (d， J = 9.9 Hz， 1H), 8.66 (br s, 1H), 7.99 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.46 (d， J = 8.0 Hz, 2H), 7.32-7.17 (m， 4H) , 7.17-7.08 (m, 1H), 6.95 (d， J = 7.1 Hz, 2H), 6.69 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H) , 5.34—5.23 (m， 1H)， 3.10 (dd， J = 14.4, 5.5 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 14.4, 8.7 Hz, 1H)， 2.75-2.54 (m， 2H) , 2.40-2.26 (m， 2H), 1.48 - 1.36 (m, 1H)， 1.33-1.13 (m, 1H)， 0.97-0.83 (m， 1H), 0.77 (d， J = 6.4 Hz) and 0.70 (d, J = 6.5 Hz) (6H total).
実施例 1 0
3 (R) 一 [ 1 (S) ― ( 2—フリル） カルボニル一 2— （4—スルホフエニル） ェチルカルバモイル]— 5—メチルー 2 (Rまたは S) —フタルイ ミ ドメチルへキ サノ ヒ ドロキサム酸ナトリウム塩
Figure imgf000121_0001
実施例 7の （5) — (8) と同様にして、 特開平 4一 3 5 2 7 5 7号公報ゃ特 開平 7— 1 5 74 7 0号公報に記載された方法に従って調製した 4一 t e r t - ブトキシ一 2 (R) f ソブチルー 3 (Rまたは S) —フタルイミ ドメチルコハ ク酸および実施例 7の （4) の表題化合物から、 通算収率 （4工程） 24%で白色粉 末として表題化合物を得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO - d6) δ 10.38 (s， 1H), 8.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.61 (s， 1H), 7.98 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.79 (s， 4H) , 7.50 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 7.39
96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H)， 6.68 (dd， J = 3.5, 1.65 Hz, 1H), 5.25 (q, J = 6.4 Hz, 1H) , 3.70 (dd, J = 13.4， 10.20 Hz, 1H)， 3.07 (dd, J = 13.9, 6.18 Hz, 1H), 2.94—2.82 (m, 2H) , 2.62-2.54 (m， 2H) , 1.40 (m, 1H), 1.18 (m, 1H), 0.85 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 0.76 (d， J = 6. δ Hz, 3H) , 0.68 (d， J = 6.5 Hz, 3H).
実施例 1 1
3 (R) 一 [1 (S ) 一 （2—フリル） カルボ二ルー 2— (4—スルホフエニル） ェチルカルバモイル]一 5ーメチルー 2 (Rまたは S) — ( 1—ォキソィソィンド リンー 2—ィルメチル） へキサノヒ ドロキサム酸ナトリゥム塩
Figure imgf000122_0001
(1) 4— t e r t—ブトキシ一 2 (R) —ィソブチルー 3 (！^または ） 一フ タルイミ ドメチルコハク酸べンジル
特開平 4一 3 5275 7号公報ゃ特開平 7— 1 5 7470号公報に記載された 方法に従って調製した 4 _ t e r t—ブトキシ一 2 (R) —イソブチル _ 3 (R または S) —フタルイミ ドメチルコハク酸 （10.7 g, 27.4 mmol), ベンジルアル コール（3, 26 g， 30.1 mmol)、 塩化メチレン （20 ml) および DM F (20 ml) から なる溶液に、 HOB t · H20 (4.19 g， 27.4 謹 ol) 、 1— (3—ジメチルアミ ノプロピル） 一 3—ェチルカルボジイミ ド塩酸塩 （6.83 g, 35.6 腿 ol)、 N—メ チルモルホリン （9.02 ml, 82.8 mmol) , 4ージメチルァミノピリジン （1.67 g, 13.7mmol) を順次加え、 室温で 6 9時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルおよびジ
97 ェチルエーテルを加え、 希塩酸、 希炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （1 0 : 1 へキサン一酢酸ェチル） で精製することにより、 無色透明液体として表題化合物 （12.6 g, 96%) を得た。
Ή-NMR (300 MHz, DMS0-d6) 67.97-7.80 (m， 4H), 7.42-7.27 (m, 5H) , 5.18-5.02 (m, 2H), 3.94 (dd， J = 13.8, 9.8 Hz, 1H), 3.59 (dd， J = 13.8， 5.7 Hz, 1H), 3.20—3.01 (m， 1H), 2.80—2.67 (m, 1H), 1.70—1.40 (m, 2H) , 1.30-1.10 (m, 10H), 0.92-0.70 (m， 6H).
(2) 4— t e r t—ブトキシ一 2 (R) —イソブチル一3 (Rまたは S) —チ オフタルィ ミ ドメチルコハク酸べンジル
実施例 1 1の （ 1 ) の表題化合物 （12.2 g, 25.4删 ol)、 ローソン試薬 （3.00 g, 7.41 mmol) およびトルエン （100 ml) からなる混合物を、 加熱還流下 2. 5時間 撹拌した後、 口一ソン試薬 （2.66 g， 6.58 mmol) を追加し、 加熱還流下 1. 5時 間攪拌した。 反応液を室温に戻し、 そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (25 : 1 へキサン一酢酸ェチル） で精製することにより、 赤褐色液体として 表題化合物 （6· 17 g, 49%) を得た。
Ή-NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 8.00-7.80 (m, 4H) , 7.45-7.28 (m， 5H) , 5.20-5.05 (m， 2H), 4.34 (dd， J = 13.7, 9.9 Hz, 1H), 3.95 (dd， J = 13.7, 5.8 Hz, 1H), 3.35-3.20 (m, 1H)， 2.83—2.62 (m, 1H) ， 1.70—1.40 (m， 2H) , 1.28—1.13 (m, 10H), 0.92-0.77 (m， 6H).
(3) 4— t e r t—ブトキシー 2 (R) —ィソブチル一 3 (！^または ） - ( 1 —ォキソイソインドリン一 2—ィルメチル） コハク酸
実施例 1 1の （2) の表題化合物 （6, 03 g, 12.2 mmol) をエタノール （100ml) に溶解した溶液に、 ラネ一ニッケル （112g) を加え、 加熱還流下 2. 5時間撹拌 した。 反応液にラネーニッケル （112 g) を追加し、 更に加熱還流下 2. 5時間攪 拌した。 反応液を濾過し、 濾液を濃縮した。 残渣をクロ口ホルムに溶解し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
98 トグラフィー （ 1 ： 0— 5 ： 1 クロ口ホルム一メタノール） で精製後、 酢酸ェチ ルーへキサンから析出化することにより、淡黄色固体として表題化合物 （1.31 g, 29%)を得た。
Ή- MR (300 MHz, DMS0-d6) δ 7.70-7.40 (m， 4H) , 4.51—4.30 (m, 2H)， 3.84 (dd, J = 13.6， 10.1 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 13.6, 5.3 Hz, 1H) , 2.94—2.80 (m, 1H)， 2.60-2.50 (m, 1H), 1.70-1.42 (m, 2H) , 1.25 (s， 9H)， 1.20—1.03 (m， 1H), 0.95-0.80 (m, 6H) .
(4) 3 (R) - [ 1 (S) - (2—フリル） カルボニル一 2— （4—スルホフヱ ニル） ェチルカルバモイル]— 5—メチル一 2 (Rまたは S) - ( 1—ォキソイソ インドリン一 2—ィルメチル） へキサノヒ ドロキサム酸ナトリ ゥム塩
実施例 7の （5) — (8) と同様にして、 実施例 1 1の （3) の表題化合物お よび実施例 7の （4) の表題化合物から、 通算収率 （4工程） 23%で白色粉末とし て表題化合物を得た。
Ή-NMR (300 MHz, DMS0-d6) 610.52-10.41 (m, 1H), 8.80-8.69 (m, 2H) , 8.00- 7.90 (m, 1H)， 7.70-7.38 (m, 7H)， 7.19 (d， J二 8.0 Hz， 2H) , 6.70-6.60 (m, 1H), 5.30-5.17 (m, 1H), 4.40-4.12 (m, 2H) , 3.57—3.40 (m, 1H)， 3.30-3.16 (m, 1H), 3.15-3.05 (ra, 1H), 3.00-2.88 (m, 1H), 2.75-2.48 (m, 2H) , 1.50-1.35 (m， 1H), 1.30-1.11 (m, 1H), 1.00-0.82 (m, 1H)， 0.78-0.61 (m, 6H) .
これまでの実施例の化合物を以下の表 1に示す。
99
Figure imgf000125_0001
実施例 1 と同様にして、 以下の表に示した実施例 1 2 3 2 3の化合物 を合成した。
100 表 2
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000126_0002
101
Figure imgf000127_0001
102 W
表 4
Figure imgf000128_0001
103
Figure imgf000129_0001
S峯 lC9lO/66df/13d ZIfI9/66 Ο
Figure imgf000130_0001
105
Figure imgf000131_0001
106 表 8
Figure imgf000132_0001
107 表 9
Figure imgf000133_0001
108 表 1 o
Figure imgf000134_0001
Me： メチル、 iBu ： ィソブチル、 tBu ： tert—ブチル、 Bn ： ベンジ/レ、 Ph： フエ二 ル、 THP： 2—テ トラヒ ドロピラエル、 PhtNCH2 ： フタルイ ミ ドメチル、 HydCH2 ： (2， 5—ジォキソ一 3， 4， 4一 トリメチルー 1 _イミダゾリジニル） メチル、 1 -NaphCH 2 ： 1 —ナフチルメチル、 2- NaphCH2 ： 2—ナフチルメチル、 IndoCH2 ： 1 —ォキソィソイン ドリン一 2—ィ メチル、 PhSCH2 ： フエ二ルチオメチル、
3- Ph (CH2) 3： 3一フエニルプロピル、 CH2=CHCH2： 2—プロぺニル、 4- NH2Bn HC1 ：
4—ァミノべンジル 塩酸塩、 4- ABn HC1 ： 4— （ 2—ジメチルアミノエトキシ） ベンジル 塩酸塩、 4-ABn： 4 - (2—ジメチルァミノエトキシ） ベンジル、 4- BBn HC1 ： 4ーグァニジノベンジル 塩酸塩、 4- NBnNa : 4— (ヒ ドロキシスルホニル ォキシ） ベンジル ナトリ ウム塩、 4-QBn Na： 4—スルホベンジル ナトリ ウム 塩、 2-PyCH2 HC1 ： 2 _ピリジルメチル 塩酸塩、 3 - PyCH2 HC1 ： 3—ピリジルメ チル 塩酸塩、 3- BnOPh： 3—ベンジルォキシフエニル、 3- APh HC1 ： 3— （2— ジメチルアミノエトキシ） フエニル 塩酸塩、 4 - BnOPh： 4—べンジルォキシフエ ニル、 4- MeOPh ： 4—メ トキシフエニル、 4- Me2NPh： 4—ジメチルァミノフエ二 ル、 4- APh HC1： 4 - ( 2—ジメチルァミノエトキシ） フエニル 塩酸塩、 4_APh： 4 - ( 2—ジメチルァミノエ トキシ） フエニル、 4- CPh 2HC1 ： 4— [ 2— [ 1 -
(4ーメチル） ピぺラジュル] エトキシ] フエニル 二塩酸塩、 4- DPhHCl : 4— (2—モルホリノエトキシ） フエニル 塩酸塩、 4- EPhHCl ： 4 - [2— (2—ピ
109 リジル） エ トキシ] フェニル 塩酸塩、 4-FPh HC1 ： 4 - (3 -ジメチルァミノブ ロポキシ） フエニル 塩酸塩、 4-GPhHCl ： 4— [2— ( 1 _ピロ リジニル） ェト キシ] フユニル 塩酸塩、 4- HPhHCl : 4 - (2—ピペリジノエ トキシ） フヱニル 塩酸塩、 4- HPh： 4— ( 2—ピベリジノエ トキシ） フエニル、 4- IPh 2HC1： 4 - [2 一 [2 - [ 1— (4—メチル） ピペラジニル] ェ トキシ] ェ トキシ] フエニル 二 塩酸塩、 2- Fu ： 2 _フリル、 5- J - 2-Fu HC1 ： 2— ( 5—ジメチルァミノメチル） フリル 塩酸塩、 5- K- 2- Fu： 2— （ 5 _ベンジルォキシメチル） フリル、 5- L-2 - Fu： 2 - ( 5—ヒ ドロキシメチル） フリル、 5— M - 2_Fu HC1 ： 2— [ 5 - ( 2—ジ メチルアミノエ トキシ） メチル] フリル 塩酸塩、 3 - Fu ： 3—フリル、 2- Thio ： 2—チェニル、 2- Pyrr： 2—ピロ リル、 2- Thia： 2—チアゾリル、 3- Py： 3—ピ リジル、 4- UPh Na： 4 - [ 2 - (ヒ ドロキシスルホニルォキシ） エ トキシ] フエ ニル ナトリ ウム塩、 4-VPh Na： 4— （ 2—スルホエトキシ） フエニル ナト リ ゥム塩、 4-WPh Na： 4— (カルボキシメ トキシ） フエニル ナトリ ウム塩、 5 - X - 2-Fu Na： 2— [5— [ 2 - (ヒ ドロキシスルホニルォキシ） エ トキシ] メチル] フリル ナトリ ゥム塩、 5 - Y-2 - Fu Na： 2 _ [ 5— (2—スルホェ トキシ） メチル] フリル ナトリ ウム塩、 5-Z- 2-Fu Na: 2— （ 5—カルボキシメ トキシ） フリル ナ トリ ウム塩、 -UBn Na： 4 - [2— （ヒ ドロキシスルホニルォキシ） エトキシ] ベンジル ナトリ ウム塩、 4-VBn Na： 4 - (2—スルホエ トキシ） ベンジル ナ トリ ゥム塩。
これらの化合物中、 代表的化合物の -匪 R スペク トルデータを以下に示す。 実施例 1 2
3 (R) - [2— (4—ァミノフエニル） 一 1 (S) — （2—フリル） カルボ ニル] ェチルカルバモイル一 5—メチル一 2 (Rまたは S) —フタルイミ ドメチ ルへキサノヒ ドロキサム酸塩酸塩
H-NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ 10.39 (br s， 1H), 8.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05-7.95 (m, 1H), 7.90-7.75 (m, 4H) , 7.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H)， 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.75—6.68 (m， 1H)， 5.35—5.22 (m，
110 1H)， 3.75-3.60 (m, IH), 3.09 (dd, J = 13.9, 5.3 Hz, IH), 2.92 (dd, J = 13.9, 9.4 Hz, IH), 2.86-2.75 (m, IH) , 2.68-2.50 (m, 2H) , 1.47—1.32 (m, IH) , 1.25-1.10 (m, 1H)， 0.90—0.75 (m, IH) , 0.77 (d， J = 6.4 Hz, 3H) , 0.68 (d， J = 6.4 Hz, 3H).
実施例 1 7
2—テトラヒ ドロピラエル 5—メチル一 3 (R) — [ 2—フエ二ルー 1 (S) — [4— ( 2—ピペリジノエ トキシ） ベンゾィル]] ェチルカルバモイル一 2 (R または S) —フタルイ ミ ドメチルへキサノヒ ドロキサマ一ト
1 H-NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ 11.00—10.80 (m, IH) , 8.70—8.60 (m， IH) , 7.99 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 2H) , 7.90—7.78 (m, 4H) , 7.35 (d， J = 7.5 Hz， 2H) , 7,09 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.81 (t, J = 7.4 Hz, 1H)， 5.70 - 5.55 (m， IH), 4.55-4.30 (m, IH) , 4.10 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 3.75-3.25 (m, 2H) , 3.12 (dd, J = 14.0， 4. δ Hz, 1H)， 3.08—2.65 (m， IH), 2.87 (dd, J = 14.0, 10.7 Hz, IH), 2.65—2.30 (m, 8H) , 2.20-2.05 (m， IH)， 1.60—1.20 (m, 13H), 1.10—0.90 (m, IH), 0.85—0.70 (m, IH)， 0.63 (d, J = 6.4 Hz， 3H)， 0.60 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 実施例 1 8
5—メチル _ 3 (R) ― [2—フエニル一 1 (S) - [4— (2—ピペリジノ ェ トキシ） ベンゾィル]] ェチルカルバモイルー 2 (Rまたは S) —フタルイ ミ ド メチルへキサノヒ ドロキサム酸塩酸塩
1 H-NMR (300 MHz, DMS0_d6) δ 10.33 (brs, IH)， 10.10—9.90 (br, IH) , 8.70-8.50 (br, IH), 8.64 (d， J = 8.6 Hz, IH)， 8.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H)， 7.95-7.80 (m, 4H)， 7.36 (d， J = 7.4 Hz, 2H) , 7.10 (d， J = 8.9 Hz, 2H) , 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.78 (t, J = 7.2 Hz, IH) , 5.75-5.60 (m, 1H)， 4.55-4.40 (m， 2H) , 3.60-3.25 (m, 5H)， 3.11 (dd, J = 14.2, 4.4 Hz, 1H)， 3.10—2.90 (m， 2H) , 2.86 (dd, J = 14.2, 10.4 Hz, IH), 2.60—2.40 (m, 2H) , 2.25-2.12 (m, IH), 1.90- 1.63 (m， 5H), 1.50—1.25 (m, 2H) , 1.10—0.90 (m, IH)， 0.85—0.70 (m, IH), 0.68 (d, J = 6.4 Hz, 3H)， 0.62 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
Ill 実施例 23
3 (R) ― [1 (S) - [2— (5—ジメチルアミノメチル） フリル] カルボ 二ルー 2—フエニル] ェチルカルバモイル一 5 _メチル _ 2 (1^または3) —フ タルイ ミ ドメチルへキサノヒ ドロキサム酸塩酸塩
!H-NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ 10.65—10.40 (br, IH)， 10.34 (br s, IH)， 8.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H)， 8.70-8.50 (br, IH)， 7.90-7.80 (m, 4H)， 7.68 (d， J = 3.6 Hz, 1H)， 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.09 (t, J = 7.7 Hz, 2H)， 6.95 (d, J = 3.6 Hz, IH), 6.79 (t， J = 7.4 Hz, 1H)， 5.48—5.35 (m， IH), 4.50 (s， 2H) , 3.55—3.25 (m, IH)， 3.14 (dd, J = 13.5， 4.2 Hz, IH)， 2.87 (dd, J = 13.5， 11.1 Hz, IH), 2.76 (s， 6H), 2.65-2.40 (m, 2H)， 2.25 (dd, J =13.2, 3.9 Hz, IH), 1.46-1.32 (m, IH), 1.25—1.10 (m, IH) , 0.90—0.75 (m， IH)， 0.78 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.69 (d， J = 6.5 Hz, 3H) .
実施例 24
2—テトラヒ ドロピラエル 3 (R) ― [2— [4 - (2—ジメチルアミノエ トキシ） フエニル] — 1 (S) — (2—フリル） カルボニル] ェチルカルバモイ ル一 5—メチル一 2 (Rまたは S) —フタルイ ミ ドメチルへキサノヒ ドロキサマ ―ト
1 H-NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ 10.91 -10.78 (m, IH), 8.70—8.50 (m, IH) , 8.10-8.00 (ra, IH), 7.90—7.80 (m, 4H) , 7.80—7.65 (m， IH), 7.32—7.18 (m， 2H) , 6.80-6.70 (m, IH), 6.63-6.50 (m, 2H) , 5.50—5.33 (m, IH), 4· 60- 4.30 (m， IH), 3.74-3.40 (m， 4H)， 3.10-2.94 (m, IH) , 2.80-2.20 (m, 4H) , 1.93 (s, 6H) , 1.83 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.60-1.00 (m， 8H) , 0.85—0.60 (m, 7H) .
実施例 25
3 (R) ― [2— [4— （2—ジメチルアミノエトキシ） フヱニル] _ 1 (S) 一 （2—フリル） カルボニル] ェチルカルバモイルー 5—メチルー 2 (Rまたは S) —フタルイミ ドメチルへキサノヒ ドロキサム酸塩酸塩
^-NMR (300 MHz, DMS0_d6) δ 10.38-10.26 (m， IH) , 10.05 (br s， IH) , 8.90-8.37
112 (m， 2H)， 8.10-8.02 (m , 1H), 7.92—7.80 (m, 4H)， 7.70-7.60 (m, 1H) , 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H)， 6.74 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H) , 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H)， 5.45-5.30 (m， 1H), 3.86 (t, J = 5.1 Hz, 2H) , 3.50 - 3.40 (m, 1H)， 3.05 (dd, J = 13.9, 4.7 Hz, 1H)， 2.95-2.39 (m， 11H), 2.25—2.11 (m, 1H) , 1.48-1.30 (m, 1H)， 1.22-1.02 (m， 1H), 0.88-0.59 (m, 7H) .
実施例 2 7
3 (R) - [ 1 (S) 一 [ 2— (5—ヒ ドロキシメチル） フリル] カルボニル 一 2—フエニル] ェチルカルバモイル一 5—メチルー 2 (Rまたは S) —フタル ィ ミ ドメチルへキサノヒ ドロキサム酸
1 H-NMR (300 MHz, D S0-d6) δ 10.33 (br s, 1H) , 8.65 (d， J = 8.3 Hz, 1H), 8.61 (br s， 1H), 7.90-7.80 (m, 4H)， 7.60 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 6.78 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.54 (t， J = 3.5 Hz, 1H), 5.54 (t, J = 5.8 Hz, 1H)， 5.42—5.30 (m, 1H), 4.50 (d， J = 5.8 Hz, 2H)， 3.47 (dd, J = 13.2, 10.9 Hz, 1H)， 3.09 (dd, J =13.8, 4.4 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 13.8， 10.5 Hz, 1H)， 2.60—2.40 (m, 2H) , 2.25 (dd, J = 13.2, 3.9 Hz, 1H), 1.48-1.35 (m, 1H)， 1.30— L 10 (m, 1H), 0.90-0.75 (m, 1H)， 0.78 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.5 Hz, 3H) .
実施例 3 3
2 (Rまたは S) ， 5—ジメチル _ 3 (R) ― [ 1 (S) 一 [4 - (2—ジメ チノレアミノエ トキシ） ベンゾィル] 一 2 _フエニル] ェチルカノレバモイルへキサ ノヒ ドロキサム酸塩酸塩
^-NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 10.40 - 10.30 (m, 1H), 10.02 (br s, 1H) , 8.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8,03 (d， J = 8.8 Hz, 2H) , 7.39-7.13 (m, 5H) , 7.11 (d， J = 8.8 Hz, 2H), 5.65—5.48 (m, 1H), 4.50—4.35 (m， 2H) , 3.60—3.48 (m, 2H) , 3.12-3.02 (m, 1H), 2.92—2.78 (m， 7H) , 2.42—2.23 (m, 1H), 2.05—1.90 (m 1H), 1.36-1.20 (m, 1H), 1.07—0.92 (ra, 1H)， 0.80—0.40 (m, 10H).
実施例 3 4
113 2—テ トラヒ ドロビラニル 3 (R) ― [ 1 (S) - [4 - (2 - ミノエ トキシ) ベンゾィル] 一 2—フエニル] ェチノレ力ルバモイルー 5—メチル 一 2 (Rまたは S) — （3—フエニルプロピル） へキサノヒ ドロキサマート 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10-11.00 (m， IH) , 8.60—8.50 (m， IH) , 8.02-7.90 (m, 2H) , 7.40—6.98 (m, 12H), 5.65—5.50 (m, IH), 4.85-4.70 (m, IH), 4.20-4.07 (m, 2H) , 4.00-3.80 (m， IH)， 3.50-3.32 (m, IH), 3.17— 3.00 (m, IH), 2.90-2.76 (m, IH), 2.70-2.58 (m, 2H)， 2.43—1.94 (m, 10H)， 1.70—1.39 (m, 6H) , 1.39—1.08 (m， 5H)， 1.08—0.90 (m, IH) , 0.88—0.72 (m， IH), 0.70—0.50 (m, 6H). 実施例 3 5
3 (R) ― [ 1 (S) 一 [4— (2—ジメチルアミノエ トキシ） ベンゾィル] — 2—フエニル] ェチルカルバモイル一 5—メチルー 2 (!¾または≤) — (3— フエニルプロピル） へキサノヒ ドロキサム酸塩酸塩
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.46—10.38 (m, IH), 10.15—9.98 (m, IH), 8.54 (d, J = 8.3 Hz, IH), 8.04 (d， J = 8.8 Hz, 2H) , 7.40—7.00 (m, 12H), 5.65-5.50 (m, IH), 4.50-4.31 (t， J = 4.9 Hz, 2H) , 3.60—3.47 (m, 2H) , 3.10-2.98 (m, IH) , 2.90-2.73 (m, 7H) , 2.40-1.85 (m, 4H) , 1.36—0.90 (m， 6H) , 0.83—0.55 (m， 7H). 実施例 3 6
2—テ トラヒ ドロビラニル 3 (R) - [ 1 (S) - [4— ( 2—ジメチルァ ミノエトキシ） ベンゾィル] 一 2 _フエニル] ェチルカルバモイルー 5 _メチル - 2 (1¾または3) — （2， 5—ジォキソ一 3， 4， 4— トリメチル一 1 —イ ミ ダゾリジニル） メチルへキサノヒ ドロキサマート
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.00—10.80 (m, IH)， 8.65-8.50 (m， IH) , 8.08-7.95 (m, 2H) , 7.40-6.90 (m， 7H) , 5.70-5.45 (m， IH) , 4.80—4.55 (m, IH), 4.20-4.05 (m， 2H) , 3.95-3.70 (m, IH), 3.50-3.20 (ra, 2H) , 3.10 (dd， J = 13.9, 4.2 Hz, 1H)， 2.92-2.78 (m， IH) , 2.86 (s, 3H)， 2.69-2.60 (m, 2H)， 2.55—2.30 (m， 2H)， 2.21 (s， 6H)， 2.08—1.90 (m, IH)， 1.70—1.15 (m， 7H) , 1.24 (s, 6H)， 1.07-0.89 (m, 1H)， 0.80—0.65 (m, IH) , 0.63 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 0.60 (d, J
114 = 6.5 Hz, 3H).
実施例 3 7
3 (R) 一 [ 1 (S) - [4一 （ 2—ジメチルアミノエ トキシ） ベンゾィル] — 2—フエニル] ェチルカルバモイルー 5—メチルー 2 (Rまたは S) — （2， 5—ジォキソー 3， 4， 4一 トリメチル一 1 _イ ミダゾリジニル） メチルへキサ ノヒ ドロキサム酸塩酸塩
^-NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 10.31 (br s, 1H) , 10.00-9.90 (br, 1H)， 8.64 (br s， 1H)， 8.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.13 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.11 (d， J = 8.9 Hz, 2H)， 6.98 (t， J = 7.4 Hz, 1H), 5.70—5.60 (m, 1H) , 4.50 - 4.35 (m, 2H) , 3.60-3.45 (m， 2H) , 3.35-3.20 (m， 1H), 3.29 (s， 6H)， 2.90—2.80 (m, 1H), 2.76 (s， 3H)， 2.55-2.40 (m, 2H)， 1.99 (dd, J = 13.4, 3.6 Hz, 1H), 1.40-1.30 (m，lH)， 1.24 (s， 3H) , 1.23 (s, 3H), 1.05—0.95 (m, 1H), 0.80-0.70 (m, 1H), 0.66 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 0.61 (d， J = 6.5 Hz, 3H).
実施例 3 8
2—テトラヒ ドロビラニル 3 (R) - [2, 2—ジメチル一 1 (S) - [4 ― (2—ジメチルァミノエ トキシ） ベンゾィル]] プロピル力ルバモイル一 5—メ チル一 2 (Rまたは S) —フタルイ ミ ドメチルへキサノヒ ドロキサマート 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 - 10.93 (m, 1H)， 8.41—8.30 (m, 1H) , 8.00-7.90 (m， 2H) , 7.90-7.75 (m, 4H)， 7.10-7.00 (m， 2H)， 5.35—5.20 (m, 1H),
4.65- 4.40 (m, 1H)， 4.20-4.05 (m, 2H)， 4,05-2.57 (m, 8H) , 2.30-2.17 (m, 6H)，
1.66— 1.23 (m, 7H) , 1.23—1.00 (m, 1H)， 1.00-0.57 (m, 16 H) .
実施例 3 9
3 (R) - [ 2, 2—ジメチル一 1 (S) ― [4— (2—ジメチルァミノエ ト キシ） ベンゾィル]] プロピル力ルバモイル一 5—メチルー 2 (Rまたは S) —フ タルイ ミ ドメチルへキサノヒ ドロキサム酸塩酸塩
-丽 R (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.50-10.37 (m， 1H), 9.60 (br s, 1H)， 8.72-8.60
115 W
(m, 1H), 8.40-8.27 (m， 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.87—7.75 (m, 4H) , 7.09 (d， J = 8.8 Hz, 2H), 5.30—5.20 (m, 1H) , 4.50-4.31 (m, 2H)， 4.10— 3.95 (m， 1H)， 3.60-3.45 (m, 2H) , 3.40-3.36 (m, 1H) , 3.00-2.60 (m, 8H) , 1.50-1.30 (m, 1H), 1.23-0.55 (m, 17H).
実施例 4 0
3 (R) - [ 1 (S) 一 [4— (2—ジメチルアミノエトキシ） ベンゾィル] — 2—フエニル] ェチルカルバモイルー 5—メチル一 2 (Rまたは S) — (2— プロぺニル） へキサノヒ ドロキサム酸塩酸塩
1 H-NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 10.36 (br s， 1H) , 9.90-9.70 (br， 1H) , 8.75-8.65 (br, 1H), 8.52 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 8.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.35 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.15 (t， J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d， J = 8.9 Hz, 2H), 5.62—5.55 (m, 1H), 5.42—5.30 (m, 1H)， 4.81 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 17.1, 1.8 Hz, 1H) , 4.48—4.35 (m， 2H) , 3.60—3.50 (m, 2H) , 3.08 (dd, J = 14.0, 4.2 Hz, 1H)， 2.90—2.80 (m, 1H), 2.86 (s, 6H)， 2.36 (ddd, J = 10.4, 10,4， 3.1 Hz, 1H)， 1.92 (ddd, J = 10.8, 10.7, 2.8 Hz, 1H) , 1.88—1.75 (m， 1H), 1.32-1.20 (m, 2H) , 1.08—0.95 (m, 1H) , 0.85-0.75 (m, 1H)， 0.67 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.60 (d, J = 6.5 Hz, 3H) .
実施例 8 3
2—テトラヒ ドロビラニル 3 (R) — [ 1 (S) 一 （2—フリル） カルボ二 ノレ一 2— [4— (ヒ ドロキシス/レホニノレォキシ） フエ二ノレ]] ェチノレカノレノ モイノレ — 5—メチル一 2 (Rまたは S) — (2， 5—ジォキソー 3， 4， 4一トリメチ ル一 1ーィミダゾリジニル） メチルへキサノヒ ドロキサマートナトリウム塩 ^-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (br s， 1H) , 8.70-8.55 (m， 1H)， 8.07- 7.98 (m， 1H)， 7.65-7.55 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 6.98—6.88 (m, 2H) , 6.75-6.70 (m， 1H)， 5.35—5.10 (m， 1H), 4.80-4.50 (m, 1H), 4.00—3.25 (m， 3H) , 3.02 (dd, J = 14.3, 4.8 Hz, 1H) , 2.92-2.68 (m, 4H) , 2.62—2.30 (m， 2H) , 1.70-1.05 (m, 8H), 1.26 (s, 3H) , 1.25 (s, 3H) , 0.90—0.70 (ra, 1H) , 0.75 (d，
116 J = 6.3 Hz, 3H)， 0.67 (d, J = 6.3 Hz, 3H) .
実施例 84
3 (R) 一 [ 1 (S) 一 （2—フリル） カルボ二ルー 2— [4— （ヒ ドロキシ スルホニルォキシ） フエ二ル]] ェチルカルバモイルー 5—メチル— 2 (Rまたは S) - (2, 5—ジォキソ一 3, 4， 4一 トリメチル _ 1 _イ ミダゾリジエル） メチルへキサノ ヒ ドロキサム酸ナト リ ゥム塩
^- R (300 MHz, DMS0 - d6) δ 10.37 (br s， 1H)， 8.67 (br s, 1H), 8.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H)， 7.60 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.20 (d， J = 8.5 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.72 (dd, J = 3.6, 1.7 Hz, 1H)， 5.35-5.20 (m, 1H), 3.50-3.20 (m, 1H) , 3.01 (dd, J = 13.8, 4.9 Hz, 1H)， 2.82 (dd, J = 13.8, 10.2 Hz, 1H) , 2.74 (s, 3H) , 2.65—2.40 (m, 2H) , 2.35—2.20 (m， 1H), 1.50—1.30 (m, 1H) , 1.30-1.05 (m, 1H) , 1.25 (s， 3H) , 1.24 (s, 3H) , 0.90—0.70 (m， 1H), 0.75 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 0.67 (d, J = 6.5 Hz, 3H). 実施例 1 4 7
3 (R) ― [ 2, 2—ジメチルー 1 (S) ― [4— (2—ジメチルァミノエ ト キシ）ベンゾィル]]プロピル力ルバモイルー 5—メチルー 2 (Rまたは S) — （2， 5—ジォキソ一 3， 4， 4— トリメチル _ 1—イ ミダゾリジニル） メチルへキサ ノヒ ドロキサム酸塩酸塩
XH-NMR (300 MHz, DMS0 - d6) δ 10.72 (br s， 1H) , 10.47 (s, 1H) , 8.72 (br s, 1H), 8.30 (d， J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 (d， J = 8.6 Hz, 2H) , 7.11 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.29 (d， J = 7.6 Hz, 1H) , 4.47 (br s， 2H) , 3.86 (dd, J =12.3， 12.1 Hz, 1H)， 3.53 (br s, 2H) , 3.10 (dd, J = 12.8, 4.2 Hz, 1H)， 2.93—2.79 (m, 1H), 2.84 (s, 6H), 2.76 (s, 3H) , 2.65 (ddd, J = 10.7, 10.7， 4.2 Hz, 1H) , 1.44—1.31 (m, 1H), 1.25 (s, 6H)， 1.18—1,05 (m, 1H), 0.93 (s, 9H)， 0.89—0.79 (m, 1H), 0.76 (d, J = 6.3 Hz, 3H)， 0.64 (d， J = 6.5 Hz, 3H) .
実施例 2 4 5
3 (R) ― [ 1 (S) 一 [ 2 - (5—ヒ ドロキシメチル） フリル] カルボニル
117 _ 2—フエニル] ェチルカルバモイル一 5—メチルー 2 (Rまたは S) — ( 2， 5—ジォキソ一 3， 4， 4一 トリメチル一 1 _イ ミダゾリジニル） メチルへキサ ノヒ ドロキサム酸
-醒 R (300 MHz, DMS0-d6) δ 10.35 (br s, 1H)， 8.75—8.60 (br, 1H), 8.60 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.59 (d, J = 3.6 Hz, 1H)， 7.36 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.54 (d， J = 3.6Hz, 1H), 5.70 - 5.40 (br, 1H), 5.40-5.28 (m, 1H)， 4.49 (s， 2H) , 3.40-3.20 (m, 1H) , 3.07 (dd, J = 13.7, 4.5 Hz, 1H)， 2.83 (dd, J = 13.7, 10.8 Hz, 1H), 2.75 (s， 3H) , 2.60- 2.35 (m， 2H), 2.03 (dd, J = 13.3， 3.8 Hz, 1H) , 1.45-1.30 (m, 1H)， 1.30—1.10 (m， 1H)， 1.24 (s, 3H) , 1.22 (s, 3H) , 0.85—0.70 (m, 1H)， 0.76 (d， J = 6.5 Hz, 3H), 0.68 (d， J = 6.5 Hz, 3H) .
実験例 1 (TN F a遊離阻害活性）
Monocyte 系培養細胞である TH P— 1細胞からの TN Fひ遊離に対する各化 合物 （実施例 1、 2、 3、 6、 3 5、 3 9、 4 4の化合物） の阻害効果を検討し た [参考 ： Nature 370, 218-220 (1994) ]。
まず、 TH P— 1細胞を 1 0 %牛胎児血清 （F C S) を含む R PM I 1 6 4 0 培地で 1 X 1 06 c e 1 1 s / 1 に懸濁し、 1 0 0 μ 1づっ分注した。 続いて
2 μ g /m 1 L P Sを 1 0 %F C Sを含む R PM 1 1 6 4 0培地で調製し、 こ れで各化合物 （ジメチルスルホキシドで溶解） を 5 0 0倍に希釈した。
これらの化合物の希釈液を先に分注した細胞懸濁液に、 1 0 0 μ 1づっ加え、
3 7°C、 5 % C O 2 の条件下で 3時間反応させた。 反応終了後、 遠心分離して培 養上 ΪΒ"を採取し、 E L I S A (enzyme-linked immunosorbent assay)により！ 上清中の TNF ct量を定量した。 各化合物の TNF α遊離阻害効果は、 化合物未 添加群での遊離 TNF ct量に対する各濃度の化合物添加群での遊離 TNF ct量の 割合から阻害率を算出した。
118 表 1 1
Figure imgf000144_0001
実験例 2 (T N F α遊離阻害活性）
L P S処理したヒ ト全血の T N F ct遊離に対する各化合物 （実施例 2、 6、 7、 1 0、 1 1、 3 7、 1 4 7、 2 3 1、 2 4 5の化合物） の阻害効果を検討した [参 考 ： Lymphokine Res 8， 141-146 (1989) ]。
まず、 ヒ ト全血を 1 0 % F C Sを含む R PM I 1 6 4 0培地で 4倍希釈し、 9 6穴マルチウエルプレートに 1 0 0 μ 1 づっ分注した後、 これを 3 7。C、 5 %C 02の条件下に平衡化させた。 続いて、 2 z gZm l L P Sを 1 0 % F C Sを 含む R PM I 1 6 4 0培地で調製し、 これで各化合物 （ジメチルスルホキシドで 溶解） を溶解した培養液を 1 0 0 μ 1 /w e 1 1添加し （ジメチルスルホキシド は終濃度 0. 1 %)、 これより 2 4時間インキュベートを行った （3 7°C、 5 %C 02)。 インキュベート終了後、 遠心分離 （1， 5 0 0 r p m、 5分間） すること により培養上清 4 0 1 /w e 1 1 を回収し、 E L I S Aにより培養上清中の T N Fひ量を定量した。 各化合物の T N F α遊離阻害効果は、 化合物未添加群での 遊離 T N F α量に対する各濃度の化合物添加群での遊離 T N F α量の割合から阻 害率を算出した。
119 表 1 2
Figure imgf000145_0001
上記実験結果から、 本発明のヒ ドロキサム酸誘導体は、 TN F a産生を阻害する ことがわかる。 実験例 3 (溶解度）
本発明の実施例化合物の 2 5 °Cにおける生理食塩水 （0. 9%塩化ナトリウム 水溶液） に対する溶解度を測定した。 結果を表 1 3に示す。
120 表 1 3
Figure imgf000146_0001
製剤例 1
以下の成分を含有する錠剤を常法により製造した。 成分 錠剤あたり
実施例 2の化合物 1 0 m g
ラク ト一ス 1 2 5 m g
コーンスターチ 7 5 m g
タルク 4 m g
ステアリン酸マグネシウム 1 m g
2 1 5 m g
製剤例 2
以下の成分を含有するカプセルを常法により製造した 成分 カプセルあたり 実施例 2の化合物 1 0 m g
121 ラク ト一ス 1 65 m g
コーンスターチ 20 m g
タノレク 5mg
カプセル 1個分重量 200mg
製剤例 3
以下の成分を含有する軟膏剤を常法により製造した
成分 用量
実施例 2の化合物 0. 2 g
白色ヮセリン 97. 8 g
流動パラフィン 2 g
1 00 g
製剤例 4
以下の成分を含有する注射剤を常法により製造した。
成分 用量
実施例 6の化合物 0 · 2 g
塩化ナトリウム 0. 9 g
注射用蒸留水 適量
全重量 1 00 g
製剤例 5
以下の成分を含有する点眼剤を常法により製造した。
成分
実施例 6の化合物, 0. 1 g
塩化ナトリウム 0. 3 g
滅菌精製水
1 00 g
産業上の利用可能性
本発明のヒ ドロキサム酸誘導体およびその薬理学的に許容されうる塩は、 TN
122 F a産生阻害作用を有し、 例えば、 敗血症、 M O F、 慢性関節リウマチ、 クロー ン病、 悪液質、 重症筋無力症、 全身性エリテマトーデス、 喘息、 I型糖尿病、 乾 癬、 その他の自己免疫疾患、 炎症性疾患等の疾患の予防 ·治療に有用である。 本出願は、 日本で出願された平成 1 0年特許願第 1 4 1 3 0 4号を基礎として おり、 その内容は本明細書に全て包含されるものである。
123
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