WO1999061016A1 - Cyclooxygenase-2 inhibitors - Google Patents

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WO1999061016A1
WO1999061016A1 PCT/JP1999/002763 JP9902763W WO9961016A1 WO 1999061016 A1 WO1999061016 A1 WO 1999061016A1 JP 9902763 W JP9902763 W JP 9902763W WO 9961016 A1 WO9961016 A1 WO 9961016A1
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WO
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alkyl
cyano
alkoxy
optionally substituted
amino
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Application number
PCT/JP1999/002763
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English (en)
French (fr)
Inventor
Mitsushi Tanaka
Masami Tsuda
Ayatsugu Nakamura
Original Assignee
Nippon Shinyaku Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Shinyaku Co., Ltd. filed Critical Nippon Shinyaku Co., Ltd.
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Publication of WO1999061016A1 publication Critical patent/WO1999061016A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a cyclooxygenase-12 inhibitor comprising a pyrrole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Cyclooxygenase-12 inhibitors are useful for the prevention or treatment of physiological disorders involving cyclooxygenase-12.
  • Cyclooxygenase is a rate-limiting enzyme in a prostaglandin (hereinafter referred to as PG) production system.
  • PG prostaglandin
  • C0X-1 cyclooxygenase-1
  • C0X-2 cyclooxygenase-1
  • Cyclooxygenase-1 is constantly expressed in cells such as gastric mucosa, sperm glands, platelets, and kidney, and is considered to be involved in maintaining homeostasis in living organisms.
  • cyclooxygenase-2 is induced by stimulating cells involved in inflammation, such as macrophages and synovial cells, with cytokines and the like.
  • cytokines cytokines and the like.
  • compounds that inhibit cyclooxygenase-12 are expected as anti-inflammatory analgesics.
  • PG produced by cyclooxygenase 12 is involved in chronic pain and allodynia that causes even harmless tactile stimuli to become painful. Is also thought to be effective for these pains.
  • PG produced by osteoblast-induced cyclooxygenase-12 activates osteoclasts to cause bone resorption, which is accompanied by bone resorption or bone destruction.
  • cyclooxygenase-2 inhibitors to diseases (eg, osteoporosis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis) is expected.
  • cyclooxygenase-12 inhibitors will inhibit hormonally induced uterine contractions, will inhibit neuronal loss in Alzheimer's disease and neuronal necrosis in cerebrovascular disease, It is believed that it will show anti-cancer effects.
  • the pyrrolyl derivative according to the present invention has a treatment effect for pollakiuria and urinary incontinence (WO 96/40634). It is not known that it has an inhibitory effect on Shikoku oxygenase-2.
  • An object of the present invention is to provide a novel cyclooxygenase-2 inhibitor.
  • the present inventors have conducted intensive studies on various compounds, and unexpectedly found that a pyrrole derivative represented by the following general formula [1] has a cyclooxygenase-2 inhibitory action, and completed the present invention.
  • the present invention is a cyclooxygenase-2 inhibitor comprising a pyrrole derivative represented by the following general formula [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R 1 represents hydrogen or alkoxycarbonylamino.
  • R 2 represents (i) alkyl, (ii) optionally substituted aryl, (iii) optionally substituted aromatic heterocyclic group, (iv) a group represented by the following formula [2] [ 2)
  • R 6 and R 7 are the same or different and each represents (1) hydrogen or (2) alkyl (such alkyl is (1) aryl which may be substituted by alkoxy, (2) aromatic heterocyclic group, Or (3) it may be substituted with any of hydroxy.). ]
  • Y represents one CH 2 —, one O—, one S— or> NR 9 .
  • R 9 represents hydrogen, alkyl, acyl, aryl or an aromatic heterocyclic group.
  • m represents an integer of 1 to 3
  • n represents an integer of 0 to 2
  • p represents 0 or 1.
  • R 2 represents a substituted aryl or a substituted aromatic heterocyclic group
  • substituents include (1) halogen, (2) alkyl optionally substituted with halogen, and (3) Cyano, (4) nitro, (5) alkoxycarbonyl, (6) hydroxy, (7) alkoxy (such alkoxy may be substituted with (1) halogen, (2) alkoxy or (3) It may be substituted with any of alkoxy.),
  • R 82 represents aryl which may be substituted with (1) alkyl or (2) alkyl.
  • R 83 and R 84 are the same or different and represent (1) hydrogen, (2) alkyl or (3) acyl. Alternatively, R 83 and R 84 together with the adjacent N represent a 5- to 7-membered cyclic amino.
  • R 3 represents cyano or rubamoyl.
  • R 4 represents hydrogen or alkyl.
  • E represents alkylene
  • q represents 0 or 1.
  • A represents any of (1) methyl, (2) optionally substituted aryl, and (3) optionally substituted aromatic heterocyclic group.
  • A represents a substituted aryl or a substituted aromatic heterocyclic group
  • substituents include (1) halogen, (2) alkyl optionally substituted with halogen, ( 3) cyano, (4) nitro, (5) alkoxycarbonyl, (6) hydroxy, (7) alkoxy (the alkoxy may be (1) halogen, (2) aryl which may be substituted with alkoxy or ( 3) It may be substituted with any of alkoxy.
  • R 92 represents aryl which may be substituted with (1) alkyl or (2) alkyl.
  • R 93 and R 94 are the same or different and represent (1) hydrogen, (2) alkyl or (3) acyl. Or represents a R 93, R 94 is a 5- to 7-membered ring together with the adjacent N cyclic Amino.
  • A— (E) q, R 4 and the double bond of the pyrrole ring together form
  • X represents 1 O—, 1 S— or> NR 90 .
  • R 90 represents alkyl.
  • R 95 , R 96 , and R 97 are the same or different and are (1) hydrogen, (2) halogen, (3) alkyl optionally substituted by halogen, (4) cyano, (5) nitrogen, ( 6) alkoxycarbonyl, (7) human Dorokishi, (8) alkoxy (such alkoxy may be S conversion with halogen or alkoxy.), (9) Single NHS0 2 R 92 (R 92 is as defined above.) as well as
  • alkyl refers to a straight-chain or branched-chain alkyl having 1 to 4 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isoptinole, sec-butynole Tert-butyl.
  • Aryl includes those having 6 to 12 carbon atoms, for example, phenyl, naphthyl, 2-naphthyl, 3-biphenyl and 4-biphenyl.
  • aromatic heterocyclic group an aromatic 5- to 6-membered group containing 1 to 4 nitrogen, oxygen or sulfur or a benzene condensed ring thereof (excluding 2-pyrrolyl and 3-pyrrolyl),
  • alkylene examples include linear or branched ones having 1 to 4 carbon atoms, for example, the following.
  • alkyl moiety of “alkoxy”, “alkoxycarbonyl” or “alkoxycarbonylamino j” examples include the alkyls exemplified above.
  • Halogen includes, for example, fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • “Asil” includes those having 1 to 7 carbon atoms, for example, formyl, acetyl, pupiinole, butyrinole, isobutyrinole, linole, olepa, linole, linole, hexanoyl, Isohexanoyl and benzoyl.
  • NR 83 R 84 NR 5 membered ring to 7-membered ring represented by 93 R 94
  • 1-pyrophosphoric Li Jiniru, 1 Piperi Jiniru, 1 - Kisamechireni amino is exemplified et be to.
  • Preferred examples of the compound [1] of the present invention include, for example, R 1 is hydrogen, R 2 is NH 2 , monoalkylamino or dialkylamino, R 3 is cyano, R 4 is hydrogen or methyl, A Is optionally substituted aryl or an optionally substituted aromatic heterocyclic group, and a compound wherein q is 0.
  • Particularly preferred compounds among the compounds [1] of the present invention include, for example, the following compounds (1) to (9).
  • a compound showing basicity can be used as a medicament as a free base, but can be used as a medicament in the form of a pharmaceutically acceptable salt by a known method.
  • Salts include salts of mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, acetic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, p-tonolenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and methanesulfonic acid. And the like.
  • the compound of the present invention has an excellent inhibitory activity on cyclohexoxygenase-12 as shown in the test examples described later, and has low toxicity, so that inflammation, pain, allodynia, osteoporosis, rheumatoid arthritis, It is useful for preventing or treating osteoarthritis, hormone-induced uterine contractions, Alzheimer's disease, cerebrovascular disease, and cancer.
  • the compound of the present invention is used as it is or in a pharmaceutically acceptable nontoxic and inert carrier, for example, 0.1 to 99.5%, preferably 0.5 to 90%.
  • a pharmaceutically acceptable nontoxic and inert carrier for example, 0.1 to 99.5%, preferably 0.5 to 90%.
  • the pharmaceutical compositions are administered in dosage unit form.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered intravenously, orally, intraosseously, topically (such as transdermally), or rectally. Needless to say, it is administered in a dosage form suitable for these administration methods. Oral administration is particularly preferred.
  • solid or liquid dosage units such as powders, powders, tablets, dragees, capsules, granules, suspensions, solutions, mouthwashes, drops, sublingual tablets and other agents can be done by mold.
  • Powders are prepared by comminuting the active substance to an appropriate degree. Powders are prepared by comminuting the active substance to a suitable fineness and then mixing with a similarly comminuted pharmaceutical carrier such as an edible carbohydrate such as starch, mannitol, and the like. If necessary, flavoring agents, preservatives, dispersing agents, coloring agents, flavors and the like may be added. Capsules are manufactured by first filling powdered powders, powders, or granules as described in the section on powders as described above into a capsule shell such as a gelatin capsule. Is done.
  • Lubricants and superplasticizers such as colloidal silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate, and solid polyethylene dalicol are mixed in powder form and then filled Operations can also be performed.
  • Add disintegrants and solubilizers such as carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, low-substituted hydroxypropyl senorellose, croscanoleme sodium sodium, canoleboximetinorestar sodium, calcium carbonate, sodium carbonate This can improve the effectiveness of the medicament when the capsule is ingested.
  • the fine powder of this product can be suspended and dispersed in vegetable oil, polyethylene glycol, glycerin, and a surfactant, and wrapped with a gelatin sheet to prepare a soft capsule.
  • Tablets are made by adding an excipient, forming a powder mixture, granulating or slugging, then adding a disintegrant or lubricant and compressing.
  • the powder mixture is prepared by mixing the appropriately powdered substance with the diluents and bases mentioned above and, if necessary, binding agents (eg sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxy: 7 ° mouth pinolemethy).
  • the powder mixture can be first moistened with a binder such as syrup, starch paste, gum arabic, cellulose solution or polymer solution, stirred and mixed, dried and pulverized to obtain granules.
  • a binder such as syrup, starch paste, gum arabic, cellulose solution or polymer solution
  • the granules thus produced can be prevented from adhering to one another by adding stearic acid, stearates, talc, mineral oil and the like as lubricants.
  • the lubricated mixture is then tableted.
  • the uncoated tablets thus manufactured can be coated with a film-coated sugar coating.
  • the drug may be directly tableted after mixing with a fluid inert carrier without going through the granulating and slagging steps as described above.
  • Transparent or translucent protective coatings consisting of a shellac hermetic coating, sugar or polymeric coatings, and wax polish coatings may also be used.
  • compositions such as solutions, syrups, elixirs and the like can also be made in dosage unit form so that a given quantity contains a fixed amount of the drug.
  • Syrups are prepared by dissolving the compound in an appropriate flavored aqueous solution, while elixirs are prepared through the use of a non-toxic alcoholic carrier.
  • Suspensions are formulated by dispersing the compound in a non-toxic carrier.
  • Solubilizers and emulsifiers eg, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxetylene sorbitol esters
  • preservatives eg, palmit oil, saccharin
  • flavoring agents eg, palmit oil, saccharin
  • dosage unit formulations for oral administration may be encapsulated in a mic mouth.
  • the formulations can also provide for prolonged action or sustained release by coating or embedding in polymeric waxes and the like.
  • Administration into tissues can be carried out by using liquid dosage unit forms for subcutaneous, intramuscular or intravenous injection, for example, solutions and suspensions. These include dissolving a fixed amount of the compound in a non-toxic liquid carrier suitable for injectable purposes, such as aqueous Or by suspending or dissolving it in an oily medium, and then sterilizing the suspension or solution. Non-toxic salts or salt solutions may be added to make the injection solution isotonic. Further, stabilizers, preservatives, and solubilizers can be used in combination.
  • the compounds are soluble or insoluble in low-melting water, such as polyethylene glycol, cocoa butter, semi-synthetic fats and oils (such as Witebsol®), higher esters (such as myristyl palmitate). And suppositories produced by dissolving or suspending in a mixture thereof.
  • the dose of the cyclooxygenase-12 inhibitor should be set in consideration of the nature and severity of the disease, patient condition such as age and weight, and the administration route.
  • the amount of the active ingredient of the compound according to the present invention is generally in the range of 0.1 ⁇ 100 mg / day, preferably in the range of 1 to 500 mgZ / day. In some cases, lower doses may be sufficient, and conversely, higher doses may be required. It can also be administered in divided doses two to three times a day.
  • the inhibition rate of cyclooxygenase-2 was defined as the concentration of the test drug that inhibits cyclooxygenase-12 by 50% (IC50 value), which was calculated by linear regression analysis.
  • Table 1 shows the results. Table 1 Effects on COX-2 Use Study drug
  • 3X10- 5 82.5 present compound is, it is clear that having a cycloalkyl O key Shige kinase-2 inhibitory effect of indomethacin equivalent or stronger.
  • the mixed powder is tableted at this ratio to give an internal tablet.
  • the compound of the present invention has an excellent cyclooxygenase-2 inhibitory activity and is a safe compound with low toxicity. Therefore, a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention as an active ingredient is In mammals, including humans, as a cyclooxygenase-12 inhibitor, inflammation, pain, allodynia, osteoporosis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, hormone-induced uterine contractions, Alzheimer's disease, It is useful for the prevention or treatment of cerebrovascular disorders and cancer.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明 細 書
シクロォキシゲナーゼ一 2阻害剤
技 術 分 野
本発明は、 ピロール誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするシ クロォキシゲナーゼ一 2阻害剤に関する。 シクロォキシゲナーゼ一 2阻害剤は、 シクロォキシゲナーゼ一 2が関与する生理学的障害の予防又は治療に有用である。
背 景 技 術
シクロォキシゲナーゼは、 プロスタグランジン類（以下、 P Gという）産生系に おける律速酵素である。 近年、 シクロォキシゲナ一ゼには、 シクロォキシゲナー ゼ一 1 (C0X- 1)、 シクロォキシゲ^ "一ゼ一 2 (C0X- 2)と呼ばれる 2つのアイソザィ ムが存在することが知られるようになった。
シクロォキシゲナーゼ— 1は、 胃粘膜、 精囊腺、 血小板、 肾臓等の細胞におい て常に発現しており、 生体の恒常性維持に関与していると考えられている。
これに対して、 シクロォキシゲナーゼー 2は、 マクロファージゃ滑膜細胞等の 炎症に関与する細胞をサイ トカイン等で刺激することにより誘導されることから、 炎症反応に深く関与すると考えられており、 シクロォキシゲナーゼ一 2を阻害す る化合物は、 抗炎症鎮痛剤として期待されている。 また、 慢性疼痛や、 無害な触 覚刺激までもが痛みになる異痛にシクロォキシゲナーゼ一 2により産生された P Gが関与することが報告されており、 シク口ォキシゲナ一ゼー 2阻害剤はこれ らの疼痛に対しても有効であると考えられている。
さらに、 近年、 骨芽細胞に誘導されたシクロォキシゲナーゼ一 2により産生さ れた P Gが、 破骨細胞を活性化して骨吸収を引き起こすことが明らかにされ、 骨 吸収又は骨破壊を伴う疾患 （例えば骨粗鬆症、 慢性関節リ ウマチ、 変形性関節症） へのシクロォキシゲナーゼー 2阻害剤の適用が期待されている。 さらにまた、 シ クロォキシゲナーゼ一 2阻害剤は、 ホルモンにより誘発される子宮収縮を阻害す るであろうし、 アルツハイマー病における神経脱落や脳血管障害における神経壊 死を抑制するであろうし、 抗癌効果を示すであろうと考えられている。
これまで、 本発明に係るピロ一ル誘導体 （以下、 本発明化合物という） が頻尿 ' 尿失禁治療作用を有することが知られていた （国際公開 WO96/40634号公報） 力 シク口ォキシゲナ一ゼー 2阻害作用を有することは知られていない。
発 明 の 開 示
本発明の目的は、 新規なシクロォキシゲナーゼ— 2阻害剤を提供することにあ る。
本発明者らは、 種々の化合物について鋭意検討したところ、 思いがけず、 下記 —般式 〔 1〕 で表されるピロール誘導体がシクロォキシゲナ一ゼー 2阻害作用を 有することを見出して本発明を完成した。
本発明は、 次の一般式 〔1〕 で表されるピロール誘導体又はその薬学的に許容 される塩を有効成分とするシクロォキシゲナーゼー 2阻害剤である。
〔1〕
Figure imgf000004_0001
式中、 R 1は水素又はアルコキシカルボニルァミノを表す。
R2は、 （i)アルキル、 （ii)置換されていてもよいァリール、 （iii)置換されていても よい芳香族複素環基、 （iv)次の式 〔2〕 で表される基 〔2〕
Figure imgf000004_0002
[式中、 R 6、 R7は同一又は異なって、 （1)水素又は (2)アルキル （かかるアルキル は（1)アルコキシで置換されていてもよいァリール、 （2)芳香族複素環基、 又は（3) ヒ ドロキシのいずれかで置換されていてもよい。 ） を表す。 ]
又は (V)次の式 〔3〕 で表される基
〔3〕
Figure imgf000004_0003
[式中、 Z 1 Z 2は同一又は異なって _ C H 2—又は > C = 0を表す。 但し、 Z Z2共に〉 C-Oの場合を除く。 Yは一 CH2—、 一 O—、 一 S—又は〉 NR9を表 す。 R9は水素、 アルキル、 ァシル、 ァリール又は芳香族複素環基を表す。 mは 1〜3の整数を表し、 nは 0〜 2の整数を表し、 pは 0又は 1を表す。 ] を表す。
R2が置換されているァリール又は置換されている芳香族複素環基を表す場合、 かかる置換基としては、 （1)ハロゲン、 （2)ハロゲンで置換されていてもよいアルキ ル、 （3)シァノ、 （4)ニトロ、 （5)アルコキシカルボニル、 （6)ヒ ドロキシ、 （7)アルコ キシ （かかるアルコキシは（1)ハロゲン、 （2)アルコキシで置換されていてもよいァ リール又は (3)アルコキシのいずれかで置換されていてもよい。 ） 、
(8)— NH S 02R82及ぴ (9)一 NR83R84からなる群から、 同一又は異なるものが 1 個〜 3個選ばれる。 又は 2個の瞵接した置換基が一緒になつて、
— O— (CH2) t -0- ( tは 1又は 2を表す。 ） を表してもよい。
R82は、 （1)アルキル又は (2)アルキルで置換されていてもよいァリールを表す。
R83、 R84は同一又は異なって、 （1)水素、 （2)アルキル又は (3)ァシルを表す。 又 は R83、 R84は隣接する Nと一緒になって 5員環〜 7員環の環状アミノを表す。
R3はシァノ又は力ルバモイルを表す。
R4は水素又はアルキルを表す。
Eはアルキレンを表し、 qは 0又は 1を表す。
Aは、 （1)メチル、 （2)置換されていてもよいァリール又は（3)置換されていても よい芳香族複素環基のいずれかを表す。
Aが置換されているァリ一ル又は置換されている芳香族複素環基を表す場合、 かかる置換基としては、 （1)ハロゲン、 （2)ハロゲンで置換されていてもよいアルキ ル、 （3)シァノ、 （4)ニトロ、 （5)アルコキシカルボニル、 （6)ヒ ドロキシ、 （7)アルコ キシ （かかるアルコキシは（1)ハロゲン、 （2)アルコキシで置換されていてもよいァ リール又は (3)アルコキシのいずれかで置換されていてもよい。 ） 、
(8)— NH S 02R92及び (9)一 NR93R94からなる群から、 同一又は異なるものが 1 個〜 3個選ばれる。 又は 2個の隣接した置換基が一緒になって、
— O— (CH2) u -0- (uは 1又は 2を表す。 ） を表してもよい。
R92は、 （1)アルキル又は (2)アルキルで置換されていてもよいァリールを表す。 R93、 R94は同一又は異なって、 （1)水素、 （2)アルキル又は (3)ァシルを表す。 又 は R93、 R94は隣接する Nと一緒になって 5員環〜 7員環の環状ァミノを表す。 また、 A— (E) q、 R4及びピロール環の二重結合は一緒になって、
を表してもよい。
Figure imgf000006_0001
Xは一 O—、 一 S—又は >NR90を表す。 R90はアルキルを表す。
R95、 R96、 R97は同一又は異なって、 （1)水素、 （2)ハロゲン、 （3)ハロゲンで置 換されていてもよいアルキル、 （4)シァノ、 （5)ニ トロ、 （6)アルコキシカルボニル、 (7)ヒ ドロキシ、 （8)アルコキシ （かかるアルコキシはハロゲン又はアルコキシで S 換されていてもよい。 ） 、 （9)一 NHS02R92 (R92は前記と同じ。 ） 及び
(10)-NR93R94 (R93、 R94は前記と同じ。 ） からなる群から選ばれる。 また、 R95、 R96、 R97のいずれか 2個の隣接した置換基が一緒になつて、
-0- (CH2) u— O— （uは前記と同じ。 ） を表してもよい。
本発明において、 「アルキル」 としては、 直鎖状又は分枝鎖状の炭素数 1 ~4 のもの、 例えば、 メチル、 ェチル、 n-プロピル、 イソプロピル、 n-ブチル、 イ ソ プチノレ、 sec-ブチノレ、 tert-ブチルが挙げられる。
「ァリール」 としては、 炭素数 6〜 1 2のもの、 例えば、 フ ニル、 ナフチ ル、 2-ナフチル、 3-ビフエニル、 4-ビフエニルが挙げられる。
「芳香族複素環基」 としては、 窒素、 酸素又は硫黄を 1〜4個含む芳香族の 5 〜 6員缳又はそれらのベンゼン縮合環（但し、 2-ピロリル及び 3-ピロリルを除く。）， 例えば、 2-ピリジル、 3-ピリジル、 4-ピリ ジル、 2-ピリ ミジニル、 4-ピリ ミジニル、 1-ィンドリル、 2-ィンドリル、 3-ィンドリル、 1-テ トラゾリル、 2-フリル、 3-フリ ル、 2-ベンゾフラ二ノレ、 3-ベンゾフラ二ノレ、 2-チェニル、 3-チェニルが挙げられる。
「アルキレン」 としては、 直鎖状又は分枝鎖状の炭素数 1〜4のもの、 例えば、 次のものが挙げられる。 c
H 一 CH— -CH-CH— -CH—CH-
-CHg- 3 -(CH2)— -(CH2 V) 3
C¾ CH3
Figure imgf000007_0001
「アルコキシ」 、 「アルコキシカルボニル」 又は 「アルコキシカルボニルアミ ノ j のアルキル部分と しては、 上記で例示したアルキルが挙げられる。
「ハロゲン」 としては、 例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げられる。 「ァシル」 としては、 炭素数 1〜 7のもの、 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プ 口ピオ二ノレ、 ブチリノレ、 イ ソブチリノレ、 ノくレ リ ノレ、 イ ソパ、レリ ノレ、 ピノくロイノレ、 へキサノィル、 イソへキサノィル、 ベンゾィルが挙げられる。
N R83 R 84、 N R93 R94で示される 5員環〜 7員環の環状ァミノとしては、 例え ば、 1—ピロ リ ジニル、 1 ーピペリ ジニル、 1 —へキサメチレンィ ミノが挙げら れる。
本発明化合物 〔 1〕 の中で好ましい化合物としては、 例えば、 R 1が水素、 R 2 が N H2、 モノアルキルアミ ノ又はジアルキルァミノ、 R3がシァノ、 R4が水素又 はメチル、 Aが置換されていてもよいァリール又は置換されていてもよい芳香族 複素環基、 qが 0である化合物が挙げられる。
本発明化合物 〔 1〕 の中で特に好ましい化合物としては、 例えば、 次の（1)〜(9) の化合物が挙げられる。
(1) 2 —アミ ノー 3—シァノ一 5— （ 2 —フノレオロフェニル） 一 4—メチルピロ —ル （以下、 化合物 1 という） 、
(2) 2 —アミ ノー 3—シァノ ー 4—メチル一 5 —フエ二ルビロール （以下、 化合 物 2という） 、
(3) 2—アミ ノー 5— ( 2， 5—ジク ロ口フエニル） 一 3—シァノ一 4 一メチル ピロール （以下、 化合物 3という） 、
(4) 2 — ( n—ブチルァミノ） 一 3—シァノー 5— ( 4 —フルオロフェニル） 一 4ーメチルビロール （以下、 化合物 4という） 、
(5) 2—ァミ ノ一 3 —シァノー 5—フエ二ルビロール （以下、 ィ匕合物 5という） 、 (6) 2 —ァミ ノ一 3—シァノー 5— ( 4—エトキシフエニル） 一 4一メチルピロ ール （以下、 化合物 6という） 、
(7) 2—ァミ ノ一 3—シァノー 5— ( 4—フノレオロフェニノレ） ピロ一ノレ （以下、 化合物 7という） 、
(8) 2—ジメチノレアミ ノ一 3—シァノー 5—フエニル一 4ーメチルピロール （以 下、 化合物 8という） 、
(9) 2 —アミ ノー 3 —シァノ一 5— ( 2， 5—ジフノレオロフェニノレ） 一 4—メチ ルピロ一ノレ。 （以下、 化合物 9とレ、う） 。 上記式 〔1〕 で表される本発明化合物は、 国際公開 WO96/40634号公報に記載さ れた方法により製造することができる。
本発明化合物の中で塩基性を示す化合物は、 遊離の塩基のまま医薬として用い ることができるが、 公知の方法により薬学的に許容される塩の形にして医薬とし て用いることができる。 塩としては、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 燐酸などの鉱酸 の塩、 酢酸、 クェン酸、 酒石酸、 マレイン酸、 コハク酸、 フマル酸、 p — トノレエ ンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 メタンスルホン酸などの有機酸の塩が挙げ られる。
本発明化合物は、 後記する試験例に示すように優れたシク口ォキシゲナ一ゼ一 2阻害作用を有しており、 また毒性は低いので、 炎症、 疼痛、 異痛、 骨粗鬆症、 慢性関節リ ウマチ、 変形性関節症、 ホルモン誘発子宮収縮、 アルツハイマー病、 脳血管障害、 癌の予防又は治療に有用である。
本発明に係る化合物を医薬として投与する場合、 本発明に係る化合物は、 その まま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、 例えば 0.1〜99.5%、 好ましくは 0.5〜90%を含有する医薬組成物として、 人を含む哺乳動物に投与す ることができる。 担体としては、 固形、 半固形又は液状の希釈剤、 充填剤及びその他の処方用の 助剤一種以上が用いられる。 医薬組成物は、 投与単位形態で投与することが望ま しい。 本発明医薬組成物は、 静脈内投与、 経口投与、 組織内投与、 局所投与 （経 皮投与など） 又は経直腸的に投与することができる。 これらの投与方法に適した 剤型で投与されるのはもちろんである。 経口投与が特に好ましい。
経口投与は固形又は液状の用量単位、 例えば、 末剤、 散剤、 錠剤、 糖衣剤、 力 プセル剤、 顆粒剤、 懸濁剤、 液剤、 シ口ップ剤、 ドロップ剤、 舌下錠その他の剤 型によって行うことができる。
末剤は活性物質を適当な細かさにすることにより製造される。 散剤は活性物質 を適当な細かさと成し、 ついで同様に細かく した医薬用担体、 例えば澱粉、 マン 二トールのような可食性炭水化物その他と混合することにより製造される。 必要 に応じ風味剤、 保存剤、 分散剤、 着色剤、 香料その他のものを混じてもよい。 カプセル剤は、 まず上述のようにして粉末状となった末剤や散剤又は錠剤の項 で述べるように顆粒化したものを、 例えばゼラチンカプセルのようなカプセル外 皮の中へ充填することにより製造される。 滑沢剤や流動化剤、 例えばコロイ ド状 のシリカ、 タルク、 ステアリ ン酸マグネシウム、 ステアリ ン酸カルシウム、 固形 のポリエチレンダリコールのようなものを粉末状態のものに混合し、 然るのちに 充填操作を行うこともできる。 崩壊剤や可溶化剤、 例えばカルボキシメチルセル ロース、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 低置換度ヒ ドロキシプロピル セノレロース、 クロスカノレメ ロースナト リ ウム、 カノレボキシメチノレスターチナト リ ゥム、 炭酸カルシウム、 炭酸ナトリ ウムを添加すれば、 カプセル剤が摂取された ときの医薬の有効性を改善することができる。
また、 本品の微粉末を植物油、 ポリエチレングリ コール、 グリセリン、 界面活 性剤中に懸濁分散し、 これをゼラチンシ一トで包んで軟カプセル剤とすることが できる。 錠剤は賦形剤を加えて粉末混合物を作り、 顆粒化もしくはスラグ化し、 ついで崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち打錠することにより製造される。 粉末混合 物は、 適当に粉末化された物質を上述の希釈剤やベースと混合し、 必要に応じ結 合剤 （例えば、 カルボキシメチルセルロースナ ト リ ウム、 メチルセルロース、 ヒ ドロキシ： 7°口ピノレメチノレセノレ口一ス、 ゼラチン、 ポリ ビニノレピロ リ ン— ポリ ビ ニルアルコールなど） 、 溶解遅延化剤 （例えば、 パラフィンなど） 、 再吸収剤 （例 えば、 四級塩） や吸着剤 （例えばベントナイ ト、 カオリン、 リン酸ジカルシウム など） をも併用して製造される。 粉末混合物は、 まず結合剤、 例えばシロップ、 澱粉糊、 アラビアゴム、 セルロース溶液又は高分子物質溶液で湿らせ、 攪拌混合 し、 これを乾燥、 粉砕して頼粒とすることができる。 このように粉末を顆粒化す るかわりに、 まず打錠機にかけたのち、 得られる不完全な形態のスラグを破砕し て顆粒にすることも可能である。
このようにして作られる顆粒は、 滑沢剤としてステアリン酸、 ステアリン酸塩、 タルク、 ミネラルオイルその他を添加することにより、 互いに付着することを防 ぐことができる。 このように滑沢化された混合物をついで打錠する。 こうして製 造した素錠にフィルムコーティングゃ糖衣を施すことができる。
また薬物は、 上述のように顆粒化ゃスラグ化の工程を経ることなく、 流動性の 不活性担体と混合したのちに直接打錠してもよい。 シェラックの密閉被膜からな る透明又は半透明の保護被覆、 糖や高分子材料の被覆、 及び、 ワックスよりなる 磨上被覆の如きも用いうる。
他の経口投与剤型、 例えば溶液、 シロップ、 エリキシルなどもまたその一定量 が薬物の一定量を含有するように用量単位形態にすることができる。 シロップは、 化合物を適当な香味水溶液に溶解して製造され、 またェリキシルは非毒性のアル コール性担体を用いることにより製造される。 懸濁剤は、 化合物を非毒性担体中 に分散させることにより処方される。 可溶化剤や乳化剤 （例えば、 エトキシ化さ れたイ ソステア リ ルアルコール類、 ポリ ォキシェチレンソルビトールエステル 類） 、 保存剤、 風味賦与剤 （例えば、 ぺパミント油、 サッカ リ ン） その他もまた 必要に応じ添加することができる。
必要とあらば、 経口投与のための用量単位処方はマイク口カプセル化してもよ い。 該処方はまた被覆をしたり、 高分子 ' ワックス等中にうめこんだりすること により作用時間の延長や持続放出をもたらすこともできる。
組織内投与は、 皮下 ·筋肉又は静脈内注射用としたところの液状用量単位形態、 例えば溶液や懸濁剤の形態を用いることによって行うことができる。 これらのも のは、 化合物の一定量を、 注射の目的に適合する非毒性の液状担体、 例えば水性 や油性の媒体に懸濁し又は溶解し、 ついで該懸濁液又は溶液を滅菌することによ り製造される。 注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を添加してもよい。 更に、 安定剤、 保存剤、 轧化剤のようなものを併用することもできる。
直腸投与は、 化合物を低融点の水に可溶又は不溶の固体、 例えばポリエチレン グリコール、 カカオ脂、 半合成の油脂 （例えば、 ウイテブゾール、 登録商標） 、 高級エステル類 （例えばパルミチン酸ミ リスチルエステル） 及びそれらの混合物 に溶解又は懸濁させて製造した坐剤などを用いることによって行うことができる。 シクロォキシゲナーゼ一 2阻害剤としての用量は、 病気の性質と程度、 年齢、 体重などの患者の状態、 投与経路などを考慮した上で設定することが望ましいが、 通常は、 成人に対して本発明に係る化合物の有効成分量として、 1 日あたり、 0.1 ^ lOOOmg/ヒ トの範囲、 好ましくは l〜500mgZヒ トの範囲が一般的である。 場合によっては、 これ以下で足りるし、 また逆にこれ以上の用量を必要とする こともある。 また 1 日 2〜 3回に分割して投与することもできる。
発明を実施するための最良の形態
以下に試験例及び製剤例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、 本発明はこ れらのみに限定されるものではない。
試験例 1
シクロォキシゲナーゼー 2阻害作用
40 units/mlのヒッジ胎盤由来精製シクロォキシゲナ^ "ゼ一 2を用い、 2 μ Μへマ チン、 2 μ Μ [1- 14C] -ァラキドン酸及び 5mMトリプトファンを含む 0.1Mトリス塩 酸緩衝液を被験薬物と共に 25' Cで 6分間ィンキュベートした。 0.2Mクェン酸緩衝 液を加え反応を停止した後、 反応液中の放射性物質を酢酸ェチルで抽出し薄層板 にて展開分離し、 薄層板上の [i-14c] -ァラキドン酸の放射活性をバイオイメージ ングアナライザ一にて測定.した。 [1- UC] -ァラキドン酸の消費量を P Gの生合成 量とし、 その抑制率をシクロォキシゲナーゼー 2抑制率とした。 シクロォキシゲ ナーゼ一 2を 50%阻害する被験薬物の濃度 (IC50値)を、 直線回帰分析法により算出 した。
結果を表 1に示す。 表 1 COX-2に対する作用 使用 被験薬物
被験薬物 動物数 漉度（Μ) 抑制率（％) IC50(M) 一 6 一 fi
化合物 1 3 5X10 24.4 7.3X10
3 1X10 5 79.1
一
3 2X10 95.6
一 6
化合物 2 3 5X10 16.4 9.1X10
3 1X10一5 61.7
一
3 2X10 86.3
化合物 3 1X10— 5 40.7
化合物 4 1 1X10— 5 33.0
化合物 5 lxio- 5 41.7
1
一 5
化合物 6 1 10 29.5
化合物 7 1X10— 5 39.5
化合物 8 1X10— 5 58.9
化合物 9 1X10— 5 55.7 インドメ夕シン 3X10— 6 16.3 1.0X10— °
1X10— 5 46.9
3X10— 5 82.5 本発明化合物が、 インドメタシン相当以上の強さのシクロォキシゲナーゼー 2阻害作 用を有することが明白である。
試験例 2
急性毒性試験
6-7 週齢の雄性 ddY系マウスを一群 4〜5例と して用いた。 前日 （16-18時間前） より絶食した後、 ゾンデを用いて被験薬物を 1000mg/kg の投与量で強制的に経 口投与し、 以後 2週間における死亡例数の有無を観察した。 被験薬物として、 化 合物 1、 化合物 2、 化合物 5、 化合物 7、 及び化合物 9をそれぞれ投与した。 その結果、 いずれの化合物投与群においても、 死亡例は観察されなかった。 製剤例 1
錠剤 （内服錠）
処方 1錠 200mg 中
化合物 1 20 mg
コーンスターチ 88 mg
結晶セノレロース 80 mg
力ルボキシメチルセルロースカルシウム 10 mg
軽質無水ケィ酸 1 mg
ステアリン酸マグネシゥム 1 mg
この割合で混合末を打錠成形し内服錠とする。
産業上の利用可能性
以上に示したように、 本発明化合物は、 優れたシクロォキシゲナーゼ— 2阻害 作用を有し、 毒性が低く安全な化合物であることから、 本発明化合物を有効成分 として含む医薬組成物は、 ヒ トを含む哺乳動物に対して、 シクロォキシゲナーゼ 一 2阻害剤として、 炎症、 疼痛、 異痛、 骨粗鬆症、 慢性関節リ ウマチ、 変形性関 節症、 ホルモン誘発子宮収縮、 アルツハイマー病、 脳血管障害、 癌の予防又は治 療に有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 次の式 〔 1〕 で表されるピロール誘導体又はその薬学的に許容される塩を 有効成分とするシクロォキシゲナ一ゼー 2阻害剤。
〔1〕
Figure imgf000014_0001
式中、 R1は水素又はアルコキシカルボニルァミノを表す。
R2は、 （i)アルキル、 （ii)置換されていてもよいァリール、 （iii)置換されていても よい芳香族複素環基、 （iv)次の式 〔2〕 で表される基 ノ
〔2〕
、
[式中、 R6、 R7は同一又は異なって、 （1)水素又は (2)アルキル （かかるアルキル は（1)アルコキシで置換されていてもよいァリール、 （2)芳香族複素環基、 又は（3) ヒ ドロキシのいずれかで置換されていてもよい。 ） を表す。 ]
又は (V)次の式 〔3〕 で表される基 (CH2)n-0H]p 〔3〕
Figure imgf000014_0002
[式中、 21、 Z2は同一又は異なって一 CH2—又は >C = 0を表す。 但し、 Z Z2共に〉 C = 0の場合を除く。 Yは一CH2—、 一 O—、 一 S—又は〉 NR9を表 す。 R9は水素、 アルキル、 ァシル、 ァリール又は芳香族複素環基を表す。 mは 1〜 3の整数を表し、 nは 0〜2の整数を表し、 pは 0又は 1を表す。 ] を表す。
R2が置換されているァリ一ル又は置換されている芳香族複素環基を表す場合、 かかる置換基としては、 （1)ハロゲン、 （2)ハロゲンで置換されていてもよいアルキ ノレ、 （3)シァノ、 （4)ニトロ、 （5)アルコキシカルボ二ノレ、 （6)ヒ ドロキシ、 （7)アルコ キシ （かかるアルコキシは（1)ハロゲン、 （2)アルコキシで置換されていてもよいァ リール又は (3)アルコキシのいずれかで置換されていてもよい。 ） 、
(8)— NHS02R82及び (9)—NR83R84からなる群から、 同一又は異なるものが 1 個〜 3個選ばれる。 又は 2個の隣接した置換基が一緒になつて、
一 O— (CH2) t—O— ( tは 1又は 2を表す。 ） を表してもよい。
R82は、 （1)アルキル又は (2)アルキルで置換されていてもよいァリールを表す。
R83、 R84は同一又は異なって、 （1)水素、 （2)アルキル又は (3)ァシルを表す。 又 は R83、 R84は隣接する Nと一緒になって 5員環〜 7員環の環状アミノを表す。
R3はシァノ又は力ルバモイルを表す。
R4は水素又はアルキルを表す。
Eはアルキレンを表し、 qは 0又は 1を表す。
Aは、 （1)メチル、 （2)置換されていてもよいァリール又は（3)置換されていても よい芳香族複素環基のいずれかを表す。
Aが置換されているァリール又は置換されている芳香族複素環基を表す場合、 かかる置換基としては、 （1)ハロゲン、 （2)ハロゲンで置換されていてもよいアルキ ル、 （3)シァノ、 （4)ニトロ、 （5)アルコキシカノレボニル、 （6)ヒ ドロキシ、 （7)アルコ キシ （かかるアルコキシは（1)ノヽロゲン、 （2)アルコキシで置換されていてもよいァ リール又は (3)アルコキシのいずれかで置換されていてもよい。 ） 、
(8)— NH S 02R92及び (9)一 NR 93R94からなる群から、 同一又は異なるものが 1個〜 3個選ばれる。 又は 2個の隣接した S換基が一緒になって、
-0- (CH2) u— O— （uは 1又は 2を表す。 ） を表してもよい。
R92は、 （1)アルキル又は (2)アルキルで置換されていてもよいァリ一ルを表す。
R93、 R94は同一又は異なって、 （1)水素、 （2)アルキル又は (3)ァシルを表す。 又 は R93、 R94は隣接する Nと一緒になって 5員環〜 7員環の環状アミノを表す。 また、 A— (E) q、 R4及びピロール環の二重結合は一緒になって、 を表してもよい
Figure imgf000016_0001
Xは一O—、 — S—又は >NR90を表す。 R90はアルキルを表す。
R95、 R96、 R97は同一又は異なって、 （1)水素、 （2)ハロゲン、 （3)ハロゲンで置 換されていてもよいアルキル、 （4)シァノ、 （5)ニトロ、 （6)アルコキシカルボニル、 (7)ヒ ドロキシ、 （8)アルコキシ （かかるアルコキシはハロゲン又はアルコキシで置 換されていてもよい。 ) 、 (9)-NH S 02R92 (R92は前記と同じ。 ） 及び
(10)-NR93R94 (R93、 R94は前記と同じ。 ） からなる群から選ばれる。 また、 R95、 R96、 R97のいずれか 2個の隣接した置換基が一緒になって、
— O— (CH2) u -0- (uは前記と同じ。 ） を表してもよい。
2. R1が水素、 R2が NH2、 R3がシァノ、 R4が水素又はメチル、 Aが置換さ れていてもよいァリール又は置換されていてもよい芳香族複素環基、 qが 0であ る請求項 1記載のピロール誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とす るシクロォキシゲナーゼ一 2阻害剤。
3. ピロール誘導体が次のいずれかの化合物である請求項 1記載のピロール誘 導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするシクロォキシゲナーゼー 2 阻害剤。
(1) 2—ァミ ノ一 3—シァノ一 5— （ 2—フルオロフェニル） 一4—メチルピロ ^ "ノレ、
(2) 2—アミ ノー 3—シァノ一 4—メチノレー 5—フエ二ルビロール、
(3) 2—アミノー 5— ( 2， 5—ジクロロフエニル） 一 3—シァノー 4—メチル ピロール、
(4) 2— (n—ブチノレアミノ） 一 3—シァノー 5— （4—フルオロフェニル） 一 4一メチルピロ一ノレ、
(5) 2—アミ ノー 3—シァノ一 5—フエニルピロール、 (6) 2—ァミ ノ _ 3—シァノー 5— (4—エトキシフエ二ノレ） 一 4ーメチノレピロ ール、
(7) 2—ァミノ一 3—シァノー 5— (4—フルオロフェニル） ピロール、
(8) 2一ジメチルァミノ _ 3—シァノ― 5—フエニル一 4—メチルピロール、
(9) 2—アミ ノー 3—シァノ一 5— （2， 5—ジフルオロフェニル） 一 4ーメチ ノレピ口一ル。
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