DE69915467T2 - Hydroxamsäurederivate und ihre medizinische anwendung - Google Patents

Hydroxamsäurederivate und ihre medizinische anwendung Download PDF

Info

Publication number
DE69915467T2
DE69915467T2 DE69915467T DE69915467T DE69915467T2 DE 69915467 T2 DE69915467 T2 DE 69915467T2 DE 69915467 T DE69915467 T DE 69915467T DE 69915467 T DE69915467 T DE 69915467T DE 69915467 T2 DE69915467 T2 DE 69915467T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methyl
integer
phenyl
hydroxysulfonyloxy
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69915467T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69915467D1 (de
Inventor
Tomokazu Hirakata-shi GOTOU
Shinji Takeda
Kazuhiro Hirakata-shi MAEDA
Tomohiro Hirakata-shi YOSHIDA
Naoki Hirakata-shi SUGIYAMA
Tadahiro Hirakata-shi TAKEMOTO
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Pharma Corp
Original Assignee
Mitsubishi Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Pharma Corp
Publication of DE69915467D1 publication Critical patent/DE69915467D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69915467T2 publication Critical patent/DE69915467T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Hydroxamsäurederivat und ein pharmakologisch annehmbares Salz davon. Genauer bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Hydroxamsäurederivat oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon, das als Inhibitor der Produktion von TNF-α (Tumornekrosefaktor α) brauchbar ist. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf eine neue Zwischenproduktverbindung, die zur Synthese des vorstehend angeführten Hydroxamsäurederivats brauchbar ist.
  • Stand der Technik
  • TNF-α ist ein Cytokin, von dem bekannt ist, daß es an der Aktivierung der biologischen Abwehr und des Immunsystems während einer Entzündung weitreichend beteiligt ist. Es ist andererseits bekannt, daß eine fortwährende und übermäßige TNF-α-Produktion verschiedene, mit Organstörungen verbundene Krankheiten, die durch ein MOF (Multiorganversagen) dargestellt werden, als auch an deren Verschlimmerung beteiligt hervorruft.
  • MOF wird als ein funktioneller Ausfall verstanden, der bei einer Mehrzahl wichtiger Organe wie etwa Lunge, Herz, Niere, Leber, Zentralnervensystem, Blutgerinnungssystem und dergleichen im Verlauf eines größeren Eingriffs (nach einer größeren Operation, nach schweren äußeren Verletzungen, Verbrennung, akute Pankreatitis, schwere Infektion und dergleichen) gleichzeitig oder kontinuierlich auftritt. MOF zeigt eine schlechte Prognose, die im Verhältnis zur Anzahl der funktionsgestörten Organe steht, und eine äußerst hohe Sterblichkeit. Nichtsdestotrotz ist es eine repräsentative, schwer zu bewältigende Erkrankung, für die es keine Heilung gibt.
  • In den letzten Jahren hat ein Bericht dokumentiert, daß ein MMP-Inhibitor (Matrixmetalloproteinase), der ein Enzym ist, das für das Überführen von membrangebundenem TNF-α in freies TNF-α verantwortlich ist, die Ausscheidung von freiem TNF-α, die durch die Endotoxinstimulierung (LPS: Lipopolysaccharid) ver ursacht wird, spezifisch unterdrückt und eine lebensrettende Wirkung [z. B. McGeehan, G. M. et al., Nature 370, S. 558–561 (1994)], zeigt.
  • Angesichts eines derartigen Befundes läuft ein breiter Bereich Untersuchungen an prophylaktischen und therapeutischen Mitteln für verschiedene, schwer zu bewältigende Erkrankungen einschließlich MOF, bei dem sich der freie TNF-α erhöht, durch Hemmen der TNF-α-Produktion durch die Verwendung eines Hydroxamsäurederivats, das bisher als MMP-Inhibitor untersucht wurde (z. B. WO94/10990). Ein zufriedenstellendes prophylaktisches und therapeutisches Mittel ist jedoch nicht hervorgebracht worden. Die am 16.7.98 veröffentlichte WO-A-9830541 offenbart C-terminate Ketonhydroxamsäureinhibitoren von MMF und TNF-α.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung ist vor dem vorstehend angeführten Hintergrund ausgeführt worden und ist darauf ausgerichtet, ein neues Hydroxamsäurederivat oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon bereitzustellen, das als Inhibitor der TNF-α-Produktion brauchbar ist.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Bereitstellen einer neuen Zwischenproduktverbindung, die zur Synthese dieser Verbindung brauchbar ist.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Bereitstellen eines neuen Inhibitors der TNF-α-Produktion, der als ein pharmazeutisches Mittel brauchbar ist.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung folgendes (1) bis (11) bereit:
    • (1) ein Hydroxamsäurederivat der Formel (I):
      Figure 00020001
      worin X Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe ist; R1 Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroarylthioalkyl, Arylthioalkyl, Alkylthioalkyl, Arylalkylthioalkyl, Phthalimidoalkyl, Alkenyl oder -(CH2)l-A ist, worin l eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und A ein 5- oder 6gliedriger N-Heterocyclus ist,
    • (a) der durch ein N-Atom gebunden ist,
    • (b) der gegebenenfalls wenigstens ein aus N, O und S ausgewähltes Atom als zusätzliches Heteroatom in einer dem gebundenen N-Atom nicht benachbarten Stellung aufweist,
    • (c) bei dem ein oder beide dem gebundenen N-Atom benachbarte(n) C-Atom(e) durch Oxo substituiert ist (sind) und
    • (d) der benzokondensiert ist oder worin ein oder mehr andere C-Atom(e) durch Niederalkyl oder Oxo substituiert ist (sind) und/oder ein unterschiedliches N-Atom gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Phenyl substituiert ist (sind); R2 Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder Aryl ist; R3 Wasserstoff, Alkyl oder eine Gruppe der Formel
      Figure 00030001
      ist, worin Q1 ein aromatischer Kohlenwasserstoffring oder ein aromatischer Heterocyclus ist, m eine ganze Zahl 0 bis 3 ist und R13 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, Niederalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Formyl, Acyloxy, Phenyl, Arylalkyl, Carboxy, -COORa, worin Ra Niederalkyl, Arylalkyl oder Aryl ist, Carbamoyl, Guanidino, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo, Arylalkyloxyalkyl oder eine aus
      Figure 00040001
      -O-(CH2)n-R16,
      Figure 00040002
      und -(CH2)n-(O-(CH2)q-)rR17 ausgewählte Gruppe ist, worin n und q gleich oder verschieden sind und jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 5 sind, r eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl oder Aryl sind oder R14 und R15 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können, R16 Aryl, Heteroaryl, Hydroxysulfonyloxy oder Sulfo ist und R17 Hydroxy, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo oder Carboxy ist und Y eine Gruppe der Formel
      Figure 00040003
      ist, worin Q2 ein aromatischer Kohlenwasserstoffring oder ein aromatischer Heterocyclus ist und R18 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, Niederalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Formel, Acyloxy, Phenyl, Arylalkyl, Carboxy, -COORa, worin Ra Niederalkyl, Arylalkyl oder Aryl ist, Carbamoyl, Guanidino, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo, Arylalkyloxyalkyl oder eine aus
      Figure 00050001
      -O-(CH2)s-R21,
      Figure 00050002
      und -(CH2)s-(O-(CH2)t-)uR22 ausgewählte Gruppe ist, worin s und t gleich oder verschieden sind und jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 5 sind, u eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, R19 und R20 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl oder Aryl sind oder R19 und R20 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können, R21 Aryl, Heteroaryl, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo oder Carboxy ist und R22 Hydroxy, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo oder Carboxy ist; vorausgesetzt, daß wenn R3 eine andere Gruppe als eine Gruppe der Formel (A) ist
      Figure 00050003
      worin Q1 ein Benzolring ist, m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und R13 Guanidino, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo oder eine aus
      Figure 00060001
      und -O-(CH2)n-R16 ausgewählte Gruppe ist, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, r eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl oder Aryl sind oder R14 und R15 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können und R16 Hydroxysulfonyloxy oder Sulfo ist, dann Y eine Gruppe der Formel (B) ist
      Figure 00060002
      worin Q2 ein Benzolring ist und R18 eine aus
      Figure 00060003
      und -O-(CH2)s-R21 ausgewählte Gruppe ist, worin s eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, u eine ganze Zahl 1 oder 2 ist, R19 und R20 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Aryl sind oder R19 und R20 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können und R21 Aryl, Heteroaryl, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo oder Carboxy ist oder Q2 ein Furanring ist und R18 Arylalkyloxyalkyl oder eine aus
      Figure 00070001
      und -(CH2)s-(O-(CH2)t-)uR22 ausgewählte Gruppe ist, worin s und t gleich oder verschieden sind und jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 5 sind, u eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, R19 und R20 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Aryl sind oder R19 und R20 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können und R22 Hydroxy, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo oder Carboxy ist, wobei das vorstehend angeführte Arylalkyl, Heteroarylthioalkyl, Arylthioalkyl, Arylalkylthioalkyl, Phthalimidoalkyl, Aryl, Heteroaryl und Heteroarylalkyl einen Substituenten aufweisen kann, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon;
    • (2) das Hydroxamsäurederivat von vorstehend (1), wobei
    • (i) R3 eine Gruppe der Formel (A) ist
      Figure 00070002
      worin Q1 ein Benzolring ist, m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und R13 Guanidino, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo oder eine aus
      Figure 00070003
      und -O-(CH2)n-R16 ausgewählte Gruppe ist, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, r eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl oder Aryl sind oder R14 und R15 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können und R16 Hydroxysulfonyloxy oder Sulfo ist und Y Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Thiazolyl, Phenyl, Alkoxyphenyl oder durch -NR19R20 substituiertes Phenyl ist, worin R19 und R20 gleich oder verschieden sind und jeweils Alkyl sind oder
    • (ii) R3 Alkyl oder eine Gruppe der Formel
      Figure 00080001
      ist, worin Q1 ein Benzolring ist, m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und R13 Wasserstoff ist, und Y eine Gruppe der Formel (B) ist
      Figure 00080002
      worin Q2 ein Benzolring ist und R18 eine aus
      Figure 00080003
      und -O-(CH2)s-R21 ausgewählte Gruppe ist, worin s eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, u eine ganze Zahl 1 oder 2 ist, R19 und R20 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Aryl sind oder R19 und R20 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können und R21 Aryl, Heteroaryl, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo der Carboxy ist, oder Q2 ein Furanring ist und R18 Arylalkyloxyalkyl oder eine aus
      Figure 00090001
      und -(CH2)s-(O-(CH2)t-)uR22 ausgewählte Gruppe ist, worin s und t gleich oder verschieden sind und jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 5 sind, u eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, R19 und R20 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Aryl sind oder R19 und R20 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können und R22 Hydroxy, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo oder Carboxy ist, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon;
    • (3) das Hydroxamsäurederivat von vorstehend (2), wobei R13 in der Formel (A) Guanidino, Hydroxysulfonyloxy oder eine Gruppe der Formel
      Figure 00090002
      ist, worin jedes Symbol wie in vorstehend (2) definiert ist, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon;
    • (4) das Hydroxamsäurederivat von vorstehend (2) oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon, das aus der aus 5-Methyl-3(R)-[1(S)-[4-[2-[1-(4-methyl)piperazinyl]ethoxy]benzoyl]-2-phenyl]ethylcarbamoyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure-dihydrochlorid, 3(R)-[1(S)-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)benzoyl]-2-phenyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure-hydrochlorid, 3(R)-[1(S)-(2-Furyl)carbonyl-2-(4-guanidinophenyl)]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure-hydrochlorid, 3(R)-[1(S)-[2-[5-(2-Dimethylaminoethoxy)methyl]furyl]carbonyl-2-phenyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure- hydrochlorid, 3(R)-[2-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl]-1(S)-(2-furyl)carbonyl]-ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-(2,5-dioxo-3,4,4-timethyl-1-imidazolidinyl)methylhexanohydroxamsäure-hydrochlorid, Natriumsalz von 3(R)-[1(S)-(2-Furyl)carbonyl-2-[4-(hydroxysulfonyloxy)phenyl]]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure, Natriumsalz von 3(R)-[1(S)-(2-Furyl)carbonyl-2-(4-sulfophenyl)ethylcarbamoyl]-5-methyl-2(R oder S)-(2-naphthylmethyl)-hexanohydroxamsäure, Natriumsalz von 3(R)-[1(S)-(2-Furyl)carbonyl-2-(4-sulfophenyl)ethylcarbamoyl]-5-methyl-2(R oder S)-(1-naphthylmethyl)-hexanohydroxamsäure, Natriumsalz von 2(R oder S)-Benzyl-3(R)-[1(S)-(2-furyl)carbonyl-2-(4 sulfophenyl)ethylcarbamoyl]-5-methylhexanohydroxamsäure, Natriumsalz von 3(R)-[1(S)-(2-Furyl)carbonyl-2-(4-sulfophenyl)ethylcarbamoyl]-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure, Natriumsalz von 3(R)-[1(S)-(2-Furyl)carbonyl-2-(4-sulfophenyl)ethylcarbamoyl]-5-methyl-2(R oder S)-(1-oxoisoindolin-2-ylmethyl)-hexanohydroxamsäure, 3(R)-[2-(4-Aminophenyl)-1(S)-(2-furyl)carbonyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure-hydrochlorid, 5-Methyl-3(R)-[2-phenyl-1(S)-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl)]ethylcarbamoyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure-hydrochlorid, 3(R)-[1(S)-[2-(5-Dimethylaminomethyl)furyl]carbonyl-2-phenyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure-hydrochlorid, 3(R)-[2-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl]-1(S)-(2-furyl)carbonyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure-hydrochlorid, 3(R)-[1(S)-[2-(5-Hydroxymethyl)furyl]carbonyl-2-phenyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure, 2(R oder S),5-Dimethyl-3(R)-[1(S)-[4-(2-dimethylaminoethoxy)benzoyl]-2-phenyl)ethylcarbamoylhexanohydroxamsäure-hydrochlorid, 3(R)-[1(S)-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)benzoyl]-2-phenyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-(3-phenylpropyl)hexanohydroxamsäure-hydrochlorid, 3(R)-[1(S)-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)benzoyl]-2-phenyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-(2,5-dioxo-3,4,4-trimethyl-]-imidazolidinyl)methylhexanohydroxamsäure-hydrochlorid, 3(R)-(2,2-Dimethyl-1(S)-[4-(2-dimethylaminoethoxy)benzoyl]]propylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure-hydrochlorid, 3(R)-[1(S)-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)benzoyl]-2-phenyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-(2-propenyl)hexanohydroxamsäure-hydrochlorid, 3(R)-[2-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl]-1(S)-(2-furyl)carbonyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-(3-phenylpropyl)hexanohydroxamsäure-hydrochlorid, Natriumsalz von 3(R)-[1(S)-(2-Furyl)carbonyl-2-[4-(hydroxysulfonyloxy)phenyl]]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-(2,5-dioxo-3,4,4-trimethyl-1-imidazolidinyl)methylhexanohydroxamsäure, 3(R)-[2,2-dimethyl-1(S)-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)benzoyl]]propylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-(3-phenylpropyl)-hexanohydroxamsäure-hydrochlorid, Natriumsalz von 3(R)-[1(S)-(2-Furyl)carbonyl-2-[4-(hydroxysulfonyloxy)phenyl]]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-(3-phenylpropyl)hexanohydroxamsäure, 3(R)-[1(S)-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)benzoyl]-2-phenyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-(2-naphthylmethyl)-hexanohydroxamsäure-hydrochlorid, 3(R)-[1(S)-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)benzoyl]-2-phenyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-(1-oxoisoindolin-2-ylmethyl)-hexanohydroxamsäure-hydrochlorid, 3(R)-[2-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl]-1(S)-(2-furyl)carbonyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-(2-naphthylmethyl)-hexanohydroxamsäure-hydrochlorid, 3(R)-[2-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl]-1(S)-(2-furyl)carbonyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-(1-oxoisoindolin-2-ylmethyl)-hexanohydroxamsäurehydrochlorid, 3(R)-[2,2-Dimethyl-1(S)-[4-(2-dimethylaminoethoxy)benzoyl]]propylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-(2,5-dioxo-3,4,4-trimethyl-1-imidazolidinyl)methylhexanohydroxamsäure-hydrochlorid, Natriumsalz von 3(R)-[1(S)-(2-Furyl)carbonyl-2-[4-(hydroxysulfonyloxy)phenyl]pentylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-(2 naphthylmethyl)hexanohydroxamsäure, Natriumsalz von 3(R)-[1(S)-(2-Furyl)carbonyl-2-[4-(hydroxysulfonyloxy)phenyl]]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-(1-oxoisoindolin-2-ylmethyl)hexanohydroxamsäure, Natriumsalz von 3(R)-[1(S)-(2-Furyl)carbonyl-2-(4-sulfophenyl)ethylcarbamoyl]-5-methyl-2(R oder S)-(3-phenylpropyl)-hexanohydroxamsäure, Natriumsalz von 3(R)-[1(S)-(2-Furyl)carbonyl-2-(4-sulfophenyl)ethylcarbamoyl]-5-methyl-2(R oder S)-(2,5-dioxo-3,4,4-trimethyl-1-imidazolidinyl)methylhexanohydroxamsäure und 3(R)-[1(S)-[2-(5-hydroxymethyl)furyl]carbonyl-2-phenyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-(2,5-dioxo-3,4,4-trimethyl-1-imidazolidinyl)methylhexanohydroxamsäure bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
    • (5) das Hydroxamsäurederivat von vorstehend (1) oder (2), wobei R1 Phthalimidomethyl ist, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon;
    • (6) das Hydroxamsäurederivat von vorstehend (1) oder (2), wobei R2 Isobutyl ist, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon;
    • (7) das Hydroxamsäurederivat von vorstehend (1) oder (2), wobei R3 Benzyl ist, das gegebenenfalls durch einen Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Guanidino, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo,
      Figure 00120001
      und -O-(CH2)n-R16 worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, r eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl oder Aryl sind oder R14 und R15 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können und R16 Hydroxysulfonyloxy oder Sulfo ist, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon;
    • (8) eine Verbindung der Formel (II):
      Figure 00120002
      worin R11 Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl oder Aryl ist ------ eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung ist, wenn ------ eine Einfachbindung ist, R12 Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroarylthioalkyl, Arylthioalkyl, Alkylthioalkyl, Arylalkylthioalkyl, Phthalimidoalkyl, Alkenyl, -(CH2)l-A, worin l eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, A ein 5- oder 6gliedriger N-Heterocyclus ist,
    • (a) der durch ein N-Atom gebunden ist,
    • (b) der gegebenenfalls wenigstens ein aus N, O und S ausgewähltes Atom als zusätzliches Heteroatom in einer dem gebundenen N-Atom nicht benachbarten Stellung aufweist,
    • (c) bei dem ein oder beide dem gebundenen N-Atom benachbarte(n) C-Atom(e) durch Oxo substituiert ist (sind) und
    • (d) der benzokondensiert ist oder worin ein oder mehr andere C-Atom(e) durch Niederalkyl oder Oxo substituiert ist (sind) und/oder ein unterschiedliches N-Atom gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Phenyl substituiert ist (sind), oder -COOR23 ist, worin R23 Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl oder Aryl ist, oder wenn ------ eine Doppelbindung ist, R12 CH2 ist; R2 Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder Aryl ist; R3 Wasserstoff, Alkyl oder eine Gruppe der Formel
      Figure 00130001
      ist, worin Q1 ein aromatischer Kohlenwasserstoffring oder ein aromatischer Heterocyclus ist, m eine ganze Zahl 0 bis 3 ist und R13 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, Niederalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Formel, Acyloxy, Phenyl, Arylalkyl, Carboxy, -COORa, worin Ra Niederalkyl, Arylalkyl oder Aryl ist, Carbamoyl, Guanidino, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo, Arylalkyloxyalkyl oder eine aus
      Figure 00140001
      -O-(CH2)n-R16,
      Figure 00140002
      und -(CH2)n-(O-(CH2)q-)rR17 ausgewählte Gruppe ist, worin n und q gleich oder verschieden sind und jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 5 sind, r eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl oder Aryl sind oder R14 und R15 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können, R16 Aryl, Heteroaryl, Hydroxysulfonyloxy oder Sulfo ist und R17 Hydroxy, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo oder Carboxy ist und Y eine Gruppe der Formel
      Figure 00140003
      ist, worin Q2 ein aromatischer Kohlenwasserstoffring oder ein aromatischer Heterocyclus ist und R18 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, Niederalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Formyl, Acyloxy, Phenyl, Arylalkyl, Carboxy, -COORa, worin Ra Niederalkyl, Arylalkyl oder Aryl ist, Carbamoyl, Guanidino, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo, Arylalkyloxyalkyl oder eine aus
      Figure 00150001
      -O-(CH2)s-R21,
      Figure 00150002
      und -(CH2)s-(O-(CH2)t-)uR22 ausgewählte Gruppe ist, worin s und t gleich oder verschieden sind und jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 5 sind, u eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, R19 und R20 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl oder Aryl sind oder R19 und R20 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können, R21 Aryl, Heteroaryl, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo oder Carboxy ist und R22 Hydroxy, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo oder Carboxy ist; vorausgesetzt, daß wenn R3 eine andere Gruppe als eine Gruppe der Formel (A) ist
      Figure 00150003
      worin Q1 ein Benzolring ist, m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und R13 Guanidino, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo oder eine aus
      Figure 00150004
      und -O-(CH2)n-R16 ausgewählte Gruppe ist, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, r eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl oder Aryl sind oder R14 und R15 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können und R16 Hydroxysulfonyloxy oder Sulfo ist, dann Y eine Gruppe der Formel (B) ist
      Figure 00160001
      worin Q2 ein Benzolring ist und R18 eine aus
      Figure 00160002
      und -O-(CH2)s-R21 ausgewählte Gruppe ist, worin s eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, u eine ganze Zahl 1 oder 2 ist, R19 und R20 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Aryl sind oder R19 und R20 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können und R21 Aryl, Heteroaryl, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo oder Carboxy ist oder Q2 ein Furanring ist und R18 Arylalkyloxyalkyl oder eine aus
      Figure 00160003
      und -(CH2)s-(O-(CH2)t-)uR22 ausgewählte Gruppe ist, worin s und t gleich oder verschieden sind und jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 5 sind, u eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, R19 und R20 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Aryl sind oder R19 und R20 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können und R22 Hydroxy, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo oder Carboxy ist, wobei das vorstehend angeführte Arylalkyl, Heteroarylthioalkyl, Arylthioalkyl, Arylalkylthioalkyl, Phthalimidoalkyl, Aryl, Heteroaryl und Heteroarylalkyl einen Substituenten aufweisen kann, [im Folgenden als intermediäre Zwischenverbindung II bezeichnet] oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon;
    • (9) die Verbindung von vorstehend (8), wobei
    • (i) R3 eine Gruppe der Formel (A) ist
      Figure 00170001
      worin Q1 ein Benzolring ist, m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und R13 Guanidino, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo oder eine aus
      Figure 00170002
      und -O-(CH2)n-R16 ausgewählte Gruppe ist, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, r eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl oder Aryl sind oder R14 und R15 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können und R16 Hydroxysulfonyloxy oder Sulfo ist, und Y Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Thiazolyl, Phenyl, Alkoxyphenyl oder durch -NR19R20 substituiertes Phenyl ist, worin R19 und R20 gleich oder verschieden sind und jeweils Alkyl sind oder
    • (ii) R3 Alkyl oder eine Gruppe der Formel
      Figure 00170003
      ist, worin Q1 ein Benzolring ist, m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und R13 Wasserstoff ist, und Y eine Gruppe der Formel (B) ist
      Figure 00180001
      worin Q2 ein Benzolring ist und R18 eine aus
      Figure 00180002
      und -O-(CH2)s-R21 ausgewählte Gruppe ist, worin s eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, u eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist, R19 und R20 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Aryl sind oder R19 und R20 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können und R21 Aryl, Heteroaryl, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo oder Carboxy ist, oder Q2 ein Furanring ist und R18 Arylalkyloxyalkyl oder eine aus
      Figure 00180003
      und -(CH2)s-(O-(CH2)t-)uR22 ausgewählte Gruppe ist, worin s und t gleich oder verschieden sind und jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 5 sind, u eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, R19 und R20 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Aryl sind oder R19 und R20 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können und R22 Hydroxy, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo oder Carboxy ist;
    • (10) eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend ein Hydroxamsäurederivat aus einem vorstehend (1) bis (7) oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon und einen pharmakologisch annehmbaren Träger;
    • (11) die pharmazeutische Zusammensetzung aus vorstehend 10, die ein Inhibitor der TNFα-Produktion ist.
    • Die in der vorliegenden Beschreibung verwendeten Symbole werden im folgenden erläutert.
  • Das Alkyl als R1, R2, R3, R11, R12, R14, R15, R19, R20 und R23 kann eine gerade oder verzweigte Kette mit vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatomen sein. Beispiele davon schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, n-Octyl, n-Decyl und dergleichen ein.
  • Das Arylalkyl als R1, R2, R11, R12, R14, R15, R19, R20 und R23 ist das, bei dem die Alkylstruktureinheit eine gerade oder verzweigte Kette mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein kann und die Arylstruktureinheit vorzugsweise eine Phenyl-, Naphthyl- oder orthokondensierte, bicyclische Gruppe mit 8 bis 10 Ringatomen ist, wobei wenigstens ein Ring ein aromatischer Ring (z. B. Indenyl und dergleichen) ist. Beispiele davon schließen Benzyl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, 2-(1-Naphthyl)ethyl, 2-(2-Naphthyl)ethyl, 3-(1-Naphthyl)propyl, 3-(2-Naphthyl)propyl und dergleichen ein.
  • Heteroarylthioalkyl als R1 und R12 ist das, bei dem die Alkylstruktureinheit eine gerade oder verzweigte Kette mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein kann und die Heteroarylstruktureinheit eine 5- oder 6gliedrige cyclische Gruppe mit vorzugsweise einem Kohlenstoffatom und 1 bis 4 Heteroatomen (z. B. Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) oder davon abgeleitetes orthokondensiertes, bicyclisches Heteroaryl ist, das 8 bis 10 Ringatome aufweist, insbesondere ein Benzoderivat, bei dem der Heterocyclus mit einem Benzolring kondensiert ist, oder ein Derivat, bei dem der Heterocyclus mit Propenylen, Trimethylen oder Tetramethylen kondensiert ist, ein stabiles N-Oxid davon und dergleichen. Beispiele der Heteroarylstruktureinheit schließen Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4- Triazolyl, Tetrazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,2,3-Triazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,5-Oxathiazinyl, 1,2,6-Oxathiazinyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl, Thianaphthenyl, Isothianaphthenyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Chromenyl, Isoindolyl, Indolyl, Indazolyl, Isochinolyl, Chinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Benzoxazinyl und dergleichen ein.
  • Beispiele von Heteroarylthioalkyl schließen 2-Pyrrolylthiomethyl, 2-Pyridylthiomethyl, 3-Pyridylthiomethyl, 4-Pyridylthiomethyl, 2-Thienylthiomethyl und dergleichen ein.
  • Arylthioalkyl als R1 und R12 ist das, bei dem die Alkylstruktureinheit eine gerade oder verzweigte Kette mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein kann und die Arylstruktureinheit dieselbe wie die Arylstruktureinheit des vorstehend angeführten Arylalkyl ist. Beispiele davon schließen Phenylthiomethyl, 1-Naphthylthiomethyl, 2-Naphthylthiomethyl und dergleichen ein.
  • Alkylthioalkyl als R1 und R12 ist das, bei dem die Alkylstruktureinheit der Alkylthiostruktureinheit dieselbe wie das vorstehend angeführte Alkyl ist und die restliche Alkylstruktureinheit kann eine gerade oder verzweigte Kette mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein. Beispiele davon schließen Methylthiomethyl, Ethylthiomethyl, n-Propylthiomethyl, Isopropylthiomethyl, n-Butylthiomethyl, Isobutylthiomethyl, sec-Butylthiomethyl, tert-Butylthiomethyl und dergleichen ein.
  • Arylalkylthioalkyl als R1 und R12 ist das, bei dem die Arylalkylstruktureinheit dieselbe wie das vorstehend angeführte Arylalkyl ist. Die restliche Alkylstruktureinheit kann eine gerade oder verzweigte Kette mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein. Beispiele davon schließen Benzylthiomethyl, Phenethylthiomethyl und dergleichen ein.
  • Die Alkylstruktureinheit des Phthalimidoalkyl als R1 und R12 kann eine gerade oder verzweigte Kette mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein. Beispiele davon schließen Phthalimidomethyl, 2-Phthalimidoethyl und dergleichen ein.
  • Alkenyl als R1 und R12 weist vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome auf und Beispiele davon schließen Vinyl, Allyl, 3-Butenyl, 5-Hexenyl, und dergleichen ein.
  • Aryl als R2, R11, R14, R15, R19, R20, R21 und R23 ist dasselbe wie die Arylstruktureinheit des vorstehend angeführten Arylalkyl, die vorzugsweise Phenyl ist.
  • "A" in "-(CH2)l-A" als R1 und R12 ist ein durch ein N-Atom gebundener N-Heterocyclus, der durch die folgenden Gruppen veranschaulicht wird.
    Figure 00210001
    worin R8 und R9 jeweils Wasserstoff sind oder zusammen unter Bilden einer Doppelbindung eine unterschiedliche Bindung darstellen, R10 Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenyl ist, X' -CO-, -CH2-, -CH(Niederalkyl)-, -C(Niederalkyl)2-, -NH-, -N(Niederalkyl)- oder -O- ist und Y' -O-, -NH- oder -N(Niederalkyl)- ist.
  • Hierin verwendet weist Niederalkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome auf und kann eine gerade oder verzweigte Kette sein. Beispiele davon schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl und dergleichen ein.
  • Beispiele des N-Heterocyclus schließen 2-Oxo-1-pyrrolidinyl, 1-Oxoisoindolin-2-yl, 2-Oxoindolin-1-yl, 2,5-Dioxo-1-pyrrolidinyl, 1,2-Dimethyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-4-yl, 2,5-Dioxo-3-methyl-1-imidazolidinyl, 2,5-Dioxo-3,4,4-trimethyl-1-imidazolidinyl, 3,5-Dioxo-2-methyl-1,2,4-oxadiazolidin-4-yl, 3-Methyl-2,4,5-trioxo-1-imidazolidinyl, 2,5-Dioxo-3-phenyl-1-imidazolidinyl, 2,6-Dioxopiperidino und dergleichen ein. Bevorzugt sind die Ringe der Formeln (ii), (iii), (vii) und (viii) wie etwa 1-Oxoisoindolin-2-yl, 2-Oxoindolin-1-yl, 1,2-Dimethyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-4-yl, 2,5-Dioxo-3-methyl-1-imidazolidinyl, 2,5-Dioxo-3,4,4-trimethyl-1-imidazolidinyl, bevorzugter sind die Ringe der Formeln (ii) und (iii) wie etwa 1,2-Dimethyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-4-yl, 2,5-Dioxo-3-methyl-1-imidazolidinyl und 2,5-Dioxo-3,4,4-trimethyl-1-imidazolidinyl.
  • Heteroarylalkyl als R2, R11, R14, R15, R19, R20 und R23 ist das, bei dem die Alkylstruktureinheit eine gerade oder verzweigte Kette mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein kann und die Heteroarylstruktureinheit dieselbe wie die Heteroarylstruktureinheit des vorstehend angeführten Heteroarylthioalkyl ist. Beispiele davon schließen 2-Pyrrolylmethyl, 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-Thienylmethyl, 2-(2-Pyridyl)ethyl, 2-(3-Pyridyl)ethyl, 2-(4-Pyridyl)ethyl, 3-(2-Pyrrolyl)propyl und dergleichen ein.
  • Cycloalkyl als R2 weist vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatome auf. Beispiele davon schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergleichen ein.
  • Cycloalkylalkyl als R2 ist das, bei dem die Alkylstruktureinheit eine gerade oder verzweigte Kette mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein kann und die Cycloalkylstruktureinheit dieselbe wie das vorstehend angeführte Cycloalkyl ist.
  • Beispiele davon schließen Cyclopropylmethyl, 2-Cyclobutylethyl, Cyclopentylmethyl, 3-Cyclopentylpropyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclohexylethyl, Cycloheptylmethyl und dergleichen ein.
  • Der aromatische Kohlenwasserstoffring als Q1 und Q2 wird durch einen Benzolring, einen Naphthalinring oder einen orthokondensierten, bicyclischen Kohlenwasserstoffring mit 8 bis 10 Ringatomen veranschaulicht, bei dem wenigstens ein Ring ein aromatischer Ring ist (z. B. Inden und dergleichen). Ein Benzolring ist bevorzugt.
  • Der aromatische Heterocyclus als Q1 und Q2 wird durch einen 5- oder 6gliedrigen Ring mit einem Kohlenstoffatom und 1 bis 4 Heteroatomen (z. B. Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff), einen davon abgeleiteten orthokondensierten, bicyclischen, aromatischen Heterocyclus mit 8 bis 10 Ringatomen, insbesondere ein Benzoderivat, bei dem der Heterocyclus mit einem Benzolring kondensiert ist, veranschaulicht. Beispiele eines aromatischen Heterocyclus schließen Pyrrol, Furan, Thiophen, Oxazol, Isoxazol, Imidazol, Thiazol, Isothiazol, Pyrazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Tetrazol, 1,3,4-Oxadiazol, 1,2,4-Oxadiazol, 1,3,4-Thiadiazol, 1,2,4-Thiadiazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, 1,2,4-Triazin, 1,2,3-Triazin, 1,3,5-Triazin, 1,2,5-Oxathiazin, 1,2,6-Oxathiazin, Benzoxazol, Benzothiazol, Benzimidazol, Thianaphthen, Isothianaphthen, Benzofuran, Isobenzofuran, Chromen, Isoindol, Indol, Indazol, Isochinolin, Chinolin, Phthalazin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Benzoxazin und dergleichen ein. Bevorzugt sind Pyrrol, Furan, Thiophen, Thiazol und Pyridin.
  • Heteroaryl als R16 und R21 ist dasselbe wie die Heteroarylstruktureinheit des vorstehend angeführten Heteroarylthioalkyl, das vorzugsweise Pyridyl ist.
  • Das vorstehend angeführte Arylalkyl, Heteroarylthioalkyl, Arylthioalkyl, Arylalkylthioalkyl, Phthalimidoalkyl, Aryl, Heteroaryl und Heteroarylalkyl sind gegebenenfalls durch einen oder mehr aus Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom und Iod), Hydroxy, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, Niederalkyl (vorausgesetzt, daß das Niederalkyl nicht die Alkylstruktureinheit des Arylalkyl, Heteroarylthioalkyl, Arylthioalkyl, Arylalkylthioalkyl und Phthalimidoalkyl substituiert), Alkoxy, Alkylthio, Formyl, Acyloxy, Oxo, Phenyl, Arylalkyl, Carboxy, einer Gruppe der Formel -COORa, worin Ra Niederalkyl, Arylalkyl oder Aryl ist, Carbamoyl, Amino, (Niederalkyl)amino, Di(niederalkyl)amino, Guanidino, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo, Arylalkyloxyalkyl und dergleichen ausgewählte Substituenten substituiert.
  • Hierin verwendet sind Niederalkyl, Arylalkyl und Aryl dieselben wie die vorstehend angeführten. Alkoxy kann eine gerade oder verzweigte Kette mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein. Beispiele davon schließen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert-Butoxy und dergleichen ein. Alkylthio ist das, bei dem die Alkylstruktureinheit eine gerade oder verzweigte Kette mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein kann. Beispiele davon schließen Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio und dergleichen ein. Acyloxy ist Alkanoyloxy, das eine gerade oder verzweigte Kette mit vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sein kann. Beispiele davon schließen Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Valeryloxy, Pivaloyloxy, Hexanoyloxy und dergleichen ein. Arylalkyloxyalkyl ist das, bei dem die Arylalkylstruktureinheit dieselbe wie das vorstehend angeführte Arylalkyl ist und die restliche Alkylstruktureinheit kann eine gerade oder verzweigte Kette mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein. Beispiele davon schließen Benzyloxymethyl, Phenethyloxymethyl und dergleichen ein. Die Niederalkylstruktureinheit von (Niederalkyl)amino und Di(niederalkyl)amino kann eine gerade oder verzweigte Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein. Beispiele des (Niederalkyl)amino schließen Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, Isobutylamino, sec-Butylamino, tert-Butylamino, Pentylamino, Hexylamino und dergleichen ein. Beispiele von Di(niederalkyl)amino schließen Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Diisopropylamino, Dibutylamino, Diisobutylamino, Di-sec-butylamino, Di-tert-butylamino, Dipentylamino, Dihexylamino, Ethylmethylamino, Methylpropylamino, Butylmethylamino, Ethylpropylamino, Ethylbutylamino und dergleichen ein.
  • Halogen, Niederalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Acyloxy, Arylalkyl, -COORa (Ra ist wie vorstehend definiert) und Arylalkyloxyalkyl als R13 und R18 sind wie vorstehend definiert.
  • Der durch R14 und R15 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom gebildete, gegebenenfalls substituierte Heterocyclus und der durch R19 und R20 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom gebildete, gegebenenfalls substituier te Heterocyclus ist ein 4- bis 7gliedriger Ring mit einem Kohlenstoffatom und wenigstens einem Stickstoffatom, das im Ring wenigstens ein aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewähltes Atom als weiteres Heteroatom aufweisen kann, wobei das Kohlenstoff-Ringatom gegebenenfalls durch Oxo substituiert ist. Außerdem kann ein aromatischer Ring wie etwa ein Benzolring und dergleichen damit kondensiert sein, indem er die beiden benachbarten Kohlenstoffatome dieser Heterocyclen benützt. Beispiele davon schließen Azetidino, 1-Pyrrolidinyl, Piperidino, 1-Piperazinyl, Morpholino, Thiomorpholino, Oxothiomorpholino, Dioxothiomorpholino, 2-Oxo-1-chinazolinyl und dergleichen ein.
  • Wenn der Heterocyclus ein Stickstoffatom als weiteres Heteroatom in dem Ring wie etwa 1-Piperazinyl aufweist, können Niederalkyl (wie vorstehend definiert), Arylalkyl (wie vorstehend definiert) und Heteroarylalkyl (wie vorstehend definiert), Aryl (wie vorstehend definiert), Heteroaryl (wie vorstehend definiert), eine Gruppe der Formel -COORa (Ra ist wie vorstehend definiert) oder Acyl das Stickstoffatom substituieren. Hierin verwendet wird Acyl durch -CORa ausgedrückt, worin Ra wie vorstehend definiert ist.
  • Bevorzugte Beispiele eines gegebenenfalls substituierten Heterocyclus schließen 1-Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino und 1-Piperazinyl ein, wobei das Stickstoffatom in der 4-Stellung gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiert ist.
  • Hinsichtlich der Formel (I) und der Formel (II) der vorliegenden Erfindung ist eine bevorzugtere Ausführungsweise wie folgt.
    • (i) R3 ist eine Gruppe der Formel (A)
      Figure 00250001
      worin Q1 ein Benzolring ist, m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und R13 Guanidino, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo oder eine aus
      Figure 00260001
      und -O-(CH2)n-R16 ausgewählte Gruppe ist, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, r eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl oder Aryl sind oder R14 und R15 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können und R16 Hydroxysulfonyloxy oder Sulfo ist und Y Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Thiazolyl, Phenyl, Alkoxyphenyl oder durch -NR19R20 substituiertes Phenyl ist, worin R19 und R20 gleich oder verschieden sind und jeweils Alkyl sind oder
    • (ii) R3 ist Alkyl oder eine Gruppe der Formel
      Figure 00260002
      worin Q1 ein Benzolring ist, m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und R13 Wasserstoff ist und Y ist eine Gruppe der Formel (B)
      Figure 00260003
      worin Q2 ein Benzolring ist und R18 eine aus
      Figure 00260004
      und -O-(CH2)s-R21 ausgewählte Gruppe ist, worin s eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, u eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist, R19 und R20 gleich oder verschieden sind und jeweils Was serstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Aryl sind oder R19 und R20 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können und R21 Aryl, Heteroaryl, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo oder Carboxy ist oder Q2 ein Furanring ist und R18 Arylalkyloxyalkyl oder eine aus
      Figure 00270001
      und -(CH)s-(O-(CH2)t-)uR22 ausgewählte Gruppe ist, worin s und t gleich oder verschieden sind und jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 5 sind, u eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, R19 und R20 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Aryl sind oder R19 und R20 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können und R22 Hydroxy, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo oder Carboxy ist.
  • Hinsichtlich der Formel (I) und der Formel (II) der vorliegenden Erfindung ist eine besonders bevorzugte Ausführungsweise wie folgt.
    • (a) R3 ist eine Gruppe der Formel
      Figure 00270002
      worin Q1 ein Benzolring ist, m 1 ist und R13 Guanidino, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo oder eine Gruppe der Formel
      Figure 00270003
      worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, r eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Alkyl sind oder R14 und R15 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können und Y ist Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Thiazolyl, Phenyl, Alkoxyphenyl oder durch -NR19R20 substituiertes Phenyl, worin R19 und R20 gleich oder verschieden sind und jeweils Alkyl sind.
    • (b) R3 ist eine Gruppe der Formel
      Figure 00280001
      worin Q1 ein Benzolring ist, m 1 ist und R13 Guanidino, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo oder eine Gruppe der Formel
      Figure 00280002
      worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, r 1 ist, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Alkyl sind und Y ist Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Thiazolyl, Phenyl, Alkoxyphenyl oder durch -NR19R20 substituiertes Phenyl, worin R19 und R20 gleich oder verschieden sind und jeweils Alkyl sind.
    • (c) R3 ist Alkyl oder Benzyl und Y ist eine Gruppe der Formel
      Figure 00280003
      ist, worin Q2 ein Benzolring ist und R18 eine aus
      Figure 00280004
      und -O-(CH2)s-R21 ausgewählte Gruppe ist, worin s eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, u eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist, R19 und R20 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Alkyl sind oder R19 und R20 zusammen mit dem benachbarten Stick stoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können und R21 Phenyl oder Pyridyl ist.
    • (d) R3 ist Alkyl oder Benzyl und Y ist eine Gruppe der Formel
      Figure 00290001
      worin Q2 ein Benzolring ist und R18 eine aus
      Figure 00290002
      und -O-(CH2)s-R21 ausgewählte Gruppe ist, worin s eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, u 1 ist, R19 und R20 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Alkyl sind oder R19 und R20 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen aus 1-Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino und 1-Piperazinyl, bei dem der Stickstoff in 4-Stellung gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiert ist, ausgewählten Heterocyclus bilden kann und R21 Phenyl oder Pyridyl ist.
    • (e) R3 ist Alkyl oder Benzyl und Y ist eine Gruppe der Formel
      Figure 00290003
      worin Q2 ein Furanring ist und R18 Phenylalkyloxyalkyl oder eine aus
      Figure 00290004
      und -(CH2)s-(O-(CH2)t-)uR22 ausgewählte Gruppe ist, worin s und t gleich oder verschieden sind und jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, u eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, R19 und R20 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Alkyl sind oder R19 und R20 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können und R22 Hydroxy ist.
    • (f) R3 ist Alkyl oder Benzyl und Y ist eine Gruppe der Formel
      Figure 00300001
      worin Q2 ein Furanring ist und R18 Benzyloxymethyl oder eine aus
      Figure 00300002
      und -(CH2)s-(O-(CH2)t-)uR22 ausgewählte Gruppe ist, worin s und t gleich oder verschieden sind und jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 5 sind, u eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist, R19 und R20 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Alkyl sind und R22 Hydroxy ist.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsweise der vorliegenden Erfindung ist wie folgt.
  • Ein bevorzugtes Beispiel einer Gruppe der Formel
    Figure 00300003
    als R3 ist eine Gruppe, bei der Q1 ein Benzolring ist und R13 Wasserstoff, Guanidino, Hydroxysulfonyloxy oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00310001
    ist, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, r eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und jeweils Alkyl sind oder R14 und R15 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können.
  • Ein bevorzugteres Beispiel ist eine Gruppe, bei der Q1 ein Benzolring ist und R13 Wasserstoff ist.
  • Ein bevorzugtes Beispiel einer Gruppe der Formel
    Figure 00310002
    als Y ist eine Gruppe, bei der Q2 ein Benzolring oder ein aus Pyrrol, Furan, Thiophen, Thiazol und Pyridin ausgewählter aromatischer Heterocyclus ist und R18 Wasserstoff oder eine aus
    Figure 00310003
    -O-(CH2)s-R21,
    Figure 00310004
    und -(CH2)s-(O-(CH2)t-)uR22 ausgewählte Gruppe ist, worin s und t gleich oder verschieden sind und jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 5 sind, u eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, R19 und R20 gleich oder verschieden sind und jeweils Alkyl sind oder R19 und R20 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können, R21 Aryl oder Heteroarylphenyl ist und R22 Hydroxy ist.
  • Ein bevorzugteres Beispiel ist eine Gruppe, bei der Q2 ein Benzolring oder ein aus Pyrrol, Furan, Thiophen, Thiazol und Pyridin ausgewählter aromatischer Heterocyclus ist und R18 Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00320001
    ist, worin s eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, u eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, R19 und R20 gleich oder verschieden sind und jeweils Alkyl sind oder R19 und R20 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können.
  • Die Hydroxyschutzgruppe für X kann zum Beispiel Arylalkyl (wie vorstehend definiert), Aryl (wie vorstehend definiert), Heteroaryl (wie vorstehend definiert), Silyl (z. B. Trimethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl und dergleichen), 2-Tetrahydropyranyl, p-Methoxybenzyl, tert-Butyl und dergleichen sein. Arylalkyl, Aryl und Heteroaryl können einen oder mehr vorstehend angeführte Substituenten aufweisen. Die Hydroxyschutzgruppe ist vorzugsweise Silyl, 2-Tetrahydropyranyl, Benzyl und dergleichen.
  • Das durch die Formel (I) dargestellte Hydroxamsäurederivat und ein pharmakologisch annehmbares Salz davon können einen asymmetrischen Kohlenstoff aufweisen und können als optisch aktive Verbindung und Racemat vorliegen. Das Racemat kann durch ein an sich bekanntes Verfahren in die entsprechenden optisch aktiven Verbindungen getrennt werden. Wenn das Hydroxamsäurederivat und ein pharmakologisch annehmbares Salz davon einen weiteren asymmetrischen Kohlenstoff aufweisen, kann die Verbindung als Diastereomerengemisch oder einzelnes Diastereomer vorliegen und alle können durch ein an sich bekanntes Verfahren in die jeweiligen Verbindungen getrennt werden.
  • Das Hydroxamsäurederivat und ein pharmakologisch annehmbares Salz davon können Polymorphismus zeigen, können als zwei oder mehr Tautomere vorliegen und können als Solvat (z. B. Ketonsolvat, Hydrat und dergleichen) vorliegen.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt daher alle vorstehend angeführten Stereoisomeren, optischen Isomeren, Polymorphe, Tautomeren, Solvate, Gemische davon und dergleichen. Die optisch aktiven Verbindungen, Racemate und Diastereomeren werden von der vorliegenden Erfindung ebenfalls umfaßt.
  • Die pharmakologisch annehmbaren Salze des Hydroxamsäurederivats können zum Beispiel Alkalimetallsalze (z. B. ein Salz mit Lithium, Natrium, Kalium und dergleichen), Erdalkalimetallsalze (z. B. ein Salz mit Calcium, Magnesium und dergleichen), Aluminiumsalz, Ammoniumsalz, Salze mit einer organischen Base (z. B. ein Salz mit Triethylamin, Morpholin, Piperidin, Triethanolamin und dergleichen) und dergleichen sein.
  • Andere pharmakologisch annehmbare Salze können zum Beispiel anorganische Säureadditionssalze (z. B. ein Salz mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen), organische Säureadditionssalze (z. B. ein Salz mit Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Malonsäure, Fumarsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure und dergleichen), ein Salz mit einer Aminosäure (z. B. ein Salz mit Glutaminsäure, Asparaginsäure, Histidin, Lysin, Arginin und dergleichen) und dergleichen sein. Zur Kristallisation kann Oxalsäure zum Ergeben eines Salzes verwendet werden.
  • Die bevorzugten Ausführungsweisen des Hydroxamsäurederivats der Formel (I) oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon schließen ein Hydroxamsäurederivat der Formel (I) oder ein pharmakologisch annehmbares Salz, worin R1 Phthalimidomethyl ist, ein Hydroxamsäurederivat der Formel (I) oder ein pharmakologisch annehmbares Salz, worin R2 Isobutyl ist, ein Hydroxamsäurederivat der Formel (I) oder ein pharmakologisch annehmbares Salz, worin R3 Benzyl ist, das gegebenenfalls durch einen aus Guanidino, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo,
    Figure 00340001
    und -O-(CH2)n-R16 ausgewählten Substituenten substituiert ist, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, r eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl oder Aryl sind oder R14 und R15 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können und R16 Hydroxysulfonyloxy oder Sulfo ist, und dergleichen ein. Die bevorzugten Verbindungen einschließlich dieser bevorzugten Ausführungsweisen werden in den nachfolgend angeführten Beispielen 1–11, 12, 18, 23, 25, 27, 33, 35, 37, 39, 40, 44, 84, 88, 91, 112, 115, 117, 120, 147, 152, 155, 191, 194 und 245 dargestellt.
  • Die Herstellungsverfahren des Hydroxamsäurederivats der vorliegenden Erfindung und eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon werden im folgenden dargestellt. Schema 1
    Figure 00350001
    worin R11' dasselbe wie R11 (außer Wasserstoff) ist, R12' dasselbe wie R1 ist und R1, R2, R3, X und Y wie vorstehend definiert sind.
  • Wie im vorstehend angeführten Schema 1 dargestellt, können das Hydroxamsäurederivat der vorliegenden Erfindung und ein pharmakologisch annehmbares Salz davon grundsätzlich unter Verwenden der Carbonsäure (III) als Ausgangsverbindung und durch Verwenden des Aminoderivats (IV) unter Herstellen einer Zwischenproduktverbindung (II') gemäß dem C-Endaktivierungsverfahren bei der Peptidsynthese (siehe "Pepuchidogousei no kiso to jikken", Izumiya et al., Maruzen Shoten, S. 91), Umwandeln der Zwischenproduktverbindung (II') in ein Bernsteinsäurederivat (II'') und Umsetzen des Bernsteinsäurederivats (II'') mit einem Hydroxylamin XONH2, worin X wie vorstehend definiert ist, hergestellt werden. Die Ausgangsverbindung, Carbonsäure (III), ist in Veröffentlichungen (unter der Kohyo-Nr. 6-506445 offengelegte japanische PCT-Patentanmeldung, JP-A-4-352757, JP-A-7-157470, unter der Kohyo-Nr. 4-502008 offengelegte ja panische PCT-Patentanmeldung, JP-A-6-65196, WO96/33968, WO94/21625 und dergleichen) beschrieben und kann gemäß einem herkömmlichen Verfahren auf der Grundlage dieser Veröffentlichungen hergestellt werden.
  • Das Aminoderivat (IV) kann zum Beispiel durch das später angeführte Verfahren hergestellt werden.
  • Jeder Schritt wird im folgenden genau erläutert.
  • Schritt 1
  • In Schritt 1 wird eine Zwischenproduktverbindung (II') durch Umsetzen der Carbonsäure (III) und des Aminoderivats (IV) hergestellt. Typische Verfahren werden im folgenden dargestellt.
  • Schritt 1-1) Verfahren unter Verwenden eines gemischten Anhydrids
  • Die Zwischenproduktverbindung (II') kann durch Umsetzen der Carbonsäure (III) mit Isobutylchlorcarbonat in Gegenwart einer Aminbase wie etwa Triethylamin, N-Methylmorpholin und dergleichen und Umsetzen der sich daraus ergebenden Verbindung mit einem Aminoderivat (IV) erhalten werden. Das verwendete Lösungsmittel ist ein aprotisches Lösungsmittel wie etwa Tetrahydrofuran (THF), Methylenchlorid, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid (DMF) und dergleichen und die Reaktion läuft bei einer Temperatur von –15°C bis Raumtemperatur ab.
  • Schritt 1-2) Verfahren unter Verwenden eines Säurechlorids
  • Die Carbonsäure (III) wird mit Oxalylchlorid oder Thionylchlorid unter Ergeben eines Säurechlorids umgesetzt. Das verwendete Lösungsmittel ist Methylenchlorid oder ein Kohlenwasserstofflösungsmittel wie etwa Benzol, Toluol und dergleichen und die Reaktion läuft bei einer Temperatur von –15°C bis Raumtemperatur oder unter Erhitzen ab. Die Zwischenproduktverbindung (II') kann durch Umsetzen des sich daraus ergebenden Säurechlorids mit dem Aminoderivat (IV) in Gegenwart einer Aminbase wie etwa Triethylamin, Pyridin und dergleichen erhalten werden. Das verwendete Lösungsmittel ist ein aprotisches Lösungsmittel wie etwa THF, Ethylacetat, DMF, Methylenchlorid, Benzol, Toluol und dergleichen und die Reaktion läuft bei einer Temperatur von –15°C bis Raumtemperatur oder unter Erhitzen ab.
  • Schritt 1-3) Verfahren unter Verwenden von DCC-HOBt (Kupplungsverfahren)
  • Die Zwischenproduktverbindung (II') kann durch Umsetzen der Carbonsäure (III), des Aminoderivats (IV) und 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) mit einem Kondensationsmittel wie etwa 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorphosphat (BOP-Reagenz) und dergleichen in Gegenwart einer Aminbase wie etwa Triethylamin, N-Methylmorpholin und dergleichen bei einer Temperatur von höchstens Raumtemperatur erhalten werden. Das verwendete Lösungsmittel ist ein aprotisches Lösungsmittel wie etwa THF, Methylenchlorid, Ethylacetat, DMF, Pyridin und dergleichen.
  • Schritt 1-4) Verfahren unter Verwenden eines aktiven Esters
  • Die Carbonsäure (III) und ein Phenolderivat wie etwa Pentafluorphenol und dergleichen oder N-Hydroxysuccinimid werden mit einem Kondensationsmittel wie etwa DCC und dergleichen unter Ergeben eines aktiven Esters umgesetzt. Eine Aminbase kann bei Bedarf verwendet werden, wovon Beispiele Triethylamin, N-Methylmorpholin und dergleichen einschließen. Das verwendete Lösungsmittel ist ein aprotisches Lösungsmittel wie etwa THF, DMF, Methylenchlorid und dergleichen und die Reaktion läuft bei einer Temperatur von höchstens Raumtemperatur ab. Die Zwischenproduktverbindung (II') kann durch Umsetzen des sich daraus ergebenden aktiven Esters mit dem Aminoderivat (IV) erhalten werden. Eine Aminbase kann bei Bedarf verwendet werden, wovon Beispiele Triethylamin, N-Methylmorpholin und dergleichen einschließen. Das verwendete Lösungsmittel ist ein aprotisches Lösungsmittel wie etwa THF, DMF, Methylenchlorid und dergleichen und die Reaktion läuft bei einer Temperatur von höchstens Raumtemperatur ab.
  • Schritt 2
  • In Schritt 2 wird die Zwischenproduktverbindung (II') in ein Bernsteinsäurederivat (II'') umgewandelt. Wenn R11' zum Beispiel mit einer Säure entfernt werden kann, wie etwa tert-Butyl, wird die Zwischenproduktverbindung (II') mit einer Chlorwasserstofflösung oder Trifluoressigsäure unter Ergeben des Bernsteinsäurederivats (II'') umgesetzt. Das verwendete Lösungsmittel ist ein Etherlösungsmittel wie etwa 1,4-Dioxan und dergleichen oder Methylenchlorid und dergleichen und die Reaktion läuft bei einer Temperatur von höchstens Raumtemperatur ab.
  • Schritt 3
  • In Schritt 3 wird das Bernsteinsäurederivat (II'') mit einem Hydroxylamin XONH2, worin X wie vorstehend definiert ist, mit oder ohne Schützen mit Silyl (z. B. Trimethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl und dergleichen), tert-Butyl, Benzyl, 2-Tetrahydropyranyl (Chem. Pharm. Bull. Jpn. 23, 167, 1975) und dergleichen umgesetzt. Die Reaktionsbedingungen sind dieselben wie in Schritt 1. Wenn ein geschütztes Hydroxylamin verwendet wird, kann die Hydroxylamin-Schutzgruppe nach der Reaktion unter denselben Entschützungsbedingungen wie den im allgemeinen zum Entschützen einer Hydroxy-Schutzgruppe eingesetzten entfernt werden.
  • Die Zwischenproduktverbindung (II') kann auch durch das im folgenden Schema 2 dargestellte Verfahren hergestellt werden. Schema 2
    Figure 00380001
    worin R2, R3, R11', R12' und Y wie vorstehend definiert sind.
  • Schritt 4
  • In Schritt 4 werden die Carbonsäure (III) und ein Aminoderivat (V) unter Ergeben der Verbindung (VI) umgesetzt. Dieser Schritt wird durch ein zu dem in Schritt 1 verwendeten ähnliches Verfahren durchgeführt.
  • Das Aminoderivat (V) kann zum Beispiel durch das später angeführte Verfahren hergestellt werden.
  • Schritt 5
  • In Schritt 5 wird Verbindung (VI) unter Ergeben der Zwischenproduktverbindung (II') oxidiert. Als Oxidationsverfahren werden vorzugsweise die Moffatt-Oxidation, Swern-Oxidation, Oxidation mittels Dess-Martin-Periodinan, Collins-Oxidation, Oxidation mittels Mangandioxid und dergleichen veranschaulicht. Das zu verwendende inerte Lösungsmittel ist vorzugsweise ein halogeniertes Kohlenwasserstofflösungsmittel wie etwa Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen oder ein aromatisches Kohlenwasserstofflösungsmittel wie etwa Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen. Obschon die Reaktionstemperatur in Abhängigkeit von der eingesetzten Ausgangsverbindung, dem Oxidationsverfahren und dergleichen schwankt, beträgt sie allgemein von –78°C bis 50°C. Obschon die Reaktionszeit in Abhängigkeit von der eingesetzten Ausgangsverbindung, dem Oxidationsverfahren und dergleichen schwankt, beträgt sie allgemein 30 Minuten–24 Stunden.
  • Ein gewünschter Substituent R1 kann durch die Verwendung der Carbonsäure (III), die diesen Substituenten aufweist, gemäß dem im vorstehenden Schema 1 oder 2 dargestellten Verfahren, ohne einen speziellen Schritt zu durchlaufen, eingeführt werden. Außerdem kann zum Beispiel das folgende, in Schema 3 dargestellte Verfahren eingesetzt werden. Schema 3
    Figure 00400001
    worin R1' Heteroarylthioalkyl, Arylthioalkyl, Alkylthioalkyl oder Arylalkylthioalkyl ist R23' dasselbe wie R23 (außer Wasserstoff) ist und R2, R3, R11' und Y wie vorstehend definiert sind.
  • Schritt 6
  • In Schritt 6 wird die Carbonsäure (VII) als Ausgangsverbindung verwendet und die Zwischenproduktverbindung (II'a) wird durch das Verfahren des Schritts 1 in dem vorstehend angeführten Schema 1 erhalten. Die Carbonsäure (VII) als Aus gangsverbindung wird in einer Veröffentlichung (JP-A-7-157470) beschrieben und kann durch ein herkömmliches Verfahren auf der Grundlage dieser Veröffentlichung hergestellt werden.
  • Schritt 7
  • In Schritt 7 werden die Substituenten R11' und R23' der Zwischenproduktverbindung (II'a) unter Ergeben des Bernsteinsäurederivats (II''a) entfernt. Wenn zum Beispiel R11' und R23' Benzyl sind, wird eine allgemeine Hydrierreaktion in Gegenwart eines Metallkatalysators bei Normaldruck oder unter Überdruck durchgeführt. Beispiele des Metallkatalysators schließen Palladiumkohle und Palladiumschwarz und dergleichen ein. Das Lösungsmittel kann ein Etherlösungsmittel wie etwa 1,4-Dioxan und dergleichen, ein Esterlösungsmittel wie etwa Ethylacetat und dergleichen oder ein Alkohollösungsmittel wie etwa Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol und dergleichen sein und die Reaktion läuft von Raumtemperatur bis unter Erhitzen ab.
  • Schritt 8
  • In Schritt 8 wird das in Schritt 7 erhaltene Bernsteinsäurederivat (II''a) der Decarboxylierung unter Ergeben des Bernsteinsäurederivats (II''b), das eine Monocarbonsäure ist, unterzogen. Das Lösungsmittel kann ein Kohlenwasserstofflösungsmittel wie etwa n-Hexan, Benzol, Toluol und dergleichen sein. Die Reaktion wird in Gegenwart eines tertiären Amins wie etwa N-Methylmorpholin, Triethylamin und dergleichen bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen durchgeführt.
  • Schritt 9
  • In Schritt 9 wird das in Schritt 7 erhaltene Bernsteinsäurederivat (II''a) mit Formaldehyd in Gegenwart eines sekundären Amins unter Ergeben des Bernsteinsäurederivats (II''c), das eine α-Exomethylencarbonsäure ist, umgesetzt. Beispiele des sekundären Amins schließen Piperidin, Diethylamin, Morpholin und dergleichen ein. Die Reaktion wird in einem Alkohollösungsmittel wie etwa Methanol und Ethanol und dergleichen oder einem Amidlösungsmittel wie etwa DMF und dergleichen von Raumtemperatur bis unter Erhitzen durchgeführt.
  • Schritt 10
  • In Schritt 10 wird das in Schritt 9 erhaltene Bernsteinsäurederivat (II''c) mit einem Arylthiol, Heteroarylthiol, Alkylthiol oder Arylalkylthiol als nukleophiles Reagenz unter Ergeben des Bernsteinsäurederivats (II''d) umgesetzt, worin der Substituent R1 Arylthioalkyl, Heteroarylthioalkyl, Alkylthioalkyl oder Arylalkylthioalkyl ist. Diese Reaktion wird ohne Lösungsmittel oder in einem halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittel wie etwa Methylenchlorid und dergleichen, einem Alkohollösungsmittel wie etwa Methanol und dergleichen oder in einem Amidlösungsmittel wie etwa DMF und dergleichen von Raumtemperatur bis unter Erhitzen durchgeführt.
  • Das Aminoderivat (IV) und Aminoderivat (V), die die Ausgangsverbindungen in Schema 1–3 sind, können durch das im folgenden Schema 4 dargestellte Verfahren hergestellt werden. Schema 4
    Figure 00430001
    worin A' eine Amino-Schutzgruppe wie etwa tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl und dergleichen ist, M Lithium oder -MgP1 ist, worin P1 Halogen wie etwa Brom, Chlor und dergleichen ist, Y'' gegebenenfalls mit Niederalkyl oder Phenyl substituiertes 2-Thiazolyl oder 2-Oxazolyl ist und R3 und Y wie vorstehend definiert sind.
  • Schritt 11
  • In Schritt 11 werden Verbindung (i) und O,N-Dimethylhydroxylamin-hydrochlorid in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Kondensationsmittels und einer Base unter Ergeben von Verbindung (ii) umgesetzt. Dieser Schritt kann durch das bei Jean-Alain Fehrentz et al., Synthesis (1983)), S. 676–678, beschriebene allgemeine Verfahren ausgeführt werden.
  • Schritt 12
  • In Schritt 12 wird Verbindung (ii) mit einer metallorganischen Verbindung Y-M unter Ergeben der Verbindung (iii) umgesetzt. Das zu verwendende inerte Lösungsmittel ist vorzugsweise ein aliphatisches Kohlenwasserstofflösungsmittel wie etwa Hexan, Cyclohexan und dergleichen, Etherlösungsmittel wie etwa Diethylether, Tetrahydrofuran und dergleichen, und dergleichen.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen von –78°C bis 80°C, vorzugsweise von –78 bis 40°C. Die Reaktionszeit schwankt in Abhängigkeit von der eingesetzten Ausgangsverbindung, dem Lösungsmittel, der Reaktionstemperatur und dergleichen. Sie beträgt im allgemeinen 15 Minuten–24 Stunden, vorzugsweise 15 Minuten–10 Stunden.
  • Schritt 13
  • In Schritt 13 wird die Amino-Schutzgruppe der Verbindung (iii) unter Ergeben des Aminoderivats (IV) entfernt.
  • Wenn die Schutzgruppe A' tert-Butoxycarbonyl ist, kann die Schutzgruppe unter sauren Bedingungen unter Verwenden zum Beispiel von Trifluoressigsäure, chlorwasserstoffhaltigem Dioxan, chlorwasserstoffhaltigem Methanol, bromwasserstoffhaltiger Essigsäure und dergleichen entfernt werden. Das zu verwendende inerte Lösungsmittel ist vorzugsweise ein halogeniertes Kohlenwasserstofflö sungsmittel wie etwa Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen, ein Etherlösungsmittel wie etwa Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen, ein Alkohollösungsmittel wie etwa Methanol, Ethanol, n-Propylalkohol, Isopropylalkohol und dergleichen, eine organische Säure wie etwa Essigsäure und dergleichen.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen von 0°C bis 100°C, vorzugsweise von 0°C bis 50°C. Die Reaktionszeit ist im allgemeinen 15 Minuten–12 Stunden, vorzugsweise 15 Minuten–4 Stunden.
  • Wenn die Schutzgruppe A' Benzyloxycarbonyl ist, wird sie vorzugsweise durch Behandeln mit einer Säure oder durch katalytische Hydrierung entfernt.
  • Die zum Entfernen mit einer Säure zu verwendende Säure ist vorzugsweise Trifluormethansulfonsäure. Das zu verwendende Lösungsmittel ist vorzugsweise Methylenchlorid. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise von 0°C bis 50°C und die Reaktionszeit ist vorzugsweise 5 Minuten–6 Stunden.
  • Der für das Verfahren auf der Grundlage einer katalytischen Reduktion zu verwendende Katalysator ist vorzugsweise Palladiumkohle und Palladiumschwarz. Das zu verwendende Lösungsmittel ist vorzugsweise ein Alkohollösungsmittel wie etwa Methanol, Ethanol, n-Propylalkohol, Isopropylalkohol und dergleichen, ein Etherlösungsmittel wie etwa Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan oder ein Esterlösungsmittel wie etwa Ethylacetat und dergleichen. Der Wasserstoffdruck ist im allgemeinen 1–10 atm und die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise von 0°C bis 100°C und die Reaktionszeit ist vorzugsweise 5 Minuten–24 Stunden.
  • Schritt 14
  • In Schritt 14 wird Verbindung (ii) mit einem Reduktionsmittel wie etwa Lithiumaluminiumhydrid und dergleichen in einem inerten Lösungsmittel unter Ergeben der Verbindung (iv) reduziert. Dieser Schritt wird gemäß dem vorstehend angeführten, bei Jean-Alain Fehrentz et al., Synthesis (1983), S. 676–678, beschriebenen allgemeinen Verfahren ausgeführt.
  • Schritt 15
  • In Schritt 15 wird (a) die Verbindung (iv) mit einer metallorganischen Verbindung Y-M in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt oder (b) die Verbindung (iv) mit dem Trimethylsilylderivat [Y''-Si(CH3)3], worin Y'' gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Phenyl substituiertes 2-Thiazolyl oder 2-Oxazolyl ist, in einem inerten Lösungsmittel unter Ergeben der Verbindung (v) umgesetzt.
  • Wenn Verbindung (v) durch Schritt (a) hergestellt wird, ist das Verfahren zu dem in Schritt 12 verwendeten ähnlich.
  • Wenn Verbindung (v) durch Schritt (b) hergestellt wird, kann das gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Phenyl substituierte 2-Trimethylsilylthiazol durch das bei Alessandro Dondoni et al., J. Org. Chem. (1988) 53, S. 1748–1761, beschriebene Verfahren hergestellt werden. Das gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Phenyl substituierte 2-Trimethylsilyloxazol kann durch das bei Alessandro Dondoni et al., J. Org. Chem. (1987) 52, S. 3413–3420, beschriebene Verfahren hergestellt werden.
  • Wenn gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Phenyl substituiertes 2-Trimethylsilylthiazol verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise ohne Lösungsmittel oder in Methylenchlorid durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen von –40°C bis 80°C, vorzugsweise von –20°C bis 40°C. Obschon die Reaktionszeit in Abhängigkeit von der eingesetzten Ausgangsverbindung, dem Lösungsmittel und der Reaktionstemperatur schwankt, ist sie im allgemeinen 1–48 Stunden, vorzugsweise 1–24 Stunden.
  • Nach der Reaktion ohne Lösungsmittel wird das Reaktionsgemisch mit THF verdünnt und die Verbindung wird 1–2 Stunden mit Tetrabutylammoniumfluorid bei Raumtemperatur umgesetzt und durch ein herkömmliches Verfahren unter Ergeben der angestrebten Verbindung nachbehandelt. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, wird das Lösungsmittel nach der Reaktion verdampft und dem vorstehenden Schritt wird zum Ergeben der angestrebten Verbindung gefolgt.
  • Wenn gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Phenyl substituiertes 2-Trimethylsilyloxazol verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise ohne Lösungsmittel oder in Benzol, Toluol oder Xylol durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen von 0°C bis 150°C, vorzugsweise von 20°C bis 100°C. Obschon die Reaktionszeit in Abhängigkeit von der eingesetzten Ausgangsverbindung, dem Lösungsmittel, der Reaktionstemperatur und dergleichen schwankt, ist sie im allgemeinen 1–80 Stunden, vorzugsweise 1–50 Stunden.
  • Nach der Reaktion kann die angestrebte Verbindung auf dieselbe Weise wie bei dem 2-Trimethylsilylthiazol erhalten werden. Wahlweise wird die Verbindung mit 1–2 N Salzsäure anstatt Tetrabutylammoniumfluorid 0,5–2 Stunden umgesetzt und durch ein herkömmliches Verfahren unter Ergeben der angestrebten Verbindung nachbehandelt.
  • Schritt 16
  • In Schritt 16 wird die Amino-Schutzgruppe der Verbindung (v) unter Ergeben eines Aminoderivats (V) entfernt, welcher Schritt durch ein zu dem in Schritt 13 ähnliches Verfahren ausgeführt werden kann.
  • Die Verbindung (iii) und Verbindung (iv) in Schema 4 können auch durch das im folgenden Schema 5 dargestellte Verfahren hergestellt werden. Schema 5
    Figure 00480001
    worin Z Niederalkyl wie etwa Methyl, Ethyl und dergleichen oder Arylalkyl wie etwa Benzyl und dergleichen ist und A', M, R3 und Y wie vorstehend definiert sind.
  • Schritt 17
  • In Schritt 17 wird Verbindung (i) mit dem Alkohol ZOH in Gegenwart eines Kondensationsmittels unter Ergeben der Verbindung (vi) umgesetzt. Das zu verwendende inerte Lösungsmittel wird durch ein halogeniertes Kohlenwasserstofflösungsmittel wie etwa Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen, ein Esterlösungsmittel wie etwa Ethylacetat und dergleichen und ein Etherlösungsmittel wie etwa Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und dergleichen veranschaulicht, wobei Methylenchlorid und Tetrahydrofuran der Vorzug gegeben wird.
  • Das Kondensationsmittel ist vorzugsweise DCC, 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid, Diphenylphosphorylazid und dergleichen.
  • Ein säureentfernendes Mittel kann bei dieser Reaktion gleichzeitig verwendet werden. Das zu verwendende säureentfernende Mittel ist vorzugsweise ein organisches Amin wie etwa Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, 4-Pyrrolidinopyridin, Protonenschwamm und dergleichen.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen von 0°C bis 80°C, vorzugsweise von 0°C bis 40°C. Obschon die Reaktionszeit in Abhängigkeit von der eingesetzten Ausgangsverbindung, Lösungsmittel, Reaktionstemperatur und dergleichen schwankt, ist sie im allgemeinen 1–48 Stunden, vorzugsweise 1–12 Stunden.
  • Schritt 18
  • In Schritt 18 wird die Verbindung (vi) mit einer metallorganischen Verbindung Y-M unter Ergeben der Verbindung (iii) umgesetzt, wobei ein zu dem in Schritt 12 ähnliches Verfahren eingesetzt werden kann.
  • Schritt 19
  • In Schritt 19 wird die Verbindung (vi) mit einem Reduktionsmittel wie etwa Diisobutylaluminiumhydrid und dergleichen unter Ergeben der Verbindung (iv) reduziert. Dieser Schritt kann durch das bei Daniel H. Rich et al., J. Org. Chem. (1978) 43, S. 3624–3626, beschriebene Verfahren ausgeführt werden.
  • Die bei der vorstehend angeführten Reaktion zu verwendende metallorganische Verbindung Y-M kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel Y-U, worin U Wasserstoff oder Halogen ist und Y wie vorstehend definiert ist, mit einem Alkyllithium, Aryllithium oder Grignard-Reagenz in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden.
  • Beispiele des zu verwendenden Alkyllithiums schließen Ethyllithium, n-Butyllithium, sec-Butyllithium, tert-Butyllithium und dergleichen ein. Beispiele des Aryllithiums schließen Phenyllithium und dergleichen ein und Beispiele des Grignard-Reagenzes schließen Methylmagnesiumbromid und dergleichen ein. Das einzusetzende Lösungsmittel, die Reaktionstemperatur und Reaktionszeit sind dieselben wie die in Schritt 12.
  • Die Verbindung (i), die eine Ausgangsverbindung in Schema 4 und 5 ist, kann durch das folgende Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindung (i) kann durch Schützen des Amino einer Aminosäure der Formel
    Figure 00500001
    mit einer Amino-Schutzgruppe wie etwa tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl und dergleichen (siehe "Pepuchidogousei no kiso to jikken", Izumiya et al., Maruzen Shoten, S. 16) hergestellt werden.
  • Nicht jede Änderung bei den verschiedenen Arten Substituenten einschließlich R3 und dergleichen ist notwendigerweise nur auf einen speziellen Schritt anwendbar, vielmehr ist ein Schritt frei von einer Einschränkung, solange er unter Bedingungen ausgeführt werden kann, die andere in der chemischen Formel vorhandene funktionelle Gruppen nicht beeinflussen.
  • Das auf diese Weise synthetisierte Hydroxamsäurederivat der vorliegenden Erfindung kann durch ein bekanntes Trenn- und Reinigungsverfahren wie etwa Kondensieren, Extraktion, Chromatographie, Umfällen, Umkristallisation und dergleichen, die geeignet verwendet werden, in optischer Reinheit gesammelt werden.
  • Ein pharmakologisch annehmbares Salz und Solvat des Hydroxamsäurederivats können durch ein bekanntes Verfahren hergestellt werden. Weiterhin können verschiedene Isomeren und dergleichen des Hydroxamsäurederivats durch ein bekanntes Verfahren hergestellt werden.
  • Das Hydroxamsäurederivat der vorliegenden Erfindung und ein pharmakologisch annehmbares Salz davon ist bei der Hemmaktivität der TNF-α-Produktion in Säu gern (z. B. Mensch, Hund, Katze und dergleichen) überlegen und von niedriger Toxizität.
  • Daher ist das Hydroxamsäurederivat der vorliegenden Erfindung und ein pharmakologisch annehmbares Salz davon als Inhibitor der TNF-α-Produktion brauchbar und kann wirkungsvoll zur Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen wie etwa Autoimmunerkrankungen und Entzündungskrankheiten (z. B. Sepsis, MOF, rheumatoide Arthritis, Morbus Crohn, Kachexie, Myasthenia gravis, systemischer Lupus erythematosus, Asthma, Diabetes Typ I, Psoriasis und dergleichen) und dergleichen verwendet werden.
  • Wenn das Hydroxamsäurederivat der vorliegenden Erfindung oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon als pharmazeutisches Produkt verwendet wird, wird ein pharmazeutisch annehmbarer Träger zum Ergeben einer pharmazeutischen Zubereitung in Form von Granulaten, Tabletten, Kapseln, Injektionen, einer Salbe, Augentropfen, Nasentropfen, einer Creme, eines Aerosols und dergleichen, die oral oder parenteral verabreicht werden können, verwendet. Insbesondere da das Hydroxamsäurederivat und ein pharmakologisch annehmbares Salz davon in der Eigenschaft der Wasserlöslichkeit überlegen sind, werden sie bevorzugt zum Herstellen einer wasserlöslichen pharmazeutischen Zubereitung wie etwa Injektion, Augentropfen, Nasentropfen, Infusion und dergleichen verwendet.
  • Die vorstehend angeführten Zubereitungen enthalten eine wirksame Menge des Hydroxamsäurederivats oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon.
  • Obschon die Dosis des Hydroxamsäurederivats und eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon in Abhängigkeit vom Verabreichungsweg, dem Krankheitszustand, Körpergewicht und Alter des Patienten und dergleichen schwankt, kann sie gemäß dem Verabreichungszweck geeignet bestimmt werden. Wenn sie einem Erwachsenen verabreicht werden, ist die Dosis im allgemeinen 0,01–1000 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,05–250 mg/kg Körpergewicht/Tag, die vorzugsweise einmal oder mehrmals täglich verabreicht werden.
  • Beispiele
  • Obschon die vorliegende Erfindung im folgenden durch Bezug auf Beispiele genauer erläutert wird, wird die vorliegende Erfindung durch sie nicht eingeschränkt.
  • Das 1H-NMR wurde bei 300 oder 500 MHz gemessen. Die chemische Verschiebung des 1H-NMR wurde unter Verwenden von Tetramethylsilan als innerem Standard gemessen und die relativen Deltawerte (δ) sind als Teile je Million (ppm) ausgedrückt. Die Kopplungskonstanten sind als offensichtliche Multiplizität als Hertz (Hz) und als s (Singulett), d (Dublett), t (Triplett), q (Quartett) m (Multiplett), dd (Dublett von Dubletts), br s (breites Singulett) und dergleichen ausgedrückt.
  • Beispiel 1 5-Methyl-3(R)-[1(S)-[4-[2-[1-(4-methyl)piperazinyl]ethoxy]benzoyl]-2-phenyl]ethylcarbamoyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure-dihydrochlorid
    Figure 00520001
  • (1) 1-(2-Hydroxyethyl)-4-methylpiperazin
  • Ein Gemisch aus 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin (10,0 g, 76,8 mMol), 37%iger wäßriger Formaldehydlösung (11,5 ml, 154 mMol), 10% Palladiumkohle-Katalysator (1,0 g) und Methanol (100 ml) wurde 13 h bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Dem erhaltenen Rückstand wurde 2 N Salzsäure zugefügt und das Gemisch wurde mit Diethylether (200 ml) gewaschen. Der wäßrigen Schicht wurde Natriumhydroxid (16 g) zugefügt, um die Schicht alkalisch zu machen und das Gemisch wurde mit Chloroform (4 × 200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Ergeben der Titelverbindung (9,3 g, 84%) als blaßgelbe Flüssigkeit eingeengt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.61 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.90–2.30 (m, 8H), 2.55 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H).
  • (2) O-Benzyl-4-bromphenol
  • Einer Lösung von in DMF (100 ml) gelöstem 4-Bromphenol (20,0 g, 116 mMol) wurde nacheinander Benzylbromid (13,7 ml, 116 mMol), Kaliumcarbonat (47,9 g, 347 mMol) und Natriumiodid (1,7 g, 11,6 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Unlösliches Material wurde abfiltriert und dem erhaltenen Filtrat wurde Wasser (500 ml) zugefügt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und der erhaltene Niederschlag wurde in Diethylether (300 ml) gelöst. Das Gemisch wurde mit Wasser (100 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit kaltem Hexan gewaschen und unter Ergeben der Titelverbindung (26,2 g, 86%) als weißer Feststoff getrocknet.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.50–7.30 (m, 5H), 6.84 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H).
  • (3) 1-(4-Benzyloxy)phenyl-2(S)-(tert-butoxycarbonyl)amino-3-phenyl-1-propanon
  • Die Titelverbindung (14,69 g, 55,8 mMol) des Beispiels 1(2) wurde in Tetrahydrofuran (THF, 200 ml) gelöst. Der Lösung wurde tropfenweise n-Butyllithium (1,57 M Hexanlösung, 35,6 ml, 55,8 mMol) bei –70°C über 10 min zugefügt und das Gemisch wurde 1 h bei –70°C bis –65°C gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von Nα-(tert-Butoxycarbonyl)-L-phenylalanin-N-methoxy-N-methylamid (5,74 g, 18,6 mMol), das gemäß dem Verfahren von Jean-Alain Fehrentz et al. [Synthesis (1983) 676–678] hergestellt und in THF (50 ml) gelöst worden war, tropfenweise während 5 min bei –70° zugefügt und das Gemisch wurde 30 min bei –70°C bis –65°C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde unter Eiskühlung gesättigte, wäßrige Ammoniumchloridlösung (50 ml) zugefügt und das Gemisch wurde eingeengt. Dem erhaltenen Rückstand wurde gesättigte, wäßrige Ammoniumchloridlösung (50 ml) zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 × 200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (10 : 1 Hexan-Ethylacetat) gereinigt und unter Ergeben der Titelverbindung (4,42 g, 55%) als weißer Feststoff aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.50–6.95 (m, 10H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.55–5.35 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.22 (dd, J = 13.7, 5.7 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 13.7, 5.6 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H).
  • (4) 2(S)-Amino-1-(4-benzyloxy)phenyl-3-phenyl-1-propanon-trifluoracetat
  • Die Titelverbindung (4,30 g, 9,97 mMol) des Beispiels 1(3) wurde in Methylenchlorid (20 ml) gelöst. Es wurde Trifluoressigsäure (20 ml) unter Eiskühlung hinzugefügt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und unter Ergeben der Titelverbindung (3,64 g, 82%) als weißer Feststoff aus Diethylether kristallisiert.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.50–7.05 (m, 10H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.27 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.32 (dd, J = 14.4, 6.2 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 14.4, 6.2 Hz, 1H).
  • (5) tert-Butyl-3(R)-[1(S)-(4-benzyloxy)benzoyl-2-phenyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanoat
  • Die Titelverbindung (3,60 g, 8,08 mMol) des Beispiels 1(4), 4-tert-Butoxy-2(R)-isobutyl-3(R oder S)-phthalimidomethylbernsteinsäure (3,15 g, 8,08 mMol), die gemäß dem in der JP-A-4-352757 und JP-A-7-157470 beschriebenen Verfahren hergestellt worden war, 1-Hydroxybenzotriazol-monohydrat (HOBt·H2O) (1,24 g, 8,08 mMol) und N-Methylmorpholin (2,70 ml, 24,2 mMol) wurden in DMF (80 ml) gelöst und BOP-Reagenz (5,36 g, 12,1 mMol) wurde unter Eiskühlen zugefügt, was von 6 h Rühren bei Raumtemperatur gefolgt wurde. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser (300 ml) zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 × 200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 1 N Salzsäure (100 ml), Wasser (100 ml), gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (2 × 100 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (2 : 1 Hexan-Ethylacetat) unter Ergeben der Titelverbindung (5,35 g, 94%) als amorphes Pulver gereinigt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.90–7.80 (m, 2H), 7.78–7.65 (m, 2H), 7.48–7.30 (m, 5H), 7.23–7.10 (m, 4H), 7.10–7.03 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.00–5.90 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.49 (dd, J = 14.0, 8.1 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 14.1, 5.8 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 14.1, 8.0 Hz, 1H), 3.00–2.88 (m, 1H), 2.68–2.55 (m, 1H), 1.75–1.60 (m, 1H), 1.50–1.30 (m, 1H), 1.26 (s, 9H), 1.12–0.98 (m, 1H), 0.80 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
  • (6) tert-Butyl-3(R)-[1(S)-(4-hydroxy)benzoyl-2-phenyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanoat
  • Ein Gemisch aus der Titelverbindung (5,00 g, 7,11 mMol) des Beispiels 1(5), 10% Palladiumkohle-Katalysator (0,50 g) und Ethanol (50 ml) wurde 28 h bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (10 : 1 Chloroform-Methanol) unter Ergeben der Titelverbindung (3,12 g, 72%) als amorpher Feststoff gereinigt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 7.90–7.65 (m, 6H), 7.30–7.04 (m, 6H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.00–5.80 (m, 1H), 3.50 (dd, J = 14.1, 8.1 Hz, 1H), 3.42–3.25 (m, 2H), 3.05–2.85 (m, 2H), 2.73–2.60 (m, 1H), 1.75–1.60 (m, 1H), 1.50–1.30 (m, 1H), 1.28 (s, 9H), 1.17–1.00 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
  • (7) tert-Butyl-5-methyl-3(R)-[1(S)-[4-[2-[1-(4-methyl)piperazinyl]ethoxy]benzoyl]-2-phenyl]ethylcarbamoyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanoat
  • Die Titelverbindung (200 mg, 0,33 mMol) des Beispiels 1(6), die Titelverbindung (141 mg, 0,98 mMol) des Beispiels 1(1) und Triphenylphosphin (257 mg, 0,98 mMol) wurden in THF (5 ml) gelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Diethylazodicarboxylat (40%ige Toluollösung, 426 mg, 0,98 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (20 : 1 Chloroform-Methanol) unter Ergeben der Titelverbindung (200 mg, 83%) als amorpher Feststoff gereinigt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.90–7.78 (m, 2H), 7.78–7.65 (m, 2H), 7.22–7.12 (m, 4H), 7.12–7.00 (m, 1H), 7.00–6.80 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.00–5.90 (m, 1H), 4.17 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.55–3.45 (m, 1H), 3.45–3.35 (m, 1H), 3.35–3.20 (m, 1H), 3.10–2.90 (m, 2H), 2.84 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.75–2.35 (m, 9H), 2.30 (s, 3H), 1.73–1.60 (m, 1H), 1.35–1.26 (m, 1H), 1.26 (s, 9H), 1.12–1.00 (m, 1H), 0.81 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
  • (8) 5-Methyl-3(R)-[1(S)-[4-[2-[1-(4-methyl)piperazinyl]ethoxy]benzoyl]-2-phenyl]ethylcarbamoyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexansäure-difluoracetat
  • Die Titelverbindung (200 mg, 0,27 mMol) des Beispiels 1(7) wurde in Methylenchlorid (10 ml) gelöst und unter Eiskühlung wurde Trifluoressigsäure (10 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Ergeben der Titelverbindung (217 mg, 88%) als amorpher Feststoff eingeengt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.95–7.82 (m, 4H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.75–5.60 (m, 1H), 4.20 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.20–3.00 (m, 5H), 3.00–2.85 (m, 3H), 2.85–2.60 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.60–2.40 (m, 2H), 2.40–2.25 (m, 1H), 1.50–1.35 (m, 1H), 1.10–0.95 (m, 1H), 0.90–0.75 (m, 1H), 0.68 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.61 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
  • (9) 2-Tetrahydropyranyl-5-methyl-3(R)-[1(S)-[4-[2-[1-(4-methyl)piperazinyl]ethoxy]benzoyl]-2-phenyl]ethylcarbamoyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamat
  • Die Titelverbindung (210 mg, 0,23 mMol) des Beispiels 1(8), O-2-Tetrahydropyranylhydroxylamin (33 mg, 0,28 mMol), HOBt·H2O (36 mg, 0,23 mMol) und N-Methylmorpholin (0,25 ml, 2,32 mMol) wurden in DMF (10 ml) gelöst und BOP-Reagenz (154 mg, 0,35 mMol) wurde unter Eiskühlung zugefügt. Das Gemisch wurde 13 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Wasser (50 ml) zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (2 × 50 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfrei em Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (20 : 1 Chloroform-Methanol) unter Ergeben der Titelverbindung (120 mg, 66%) als weißer Feststoff gereinigt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.95–10.80 (m, 1H), 8.72–8.60 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.95–7.75 (m, 4H), 7.35 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.70–5.55 (m, 1H), 4.55–4.30 (m, 1H), 4.11 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.70–3.55 (m, 1H), 3.18–3.05 (m, 1H), 3.05–2.95 (m, 1H), 2.95–2.80 (m, 1H), 2.80–2.55 (m, 1H), 2.64 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.55–2.20 (m, 10H), 2.20–2.05 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.60–1.20 (m, 7H), 1.05–0.90 (m, 1H), 0.80–0.70 (m, 1H), 0.64 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.60 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
  • (10) 5-Methyl-3(R)-[1(S)-[4-[2-[1-(4-methyl)piperazinyl]ethoxy]benzoyl]-2-phenyl]ethylcarbamoyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure-dihydrochlorid
  • Einer Lösung der Titelverbindung (110 mg, 0,14 mMol) des Beispiels 1(9), Methylenchlorid (10 ml) und Methanol (10 ml) wurde 1,3 N Chlorwasserstoff-Methanol-Reagenz (1 ml) unter Eiskühlung zugefügt und das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde unter Ausfällen eines Feststoffs und Ergeben der Titelverbindung (69 mg, 62%) als weißer Feststoff Diethylether zugefügt.
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (br s, 1H), 8.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.90–7.80 (m, 4H), 7.35 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.10–7.05 (m, 4H), 6.79 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.70–5.60 (m, 1H), 4.50–4.20 (br, 2H), 3.65–3.15 (m, 11H), 3.11 (dd, J = 14.0, 4.5 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 14.0, 10.7 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.50–2.40 (m, 2H), 2.25–2.15 (m, 1H), 1.41–1.32 (m, 1H), 1.08–0.97 (m, 1H), 0.82–0.75 (m, 1H), 0.68 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.62 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
  • Beispiel 2 3(R)-[1(S)-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)benzoyl]-2-phenyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure-hydrochlorid
    Figure 00580001
  • (1) N,N-Dimethyl-2-(4-bromphenoxy)ethylamin
  • 4-Bromphenol (10,0 g, 57,8 mMol) und 2-Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid (8,33 g, 57,8 mMol) wurden in DMF (200 ml) gelöst und unter Eiskühlung wurden Kaliumcarbonat (24,0 g, 173 mMol) und Natriumiodid (0,87 g, 5,78 mMol) zugefügt. Das Gemisch wurde 13 h bei Raumtemperatur und 3 h bei 70°C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser (400 ml) zugefügt und das Gemisch wurde mit Chloroform (2 × 200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser (2 × 200 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 1 N Salzsäure (100 ml) gelöst und mit Ethylacetat (2 × 200 ml) gewaschen. Der wäßrigen Schicht wurde Natriumhydroxid (4 g) zugefügt, um die Schicht alkalisch zu machen, und das Gemisch wurde mit Chloroform (2 × 200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Dem erhaltenen Rückstand wurde Hexan zugefügt und unlösliches Material wurde abfiltriert. Die Mutterlauge wurde unter Ergeben der Titelverbindung (5,25 g, 37%) als transparentes Öl eingeengt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H).
  • (2) 2(S)-(tert-Butoxycarbonyl)amino-1-[4-(2-dimethylaminoethoxy)phenyl]-3-phenyl-1-propanon
  • Gemäß dem Verfahren des Beispiels 1(3) wurden die Titelverbindung des Beispiels 2(1) und N''-(tert-Butoxycarbonyl)-L-phenylalanin-N-methoxy-N-methylamid umgesetzt und das sich daraus ergebende Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (100 : 1 Chloroform-Methanol) gereinigt, gefolgt von der Umkristallisation aus Hexan unter Ergeben der Titelverbindung (Ausbeute 15%) als weißer Feststoff.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30–7.12 (m, 3H), 7.02 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.55–5.35 (m, 2H), 4.14 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.22 (dd, J = 13.7, 5.7 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 13.7, 5.5 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H), 1.42 (s, 9H).
  • (3) 2(S)-Amino-1-[4-(2-dimethylaminoethoxy)phenyl]-3-phenyl-1-propanonditrifluoracetat
  • Die Titelverbindung des Beispiels 2(2) wurde auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1(4) unter quantitativem Ergeben der Titelverbindung als gelbes, viskoses Öl behandelt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.20–9.80 (br, 1H), 8.50–8.20 (br, 3H), 8.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.30–7.20 (m, 3H), 7.20–7.15 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.45–5.30 (m, 1H), 4.50–4.40 (m, 2H), 3.60–3.50 (m, 2H), 3.20–3.00 (m, 2H), 2.88 (s, 6H).
  • (4) tert-Butyl-3(R)-[1(S)-[4-(2-dimethylaminoethoxy)benzoyl]-2-phenyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanoat
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1(5) wurden 4-tert-Butoxy-2(R)-isobutyl-3(R oder S)-phthalimidomethylbernsteinsäure und die Titelverbindung des Beispiels 2(3) umgesetzt und das sich daraus ergebende Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (50 : 1 Chloroform-Methanol) unter Ergeben der Titelverbindung als amorpher Feststoff gereinigt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.90–7.78 (m, 2H), 7.78–7.65 (m, 2H), 7.20–7.10 (m, 4H), 7.10–7.00 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6.95–6.85 (m, 1H), 6.00–5.90 (m, 1H), 4.15 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.49 (dd, J = 14.0, 8.1 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 14.1, 5.8 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 14.1, 7.9 Hz, 1H), 2.95–2.85 (m, 1H), 2.79 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.65–2.53 (m, 1H), 2.37 (s, 6H), 1.75–1.60 (m, 1H), 1.50–1.25 (m, 1H), 1.26 (s, 9H), 1.10–0.95 (m, 1H), 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
  • (5) 3(R)-[1(S)-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)benzoyl]-2-phenyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexansäure-trifluoracetat
  • Die Titelverbindung des Beispiels 2(4) wurde auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1(8) behandelt und das sich daraus ergebende Produkt wurde aus Diethylether unter Ergeben der Titelverbindung als weißer Feststoff in einer Gesamtausbeute von 84% aus der Titelverbindung des Beispiels 2(2) (3 Stufen) kristallisiert.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.80–12.00 (br, 1H), 9.80–9.40 (br, 1H), 8.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.95–7.80 (m, 4H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.20–7.00 (m, 4H), 6.84 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.75–5.65 (m, 1H), 4.40 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.45–3.30 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 13.9, 4.3 Hz, 1H), 2.90–2.80 (m, 1H), 2.86 (s, 6H), 2.70–2.60 (m, 1H), 2.55–2.45 (m, 1H), 2.35 (dd, J = 13.6, 5.1 Hz, 1H), 1.50–1.35 (m, 1H), 1.10–0.90 (m, 1H), 0.90–0.75 (m, 1H), 0.69 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.62 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
  • (6) 2-Tetrahydropyranyl-3(R)-[1(S)-[4-(2-dimethylaminoethoxy)benzoyl]-2-phenyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamat
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1(9) wurden die Titelverbindung des Beispiels 2(5) und O-2-Tetrahydropyranylhydroxylamin umgesetzt und das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (20 : 1 Chloroform-Methanol) gereinigt und unter Ergeben der Titelverbindung (Ausbeute 78%) als weißer Feststoff aus
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.00–10.80 (m, 1H), 8.75–8.60 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.90–7.85 (m, 4H), 7.36 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.70–5.55 (m, 1H), 4.55–4.30 (m, 1H), 4.09 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.70–3.60 (m, 1H), 3.50–3.25 (m, 2H), 3.13 (dd, J = 14.0, 4.1 Hz, 1H), 3.05–2.65 (m, 1H), 2.87 (dd, J = 14.0, 10.8 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.55–2.47 (m, 1H), 2.47–2.40 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 2.09 (dd, J = 13.5, 4.1 Hz, 1H), 1.60–1.20 (m, 7H), 1.10–0.90 (m, 1H), 0.82–0.70 (m, 1H), 0.64 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.60 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
  • (7) 3(R)-[1(S)-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)benzoyl]-2-phenyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung des Beispiels 2(6) wurde auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1(10) behandelt und das Produkt wurde unter Ergeben der Titelverbindung (Ausbeute 86%) als weißer Feststoff aus Diethylether kristallisiert.
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (br s, 1H), 10.20–10.00 (br, 1H), 8.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.61 (br s, 1H), 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.00–7.82 (m, 4H), 7.36 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.78 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.71–5.63 (m, 1H), 4.45–4.35 (br t, 2H), 3.55–3.48 (br t, 2H), 3.48–3.40 (m, 1H), 3.09 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H), 2.90–2.85 (m, 1H), 2.84 (s, 6H), 2.49–2.42 (m, 2H), 2.20–2.13 (m, 1H), 1.40–1.30 (m, 1H), 1.08–0.95 (m, 1H), 0.81–0.73 (m, 1H), 0.67 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.62 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
  • Beispiel 3 3(R)-[1(S)-(2-Furyl)carbonyl-2-(4-guanidinophenyl)]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure-hydrochlorid
    Figure 00610001
  • (1) Nα-(tert-Butoxycarbonyl)-L-(4-nitro)phenylalanin-N-methoxy-N-methylamid
  • Gemäß dem Verfahren von Jean-Alain Fehrentz et al. [Synthesis (1983) 676–678] wurden N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-(4-nitro)phenylalanin und N,O-Dimethylhydroxylamin-hydrochlorid umgesetzt und das sich daraus ergebende Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (2 : 1 Hexan-Ethylacetat) unter Ergeben der Titelverbindung (Ausbeute 96%) als gelbe viskose Flüssigkeit gereinigt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.25 (br d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.05–14.85 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.25–3.10 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.97 (dd, J = 13.5, 7.2 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H).
  • (2) 2(S)-(tert-Butoxycarbonyl)amino-1-(2-furyl)-3-(4-nitro)phenyl-1-propanon
  • Gemäß dem Verfahren des Beispiels 1(3) wurden Furan und die Titelverbindung des Beispiels 3(1) umgesetzt und das sich daraus ergebende Produkt wurde unter Ergeben der Titelverbindung (Ausbeute 59%) als blaßgelber Feststoff aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45–7.25 (m, 3H), 6.59 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H), 5.45–5.25 (m, 2H), 3.45–3.20 (m, 1H), 3.20–3.00 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
  • (3) 3-(4-Amino)phenyl-2(S)-(tert-butoxycarbonyl)amino-1-(2-furyl)-1-propanon
  • Ein Gemisch aus der Titelverbindung (1,00 g, 2,78 mMol) des Beispiels 3(2), 10% Palladiumkohle-Katalysator (0,10 g), Ethanol (20 ml) und Ethylacetat (20 ml) wurde 3 h bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde unter Ergeben der Titelverbindung (0,92 g, quantitativ) als amorpher Feststoff eingeengt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.70–6.45 (m, 3H), 5.35–5.10 (m, 2H), 3.58 (br s, 2H), 3.10 (dd, J = 13.9, 5.7 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 13.9, 5.6 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H).
  • (4) 2(S)-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-[4-(2,3-dibenzyloxycarbonylguanidino)phenyl]-1-(2-furyl)-1-propanon
  • Die Titelverbindung (0,92 g, 2,78 mMol) des Beispiels 3(3) wurde in Methylenchlorid (30 ml) gelöst. 1H-Pyrazol-1-(N,N'-dibenzyloxycarbonyl)carboxamidin (1,58 g, 4,16 mMol) wurde unter Eiskühlen zugefügt und das Gemisch wurde 65 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und unter Ergeben der Titelverbindung (1,56 g, 88%) als weißer Feststoff aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.88 (br s, 1H), 10.20 (br s, 1H), 7.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.55–7.25 (m, 10H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.53 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H), 5.35–5.20 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.30–3.10 (m, 1H), 3.10–2.95 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).
  • (5) 2(S)-Amino-3-[4-(2,3-dibenzyloxycarbonylguanidino)phenyl]-1-(2-furyl)-1-propanon-trifluoracetat
  • Die Titelverbindung des Beispiels 3(4) wurde auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1(4) behandelt und das Produkt wurde unter Ergeben der Titelverbindung (Ausbeute 89%) als weißer Feststoff aus Diethylether kristallisiert.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.40–11.20 (br, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.50–8.10 (br, 3H), 8.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.55–7.25 (m, 10H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.75 (dd, J = 3.7, 1.7 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.96 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.20–3.00 (m, 2H).
  • (6) tert-Butyl-3(R)-[2-[4-(2,3-dibenzyloxycarbonylguanidino)phenyl]-1(S)-(2-furyl)carbonyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanoat
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1(5) wurden 4-tert-Butoxy-2(R)-isobutyl-3(R oder S)-phthalimidomethylbernsteinsäure und die Titelverbindung des Beispiels 3(5) umgesetzt und das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (1 : 1 Hexan-Ethylacetat) unter Ergeben der Titelverbindung (Ausbeute 82%) als amorpher Feststoff gereinigt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.60 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 7.75–7.65 (m, 2H), 7.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.59–7.51 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45–7.25 (m, 11H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 3.6, 1.7 Hz, 1H), 5.82–5.70 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.45 (dd, J = 13.9, 8.8 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 14.1, 5.7 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 13.9, 4.8 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 14.1, 9.0 Hz, 1H), 2.95–2.83 (m, 1H), 2.55 (ddd, J = 10.2, 10.2, 2.9 Hz, 1H), 1.75–1.60 (m, 1H), 1.50–1.30 (m, 1H), 1.24 (s, 9H), 1.10–0.95 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
  • (7) 3(R)-[2-[4-(2,3-Dibenzyloxycarbonylguanidino)phenyl]-1(S)-(2-furyl)carbonyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexansäure
  • Die Titelverbindung des Beispiels 3(6) wurde auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1(8) behandelt und das Produkt wurde unter Ergeben der Titelverbindung (Ausbeute 79%) als weißer Feststoff aus Diethylether kristallisiert.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,40–12,10 (br, 1H), 10,95 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.66–7.58 (m, 2H), 7.57–7.30 (m, 16H), 6.77 (dd, J = 3.6, 1.7 Hz, 1H), 5.63–5.50 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.50–3.25 (m, 1H), 3.20–3.05 (m, 1H), 2.88–2.70 (m, 1H), 2.60–2.40 (m, 2H), 1.90–1.78 (m, 1H), 1.50–1.35 (m, 1H), 1.20–1.05 (m, 1H), 0.87–0.75 (m, 1H), 0.75 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.66 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
  • (8) 2-Tetrahydropyranyl-3(R)-[2-[4-(2,3-dibenzyloxycarbonylguanidino)phenyl]-1(S)-(2-furyl)carbonyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamat
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1(9) wurden die Titelverbindung des Beispiels 3(7) und O-2-Tetrahydropyranylhydroxylamin umgesetzt und Wasser (50 ml) – Diethylether (50 ml) wurde dem Reaktionsgemisch unter Eiskühlung zugefügt. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, nacheinander mit Wasser, gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Diethylether gewaschen und unter Ergeben der Titelverbindung (Ausbeute 75%) als weißer Feststoff getrocknet.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.00–10.75 (m, 2H), 9.90–9.65 (br, 1H), 8.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.10–8.00 (m, 1H), 7.90–7.20 (m, 19H), 6.80–6.70 (m, 1H), 5.60–5.40 (m, 1H), 5.30–4.85 (m, 4H), 4.55–4.30 (m, 1H), 3.70–2.90 (m, 3H), 2.90–2.70 (m, 1H), 2.70–2.25 (m, 3H), 1.90–1.60 (m, 1H), 1.60–1.18 (m, 7H), 1.18–1.00 (m, 1H), 0.90–0.75 (m, 1H), 0.73 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.65 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
  • (9) 2-Tetrahydropyranyl-3(R)-[1(S)-(2-furyl)carbonyl-2-(4-guanidino)phenyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamatacetat
  • Ein Gemisch aus der Titelverbindung (395 mg, 0,41 mMol) des Beispiels 3(8), 10% Palladiumkohle-Katalysator (40 mg), Methanol (20 ml), Methylenchlorid (20 ml) und Essigsäure (1 ml) wurde 26 h bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde aus Ethylacetat-Diethylether unter Ergeben der Titelverbindung (294 mg, 95%) als weißer Feststoff umkristallisiert.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.10–10.90 (br, 1H), 8.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90–7.80 (m, 4H), 7.56 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.50–7.10 (br, 4H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.73 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H), 5.40–5.23 (m, 1H), 4.60–4.35 (m, 1H), 3.80–2.45 (m, 8H), 1.74 (s, 3H), 1.60–1.10 (m, 8H), 0.93–0.80 (m, 1H), 0.76 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.68 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
  • (10) 3(R)-[1(S)-(2-Furyl)carbonyl-2-(4-guanidinophenyl)]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung des Beispiels 3(9) wurde auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1(10) behandelt und das Produkt wurde unter Ergeben der Titelverbindung (90%) als weißer Feststoff aus Diethylether kristallisiert.
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (br s, 1H), 9.38 (br s, 1H), 8.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.75–8.60 (br, 1H), 8.01 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.90–7.80 (m, 4H), 7.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (br s, 4H), 1.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.73 (dd, J = 3.6, 1.7 Hz, 1H), 5.35–5.28 (m, 1H), 3.90–3.60 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 14.0, 5.4 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 14.0, 9.4 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 13.5, 3.8 Hz, 1H), 2.62–2.55 (m, 1H), 1.47–1.32 (m, 1H), 1.25–1.12 (m, 1H), 0.92–0.83 (m, 1H), 0.76 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
  • Beispiel 4 3(R)-[1(S)-[2-[5-(2-Dimethylaminoethoxy)methyl]furyl]carbonyl-2-phenyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure-hydrochlorid
    Figure 00650001
  • (1) 2-[(2-Dimethylaminoethoxy)methyl]furan
  • Furfurylalkohol (10,0 g, 102 mMol) wurde in DMF (200 ml) gelöst und Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 9,00 g, 225 mMol) wurde unter Eiskühlung zu gefügt. Das Gemisch wurde 15 min bei derselben Temperatur gerührt. Anschließend wurde 2-Dimethylaminoethylchlorid-hydrochlorid (15,4 g, 107 mMol) unter Eiskühlung zugefügt und das Gemisch wurde 30 min bei derselben Temperatur und 3,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser (200 ml) unter Eiskühlung zugefügt und das Gemisch wurde mit Diethylether (2 × 500 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (20 : 1 Chloroform-Methanol) unter Ergeben der Titelverbindung (4,19 g, 24%) als rotbraune Flüssigkeit gereinigt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45–7.35 (m, 1H), 6.40–6.30 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.56 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.25 (s, 6H).
  • (2) 2(S)-(tert-Butoxycarbonyl)amino-1-[2-[5-(2-dimethylaminoethoxy)methyl]furyl]-3-phenyl-1-propanon
  • Diisopropylamin (3,65 ml, 26,1 mMol) wurde in THF (50 ml) gelöst und n-Butyllithium (1,57 M Hexanlösung, 16,6 ml, 26,1 mMol) wurde tropfenweise unter Eiskühlung zugefügt. Das Gemisch wurde 30 min bei derselben Temperatur gerührt. Anschließend wurde eine Lösung der in THF (25 ml) gelösten Titelverbindung (4,19 g, 24,8 mMol) des Beispiels 4(1) tropfenweise bei –78°C zugefügt und das Gemisch wurde 40 min bei derselben Temperatur gelöst. Eine Lösung von in THF (25 ml) gelöstem Nα-(tert-Butoxycarbonyl)-L-phenylalanin-N-methoxy-N-methylamid (2,55 g, 8,27 mMol) wurde tropfenweise bei –78°C zugefügt und das Gemisch wurde 3 h bei derselben Temperatur gerührt. Eine 5%ige wäßrige Citronensäurelösung (50 ml) wurde zugefügt und das THF wurde unter verringertem Druck verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (2 × 100 ml) und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (20 : 1 Chloroform-Methanol) unter Ergeben der Titelverbindung (280 mg, 8%) als rotbraune Flüssigkeit gereinigt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35–7.05 (m, 6H), 6.45 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.40–5.20 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.70–3.50 (m, 2H), 3.18 (dd, J = 13.2, 5.9 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 13.2, 5.7 Hz, 1H), 2.60–2.45 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.41 (s, 9H).
  • (3) 2(S)-Amino-1-[2-[5-(2-dimethylaminoethoxy)methyl]furyl]-3-phenyl-1-propanon-ditrifluoracetat
  • Die Titelverbindung des Beispiels 4(2) wurde auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1(4) unter quantitativem Ergeben der Titelverbindung als rotes Öl behandelt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.45–9.10 (br, 3H), 8.60–8.40 (br, 1H), 7.59 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.35–7.15 (m, 5H), 6.72 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.10–4.90 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.80–3.65 (m, 2H), 3.20–3.10 (m, 4H), 2.78 (s, 6H).
  • (4) tert-Butyl-3(R)-[1(S)-[2-[5-(2-dimethylaminoethoxy)methyl]furyl]carbonyl-2-phenyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanoat
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1(5) wurden 4-tert-Butoxy-2(R)-isobutyl-3(R oder S)-phthalimidomethylbernsteinsäure und die Titelverbindung des Beispiels 4(3) umgesetzt und das sich daraus ergebende Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (10 : 1 Chloroform-Methanol) unter Ergeben der Titelverbindung als amorpher Feststoff in einer Gesamtausbeute (2 Stufen) von 20% aus der Titelverbindung des Beispiels 4(2) gereinigt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.98–7.80 (m, 4H), 7.61 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.50–5.35 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.60–3.40 (m, 1H), 3.52 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.10 (dd, J = 13.9, 4.4 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 13.9, 10.7 Hz, 1H), 2.78–2.45 (m, 2H), 2.95–2.30 (m, 1H), 2.40 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.55–1.30 (m, 1H), 1.30–1.05 (m, 1H), 1.09 (s, 9H), 0.90–0.70 (m, 1H), 0.79 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.68 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
  • (5) 3(R)-[1(S)-[2-[5-(2-Dimethylaminoethoxy)methyl]furyl]carbonyl-2-phenyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexansäure-trifluoracetat
  • Die Titelverbindung des Beispiels 4(4) wurde auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1(8) unter Ergeben der Titelverbindung (Ausbeute 98%) als amorpher Feststoff behandelt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.60–12.30 (br, 1H), 9.50–9.25 (br, 1H), 8.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95–7.75 (m, 4H), 7.63 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.87 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.48–5.32 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.82–3.70 (m, 2H), 3.45 (dd, J = 13.4, 11.1 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 13.9, 4.5 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 13.9, 10.9 Hz, 1H), 2.85–2.40 (m, 5H), 1.55–1.30 (m, 1H), 1.30–1.10 (m, 1H), 0.95–0.75 (m, 1H), 0.80 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.70 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
  • (6) 2-Tetrahydropyranyl-3(R)-[1(S)-[2-[5-(2-dimethylaminoethoxy)methyl]furyl]carbonyl-2-phenyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamat
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1(9) wurden die Titelverbindung des Beispiels 4(5) und O-2-Tetrahydropyranylhydroxylamin umgesetzt und das sich daraus ergebende Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (10 : 1 Chloroform-Methanol) unter Ergeben der Titelverbindung (Ausbeute 47%) als amorpher Feststoff gereinigt.
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.00–10.85 (m, 1H), 8.72–8.65 (m, 1H), 7.88–7.78 (m, 4H), 7.64–7.58 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.73–6.68 (m, 1H), 6.67 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.42–5.32 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.57–4.35 (m, 1H), 3.72–3.30 (m, 2H), 3.53 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.13–3.00 (m, 1H), 2.92–2.78 (m, 1H), 2.78–2.20 (m, 4H), 2.41 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.60–1.10 (m, 8H), 0.95–0.75 (m, 1H), 0.76 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.67 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
  • (7) 3(R)-[1(S)-[2-[5-(2-Dimethylaminoethoxy)methyl]furyl]carbonyl-2-phenyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung des Beispiels 4(6) wurde auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1(10) behandelt und das sich daraus ergebende Produkt wurde unter Ergeben der Titelverbindung (Ausbeute 63%) als weißer Feststoff aus Diethylether kristallisiert.
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (br s, 1H), 8.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.60 (br s, 1H), 7.90–7.80 (m, 4H), 7.62 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.81 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.40–5.32 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.79 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.48 (dd, J = 13.4, 11.3 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 13.8, 4.4 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 13.8, 10.7 Hz, 1H), 2.80–2.72 (m, 2H), 2.78 (s, 6H), 2.67–2.40 (m, 2H), 2.30 (dd, J = 13.4, 4.4 Hz, 1H), 1.45–1.35 (m, 1H), 1.27–1.15 (m, 1H), 0.90–0.75 (m, 1H), 0.78 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
  • Beispiel 5 3(R)-[2-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl]-1(S)-(2-furyl)carbonyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-(2,5-dioxo-3,4,4-trimethyl-1-imidazolidinyl)methylhexanohydroxamsäure-hydrochlorid
    Figure 00690001
  • (1) Nα-(tert-Butoxycarbonyl)-L-(O-benzyl)tyrosin-N-methoxy-N-methylamid
  • Gemäß dem Verfahren von Jean-Alain Fehrentz et al. [Synthesis (1983) 676–678] wurden N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-(O-benzyl)tyrosin und N,O-Dimethylhydroxylamin-hydrochlorid umgesetzt und das sich daraus ergebende Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (2 : 1 Hexan-Ethylacetat) gereinigt und unter Ergeben der Titelverbindung (Ausbeute 89%) als weißer Feststoff aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50–7.20 (m, 5H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.22–5.08 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.98–4.80 (m, 1H), 3.65 (br s, 3H), 3.16 (br s, 3H), 3.07–2.90 (m, 1H), 2.90–2.75 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
  • (2) 3-(4-Benzyloxy)phenyl-2(S)-(tert-butoxycarbonyl)amino-1-(2-furyl)-1-propanon
  • Gemäß dem Verfahren des Beispiels 1(3) wurden Furan und die Titelverbindung des Beispiels 5(1) umgesetzt und das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (1 : 1 Hexan-Ethylacetat) gereinigt und unter Ergeben der Titelverbindung (Ausbeute 83%) als gelber Feststoff aus Hexan kristallisiert.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65–7.55 (m, 1H), 7.48–7.25 (m, 5H), 7.23 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.60–6.45 (m, 1H), 5.38–5.15 (m, 2H), 5.02 (br s, 2H), 3.16 (dd, J = 13.6, 4.9 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 13.6, 5.3 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H).
  • (3) 2(S)-Amino-3-(4-benzyloxy)phenyl-1-(2-furyl)-1-propanon-trifluoracetat
  • Die Titelverbindung des Beispiels 5(2) wurde auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1(4) behandelt und das Produkt wurde unter quantitativem Ergeben der Titelverbindung als brauner Feststoff aus Diethylether-Hexan kristallisiert.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.60–8.20 (br, 3H), 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.50–7.25 (m, 5H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.75 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.95 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 6.7 Hz, 2H).
  • (4) tert-Butyl-3(R)-[2-(4-benzyloxy)phenyl-1(S)-(2-furyl)carbonyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-(2,5-dioxo-3,4,4-trimethyl-1-imidazolidinyl)methylhexanoat
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1(5) wurden gemäß dem in der JP-A-6-65196 beschriebenen Verfahren hergestellte 4-tert-Butoxy-2(R)-isobutyl-3(R oder S)-(2,5-dioxo-3,4,4-trimethyl-1-imidazolidinyl)methylbernsteinsäure und die Titelverbindung des Beispiels 5(3) umgesetzt und das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (1 : 1 Hexan-Ethylacetat) unter Ergeben der Titelverbindung (Ausbeute 68%) als amorpher Feststoff gereinigt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.45–7.25 (m, 5H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.74 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H), 5.42–5.30 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.40–3.18 (m, 1H), 3.02 (dd, J = 13.8, 4.3 Hz, 1H), 2.90–2.70 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.70–2.40 (m, 2H), 2.19 (dd, J = 13.4, 4.4 Hz, 1H), 1.37–1.00 (m, 1H), 1.29 (s, 9H), 1.26 (s, 6H), 0.90–0.70 (m, 1H), 0.79 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.68 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
  • (5) tert-Butyl-3(R)-[1(S)-(2-furyl)carbonyl-2-(4-hydroxy)phenyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-(2,5-dioxo-3,4,4-trimethyl-1-imidazolidinyl)methylhexanoat
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1(6) wurde die Titelverbindung des Beispiels 5(4) der katalytischen Hydrierung unterzogen und das sich daraus ergebende Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (50 : 1 Chloroform-Methanol) unter Ergeben der Titelverbindung (Ausbeute 49%) als amorpher Feststoff gereinigt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (br s, 1H), 8.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.73 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.38–5.25 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 13.8, 4.5 Hz, 1H), 2.88–2.65 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.65–2.40 (m, 2H), 2.21 (dd, J = 13.6, 4.6 Hz, 1H), 1.55–1.38 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), 1.26 (s, 6H), 1.25–1.05 (m, 1H), 0.85–0.70 (m, 1H), 0.78 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.68 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
  • (6) tert-Butyl-3(R)-[2-[4-(2-dimethylaminoethoxy)phenyl]-1(S)-(2-furyl)carbonyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-(2,5-dioxo-3,4,4-trimethyl-1-imidazolidinyl)methylhexanoat
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1(7) wurden die Titelverbindung des Beispiels 5(5) und 2-Dimethylaminoethanol umgesetzt und das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (20 : 1 Chloroform-Methanol) unter Ergeben der Titelverbindung als amorpher Feststoff gereinigt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.52 (dd, J = 3.6, 1.7 Hz, 1H), 5.70–5.58 (m, 1H), 3.98 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 14.3, 4.9 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 14.3, 6.2 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 14.6, 6.1 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 14.6, 8.2 Hz, 1H), 2.85–2.75 (m, 1H), 2.70–2.55 (m, 1H), 2.67 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.31 (s, 6H), 1.70–1.55 (m, 1H), 1.45–1.20 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.37 (s, 6H), 1.05–0.95 (m, 1H), 0.80 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
  • (7) 3(R)-[2-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl]-1(S)-(2-furyl)carbonyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-(2,5-dioxo-3,4,4-trimethyl-1-imidazolidinyl)methylhexansäure-trifluoracetat
  • Die Titelverbindung des Beispiels 5(6) wurde auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1(8) unter Ergeben der Titelverbindung als amorpher Feststoff behandelt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.72 (dd, J = 3.5, 1.7 Hz, 1H), 5.40–5.28 (m, 1H), 4.20–4.00 (m, 2H), 3.40–3.28 (m, 1H), 3.28–3.15 (m, 2H), 3.04 (dd, J = 13.8, 5.6 Hz, 1H), 2.82 (s, 6H), 2.90–2.70 (m, 1H), 2.70–2.40 (m, 3H), 1.50–1.35 (m, 1H), 1.30–1.10 (m, 1H), 1.25 (s, 6H), 0.90–0.75 (m, 1H), 0.75 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.67 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
  • (8) 2-Tetrahydropyranyl-3(R)-[2-[4-(2-dimethylaminoethoxy)phenyl]-1(S)-(2-furyl)carbonyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-(2,5-dioxo-3,4,4-trimethyl-1-imidazolidinyl)methylhexanohydroxamat
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1(9) wurden die Titelverbindung des Beispiels 5(7) und O-2-Tetrahydropyranylhydroxylamin umgesetzt und das sich daraus ergebende Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (20 : 1 Chloroform-Methanol) gereinigt und unter Ergeben der Titelverbindung als blaßgelber Feststoff in einer Gesamtausbeute (3 Stufen) von 42% aus der Titelverbindung des Beispiels 5(5) aus Hexan kristallisiert.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.10–10.90 (m, 1H), 8.65–8.50 (m, 1H), 8.08–8.00 (m, 1H), 7.70–7.62 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88–6.63 (m, 3H), 5.38–5.20 (m, 1H), 4.12–3.95 (m, 2H), 3.95–3.70 (m, 1H), 33–3.10 (m, 1H), 3.08–2.95 (m, 1H), 2.85–2.05 (m, 10H), 2.20 (s, 6H), 1.70–1.05 (m, 14H), 0.90–0.70 (m, 1H), 0.76 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.67 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
  • (9) 3(R)-[2-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl]-1(S)-(2-furyl)carbonyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-(2,5-dioxo-3,4,4-trimethyl-1-imidazolidinyl)methylhexanohydroxamsäure-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung des Beispiels 5(8) wurde auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1(10) behandelt und dem Reaktionsgemisch wurde Diethylether zugefügt. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Der erhaltene Feststoff wurde durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie (Chromatorex ODS DM-1020T, Fuji Silysia Chemical Ltd., 17–33% Acetonitril-0,1% wäßrige Trifluoressigsäurelösung) gereinigt und lyophilisiert. 0,1 N Salzsäure (20 ml) wurde dem erhaltenen Rückstand zugefügt und das Gemisch wurde unter Ergeben der Titelverbindung (164 mg, 45%) als amorpher Feststoff erneut lyophilisiert.
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (br s, 1H), 9.95–9.75 (br, 1H), 8.72–8.62 (br, 1H), 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.72 (dd, J = 3.6, 1.7 Hz, 1H), 5.32–5.25 (m, 1H), 4.22–4.10 (m, 2H), 3.45–3.20 (m, 3H), 3.03 (dd, J = 13.9, 5.3 Hz, 1H), 2.88–2.80 (m, 1H), 2.81 (s, 6H), 2.76 (s, 3H), 2.57–2.45 (m, 2H), 2.40–2.30 (m, 1H), 1.43–1.35 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.20–1.10 (m, 1H), 0.85–0.75 (m, 1H), 0.74 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.67 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
  • Beispiel 6 Natriumsalz der 3(R)-[1(S)-(2-Furyl)carbonyl-2-[4-(hydroxysulfonyloxy)phenyl]]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexano-hydroxamsäure
    Figure 00740001
  • (1) tert-Butyl-3(R)-[2-(4-benzyloxy)phenyl-1(S)-(2-furyl)carbonyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanoat
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1(5) wurden 4-tert-Butoxy-2(R)-isobutyl-3(R oder S)-phthalimidomethylbernsteinsäure und die Titelverbindung des Beispiels 5(3) umgesetzt und das sich daraus ergebende Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (2 : 1 Hexan-Ethylacetat) gereinigt und unter Ergeben der Titelverbindung (Ausbeute 56%) als weißer Feststoff aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.90–7.73 (m, 4H), 7.73 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.25–7.10 (m, 3H), 6.98–6.85 (m, 2H), 6.80–6.70 (m, 3H), 5.55–5.40 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.45–3.25 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 13.8, 4.0 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 13.8, 11.8 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J = 11.2, 11.1, 5.0 Hz, 1H), 2.58–2.45 (m, 1H), 2.10 (dd, J = 13.7, 5.1 Hz, 1H), 1.55–1.38 (m, 1H), 1.25–0.95 (m, 1H), 1.07 (s, 9H), 0.90–0.60 (m, 1H), 0.78 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.68 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
  • (2) tert-Butyl-3(R)-[1(S)-(2-furyl)carbonyl-2-(4-hydroxy)phenyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanoat
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1(6) wurde die Titelverbindung des Beispiels 6(1) der katalytischen Hydrierung unterzogen und das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (1 : 1 Hexan-Ethylacetat) unter Ergeben der Titelverbindung (Ausbeute 62%) als amorpher Feststoff gereinigt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (br s, 1H), 8.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.92–7.80 (m, 4H), 7.65 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.74 (dd, J = 3.6, 1.7 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.45–5.30 (m, 1H), 3.50–3.30 (m, 1H), 2.99 (dd, J = 13.8, 4.5 Hz, 1H), 2.75–2.60 (m, 1H), 2.73 (dd, J = 13.8, 11.1 Hz, 1H), 2.60–2.45 (m, 1H), 2.28 (dd, J = 13.7, 5.2 Hz, 1H), 1.55–1.38 (m, 1H), 1.32–1.05 (m, 1H), 1.09 (s, 9H), 0.90–0.70 (m, 1H), 0.78 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.68 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
  • (3) 3(R)-[1(S)-(2-Furyl)carbonyl-2-(4-hydroxy)phenyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexansäure
  • Die Titelverbindung des Beispiels 6(2) wurde auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1(8) behandelt und das Produkt wurde unter Ergeben der Titelverbindung (Ausbeute 87%) als weißer Feststoff aus Diethylether umkristallisiert.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.70–12.00 (br, 1H), 9.00–8.70 (br, 1H), 8.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90–7.75 (m, 4H), 7.64 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.74 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.42–5.30 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 13.7, 11.3 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 13.8, 4.5 Hz, 1H), 2.75–2.45 (m, 2H), 2.73 (dd, J = 13.8, 11.2 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 13.7, 4.8 Hz, 1H), 1.55–1.38 (m, 1H), 1.28–1.05 (m, 1H), 0.92–0.75 (m, 1H), 0.77 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.68 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
  • (4) 2-Tetrahydropyranyl-3(R)-[1(S)-(2-furyl)carbonyl-2-(4-hydroxy)phenyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamat
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1(9) wurden die Titelverbindung des Beispiels 6(3) und O-2-Tetrahydropyranyloxyhydroxylamin umgesetzt und das sich daraus ergebende Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (20 : 1 Chloroform-Methanol) unter Ergeben der Titelverbindung (Ausbeute 75%) als weißer Feststoff gereinigt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.00–10.85 (m, 1H), 8.77 (br s, 1H), 8.70–8.55 (m, 1H), 8.10–8.00 (m, 1H), 7.90–7.75 (m, 4H), 7.68–7.60 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.74 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.40–5.25 (m, 1H), 4.60–4.30 (m, 1H), 3.75–3.35 (m, 2H), 3.10–2.65 (m, 1H), 2.98 (dd, J = 13.9, 4.5 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 13.9, 11.0 Hz, 1H), 2.65–2.38 (m, 2H), 2.38–2.20 (m, 1H), 1.65–1.05 (m, 8H), 0,90–0.70 (m, 1H), 0.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.67 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
  • (5) Natriumsalz von 2-Tetrahydropyranyl-3(R)-[1(S)-(2-furyl)carbonyl-2-[4-(hydroxysulfonyloxy)phenyl]]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamat
  • Die Titelverbindung (500 mg, 0,77 mMol) des Beispiels 6(4) wurde in DMF (3 ml) gelöst und Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex (370 mg, 2,32 mMol) wurde der Lösung unter Eiskühlung zugefügt. Das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Eine 1 N wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) wurde dem Reaktionsgemisch zugefügt und das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie (Chromatorex ODS DM-1020T, Fuji Silysia Chemical Ltd., 0–50% wäßrige Methanollösung) gereinigt und unter Ergeben der Titelverbindung (528 mg, 91%) als amorpher Feststoff lyophilisiert.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.30–10.60 (br, 1H), 8.80–8.70 (m, 1H), 8.05–7.97 (m, 1H), 7.85–7.75 (m, 4H), 7.60–7.50 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 3.6, 1.8 Hz, 1H), 5.32–5.20 (m, 1H), 4.60–4.35 (m, 1H), 3.80–3.20 (m, 3H), 3.10–2.95 (m, 1H), 2.93–2.70 (m, 2H), 2.70–2.50 (m, 2H), 1.60–1.10 (m, 8H), 0.90–0.75 (m, 1H), 0.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.68 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
  • (6) Natriumsalz der 3(R)-[1(S)-(2-Furyl)carbonyl-2-[4-(hydroxysulfonyloxy)phenyl]]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexano-hydroxamsäure
  • Einer Lösung der Titelverbindung (200 mg, 0,27 mMol) des Beispiels 6(5), Wasser (1,5 ml) und Methanol (3 ml) wurde 1 N Salzsäure (1,5 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde 1 N wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (1,5 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie (Chromatorex ODS DM-1020T, Fuji Silysia Chemical Ltd., 0–17% wäßrige Methanollösung) gereinigt und unter Ergeben der Titelverbindung (94 mg, 53%) als amorpher Feststoff lyophilisiert.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (br s, 1H), 8.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.63 (br s, 1H), 8.03–7.95 (m, 1H), 7.87–7.75 (m, 4H), 7.52 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.69 (dd, J = 3.5, 1.5 Hz, 1H), 5.30–5.18 (m, 1H), 3.80–3.60 (m, 1H), 3.02 (dd, J = 13.9, 5.5 Hz, 1H), 2.90–2.74 (m, 1H), 2.87 (dd, J = 13.9, 9.0 Hz, 1H), 2.70–2.50 (m, 2H), 1.52–1.32 (m, 1H), 1.30–1.10 (m, 1H), 0.92–0.75 (m, 1H), 0.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
  • Beispiel 7 Natriumsalz der 3(R)-[1(S)-(2-Furyl)carbonyl-2-(4-sulfophenyl)ethylcarbamoyl]-5-methyl-2(R oder S)-(2-naphthylmethyl)hexanohydroxamsäure
    Figure 00770001
  • (1) N-Benzyloxycarbonyl-L-4'-sulfophenylalanin
  • Einer Suspension von L-4'-Sulfophenylalanin (368 g, 1,50 Mol) in Wasser (2 l) wurde unter Eiskühlung Natriumhydrogencarbonat (508 g, 6,05 Mol) während 20 min zugefügt. Anschließend wurde unter Eiskühlung während 20 min tropfenweise Benzylchlorformat (300 ml, 2,00 Mol) zugefügt und das Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 1 l) gewaschen und filtriert. Dem Filtrat wurde unter Eiskühlung 6 N Salzsäure (1020 ml, 6,12 Mol) zugefügt und die erhaltene saure, wäßrige Lösung wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit THF (4 × 1 l) extrahiert. Die THF-Lösung wurde mit gesättigter Kochsalzlösung (2 l) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Ergeben der Titelverbindung (509 g, 89%) als weißer Feststoff eingeengt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43–7.25 (m, 5H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.27–4.13 (m, 1H), 3.07 (dd, J = 13.6, 4.4 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 13.6, 10.5 Hz, 1H).
  • (2) Nα-Benzyloxycarbonyl-L-4'-sulfophenylalanin-N-methoxy-N-methylamid
  • Gemäß dem Verfahren von Jean-Alain Fehrentz et al. [Synthesis (1983) 676–678] wurden einer Lösung der in DMF (180 ml) gelösten Titelverbindung (57,4 g, 151 mMol) des Beispiels 7(1) N,O-Dimethylhydroxylamin (17,7 g, 182 mMol) und BOP-Reagenz (86,7 g, 196 mMol) zugefügt. Triethylamin (84 ml, 604 mMol) wurde tropfenweise unter Eiskühlung zugefügt und das Gemisch wurde 30 min unter Eiskühlung und 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde THF (1,5 l) zugefügt und das Gemisch wurde nacheinander mit einer 2 : 1-Mischlösung (1,2 l) aus gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung und gesättigter Kochsalzlösung (0,6 l) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (10 : 1 Chloroform-Methanol) unter Ergeben der Titelverbindung (37,1 g, 55%) als weißer Feststoff gereinigt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40–7.21 (m, 5H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.70–4.50 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.89 (dd, J = 13.6, 4.3 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 13.6, 9.9 Hz, 1H).
  • (3) 2(S)-(N-Benzyloxycarbonylamino)-1-(2-furyl)-3-(4-sulfophenyl)-1-propanon
  • Einer Lösung in THF (90 ml) gelösten Furans (10 ml, 137 mMol) wurde tropfenweise n-Butyllithium (1,54 M Hexanlösung, 65 ml, 100 ml) bei –70°C während 10 min zugefügt und das Gemisch wurde 2 h bei –30°C gerührt. Anschließend wurde eine Lösung der in THF (110 ml) gelösten Titelverbindung (7,42 g, 16,7 mMol) des Beispiels 7(2) tropfenweise bei –70°C während 20 min zugefügt und das Gemisch wurde 2 h bei –40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Natriumchlorid gesättigter 1 N Salzsäure (140 ml) zugesetzt, um die organische Schicht von der wäßrigen Schicht zu trennen. Die wäßrige Schicht wurde mit THF (2 × 200 ml) extrahiert. Die organische Schicht und die THF-Schicht wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (10 : 1 Chloroform-Methanol) unter Ergeben der Titelverbindung (6,65 g, 93%) als braunes Öl gereinigt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.10–8.00 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65–7.55 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40–7.18 (m, 7H), 6.78–6.67 (m, 1H), 5.05–4.95 (m, 3H), 3.05 (dd, J = 13.5, 4.4 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 13.5, 10.4 Hz, 1H).
  • (4) 2(S)-Amino-1-(2-furyl)-3-(4-sulfophenyl)-1-propanan-trifluoracetat
  • Ein Gemisch der Titelverbindung (7,63 g, 17,8 mMol) des Beispiels 7(3), Thioanisol (3,2 ml, 27,3 mMol) und Trifluoressigsäure (26 ml) wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Thioanisol (3,2 ml, 27,3 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Thioanisol (2,2 ml, 18,7 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Diethylether (360 ml) wurde dem Reaktionsgemisch zugefügt und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen. Der erhaltene Niederschlag wurde unter Ergeben der Titelverbindung (4,29 g, 59%) als purpurfarbenes Pulver aus Methanol-Ethylacetat umgefällt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (br s, 3H), 8.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.80 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H), 5.06–4.96 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 14.2, 5.8 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 14.2, 7.4 Hz, 1H).
  • (5) Natriumsalz der tert-Butyl-3(R)-[1(S)-(2-furylcarbonyl)-2-(4-sulfophenyl)ethylcarbamoyl]-5-methyl-2(R oder S)-(2-naphthylmethyl)-hexansäure
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1(5) wurden gemäß dem in der JP-A-4-352757 beschriebenen Verfahren hergestellte 4-tert-Butoxy-2(R)-isobutyl-3(R oder S)-(2-naphthylmethyl)bernsteinsäure und die Titelverbindung des Beispiels 7(4) umgesetzt. Nach Abschluß der Reaktion wurde dem Reaktionsgemisch Ethylacetat zugefügt und das Gemisch wurde nacheinander mit 1 N Salzsäure, die mit Natriumchlorid gesättigt war, einer 2 : 1-Mischlösung aus gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (10.1 Chloroform-Methanol) unter Ergeben der Titelverbindung (Ausbeute 96%) als blaßgelber Schaum gereinigt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.89–7.78 (m, 3H), 7.57 (d, J = 3.6. Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48–7.43 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 3.6, 1.7 Hz, 1H), 5.39–5.26 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 14.1, 5.2 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 14.2, 9.0 Hz, 1H), 2.78–2.65 (m, 3H), 2.65–2.54 (m, 1H), 1.64–1.49 (m, 1H), 1.29–1.18 (m, 1H), 1.14 (s, 9H), 0.97–0.84 (m, 1H), 0.78 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.72 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
  • (6) 3(R)-[1(S)-(2-Furylcarbonyl)-2-(4-sulfophenyl)ethylcarbamoyl]-5-methyl-2(R oder S)-(2-naphthylmethyl)-hexansäure
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1(8) wurde die Titelverbindung des Beispiels 7(5) in Trifluoressigsäure gelöst und das Gemisch wurde 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und dem Rückstand wurde unter Ergeben der Titelverbindung (quantitativ) als blaßgrünes Pulver Diethylether zugesetzt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.20–11.60 (br), 8.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.89–7.78 (m, 3H), 7.60–7.52 (m, 2H), 7.52–7.41 (m, 4H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H), 5.38–5.26 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 14.0, 5.4 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 14.2, 9.0 Hz, 1H), 2.80–2.66 (m, 3H), 2.66–2.55 (m, 1H), 1.63–1.50 (m, 1H), 1.31–1.16 (m, 1H), 1.01–0.89 (m, 1H), 0.78 (d, J = 6.4 Hz) and 0.72 (d, J = 6.5 Hz) (6H total).
  • (7) Natriumsalz des 2-Tetrahydropyranyl-3(R)-[1(S)-(2-furyl)carbonyl-2-(4-sulfophenyl)ethylcarbamoyl]-5-methyl-2(R oder S)-(2-naphthylmethyl)-hexanohydroxamats
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1(9) wurden die Titelverbindung des Beispiels 7(6) und O-2-Tetrahydropyranylhydroxylamin umgesetzt. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit THF verdünnt, nacheinander mit einer 2 : 1-Mischlösung aus gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben der Titelverbindung (quantitativ) als blaßgelbes Pulver mit Diethylether angerieben.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s) und 10.90 (s) (1H total), 8.87–8.73 (m, 1H), 8.06–7.09 (m, 13H), 6.73–6.66 (m, 1H), 5.38–5.20 (m, 1H), 4.70 (s) und 4.24 (s) (1H total), 3.71–2.37 (m, 8H), 1.68–1.17 (m, 8H), 1.03–0.91 (m, 1H), 0.83–0.66 (m, 6H).
  • (8) Natriumsalz der 3(R)-[1(S)-(2-Furyl)carbonyl-2-(4-sulfophenyl)ethylcarbamoyl]-5-methyl-2(R oder S)-(2-naphthylmethyl)-hexanohydroxamsäure
  • Die Titelverbindung des Beispiels 7(7) wurde auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 6(6) behandelt und das Produkt wurde durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie (Chromatorex ODS DM-1020T, Fuji Silysia Chemical Ltd.; 0–25% wäßrige Methanollösung) gereinigt. Das sich daraus ergebende Produkt wurde eingeengt unter Ergeben der Titelverbindung (Ausbeute 16%) als weißes Pulver mit Diethyl
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (br s, 1H), 8.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.63 (br s, 1H), 7.99 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.88–7.81 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.52–7.38 (m, 5H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.5, 1.6 Hz, 1H), 5.38–5.22 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 14.3, 5.7 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 14.3, 8.6 Hz, 1H), 2.90–2.76 (m, 1H), 2.70–2.58 (m, 1H), 2.58–2.37 (m, 2H), 1.52–1.38 (m, 1H), 1.35–1.16 (m, 1H), 1.00–0.88 (m, 1H), 0.78 (d, J = 6.4 Hz) und 0.71 (d, J = 6.5 Hz) (6H total).
  • Beispiel 8 Natriumsalz der 3(R)-[1(S)-(2-Furyl)carbonyl-2-(4-sulfophenyl)ethylcarbamoyl]-5-methyl-2(R oder S)-(1-naphthylmethyl)-hexanohydroxamsäure
    Figure 00810001
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 7(5)–(8) wurde die Titelverbindung als weißer amorpher Feststoff aus gemäß dem in der JP-A-4-352757 beschriebenen Verfahren hergestellter 4-tert-Butoxy-2(R)-isobutyl-3(R oder S)-(1- naphthylmethyl)bernsteinsäure und der Titelverbindung des Beispiels 7(4) in einer Gesamtausbeute (4 Stufen) von 9% erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 8.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.02–7.92 (m, 2H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59–7.46 (m, 3H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.38–7.32 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H), 5.46–5.34 (m, 1H), 3.25–3.13 (m, 1H), 3.13–2.97 (m, 3H), 2.79–2.66 (m, 1H), 2.61–2.47 (m, 1H), 1.53–1.39 (m, 1H), 1.37–1.21 (m, 1H), 1.01–0.87 (m, 1H), 0.78 (d, J = 6.4 Hz) and 0.72 (d, J = 6.5 Hz) (6H total).
  • Beispiel 9 Natriumsalz der 2(R oder S)-Benzyl-3(R)-[1(S)-(2-furyl)carbonyl-2-(4-sulfophenyl)ethylcarbamoyl]-5-methylhexanohydroxamsäure
    Figure 00820001
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 7(5)–(8) wurde die Titelverbindung als weißer amorpher Feststoff aus gemäß dem in der JP-A-4-352757 und JP-A-7-157470 beschriebenen Verfahren hergestellter 3(R oder S)-Benzyl-4-tert-butoxy-2(R)-isobutylbernsteinsäure und der Titelverbindung des Beispiels 7(4) in einer Gesamtausbeute (4 Stufen) von 16% erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (br s, 1H), 8.77 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.66 (br s, 1H), 7.99 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32–7.17 (m, 4H), 7.17–7.08 (m, 1H), 6.95 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.69 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H), 5.34–5.23 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 14.4, 5.5 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 14.4, 8.7 Hz, 1H), 2.75–2.54 (m, 2H), 2.40–2.26 (m, 2H), 1.48–1.36 (m, 1H), 1.33–1.13 (m, 1H), 0.97–0.83 (m, 1H), 0.77 (d, J = 6.4 Hz) und 0.70 (d, J = 6.5 Hz) (6H total).
  • Beispiel 10 Natriumsalz der 3(R)-[1(S)-(2-Furyl)carbonyl-2-(4-sulfophenyl)ethylcarbamoyl]-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure
    Figure 00830001
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 7(5)–(8) wurde die Titelverbindung als weißes Pulver aus gemäß dem in der JP-A-4-352757 und JP-A-7-157470 beschriebenen Verfahren hergestellter 4-tert-Butoxy-2(R)-isobutyl-3(R oder S)-phthalimidomethylbernsteinsäure und der Titelverbindung des Beispiels 7(4) in einer Gesamtausbeute (4 Stufen) von 24% erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 8.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 4H), 7.50 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.68 (dd, J = 3.5, 1.65 Hz, 1H), 5.25 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 13.4, 10.20 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 13.9, 6.18 Hz, 1H), 2.94–2.82 (m, 2H), 2.62–2.54 (m, 2H), 1.40 (m, 1H), 1.18 (m, 1H), 0.85 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 0.76 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.68 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
  • Beispiel 11 Natriumsalz der 3(R)-[1(S)-(2-Furyl)carbonyl-2-(4-sulfophenyl)ethylcarbamoyl]-5-methyl-2(R oder S)-(1-oxoisoindolin-2-ylmethyl)hexanohydroxamsäure
    Figure 00830002
  • (1) Benzyl-4-tert-butoxy-2(R)-isobutyl-3(R oder S)-phthalimidoethylsuccinat
  • Einer Lösung von gemäß dem in der JP-A-4-352757 und JP-A-7-157470 beschriebenen Verfahren hergestellter 4-tert-Butoxy-2(R)-isobutyl-3(R oder S)-phthalimidomethylbernsteinsäure 10,7 g, 27,4 mMol), Benzylalkohol (3,26 g, 30,1 mMol), Methylenchlorid (20 ml) und DMF (20 ml) wurde nacheinander HOBt·H2O (4,19 g, 27,4 mMol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (6,83 g, 35,6 mMol), N-Methylmorpholin (9,02 ml, 82,8 mMol) und 4-Dimethylaminopyridin (1,67 g, 13,7 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde 69 h bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Ethylacetat und Diethylether zugefügt und das Gemisch wurde nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünnter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (10 : 1 Hexan-Ethylacetat) unter Ergeben der Titelverbindung (12,6 g, 96%) als transparente Flüssigkeit gereinigt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.97–7.80 (m, 4H), 7.42–7.27 (m, 5H), 5.18–5.02 (m, 2H), 3.94 (dd, J = 13.8, 9.8 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 13.8, 5.7 Hz, 1H), 3.20–3.01 (m, 1H), 2.80–2.67 (m, 1H), 1.70–1.40 (m, 2H), 1.30–1.10 (m, 10H), 0.92–0.70 (m, 6H).
  • (2) Benzyl-4-tert-butoxy-2(R)-isobutyl-3(R oder S)-thiophthalimidomethylsuccinat
  • Ein Gemisch aus der Titelverbindung (12,2 g, 25,4 mMol) des Beispiels 11(1), Lawesson-Reagenz (3,00 g, 7,41 mMol) und Toluol (100 ml) wurde 2 h unter Erhitzen zum Rückfluß gerührt. Es wurde Lawesson-Reagenz (2,66 g, 6,58 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde 1,5 h unter Erhitzen zum Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Kieselgel-Säulenchromatographie (25 : 1 Hexan-Ethylacetat) unter Ergeben der Titelverbindung (6,17 g, 49%) als rotbraune Flüssigkeit gereinigt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.00–7.80 (m, 4H), 7.45–7.28 (m, 5H), 5.20–5.05 (m, 2H), 4.34 (dd, J = 13.7, 9.9 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 13.7, 5.8 Hz, 1H), 3.35–3.20 (m, 1H), 2.83–2.62 (m, 1H), 1.70–1.40 (m, 2H), 1.28–1.13 (m, 10H), 0.92–0.77 (m, 6H).
  • (3) 4-tert-Butoxy-2(R)-isobutyl-3(R oder S)-(1-oxoisoindolin-2-ylmethyl)bernsteinsäure
  • Einer Lösung der in Ethanol (100 ml) gelösten Titelverbindung (6,03 g, 12,2 mMol) des Beispiels 11(2) wurde Raney-Nickel (112 g) zugefügt und das Gemisch wurde 2,5 h unter Erhitzen zum Rückfluß gerührt. Es wurde Raney-Nickel (112 g) zugefügt und das Gemisch wurde 2,5 h unter Erhitzen zum Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (1 : 0–5 : 1 Chloroform-Methanol) gereinigt und unter Ergeben der Titelverbindung (1,31 g, 29%) als blaßgelber Feststoff aus Ethylacetat-Hexan gefällt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.70–7.40 (m, 4H), 4.51–4.30 (m, 2H), 3.84 (dd, J = 13.6, 10.1 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 13.6, 5.3 Hz, 1H), 2.94–2.80 (m, 1H), 2.60–2,50 (m, 1H), 1.70–1.42 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.20–1.03 (m, 1H), 0.95–0.80 (m, 6H).
  • (4) Natriumsalz der 3(R)-[1(S)-(2-Furyl)carbonyl-2-(4-sulfophenyl)ethylcarbamoyl]-5-methyl-2(R oder S)-(1-oxoisoindolin-2-ylmethyl)hexanohydroxamsäure
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 7(5)–(8) wurde die Titelverbindung als weißes Pulver aus der Titelverbindung des Beispiels 11(3) und der Titelverbindung des Beispiels 7(4) in einer Gesamtausbeute (4 Stufen) von 23% erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.52–10.41 (m, 1H), 8.80–8.69 (m, 2H), 8.00–7.90 (m, 1H), 7.70–7.38 (m, 7H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.70–6.60 (m, 1H), 5.30–5.17 (m, 1H), 4.40–4.12 (m, 2H), 3.57–3.40 (m, 1H), 3.30–3.16 (m, 1H), 3.15–3.05 (m, 1H), 3.00–2.88 (m, 1H), 2.75–2.48 (m, 2H), 1.50–1.35 (m, 1H), 1.30–1.11 (m, 1H), 1.00–0.82 (m, 1H), 0.78–0.61 (m, 6H).
  • Die Verbindungen der vorstehenden Beispiele werden in der folgenden Tabelle 1 dargestellt.
  • Tabelle 1
    Figure 00860001
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1–11 wurden die Verbindungen der Beispiele 12–323 synthetisiert.
  • Tabelle 2
    Figure 00870001
  • Tabelle 3
    Figure 00880001
  • Tabelle 4
    Figure 00890001
  • Tabelle 5
    Figure 00900001
  • Tabelle 6
    Figure 00910001
  • Tabelle 7
    Figure 00920001
  • Tabelle 8
    Figure 00930001
  • Tabelle 9
    Figure 00940001
  • Tabelle 10
    Figure 00950001
  • Me: Methyl, iBu: Isobutyl, tBu: tert-Butyl, Bn: Benzyl, Ph: Phenyl, THP: 2-Tetrahydropyranyl, PhtNCH2: Phthalimidomethyl, HydCH2: (2,5-Dioxo-3,4,4-trimethyl-1-imidazolidinyl)methyl, 1-NaphCH2: 1-Naphthylmethyl, 2-NaphCH2: 2-Naphthylmethyl, IndoCH2: 1-Oxoisoindolin-2-ylmethyl, PhSCH2: Phenylthiomethyl, 3-Ph(CH2)3: 3-Phenylpropyl, CH2=CHCH2: 2-Propenyl, 4-NH2Bn HCl: 4-Aminobenzylhydrochlorid, 4-ABn HCl: 4-(2-Dimethylaminoethoxy)benzyl-hydrochlorid, 4-ABn: 4-(2-Dimethylaminoethoxy)benzyl, 4-BBn HCl: 4-Guanidinobenzyl-hydrochlorid, 4-NBn Na: 4-(Hydroxysulfonyloxy)-benzyl-natriumsalz, 4-QBn Na: 4-Sulfobenzylnatriumsalz, 2-PyCH2 HCl: 2-Pyridylmethyl-hydrochlorid, 3-PyCH2 HCl: 3-Pyridylmethyl-hydrochlorid, 3-BnOPh: 3-Benzyloxyphenyl, 3-APh HCl: 3-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl-hydrochlorid, 4-BnOPh: 4-Benzyloxyphenyl, 4-MeOPh: 4-Methoxyphenyl, 4-Me2NPh: 4-Dimethylaminophenyl, 4-APh HCl: 4-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl-hydrochlorid, 4-APh: 4-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl, 4-CPh 2HCl: 4-[2-[1-(4-Methyl)piperazinyl]ethoxy]phenyl-dihydrochlorid, 4-DPh HCl: 4-(2-Morpholinoethoxy)phenyl-hydrochlorid, 4-EPh HCl: 4-[2-(2-Pyridyl)ethoxy]phenyl-hydrochlorid, 4-FPh HCl: 4-(3-Dimethylaminopropoxy)phenyl-hydrochlorid, 4-GPh HCl: 4-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl-hydrochlorid, 4-HPh HCl: 4-(2-Piperidinoethoxy)phenyl-hydrochlorid, 4-HPh: 4-(2-Piperidinoethoxy)phenyl, 4-IPh 2HCl: 4-[2-[2-[1-(4-Methyl)-piperazinyl]ethoxy]ethoxy]phenyl-dihydrochlorid, 2-Fu: 2-Furyl, 5-J-2-Fu HCl: 2-(5-Dimethylaminomethyl)furyl-hydrochlorid, 5-K-2-Fu: 2-(5-Benzyloxymethyl)furyl, 5-L-2-Fu: 2-(5-Hydroxymethyl)furyl, 5-M-2-Fu HCl: 2-[5-(2-Dimethylaminoethoxy)methyl]furyl-hydrochlorid, 3-Fu: 3-Furyl, 2-Thio: 2- Thienyl, 2-Pyrr: 2-Pyrrolyl, 2-Thia: 2-Thiazolyl, 3-Py: 3-Pyridyl, 4-UPh Na: 4-[2-(Hydroxysulfonyloxy)ethoxy]phenyl-natriumsalz, 4-VPh Na: 4-(2-Sulfoethoxy)phenyl-natriumsalz, 4 WPh Na: 4-(Carboxymethoxy)phenyl-natriumsalz, 5-X-2-Fu Na: 2-[5-[2-(Hydroxysulfonyloxy)ethoxy]-methyl]furyl-natriumsalz, 5-Y-2-Fu Na: 2-[5-(2-Sulfoethoxy)-methyl]furyl-natriumsalz, 5-Z-2-Fu Na: 2-(5-Carboxymethoxy)furyl-natriumsalz, 4-UBn Na: 4-[2-(Hydroxysulfonyloxy)ethoxy]benzylnatriumsalz, 4-VBn Na: 4-(2-Sulfoethoxy)benzyl-natriumsalz.
  • Von diesen Verbindungen werden die 1H-NMR-Spektraldaten der repräsentativen Verbindungen im folgenden dargestellt.
  • Beispiel 12
  • 3(R)-[2-(4-Aminophenyl)-1(S)-(2-furyl)carbonyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure-hydrochlorid
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (br s, 1H), 8.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05–7.95 (m, 1H), 7.90–7.75 (m, 4H), 7.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.75–6.68 (m, 1H), 5.35–5.22 (m, 1H), 3.75–3.60 (m, 1H), 3.09 (dd, J = 13.9, 5.3 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 13.9, 9.4 Hz, 1H), 2.86–2.75 (m, 1H), 2.68–2.50 (m, 2H), 1.47–1.32 (m, 1H), 1.25–1.10 (m, 1H), 0.90–0.75 (m, 1H), 0.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.68 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
  • Beispiel 17
  • 2-Tetrahydropyranyl-5-methyl-3(R)-[2-phenyl-1(S)-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]]ethylcarbamoyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamat
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.00–10.80 (m, 1H), 8.70–8.60 (m, 1H), 7.99 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 2H), 7.90–7.78 (m, 4H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.81 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.70–5.55 (m, 1H), 4.55–4.30 (m, 1H), 4.10 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.75–3.25 (m, 2H), 3.12 (dd, J = 14.0, 4.5 Hz, 1H), 3.08–2.65 (m, 1H), 2.87 (dd, J = 14.0, 10.7 Hz, 1H), 2.65–2.30 (m, 8H), 2.20–2.05 (m, 1H), 1.60–1.20 (m, 13H), 1.10–0.90 (m, 1H), 0.85–0.70 (m, 1H), 0.63 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.60 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
  • Beispiel 18
  • 5-Methyl-3(R)-[2-phenyl-1(S)-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]]ethylcarbamoyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure-hydrochlorid
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (br s, 1H), 10.10–9.90 (br, 1H), 8.70–8.50 (br, 1H), 8.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.95–7.80 (m, 4H), 7.36 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.78 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.75–5.60 (m, 1H), 4.55–4.40 (m, 2H), 3.60–3.25 (m, 5H), 3.11 (dd, J = 14.2, 4.4 Hz, 1H), 3.10–2.90 (m, 2H), 2.86 (dd, J = 14.2, 10.4 Hz, 1H), 2.60–2.40 (m, 2H), 2.25–2.12 (m, 1H), 1.90–1.63 (m, 5H), 1.50–1.25 (m, 2H), 1.10–0.90 (m, 1H), 0.85–0.70 (m, 1H), 0.68 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.62 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
  • Beispiel 23
  • 3(R)-[1(S)-[2-(5-Dimethylaminomethyl)furyl]carbonyl-2-phenyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure-hydrochlorid
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.65–10.40 (br, 1H), 10.34 (br s, 1H), 8.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.70–8.50 (br, 1H), 7.90–7.80 (m, 4H), 7.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.48–5.35 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.55–3.25 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 13.5, 4.2 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 13.5, 11.1 Hz, 1H), 2.76 (s, 6H), 2.65–2.40 (m, 2H), 2.25 (dd, J = 13.2, 3.9 Hz, 1H), 1.46–1.32 (m, 1H), 1.25-1.10 (m, 1H), 0.90–0.75 (m, 1H), 0.78 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
  • Beispiel 24
  • 2-Tetrahydropyranyl-3(R)-[2-[4-(2-dimethylaminoethoxy]phenyl]-1(S)-(2-furyl)carbonyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.91–10.78 (m, 1H), 8.70–8.50 (m, 1H), 8.10–8.00 (m, 1H), 7.90–7.80 (m, 4H), 7.80–7.65 (m, 1H), 7.32–7.18 (m, 2H), 6.80–6.70 (m, 1H), 6.63–6.50 (m, 2H), 5.50–5.33 (m, 1H), 4.60–4.30 (m, 1H), 3.74–3.40 (m, 4H), 3.10–2.94 (m, 1H), 2.80–2.20 (m, 4H), 1.93 (s, 6H), 1.83 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.60–1.00 (m, 8H), 0.85–0.60 (m, 7H).
  • Beispiel 25
  • 3(R)-[2-[4-(2-Dimethylaminoethoxy]phenyl]-1(S)-(2-furyl)carbonyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure-hydrochlorid
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.38–10.26 (m, 1H), 10.05 (br s, 1H), 8.90–8.37 (m, 2H), 8.10–8.02 (m, 1H), 7.92–7.80 (m, 4H), 7.70–7.60 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.74 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.45–5.30 (m, 1H), 3.86 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.50–3.40 (m, 1H), 3.05 (dd, J = 13.9, 4.7 Hz, 1H), 2.95–2.39 (m, 11H), 2.25–2.11 (m, 1H), 1.48–1.30 (m, 1H), 1.22–1.02 (m, 1H), 0.88–0.59 (m, 7H).
  • Beispiel 27
  • 3(R)-[1(S)-[2-(5-Hydroxymethyl)furyl]carbonyl-2-phenyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (br s, 1H), 8.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.61 (br s, 1H), 7.90–7.80 (m, 4H), 7.60 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.78 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 5.54 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.42–5.30 (m, 1H), 4.50 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.47 (dd, J = 13.2, 10.9 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 13.8, 4.4 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 13.8, 10.5 Hz, 1H), 2.60–2.40 (m, 2H), 2.25 (dd, J = 13.2, 3.9 Hz, 1H), 1.48–1.35 (m, 1H), 1.30–1.10 (m, 1H), 0.90–0.75 (m, 1H), 0.78 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
  • Beispiel 33
  • 2(R oder S),5-Dimethyl-3(R)-[1(S)-[4-(2-dimethylaminoethoxy)benzoyl]-2-phenyl]ethylcarbamoylhexanohydroxamsäure-hydrochlorid
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.40–10.30 (m, 1H), 10.02 (br s, 1H), 8.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39–7.13 (m, 5H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.65–5.48 (m, 1H), 4.50–4.35 (m, 2H), 3.60–3.48 (m, 2H), 3.12–3.02 (m, 1H), 2.92–2.78 (m, 7H), 2.42–2.23 (m, 1H), 2.05–1.90 (m 1H), 1.36–1.20 (m, 1H), 1.07–0.92 (m, 1H), 0.80–0.40 (m, 10H).
  • Beispiel 34
  • 2-Tetrahydropyranyl-3(R)-[1(S)-[4-(2-dimethylaminoethoxy)benzoyl]-2-phenyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-(3-phenylpropyl)hexanohydroxamat
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.10–11.00 (m, 1H), 8.60–8.50 (m, 1H), 8.02–7.90 (m, 2H), 7.40–6.98 (m, 12H), 5.65–5.50 (m, 1H), 4.85–4.70 (m, 1H), 4.20–4.07 (m, 2H), 4.00–3.80 (m, 1H), 3.50–3.32 (m, 1H), 3.17–3.00 (m, 1H), 2.90–2.76 (m, 1H), 2.70–2.58 (m, 2H), 2.43–1.94 (m, 10H), 1.70–1.39 (m, 6H), 1.39–1.08 (m, 5H), 1.08–0.90 (m, 1H), 0.88–0.72 (m, 1H), 0.70–0.50 (m, 6H).
  • Beispiel 35
  • 3(R)-[1(S)-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)benzoyl]-2-phenyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-(3-phenylpropyl)hexanohydroxamsäure-hydrochlorid
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.46–10.38 (m, 1H), 10.15–9.98 (m, 1H), 8.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40–7.00 (m, 12H), 5.65–5.50 (m, 1H), 4.50–4.31 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.60–3.47 (m, 2H), 3.10–2.98 (m, 1H), 2.90–2.73 (m, 7H), 2.40–1.85 (m, 4H), 1.36–0.90 (m, 6H), 0.83–0.55 (m, 7H).
  • Beispiel 36
  • 2-Tetrahydropyranyl-3(R)-[1(S)-[4-(2-dimethylaminoethoxy)benzoyl]-2-phenyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-(2,5-dioxo-3,4,4-trimethyl-1-imidazolidinyl)methylhexanohydroxamat
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.00–10.80 (m, 1H), 8.65–8.50 (m, 1H), 8.08–7.95 (m, 2H), 7.40–6.90 (m, 7H), 5.70–5.45 (m, 1H), 4.80–4.55 (m, 1H), 4.20–4.05 (m, 2H), 3.95–3.70 (m, 1H), 3.50–3.20 (m, 2H), 3.10 (dd, J = 13.9, 4.2 Hz, 1H), 2.92–2.78 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.69–2.60 (m, 2H), 2.55–2.30 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.08–1.90 (m, 1H), 1.70–1.15 (m, 7H), 1.24 (s, 6H), 1.07–0.89 (m, 1H), 0.80–0.65 (m, 1H), 0.63 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.60 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
  • Beispiel 37
  • 3(R)-[1(S)-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)benzoyl]-2-phenyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-(2,5-dioxo-3,4,4-trimethyl-1-imidazolidinyl)methylhexanohydroxamsäure-hydrochlorid
    • 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (br s, 1H), 10.00–9.90 (br, 1H), 8.64 (br s, 1H), 8.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.70–5.60 (m, 1H), 4.50–4.35 (m, 2H), 3.60–3.45 (m, 2H), 3.35–3.20 (m, 1H), 3.29 (s, 6H), 2.90–2.80 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.55–2.40 (m, 2H), 1.99 (dd, J = 13.4, 3.6 Hz, 1H), 1.40–1.30 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.05–0.95 (m, 1H), 0.80–0.70 (m, 1H), 0.66 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.61 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
  • Beispiel 38
  • 2-Tetrahydropyranyl-3(R)-[2,2-dimethyl-1(S)-[4-(2-dimethylaminoethoxy)benzoyl]]propylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamat
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.10–10.93 (m, 1H), 8.41–8.30 (m, 1H), 8.00–7.90 (m, 2H), 7.90–7.75 (m, 4H), 7.10–7.00 (m, 2H), 5.35–5.20 (m, 1H), 4.65–4.40 (m, 1H), 4.20–4.05 (m, 2H), 4.05–2.57 (m, 8H), 2.30–2.17 (m, 6H), 1.66–1.23 (m, 7H), 1.23–1.00 (m, 1H), 1.00–0.57 (m, 16H).
  • Beispiel 39
  • 3(R)-[2,2-Dimethyl-1(S)-[4-(2-dimethylaminoethoxy)benzoyl]]propylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure-hydrochlorid
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.50–10.37 (m, 1H), 9.60 (br s, 1H), 8.72–8.60 (m, 1H), 8.40–8.27 (m, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.87–7.75 (m, 4H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.30–5.20 (m, 1H), 4.50–4.31 (m, 2H), 4.10–3.95 (m, 1H), 3.60–3.45 (m, 2H), 3.40–3.36 (m, 1H), 3.00–2.60 (m, 8H), 1.50–1.30 (m, 1H), 1.23–0.55 (m, 17H).
  • Beispiel 40
  • 3(R)-[1(S)-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)benzoyl]-2-phenyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-(2-propenyl)hexanohydroxamsäure-hydrochlorid
    • 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (br s, 1H), 9.90–9.70 (br, 1H), 8.75–8.65 (br, 1H), 8.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.62–5.55 (m, 1H), 5.42–5.30 (m, 1H), 4.81 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 17.1, 1.8 Hz, 1H), 4.48–4.35 (m, 2H), 3.60–3.50 (m, 2H), 3.08 (dd, J = 14.0, 4.2 Hz, 1H), 2.90–2.80 (m, 1H), 2.86 (s, 6H), 2.36 (ddd, J = 10.4, 10.4, 3.1 Hz, 1H), 1.92 (ddd, J = 10.8, 10.7, 2.8 Hz, 1H), 1.88–1.75 (m, 1H), 1.32–1.20 (m, 2H), 1.08–0.95 (m, 1H), 0.85–0.75 (m, 1H), 0.67 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.60 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
  • Beispiel 83
  • Natriumsalz der Tetrahydropyranyl-3(R)-[1(S)-(2-furyl)carbonyl-2-[4-(hydroxysulfonyloxy)phenyl]]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-(2,5-dioxo-3,4,4-trimethyl-1-imidazolidinyl)methylhexanohydroxamsäure
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (br s, 1H), 8.70–8.55 (m, 1H), 8.07–7.98 (m, 1H), 7.65–7.55 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.98–6.88 (m, 2H), 6.75–6.70 (m, 1H), 5.35–5.10 (m, 1H), 4.80–4.50 (m, 1H), 4.00–3.25 (m, 3H), 3.02 (dd, J = 14.3, 4.8 Hz, 1H), 2.92–2.68 (m, 4H), 2.62–2.30 (m, 2H), 1.70–1.05 (m, 8H), 1.26 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 0.90–0.70 (m, 1H), 0.75 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.67 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
  • Beispiel 84
  • Natriumsalz der 3(R)-[1(S)-(2-Furyl)carbonyl-2-[4-(hydroxysulfonyloxy)phenyl]]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-(2,5-dioxo-3,4,4-trimethyl-1-imidazolidinyl)methylhexanohydroxamsäure
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (br s, 1H), 8.67 (br s, 1H), 8.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.72 (dd, J = 3.6, 1.7 Hz, 1H), 5.35–5.20 (m, 1H), 3.50–3.20 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 13.8, 4.9 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 13.8, 10.2 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.65–2.40 (m, 2H), 2.35–2.20 (m, 1H), 1.50–1.30 (m, 1H), 1.30–1.05 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 0.90–0.70 (m, 1H), 0.75 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.67 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
  • Beispiel 147
  • 3(R)-[2,2-Dimethyl-1(S)-[4-(2-dimethylaminoethoxy)benzoyl]]propylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-(2,5-dioxo-3,4,4-trimethyl-1-imidazolidinyl)methylhexanohydroxamsäure-hydrochlorid
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (br s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.72 (br s, 1H), 8.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.47 (br s, 2H), 3.86 (dd, J = 12.3, 12.1 Hz, 1H), 3.53 (br s, 2H), 3.10 (dd, J = 12.8, 4.2 Hz, 1H), 2.93–2.79 (m, 1H), 2.84 (s, 6H), 2.76 (s, 3H), 2.65 (ddd, J = 10.7, 10.7, 4.2 Hz, 1H), 1.44–1.31 (m, 1H), 1.25 (s, 6H), 1.18–1.05 (m, 1H), 0.93 (s, 9H), 0.89–0.79 (m, 1H), 0.76 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.64 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
  • Beispiel 245
  • 3(R)-[1(S)-[2-(5-hydroxymethyl)furyl]carbonyl-2-phenyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-(2,5-dioxo-3,4,4-trimethyl-1-imidazolidinyl)methylhexanohydroxamsäure
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (br s, 1H), 8.75–8.60 (br, 1H), 8.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.70–5.40 (br, 1H), 5.40–5.28 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.40–3.20 (m, 1H), 3.07 (dd, J = 13.7, 4.5 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 13.7, 10.8 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.60–2.35 (m, 2H), 2.03 (dd, J = 13.3, 3.8 Hz, 1H), 1.45–1.30 (m, 1H), 1.30–1.10 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 0.85–0.70 (m, 1H), 0.76 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0.68 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
  • Versuchsbeispiel 1 (Hemmaktivität auf die TNFα-Freisetzung)
  • Die Hemmwirkung jeder Verbindung (Verbindungen der Beispiele 1, 2, 3, 6, 35, 39 und 44) auf die Freisetzung von TNFα aus THP-1-Zellen, die Monozytenkulturzellen sind [siehe Nature 370, 218–220 (1994)], wurde untersucht.
  • Die THP-1-Zellen wurden in einer Konzentration von 1 × 106 Zellen/ml in mit 10% fetalem Kälberserum (FCS) ergänztem RPMI1640-Medium suspendiert und zu 100 μl verteilt. 2 μg/ml LPS wurde mit RPMI1640-Medium hergestellt, das mit 10% FCS ergänzt war. Jede (in Dimethylsulfoxid gelöste) Verbindung wurde mit der LPS-Lösung 500fach verdünnt.
  • Die verdünnten Lösungen dieser Verbindungen wurden den verteilten Zellsuspensionen zu 100 μl zugesetzt und 3 h unter Bedingungen von 37°C und 5% CO2 reagieren gelassen. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch zentrifugiert und der Kulturüberstand wurde gesammelt. Die TNFα-Menge wurde durch einen ELISA (enzymverknüpfter Immunsorbenstest) quantitativ gemessen. Die Hemmwirkung auf die TNFα-Freisetzung durch jede Verbindung wurde aus dem Verhältnis der freigesetzten TNFα-Menge der Gruppe mit einer zugesetzten Verbindung zu der Gruppe ohne eine zugesetzte Verbindung berechnet.
  • Tabelle 11
    Figure 01030001
  • Versuchsbeispiel 2 (Hemmaktivität auf die TNFα-Freisetzung)
  • Die Hemmwirkung jeder Verbindung (Verbindungen der Beispiele 2, 6, 7, 10, 11, 37, 147, 231 und 245) auf die Freisetzung von TNFα aus LPS-behandeltem humanem Gesamtblut [siehe: Lymphokine Res 8, 141–146 (1989)] wurde untersucht.
  • Humanes Gesamtblut wurde mit RPMI1640-Medium, das mit 10% FCS verdünnt war, 4fach verdünnt. Das verdünnte Blut wurde zu 100 μl in eine 96-Multinäpfchenplatte verteilt und unter Bedingungen von 37°C und 5% CO2 äquilibriert. LPS (2 μg/ml) wurde mit RPMI1640-Medium, das mit 10% FCS ergänzt war, hergestellt und eine Kulturbrühe, die durch Lösen jeder Verbindung (gelöst in Dimethylsulfoxid) in der LPS-Lösung hergestellt worden war, wurde zu 100 μl/Näpfchen (Dimethylsulfoxid-Endkonzentration 0,1%) zugefügt, was von 24 h Inkubation (37°C, 5% CO2) gefolgt wurde. Nach der Inkubation wurde das Reak tionsgemisch zentrifugiert (1500 Upm, 5 min). Der Kulturüberstand (40 μl/Näpfchen) wurde gesammelt und die TNFα-Menge im Überstand wurde durch ELISA quantitativ gemessen Die Hemmwirkung auf die TNFα-Freisetzung durch jede Verbindung wurde aus dem Verhältnis der freigesetzten TNFα-Menge der Gruppe mit einer zugesetzten Verbindung zu der Gruppe ohne eine zugesetzte Verbindung berechnet.
  • Tabelle 12
    Figure 01040001
  • Aus den vorstehenden Versuchsergebnissen ist offensichtlich, daß das Hydroxamsäurederivat der vorliegenden Erfindung die TNFα-Produktion hemmt.
  • Versuchsbeispiel 3 (Löslichkeit)
  • Die Löslichkeit der Beispielverbindungen der vorliegenden Erfindung in Kochsalzlösung (0,9%ige wäßrige Natriumchloridlösung) bei 25°C wurde gemessen. Die Ergebnisse werden in Tabelle 13 dargestellt.
  • Tabelle 13
    Figure 01050001
  • Formulierungsbeispiel 1
  • Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung wurden durch ein herkömmliches Verfahren hergestellt.
    Bestandteile je Tablette
    Verbindung des Beispiels 2 10 mg
    Lactose 125 mg
    Maisstärke 75 mg
    Talk 4 mg
    Magnesiumstearat 1 mg
    Gesamtgewicht 215 mg
  • Formulierungsbeispiel 2
  • Kapseln mit der folgenden Zusammensetzung wurden durch ein herkömmliches Verfahren hergestellt.
    Bestandteile je Kapsel
    Verbindung des Beispiels 2 10 mg
    Lactose 165 mg
    Maisstärke 20 mg
    Talk 5 mg
    Gewicht je Kapsel 200 mg
  • Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung wurden durch ein herkömmliches Verfahren hergestellt.
  • Formulierungsbeispiel 3
  • Eine Salbe mit der folgenden Zusammensetzung wurde durch ein herkömmliches Verfahren hergestellt.
    Bestandteile Dosis
    Verbindung des Beispiels 2 0,2 g
    weiße Vaseline 97,8 g
    Flüssigparaffin 2 g
    Gesamtgewicht 100 g
  • Formulierungsbeispiel 4
  • Injektionen mit der folgenden Zusammensetzung wurden durch ein herkömmliches Verfahren hergestellt.
    Bestandteile Dosis
    Verbindung des Beispiels 6 0,2 g
    Natriumchlorid 0,9 g
    destilliertes Wasser zur Injektion entsprechende Menge
    Gesamtgewicht 100 g
  • Formulierungsbeispiel 5
  • Augentropfen mit der folgenden Zusammensetzung wurden durch ein herkömmliches Verfahren hergestellt.
    Bestandteile
    Verbindung des Beispiels 6 0,1 g
    Natriumchlorid 0,3 g
    steriles gereinigtes Wasser entsprechende Menge
    Gesamtgewicht 100 g
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Das Hydroxamsäurederivat der vorliegenden Erfindung und ein pharmakologisch annehmbares Salz davon weisen eine Hemmaktivität auf die TNFα-Produktion auf und sind zur Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen wie etwa Autoimmunerkrankungen und Entzündungskrankheiten (z. B. Sepsis, MOF, rheumatoide Arthritis, Morbus Crohn, Kachexie, Myasthenia gravis, systemischer Lupus erythematosus, Asthma, Diabetes Typ I, Psoriasis und dergleichen) und dergleichen brauchbar.

Claims (11)

  1. Hydroxamsäurederivat der Formel (I):
    Figure 01080001
    worin X Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe ist; R1 Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroarylthioalkyl, Arylthioalkyl, Alkylthioalkyl, Arylalkylthioalkyl, Phthalimidoalkyl, Alkenyl oder -(CH2)l-A ist, worin l eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und A ein 5- oder 6gliedriger N-Heterocyclus ist, (a) der durch ein N-Atom gebunden ist, (b) der gegebenenfalls wenigstens ein aus N, O und S ausgewähltes Atom als zusätzliches Heteroatom in einer dem gebundenen N-Atom nicht benachbarten Stellung aufweist, (c) bei dem ein oder beide dem gebundenen N-Atom benachbarte(n) C-Atom(e) durch Oxo substituiert ist (sind) und (d) der benzokondensiert ist oder worin ein oder mehrere andere C-Atom(e) durch Niederalkyl oder Oxo substituiert ist (sind) und/oder ein unterschiedliches N-Atom gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Phenyl substituiert ist (sind); R2 Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder Aryl ist; R3 Wasserstoff, Alkyl oder eine Gruppe der Formel
    Figure 01080002
    ist, worin Q1 ein aromatischer Kohlenwasserstoffring oder ein aromatischer Heterocyclus ist, m eine ganze Zahl 0 bis 3 ist und R13 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, Niederalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Formyl, Acyloxy, Phenyl, Arylalkyl, Carboxy, -COORa, worin Ra Niederalkyl, Arylalkyl oder Aryl ist, Carbamoyl, Guanidino, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo, Arylalkyloxyalkyl oder eine aus
    Figure 01090001
    -O-(CH2)n-R16,
    Figure 01090002
    und -(CH2)n-(O-(CH2)q-)rR17 ausgewählte Gruppe ist, worin n und q gleich oder verschieden sind und jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 5 sind, r eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl oder Aryl sind oder R14 und R15 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können, R16 Aryl, Heteroaryl, Hydroxysulfonyloxy oder Sulfo ist und R17 Hydroxy, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo oder Carboxy ist und Y eine Gruppe der Formel
    Figure 01090003
    ist, worin Q2 ein aromatischer Kohlenwasserstoffring oder ein aromatischer Heterocyclus ist und R18 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, Niederalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Formyl, Acyloxy, Phenyl, Arylalkyl, Carboxy, -COORa, worin Ra Niederalkyl, Arylalkyl oder Aryl ist, Carbamoyl, Guanidino, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo, Arylalkyloxyalkyl oder eine aus
    Figure 01100001
    -O-(CH2)s-R21,
    Figure 01100002
    und -(CH2)s-(O-(CH2)t-)uR22 ausgewählte Gruppe ist, worin s und t gleich oder verschieden sind und jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 5 sind, u eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, R19 und R20 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl oder Aryl sind oder R19 und R20 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können, R21 Aryl, Heteroaryl, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo oder Carboxy ist und R22 Hydroxy, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo oder Carboxy ist; vorausgesetzt, daß wenn R3 eine andere Gruppe als eine Gruppe der Formel (A) ist
    Figure 01100003
    worin Q1 ein Benzolring ist, m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und R13 Guanidino, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo oder eine aus
    Figure 01110001
    und -O-(CH2)n-R16 ausgewählte Gruppe ist, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, r eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl oder Aryl sind oder R14 und R15 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können und R16 Hydroxysulfonyloxy oder Sulfo ist, dann Y eine Gruppe der Formel (B) ist
    Figure 01110002
    worin Q2 ein Benzolring ist und R18 eine aus
    Figure 01110003
    und -O-(CH2)s-R21 ausgewählte Gruppe ist, worin s eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, u eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist, R19 und R20 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Aryl sind oder R19 und R20 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können und R21 Aryl, Heteroaryl, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo oder Carboxy ist oder Q2 ein Furanring ist und R18 Arylalkyloxyalkyl oder eine aus
    Figure 01120001
    und -(CH2)s-(O-(CH2)t-)uR22 ausgewählte Gruppe ist, worin s und t gleich oder verschieden sind und jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 5 sind, u eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, R19 und R20 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Aryl sind oder R19 und R20 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können und R22 Hydroxy, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo oder Carboxy ist, wobei das vorstehend angeführte Arylalkyl, Heteroarylthioalkyl, Arylthioalkyl, Arylalkylthioalkyl, Phthalimidoalkyl, Aryl, Heteroaryl und Heteroarylalkyl einen Substituenten aufweisen kann, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon.
  2. Hydroxamsäurederivat des Anspruchs 1, wobei (i) R3 eine Gruppe der Formel (A) ist
    Figure 01120002
    worin Q1 ein Benzolring ist, m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und R13 Guanidino, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo oder eine aus
    Figure 01120003
    und -O-(CH2)n-R16 ausgewählte Gruppe ist, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, r eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl oder Aryl sind oder R14 und R15 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können und R16 Hydroxysulfonyloxy oder Sulfo ist und Y Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Thiazolyl, Phenyl, Alkoxyphenyl oder durch -NR19R20 substituiertes Phenyl ist, worin R19 und R20 gleich oder verschieden sind und jeweils Alkyl sind oder (ii) R3 Alkyl oder eine Gruppe der Formel
    Figure 01130001
    ist, worin Q1 ein Benzolring ist, m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und R13 Wasserstoff ist, und Y eine Gruppe der Formel (B) ist
    Figure 01130002
    worin Q2 ein Benzolring ist und R18 eine aus
    Figure 01130003
    und -O-(CH2)s-R21 ausgewählte Gruppe ist, worin s eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, u eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist, R19 und R20 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Aryl sind oder R19 und R20 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können und R21 Aryl, Heteroaryl, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo der Carboxy ist, oder Q2 ein Furanring ist und R18 Arylalkyloxyalkyl oder eine aus
    Figure 01140001
    und -(CH2)s-(O-(CH2)t-)uR22 ausgewählte Gruppe ist, worin s und t gleich oder verschieden sind und jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 5 sind, u eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, R19 und R20 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Aryl sind oder R19 und R20 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können und R22 Hydroxy, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo oder Carboxy ist, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon.
  3. Hydroxamsäurederivat des Anspruchs 2, wobei R13 in der Formel (A) Guanidino, Hydroxysulfonyloxy oder eine Gruppe der Formel
    Figure 01140002
    ist, worin jedes Symbol wie in Anspruch 2 definiert ist, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon.
  4. Hydroxamsäurederivat des Anspruchs 2 oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon, das aus der aus 5-Methyl-3(R)-[1(S)-[4-[2-[1-(4-methyl)piperazinyl]ethoxy]benzoyl]-2-phenyl]ethylcarbamoyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure-dihydrochlorid, 3(R)-[1(S)-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)benzoyl]-2-phenyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure-hydrochlorid, 3(R)-[1(S)-(2-Furyl)carbonyl-2-(4-guanidinophenyl)]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure-hydrochlorid, 3(R)-[1(S)-[2-[5-(2-Dimethylaminoethoxy)methyl]furyl]carbonyl-2-phenyl]ethyl carbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure-hydrochlorid, 3(R)-[2-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl]-1(S)-(2-furyl)carbonyl]-ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-(2,5-dioxo-3,4,4-trimethyl-1-imidazolidinyl)methylhexanohydroxamsäure-hydrochlorid, Natriumsalz von 3(R)-[1(S)-(2-Furyl)carbonyl-2-[4-(hydroxysulfonyloxy)phenyl]]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure, Natriumsalz von 3(R)-[1(S)-(2-Furyl)carbonyl-2-(4-sulfophenyl)ethylcarbamoyl]-5-methyl-2(R oder S)-(2-naphthylmethyl)-hexanohydroxamsäure, Natriumsalz von 3(R)-[1(S)-(2-Furyl)carbonyl-2-(4-sulfophenyl)ethylcarbamoyl]-5-methyl-2(R oder S)-(1-naphthylmethyl)-hexanohydroxamsäure, Natriumsalz von 2(R oder S)-Benzyl-3(R)-[1(S)-(2-furyl)carbonyl-2-(4 sulfophenyl)ethylcarbamoyl]-5-methylhexanohydroxamsäure, Natriumsalz von 3(R)-[1(S)-(2-Furyl)carbonyl-2-(4-sulfophenyl)ethylcarbamoyl]-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure, Natriumsalz von 3(R)-[1(S)-(2-Furyl)carbonyl-2-(4-sulfophenyl)ethylcarbamoyl]-5-methyl-2(R oder S)-(1-oxoisoindolin-2-ylmethyl)-hexanohydroxamsäure, 3(R)-[2-(4-Aminophenyl)-1(S)-(2-furyl)carbonyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure-hydrochlorid, 5-Methyl-3(R)-[2-phenyl-1(S)-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl)]ethylcarbamoyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure-hydrochlorid, 3(R)-[1(S)-[2-(5-Dimethylaminomethyl)furyl]carbonyl-2-phenyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure-hydrochlorid, 3(R)-[2-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl]-1(S)-(2-furyl)carbonyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure-hydrochlorid, 3(R)-[1(S)-[2-(5-Hydroxymethyl)furyl]carbonyl-2-phenyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure, 2(R oder S),5-Dimethyl-3(R)-[1(S)-[4-(2-dimethylaminoethoxy)benzoyl]-2-phenyl)ethylcarbamoylhexanohydroxamsäure-hydrochlorid, 3(R)-[1(S)-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)benzoyl]-2-phenyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-(3-phenylpropyl)hexanohydroxamsäure-hydrochlorid, 3(R)-[1(S)-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)benzoyl]-2-phenyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-(2,5-dioxo-3,4,4-trimethyl-1-imidazolidinyl)methylhexanohydroxamsäure-hydrochlorid, 3(R)-(2,2-Dimethyl-1(S)-[4-(2-dimethylaminoethoxy)benzoyl]]propylcarbamoyl-5- methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure-hydrochlorid, 3(R)-[1(5)-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)benzoyl]-2-phenyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-(2-propenyl)hexanohydroxamsäure-hydrochlorid, 3(R)-[2-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl]-1(S)-(2-furyl)carbonyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-(3-phenylpropyl)hexanohydroxamsäure-hydrochlorid, Natriumsalz von 3(R)-[1(S)-(2-Furyl)carbonyl-2-[4-(hydroxysulfonyloxy)phenyl]]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-(2,5-dioxo-3,4,4-trimethyl-1-imidazolidinyl)methylhexanohydroxamsäure, 3(R)-[2,2-dimethyl-1(S)-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)benzoyl]]propylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-(3-phenylpropyl)-hexanohydroxamsäure-hydrochlorid, Natriumsalz von 3(R)-[1(S)-(2-Furyl)carbonyl-2-[4-(hydroxysulfonyloxy)phenyl]]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-(3-phenylpropyl)hexanohydroxamsäure, 3(R)-[1(S)-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)benzoyl]-2-phenyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-(2-naphthylmethyl)-hexanohydroxamsäure-hydrochlorid, 3(R)-[1(S)-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)benzoyl]-2-phenyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-(1-oxoisoindolin-2-ylmethyl)-hexanohydroxamsäure-hydrochlorid, 3(R)-[2-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl]-1(S)-(2-furyl)carbonyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-(2-naphthylmethyl)-hexanohydroxamsäure-hydrochlorid, 3(R)-[2-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl]-1(S)-(2-furyl)carbonyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-(1-oxoisoindolin-2-ylmethyl)-hexanohydroxamsäure-hydrochlorid, 3(R)-[2,2-Dimethyl-1(S)-[4-(2-dimethylaminoethoxy)benzoyl]]propylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-(2,5-dioxo-3,4,4-trimethyl-1-imidazolidinyl)methylhexanohydroxamsäure-hydrochlorid, Natriumsalz von 3(R)-[1(S)-(2-Furyl)carbonyl-2-[4-(hydroxysulfonyloxy)phenyl]ethylcarbarnoyl-5-methyl-2(R oder S)-(2 naphthylmethyl)hexanohydroxamsäure, Natriumsalz von 3(R)-[1(S)-(2-Furyl)carbonyl-2-[4-(hydroxysulfonyloxy)phenyl]]ethylcarbarnoyl-5-methyl-2(R oder S)-(1-oxoisoindolin-2-ylmethyl)hexanohydroxamsäure, Natriumsalz von 3(R)-[1(S)-(2-Furyl)carbonyl-2-(4-sulfophenyl)ethylcarbamoyl]-5-methyl-2(R oder S)-(3-phenylpropyl)-hexanohydroxamsäure, Natriumsalz von 3(R)-[1(S)-(2-Furyl)carbonyl-2-(4-sulfophenyl)ethylcarbamoyl]-5-methyl-2(R oder S)-(2,5-dioxo-3,4,4-trimethyl-1-imidazolidinyl)methylhexanohydroxamsäure und 3(R)-[1(S)-[2-(5-hydroxymethyl)furyl]carbonyl-2-phenyl]ethylcarbamoyl-5-methyl-2(R oder S)-(2,5-dioxo-3,4,4-trimethyl-1-imidazolidinyl)methylhexanohydroxamsäure bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  5. Hydroxamsäurederivat des Anspruchs 1 oder Anspruchs 2, wobei R1 Phthalimidomethyl ist, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon.
  6. Hydroxamsäurederivat des Anspruchs 1 oder Anspruchs 2, wobei R2 Isobutyl ist, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon.
  7. Hydroxamsäurederivat des Anspruchs 1 oder Anspruchs 2, wobei R3 Benzyl ist, das gegebenenfalls durch einen Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Guanidino, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo,
    Figure 01170001
    und -O-CH2)n-R16 worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, r eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl oder Aryl sind oder R14 und R15 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können und R16 Hydroxysulfonyloxy oder Sulfo ist, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon.
  8. Verbindung der Formel (II):
    Figure 01170002
    worin R11 Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl oder Aryl ist ------ eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung ist, wenn ------ eine Einfachbindung ist, R12 Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroarylthioalkyl, Arylthioalkyl, Alkylthioalkyl, Arylalkylthioalkyl, Phthalimidoalkyl, Alkenyl, -(CH2)l-A, worin l eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, A ein 5- oder 6gliedriger N-Heterocyclus ist, (a) der durch ein N-Atom gebunden ist, (b) der gegebenenfalls wenigstens ein aus N, O und S ausgewähltes Atom als zusätzliches Heteroatom in einer dem gebundenen N-Atom nicht benachbarten Stellung aufweist, (c) bei dem ein oder beide dem gebundenen N-Atom benachbarte(n) C-Atom(e) durch Oxo substituiert ist (sind) und (d) der benzokondensiert ist oder worin ein oder mehrere andere C-Atom(e) durch Niederalkyl oder Oxo substituiert ist (sind) und/oder ein unterschiedliches N-Atom gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Phenyl substituiert ist (sind), oder -COOR23 ist, worin R23 Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl oder Aryl ist, oder wenn ------ eine Doppelbindung ist, R12 CH2 ist; R2 Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder Aryl ist; R3 Wasserstoff, Alkyl oder eine Gruppe der Formel
    Figure 01180001
    ist, worin Q1 ein aromatischer Kohlenwasserstoffring oder ein aromatischer Heterocyclus ist, m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und R13 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, Niederalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Formyl, Acyloxy, Phenyl, Arylalkyl, Carboxy, -COORa, worin Ra Niederalkyl, Arylalkyl oder Aryl ist, Carbamoyl, Guanidino, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo, Arylalkyloxyalkyl oder eine aus
    Figure 01190001
    -O-(CH2)n-R16,
    Figure 01190002
    und -(CH2)n-(O-(CH2)q-)rR17 ausgewählte Gruppe ist, worin n und q gleich oder verschieden sind und jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 5 sind, r eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl oder Aryl sind oder R14 und R15 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können, R16 Aryl, Heteroaryl, Hydroxysulfonyloxy oder Sulfo ist und R17 Hydroxy, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo oder Carboxy ist und Y eine Gruppe der Formel
    Figure 01190003
    ist, worin Q2 ein aromatischer Kohlenwasserstoffring oder ein aromatischer Heterocyclus ist und R18 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, Niederalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Formel, Acyloxy, Phenyl, Arylalkyl, Carboxy, -COORa, worin Ra Niederalkyl, Arylalkyl oder Aryl ist, Carbamoyl, Guanidino, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo, Arylalkyloxyalkyl oder eine aus
    Figure 01200001
    -O-(CH2)s-R21,
    Figure 01200002
    und -(CH2)s-(O-(CH2)t-)uR22 ausgewählte Gruppe ist, worin s und t gleich oder verschieden sind und jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 5 sind, u eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, R19 und R20 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl oder Aryl sind oder R19 und R20 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können, R21 Aryl, Heteroaryl, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo oder Carboxy ist und R22 Hydroxy, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo oder Carboxy ist; vorausgesetzt, daß wenn R3 eine andere Gruppe als eine Gruppe der Formel (A) ist
    Figure 01200003
    worin Q1 ein Benzolring ist, m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und R13 Guanidino, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo oder eine aus
    Figure 01200004
    und -O-(CH2)n-R16 ausgewählte Gruppe ist, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, r eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl oder Aryl sind oder R14 und R15 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können und R16 Hydroxysulfonyloxy oder Sulfo ist, dann Y eine Gruppe der Formel (B) ist
    Figure 01210001
    worin Q2 ein Benzolring ist und R18 eine aus
    Figure 01210002
    und -O-(CH2)s-R21 ausgewählte Gruppe ist, worin s eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, u eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist, R19 und R20 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Aryl sind oder R19 und R20 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können und R21 Aryl, Heteroaryl, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo oder Carboxy ist oder Q2 ein Furanring ist und R18 Arylalkyloxyalkyl oder eine aus
    Figure 01210003
    und -(CH2)s-(O-(CH2)t-)uR22 ausgewählte Gruppe ist, worin s und t gleich oder verschieden sind und jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 5 sind, u eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, R19 und R20 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, A rylalkyl, Heteroaryl oder Aryl sind oder R19 und R20 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können und R22 Hydroxy, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo oder Carboxy ist, wobei das vorstehend angeführte Arylalkyl, Heteroarylthioalkyl, Arylthioalkyl, Arylalkylthioalkyl, Phthalimidoalkyl, Aryl, Heteroaryl und Heteroarylalkyl einen Substituenten aufweisen kann, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon.
  9. Verbindung des Anspruchs 8, wobei (i) R3 eine Gruppe der Formel (A) ist
    Figure 01220001
    worin Q1 ein Benzolring ist, m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und R13 Guanidino, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo oder eine aus
    Figure 01220002
    und -O-(CH2)n-R16 ausgewählte Gruppe ist, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5, ist, r eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl oder Aryl sind oder R14 und R15 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können und R16 Hydroxysulfonyloxy oder Sulfo ist, und Y Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Thiazolyl, Phenyl, Alkoxyphenyl oder durch -NR19R20 substituiertes Phenyl ist, worin R19 und R20 gleich oder verschieden sind und jeweils Alkyl sind oder (ii) R3 Alkyl oder eine Gruppe der Formel
    Figure 01230001
    ist, worin Q1 ein Benzolring ist, m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und R13 Wasserstoff ist, und Y eine Gruppe der Formel (B) ist
    Figure 01230002
    worin Q2 ein Benzolring ist und R18 eine aus
    Figure 01230003
    und -O-(CH2)s-R21 ausgewählte Gruppe ist, worin s eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, u eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist, R19 und R20 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Aryl sind oder R19 und R20 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können und R21 Aryl, Heteroaryl, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo der Carboxy ist, oder Q2 ein Furanring ist und R18 Arylalkyloxyalkyl oder eine aus
    Figure 01230004
    und -(CH2)s-(O-(CH2)t-)uR22 ausgewählte Gruppe ist, worin s und t gleich oder verschieden sind und jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 5 sind, u eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, R19 und R20 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Aryl sind oder R19 und R20 zusammen mit dem be nachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können und R22 Hydroxy, Hydroxysulfonyloxy, Sulfo oder Carboxy ist.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend ein Hydroxamsäurederivat eines der Ansprüche 1 bis 7 oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon und einen pharmakologisch annehmbaren Träger.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung des Anspruchs 10, die ein Inhibitor der TNFα-Produktion ist.
DE69915467T 1998-05-22 1999-05-19 Hydroxamsäurederivate und ihre medizinische anwendung Expired - Fee Related DE69915467T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP14130498 1998-05-22
JP14130498 1998-05-22
PCT/JP1999/002631 WO1999061412A1 (fr) 1998-05-22 1999-05-19 Derives d'acide hydroxamique et utilisation medicinale de ces derives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69915467D1 DE69915467D1 (de) 2004-04-15
DE69915467T2 true DE69915467T2 (de) 2005-01-27

Family

ID=15288785

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69915467T Expired - Fee Related DE69915467T2 (de) 1998-05-22 1999-05-19 Hydroxamsäurederivate und ihre medizinische anwendung

Country Status (10)

Country Link
US (1) US6610729B1 (de)
EP (1) EP1081132B1 (de)
KR (1) KR100606989B1 (de)
CN (1) CN1289472C (de)
AT (1) ATE261428T1 (de)
AU (1) AU3849699A (de)
CA (1) CA2332946A1 (de)
DE (1) DE69915467T2 (de)
ES (1) ES2214026T3 (de)
WO (1) WO1999061412A1 (de)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000061134A1 (en) * 1999-04-09 2000-10-19 British Biotech Pharmaceuticals Limited Antimicrobial agents
EP1306367B1 (de) * 2000-07-19 2007-07-18 Mitsubishi Pharma Corporation Sulphonsäurederivate von hydroxamsäuren und deren verwendung in medizinischen produkten
US20050124684A1 (en) * 2003-08-29 2005-06-09 Ying Du 5-(hydroxymethyl) furfural and derivatives as inhibitors of TNFalpha and IL-1beta production
WO2005037265A1 (ja) * 2003-10-17 2005-04-28 Mitsubishi Pharma Corporation 併用薬剤
WO2006016399A1 (ja) 2004-08-10 2006-02-16 Shizuoka Coffein Co., Ltd ヒドロキサム酸誘導体及びそれを有効成分とする医薬
KR20080105048A (ko) * 2006-03-09 2008-12-03 옴 파르마 면역조절 화합물 및 염증성 사이토킨의 과생성에 관련된 질병의 치료
BR112021006407A8 (pt) 2018-10-04 2022-12-06 Inst Nat Sante Rech Med uso de inibidores do egfr para ceratodermas

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9223904D0 (en) 1992-11-13 1993-01-06 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
US5985911A (en) * 1997-01-07 1999-11-16 Abbott Laboratories C-terminal ketone inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion
ZA9818B (en) 1997-01-07 1998-07-02 Abbott Lab C-terminal ketone inhibitors of matrix metalloproteinases and tnf alpha secretion

Also Published As

Publication number Publication date
ATE261428T1 (de) 2004-03-15
DE69915467D1 (de) 2004-04-15
WO1999061412A1 (fr) 1999-12-02
CN1310704A (zh) 2001-08-29
CA2332946A1 (en) 1999-12-02
AU3849699A (en) 1999-12-13
EP1081132A1 (de) 2001-03-07
EP1081132A4 (de) 2002-11-13
CN1289472C (zh) 2006-12-13
KR100606989B1 (ko) 2006-08-01
EP1081132B1 (de) 2004-03-10
KR20010043767A (ko) 2001-05-25
US6610729B1 (en) 2003-08-26
ES2214026T3 (es) 2004-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2016299486B2 (en) 1,3,4-oxadiazole sulfamide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
AU707180B2 (en) Hydroxamic acid derivatives for use with the treatment of diseases related to connective tissue degradation
DE60211199T2 (de) 3-substituierte oxindol-beta-3-agonisten
TWI471324B (zh) 抗病毒化合物
EP1373233B1 (de) Aminomethylgruppen enthaltende n-(arylsulfonyl)beta-aminosäure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren pharmazeutische zubereitungen
EP1737840B1 (de) 1-aminophthalazinderivate, deren herstellung und deren therapeutische verwendung
AU597696B2 (en) Benzimidazole derivatives
EP3233836B1 (de) Indazolsulfonamidderivate als inverse agonisten von retinoid-related orphan receptor gamma (ror gamma (t))
JP2010502617A (ja) 抗菌物質として有用なヒダントイン誘導体
US20120309762A1 (en) Cytochrome p450 oxidase inhibitors and uses thereof
WO2006104280A1 (ja) 糖尿病の予防・治療剤
CA2513631A1 (fr) Derives d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
AU2007292155A1 (en) Imidazole derivative
JPH023646A (ja) アミノ酸誘導体
EP1395581A2 (de) Benzothienyl- oder indolderivate und deren verwendung als protein prenyl transferase inhibitoren
EP2429998B1 (de) Cyclopenta[c]pyrrolylalkylcarbamat-derivate aus einer 5-gliedrigen heterocyclischen verbindung, ihre herstellung und therapeutische verwendung
WO2002018321A2 (en) Amino(oxo)acetic acid protein tyrosine phosphatase inhibitors
JP2000501411A (ja) ベンゾフランカルボキサミドおよびスルホンアミド
DE69915467T2 (de) Hydroxamsäurederivate und ihre medizinische anwendung
JP7428833B2 (ja) ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての１，３，４－オキサジアゾール誘導体化合物、およびそれを含む医薬組成物
KR20080065674A (ko) 신규한 인돌 함유 베타 효능제, 이의 제조 방법 및약제로서의 이의 용도
AU2018358642A1 (en) Anti-infective heterocyclic compounds and uses thereof
US6596738B1 (en) Heterocyclic compound, composition and method for inhibiting adenosine deaminase
DE68917049T2 (de) Furylthiazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
JP2023503091A (ja) Ｔｒｐｖ４受容体リガンド

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee