WO1999051572A1 - Derives de sulfonamide - Google Patents

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WO1999051572A1
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Tomio Kimura
Shoujiro Miyazaki
Keiji Ueda
Kazuhiko Tanzawa
Shigeru Ushiyama
Wataru Takasaki
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Sankyo Company, Limited
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    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to novel sulfonamide derivatives having excellent matrix meta-oral proteinase 13 inhibitory activity and aggrecanase inhibitory activity, and to pharmaceutical compositions containing them.
  • NSAIDs non-steroid anti-inflammatory drugs
  • MMP matrix metalloproteinase
  • MMP-13 collagenase-3
  • MMP-13 is an enzyme localized in joints, and its expression level is often higher in the joints of osteoarthritis patients and rheumatoid arthritis patients than in healthy human joints (PGMitchell et al., Journal of Clinical Investigation, vol. 97, 761-768, 1996; P. Reboul et al., Journal of Clinical Investigation, vol.
  • aggrecan another major component of the bone of the joint, is degraded by an enzyme called aggrecanase.
  • aggrecanase an enzyme that cleave aggrecan at the highly distinctive sequence GLu373-A1a3744 (JDSandy et al. 2004).
  • JD Sandy et al. Journal of Biological Chemistry, vol.270, 2550-2556, 1995. Therefore, the above findings suggest that compounds that strongly inhibit MMPs, especially both MMP-13 and aggrecanase, are useful as therapeutic and prophylactic agents for arthritis such as osteoarthritis. Conceivable.
  • MMP-13 is known to be highly expressed in several cancer tissues including breast cancer tissues, and may play an important role in the growth and metastasis of those cancers (JMP Freije et al., Journal of Biological Chemistry, vol. 269, 16766-16773, 1994), compounds with an inhibitory effect on the enzyme are useful for metastasis and invasion of various cancer cells. And it is considered to be useful as a growth inhibitor.
  • the present inventors have conducted intensive studies on the synthesis of compounds that strongly inhibit both MMP-13 and aggrecanase, and on their pharmacological actions.
  • the novel sulfonamide derivative has a strong MMP-13 inhibitory activity and
  • the present invention has been completed by finding that it has an activity of inhibiting adalic canase.
  • the present invention is a.
  • R 1 represents a hydroxyl group or a hydroxyamino group
  • R 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkyl group substituted with a group selected from the substituent group ⁇ , a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, or a formula —A—R 6
  • ⁇ represents a lower alkylene group or a lower alkylene group interrupted by an oxygen atom, one S (O) m — or —N (R 9 ),
  • R 6 is a group having the following formula (II), (III) or (IV)
  • X represents an oxygen atom, a sulfur atom, one N (R 10 ) — or one C (R u ) (R 12 ), and Y represents an oxygen atom, a carbonyl group, —S (O) n —, one N (R 10 ) — or one C (R 11 ) (R 12 )
  • R 7 and R 8 are the same or different and are each a hydrogen atom, a lower alkyl group, a carboxyl group, one group selected from the substituent group ⁇ , and a group selected from the substituent group ⁇ . Selected from a substituted lower alkyl group, a lower alkoxy group substituted with a group selected from substituent group ⁇ , a lower alkylthio group substituted with a group selected from substituent group ⁇ , and a substituent group ⁇ Alkyl sulfite substituted with A lower alkylsulfonyl group substituted by a group selected from the group selected from the substituent group ⁇ , or R 7 and R 8 are taken together with the carbon atom to which they are bonded.
  • a non-aromatic hydrocarbon ring, a non-aromatic heterocyclic ring, a substituent group ⁇ and a substituent group] a non-aromatic hydrocarbon ring substituted with a group selected from A non-aromatic heterocyclic ring, aryl group, heteroaryl ring, aryl group substituted with a group selected from substituent group ⁇ and substituent group i3, or aryl group substituted with a group selected from substituent group ⁇ and substituent group May form a heterocyclic ring substituted with a group selected from group / 3,
  • R 9 , R ′ Q , R 11 and R 12 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 11 and R 12 each represent a carbon atom to which they are bonded.
  • R 11 and R 12 each represent a carbon atom to which they are bonded.
  • R 7 and R 8 when R 7 and R 8 are bonded to the same carbon atom, R 7 and R 8 together with the carbon atom to which they are bonded form an aryl ring, a heteroaryl ring, a substituent group ⁇ And an aryl ring substituted with a group selected from substituent group 3 or a heterocyclic ring substituted with a group selected from substituent group ⁇ and substituent group 3).
  • n and ⁇ are the same or different and each represent 0, 1 or 2.
  • R 3 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, an alkenyl group, an alkynyl group, a lower alkyl group substituted with a group selected from the substituent group ⁇ , and a group of substituents a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms substituted with a group selected from ⁇ and the substituent group ⁇ , an alkenyl group substituted with a group selected from the substituent group “, or selected from the substituent group ⁇
  • R 4 is selected from an arylene group, a heteroarylene group, an arylene group substituted with a group selected from the substituent group ⁇ and the substituent group
  • R 5 is a lower alkyl group, a lower alkyl group substituted with a group selected from substituent group ⁇ , an aryl group, a heteroaryl group, a substituent group ⁇ and a substituent group selected from substituent group 3) A heteroaryl group or a heteroaryl group substituted with a group selected from substituent group ⁇ and substituent group / 3.
  • R 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkyl group substituted with a group selected from the substituent group ⁇ , or a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms
  • R 3 is alkynyl, Or an alkynyl group substituted with a group selected from the substituent group ⁇ . ).
  • Halogen atom lower alkyl group, halogeno lower alkyl group, lower alkoxy group, halogeno lower alkoxy group, lower alkylthio group, halogeno lower alkylthio group, Nitro and cyano groups.
  • halogen atom lower alkyl group, halogeno lower alkyl group, lower alkoxy group, halogeno lower alkoxy group, lower alkylthio group, halogeno lower alkylthio group, Nitro and cyano groups.
  • R 2 force the number 1 to 4 alkyl group having a carbon or below substituted with a group selected from Substituent group alpha 2 was a number 1 to 4 alkyl group having a carbon compound,
  • ⁇ is an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms or a lower alkylene group interrupted by an oxygen atom or —S (O) m —
  • R 3 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkyl group substituted with a C 3-7 cycloalkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, or a lower alkyl group substituted with a heteroaryl group.
  • alkenyl group substituted with an alkyl group, an aryl group, an alkenyl group substituted with a heteroaryl group, an alkynyl group substituted with an aryl group, or an alkynyl group substituted with a heteroaryl group herein, “aryl group” and “ The term “heteroaryl group” means a group that is unsubstituted or substituted with a group selected from the above-mentioned substituent group ⁇ and substituent group 3).
  • R 3 force alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, alkenyl group having 3 to 6 carbon atoms, alkynyl group having 3 to 6 carbon atoms, aryl A C1 to C3 alkyl group substituted by a heteroaryl group; a C1 to C3 alkyl group substituted by a heteroaryl group; an alkenyl group substituted by an aryl group; a C3 alkyl group substituted by a heteroaryl group A compound having 3 carbon atoms, an alkenyl group substituted with 3 groups, an alkynyl group having 3 carbon atoms, substituted with an aryl group, or an alkynyl group having 3 carbon atoms, substituted with a heteroaryl group.
  • R 5 an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogenoalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aryl group, a heteroaryl group, a substituent group and a substituent group] 3
  • R 7 and R 8 are the same or different and are each a hydrogen atom, a nitro group, an amino group, a mono-lower alkylamino group, a di (lower alkyl) amino group, a cyano group, a carboxyl group, a halogen atom , An aryl group, a heteroaryl group, a lower alkyl group, a lower alkyl group, a lower alkyl group substituted with a group selected from the substituent group ⁇ , and a group selected from a substituent group ⁇ .
  • R 7 and R 8 are the same or different and are each a hydrogen atom, a nitro group, a cyano group, a carboxyl group, a halogen atom, an aryl group, a heteroaryl group, a lower alkyl group, a lower alkanoyl group Or a lower alkyl group substituted with a group selected from substituent group ⁇ , or R 7 and R 8 together with the carbon atom to which they are attached form a non-aromatic carbon Hydrogen ring, non-aromatic heterocycle, non-aromatic hydrocarbon ring substituted with a group selected from substituent group ⁇ and substituent group 3), group selected from substituent group ⁇ and substituent group 3 A non-aromatic heterocyclic ring, aryl ring, heteroaryl ring, substituent group ⁇ and substituent group substituted with), an aryl ring substituted with a group selected from 3, or a substituent group a and a compound forming a heterocyclic ring substitute
  • Halogen atom cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, lower alkoxy group, lower alkylthio group, amino group, mono-lower alkylamino group, di (lower alkyl) amino group, cyano group, aryl group, heteroaryl group, aryloxy Groups, heteroaryloxy, aryloxy, heteroarylthio groups.
  • Examples of the "cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms" of the "cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms substituted with” include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentinole, cyclohexyl, and cycloheptyl. Can be mentioned.
  • “Lower alkylene group” in the definition of A means methylene, ethylene, A straight-chain or branched-chain alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, such as ethylene, propylene, tetramethylene, 1,1-dimethylethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, and 1,1-dimethyltetramethylene.
  • it is a linear or branched alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably, a straight-chain alkylene having 1 to 4 carbon atoms, and particularly preferably, methylene. , Ethylene and trimethylene.
  • an oxygen atom, a lower alkylene group interrupted by one S (O) m — or one N (R 9 ) is an oxygen atom, — S (O) m — or one N (R 9 ) —
  • Represents a group interposed between two carbon atoms of the above “lower alkylene group” is preferably one CH 2 OCH 2 —, one CH 2 S CH 2 —,-CH 2 N HCH 2- , CH 2 N (CH 3 ) CH 2- , CH 2 0 CH 2 CH 2 ⁇ ,-CH 2 SCH 2 CH 2- , CH 2 NH CH 2 CH 2 -, - CH 2 N (CH 3) CH 2 CH 2 -, - CH 2 S OCH 2 CH 2 -, one CH 2 S_ ⁇ 2 CH 2 CH 2 - and the like.
  • the “lower alkoxy group” in the above refers to a group in which an oxygen atom is bonded to the above “lower alkyl”.
  • it is a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, and particularly preferably, methoxy, Ethoxy and propoxy.
  • the “lower alkylthio group” of the “group” indicates a group in which a sulfur atom is bonded to the above “lower alkyl”.
  • it is a linear or branched alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, and butylthio, particularly preferably, methylthio, ethylthio, It is propylthio.
  • the “sulfonyl group” refers to a group in which a sulfonyl (one S 0 2 —) is bonded to the above “lower alkyl”.
  • it is a straight-chain or branched-chain alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably, methylsulfonyl, ethynolesnoreffoninole, propynolesnoreffonole, a Sopropinoles norehoninole and butinoresnolehoninole, particularly preferably methylsulfonyl, ethylsulfonyl and propylsulfonyl.
  • R 7 and R 8 together with the carbon atom to which they are attached form a “non-aromatic hydrocarbon ring”; R 7 and R 8 forces together with the carbon atom to which they are attached to form "non-aromatic hydrocarbon ring” of the "non-aromatic hydrocarbon ring substituted with a group selected from substituent group ⁇ and substituent group / 3"; R 11 and R 12, they bound to a connexion formed together with the carbon atom and "non-aromatic hydrocarbon ring”; and, to connexion formed such together with R 1 1 and R 12 forces its carbon atom to which these are attached "
  • the “non-aromatic hydrocarbon ring” in the “non-aromatic hydrocarbon ring substituted with a group selected from the substituent group ⁇ and the group selected from the substituent group i3” refers to a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, A saturated hydrocarbon ring having 3
  • R 7 and R 8 forces; formed together with the carbon atom to which they are attached; “non-aromatic heterocycle”; R 7 and R 8 forces together with the carbon atom to which they are attached carbon R 11 and where R 12 forces they are attached; you formed “non-aromatic heterocycle” of the "non-aromatic heterocyclic ring substituted with a group selected from substituent group ⁇ and substituent group i3" A "non-aromatic heterocycle” formed together with the atoms; and “substituent groups ⁇ and substituent groups” formed by R 11 and R 12 together with the carbon atom to which they are attached.
  • Non-aromatic heterocyclic ring of "non-aromatic heterocyclic ring substituted with a group selected from 3" means a 5- to 7-membered saturated heterocyclic ring containing 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms or nitrogen atoms. Or a partially saturated heterocyclic ring, preferably containing one or two sulfur atoms, oxygen atoms or ⁇ and nitrogen atoms.
  • a 5- to 6-membered saturated heterocyclic ring or a partially saturated heterocyclic ring, and examples of such a ring include a dithiolane ring, a dioxane ring and a pyrrolidine ring.
  • R 7 and R 8 they form together with the carbon atom bonded "Ariru ring"; and, R 7 and R 8 'substituent which forms together with the carbon atoms to which they are attached
  • the “aryl ring” of the “aryl ring substituted with a group selected from the group ⁇ and the substituent group / 3” refers to an aromatic carbon having 6 to 10 carbon atoms such as a benzene ring, an indene ring, and a naphthalene ring. Shows a hydrogen ring. It is preferably a benzene ring or a naphthalene ring, and particularly preferably a benzene ring.
  • the “aryl ring” may be condensed with a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, and examples of such a ring include an indane ring.
  • R 7 and R 8 form together with the carbon atoms to which they are attached "Heteroari Le ring"; and "substituent which forms together with the carbon atom to which R 7 and R 8 forces they are attached “Heteroaryl ring substituted with a group selected from group ⁇ and substituent group 3]” is a 5- to 7-membered aromatic containing 1 to 3 sulfur, oxygen or nitrogen atoms Represents a heterocyclic ring, such as a furan ring, a thiophene ring, a pyronole ring, an azepine ring, a pyrazol ring, an imidazole ring, an oxazole ring, an isoxazolyl ring, a thiazole ring, an isothiazole ring, 1, 2, 3-, Oxadiazole ring, tri Rings such as an azole ring, a thiadiazol ring, a pyran ring, a pyridine ring
  • it is a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring containing one or two sulfur atoms, oxygen atoms or nitrogen atoms, more preferably a thiophene ring, an imidazole ring, a pyridine ring or a pyrazine ring. is there.
  • heteroaryl ring may be condensed with another cyclic group, and examples of such a ring include an indole ring, a benzofuran ring, a benzothiophene ring, an isoquinoline ring, and a quinoline ring. Can be mentioned.
  • an “alkenyl group” in the “alkenyl group” and the “alkenyl group substituted with a group selected from the substituent group” refers to a straight chain having 3 to 10 carbon atoms. Or a branched alkenyl group.
  • a linear or branched alkenyl group having 3 to 6 carbon atoms such as xeninole, 4-hexeninole and 5-hexeninole, and more preferably, It is a straight-chain or branched-chain alkenyl group having 3 to 4 carbon atoms, and particularly preferably aryl and 2-butenyl.
  • alkynyl group and “alkynyl group” in “alkynyl group substituted with a group selected from substituent group ⁇ ” are straight-chain alkyl groups having 3 to 10 carbon atoms. Or a branched alkynyl group.
  • arylene group and “arylene group” of “arylene group substituted with a group selected from substituent group ⁇ and substituent group 3” include phenylene, naphthyl
  • the “arylene group” may be condensed with a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, and examples of such a group include an indane-1,4,7-diyl group. Can be.
  • Heteroariren group in the definition of R 4, and the “Heteroariren group” of the "Teroariren group to substituted with a group selected or Substituent group ⁇ and Substituent group 3 et” represents a sulfur atom, an oxygen atom or and A 5- to 7-membered aromatic heterocyclic divalent group containing 1 to 3 nitrogen atoms, such as furanylene, cerenylene, pyrrolylene, azepinylene, villazolylene, imidazolylene, oxazolylene, isoxazolyl Examples include groups such as len, thiazolylene, isothiazolylene, 1,2,3-oxaziazolylene, triazolylene, thiadiazolylene, villarylene, pyridylene, pyridazinylene, pyrimidinylene, and villaginylene.
  • it is a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 or 2 sulfur atoms, oxygen atoms, or nitrogen and nitrogen atoms, and more preferably, phenylene, imidazolylene, pyridylene, pyrazinylene, Particularly preferred is Cherenylene.
  • the above “heteroarylene group” may be condensed with another cyclic group, and examples of such a group include 1,4-indyl-1,4-diyl and benzothiophen-1,4-diyl. Can be mentioned.
  • Aryl group in the definition of R 5 and [Substituent group ⁇ ]; “Aryl group” in the definition of R 5 ⁇ Aryl group substituted with a group selected from the group consisting of the substituent group ⁇ and the group of substituents / 3
  • aryl group J in “aryl group substituted with a group selected from substituent group ⁇ ” in the definition of [substituent group ⁇ ] is a group having 6 to 10 carbon atoms such as phenyl and naphthyl. And represents a monovalent group of a plurality of aromatic hydrocarbon rings, more preferably phenyl.
  • the “aryl group” may be condensed with a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, and examples of such a group include 5-indanyl.
  • Heteroaryl group in the definition of R 5 and [substituent group ⁇ ]; “heteroaryl group substituted with a group selected from substituent group ⁇ and substituent group / 3” in the definition of R 5 “Heteroaryl group” in the definition of “heteroaryl group substituted with a group selected from substituent group ⁇ ” in the definition of [substituent group ⁇ ] means a sulfur atom, an oxygen atom or a nitrogen atom.
  • it is a monovalent group of a 5- to 6-membered aromatic heterocycle containing one or two sulfur atoms, oxygen atoms or nitrogen atoms, more preferably chenyl, imidazolyl, pyridyl, pyridur. Particularly preferred are chenyl and pyridyl.
  • heteroaryl group may be condensed with another cyclic group, and examples of such a ring include indolyl, benzofuranyl, benzochenyl, isoquinolyl, and quinolyl.
  • halogen atom in the definition of [substituent group] and [substituent group 0], examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • halogeno lower alkoxy group in the definition of [substituent group ⁇ ] and [substituent group ⁇ ] refers to a group in which a “halogeno lower alkyl group” described below is bonded to an oxygen atom, and particularly preferably, difluoromethoxy. , Trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoromethoxy.
  • the “lower alkanoyl group” in the definition of [Substituent group ⁇ ] indicates formyl or a group in which a carbonyl group is bonded to the above “lower alkyl”.
  • it is a linear or branched alkanoyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, more preferably, formyl, Acetyl and propionyl; particularly preferred are formyl and acetyl.
  • halogeno lower alkylthio group in the definition of [substituent group ⁇ ] and [substituent group] refers to a group in which a “halogeno lower alkyl group” described below is bonded to a sulfur atom, and particularly preferably, difluoro Methylthio, trifluoromethylthio, and 2,2,2-trifluoroethylthio.
  • it is a linear or branched monoalkylamino group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, particularly preferably, Methylamino, ethylamino and propylamino.
  • the two alkyls are dialkylamino groups each of which is a linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably, dimethylamino, ethylmethylamino, methylpropylamino. And isopropylmethylamino, butylmethylamino, getylamino and diisopropylamino, and particularly preferably dimethylamino, ethylmethylamino and getylamino.
  • aryloxy group of the “aryloxy group substituted with the selected group” means a group in which the above “aryl group” is bonded to an oxygen atom.
  • heteroaryloxy group and “heteroaryloxy group” of “heteroaryloxy group substituted with a group selected from substituent group ⁇ ”
  • heteroaryl group represents a group bonded to an oxygen atom.
  • arylthio group in the definition of [substituent group ⁇ ] and the “arylthio group” in the “arylthio group substituted with a group selected from the substituent group ⁇ ” are the above aryl group Represents a group bonded to a sulfur atom.
  • heteroarylthio group in the definition of [substituent group ⁇ ] and the “heteroarylthio group” of the “heteroarylthio group substituted with a group selected from the substituent group ⁇ ” include the above “heteroaryl group”.
  • “Group” represents a group bonded to a sulfur atom.
  • halogeno lower alkyl group in the definition of [Substituent group 3] and [Substituent group ⁇ ] means that one or more hydrogen atoms of the above “lower alkyl” are substituted with the above “halogen atom”.
  • it is a halogeno lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably, trifluoromethyl, trichloromethinole, difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, fluoromethyl, 2,2,2-trichloroethynole.
  • 2,2,2-Triphnoreolotine 2-Bromoethinole, 2-Chloroethyl, 2-Fluoroethyl, 2,2-Dibromoethyl, and particularly preferably Trifnoleolomethyi, Trichloromethinole, Ziff Noreolo Mechinore, Funorelo Mechinore.
  • ester refers to the ester of the compound (I) of the present invention because it can be converted to an ester.
  • examples of such an ester include “esters of hydroxyl group” and “esters of hydroxyl group”.
  • each ester residue is an "estenole” that is a "general protecting group” or a "protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis.”
  • General protecting group refers to a protecting group that can be cleaved by chemical methods such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis, and photolysis.
  • the “general protecting group” for the “ester of hydroxyl group” preferably, formyl, Acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, bivaloyl, valeryl, isonolerolinole, octanoyl, nonanoinole, decanoyl, 3-methylnonanoyl, 8-methylnonanoinole, 3-ethinoleoctanoinole, 3,7 Dimethylo ctanoyl, nddecanoyl, dodecanoyl, tridecanoyl, tetradecanoyl, pentadecanoyl, hexadecanoyl, 1-methylpentadecanoyl, 14-methylpentadecanoyl, 13,13-dimethyltetradecanoyl, 1heptadecyl Alkanoyl groups such as methylhexadenicol, oc
  • Tetra Doropiran one 2-I le 3- Buromotetorahi Doropiran one 2-I le, 4-main Tokishitetorahi Doropiran one 4 one I le, Tetorahi Dorochiopiran one 2 "Tetrahydrobiranyl or tetrahydropyropanyl group", such as 4-yl, 4-methoxytetrahydrodrathiopyran; 4-yl; "tetrahydrofuranyl or tetrahydryl, such as tetrahydrofuran-12-yl, tetrahydrofurothiofuran-12-yl; Rothiofuranyl group ”; tri-lower alkylsilyl groups such as trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, t-butynoledimethylsilinole, methinoresiisopropylsilyl, methyldi-tert
  • Alkoxymethyl group such as halogeno-lower alkoxymethyl such as 2,2-trichloroethoxymethyl and bis (2-chloroethoxy) methyl; 1-ethoxyxyl,
  • “Substituted ethyl groups” such as lower alkoxylated tyl groups such as 1- (isopropoxy) ethyl, and halogenated ethyl groups such as 2,2,2-trichloroethyl; benzyl, ⁇ -naphthylmethyl, 3- A lower alkyl group substituted with one to three aryl groups, such as naphthinolemethinole, dipheninolemethinele, trifeninolemethyl, ⁇ -naphthyldiphenylmethyl, 91-anthrinolemethyl, Methylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 3,4,5-trimethylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 41-methoxypheninolesifeninolemethinole, 2-ditrobendinole, 4-nitro Benzene / " ⁇ , 4—black benzene ⁇ -, 4-bromobenzene ⁇ 4-
  • the “general protecting group” for the “ester of a carboxy group” preferably, the above “lower alkyl group”; ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-methyl-12- H.
  • Rodininole 1-Methinole 1-Plzinore, 2-Metinole 1 Plzninolle, 2-Methinole 1-Plzninolle, 2-Echinolne 1-Plzninole, 1-Phthininole, 2-Butur, 1—Methinole 2-buteninole, 1—Methinole 1—Buteninole, 3-Methynole-1-butenyl, 1-Ethyl—2-butenyl, 3-Butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2-Methynole 3-butenyl , 1 —ethyl-3, butenyl, 1-pentenyl,
  • a protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis is a protective group that is cleaved in a human body by a biological method such as hydrolysis to produce a free acid or a salt thereof.
  • Protecting group which means whether or not such a derivative is administered by intravenous injection to a laboratory animal such as a rat or mouse, and then examines the body fluid of the animal to determine whether the parent compound or its pharmacologically acceptable Can be determined by the ability to detect the salt,
  • aromatic acyl” oxy (“aromatic acyl” oxy), “lower alkyl group”, etc., “11 (asiloxy)“ lower alkyl group ”: methoxycarbonyloxymethyl, ethoxycarbonyloxy Methyl, propoxycanolevonyloxymethyl, isopropoxycanolebonyloxymethyl, butoxycanoleboninoleoxymethinole, isobutoxycarbonyloxymethyl, pentyloxycarbonyloxymethyl, hex Siloxycarbonyloxymethinole, Cyclic hexinoleoxycanolebonyloxymethyl, Cyclohexyloxycarbonyloxy (cyclohexinole) Methinole, 1- (Methoxycarbonyloxy) ethyl, 1 1- (ethoxycanoleboninoleoxy) ethyl, 1- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (isopropoxycarbonyloxy) eth
  • the “protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis” as the “ester of a carboxy group” preferably, methoxyxyl, 1-ethoxyxyl, 1-methynolate 1— Methoxyethyl ⁇ , 1— (isopropoxy) ethyl ⁇ »
  • Lower alkoxy lower alkyl groups such as 2-methoxyethoxy, 2-ethoxyethoxy, 1,1-dimethyl-11-methoxyethoxy, ethoxymethyl, n -propoxymethyl, isopropoxymethyl, n-butoxymethyl, t-butoxymethyl
  • Lower alkoxylated lower alkoxy lower alkyl group such as 2-methoxyethoxymethyl.
  • Aryloxy lower alkyl group such as phenoxymethyl, 2,2,2-trichloroethoxymethyl, bis (2-chloro ethoxy) Halogenated such as methyl
  • Alkoxy lower alkyl group such as lower alkoxy lower alkyl group
  • ““ Lower alkoxy ”carbonyl“ Lower alkyl group ” such as methoxycarbonylmethyl
  • cyanomethyl 2 —Syano "lower alkyl” such as cyanoethyl ""
  • Lower alkyl "thiomethyl groups such as methylthiomethyl and eth
  • the “other derivative” may be a derivative other than the above “ester” and the following “pharmacologically acceptable salt” when the compound (I) of the present invention has an amino group and / or a carboxyl group. So its derivatives are shown. Such derivatives include, for example, amide derivatives.
  • “Pharmacologically acceptable salt thereof” means that the compound (I) of the present invention is reacted with an acid when it has a basic group such as an amino group, or when it has an acidic group such as a carboxy group. When the compound has a group, it can be converted to a salt by reacting with a base.
  • the salt based on a basic group is preferably a hydrohalide such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, perchlorate, sulfuric acid Inorganic acid salts such as salts and phosphates; lower alkanesulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate and ethanesulfonate, and salts such as benzenesulfonate and p-toluenesulfonate.
  • Organic acid salts such as reelsulfonate, acetate, malate, fumarate, succinate, quanate, ascorbate, tartrate, oxalate, and maleate; and glycine and lysine Amino acid salts such as salt, arginine salt, ordinine salt, glutamate, and aspartate can be mentioned.
  • the salt based on the acidic group is preferably an alkali metal salt such as a sodium salt, a potassium salt, or a lithium salt, an alkaline earth metal salt such as a calcium salt or a magnesium salt, an aluminum salt, or the like.
  • Metal salts such as iron salts; inorganic salts such as ammonium salts, octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, dalcosamine salts, Enylglycine alkyl ester salt, ethylenediamine salt, N-methyldalcamin salt, guanidine salt, getylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, ⁇ '-dibenzylethylenediamine salt, Amine salts such as organic salts, such as, butyric acid salts, diethanolamine salts, dibenzylamine salts, piperazine salts, tetramethylammonium salts, tris (hydroxymethyl) aminoamino salts; and And glycine salts, lysine salts, arginine salts, ordinine salts, glutamate salts, and amino acid salts such as aspartate.
  • inorganic salts such as ammonium salt
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention may absorb moisture, become adsorbed water, or form a hydrate when left in the air or recrystallized. Hydrates such as are also included in the present invention.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention has various isomers since an asymmetric carbon atom is present in the molecule. In the compound of the present invention, these isomers and a mixture of these isomers are all represented by a single formula, that is, a general formula (I). Therefore, the present invention includes all such isomers and mixtures of these isomers. Specific examples of the compound having the general formula (I) of the present invention include, for example, the compounds shown in Tables 1 to 9 below.
  • Ph H-102 ( ⁇ ⁇ o NHOH CH ⁇ CCH. Ph H-103 CHoNHCCH,), NHOH Ph H-104 2 A 3 ⁇ 2 ⁇ 2 NHOH Ph H-105 CH NHOH MeC ⁇ CCH, Ph H-106 2 ⁇ 2 NHOH MeC ⁇ CCH.
  • Ph H-107 NHOH MeC ⁇ CCH 2
  • Exemplified compound number 8 to 46 compound Exemplified compound number 8 to 48 compound, Exemplified compound number 8 to 57 to 8 to 60 compound, Exemplified compound number 8-62 compound, Exemplified compound number 8-64 compound, Exemplified compound number 8-69 through 8-76 compound, Exemplified compound number 8-89 through 8-92 compound, Exemplified compound number 8-94 compound, Exemplified compound number 8-96 compound, Exemplified compound number 8-10 5 through 8-10 08 compound, Exemplified compound number 8-12 1 through 8-12 3 compound, Exemplified Compound Nos.
  • More preferred compounds include the compound of Exemplified Compound No. 1-21, the compound of Exemplified Compound No. 119, the compound of Exemplified Compound No. 110, the compound of Exemplified Compound No. 125, and the compound of Exemplified Compound No. 1 Compound No. 26, Exemplified Compound No. 1-41 Compound, Exemplified Compound No. 1-42 Compound, Exemplified Compound No. 1-157, Exemplified Compound No. 1-58, Exemplified Compound Compound No. 1-169, Compound No. Exemplified Compound No. 170, Compound No. Exemplified Compound No. 173, Compound Exemplified Compound No. 174, Compound Exemplified Compound No. 189, Exemplified Compound No. 1 Compound No. 90, Exemplified Compound No.
  • Exemplified Compound No. 4-2 Compound, Exemplified Compound No. 4-1-9 Compound, Exemplified Compound No. 4-10 Compound, Exemplified Compound No. 4-25 Compound, Exemplified Compound No. 4-26 Compound, Exemplified Compound Compound No. 414, Exemplified Compound No. 414, Exemplified Compound No. 415-57, Exemplified Compound No. 4-158, Exemplified Compound No. 4-169, Exemplified Compound No. 417 compound, Exemplified Compound No. 417 compound, Exemplified Compound No. 417 compound, Exemplified Compound No. 417 compound, Exemplified Compound No. 417 compound, Exemplified Compound No.
  • Even more preferred compounds include the compound of Exemplified Compound No. 119, the compound of Exemplified Compound No. 125, the compound of Exemplified Compound No. 141, The compound of Exemplified Compound No. 157, The exemplified compound Compound No. 1-169, Exemplified Compound No. 17-3, Exemplified Compound No. 118-Compound, Exemplified Compound No. 1-1180-1-1.82 Compound, Exemplified Compound No. 1 1 1 8 5 compound, Exemplified Compound No. 1 1 1 8 6 compound, Exemplified Compound No. 2-25 compound, Exemplified Compound No. 2-89 compound,
  • the compound having the general formula (I) according to the present invention can be produced according to the following methods II to F.
  • R 2 , R 4 and R 5 are as defined above,
  • R 3 a represents a group other than a hydrogen atom in the definition of R 3,
  • G 1 represents a protecting group for a carboxy group
  • L represents a hydroxyl group or a leaving group
  • Q represents the “halogen atom” (preferably a bromine atom or a chlorine atom, most preferably a chlorine atom).
  • leaving group in the definition of L usually indicates a group leaving as a nucleophilic residue, and such a group includes, for example, a halogen atom such as chlorine, bromine, and iodine; Trihalogenomethinoleoxy groups such as; methansnolephoninoleoxy, lower alkenyl sulfonyloxy groups such as ethanesulfonyloxy; trifluoromethanesnolehoninoleoxy, and pentanoleno mouth ethanesnolehoninolexy.
  • a halogen atom such as chlorine, bromine, and iodine
  • Trihalogenomethinoleoxy groups such as; methansnolephoninoleoxy, lower alkenyl sulfonyloxy groups such as ethanesulfonyloxy; trifluoromethanesnolehoninoleoxy, and pentanoleno mouth
  • the same groups as those for the "general protecting group” for the "ester” can be exemplified.
  • the first step is a step of reacting the amino group of the compound (1) with the sulfonyl halide compound (2) to produce the compound (3), and is performed in a solvent in the presence or absence of a base.
  • Solvents used include, for example, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, Halogenated hydrocarbons such as dichloroethane; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide Nonprotonic polar solvents; nitriles such as acetonitril; esters such as methyl acetate and ethyl acetate; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; pentane, hexane And aliphatic hydrocarbons such as heptane.
  • Halogenated hydrocarbons such as dichloroethane
  • ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane
  • alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium methoxide and potassium methoxide
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride
  • Alkali metal hydroxides such as sodium hydride and hydroxide
  • Alkali metal carbonates such as sodium carbonate and carbonate
  • Triethylamine, triptylamine, pyridine, pico Amines such as phosphorus, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-ndecene.
  • the reaction time is from ⁇ 20 ° C. to 150 ° C., preferably from 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, the solvent used and the like, but is usually from 10 minutes to 48 hours, preferably from 30 minutes to 12 hours.
  • the second step is a step for preparing a compound (3) compounds of the removal to the present invention the group G 1 of (la), removal of the protecting group varies depending on the kind generally Oite known in the art Is carried out as follows.
  • a lower alkyl group or an aryl group When a lower alkyl group or an aryl group is used as a protecting group for the carboxy group, it can be removed by treating with an acid or a base.
  • the acid examples include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and hydrobromic acid.
  • the base is not particularly limited as long as it does not affect the other parts of the compound, but is preferably sodium carbonate, Alkali metal carbonates such as potassium carbonate, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, or concentrated ammonia-methanol solutions are used. It should be noted that isomerization may occur in hydrolysis with a base.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and is not particularly limited as long as it is used in ordinary hydrolysis reactions.
  • Water or alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol or the like can be used.
  • a mixed solvent of water and an organic solvent such as an ether such as tetrahydrofuran or dioxane is preferable.
  • reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, solvent, and reagents used, and are not particularly limited.However, in order to suppress a side reaction, the reaction is usually performed at 0 ° C to 150 ° C for 1 to 10 hours. Will be implemented.
  • the protecting group for the carboxy group is a diaryl-substituted methyl group such as diphenylmethyl, it is usually removed by treating with an acid in a solvent.
  • aromatic hydrocarbons such as anisol are preferable, and as the acid to be used, a fluorinated organic acid such as trifluoroacetic acid is used.
  • the reaction temperature and the reaction time vary depending on the starting material, the solvent, the acid used and the like, but are usually at room temperature for 30 minutes to 10 hours.
  • the protecting group of the carboxy group is an aralkyl group or a halogeno lower alkyl group, it is usually removed by reduction in a solvent.
  • the reduction method when the protecting group of the carboxy group is a halogeno lower alkyl group, a method by chemical reduction such as zinc monoacetic acid is preferable, and when it is an aralkyl group, palladium carbon and water It is carried out by a method of performing a catalytic reduction method using a catalyst such as palladium oxide or platinum, or a chemical reduction method using an alkali metal sulfide such as potassium sulfide or sodium sulfide.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • Alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; fatty acids such as acetic acid;
  • a mixed solvent of the above organic solvent and water is preferable.
  • reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, solvent, reduction method and the like, but are usually carried out at 0 C to around room temperature for 5 minutes to 12 hours.
  • the protecting group for the carboxy group is an alkoxymethyl group
  • the acid used is not particularly limited as long as it is usually used as Brenstead acid, but is preferably an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid or an organic acid such as acetic acid or p-toluenesulfonic acid. is there.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, or a mixture of these organic solvents and water. Solvents are preferred.
  • the reaction temperature and the reaction time vary depending on the starting material, the solvent and the kind of the acid used, and the like, but are usually from 0 ° C. to 100 ° C. for 10 minutes to 18 hours.
  • the removal of the carboxy-protecting group may be carried out by ammonia treatment according to a conventional method to give an amide.
  • the above-mentioned carboxylic acid is dissolved in a mixed solvent of water and an organic solvent immiscible with water, such as ethyl acetate, according to a conventional method.
  • the alkali metal carbonate or bicarbonate aqueous solution is added at 0 ° C. to room temperature, and the pH is adjusted to around pH 7, and the deposited precipitate is filtered to produce an alkyl metal salt. .
  • the salt thus produced or the above carboxylic acid is mixed with a solvent (preferably an ether such as tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphorotriamide).
  • a solvent preferably an ether such as tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphorotriamide.
  • a base preferably an organic base such as tritylamine or dicyclohexylamine
  • a hydrogenated alcohol such as sodium hydride
  • a polar solvent such as triethyl phosphate.
  • Metal salts or alkali metal carbonates or bicarbonates such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate
  • Aliphatic acyloxymethyl halides such as 1- methoxycarbonyldioxetinochloride, 1-ethoxy Carbonyl O key 1 one lower alkoxycarbonyl O key shell chill payment de, such as shell chill Iodai de, lid Rijiruharai earth or (2 Okiso one 5-methyl-one 1, 3-Jiokisoren one 4-I B)
  • shell chill Iodai de lid Rijiruharai earth or (2 Okiso one 5-methyl-one 1, 3-Jiokisoren one 4-I B
  • reaction temperature and the reaction time vary depending on the type of the starting material, the solvent and the reaction reagent, but the reaction is usually carried out at 0 ° C to 100 ° C for 0.5 to 10 hours.
  • the third step is a step of hydrolyzing the compound (la) of the present invention, and the compound (lb) of the present invention is produced by reacting the compound (la) or a reactive derivative thereof with hydroxylamine.
  • solvent used examples include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and dichloroethane; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; methanol, ethanol, propanol, Alcohols such as isoprono nore, butanol, s-butanol, isobutanol, and butanol; non-protonic polar solvents such as ⁇ , N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and dimethyl sulfoxide; Nitriles such as acetonitrile; esters such as methyl acetate and ethyl acetate; water or a mixed solvent thereof.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and dichloroethane
  • ethers such as dieth
  • the reaction temperature is between 120 ° C and 150. C., but preferably between 0 ° C. and 100 ° C.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • the reactive derivative When the compound (la) is used as a reactive derivative and subjected to hydroxyamidation, examples of the reactive derivative include acid halides, mixed acid anhydrides, and active esters.
  • the acid halide is obtained by reacting the compound (la) with a halogenating agent such as thionyl chloride, oxalyl chloride, etc., and the mixed acid anhydride is converted into an acid halide such as methyl chlorocarbonate and ethyl ethyl carbonate.
  • the active ester reacts with the compound (Ia) and, for example, N-hydroxysuccinic acid Both are produced by reaction with hydroxy compounds such as amide and N-hydroxyphthalic acid imide, using reaction conditions commonly used in ordinary organic synthetic chemistry.
  • a protected hydroxyamide is produced using a protected hydroxyylamine such as O-benzylhydroxylamine, O- (t-butyldimethylsilyl) hydroxylamine instead of hydroxylamine, and this is produced in the second step. It is also possible to produce the compound (lb) by deprotection according to the method described in.
  • the fourth step is a step of producing the compound (5) by modifying the N atom of the sulfonamide portion of the compound (3).
  • the Mitsunobu reaction (DL Hughes, Org. React., 42, 335 (1992)) is applied .
  • the reagent used in the Mitsunobu reaction is not particularly limited as long as it can be used in the Mitsunobu reaction, but is preferably a reagent such as getyl azodicarboxylate or diisopropyl azodicarboxylate.
  • Lower alkyl azodicarboxylates or azo compounds such as azodicarbonyls such as 1,1 '-(azodicarbonyl) dipiperidine and triarylphosphines such as triphenylphosphine or tri ⁇ -butylphosphine. And more preferably a combination of a di-lower alkyl azodicarboxylate and a triaryl phosphine, and most preferably a combination of getyl azodi. It is a combination of carboxylate and triphenylphosphine.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methylene chloride, Halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chloroguchi, benzene and dichlorobenzene; esters such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and getyl carbonate; getyl ether, diisopropyl Ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and diethylene glycol dimethyl ether; nitriles such as acetonitrinole and izbutyronitrile; formamide, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ —Dimethylacetamide, -
  • the reaction is carried out at a temperature of from 120 ° C. to 150 ° C., preferably from 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, the starting compound, the reaction reagent or the type of the solvent used, but is usually from 10 minutes to 3 days, preferably from 30 minutes to 12 hours. .
  • solvent used examples include alcohols such as methanol, ethanol, propanol and isopropanol; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; N, N-dimethylformamide; Non-protonic polar solvents such as N, N-dimethylacetamide and dimethylsulfoxide; nitriles such as acetonitrile; esters such as methyl acetate and ethyl acetate; aromatics such as benzene, toluene and xylene Aliphatic hydrocarbons such as aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane and heptane.
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol and isopropanol
  • ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane
  • N N-di
  • Examples of the base used include alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide; alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride; Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, trytylamine, triptylamine, pyridine, picolin, 1,8 —Diazabicyclo [5.4.0] — 7-Amines such as ndene.
  • alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride
  • Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, trytylamine, triptylamine, pyridine, picolin, 1,8 —Dia
  • the fifth step is a step of producing the compound (Ic) of the present invention by removing the G 1 group of the compound (5), and is carried out in the same manner as the second step.
  • the sixth step is a step of producing the compound (Id) of the present invention by subjecting the compound (Ic) of the present invention to hydroxyamidation, and is carried out in the same manner as the third step.
  • the group R 2 is a group represented by the formula A-R 6 (wherein A and R s have the same meanings as described above). This is a method for producing the compound (1 ').
  • R 6 , A, G 1 and L are as defined above,
  • G 2 represents a protecting group for an amino group.
  • the seventh step is a step of producing the compound (8) by reacting the compound (6) with the compound (7), and is carried out in the same manner as in the fourth step a) or b).
  • the eighth step is a step of producing compound (1 ′) by removing the G 2 group of compound (8).
  • G 2 is a silyl group, it is usually like tetrabutylammonium fluoride. It is removed by treatment with a compound that produces a strong fluorine anion.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but ethers such as tetrahydrofuran and dioxane are preferable.
  • the reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but the reaction is usually performed at room temperature for 10 to 18 hours.
  • G 2 force aliphatic Ashiru group, the case is an aromatic Ashiru group or an alkoxycarbonyl group, leaving at be removed by the presence of an aqueous solvent, treatment with an acid or base.
  • the acid to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and is not particularly limited, and is preferably an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or hydrobromic acid.
  • An organic acid such as trifluoroacetic acid or a Lewis acid such as B-bromocatechol borane is used (more preferably a Lewis acid, and most preferably B-bromocatechol borane).
  • the base used is not particularly limited as long as it does not affect the other parts of the compound, but is preferably a metal alkoxide such as sodium methoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, or the like.
  • Alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide or ammonia water, ammonia such as concentrated ammonia-methanol are used.
  • isomerization may occur in hydrolysis with a base.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it is used in a usual hydrolysis reaction.
  • Water alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, tetrahydrofuran and dioxane
  • An organic solvent such as ethers or a mixed solvent of water and the above-mentioned organic solvent is preferable.
  • reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, solvent and acid or base used, and are not particularly limited.However, in order to suppress a side reaction, the reaction is usually performed at 0 to 150 ° C. For up to 10 hours.
  • G 2 is an aralkyl group or an aralkyloxycarbonyl group
  • it is usually contacted with a reducing agent in a solvent (preferably, catalytic reduction at room temperature under a catalyst).
  • a solvent preferably, catalytic reduction at room temperature under a catalyst.
  • the removal method or the removal method using an oxidizing agent is preferable.
  • the solvent used in the removal by catalytic reduction is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, but alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, and alcohols such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane.
  • alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol
  • alcohols such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane.
  • the catalyst to be used is not particularly limited as long as it is usually used in a catalytic reduction reaction, but is preferably palladium carbon, palladium hydroxide, Raney nickel, platinum oxide, platinum black, rhodium-aluminum oxide. And trifenylphosphine rhodium monochloride and palladium barium sulfate.
  • the pressure is not particularly limited, but it is usually 1 to 10 atm.
  • reaction temperature and the reaction time vary depending on the type of the starting material, the solvent and the catalyst, etc., but are usually from 0 to 100 ° C. for 5 minutes to 24 hours.
  • the solvent used in the removal by oxidation is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but is preferably a water-containing organic solvent.
  • Suitable examples of such an organic solvent include ketones such as acetone, methylene chloride, chloroform, halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, nitriles such as acetonitrile, getyl ether, and tetrahydrochloride.
  • Ethers such as drofuran and dioxane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoriotriamide, and sulfoxides such as dimethylsulfoxide. Can be mentioned.
  • the oxidizing agent to be used is not particularly limited as long as it is a compound used for the oxidation.
  • the oxidizing agent is persulfuric acid rim, sodium persulfate, ammonium cellum nitrate (CAN :), 2 , 3-Dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone (DDQ) is used.
  • reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, solvent, type of catalyst, etc. It is usually carried out at 0 to 150 ° C. for 10 minutes to 24 hours.
  • G 2 is an alkenyloxycarbonyl group
  • a base may be used in the same manner as in the removal reaction when the protecting group for the amino group is the above-mentioned aliphatic acyl group, aromatic acyl group or alkoxycarbonyl group. Is achieved by processing.
  • the removal method using palladium, and triphenylphosphine or nickel tetracarbonyl is particularly simple and can be carried out with few side reactions.
  • the G 1 group may be removed in some cases.
  • the carboxy group can be protected again by the following method.
  • the resulting carboxylic acid derivative and a compound having the general formula G 1 —L ′ (wherein, G 1 has the same meaning as described above, and L ′ represents a leaving group) in a solvent used
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • aliphatic solvents such as hexane and heptane; Aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, and dichlorobenzene; getyl ether, diisopropyl ether Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, and diethylene glycol dimethyl ether; acetone, methyl ethyl ketone, and methyl ether Ketones such as butyl ketone, isophorone and cyclohexanone; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile; formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl- Amides such as 2-pyrrolidone, N-methylpyrrol
  • Alkali metal bicarbonates such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride
  • Alkali metal hydrides sodium hydroxide, water Alkali metal hydroxides such as oxidizing room, barium hydroxide and lithium hydroxide; inorganic bases such as sodium fluoride and alkali metal fluorides such as fluorinated room; sodium methoxide Alkali metal alkoxides such as sodium ethoxide, sodium methoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, lithium methoxide; mercaptan alkali metals such as methyl mercaptan sodium, ethyl mercaptan sodium; N —Methylmorpholine, triethylamine, triptylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N—methylbiperidine, pyridine, '4-pyrrolidinopyridine, picoline, 4- (N, N-dimethylamino
  • the resulting carboxylic acid derivative and a compound having the general formula G 1 —OH (wherein G 1 has the same meaning as described above) in a solvent in the presence or absence of a base are as follows: A method of reacting with a condensing agent.
  • carbodiimides such as 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 1,3-diisopropylcarbodiimide, and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide;
  • carbodiimides such as 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 1,3-diisopropylcarbodiimide, and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • phosphinic chlorides such as N, N'-bis (2-oxo-1-oxazolidinyl) phosphinic chloride
  • phosphine and ezodicarboxylate such as acetyldicarboxylate and 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine; or a combination of the phosphine and the following base;
  • diheteroaryl diselenides such as di-2-pyridyl diselenide
  • arylsulfonyl triazolides such as p-two-mouth benzenesulfonyl triazolide
  • imidazoles such as 1,1'-oxalyldiimidazole, N, N'-carbonyldiimidazole;
  • 3-lower alkyl-12-halogen-benzothiazolidene fluoroborates such as 3-ethynole-2-chloro-benzothiazolide funoreolobate
  • 3-lower alkyl-benzothiazole-2-cellones such as 3-methyl-benzothiazolu-2-elon
  • Phosphates such as phenino resiculophosphate and polyphosphate
  • Halogenosnolehonisicones such as black-mouthed snorlephonic sosinate
  • halogeno silanes such as trimethylsilyl chloride and triethylsilino rechloride
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • aliphatic solvents such as hexane and heptane; benzene, toluene, Aromatic hydrocarbons such as xylene; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene, and dichlorobenzene; ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, and butyl acetate Ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, diethylene glycol dimethyl ether; nitriles such as acetonitrile and isoptyronitrile; ⁇ , ⁇ , ⁇ -dimethylho Examples include amides such as lumamide, ⁇ -
  • the base to be used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual reaction, but preferably, ⁇ -methylmorpholine, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine , ⁇ —Me Tylpiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 2,6-di (t-butyl) -14-methylpyridine, quinoline, N, N-dimethylaniline And organic bases such as N, N-N-ethylenaniline.
  • 4- (N, N-dimethylamino) pyridine and 4-pyrrolidinopyridine can be used in combination with other bases in a catalytic amount, and in order to make the reaction proceed effectively, molecular sieves are used.
  • Quaternary ammonium salts such as benzyltriethylammonium chloride, tetrabutylammonium chloride, crown ethers such as dibenzo118-crown-16,
  • An acid scavenger such as draw 2H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-2-one can also be added.
  • the reaction is carried out at a temperature of from 120 ° C. to 100 ° C., preferably from 0 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, the starting compound, the reaction reagent or the type of the solvent used, but is usually from 10 minutes to 3 days, preferably from 30 minutes to 1 day.
  • the protecting group is a lower alkyl group, it is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent in the solvent, but is preferably the same alcohol as the reagent; hexane, Aliphatic hydrocarbons such as heptane; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene, and dichlorobenzene Hydrogens; ethers such as dimethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; such as acetone, methylinoethynoleketone, methylinoisobutynoleketone, isophorone, cyclohexanone Ketones; acetonitrile,
  • an acid catalyst In the presence of an acid catalyst (although there is no particular limitation as long as it is used as an acid catalyst in a normal reaction, preferably, hydrogen chloride, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchloric acid, phosphoric acid, etc.) Inorganic acids or acetic acid, formic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, organic acids such as trifluoromethanesulfonic acid, etc., or Blensted acid or boronant chloride, boron trifluoride, Lewis acids such as boron tribromide or acidic ion exchange resins can be mentioned), the resulting carboxylic acid derivative and the corresponding alcohol such as methanol, ethanol, propanol or butanol at 0 ° C to 1 ° C. At 50 ° C (preferably 50 ° C to 100 ° C) for 10 minutes to 24 hours (preferably 30 minutes to 10 hours) How to
  • RR 5 , R 7 , R 8 , A, GG 2 and Q are as defined above,
  • G 3 represents a protecting group for an amide group.
  • protecting groups may be removed by such as photolysis
  • the " A lower alkoxy lower alkyl group such as "lower alkoxymethyl group”
  • an aralkyloxymethyl group such as benzyloxymethyl
  • 2- [tri (lower alkyl) silyl] ethoxy lower alkyl such as 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl
  • 2- (trimethylsilinole) ethoxymethyl preferably methoxymethyl, benzyloxymethyl, or 2- (trimethylsilinole) ethoxymethyl.
  • the ninth step, the tenth step, the eleventh step, and the thirteenth step in the method C are performed in the same manner as the fourth step, the eighth step, the first step, and the third step, respectively.
  • the first two steps is a step for preparing a compound (1 2) two protecting groups (G 1 group and G 3 group) is removed the onset Ming compounds of (I e), the second step or eighth It is performed in the same way as the process.
  • the compound (13) or (14) in which the protective group of the compound (12) has been partially removed may be produced, and these compounds may be further subjected to the same deprotection reaction as described above. It is converted to the compound (Ie) (steps 12a and 12b).
  • R 3 a, R 4, R 5, R 7, R 8, A, G ⁇ G 3 and L has the same significance as described above.
  • Steps 14 and 16 in Method D are performed in the same manner as Steps 4 and 3 in Method A, respectively.
  • Step 15 (15a, 15b) is Method C In the
  • R 3 a , R 4 , R 5 , R 6 , GL and Q are as defined above,
  • p represents an integer of 1 to 6. Preferably it is 2 to 4.
  • Steps 17, 18, 18a, 21a, 21b, 22 and 23 in the E method are the first, fourth and fourth steps, respectively. — A), 4th step — b), 2nd step and 3rd step.
  • the ninth step is a step of producing the ester derivative (22) by hydrolyzing the lactone compound (20) and then reacting the produced compound with the halide compound (21). .
  • the hydrolysis reaction in the first stage is achieved by a method generally used in synthetic organic chemistry, but a method in which the lactone compound (20) is treated with a base in a solvent is preferred.
  • the base used is not particularly limited as long as it does not affect the other parts of the compound, but is preferably a metal alkoxide such as sodium methoxide; sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate.
  • Alkali metal carbonates such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, and barium hydroxide, or ammonia water, and ammonia such as concentrated ammonia-methanol. Used.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is used in a usual hydrolysis reaction.
  • Water alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, tetrahydrofuran and dioxane;
  • An organic solvent such as ethers or a mixed solvent of water and the above-mentioned organic solvent is preferable.
  • reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, solvent, base used and the like, and are not particularly limited.However, in order to suppress a side reaction, the reaction is usually performed at 0 to 150 ° C for 1 to 10 hours. Will be implemented.
  • the latter carboxy group protection reaction can be carried out in the same manner as the carboxy group protection reaction described in the eighth step. Preferably, it is performed according to ⁇ Method 1> described in the eighth step.
  • the hydroxyl group of the compound (22) is converted into a halogen atom, and the compound (22) is converted to a halogen atom.
  • R 3 a , R 4 , R 5 , R 6 , L and Q are as defined above,
  • G 4 represents a protecting group for a hydroxyl group.
  • hydroxyl protecting group in the definition G 4, hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis, shows a chemical protecting group may be removed by methods such as photolysis, preferably, the "silyl group And more preferably the above-mentioned "tri-lower alkylsilyl group", and particularly preferably trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl or t-butyldimethylsilyl.
  • the 24th step is a step of reacting the amino group of serinol (25) with the sulfonyl halide compound (2) to produce the compound (26), and is carried out in the same manner as the first step.
  • the 25th step is a step of producing the compound (27) by modifying the N atom of the sulfonamide portion of the compound (26), and is performed in the same manner as the fourth step.
  • the 26th step is a step of producing a compound (29) by protecting only one of the two hydroxyl groups of the dial compound (27).
  • a tri-lower alkylsilyl halide compound (28) The reaction is carried out by reacting The reaction is carried out according to a method described in detail in, for example, "Protecctlv eGroupsinuirg anicSynthaisis, johnWiliy & Sons, NewYork 1991" as a synthesis method of silyl ethers.
  • the 27th step is a step of producing the compound (30) by reacting the compound (29) with the compound (7), and is performed in the same manner as in the fourth step-a).
  • the 28th step is a step of producing a compound (31) by removing the protecting group of the hydroxyl group of the compound (30), and for example, the method described in “Protecctiv eGroups
  • inrganlc S ynthesis performed by J ohn W iley & S ons, N ew Y ork 1 9 methods detailed 9 1 "as the method for decomposing silyl ethers.
  • the ninth step is a step of oxidizing the hydroxyl group of the compound (31) to produce an aldehyde compound (32), for example, chromic acid, manganese dioxide, dimethyl sulfoxide, etc.
  • an aldehyde compound (32) for example, chromic acid, manganese dioxide, dimethyl sulfoxide, etc.
  • the 30th step is a step of oxidizing the aldehyde compound (32) to produce the compound (Ik) of the present invention.
  • oxidizing the aldehyde compound (32) for example, permanganic acids, chromic acid, peroxide, oxygen, halogen, hypohalogen T. Kageyama, Y. Ueno and M. Okawara [Synthesis, 815 (1983)] and CDHurd, JWGarrett and ENOsborne [J. Am Chem. Soc, 55, 1082 (1933)].
  • the 31st step is a step of producing the compound (I1) of the present invention by subjecting the compound (Ik) of the present invention to hydroxyamidation, and is carried out in the same manner as the third step.
  • compounds (1), (6), (18) and (25) as starting materials and compounds (2), (4), (7), (9) and (9) as auxiliary materials 21) and (28) are compounds known per se or can be obtained by treating a known compound according to a known method.
  • the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized, and if there is any insoluble matter, it is removed by filtration.
  • an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added. It is obtained by separating the organic layer containing, drying with anhydrous magnesium sulfate or the like, and distilling off the solvent. .
  • the obtained target compound can be obtained by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or a method usually used for separation and purification of organic compounds, for example, silica gel, alumina, magnesium gel-based gel system.
  • a method using a synthetic adsorbent such as distribution column chromatography using a carrier such as (Mitsubishi Chemical), a method using ion exchange chromatography, or a method using silica gel or Separation and purification can be achieved by appropriate combination of normal-phase and reversed-phase column chromatography (preferably high-performance liquid chromatography) using killed silica gel and elution with an appropriate eluent.
  • the compound of the present invention having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof has excellent MMP-13 inhibitory activity and aggrecanase inhibitory effect, and therefore, it is necessary to use a drug (particularly, Or a prophylactic or therapeutic agent for arthritis such as osteoarthritis and rheumatoid arthritis, or a drug for suppressing the growth, metastasis or invasion of cancer such as breast cancer and colorectal cancer).
  • the dosage form include oral administration such as tablets, capsules, granules, powders or syrups, and parenteral administration such as injections or suppositories. These preparations are manufactured by a known method using additives such as excipients, lubricants, binders, disintegrants, stabilizers, flavoring agents, and diluents.
  • sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannite, sonorebit
  • starch derivatives such as corn starch, starch, ⁇ -starch, dextrin, carboxymethyl starch
  • crystals Cellulose derivatives such as cellulose, low-substituted hydroxypropyl senorellose, hydroxypropinolemethinoresenolylose, carboxymethylcellulose, carboxymethinolecellulose calcium, internally cross-linked carboxymethylcellulose sodium; arabiagom; dextran;
  • Organic excipients such as pullulan; and
  • Inorganic shaping such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, silicate derivatives such as magnesium metasilicate aluminate; phosphates such as calcium phosphate; carbonates such as calcium carbonate; sulfates such as calcium sulfate; Agents can be given.
  • Lubricants include, for example, stearic acid metal salts such as stearic acid, calcium stearate and magnesium stearate; talc; colloidal silica; waxes such as veegum and gay; boric acid: adipic acid; Glycol; fumaric acid; sodium benzoate; DL-leucine; fatty acid sodium salt; lauryl sulfate such as sodium lauryl sulfate, magnesium lauryl sulfate; Silicic acids such as silicic anhydride and silicic acid hydrate; and the above-mentioned starch derivatives.
  • stearic acid metal salts such as stearic acid, calcium stearate and magnesium stearate
  • talc colloidal silica
  • waxes such as veegum and gay
  • boric acid adipic acid
  • Glycol fumaric acid
  • sodium benzoate sodium benzoate
  • DL-leucine fatty acid sodium salt
  • binder examples include polyvinylpyrrolidone, macrogol and the same compounds as the above-mentioned excipients.
  • disintegrating agent examples include the same compounds as the above-mentioned excipients and chemically modified starch and cellulose such as croscarmedium sodium, carboxymethylstarnadium, and crosslinked polyvinylpyrrolidone. it can.
  • the stabilizer examples include paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanole, benzylanolole, and feninoletinol alcohol; salt-like benzalkonidum; phenol and cresonole. Phenols; thimerosal; dehydroacetic acid; and sorbic acid.
  • paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben
  • alcohols such as chlorobutanole, benzylanolole, and feninoletinol alcohol
  • salt-like benzalkonidum phenol and cresonole.
  • Phenols thimerosal
  • dehydroacetic acid and sorbic acid.
  • the amount of the compound of the present invention having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof varies depending on symptoms, age, administration method and the like. For adults, 0.1 mg (preferably l mg) as the lower limit and 100 mg (preferably l O Omg) as the upper limit are divided into one or several doses per day. It is desirable to administer according to. In the case of intravenous administration, a lower limit of 0.1 mg (preferably 0.1 mg) and an upper limit of 100 mg (preferably 10 mg) once or several times daily for adults It is preferable to administer the drug according to the symptoms.
  • This reaction mixture was stirred on ice with a mixture of 1.86 ml (30.3 mmo1) of 50% (wt.) Aqueous solution of hydroxylamine, 8 ml of tetrahydrofuran and 4 ml of t-butanol. The mixture was added dropwise and stirred for 3 hours.
  • Example 1 was carried out using 1- (4-methoxybenzenesulfonyl) -12- [2- (pyrimidine-1,4-dione-13-yl) ethyl] glycine obtained in Example 9.
  • the hydroxyamidation reaction was carried out in the same manner as in 2, to give the title compound as a pale-challenge powder (yield 59%).
  • Example 2 Using (Sat) 1- (4-methoxybenzenesulfonyl) 1-2- [21- (quinazoline-1,2,4-dione-3-yl) ethyl] glycine obtained in Example 11 The product was subjected to a hydroxyamidation reaction in the same manner as in the above to give the title compound as a white powder (yield 83%).
  • Example 1 1.68-1.59 (1H, m).
  • Example 1 3.
  • the reaction was carried out in the same manner as in Example 11- (1) using the title compound to give the title compound as a pale-yellow

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Description

明 細 書 スルホンァミ ド誘導体 [技術分野]
本発明は、 優れたマトリ ックスメタ口プロティナ一ゼー 1 3阻害作用及びァグリ カナーゼ阻害作用を有する新規なスルホンアミ ド誘導体、 及びそれらを含有する医 薬組成物に関する。
[背景技術]
従来、 変形性関節症及び慢性関節リウマチの治療には、 非ステロイ ド性抗炎症剤 ( N S A I D ) が用いられている。 しかしながら、 このような治療方法は、 対症療 法であり、 これらの疾患の進展を抑制する原因療法に用いられるような薬剤は未だ 存在しない。
また、 抗癌剤の分野においては、 現在臨床で用いられている薬剤は一般的に副作 用が強いことが知られており、 より副作用が弱く、 癌の治療だけでなく、 予防及び 再発防止にも有効な薬剤が望まれている。
ところで、 マトリ ックスメタ口プロティナーゼ （matrix metalloproteinase; 以 下、 「MM P」 という。） は、 結合組織を構成する蛋白成分を分解する酵素として知 られている。 この MM Pのいくつかのサブタイプの一つである MM P— 1 3 (コラ ゲナーゼー 3 ) は、 関節の軟骨の主要構成成分の一つである I I型コラーゲンに対 して強い分解活性を有している。 MM P— 1 3は関節に局在する酵素であり、 その 発現量は、 健常人の関節に比べ、 変形性関節症患者及び慢性関節リウマチ患者の関 節において、 より上昇している場合が多いことが報告されている （P.G.Mitchell et al., Journal of Clinical Investigation, vol.97, 761-768, 1996; P.Reboul et al., Journal of Clinical Investigation, vol.97,2011-2019, 1996; D.Wernicke et al., Journal of Rheumatology, vol.23, 590-595, 1996 )。 これらのこと力 ら、 M P - 1 3は、 関節炎の進展過程において関節軟骨基質を破壊するのに重要な役割を果た していると言われている。
また、 変形性関節症において、 関節の^骨のもう一つの主要構成成分であるァグ リカンは、ァグリカナーゼと呼ばれる酵素により分解されることが報告されている。 ァグリカナーゼの実体はまだ同定されていないが、 この酵素はァグリカンを、 極め て特徴のある配列 G L u 3 7 3 - A 1 a 3 7 4において切断することが知られてい る (J.D.Sandy et al., Journal of Biological Chemistry, vol.266, 8683-8685, 1990; J.D. Sandy et al., Journal of Biological Chemistry, vol.270, 2550-2556, 1995) 。 . 従って、 上記の知見から、 MM P、 特に MM P— 1 3とァグリカナーゼとの両者 を強く阻害する化合物は、 変形性関節症をはじめとする関節炎等の治療剤及び予防 剤として有用であると考えられる。
他方、 MM P— 1 3は、 乳癌組織をはじめいくつかの癌組織において高度に発現 していることが知られており、 それらの癌の増殖 ·転移において重要な役割を果た している可能性が強く指摘されている （J.M.P.Freije et al., Journal of Biological Chemistry, vol.269, 16766- 16773, 1994 ) ので、 その酵素に対する阻害作用を有す る化合物は、 各種癌細胞の転移、 浸潤及び増殖抑制剤として有用であると考えられ る。
MM P阻害活性を有する化合物としては、 例えば、 WO 9 7 2 7 1 7 4に下記 のような化合物が開示されている。 しかしながら、 この化合物の MM P— 1 3に対 する阻害作用は開示されておらず、 また、 ァグリカナーゼ阻害作用については、 開 示も示唆もされていない。 W097/27174, 実施例 235
Figure imgf000004_0001
本発明者らは、 MM P— 1 3及びァグリカナーゼの両方を強く阻害する化合物の 合成とその薬理作用について鋭意研究を行った結果、 新規なスルホンアミ ド誘導体 が強力な MM P— 1 3阻害活性及ぴァダリカナ一ゼ阻害活性を有することを見出し て、 本発明を完成した。 [発明の開示]
本発明は、
( 1 ) 下記一般式 （ I ) を有する化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル 若しくはその他の誘導体に関する ：
(I)
Figure imgf000005_0001
(式中、
R1は、 水酸基又はヒ ドロキシァミノ基を示し、
R2は、 水素原子、 低級アルキル基、 置換基群 αから選択される基で置換された 低級アルキル基、 炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基、 又は式— A— R6
[式中、
Αは、 低級アルキレン基又は、 酸素原子、 一 S (O) m—若しくは— N (R9) 一で中断された低級アルキレン基を示し、
R6は、 下記式 （ I I )、 （ I I I ) 又は （ I V) を有する基
Figure imgf000005_0002
(II) (III) (iv)
(式中、
Xは、 酸素原子、 硫黄原子、 一 N (R10) —又は一 C (Ru) (R12) 一を示し、 Yは、 酸素原子、 カルボニル基、 — S (O) n—、 一 N (R10) —又は 一 C (R11) (R12) 一を示し、
R7及び R8は、 同一若しぐは異なって、 それぞれ、 水素原子、 低級アルキル 基、 カルボキシル基、 置換基群 αから選択される一つの基、 置換基群 αから選 択される基で置換された低級アルキル基、 置換基群 αから選択される基で置換 された低級アルコキシ基、 置換基群 αから選択される基で置換された低級ァル キルチオ基、 置換基群 αから選択される基で置換された低級アルキルスルフィ ニル基、 又は置換基群 αから選択される基で置換された低級アルキルスルホ二 ル基を示すか、 或は、 R 7及び R 8は、 それらが結合している炭素原子と一緒に なって、 非芳香性炭化水素環、 非芳香性複素環、 置換基群 α及び置換基群 ]3か ら選択される基で置換された非芳香性炭化水素環、 置換基群 α及び置換基群 から選択される基で置換された非芳香性複素環、 ァリール環、 ヘテロァリール 環、 置換基群 α及び置換基群 i3から選択される基で置換されたァリール環、 又 は置換基群 α及び置換基群 /3から選択される基で置換されたへテロァリ一ル環 を形成していてもよく、
R 9、 R 'Q、 R 11及び R 12は、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子若し くは低級アルキル基を示し、 更に、 R 11及び R 12は、 それらが結合している炭素 原子と一緒になつて、 非芳香性炭化水素環、 非芳香性複素環、 置換基群 α及び 置換基群 βから選択される基で置換された非芳香性炭化水素環又は置換基群 α 及び置換基群 0から選択される基で置換された非芳香性複素環を形成していて もよい。
但し、 R 7及び R 8力 同一の炭素原子に結合している場合、 R 7及び R 8は、 それらが結合している炭素原子と一緒になって、 ァリール環、 ヘテロァリール 環、 置換基群 α及び置換基群 3から選択される基で置換されたァリール環又は 置換基群 α及び置換基群) 3から選択される基で置換されたへテロァリ一ル環を 形成しない。） を示し、
m及び ηは、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 0、 1又は 2を示す。
。] を有する基を示し、
R 3は、 水素原子、 低級アルキル基、 炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基、 ァ ルケニル基、 アルキニル基、 置換基群 αから選択される基で置換された低級アルキ ル基、 置換基群 α及び置換基群 βから選択される基で置換された炭素数 3乃至 7個 のシクロアルキル基、 置換基群 "から選択される基で置換されたアルケニル基、 又 は置換基群 αから選択される基で置換されたアルキニル基を示し、
R 4は、 ァリーレン基、 ヘテロァリーレン基、 置換基群 α及び置換基群 |3から選 択される基で置換されたァリーレン基、 又は置換基群 α及び置換基群 /3から選択さ れる基で置換されたへテロァリ一レン基を示し、
R 5は、 低級アルキル基、 置換基群 αから選択される基で置換された低級アルキ ル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 置換基群 α及び置換基群 ]3から選択される 基で置換されたァリール基、 又は置換基群 α及び置換基群 /3から選択される基で置 換されたヘテロァリ一ル基を示す。
但し、 R 2が水素原子、 低級アルキル基、 置換基群 αから選択される基で置換さ れた低級アルキル基又は炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基である場合、 R 3は、 アルキニル、又は置換基群 αから選択される基で置換されたアルキニル基を示す。）。
[置換基群
ハロゲン原子、 炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロ ゲノ低級アルコキシ基、 低級アルカノィル基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級 アルキルチオ基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル基、 アミ ノ基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ （低級アルキル） アミノ基、 シァノ基、 ニト 口基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 ァリールォキシ基、 ヘテロァリールォキシ 基、 ァリールチオ基、 ヘテロァリールチオ基、 置換基群 Τ から選択される基で置換 されたァリール基、 置換基群 γから選択される基で置換されたへテロァリール基、 置換基群 γから選択される基で置換されたァリールォキシ基、 置換基群 γから選択 される基で置換されたへテロァリールォキシ基、 置換基群 γから選択される基で置 換されたァリ一ルチオ基、 置換基群 γから選択される基で置換されたへテロァリ一 ルチオ基。
[置換基群
低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基。 [置換基群 "V ]
ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ニ トロ基、 シァノ基。 上記化合物において、 好適には、
(2) R1が、 ヒ ドロキシァミノ基である化合物、
(3 ) R2力 炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 又は置換基群ひから選択される 基で置換された炭素数 1乃至 4個のアルキル基である化合物、
(4) R2力、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 又は下記置換基群ひ1から選択さ れる基で置換された炭素数 1乃至 4個のアルキル基である化合物、
(5) R2力；、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 又は下記置換基群 α2から選択さ れる基で置換された炭素数 1乃至 4個のアルキル基である化合物、
(6) R2力；、 メチル、 ェチル、 プロピノレ、 イソプロピル、 2—メ トキシェチル、 2—メチルチオフエニル、 3， 3, 3— ト リ フノレオ口プロピノレ、 ベンジノレ、 2—フ ェニルェチル、 ベンジルォキシメチノレ、 ベンジノレチオメチル又は 2—チェ二ルチオ メチルである化合物、
(7) Αが、 炭素数 1乃至 4個のアルキレン基又は、 酸素原子若しくは — S (O) m—で中断された低級アルキレン基である化合物、
(8) Aが、 メチレン、 エチレン、 1 , 1ージメチノレエチレン、 ト リメチレン、 テトラメチレン、 一 CH20 (CH2) 2—又は一 CH2S (CH2) 2—である化合物、
(9) Aが、 メチレン、 エチレン又はトリメチレンである化合物、
( 1 0) R6が、
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
lS.lO/66df/13d Ζム SIS/66 OW
Figure imgf000010_0001
OCIi である化合物、
( 1 1 ) R3が、 水素原子、 低級アルキル基、 炭素数 3乃至 7個のシクロアルキ ル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ァリール基で置換された低級アルキル基、 へ テロァリール基で置換された低級アルキル基、 ァリール基で置換されたアルケニル 基、 ヘテロァリール基で置換されたアルケニル基、 ァリール基で置換されたアルキ ニル基又はへテロアリール基で置換されたアルキニル基 （ここに、 「ァリール基」 及び 「ヘテロァリール基」 は、 無置換であるか、 上記置換基群 α及び置換基群 ;3か ら選択される基で置換された基を示す。） である化合物、
( 1 2) R3力 、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 3乃至 7個のシクロア ルキル基、 炭素数 3乃至 6個のアルケニル基、 炭素数 3乃至 6個のアルキニル基、 ァリール基で置換された炭素数 1乃至 3個のアルキル基、 ヘテロァリール基で置換 された炭素数 1乃至 3個のアルキル基、 ァリ一ル基で置換された炭素数 3個のアル ケニル基、 ヘテロァリール基で置換された炭素数 3個のアルケニル基、 ァリール基 で置換された炭素数 3個のアルキニル基又はへテロァリ一ル基で置換された炭素数 3個のアルキニル基である化合物、
( 1 3) R3力 メチル、 ェチル、 プロピノレ、 シクロプロピノレ、 ァリノレ、 2—ブ テニル、 プロパルギノレ、 2—ブチニノレ、 ベンジノレ、 2—フエニノレエチノレ、 3—フエ ニルプロピル、 3— (4—クロ口フエニル） プロピノレ、 3—フエ二ノレプロパルギル 又は 3— （4一クロ口フエニル） プロパルギルである化合物、
( 1 4) R4が、 フエ二レン、 ナフチレン又はチェ二レンである化合物、
( 1 5) R4が、 p—フエ二レンである化合物、
( 1 6) R5カ 、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 4個のハロゲノ アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 置換基群ひ及び置換基群 ]3から選択 される基で置換されたァリール基、 又は置換基群 α及び置換基群 βから選択される 基で置換されたへテロァリール基である化合物、
( 1 7) R5力 、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 ト リ フルォロメチル、 フ ェニノレ、 3—フノレオロフェニノレ、 4—フノレオロフェニノレ、 3—クロ口フエ二ノレ、 4 一クロ口フエ二ノレ、 3—メチノレフエ二ノレ、 4ーメチノレフエ二ノレ、 3—メ トキシフエ ニル、 4—メ トキシフエ二ノレ、 3—シァノフエ二ノレ、 4一シァノフエ二ノレ、 2， 4 —ジフルオロフェ -ル、 2 , 4—ジクロ口フエ二ノレ、 3 , 4—ジフノレオロフェニル、 3 , 4—ジクロ口フエニル、 3—ピリジル、 4一ピリジル、 2—チェニル又は 3— チェニルである化合物、
( 1 8 ) R 7及び R 8が、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子、 二トロ基、 アミノ基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ （低級アルキル） アミノ基、 シァノ基、 カルボキシル基、 ハロゲン原子、 ァリ一ル基、 ヘテロァリール基、 低級アルキル基、 低級アル力ノィル基、 置換基群 αから選択される基で置換された低級アルキル基、 置換基群 αから選択される基で置換された低級アルコキシ基、 置換基群 αから選択 される基で置換された低級アルキルチオ基、 置換基群 αから選択される基で置換さ れた低級アルキルスルフィニル基、 又は置換基群 αから選択される基で置換された 低級アルキルスルホニル基であるか、 或は、 R 7及び R8が、 それらが結合している 炭素原子と一緒になつて、 非芳香性炭化水素環、 非芳香性複素環、 置換基群 α及び 置換基群 /3から選択される基で置換された非芳香性炭化水素環、 置換基群 α及び置 換基群 /3から選択される基で置換された非芳香性複素環、 ァリール環、 ヘテロァリ ール環、 置換基群 α及び置換基群 ;3から選択される基で置換されたァリール環、 又 は置換基群 α及び置換基群 ]3から選択される基で置換されたへテロァリ一ル環を形 成している化合物、
( 1 9 ) R 7及び R 8が、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子、 二トロ基、 シァノ基、 カルボキシル基、 ハロゲン原子、 ァリ一ル基、 ヘテロァリール基、 低級 アルキル基、 低級アルカノィル基、 又は置換基群 αから選択される基で置換された 低級アルキル基であるか、 或は、 R 7及び R 8は、 それらが結合している炭素原子と 一緒になつて、 非芳香性炭化水素環、 非芳香性複素環、 置換基群 α及び置換基群 ]3 から選択される基で置換された非芳香性炭化水素環、 置換基群 α及び置換基群 3か ら選択される基で置換された非芳香性複素環、 ァリール環、 ヘテロァリール環、 置 換基群 α及び置換基群) 3から選択される基で置換されたァリール環、 又は置換基群 α及び置換基群 0から選択される基で置換されたへテロァリ一ル環を形成している 化合物、
或は、 それらの薬理上許容される塩、 エステル又はその他の誘導体を挙げることが できる。
[置換基群 α1]
ハロゲン原子、 炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基、 低級アルコキシ基、 低級 アルキルチオ基、 アミノ基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ （低級アルキル） アミ ノ基、 シァノ基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 ァリールォキシ基、 ヘテロァリ —ルォキシ基、 ァリールチオ基、 ヘテロァリ一ルチオ基。
[置換基群 α2]
低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 ァリ —ルォキシ基、 ヘテロァリ一ルォキシ基、 ァリ一ルチオ基、 ヘテロァリ一ルチオ基。 上記化合物において、 特に好適には、
(20) 下記の化合物から選択される化合物又はその薬理上許容される塩、 エス テル若しくはその他の誘導体 ··
' (土） 一Ν—ヒ ドロキシー Ν α—メチルー Να— （4一フエノキシべンゼンスル ホニル） 一 2— (2—フタルイミ ドエチル） グリシンアミ ド、
. (土） 一 Ν—ヒ ドロキシ一 Ν α—メチノレー Ν α— （ 4—フエノキシベンゼンスノレ ホニル） — 2— [2— (チアゾリジン— 2, 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] ダリ シンァミ ド、
' (土） 一 Ν—ヒ ドロキシー Ν α—メチルー Ν α— ( 4—フエノキシベンゼンスル ホニル） ー 2— [2— (キナゾリン— 2， 4ージオン一 3—ィル） ェチル] グリシ ンァミ ド、
' (土） 一 2— [ 2— ( 5—フルォロピリ ミジン一 2， 4—ジオン一 3—ィル） ェ チノレ] — Ν—ヒ ドロキシー Ν α—メチノレ一 Ν α— （ 4一フエノキシベンゼンスルホ ニル） ダリシンァミ ド、
' (土） 一 N—ヒ ドロキシ一 N α—メチル一 N α — （ 4—フエノキシベンゼンスル ホニル） 一 2 — [ 2— （チエノ [ 3， 2 — d ] ピリ ミジン一 2 , 4 —ジオン一 3 — ィル） ェチル] ダリ シンァミ ド、
' (土） 一N—ヒ ドロキシ一 N α—メチルー 2 — [ 2 — （ 7—メチルキサンチン一 1 一ィル） ェチル] - Ν - (4一フエノキシベンゼンスノレホニノレ） グリ シンアミ ド、、
' (土） 一 Ν—ヒ ドロキシ一 Ν α—メチル一 Ν α — （ 4—フエノキシベンゼンスノレ ホニル） — 2 — [ 2 — (プテリジン一 2 , 4—ジオン一 3 —ィル） ェチル] グリ シ ンァミ ド、
• (±) — 2 — [ 2— ( 1 , 1 —ジォキソー 1， 2 —べンズイ ソチアゾールー 3 — オン _ 2—ィル） ェチル] — Ν—ヒ ドロキシ一 Ν α—メチルー Ν α— （4ーフエノ キシベンゼンスノレホニ Λ< グリ シンアミ ド、
' (土） 一 Ν— ヒ ドロキシ一 N et —メチルー 2 — [ 2 — ( 6 —メチルピリ ミジン一 2 , 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] - N α - (4一フエノキシベンゼンスルホ二 ノレ） ダリ シンァミ ド、
' (土） 一 Ν—ヒ ドロキシ一 Ν α—メチル一 Ν α— （ 4—フエノキシベンゼンスル ホニル） 一 2 — [ 2 — ( 5— ト リ フルォロメチルピリ ミジン一 2 , 4 —ジオン一 3 一ィル） ェチル] グリ シンアミ ド、
• Ν—ヒ ドロキシ一 Ν α—メチノレー N a — (4—フエノキシベンゼンスルホ二ノレ） 一 2 (R) - ( 2—フタルイ ミ ドエチル） グリ シンアミ ド、
' (土） 一Ν α — [ 4 — ( 4—フルオロフエノキシ） ベンゼンスルホニル] — Ν— ヒ ドロキシ一Ν α—メチル一 2— （ 2—フタルイ ミ ドエチル） グリ シンアミ ド、
' (土） 一 2 — [ 2 - ( 6 —クロ口ピリ ミジン一 2， 4—ジオン一 3 —ィル） ェチ ノレ] — Ν—ヒ ドロキシー Ν α—メチノレー Ν α— （ 4—フエノキシベンゼンスノレホニ ノレ） グリ シンァ ミ ド、
' (土） 一 Ν—ヒ ドロキシ一Ν α —メチノレ一 Ν α — （ 4一フエノキシべンゼンスノレ ホニル） 一 2 — [ 2 — （ 6— ト リ フルォロメチルピリ ミジン一 2， 4ージオン一 3 一ィル） ェチル] グリ シンアミ ド、
' (土） 一 N—ヒ ドロキシ一 N α—メチルー N α— [4一 （ピリ ジン一 4—ィル） ォキシベンゼンスルホ二ノレ] 一 2— [ 2— （チエノ [ 3 , 2— d ] ピリ ミジン一 2 , 4ージオン— 3—ィル） ェチル] グリ シンアミ ド、
' (土） 一 2— [ 2 - ( 6—クロ口一 1 一メチルピリ ミジン一 2 , 4—ジオン一 3 —ィル） ェチノレ] 一 N—ヒ ドロキシー N α:—メ チノレー N α— （4—フエノキシベン ゼンスルホニル） グリ シンアミ ド、
' (土） 一 Ν α— [4— （4ークロロフエノキシ） ベンゼンスルホニル] - 2— [ 2 一 （ 6—クロ口ピリ ミジン一 2， 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] — Ν—ヒ ドロキ シー Να—メチルグリ シンアミ ド、
' (土） 一 2— [ 2— （6—クロ口ピリ ミジン一 2， 4—ジオン一 3—ィル） ェチ ル] -Ν α - [4— ( 4ーフノレオロフエノキシ） ベンゼンスノレホニル] — Ν—ヒ ド 口キシ一 Ν α—メチルグリ シンアミ ド、
' (土） 一 Ν α— [4— （4—クロロフエノキシ） ベンゼンスノレホニノレ] — Ν—ヒ ドロキシー Νひ一メチルー 2— [2— （ 6— ト リ フルォロメチノレピリ ミジン一 2 , 4ージオン一 3—ィル） ェチル] グリ シンアミ ド、
' (土） 一 Ν α— [4一 （4—フノレオロフエノキシ） ベンゼンスノレホニノレ] - Ν - ヒ ドロキシー Να—メチルー 2— [2— (6— トリ フルォロメチルピリ ミジン一 2， 4ージオン一 3—ィル） ェチル] グリ シンアミ ド、
' (土） 一 Ν α— [4一 （3—クロロフエノキシ） ベンゼンスノレホニル] — Ν—ヒ ド 口キシ一 Ν α—メチノレー 2— [2— （ 6— トリ フルォロメチルピリ ミジン一 2 , 4 ージオン一 3—ィル） ェチル] グリ シンアミ ド、
• (士） 一 Ν α— [4一 （3—クロロフエノキシ） ベンゼンスルホ二ル] - 2 - [ 2 ― (6—クロ口ピリ ミジン一 2, 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] 一 Ν—ヒ ドロキ シ— Ν αーメチルダリ シンァミ ド、
' (土） 一 2— [ 2— （6—クロ口ピリ ミジン一 2， 4ージオン一 3—ィル） ェチ ル] 一 Ν α—ェチルー Ν—ヒ ドロキシ一Ν α— （ 4一フエノキシベンゼンスルホ二 ノレ） ダリ シンァ ミ ド、 ' (土） 一 2— [ 2— （ 6—クロ口ピリ ミジン一 2 , 4—ジオン一 3—ィル） ェチ ル] 一 N et— [4 - ( 3—フルオロフエノキシ） ベンゼンスルホ -ル] — N—ヒ ド 口キシ一 N α—メチルグリ シンアミ ド、
' (土） 一 2— [ 2— ( 6—クロ口ピリ ミジン一 2， 4—ジオン一 3—ィル） ェチ ル] —Ν—ヒ ドロキシ一 Ν α—メチルー Ν α— [4— （ピリ ジン一 4一ィル） ォキ シベンゼンスルホニル] グリシンアミ ド、
' (土） 一 Ν α— [4一 （ 3—フノレオロフエノキシ） ベンゼンスルホ二ノレ] 一 Ν— ヒ ドロキシー Ν α—メチルー 2— [ 2— （6— ト リ フルォロメチノレビリ ミジン一 2 , 4ージオン _ 3—ィル） ェチル] グリ シンアミ ド、
' (土） 一 Ν—ヒ ドロキシー Ν α—メチルー Ν α— [ 4— (ピリ ジン 4一ィル） ォ キシベンゼンスルホ -ル] 一 2— [ 2 - (6— ト リ フルォロメチルピリ ミジン一 2 , 4ージオン— 3 —ィル） ェチル] グリ シンアミ ド、
' (土） 一 Ν α—ェチル一 Ν—ヒ ドロキシー Ν α— ( 4—フエノキシベンゼンスノレ ホニル） — 2— [ 2 - (6— ト リ フルォロメチルピリ ミジン一 2, 4—ジオン一 3 —ィル） ェチル] グリ シンアミ ド、
' (土） 一 Ν—ヒ ドロキシ一 Ν α—メチル一 2— [ 2— （ 1 一メチル一 6— ト リ フ ルォロメチルピリ ミジン— 2 , 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] 一 Ν α— (4—フ エノキシベンゼンスルホニル） グリ シンアミ ド、
' (土） 一 2— [ 2— ( 5—クロ口ピリ ミジン一 2， 4—ジオン一 3—ィル） ェチ ノレ] — Ν—ヒ ドロキシ一Ν α—メチノレ一 N ct— (4—フエノキシベンゼンスノレホニ ノレ） ダリ シンア ミ ド、
• N α - [ 4 - (3—クロロフエノキシ） ベンゼンスノレホニノレ] 一 Ν—ヒ ドロキシ —Ν α—メチノレ一 2— [ 2— （キナゾリ ン一 2 , 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] ダリシンァミ ド、
• Ν - [4一 （3—クロロフエノキシ） ベンゼンスノレホニノレ] 一 Ν—ヒ ドロキシ —Ν α—メチル一 2— [ 2— （チエノ [ 3 , 2 - d ] ピリ ミジン一 2, 4—ジオン _ 3—ィル） ェチル] グリ シンアミ ド、 及び
• N α - [4一 （ 3—クロロフエノキシ） ベンゼンスノレホニノレ] 一 Ν—ヒ ド'口キシ — Να—メチルー 2— （ 2—フタルイ ミ ドエチル） グリ シンアミ ド。 また、 本発明の他の目的は、
(2 1 ) 上記 （1 ) 乃至 （20) から選択される 1に記載の化合物、 又はその薬 理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体を有効成分として含有する医 薬 （特に ΜΜΡ— 1 3阻害剤及びァグリカナ一ゼ阻害剤）
を提供することにあり、 更に具体的には、
(2 2) 関節炎 （特に、 変形性関節症） を予防又は治療するための （2 1 ) に記 載の医薬、 又は
(2 3) 癌 （特に、 乳癌） の転移、 浸潤若しくは増殖を抑制するための （2 1 ) に記載の医薬
を提供することにある。 更に、 本願は、
(24) 上記 （1 ) 乃至 （20) から選択される 1に記載の化合物、 又はその薬 理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体を投与することからなる関節 炎 （特に、 変形性関節症） の予防方法若しくは治療方法、 又は癌 （特に、 乳癌） の 転移、 浸潤若しくは増殖を抑制する方法、 並びに、
(2 5) 関節炎 （特に、 変形性関節症） を予防若しくは治療するための医薬、 又 は癌 （特に、 乳癌） の転移、 浸潤若しくは増殖を抑制するための医薬を製造するた めの、 上記 （1 ) 乃至 （20) から選択される 1に記載の化合物、 又はその薬理上 許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体の使用
を提供する。 上記一般式 （ I ) において、
R2、 R3、 R5、 R7、 R8、 R9、 R1Q、 Rn R12、 [置換基群 ] 及び [置換基群 y] の定義における 「低級アルキル基」； R2、 R\ R R7及び R8の定義におけ る 「置換基群 αから選択される基で置換された低級アルキル基」 の 「低級アルキル 基」 ； R 7及び R 8の定義における 「置換基群 αから選択される基で置換された低級 アルコキシ基」、 「置換基群 αから選択される基で置換された低級アルキルチオ基」、 「置換基群 αから選択される基で置換された低級アルキルスルフィニル基」及び「置 換基群 αから選択される基で置換された低級アルキルスルホ-ル基」 の 「低級アル キル」 部分 ； [置換基群 α ] の定義における 「低級アルコキシ基」、 「ハロゲノ低級 アルキル基」、 「低級アルキルチオ基」、 「ハロゲノ低級アルキルチオ基」、 「低級アル キルスルフィエル基」、 「低級アルキルスルホニル基」、 「モノ低級アルキルアミ ノ 基」 及び 「ジ （低級アルキル） アミノ基」 の 「低級アルキル」 部分； [置換基群 j8 ] の定義における 「ハロゲノ低級アルキル基」 の 「低級アルキル」 部分； 並びに [置 換基群 γ ] の定義における 「ハロゲノ低級アルキル基」、 「低級アルコキシ基」、 Γハ ロゲノ低級アルコキシ基」、 「低級アルキルチオ基」 及び 「ハロゲノ低級アルキルチ ォ基」 の 「低級アルキル」 部分は、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロ ピル、 ブチル、 イソブチノレ、 s —ブチル、 t—ブチノレ、 ペンチノレ、 2—ペンチル、 3—ペンチル、 2—メチルブチノレ、 3—メチルブチノレ、 1 ， 1 —ジメチノレプロピル、 1 , 2—ジメチノレプロピル、 2 , 2—ジメチルプロピル、 へキシル、 2—へキシル、 3—へキシノレ、 2—メチルペンチル、 3—メチルペンチル、 4—メチルペンチル、 1 , 1 ージメチルブチル、 1 , 2—ジメチルブチル、 1 , 3—ジメチルブチル、 2， 2—ジメチルブチル、 2 , 3—ジメチルブチル、 3， 3—ジメチルブチル、 1 , 1 ， 2— トリメチルプロピル、 1 , 2 , 2— トリメチルプロピルのような炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示す。 好適には、 炭素数 1乃至 4個の直鎖又は 分枝鎖アルキル基であり、 特に好適には、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピ ノレ、 ブチルである。
R 2、 R 3及び [置換基群 α ] の定義における 「炭素数 3乃至 7個のシクロアルキ ル基」 ； 並びに、 R 3の定義における 「置換基群 α及び置換基群 j3から選択される基 で置換された炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基」 の 「炭素数 3乃至 7個のシク 口アルキル基」 としては、 例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチ ノレ、 シクロへキシル、 シクロへプチルを挙げることができる。
Aの定義における 「低級アルキレン基」 とは、 メチレン、 エチレン、 トリメチレ ン、 プロピレン、 テトラメチレン、 1， 1—ジメチルエチレン、 1， 1—ジメチル トリメチレン、 1 , 1—ジメチルテトラメチレンなどのような炭素数 1乃至 6個の 直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基を示す。 好適には、 炭素数 1乃至 4個の直鎖若し くは分枝鎖アルキレン基であり、 更に好適には、 炭素数 1乃至 4個の直鎖アルキレ ンであり、 特に好適には、 メチレン、 エチレン、 トリメチレンである。
Aの定義における 「酸素原子、 一 S (O) m—若しくは一 N (R9) 一で中断され た低級アルキレン基」 とは、 酸素原子、 — S (O) m—若しくは一 N (R9) —が、 上記 「低級アルキレン基」 の 2個の炭素原子に挟まれて存在している基を示し、 そ のような基としては、 好適には、 一CH2OCH2—、 一 CH2S CH2—、 - CH2N HCH2 -、 一 CH2N (C H3) CH2 -、 一 C H20 C H2C H2―、 - C H2S C H2 CH2 -、 一 C H2NH C H2C H2—、 - C H2N (C H3) CH2CH2—、 - C H2S OCH2CH2—、 一CH2S〇2CH2CH2—を挙げることができる。
[置換基群 α] 及び [置換基群 の定義における 「低級アルコキシ基」 ； 並び に、 R7及び R8の定義における 「置換基群 αから選択される基で置換された低級ァ ルコキシ基」 の 「低級アルコキシ基」 とは、 上記 「低級アルキル」 に酸素原子が.結 合した基を示す。 好適には、 炭素数 1乃至 4個の直鎖若しくは分枝鎖アルコキシ基 であり、 更に好適には、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブト キシであり、 特に好適には、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシである。
[置換基群 α] 及び [置換基群" y ] の定義における 「低級アルキルチオ基」 ； 並 びに、 R7及び R8の定義における 「置換基群ひから選択される基で置換された低級 アルキルチオ基」 の 「低級アルキルチオ基」 とは、 上記 「低級アルキル」 に硫黄原 子が結合した基を示す。 好適には、 炭素数 1乃至 4個の直鎖若しくは分枝鎖アルキ ルチオ基であり、 更に好適には、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプ ロピルチオ、 プチルチオであり、 特に好適には、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピ ルチオである。
[置換基群 α] の定義における 「低級アルキルスルフィニル基」 ；並びに、 R7及 び R8の定義における 「置換基群 αから選択される基で置換された低級アルキルス ルフィニル基」 の 「低級アルキルスルフィニル基」 とは、 上記 「低級アルキル」 に スルフィエル （—S O—) が結合した基を示す。 好適には、 炭素数 1乃至 4個の直 鎖若しくは分枝鎖アルキルスルフィニル基であり、 更に好適には、 メチルスルフィ 二ノレ、 ェチノレスノレフィニノレ、 プロピノレスノレフィニノレ、 イ ソプロピノレスノレフィニノレ、 ブチルスノレフィ ニルであり、 特に好適には、 メチルスルフィエル、 ェチルスルフィ ニル、 プロピノレスノレフィニノレである。
[置換基群 α ] の定義における 「低級アルキルスルホニル基」 ；並びに、 R7及び R 8 の定義における 「置換基群 αから選択される基で置換された低級アルキルスル ホニル基」 の 「低級アルキルスルホニル基」 とは、 上記 「低級アルキル」 にスルホ ニル （一 S 02—） が結合した基を示す。 好適には、 炭素数 1乃至 4個の直鎖若し くは分枝鎖アルキルスルホニル基であり、 更に好適には、 メチルスルホニル、 ェチ ノレスノレホニノレ、 プロピノレスノレホニノレ、 イ ソプロピノレスノレホニノレ、 ブチノレスノレホニノレ であり、 特に好適には、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホ二 ルである。
R 7及び R8が、 それらが結合している炭素原子と一緒になつて形成する 「非芳香 性炭化水素環」 ； R 7及び R 8力 それらが結合している炭素原子と一緒になつて形 成する 「置換基群 α及び置換基群 /3から選択される基で置換された非芳香性炭化水 素環」 の 「非芳香性炭化水素環」 ； R 11及び R 12が、 それらが結合している炭素原 子と一緒になつて形成する 「非芳香性炭化水素環」 ； 並びに、 R 1 1及び R 12力 そ れらが結合している炭素原子と一緒になつて形成する 「置換基群 α及び置換基群 i3 から選択される基で置換された非芳香性炭化水素環」 の 「非芳香性炭化水素環」 と は、 シクロプロパン環、 シクロブタン環、 シクロペンタン環、 シクロへキサン環、 シクロヘプタン環のような炭素数 3乃至 7個の飽和炭化水素環、 或はシクロプロべ ン環、 シクロブテン環、 シクロペンテン環、 シクロへキセン環、 シクロヘプテン環 のような炭素数 3乃至 7個の不飽和炭化水素環を示す。 好適には、 炭素数 5乃至 6 個の飽和炭化水素環、炭素数 5乃至 6個の不飽和炭化水素環であり、 更に好適には、 炭素数 5乃至 6個の不飽和炭化水素環である。
尚、 上記一般式 （ I I ) 及び （ I I I ) においては、 R 7が結合している炭素原 子と、 R8が結合している炭素原子との間に二重結合があるので、 R7及び R8が、 それらが結合している炭素原子と一緒になつて、 飽和炭化水素環を形成することは なレヽ。
R7及び R8力;、 それらが結合している炭素原子と一緒になつて形成する 「非芳香 性複素環」 ； R 7及び R8力 それらが結合している炭素原子と一緒になつて形成す る 「置換基群 α及び置換基群 i3から選択される基で置換された非芳香性複素環」 の 「非芳香性複素環」 ； R 11及び R 12力 それらが結合している炭素原子と一緒にな つて形成する 「非芳香性複素環」 ； 並びに、 R 11及び R 12が、 それらが結合してい る炭素原子と一緒になつて形成する 「置換基群 α及び置換基群 ]3から選択される基 で置換された非芳香性複素環」 の 「非芳香性複素環」 とは、 硫黄原子、 酸素原子又 は 及び窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員飽和複素環若しくは部分飽和複素環 を示し、 好適には、 硫黄原子、 酸素原子又は Ζ及び窒素原子を 1乃至 2個含む 5乃 至 6員飽和複素環若しくは部分飽和複素環を示し、そのような環としては、例えば、 ジチオラン環、 ジォキサン環、 ピロリジン環などを挙げることができる。
R7及び R8が、 それらが結合している炭素原子と一緒に形成する 「ァリール環」 ； 並びに、 R7及び R8が、 それらが結合している炭素原子と一緒に形成する 「置換基 群 α及び置換基群 /3から選択される基で置換されたァリール環」 の 「ァリール環」 とは、 ベンゼン環、 インデン環、 ナフタレン環のような炭素数 6乃至 1 0個の芳香 族炭化水素環を示す。 好適には、 ベンゼン環又はナフタレン環であり、 特に好適に は、 ベンゼン環である。
尚、 上記 「ァリール環」 は、 炭素数 3乃至 1 0個のシクロアルキル基と縮環して いてもよく、 そのような環としては、 例えば、 インダン環を挙げることができる。
R7及び R8が、 それらが結合している炭素原子と一緒に形成する 「ヘテロァリー ル環」 ； 並びに、 R7及び R8力 それらが結合している炭素原子と一緒に形成する 「置換基群 α及び置換基群 ]3から選択される基で置換されたへテロァリール環」 の 「ヘテロァリール環」 とは、 硫黄原子、 酸素原子又は 及び窒素原子を 1乃至 3個 含む 5乃至 7員芳香族複素環を示し、 例えば、 フラン環、 チォフェン環、 ピロ一ノレ 環、 ァゼピン環、 ピラゾ一ル環、 イミダゾール環、 ォキサゾール環、 イソキサゾ一 ル環、 チアゾール環、 イソチアゾール環、 1， 2 , 3—ォキサジァゾール環、 ト リ ァゾール環、 チアジアゾ一ル環、 ピラン環、 ピリジン環、 ピリダジン環、 ピリ ミジ ン環、 ピラジン環のような環を挙げることができる。 好適には、 硫黄原子、 酸素原 子又は 及び窒素原子を 1乃至 2個含む 5乃至 6員芳香族複素環であり、 更に好適 には、 チォフェン環、 イミダゾ一ル環、 ピリジン環、 ピラジン環である。
尚、 上記 「ヘテロァリール環」 は、 他の環式基と縮環していてもよく、 そのよう な環としては、 例えば、 インドール環、 ベンゾフラン環、 ベンゾチォフェン環、 ィ ソキノ リン環、 キノ リン環を挙げることができる。
R6の定義における 「式 （ I I )、 （ I I I ) 又は （ I V ) を有する基」 の具体例 としては、 好適には、
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
O 99/51572
20
Figure imgf000022_0001
を挙げることができる (
R 3 の定義における、 「アルケニル基」、 及び 「置換基群ひから選択される基で置 換されたアルケニル基」 の 「アルケニル基」 とは、 炭素数 3乃至 1 0個の直鎖若し くは分枝鎖アルケニル基を示す。 好適には、 ァリル、 2—ブテニル、 3—ブテュル、 2—メチノレーアリ ノレ、 2 —ペンテ二ノレ、 3 —ペンテ二ノレ、 4—ペンテ二ノレ- 5—ぺ ンテニノレ、 2 —へキセニノレ、 3 —へキセニノレ、 4—へキセニノレ、 5 —へキセニノレの ような炭素数 3乃至 6個の直鎖若しくは分枝鎖アルケニル基であり、更に好適には、 炭素数 3乃至 4個の直鎖若しくは分枝鎖アルケニル基であり、 特に好適には、 ァリ ル、 2—ブテニルである。
R 3の定義における、 「アルキニル基」、 及び 「置換基群 αから選択される基で置 換されたアルキニル基」 の 「アルキニル基」 とは、 炭素数 3乃至 1 0個の直鎖若し くは分枝鎖アルキニル基を示す。 好適には、 プロパルギル、 2 —プチニル、 3—ブ チニノレ、 2 —メチノレ一 3—ブチ二ノレ、 2 —ペンチ二ノレ、■ 3 —ペンチ二ノレ、 4—ペン チニノレ、 5 —ペンチ二ノレ、 2—へキシニノレ、 3 —へキシニノレ、 4 一へキシニノレ、 5 一へキシニルのような炭素数 3乃至 6個の直鎖若しくは分枝鎖アルキニル基であり、 更に好適には、 炭素数 3乃至 4個の直鎖若しくは分枝鎖アルキエル基であり、 特に 好適には、 プロパルギル、 2—ブチニルである。
R4の定義における 「ァリーレン基」 及び、 「置換基群 α及び置換基群 ]3から選択 される基で置換されたァリーレン基」 の 「ァリ一レン基」 とは、 フエ二レン、 ナフ チレンのような、 炭素数 6乃至 1 0個の芳香族炭化水素環の 2価の基を示し、 好適 にはフエ二レンであり、 特に好適には、 ρ—フエ二レンである。
尚、 上記 「ァリーレン基」 は、 炭素数 3乃至 1 0個のシクロアルキル基と縮環し ていてもよく、 そのような基としては、 例えば、 インダン一 4 , 7—ジィル基など を挙げることができる。
R4の定義における 「ヘテロァリーレン基」、 及び 「置換基群 α及び置換基群 3か ら選択される基で置換されたへテロァリーレン基」 の 「ヘテロァリーレン基」 とは、 硫黄原子、 酸素原子又は 及び窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員芳香族複素環 の 2価の基を示し、 例えば、 フラニレン、 チェ二レン、 ピロリ レン、 ァゼピ二レン、 ビラゾリ レン、 イ ミダゾリ レン、 ォキサゾリ レン、 イソキサゾリ レン、 チアゾリ レ ン、 イソチアゾリ レン、 1 , 2， 3—ォキサジァゾリ レン、 トリアゾリ レン、 チア ジァゾリ レン、 ビラ二レン、 ピリジレン、 ピリダジニレン、 ピリ ミジニレン、 ビラ ジニレンのような基を挙げることができる。 好適には、 硫黄原子、 酸素原子又はノ 及び窒素原子を 1乃至 2個含む 5乃至 6員芳香族複素環であり、 更に好適には、 チ ェニレン、 イミダゾリ レン、 ピリジレン、 ピラジ二レンであり、 特に好適にはチェ 二レンである。 尚、 上記 「ヘテロァリーレン基」 は、 他の環式基と縮環していてもよく、 そのよ うな基としては、 例えば、 インド一ルー 4， 7—ジィル、 ベンゾチォフェン一 4 , 7一ジィルなどを挙げることができる。
R 5及び [置換基群 α ] の定義における 「ァリール基」 ； R 5の定義における Γ置 換基群 α及び置換基群 /3から選択される基で置換されたァリール基」 の 「ァリール 基」 ； 並びに [置換基群 α ] の定義における 「置換基群 γから選択される基で置換 されたァリール基」 の 「ァリール基 J とは、 フエニル、 ナフチルのような、 炭素数 6乃至 1 0個の芳香族炭化水素環炭素数環の 1価の基を示し、 更に好適には、 フエ ニルである。
尚、 上記 「ァリール基」 は、 炭素数 3乃至 1 0個のシクロアルキル基と縮環して いてもよく、 そのような基としては、 例えば、 5—インダニルなどを挙げることが できる。
R 5及び [置換基群 α ] の定義における 「ヘテロァリール基」 ； R 5の定義におけ る 「置換基群 α及び置換基群 /3から選択される基で置換されたへテロァリール基」 の 「ヘテロァリール基」 ； 並びに [置換基群 α ] の定義における 「置換基群 γから 選択される基で置換されたへテロァリール基」 の 「ヘテロァリール基」 とは、 硫黄 原子、 酸素原子又は 及び窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員芳香族複素環の 1 価の基を示し、 例えば、 フラニル、 チェニル、 ピロリル、 ァゼピエル、 ピラゾリル、 ィミダゾリル、 ォキサゾリル、 ィソキサゾリル、 チアゾリル、 ィソチアゾリル、 1 , 2 , 3—ォキサジァゾリル、 トリァゾリル、 チアジアゾリル、 ビラニル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリ ミジェル、 ビラジニルのような環を挙げることができる。 好適 には、 硫黄原子、 酸素原子又は 及び窒素原子を 1乃至 2個含む 5乃至 6員芳香族 複素環の 1価の基であり、 更に好適には、 チェニル、 イミダゾリル、 ピリジル、 ピ ラジュルであり、 特に好適には、 チェニル、 ピリジルである。
尚、 上記 「ヘテロァリール基」 は、 他の環式基と縮環していてもよく、 そのよう な環としては、 例えば、 インドリル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチェ二ル、 イソキノ リル、 キノリルを挙げることができる。
[置換基群" ] 及び [置換基群 0 ] の定義における 「ハロゲン原子」 としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を挙げることができる。
[置換基群 α ] 及び [置換基群 γ ] の定義における 「ハロゲノ低級アルコキシ基」 とは、 後述する 「ハロゲノ低級アルキル基」 が酸素原子に結合した基を示し、 特に 好適には、 ジフルォロメ トキシ、 トリフルォロメ トキシ、 2 , 2 , 2— トリフルォ ロェ トキシである。
[置換基群 α ] の定義における 「低級アルカノィル基」 とは、 ホルミル、 又は上 記 「低級アルキル」 にカルボニル基が結合した基を示す。 好適には、 炭素数 1乃至 4個の直鎖若しくは分枝鎖アルカノィル基であり、 更に好適には、 ホルミル、 ァセ チル、 プロピオニル、 ブチリル、 イソブチリルであり、 より更に好適には、 ホルミ ル、 ァセチル、 プロピオニルであり、 特に好適には、 ホルミル、 ァセチルである。
[置換基群 α ] 及び [置換基群 ] の定義における 「ハロゲノ低級アルキルチオ 基」 とは、 後述する 「ハロゲノ低級アルキル基」 が硫黄原子に結合した基を示し、 特に好適には、 ジフルォロメチルチオ、 トリフルォロメチルチオ、 2 , 2 , 2— ト リフルォロェチルチオである。
[置換基群 α ] の定義における 「モノ低級アルキルアミノ基」 とは、 一 Ν Η 2基 の 1個の水素原子が上記 「低級アルキル」 で置き換えられている基を示す。 好適に は、 炭素数 1乃至 4個の直鎖若しくは分枝鎖のモノアルキルアミノ基であり、 更に 好適には、 メチルァミノ、 ェチルァミ ノ、 プロピルァミノ、 イソプロピルァミノ、 プチルァミノであり、 特に好適には、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルアミ ノである。
[置換基群 α ] の定義における 「ジ （低級アルキル） アミノ基」 とは、 一 Ν Η 2 基の 2個の水素原子が、 同一の若しくは互いに異なる上記 「低級アルキル」 で置き 換えられている基を示す。 好適には、 その 2つのアルキルがいずれも炭素数 1乃至 4個の直鎖若しくは分枝鎖アルキルであるジアルキルアミノ基であり、 更に好適に は、 ジメチルァミノ、 ェチルメチルァミノ、 メチルプロピルァミノ、 イソプロピル メチルァミノ、 ブチルメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジイソプロピルァミノであ り、 特に好適には、 ジメチルァミノ、 ェチルメチルァミノ、 ジェチルァミノである。
[置換基群 α ] の定義における 「ァリールォキシ基」、 及び 「置換基群 "Vから選 択される基で置換されたァリールォキシ基」 の 「ァリールォキシ基」 とは、上記「ァ リール基」 が酸素原子に結合した基を示す。
[置換基群 α ] の定義における 「ヘテロァリールォキシ基」 及び 「置換基群 γか ら選択される基で置換されたへテロァリールォキシ基」 の 「ヘテロァリ一ルォキシ 基」 とは、 上記 「ヘテロァリール基」 が酸素原子に結合した基を示す。
[置換基群 α ] の定義における 「ァリールチオ基」、 及び 「置換基群 γから選択 される基で置換されたァリ一ルチオ基」 の 「ァリールチオ基」 とは、 上記 「ァリ一 ル基」 が硫黄原子に結合した基を示す。
[置換基群 α ] の定義における 「ヘテロァリールチオ基」、 及び 「置換基群 γか ら選択される基で置換されたへテロァリールチオ基」 の 「ヘテロァリ一ルチオ基」 とは、 上記 「ヘテロァリール基」 が硫黄原子に結合した基を示す。
[置換基群 ]3 ] 及び [置換基群 γ ] の定義における 「ハロゲノ低級アルキル基」 とは、 上記 「低級アルキル」 の 1個若しくは 2個以上の水素原子が上記 「ハロゲン 原子」 で置換された基を示す。 好適には、 炭素数 1乃至 4個ハロゲノ低級アルキル 基であり、 更に好適には、 トリフルォロメチル、 トリクロロメチノレ、 ジフルォロメ チル、 ジクロロメチル、 ジブロモメチル、 フルォロメチル、 2， 2， 2—トリクロ ロェチノレ、 2 , 2 , 2—トリフノレオロェチノレ、 2—ブロモェチノレ、 2—クロロェチ ル、 2—フルォロェチル、 2 , 2—ジブロモェチルであり、 特に好適には、 トリフ ノレオロメチ ^レ、 トリクロロメチノレ、 ジフノレオロメチノレ、 フノレオロメチノレである。
「エステル」 とは、 本発明の化合物 （I ) は、 エステルにすることができるので、 そのエステルをいい、 そのようなエステルとしては、 「水酸基のエステル」 及び 「力 ルポキシ基のエステル」 を挙げることができ、 各々のエステル残基が 「一般的保護 基」 又は 「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」 であ るエステノレをいう。
「一般的保護基」 とは、 加水素分解、 加水分解、 電気分解、 光分解のような化学 的方法により開裂し得る保護基をいう。
「水酸基のエステル」 に斯かる '「一般的保護基」 としては、 好適には、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 イソブチリル、 ペンタノィル、 ビバロイル、 バレリ ル、 イ ソノ レリノレ、 ォクタノィル、 ノナノィノレ、 デカノィル、 3—メチルノ ナノィル、 8—メチルノナノイノレ、 3—ェチノレオクタノィノレ、 3 , 7—ジメチルォ クタノィル、 ゥンデカノィル、 ドデカノィル、 トリデカノィル、 テトラデカノィル、 ペンタデカノィル、 へキサデカノィル、 1 —メチルペンタデカノィル、 1 4ーメチ ルペンタデカノィル、 1 3 , 1 3—ジメチルテトラデカノィル、 ヘプタデカノィル、 1 5一メチルへキサデ力ノィル、 ォクタデカノィル、 1 一メチルヘプタデカノィル、 ノナデカノィル、 アイコサノィル、 へナイコサノィルのようなアルカノィル基、 ク ロロァセチル、 ジクロロアセチル、 トリクロロアセチノレ、 トリフノレオロアセチノレの ようなハロゲン化アルキルカルボニル基、 メ トキシァセチルのような低級アルコキ シアルキルカルボニル基、 ァクリ ロイル、 プロピオロイノレ、 メタクリ ロイノレ、 クロ トノィル、 イソクロ トノィル、 （E ) — 2—メチルー 2—ブテノィルのような不飽 和アルキルカルボ-ル基等の 「脂肪族ァシル基」 （好適には、 炭素数 1乃至 6個の 低級脂肪族ァシル基である。） ；ベンゾィル、 α—ナフトイル、 i3—ナフトイルのよ うなァリ一ルカノレボニノレ基、 2—ブロモベンゾィル、 4一クロ口べンゾィノレのよう なハロゲン化ァリールカルボニル基、 2 , 4 , 6—トリメチルベンゾィル、 4ー ト ルオイルのような低級アルキル化ァリールカルボニル基、 4—ァニソィルのような 低級アルコキシ化ァリールカルボニル基、 4一二トロべンゾィル、 2—二トロベン ゾィルのようなニトロ化ァリールカルボニル基、 2— (メ トキシカルボニル） ベン ゾィルのような低級アルコキシカルボ二ル化ァリ—ルカルボニル基、 4—フエニル ベンゾィルのようなァリール化ァリ ールカルボニル基等の 「芳香族ァシル基」 ； メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 ブトキシカルボ ニル、 s—ブトキシカルボニル、 t 一ブトキシカルボニル、 イソブトキシカルボ二 ルのような低級アルコキシカルボニル基、 2 , 2 , 2— トリクロ口エトキシカルボ ニル、 2— トリ メチルシリルェトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ低級ァ ルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等の 「アルコ^シカルボ ニル基」 ； テ トラヒ ドロピラン一 2—ィル、 3—ブロモテトラヒ ドロピラン一 2— ィル、 4ーメ トキシテトラヒ ドロピラン一 4一ィル、 テトラヒ ドロチォピラン一 2 一ィル、 4ーメ トキシテトラヒ ドロチォピラン一 4ーィルのような 「テトラヒ ドロ ビラニル又はテトラヒ ドロチォピラニル基」 ； テトラヒ ドロフラン一 2—ィル、 テ トラヒ ドロチォフラン一 2—ィルのような 「テトラヒ ドロフラニル又はテトラヒ ド ロチオフラニル基」 ； トリメチルシリル、 トリェチルシリル、 イソプロピルジメチ ルシリル、 t —ブチノレジメチルシリノレ、 メチノレジイソプロビルシリル、 メチルジー t—ブチルシリル、 トリイソプロビルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、 ジフエ二ルメチルシリノレ、 ジフエニルブチノレシリノレ、 ジフェ二ノレイソプロピルシリ ル、 フエ二ルジィソプロピルシリルのような 1乃至 2個のァリ—ル基で置換された トリ低級アルキルシリル基等の 「シリル基」 ； メ トキシメチル、 1 ， 1ージメチル 一 1ーメ トキシメチル、 エトキシメチル、 プロポキシメチル、 イソプロポキシメチ ル、 ブトキシメチル、 t一ブトキシメチルのような低級アルコキシメチル基、 2— メ トキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基、 2 ,
2 , 2— トリ クロ口エトキシメチル、 ビス （2—クロ口エトキシ） メチルのような ハロゲノ低級アルコキシメチル等の 「アルコキシメチル基」； 1 ーェトキシェチル、
1— (イソプロポキシ） ェチルのような低級アルコキシ化工チル基、 2 , 2 , 2— トリ クロ口ェチルのようなハロゲン化工チル基等の 「置換ェチル基」 ；ベンジル、 α—ナフチルメチル、 3—ナフチノレメチノレ、 ジフエニノレメチノレ、 トリフエニノレメチ ル、 α—ナフチルジフエニルメチル、 9一アンスリノレメチルのような 1乃至 3個の ァリール基で置換された低級アルキル基、 4一メチルベンジル、 2 , 4 , 6— トリ メチルベンジル、 3 , 4， 5—トリメチルベンジル、 4—メ トキシベンジル、 4一 メ トキシフエニノレジフエニノレメチノレ、 2 —二トロべンジノレ、 4—ニトロべンジ/ "レ、 4—クロ口べンジ Λ -、 4一ブロモベンジ Λ·\ 4—シァノベンジノレのような低級ァノレ キル、 低級アルコキシ、 ニトロ、 ハロゲン、 シァノ基でァリール環が置換された 1 乃至 3個のァリール基で置換された低級アルキル基等の 「ァラルキル基」 ； ビニル ォキシカルボニル、 ァリルォキシカルボエルのような 「アルケニルォキシカルボ二 ル基」；ベンジルォキシカルボニル、 4—メ トキシベンジルォキシカルボニル、 3 ， 4一ジメ トキシベンジルォキシカルボニル、 2 —二ト口べンジルォキシカルボニル、 4 一二卜口べンジルォキシカルボニルのような、 1乃至 2個の低級アルコキシ又は 二ト口基でァリ ール環が置換されていてもよい 「ァラルキルォキシカルボニル基」 を挙げることができる。
「カルボキシ基のエステル」 に斯かる 「一般的保護基」 としては、 好適には、 前 記 「低級アルキル基」 ； ェテニル、 1 一プロぺニル、 2—プロぺニル、 1 一メチル 一 2—フ。ロぺニノレ、 1—メチノレ一 1—プロぺニノレ、 2—メチノレ一 1 プロぺニノレ、 2—メチノレ一 2—プロぺニノレ、 2—ェチノレ一 2—プロぺニノレ、 1 ーフテニノレ、 2— ブテュル、 1 —メチノレ一 2—ブテニノレ、 1 —メチノレー 1 —ブテニノレ、 3—メチノレ一 2—ブテニル、 1一ェチル— 2—ブテニル、 3—ブテニル、 1—メチルー 3—ブテ ニル、 2—メチノレー 3—ブテニル、 1 —ェチルー 3 —ブテニル、 1 一ペンテニル、
2—ペンテ二ノレ、 1 —メチノレー 2 —ペンテ二ノレ、 2—メチノレ一 2—ペンテ二ノレ、 3 一ペンテ二ノレ、 1ーメチノレ一 3 —ペンテ二ノレ、 2—メチノレー 3—ペンテ二ノレ、 4一 ペンテ二ノレ、 1 ーメチノレ一 4一ペンテ二ノレ、 2 —メチノレ一 4 —ペンテ二ノレ 1 —へキ セュノレ、 2—へキセニノレ、 3 —へキセニノレ、 4 —へキセニノレ、 5 —へキセニノレのよ うな低級アルケニル基；ェチニル、 2—プロピニル、 1 一メチル— 2—プロピニル、 2—メチノレ一 2—プロピニノレ、 2—ェチノレー 2—プロピニノレ、 2—ブチニノレ、 1 - メチノレー 2—ブチニル、 2—メチノレー 2—ブチニノレ、 1 ーェチノレー 2—ブチニノレ、
3—ブチニル、 1 —メチノレー 3 —ブチニノレ、 2—メチノレー 3 —ブチニノレ、 1 —ェチ ノレ一 3—ブチニノレ、 2—ペンチ二ノレ、 1ーメチノレ一 2—ペンチ二ノレ、 2—メチノレ一 2—ペンチ二ノレ、 3—ペンチ二ノレ、 1ーメチノレ一 3—ペンチ二ノレ、 2—メチノレ一 3 —ペンチ二ノレ、 4一ペンチ二ノレ、 1 —メチノレー 4一ペンチ二ノレ、 2—メチノレ一 4— ペンチ二ノレ、 2—へキシュノレ、 3—へキシニノレ、 4—へキシニノレ、 5 —へキシニノレ のような低級アルキニル基 ； 前記 「ハロゲノ低級アルキル」 ； 2—ヒ ドロキシェチ ノレ、 2 , 3—ジヒ ドロキシプロピル、 3—ヒ ドロキシプロピル、 3， 4ージヒ ドロ キシブチル、 4ーヒ ドロキシブチルのようなヒ ドロキシ 「低級アルキル基」 ； ァセ チルメチルのような 「低級脂肪族ァシル」 一 「低級アルキル基」 ； 前記 「ァラルキ ル基」 ； 前記 「シリル基」 を挙げることができる。
「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」 とは、 人体 内で加水分解等の生物学的方法により開裂し、 フリ一の酸又はその塩を生成する保 護基をいい、 そのような誘導体か否かは、 ラットやマウスのような実験動物に静脈 注射により投与し、 その後の動物の体液を調べ、 元となる化合物又はその薬理学的 に許容される塩を検出できることにより決定でき、
「水酸基のエステル」 に斯かる 「生体内で加水分解のような生物学的方法により 開裂し得る保護基」 としては、 好適には、 ホルミルォキシメチル、 ァセトキシメチ ル、 ジメチルアミノアセトキシメチル、 プロピオニルォキシメチル、 ブチリノレオキ シメチル、 ビバロイルォキシメチル、 ノ レリ ノレオキシメチル、 イソノ レリ ノレォキシ メチノレ、 へキサノイノレオキシメチノレ、 1ーホノレミノレオキシェチノレ、 1 ーァセトキシ ェチル、 1—プロピオニルォキシェチル、 1ーブチリノレオキシェチル、 1 —ピバロ イノレオキシェチノレ、 1 —ノ レリ ノレォキシェチノレ、 1 一イソノ レリ ノレォキシェチノレ、 1—へキサノィルォキシェチル、 1 一ホルミルォキシプロピル、 1ーァセトキシプ 口ピル、 1 一プロピオニルォキシプロピル、 1—ブチリルォキシプロピル、 1—ピ バロィルォキシプロピル、 1—バレリルォキシプロピル、 1 一イソノ レリノレォキシ プロピル、 1—へキサノィルォキシプロピル、 1—ァセトキシブチル、 1 一プロピ ォニルォキシブチル、 1ーブチリルォキシブチル、 1 一ビバロイルォキシブチル、 1 —ァセトキシペンチ 1—プロピオ-ノレォキシペンチ^ 、 1—ブチリノレオキシ ペンチノレ、 1 — ピノくロイノレォキシペンチノレ、 1 一ピノくロイノレォキシへキシノレのよう な 1 一 （「低級脂肪族ァシル」 ォキシ） 「低級アルキル基」、 シクロペンチルカルボ ニルォキシメチル、 シクロへキシノレカルボニノレオキシメチル、 1—シクロペンチノレ カルボニルォキシェチル、 1ーシクロへキシルカルボニノレオキシェチノレ、 1 —シク 口ペンチルカルボニルォキシプロピル、 1—シクロへキシルカルボニルォキシプロ ピル、 1ーシクロペンチルカルボニルォキシブチル、 1ーシクロへキシルカルボ二 ルォキシブチルのような 1 一 （「シクロアルキル」 カルボニルォキシ） 「低級アルキ ル基」、 ベンゾィルォキシメチルのような 1 一 （「芳香族ァシル」 ォキシ） 「低級ァ ルキル基」 等の 1 一 （ァシルォキシ） 「低級アルキル基」 ： メ トキシカルボ二ルォキ シメチル、 ェトキシカルボニルォキシメチル、 プロポキシカノレボニルォキシメチル、 イソプロポキシカノレボニルォキシメチル、 ブトキシカノレボニノレオキシメチノレ、 イソ ブトキシカルボニルォキシメチル、 ペンチルォキシカルボニルォキシメチル、 へキ シルォキシカルボニルォキシメチノレ、 シク口へキシノレォキシカノレボニルォキシメチ ル、 シクロへキシルォキシカルボニルォキシ （シクロへキシノレ） メチノレ、 1— (メ トキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （エトキシカノレボニノレオキシ） ェチル、 1 一 （プロポキシカルボニルォキシ） ェチル、 1— (イソプロポキシカルボ二ルォキ シ） ェチル、 1 一 （ブトキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （イソブトキシカル ボニルォキシ） ェチル、 1 一 （ t —ブトキシカルボニノレオキシ） ェチノレ、 1— (ぺ ンチルォキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （へキシノレォキシカルボニルォキシ） ェチル、 1— (シクロペンチルォキシカルボニルォキシ） ェチノレ、 1 一 （シクロぺ ンチルォキシカルボニルォキシ） プロピノレ、 1 一 （シクロへキシノレォキシカルボ二 ルォキシ） プロピル、 1 一 （シクロペンチノレォキシカノレボニノレオキシ） ブチル、 1 一 （シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） プチノレ、 1 一 （シクロへキシルォキ シカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （エトキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 - (メ トキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （エトキシカルボニルォキシ） プロ ピル、 1 一 （プロポキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （イソプロポキシカル ボニルォキシ） プロピル、 1— (ブトキシカルボニルォキシ） プロピル、 1一 （ィ ソブトキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （ペンチルォキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （へキシルォキシカノレボニルォキシ） プロピル、 1 一 （メ トキシカ ルボニルォキシ） ブチル、 1 一 （エトキシカルボニルォキシ） ブチル、 1 一 （プロ ポキシカルボニルォキシ） ブチル、 1 一 （イソプロポキシカルボニルォキシ） プチ ル、 1— (ブトキシカルボニルォキシ） プチル、 1— (イソブトキシカルボニルォ キシ） ブチル、 1 一 （メ トキシカルボニルォキシ） ペンチル、 1 一 （エトキシカル ボニルォキシ） ペンチル、 1— (メ トキシカルボニルォキシ） へキシル、 1 一 （ェ トキシカルボニルォキシ） へキシルのような （低級アルコキシカルボニルォキシ） アルキル基 ； （ 5—フエ二ルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル） メ チル、 〔5— ( 4—メチルフエニル） 一 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一 ィル〕 メチル、 〔5— （ 4ーメ トキシフエニル） 一 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソ レン一 4ーィノレ〕 メチノレ、 〔 5— ( 4—フノレオロフェニノレ） 一 2—ォキソ一 1， 3 —ジォキソレン一 4—ィノレ〕 メチノレ、 〔 5— （ 4—クロ口フエ二ノレ） 一 2—ォ ソ 一 1 ， 3—ジォキソレン一 4—ィル〕 メチル、 （2—ォキソ一 1 ， 3—ジォキソレ ンー 4一ィル） メチル、 （ 5—メチル一 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一 ィル） メチル、 （ 5—ェチルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィル） メ チル、 （ 5—プロピル一 2—ォキソ一 1 ， 3 —ジォキソレン一 4—ィル）メチル、 （5 一イソプロピル一 2—ォキソ一 1 ， 3 —ジォキソレン一 4 _ィル） メチル、 （5— ブチルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチルのようなォキソジ ォキソレニルメチル基 ； 等の 「カルボニルォキシアルキル基」 ： フタリジル、 ジメ ' チルフタリジル、 ジメ トキシフタリジルのような 「フタ リ ジル基」 ： 前記 「低級脂 肪族ァシル基」：前記 「芳香族ァシル基」：「コハク酸のハーフエステル塩残基」：「燐 酸エステル塩残基」 ： 「ァミノ酸等のエステル形成残基」 ： 力ルバモイル基： 1乃至 2個の低級アルキル基で置換された力ルバモイル基：及び、 ビバロイルォキシメチ ルォキシカルボニルのような 「 1 一 （ァシルォキシ） アルキルォキシカルボニル基」 を挙げることができ、 好適には、 「カルボニルォキシアルキル基」 である。
一方、 「カルボキシ基のエステル」 に斯かる 「生体内で加水分解のような生物学 的方法により開裂し得る保護基」 としては、 好適には、 メ トキシェチル、 1 一エト キシェチル、 1 ーメチノレー 1—メ トキシエチ^^、 1— (イソプロポキシ） ェチ ^»レ、
2—メ トキシェチル、 2—エトキシェチル、 1 ， 1—ジメチル一 1ーメ トキシェチ ル、 エトキシメチル、 n—プロポキシメチル、 イソプロポキシメチル、 n —ブトキ シメチル、 t —ブトキシメチルのような低級アルコキシ低級アルキル基、 2—メ ト キシェトキシメチル.のような低級アルコキシ化低級アルコキシ低級アルキル基、 フ エノキシメチルのような 「ァリール」 ォキシ 「低級アルキル基」、 2 , 2 , 2— ト リクロロエトキシメチル、 ビス （2—クロ口エトキシ） メチルのようなハロゲン化 低級アルコキシ低級アルキル基等の 「アルコキシ低級アルキル基」 ； メ トキシカル ボニルメチルのような 「「低級アルコキシ」 カルボニル 「低級アルキル基」」 ； シァ ノメチル、 2—シァノエチルのような 「シァノ 「低級アルキル基」 ； メチルチオメ チル、 ェチルチオメチルのような 「「低級アルキル」 チオメチル基」 ； フエ二ルチオ メチル、 ナフチルチオメチルのような 「「ァリール」 チオメチル基」 ； 2—メタンス ノレホニルェチル、 2— トリ フノレオロメタンスノレホニノレェチノレのような 「ノ、ロゲンで 置換されていてもよい 「低級アルキル」 スルホニル 「低級アルキル基」」 ； 2—ベン ゼンスルホニルェチノレ、 2— トルエンスノレホニルェチノレのような 「「ァリール」 ス ルホニル 「低級アルキル基」」 ； 前記 「 1 一 （ァシルォキシ） 「低級アルキル基」」 ； 前記 「フタ リジル基」 ； 前記 「ァリール基」 ； 前記 「低級アルキル基」 ； カルボキシ メチルのような 「カルボキシアルキル基」 ；及びフエ二ルァラニンのような 「アミ ノ酸のアミ ド形成残基」 を挙げることができる。
「その他の誘導体」 とは、 本発明の化合物 （ I ) がァミノ基及び 又はカルボキ シ基を有する場合、 上記 「エステル」 及び下記 「薬理上許容される塩」 以外の誘導 体にすることができるので、 その誘導体を示す。 そのような誘導体としては、 例え ばアミ ド誘導体を挙げることができる。
「その薬理上許容される塩」 とは、 本発明の化合物 （ I ) は、 ァミノ基のような 塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、 又、 カルボキシ基のよう な酸性基を有する場合には塩基と反応させることにより、 塩にすることができるの で、 その塩を示す。
塩基性基に基づく塩としては、 好適には、 弗化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩 等の無機酸塩； メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメタンスルホン酸塩、 エタンス ルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p—トル エンスルホン酸塩のようなァリ—ルスルホン酸塩、 酢酸塩、 りんご酸塩、 フマール 酸塩、 コハク酸塩、 クェン酸塩、 ァスコルビン酸塩、 酒石酸塩、 蓚酸塩、 マレイン 酸塩等の有機酸塩；及び、 グリシン塩、 リジン塩、 アルギニン塩、 オル二チン塩、 グルタミン酸塩、 ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。 一方、 酸性基に基づく塩としては、 好適には、 ナトリ ウム塩、 カリ ウム塩、 リチ ゥム塩のようなアルカリ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩のようなアルカリ 土類金属塩、 アルミニウム塩、 鉄塩等の金属塩； アンモニゥム塩のような無機塩、 tーォクチルァミン塩、 ジベンジルァミン塩、 モルホリン塩、 ダルコサミン塩、 フ ェニルグリ シンアルキルエステル塩、 エチレンジァミン塩、 N—メチルダルカミ ン 塩、 グァニジン塩、 ジェチルァミン塩、 トリェチルァミン塩、 ジシクロへキシルァ ミン塩、 N , Ν ' —ジベンジルエチレンジァミ ン塩、 クロ口プロ力イン塩、 プロ力 イン塩、 ジエタノールアミン塩、 Ν—べンジルフヱネチルァミン塩、 ピぺラジン塩、 テトラメチルアンモニゥム塩、 トリス （ヒ ドロキシメチル） ァミノメタン塩のよう な有機塩等のアミン塩；及び、 グリシン塩、 リジン塩、 アルギニン塩、 オル二チン 塩、 グルタミン酸塩、 ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。 本発明の一般式 （ I ) を有する化合物は、 大気中に放置したり、 又は、 再結晶を することにより、 水分を吸収し、 吸着水が付いたり、 水和物となる場合があり、 そ のような水和物も本発明に包含される。 本発明の一般式 （ I ) を有する化合物は、 その分子内に不斉炭素原子が存在する ので、 種々の異性体を有する。 本発明の化合物においては、 これらの異性体および これらの異性体の混合物がすべて単一の式、 即ち一般式 （ I ) で示されている。 従 つて、 本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の混合物をもすベて含むもの である。 本発明の一般式 （ I ) を有する化合物の具体例としては、 例えば、 下記表 1乃至 表 9に記載の化合物を挙げることができる。
Figure imgf000035_0001
表 1
Figure imgf000035_0002
-23 CH2N(CH3)(CH2)2 NHOH H Ph-24 CH2 NHOH Me Ph-25 (CH2)2 NHOH Me Ph-26 (CH2)3 NHOH Me Ph-27 (CH2)4 NHOH Me Ph-28 CH(CH3) NHOH Me Ph-29 CH(CH3)CH2 NHOH Me Ph-30 CH2CH(CH3) NHOH Me Ph-31 C(CH3)2CH2 NHOH Me Ph-32 CH2C(CH3)2 NHOH Me Ph-33 CH2OCH2 NHOH Me Ph-34 CH2SCH2 NHOH Me Ph-35 CH2NHCH2 NHOH Me Ph-36 CH20(CH2)2 NHOH Me Ph-37 CH2S(CH2)2 NHOH Me Ph-38 CH2NH(CH2)2 NHOH Me Ph-39 CH2N(CH3)(CH2)2 NHOH Me Ph-40 CH2 NHOH Et Ph-41 (CH2)2 NHOH Et Ph-42 (CH2)3 NHOH Et Ph-43 (CH2)4 NHOH Et Ph-44 CH(CH3) NHOH Et Ph-45 CH(CH3)CH2 NHOH Et Ph-46 CH2CH(CH3) NHOH Et Ph-47 C(CH3)2CH2 NHOH Et Ph-48 CH2C(CH3)2 NHOH Et Ph-49 CH2OCH2 NHOH Et Ph-50 CxX iし H2 NHOH Et Ph-51 CH2NMCH2 NHOH Et Ph-52 CH20(CH2)2 NHOH Et Ph -53 CH2S(CH2)2 NHOH Et Ph-54 CH2NH(CH2)2 NHOH Et Ph-55 CH2N(CH3)(CH2)2 NHOH Et Ph-56 CH2 NHOH Pr Ph-57 (CH2)2 NHOH Pr Ph-58 (CH2)3 NHOH Pr Ph-59 (CH2)4 NHOH Pr Ph-60 CH(CH3) NHOH Pr Ph-61 CH(CH3)CH2 NHOH Pr Ph-62 CH2CH(CH3) NHOH Pr Ph-63 C(CH3)2CH2 NHOH Pr Ph-64 CH2C(CH3)2 NHOH Pr Ph-65 CH2OCH2 NHOH Pr Ph-66 CH2SCH2 NHOH Pr Ph-67 CH2NHCH2 NHOH Pr Ph-68 CH2 NHOH i-Pr Ph-69 (CH2)2 NHOH i-Pr Ph-70 (CH2)3 NHOH i-Pr Ph-71 (CH2)4 NHOH i-Pr Ph-72 CH2 NHOH Ph-73 (CH2)2 NHOH CH^CHCHs Ph-74 (CH2)3 NHOH CH2 =CHCH2 Ph-75 (CH2)4 NHOH CH2=CHCH2 Ph-76 CH(CH3) NHOH CH^ CHCHs Ph-77 CH(CH3)CH2 NHOH CH2=CHCH2 Ph-78 CH2CH(CH3) NHOH CH2"CHCH2 Ph-79 C(CH3)2CH2 NHOH CH2 =CHCH2 Ph-80 CH2C(CH3)2 NHOH CH2— CHCH2 Ph-81 CH2OCH2 NHOH CH2= fxCH2 Ph-82 CH2 H2 NHOH CH2— CHCH2 Ph
Figure imgf000038_0001
-113 CH2OCH2 NHOH MeC≡CCH2 Ph-114 CH2SCH2 NHOH MeC≡CCH2 Ph-115 CH2NHCH2 NHOH MeC≡CCH2 Ph-116 CH20(CH2)2 NHOH MeC≡CCH2 Ph-117 CH2S(CH2)2 NHOH MeC≡CCH2 Ph-118 CH2NH(CH2)2 NHOH MeC≡CCH2 Ph-119 CH2N(CH3)(CH2)2 NHOH MeC≡CCH2 Ph-120 CH2 NHOH PhC≡CCH2 Ph-121 (CH2)2 NHOH PhC≡CCH2 Ph-122 (CH2)3 NHOH PhC≡CCH2 Ph-123 (CH2)4 NHOH PhC≡CCH2 Ph-124 CH(CH3) NHOH PhC≡CCH2 Ph-125 CH(CH3)CH2 NHOH PhC≡CCH2 Ph-126 CH2CH(CH3) NHOH P C≡CCH2 Ph-127 C(CH3)2CH2 NHOH PhC≡CCH2 Ph-128 CH2C(CH3)2 NHOH PhC≡CCH2 Ph-129 CH2OCH2 NHOH PhC≡CCH2 Ph-130 CH2SCH2 NHOH PhC≡CCH2 Ph-131 CH2NHCH2 NHOH PhC≡CCH2 Ph-132 CH20(CH2)2 NHOH P C≡CCH2 Ph-133 CH2S(CH2)2 NHOH PhC≡CCH2 Ph-134 CH2NH(CH2)2 NHOH PhC≡CCH2 Ph-135 CH2N(CH3)(CH2)2 NHOH PhC≡CCH2 Ph-136 CH2 NHOH Bn Ph-137 (CH2)2 NHOH Bn Ph-138 (CH2)3 NHOH Bn Ph-139 (CH2)4 NHOH Bn Ph-140 CH(CH3) NHOH Bn Ph-141 CH(CH3)CH2 NHOH Bn Ph-142 CH2CH(CH3) NHOH Bn Ph -143 C(CH3)2CH2 NHOH Bn Ph-144 CH2C(CH3)2 NHOH Bn Ph-145 CH2OCH2 NHOH Bn Ph-146 CH2 CH2 NHOH Bn Ph-147 CH2NHCH2 NHOH Bn Ph-148 CH20(CH2)2 NHOH Bn Ph-149 CH2S(CH2)2 NHOH Bn Ph-150 CH2NH(CH2)2 NHOH Bn Ph-151 CH2N(CH3)(CH2)2 NHOH Bn Ph-152 CH2 NHOH 3-(4-Cl-Ph)Pr Ph-153 (CH2)2 NHOH 3-(4-Cl-Ph)Pr Ph-154 (CH2)3 NHOH 3-(4-Cl-Ph)Pr Ph-155 (CH2)4 NHOH 3-(4-Cl-Ph)Pr Ph-156 CH(CH3) NHOH 3-(4-Cl-Ph)Pr Ph-157 CH(CH3)CH2 NHOH 3-(4-Cl-Ph)Pr Ph-158 CH2CH(CH3) NHOH 3-(4-Cl-Ph)Pr Ph-159 C(CH3)2CH2 NHOH 3-(4-Cl-Ph)Pr Ph-160 CH2C(CH3)2 NHOH 3-(4-Cl-P )Pr Ph-161 CH2OCH2 NHOH 3-(4-Cl-Ph)Pr Ph-162 CH2SCH2 NHOH 3-(4-Cl-Ph)Pr Ph-163 CH2NHCH2 NHOH 3-(4-Cl-Ph)Pr Ph-164 CH20(CH2)2 NHOH 3-(4-Cl-Ph)Pr Ph-165 CH2S(CH2)2 NHOH 3-(4-Cl-Ph)Pr Ph-166 CH2NH(CH2)2 NHOH 3-(4-Cl-P )Pr Ph-167 CH2N(CH3)(CH2)2 NHOH 3-(4-Cl-Ph)Pr Ph-168 (CH2)2 OH H Me-169 (CH2)2 OH Me Me-170 (CH2)2 OH CH≡CCH2 Me-171 (CH2)2 OH H CF3-172 (CH2)2 OH Me CF3
¾00≡H0 HOHN HO) 68T-T
¾00≡H0 HOHN HO) 881-1
¾00≡H0 HOHN s(¾0) L21-1
¾00≡H0 HOHN HO) 98T-T
¾00≡H0 HOHN s(¾0) S8T-T
HOHN ε(¾0) -i
3 HOHN s(¾0) S8T-T qd-ΐθ-ε HOHN s(¾0) Z21-1 θΗ HOHN HO) T8T-T
HOHN HO) 08T-T
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HO s(¾0)
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H HO s(¾0) fLl-l
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6ε
lS,I0/66df/XDd Z.SIS/66 OAV
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表 2
Figure imgf000042_0002
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1 Ph
J~l Λ Ph
Ph
Ph
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2-147 CH2NHCH2 NHOH Βη Ph
2-148 CH20(CH2)2 NHOH Βη Ph
2-149 ^rI2¾^H2)2 NHOH Βη Ph
2-150 CH2NH(CH2)2 NHOH Βη Ph -151 CH2N(CH3)(CH2)2 NHOH Bn Ph-152 CH2 NHOH 3-(4-Cl-Ph)Pr Ph-153 (CH2)2 NHOH 3-(4-Cl-Ph)Pr Ph-154 (CH2)3 NHOH 3-(4-Cl-Ph)Pr Ph-155 (CH2)4 NHOH 3-(4-Cl-Ph)Pr Ph-156 CH(CH3) NHOH 3-(4-Cl-Ph)Pr Ph-157 CH(CH3)CH2 NHOH 3-(4-Cl-Ph)Pr Ph-158 CH2CH(CH3) NHOH 3-(4-Cl-Ph)Pr Ph-159 C(CH3)2CH2 NHOH 3-(4-Cl-Ph)Pr Ph-160 CH2C(CH3)2 NHOH 3-(4-Cl-Ph)Pr Ph-161 CH2OCH2 NHOH 3-(4-Cl-Ph)Pr Ph-162 Cxi2°CH2 NHOH 3-(4-Cl-Ph)Pr Ph-163 CH2NHCH2 NHOH 3-(4-Cl-P )Pr Ph-164 CH20(CH2)2 NHOH 3-(4-Cl-Ph)Pr Ph-165 CH2S(CH2)2 NHOH 3-(4-Cl-Ph)Pr Ph-166 CH2NH(CH?)2 NHOH 3-(4-Cl-Ph)Pr Ph-167 CH2N(CH3)(CH2)2 NHOH 3-(4-Cl-Ph)Pr Ph-168 (CH2)2 OH H Me-169 (CH2)2 OH Me Me-170 (CH2)2 OH CH≡CCH2 Me-171 (CH2)2 OH H CF3-172 (CH2)2 OH Me CF3-173 (CH2)2 OH CH≡CCH2 CF3-174 (CH2)2 OH H Bu-175 (CH2)2 OH Me Bu-176 (CH2)2 OH CH≡CCH2 Bu
Figure imgf000049_0001
0-3)
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表 3
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000051_0001
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=— Γ!Γ!Η 2 Ph — ^v 2 Ph
τττ -\ττ
一しし I 2 JT
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表 4
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-21 ノ NHOH H Ph ノ 。 Me ノ Me-26 ノ NHOH Me
-27 ノ NHOH Me
-28 NHOH Me
Me
Me
-31 (し in ί <し iri NHOH Me Ph-32 し irl し (し 。 NHOH Me
Me
MP
Me
。 。）。 Me
JH JH ノ； Me
Me
NHOH Me -41 NHOH Et Ph
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-125 CH(CH3)CH2 NHOH PhC≡CCH2 Ph-126 CH2CH(CH3) NHOH PhC≡CCH2 Ph-127 C(CH3)2CH2 NHOH PhC≡CCH2 Ph-128 CH2C(CH3)2 NHOH PhC≡CCH2 Ph-129 CH2OCH2 NHOH PhC≡CCH2 Ph-130 CH2SCH2 NHOH PhC≡CCH2 Ph-131 CH2NHCH2 NHOH PhC≡CCH2 Ph-132 CH20(CH2)2 NHOH PhC≡CCH2 Ph-133 CH2S(CH2)2 NHOH PhC≡CCH2 Ph-134 CH2NH(CH2)2 NHOH PhC≡CCH2 Ph-135 CH2N(CH3)(CH2)2 NHOH PhC≡CCH2 Ph-136 CH2 NHOH Bn Ph-137 (CH2)2 NHOH Bn Ph-138 (CH2)3 NHOH Bn Ph-139 (CH2)4 NHOH Bn Ph-140 CH(CH3) NHOH Bn Ph-141 CH(CH3)CH2 NHOH Bn Ph-142 CH2CH(CH3) NHOH Bn Ph-143 C(CH3)2CH2 NHOH Bn Ph-144 NHOH Bn Ph-145 CH OCH, NHOH Bn Ph-146 Cn2oCH2 NHOH Bn Ph-147 CH2NHCH2 NHOH Bn Ph-148 CH20(CH2)2 NHOH Bn Ph-149 CH2S(CH2)2 NHOH Bn Ph-150 CH2NH(CH2)2 NHOH Bn Ph
Figure imgf000064_0001
-177 (CH2)2 OH H Ph-178 (CH2)2 OH Me Ph-179 (CH ) OH CH≡CCH2 Ph-180 ± u_2 2 NHOH Me 4-Cl-Ph-181 "2 2 NHOH Me 4-F-Ph-182 (CH,) NHOH Me 4-MeO-Ph-183 "2 2 NHOH Me 2 4-diF-Ph- 184 (CH A2) 2, NHOH Me 4-Pv-185 (CH2)2 NHOH CH≡CCH2 4-Cl-Ph-186 (CH2)2 NHOH CH≡CCH2 4-F-Ph-187 (CH2)2 NHOH CH≡CCH2 4-MeO-Ph-188 (CH2)2 NHOH CH≡CCH2 2,4-diF-Ph-189 (CH2)2 NHOH CH≡CCH2 4-Py
s(¾0) IZ-
Οΐ S ¾00≡H0 Z(ZH0) OZ- οτ a Z(ZH0) 6T-g
6 M Md ¾03≡H0 HO) 81 -S d s(¾0) Ll-
¾00≡H0 2(¾0) 9T-S
8 ¾
d 2(¾0) QT-S
8 ¾
¾00≡H0 z(¾0)
L M HO) ετ-Q
L M
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98
2(¾0) n-s
93
Md sHOO≡HO s(¾0) OT-S s s
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^d 2(¾0) -9 rliJky― rliJ \ n Z-9
^d HO) ΐ-Q
9H V
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9
lS,lO/66df/13d Z.SIS/66 OAV -22 (CH2)2 CH≡CCH2 Ph 置 11-23 (CH2)2 Me Ph 置 12-24 (CH2)2 CH≡CCH2 Ph 置 12-25 (CH2)2 Me Ph 置 13-26 (CH2)2 CH≡CCH2 Ph 置 13-27 (CH2)2 Me Ph 置 14-28 (CH2)2 CH≡CCH2 Ph
-29 (CH2)2 Me Ph 置 15-30 (CH2)2 CH≡CCH2 Ph 置 15-31 (CH ), Me Ph 置 16-32 (CH2)2 CH≡CCH2 Ph 置 16-33 (CH2)2 Me Ph 置 17-34 (CH2)2 CH≡CCH2 Ph
-35 (CH2)2 Me Ph 置 18-36 (CH2)2 CH≡CCH2 Ph 置 18-37 (CH2)2 Me Ph 置 19-38 (CH2)2 CH≡CCH2 Ph 置 19-39 (CHo), Me Ph 置 20-40 (CH,), CH≡CCH2 Ph 置 20-41 (CH"2,), 2 Me Ph 置 21-42 A2 2 CH≡CCH2 Ph 置 21-43 (CH2)2 H Me 置 15-44 (CH2)2 Me Ph 置 22-45 (CH2)2 CH≡CCH2 Ph 置 22-46 (CH2)2 Me Ph 置 23-47 (CH2)2 CH≡CCH2 Ph 置 23 AQ - 04
D'L J ri2ノ 2 。 - 94
O - \J ri2
v,
2 2 p - riノ 2
2ノ 2 — 2 置 ·2ノ 2 Me 置 一 2ノ 2 置 - 6 2ノ 2 Me 置 I n_2ノ 2 — ±2
0 "2ノ 2 Mp
^2ノ 2 置 20 η2ノ 2
l _リ 、 ノ 2 置 _2ノ 2 Mp u 置 3 i 1
、 2ノ 2 — 2 置 31 "2ノ 2 Me 置 2ノ 2
2ノ 2 Me
2ノ 2 ψ 2ノ 2 Me ψ 34 置
Me 置 置
5-72 Me 置 36 置 ^-74 し Γΐ2ノ 2 丄 v, 晋 37
O" 2ノ 2 -* i— 2 PV, 置 37
n_2ノ 2 Ph 置 38
、し11 ·2ノ 2 — 2 置 38 (J し！！^ノ 2 t! JT 置 ~ insノ 2 — * 2 置 39
、し Γ12ノ 2 Ph 置 40 o し ±ι2ノ 2 X 置 0 "2ノ 2 Me Ph 置 41 ノ 2 CH≡CCH Ph 置 41 リ 2ノ 2 Me Ph 置 42
し Π2ノ 2 —
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置 2 -OD し n2 1 x 11
Q7
し J L し η―しし 2
-oo し n2,2 丄 vie rn r 2ノ 2 9— IT 置 44 0/ ^1 2ノ 2 G is. *J
5-91 2ノ 2 * — ^" 2 Ph 置 5
5-92 ( 、 Η "2ノ。 2 Me Ph 置 45 リ Vl 2ノ 2 MP Ph 置 5
c JT Its. ¾o
5-95 _ι±2ノ 2 Me G J.
5-96 (CH2)2 Me Ph 置 45
5-97 (CH2)2 Me Ph 置 45
5-98 (CH2)2 Me 4-Py 置 45
5-99 (CH2)2 Me 3-Cl-Ph 置 45
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Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
表 7
化合物
A R1 R3 R5 R10 番 号
/-丄 し H2 I rlUrl rl Me hi
丄 N rr rl ΐΥίθ rl
7 Q し ί12,3 n rl 丄 ΥΙβ rl
7 A 、し n 4 M Ινΐoβ n
し ris 、 し i-rn し一しし M丄 vioe n
7 β し t 2i) し _tl 2 ΙΛί i rl 丄 vie rl
7
し )2 I 1 Q pi \ « ινιβ rl „ τι
し n2 2 q
上、 n y-し _tt2 丄 vie 1
7 Q
し ri2 rl rii rl
(し h2)2 IN rlVJrl rl rii rl
7.1 I
、し n2ノ 3 in 11 Pin rl
7-12 (CH2)4 NHOH H Ph H
7-13 CH(CH3) NHOH H Ph H
7-14 CH(CH3)CH2 NHOH H Ph H
7-15 CH2CH(CH3) NHOH H Ph H
7-16 C(CH3)2CH2 NHOH H Ph H
7-17 CH2C(CH3)2 NHOH H Ph H
7-18 CH2OCH2 NHOH H Ph H
7-19 CH2SCH2 NHOH H Ph H
7-20 CH2NHCH2 NHOH H Ph H
Figure imgf000073_0001
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Figure imgf000077_0001
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H d"09IM-8 HOHN 3(¾0) ZOZ-L
H qd-d!p 'ε HOHN s(¾0) WZ-L
H HOHN z(zm) OOZ-L
H Md-IOTP-^'S HOHN z(¾0) 66Ϊ-Ζ,
H qd-D!p ε HOHN ΨΗ。） 861-
H HOHN s(¾0) ίβΐ-ί
H HOHN s(¾0) 96T-A
H Hd-io-ε HOHN s(¾0) S6T-A
H ¾-ιο-ε HOHN 2(¾0) 6 ム
H HOHN s(¾0) 86T-A
H HO HO) Z61-L
H HO s(¾0) 161-L
H ¾00≡HO HOHN s(¾0) 06 ん
H HOHN HO) 68T-Z-
H ¾DO≡HO HOHN H。） SSl-L
H ¾00≡HO HOHN 2(¾0) LSl-L
H ¾00≡HO HOHN 3(¾0) 98 ム
H H HOHN 3(¾0) 9SI-L
H HOHN ε(¾0) m-L
H HOHN s(¾0) 2SVL
H HOHN s(¾0) ZSl-L
H ， HOHN ε(¾0) ISl-L
H ¾00≡HO HO s(¾0) OSl-L
H HO H¾o) GLVL
H ^d H HO s(¾0)
H n9 ¾00≡HO HO s(¾0) LLVL
LL
lSZ.I0/66df/IDd rZ.SlS/66 O/W -203 (CH2)2 NHOH Et 3-MeO-Ph H-204 (CH2)2 NHOH Me 3-CN-Ph H-205 (CH2)2 NHOH Et 3-CN-Ph H-206 (CH2)2 NHOH CHF2 Ph H-207 (CH2)2 NHOH CF3 Ph H-208 (CH2)2 NHOH c-Pr Ph H-209 (CH2)2 NHOH c-Pn Ph H-210 (CH2)2 NHOH c-Hx Ph H-211 C(CH3)2CH2 NHOH Me Ph H-212 (CH2)2 NHOH Me Ph Me-213 (CH2)2 NHOH Me Ph Et-214 (CH2)2 NHOH Me Ph Pr-215 (CH2)2 NHOH Me Ph i-Pr-216 (CH2)2 NHOH Me Ph Bu-217 (CH2)2 NHOH Me 3-Cl-Ph Me-218 (CH2)2 NHOH Me 3-F-Ph Me-219 (CH2)2 NHOH Me 4-Cl-Ph Me-220 (CH2)2 NHOH Me 4-F-Ph Me-221 (CH2)2 NHOH Et Ph Me-222 (CH2)2 OH Me Ph Me
Figure imgf000081_0001
表 8
Figure imgf000081_0002
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
-99 NHOH CH≡CCH, Ph H-100 C wH。NHCH。 NHOH CH≡CCH。 Ph
-101 C ■ HoOCCH ϋ), NHOH CH≡CCH。 Ph H-102 ( < Η ο o NHOH CH≡CCH。 Ph H-103 CHoNHCCH,), NHOH Ph H-104 2A 3ノ 2ノ 2 NHOH Ph H-105 CH NHOH MeC≡CCH, Ph H-106 2ノ 2 NHOH MeC≡CCH。 Ph H-107 NHOH MeC≡CCH2 Ph H- 108 NHOH MeC CCH9 Ph H-109 CH(CH,) NHOH MeC≡CCH。 Ph H-110 CHfCH<,)CH, NHOH Ph H-111 2 ノ NHOH c 2 Ph
-112 3ノ 2 2 NHOH u
-113 CH C CHO, NHOH MeC≡CCH。 Ph H- 114 CH2OCH2 NHOH MeC≡CCH, Ph H-115 NHOH MeC≡CCH2 Ph H-116 CH2NHCH2 NHOH MeC≡CCH2 Ph H-117 CH20(CH2)。 NHOH MeC≡CCH, Ph H-118 ( NHOH MeC≡CCH Ph
-119 CH 29NH(CH9)9 NHOH MeC≡CCHo Ph
-120 CH2N(CH3)(CH2)2 NHOH MeC≡CCH2 Ph H- 121 CH2 NHOH PhC≡CCH2 Ph H- 122 (CH2)2 NHOH PhC≡CCH2 Ph H-123 (CH2)3 NHOH PhC≡CCH2 Ph H-124 (CH2)4 NHOH PhC≡CCH2 Ph H 8-125 ノ NHOH PhC≡CCH9 Ph H
Q.I 9fi v> ノ v_ NHOH PV, H .I 97 ν_·/ り、 ノ NHOH — ^
o r ノ NHOH il —
2 3ノ 2 NHO_H —
o Q.I o NHOH — ^ ^ Ph H β.1 Q 1 ^x 2 NHOH PhG≡GGH。 Ph H β.1 Q 2 NHOH PhG≡—GGIi。 Ph H o Q._I Q oQ 、ノ ノ NHOH Ph H o J V ノ NHOH H
Q.l _ 2 NHOH — rru o丄 ou 、し ノ NHOH *± 丄ノ — H
Q.l Q7 PしH Π. NHOH
Q.l QQ し Γΐ2ノ 2 NHOH Oil U
(J* ·Π·2ノ 3 NHOH n
8-140 2ノ 4 NHOH
8-141
Figure imgf000086_0001
NHOH H
8-142 ノ NHOH Bn H
8-143 i 3ノ NHOH PV, H ft.144 3ノ 2 NHOH し ri し、 Π3ノ 2 n
8-146 ν^* NHOH i
8-147 し n2 し NHOH Bn Ph H
8-148 CH2NHCH2 NHOH Bn Ph H
8-149 CH20(CH2)2 NHOH Bn Ph H
8-150 CH2S(CH2)2 NHOH Bn Ph H
Figure imgf000087_0001
38
lSLlO/66df/13d SIS/66 OAV H HOHN z(¾0) -8
H qd-d!p 'ε HOHN J(¾0) IOS-8
H qd-d!p- 'ε HOHN H。） 00Z-2
H ¾-ιθϊΡ·^'ε HOHN 3(¾0) 661-8
H ¾-ιορ-^'ε HOHN s(¾0) 861-8
H HOHN 2(¾0) Α6Ϊ-8
H HOHN z(zUO) 961-8
H Hd-ιο-ε HOHN Z(ZHD) S6T-8
H HOHN s(¾0) ^6T-8
H ^ά-ψ HOHN 3(¾0) 861-8
H ¾(¾-ίθ-^)-ε HO s(¾0) ?61-8
H HO s(¾0) Ι6Ϊ-8
H ¾00≡H0 HOHN Z(Z D) 061-8
H ¾00≡H0 HOHN s(¾。） 68T-8
H ¾00≡H0 HOHN (¾。） 88Ϊ-8
H ZHD ≡UD HOHN HO) Z-8T-8
H ¾00≡H0 HOHN s(¾0) 98T-8
H H HOHN 3(¾0) 98Ϊ-8
H HOHN 3(¾0) 8 8
H HOHN 3(¾0) 881-8
H HOHN s(¾0) ZSl-8
H HOHN s(¾0) Ϊ8Τ-8
H m ¾00≡H0 HO 2(¾0) 08Ϊ-8
H ^d HO 3(¾0) 6ム 8
H ^d H HO 3(¾0) SLIS
H ne δΗΟΟ≡ΗΟ HO s(¾0) LLl-8
98
lS.lO/66df/13d Z.SIS/66 OM
Figure imgf000089_0001
II 'ON H HOHN s(¾0) 03-6
H sdD d HOHN HO) 61-6
H 10 ¾d HOHN '(¾0) 81-6
H d ΘΜ HOHN z(zno) Ll-6
H 10 ^d HOHN HD) 9Ϊ-6
H ΐ〇 10 ^d HOHN s(¾o) 3Ϊ-6
H d 10 HOHN z(¾o)
H . HOHN '(¾o) 81-6
H 10 d ¾d HOHN s(¾0) Zl-6
H d d HOHN s(¾0) TT-6
H 00 H HOHN HO) Οΐ-6
H d H HOHN HO) 6-6
H zdUDO H d HOHN s(¾0) 8-6
H eJ00 H ΘΜ HOHN 5(¾0) L-6
H OS H HOHN 2(¾0) 9-6
H 9IAI(0)S H HOHN J(¾o) S-6
H Qns H HOHN s(¾0) -G
H H ^d 91/M HOHN HO) 8-6
H NO H ^d HOHN z(¾0) S-6
H J0N H HOHN HO) ΐ-6
8H V 銎
6峯
Figure imgf000090_0001
88
ISZ.lO/66df/I3d Z.SIS/66 O 9-21 "2 2 NHOH Me 4-F-Ph H CN H
9-22 ( Η NHOH Me 4-F-Ph H CHF H
9-23 (CH ) NHOH Me 4-F-Ph H SMe H
9-24 "2 2 NHOH Me 4-F-Ph H S(0)Me H q.25 ^i _2 2 NHOH Me 4-F-Ph H SO Me H
9-26 NHOH Me 4-F-Ph H OCF 3, H
Q. 7 2ノ 2 NHOH Me 4-F-Ph H H
Q-28 iA2ノ NHOH Me 4-F-Ph H F H
9-29 Aii NHOH Me 4-F-Ph H CO Et H
9-30 (CH,), NHOH Me 4-F-Ph F F H
9-31 V A2 2 NHOH Me 4-F-Ph F CI H
9-32 2 2 NHOH Me 4-F-Ph F CF 3Q H
V 2ノ 2 NHOH Me 4-F-Ph H q.Q Π2ノ 2 NHOH JL MP 4-F-Ph
9.35 2 2 NHOH Me 4-F-Ph ci CF H
9-36
Figure imgf000091_0001
NHOH Me 4-F-Ph Me F H
9-37 (CH 2 NHOH Me 4-F-Ph I H
9-38
Figure imgf000091_0002
NHOH Me 4-F-Ph Me CF 3 H
9.39 HJ_2 2 NHOH Me 4-Cl-Ph N 2
9-40 2ノ 2 NHOH Me N
9-41 V 2 2 NHOH Me 4-Cl-Ph H ΠΗ H
9-42 A2 2 NHOH Me 4-Cl-Ph H SMe H
9-43 (CH2)2 NHOH Me 4-Cl-Ph H S(0)Me H
9-44 (CH2)2 NHOH Me 4-Cl-Ph H S02Me H
9-45 (CH2)2 NHOH Me 4-Cl-Ph H OCF3 H
9-46 (CH2)2 NHOH Me 4-Cl-Ph H OCHF2 H
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
H 00 H ^d HOHN Z(ZU0) fZ 6
H d H ^d HOHN Z(ZUD) 8ST-6
H ¾H00 H ^d HOHN s(¾0) ZZV6
H H ^d HOHN s(¾0) IZI-6
H H HOHN 3(¾0) OZl-6
H (o)s H ^d HOHN s(¾0) 6ΪΪ-6
H s H ^d HOHN s( 。） 8Π-6
H ¾H0 H HOHN Z(ZHD) Z-IT-6
H NO H HOHN H。） 9TT-6
H 'ON H ^d HOHN 3(¾0) STT-6
H sdO ^d-f HOHN HO) ηι-β
H 10 ^d- HOHN s(¾。） επ-6
H d Qn ^d-f HOHN HD) ZU-6
H 10 ^d-f HOHN HO) ΠΙ-6
H 10 10 ^d-f 9 M HOHN s(¾0) ΟΐΤ-6
H 10 ^d-f HOHN s(¾0) 60T-6
H d ^d-f HOHN HO) 801-6
H 10 d ^d- HOHN s(¾0) LOl-6
H d Λ ^d-f HOHN s(¾0) 901-6
H zoo H ^d-f HOHN Z(Z D) SOT-6
H d H ^d-f HOHN Z(ZUD) -6
H ¾H00 H ^d- HOHN s(¾0) εοτ-6
H H ^d- HOHN s(¾0) SOT-6
H 3 OS H ^d-f HOHN s(¾。） ΐΟΐ-6
H apM(0)S H ^d-f ， HOHN Z(ZUD) 00T-6
H s H HOHN s(¾0) 66-6
26
lSZ.I0/66df/13d ^SIS/66 OW 9 M 9M ^d HOHN K(¾0) OSI-6
10 ^d HOHN HO)
10 ^d HOHN z( 。） d 10 HOHN J(¾0)
d ^d HOHN HD)
10 d ^d HOHN H。） d d ^d HOHN s(¾0) -6 00 H ^d HOHN HO) d H HOHN Z(ZR0)
ΖΛΗΌ0 H HOHN s(¾0) ιη-6
H ^d HOHN s(¾0)
3 OS H HOHN H。） 68T-6 (o)s H ^d HOHN HO) 881-6 s H ^d HOHN Z(ZUD) L21-Q zdUD H ^d HOHN s(¾0) 98Ϊ-6
NO H ^d HOHN HO) S8T-6
Z0R H qd HOHN HO) ^8T-6
H ΛΌ ¾d HOHN HO) 88Τ-6
H 10 ¾d HOHN H。） Ζ21-6
H d ^d HOHN H。） τετ-6
H 10 ^d HOHN HO) οετ-6
H 10 10 ^d HOHN HO) 6δΐ-6
H d 10 ¾d HOHN Z(ZRD) 821-6
H Λ ^d HOHN Z(ZHD) LZI-6
H 10 d HOHN HO) 921-6
H d d HOHN HO) 9ΖΙ-6
£6
lS.lO/66df/13d Z.SIS/66 OW 9-151 (CH2)2 NHOH Me Ph Me CI Me
9-152 (CH2)2 NHOH Me Ph Me CF3 Me
9-153 (CH2)2 NHOH Me Ph H C02Me H
9-154 (CH2)2 NHOH Me Ph H C02NH2 H 上記表中、 「Me」 はメチルを示し、 「Et」 はェチルを示し、 「Pr」 はプロピルを 示し、 「i-Pr」 はイソプロピルを示し、 「c-Pr」 はシクロプロピルを示し、 「Bu」 は ブチルを示し、 「s-Bu」 は s—ブチルを示し、 「i-Bu」 はイソブチルを示し、 「t-Bu」 は t 一ブチルを示し、 「c-Pn」 はシクロペンチルを示し、 「c-Hx」 はシクロへキシ ルを示し、 「Ph」 はフエニルを示し、 「Py」 はピリジルを示し、 「Thie」 はチェ二 ルを示し、 「Bn」 はベンジルを示す。 更に、 上記表 5において、 「置 1」 乃至 Γ置 5 1」 は、 それぞれ、 下記のような基を示す。
置 3
置 5
置 7
置 9 ：
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000097_0002
Figure imgf000097_0003
S6 卿 PH B8 臃繭
Figure imgf000098_0001
卿 4∞
卿 W
» i 4. Ο. ο
ο ェ ζ ο J 2 ο 21
Figure imgf000098_0002
W4
卿 B
繭 83
輝卿
师 B 上記表においては、 一般式 （I ) における R 1がヒ ドロキシァミノ基である化合 物を主に示したが、 本発明は、 それらに対応するヒ ドロキシ誘導体 [一般式 （I ) における R 1が水酸基である化合物] をも具体例として含むものである。 上記表中、 好適な化合物としては、 例示化合物番号 1 一 1乃至 1 一 4の化合物、 例示化合物番号 1 一 8乃至 1 一 1 1の化合物、 例示化合物番号 1 一 2 4乃至 1 一 2 7の化合物、 例示化合物番号 1 一 4 0乃至 1 一 4 3の化合物、 例示化合物番号 1 一 5 6乃至 1— 5 9の化合物、 例示化合物番号 1— 6 8乃至 1 一 7 5の化合物、 例示 化合物番号 1 一 8 8乃至 1 一 9 1の化合物、 例示化合物番号 1 一 1 0 4乃至 1 一 1 0 7の化合物、 例示化合物番号 1 一 1 2 1の化合物、 例示化合物番号 1 一 1 3 7の 化合物、 例示化合物番号 1 一 1 5 3の化合物、 例示化合物番号 1 一 1 8 0乃至 1 一 1 8 9の化合物、
例示化合物番号 2— 1乃至 2— 4の化合物、 例示化合物番号 2— 8乃至 2— 1 1の 化合物、 例示化合物番号 2— 2 4乃至 2— 2 7の化合物、 例示化合物番号 2— 4 0 乃至 2— 4 3の化合物、 例示化合物番号 2— 5 6乃至 2— 5 9の化合物、 例示化合 物番号 2— 6 8乃至 2— 7 5の化合物、 例示化合物番号 2— 8 8乃至 2— 9 1の化 合物、 例示化合物番号 2— 1 0 4乃至 2— 1 0 7の化合物、 例示化合物番号 2— 1 2 1の化合物、 例示化合物番号 2— 1 3 7の化合物、 例示化合物番号 2— 1 5 3の 化合物、 例示化合物番号 2— 1 8 0乃至 2— 1 8 9の化合物、
例示化合物番号 3— 1乃至 3— 5の化合物、 例示化合物番号 3— 7乃至 3— 1 2の 化合物、 例示化合物番号 3— 2 5乃至 3— 2 8の化合物、 例示化合物番号 3— 4 1 乃至 3— 4 4の化合物、 例示化合物番号 3— 5 7乃至 3— 6 0の化合物、 例示化合物番号 3— 6 9乃至 3— 7 6の化合物、 例示化合物番号 3— 8 9乃至 3—
9 2の化合物、 例示化合物番号 3— 1 0 5乃至 3— 1 0 8の化合物、 例示化合物番 号 3— 1 2 2の化合物、 例示化合物番号 3— 1 3 6の化合物、 例示化合物番号 3—
1 3 8の化合物、 例示化合物番号 3— 1 5 4の化合物、 例示化合物番号 3— 1 6 9 の化合物、 例示化合物番号 3— 1 7 1の化合物、 例示化合物番号 3— 1 7 2の化合 物、 例示化合物番号 3— 1 8 1乃至 3— 1 9 2の化合物、 例示化合物番号 4一 1乃至 4一 4の化合物、 例示化合物番号 4一 8乃至 4一 1 1の 化合物、 例示化合物番号 4一 24乃至 4一 2 7の化合物、 例示化合物番号 4一 4 0 乃至 4一 4 3の化合物、 例示化合物番号 4一 5 6乃至 4一 5 9の化合物、 例示化合 物番号 4 - 6 8乃至 4 - 7 5の化合物、 例示化合物番号 4 - 8 8乃至 4— 9 1の化 合物、 例示化合物番号 4— 1 04乃至 4一 1 0 7の化合物、 例示化合物番号 4一 1 2 1の化合物、 例示化合物番号 4 - 1 3 7の化合物、 例示化合物番号 4一 1 53の 化合物、 例示化合物番号 4一 1 80乃至 4— 1 8 9の化合物、
例示化合物番号 5— 1乃至 5— 9 1の化合物、 例示化合物番号 5— 9 8の化合物、 例示化合物番号 5— 9 9の化合物、
例示化合物番号 6— 4の化合物、 例示化合物番号 6— 1 0乃至 6— 1 2の化合物、 例示化合物番号 6— 2 2乃至 6— 2 7
例示化合物番号 7— 9乃至 7— 1 2の化合物、 例示化合物番号 7— 1 4の化合物、 例示化合物番号 7— 1 6の化合物、例示化合物番号 7— 2 5乃至 7— 2 8の化合物、 例示化合物番号 7— 3 0の化合物、 例示化合物番号 7— 3 2の化合物、 例示化合物 番号 7— 4 1乃至 7— 44の化合物、 例示化合物番号 7— 4 6の化合物、 例示化合 物番号 7— 48の化合物、 例示化合物番号 7— 5 7乃至 7— 60の化合物、 例示化 合物番号 7— 6 2の化合物、 例示化合物番号 7— 64の化合物、 例示化合物番号 7 - 6 9乃至 7— 7 6の化合物、 例示化合物番号 7— 8 9乃至 7— 9 2の化合物、 例 示化合物番号 7— 94の化合物、 例示化合物番号 7— 9 6の化合物、 例示化合物番 号 7— 1 0 5乃至 7— 1 0 8の化合物、 例示化合物番号 7— 1 2 1乃至 7— 1 2 3 の化合物、 例示化合物番号 7— 1 3 6乃至 7— 1 3 9の化合物、 例示化合物番号 7 一 1 5 3乃至 7— 1 5 5の化合物、 例示化合物番号 7— 1 7 2の化合物、 例示化合 物番号 7— 1 8 1乃至 7— 1 8 3の化合物、 例示化合物番号 7— 1 8 5乃至 Ί― 1 8 7の化合物、 例示化合物番号 7— 1 90の化合物、 例示化合物番号 7— 1 94乃 至 7— 1 9 7の化合物、 例示化合物番号 7— 2 0 6乃至 7— 20 8の化合物、 例示 化合物番号 7— 2 1 1乃至 7— 2 1 4の化合物、 例示化合物番号 7— 2 1 7乃至 7 - 2 2 1の化合物、
例示化合物番号 8— 9乃至 8— 1 2の化合物、 例示化合物番号 8— 1 4の化合物、 例示化合物番号 8— 1 6の化合物、例示化合物番号 8— 2 5乃至 8— 2 8の化合物、 例示化合物番号 8— 3 0の化合物、 例示化合物番号 8— 3 2の化合物、 例示化合物 番号 8— 4 1乃至 8— 44の化合物、 例示化合物番号 8— 4 6の化合物、 例示化合 物番号 8— 4 8の化合物、 例示化合物番号 8— 5 7乃至 8— 6 0の化合物、 例示化 合物番号 8— 6 2の化合物、 例示化合物番号 8— 64の化合物、 例示化合物番号 8 - 6 9乃至 8— 7 6の化合物、 例示化合物番号 8— 8 9乃至 8— 9 2の化合物、 例 示化合物番号 8— 94の化合物、 例示化合物番号 8— 96の化合物、 例示化合物番 号 8— 1 0 5乃至 8— 1 0 8の化合物、 例示化合物番号 8— 1 2 1乃至 8— 1 2 3 の化合物、 例示化合物番号 8— 1 3 6乃至 8— 1 3 9の化合物、 例示化合物番号 8 一 1 5 3乃至 8— 1 5 5の化合物、 例示化合物番号 8— 1 7 2の化合物、 例示化合 物番号 8— 1 8 1乃至 8— 1 8 3の化合物、 例示化合物番号 8— 1 8 5乃至 8— 1 8 7の化合物、 例示化合物番号 8— 1 90の化合物、 例示化合物番号 8— 1 94乃 至 8— 1 9 7の化合物、 例示化合物番号 8— 20 6乃至 8— 20 8の化合物、 例示 化合物番号 8— 2 1 1乃至 8— 2 1 4の化合物、 例示化合物番号 8— 2 1 7乃至 8 - 2 2 1の化合物、
例示化合物番号 9一 3の化合物、 例示化合物番号 9一 9の化合物、 例示化合物番号 9一 1 1乃至 9— 1 9の化合物、 例示化合物番号 9一 2 2の化合物、 例示化合物番 号 9一 2 8の化合物、 例示化合物番号 9一 30乃至 9一 3 8の化合物、 例示化合物 番号 9一 4 1の化合物、 例示化合物番号 9一 4 7の化合物、 例示化合物番号 9一 4 9乃至 9一 5 7の化合物、 例示化合物番号 9一 60の化合物、 例示化合物番号 9一 6 6の化合物、 例示化合物番号 9一 6 8乃至 9一 7 6の化合物、 例示化合物番号 9 - 7 9の化合物、 例示化合物番号 9一 8 5の化合物、 例示化合物番号 9一 8 7乃至 9 - 9 5の化合物、 例示化合物番号 9一 9 8の化合物、 例示化合物番号 9一 1 0 4 の化合物、 例示化合物番号 9一 1 0 6乃至 9一 1 1 4の化合物、 例示化合物番号 9 - 1 1 7の化合物、 例示化合物番号 9一 1 2 3の化合物、 例示化合物番号 9一 1 2 5乃至 9一 1 3 3の化合物、 例示化合物番号 9一 1 3 6の化合物、 例示化合物番号 9 - 1 4 2の化合物、 並びに、 例示化合物番号 9一 1 44乃至 9一 1 5 2の化合物 を挙げることができ、 更に好適な化合物としては、 例示化合物番号 1 一 2の化合物、 例示化合物番号 1 一 9の化合物、 例示化合物番号 1 一 1 0の化合物、 例示化合物番号 1 一 2 5の化合 物、 例示化合物番号 1 一 2 6の化合物、 例示化合物番号 1 一 4 1の化合物、 例示化 合物番号 1 一 4 2の化合物、 例示化合物番号 1 一 5 7の化合物、 例示化合物番号 1 - 5 8の化合物、 例示化合物番号 1 一 6 9の化合物、 例示化合物番号 1 一 7 0の化 合物、 例示化合物番号 1 一 7 3の化合物、 例示化合物番号 1 一 7 4の化合物、 例示 化合物番号 1 一 8 9の化合物、 例示化合物番号 1 一 9 0の化合物、 例示化合物番号
1 - 1 0 5の化合物、 例示化合物番号 1 一 1 3 7の化合物、 例示化合物番号 1 一 1 5 3の化合物、 例示化合物番号 1 一 1 8 0乃至 1 一 1 8 9の化合物、
例示化合物番号 2— 2の化合物、 例示化合物番号 2— 9の化合物、 例示化合物番号
2 - 2 5の化合物、 例示化合物番号 2— 2 6の化合物、 例示化合物番号 2— 4 1の 化合物、 例示化合物番号 2— 5 7の化合物、 例示化合物番号 2— 6 9の化合物、 例 示化合物番号 2— 7 3の化合物、 例示化合物番号 2— 8 9の化合物、 例示化合物番 号 2— 1 0 5の化合物、 例示化合物番号 2— 1 3 7の化合物、 例示化合物番号 2—
1 5 3の化合物、 例示化合物番号 2— 1 8 0の化合物、 例示化合物番号 2— 1 8 1 の化合物、 例示化合物番号 2— 1 8 5の化合物、 例示化合物番号 2— 1 8 6の化合 物、
例示化合物番号 3— 2の化合物、 例示化合物番号 3— 7の化合物、 例示化合物番号
3 - 1 0の化合物、 例示化合物番号 3— 1 1の化合物、 例示化合物番号 3— 2 5乃 至 3— 2 7の化合物、 例示化合物番号 3— 4 2の化合物、 例示化合物番号 3— 4 3 の化合物、 例示化合物番号 3— 5 8の化合物、 例示化合物番号 3— 5 9の化合物、 例示化合物番号 3— 7 0の化合物、 例示化合物番号 3— 7 1の化合物、 例示化合物 番号 3— 7 4の化合物、 例示化合物番号 3— 7 5の化合物、 例示化合物番号 3— 9 0の化合物、 例示化合物番号 3— 9 1の化合物、 例示化合物番号 3— 1 0 6の化合 物、 例示化合物番号 3— 1 0 7の化合物、 例示化合物番号 3— 1 2 2の化合物、 例 示化合物番号 3— 1 3 6の化合物、 例示化合物番号 3— 1 3 8の化合物、 例示化合 物番号 3— 1 5 4の化合物、 例示化合物番号 3— 1 6 9の化合物、 例示化合物番号 3 - 1 7 1の化合物、 例示化合物番号 3— 1 7 2の化合物、 例示化合物番号 3— 1 8 1乃至 3— 1 9 2の化合物、
例示化合物番号 4一 2の化合物、 例示化合物番号 4一 9の化合物、 例示化合物番号 4 - 1 0の化合物、 例示化合物番号 4 - 2 5の化合物、 例示化合物番号 4一 2 6の 化合物、 例示化合物番号 4一 4 1の化合物、 例示化合物番号 4一 4 2の化合物、 例 示化合物番号 4一 5 7の化合物、 例示化合物番号 4一 58の化合物、 例示化合物番 号 4一 6 9の化合物、 例示化合物番号 4一 7 0の化合物、 例示化合物番号 4一 7 3 の化合物、 例示化合物番号 4一 74の化合物、 例示化合物番号 4一 8 9の化合物、 例示化合物番号 4一 90の化合物、 例示化合物番号 4一 1 0 5の化合物、 例示化合 物番号 4一 1 3 7の化合物、 例示化合物番号 4一 1 5 3の化合物、 例示化合物番号
4 - 1 8 0乃至 4— 1 8 9の化合物、
例示化合物番号 5— 1の化合物、 例示化合物番号 5— 2の化合物、 例示化合物番号
5 - 9の化合物、 例示化合物番号 5— 1 0の化合物、 例示化合物番号 5— 1 5乃至 5 - 3 5の化合物、 例示化合物番号 5— 3 7乃至 5— 40の化合物、 例示化合物番 号 5— 4 3乃至 5— 4 5の化合物、例示化合物番号 5— 6 8乃至 5— 7 1の化合物、 例示化合物番号 5— 74乃至 5— 7 9の化合物、例示化合物番号 5— 98の化合物、 例示化合物番号 5— 9 9の化合物、
例示化合物番号 7— 2 5乃至 7— 2 7の化合物、例示化合物番号 7— 3 2の化合物、 例示化合物番号 7— 4 1乃至 7— 4 3の化合物、 例示化合物番号 7— 5 7乃至 7— 5 9の化合物、 例示化合物番号 7— 64の化合物、 例示化合物番号 7— 7 0の化合 物、 例示化合物番号 7— 7 3乃至 7— 7 5の化合物、 例示化合物番号 7— 8 9乃至 7 - 9 1の化合物、 例示化合物番号 7— 96の化合物、 例示化合物番号 7— 1 0 6 の化合物、 例示化合物番号 7— 1 2 2の化合物、 例示化合物番号 7— 1 3 8の化合 物、 例示化合物番号 7— 1 54の化合物、 例示化合物番号 7— 1 7 2の化合物、 例 示化合物番号 7— 1 8 1の化合物、 例示化合物番号 7— 1 8 2の化合物、 例示化合 物番号 7— 1 8 5の化合物、 例示化合物番号 7— 1 8 6の化合物、 例示化合物番号 7— 1 94乃至 7— 1 9 7の化合物、 例示化合物番号 7— 20 6乃至 7— 20 8の 化合物、 例示化合物番号 7— 2 1 1乃至 7— 2 1 4の化合物、 例示化合物番号 7— 2 1 7乃至 7— 2 2 1の化合物、 例示化合物番号 8— 2 5乃至 8— 2 7の化合物、例示化合物番号 8— 3 2の化合物、 例示化合物番号 8— 4 1乃至 8— 4 3の化合物、 例示化合物番号 8— 5 7乃至 8— 5 9の化合物、 例示化合物番号 8— 6 4の化合物、 例示化合物番号 8— 7 0の化合 物、 例示化合物番号 8— 7 3乃至 8— 7 5の化合物、 例示化合物番号 8 _ 8 9乃至 8 - 9 1の化合物、 例示化合物番号 8— 9 6の化合物、 例示化合物番号 8— 1 0 6 の化合物、 例示化合物番号 8— 1 2 2の化合物、 例示化合物番号 8— 1 3 8の化合 物、 例示化合物番号 8— 1 5 4の化合物、 例示化合物番号 8— 1 7 2の化合物、 例 示化合物番号 8 - 1 8 1の化合物、 例示化合物番号 8— 1 8 2の化合物、 例示化合 物番号 8— 1 8 5の化合物、 例示化合物番号 8— 1 8 6の化合物、 例示化合物番号 8— 1 9 4乃至 8— 1 9 7の化合物、 例示化合物番号 8— 2 0 6乃至 8— 2 0 8の 化合物、 例示化合物番号 8— 2 1 1乃至 8— 2 1 4の化合物、 例示化合物番号 8— 2 1 7乃至 8— 2 2 1の化合物、
例示化合物番号 9一 1 2の化合物、 例示化合物番号 9一 1 3の化合物、 例示化合物 番号 9一 1 5の化合物、 例示化合物番号 9一 1 6の化合物、 例示化合物番号 9一 1
8の化合物、例示化合物番号 9一 1 9の化合物、例示化合物番号 9一 3 1の化合物、 例示化合物番号 9一 3 2の化合物、 例示化合物番号 9一 3 4の化合物、 例示化合物 番号 9一 3 5の化合物、 例示化合物番号 9一 3 7の化合物、 例示化合物番号 9一 3
8の化合物、 例示化合物番号 9一 5 0の化合物、例示化合物番号 9一 5 1の化合物、 例示化合物番号 9一 5 3の化合物、 例示化合物番号 9一 5 4の化合物、 例示化合物 番号 9一 5 6の化合物、 例示化合物番号 9一 5 7の化合物、 例示化合物番号 9一 6
9の化合物、例示化合物番号 9一 7 0の化合物、例示化合物番号 9一 7 2の化合物、 例示化合物番号 9一 7 3の化合物、 例示化合物番号 9一 7 5の化合物、 例示化合物 番号 9一 7 6の化合物、 例示化合物番号 9一 8 8の化合物、 例示化合物番号 9一 8
9の化合物、例示化合物番号 9一 9 1の化合物、例示化合物番号 9一 9 2の化合物、 例示化合物番号 9一 9 4の化合物、 例示化合物番号 9一 9 5の化合物、 例示化合物 番号 9一 1 0 7の化合物、 例示化合物番号 9一 1 0 8の化合物、 例示化合物番号 9
- 1 1 0の化合物、 例示化合物番号 9一 1 1 1の化合物、 例示化合物番号 9一 1 1
3の化合物、 例示化合物番号 9一 1 1 4の化合物、 例示化合物番号 9一 1 2 6の化 合物、 例示化合物番号 9一 1 2 7の化合物、 例示化合物番号 9一 1 2 9の化合物、 例示化合物番号 9一 1 3 0の化合物、 例示化合物番号 9一 1 3 2の化合物、 例示化 合物番号 9一 1 3 3の化合物、 例示化合物番号 9一 1 4 5の化合物、 例示化合物番 号 9一 1 4 6の化合物、 例示化合物番号 9一 1 4 8の化合物、 例示化合物番号 9一 1 4 9の化合物、 例示化合物番号 9一 1 5 1の化合物、 並びに、 例示化合物番号 9 一 1 5 2の化合物を挙げることができ、
より更に好適な化合物としては、 例示化合物番号 1 一 9の化合物、 例示化合物番 号 1一 2 5の化合物、 例示化合物番号 1 一 4 1の化合物、 例示化合物番号 1 一 5 7 の化合物、 例示化合物番号 1 一 6 9の化合物、 例示化合物番号 1 一 7 3の化合物、 例示化合物番号 1 一 8 9の化合物、 例示化合物番号 1 一 1 8 0乃至 1 一 1 8 2の化 合物、 例示化合物番号 1 一 1 8 5の化合物、 例示化合物番号 1 一 1 8 6の化合物、 例示化合物番号 2— 2 5の化合物、 例示化合物番号 2— 8 9の化合物、
例示化合物番号 3— 1 0の化合物、 例示化合物番号 3— 2 6の化合物、 例示化合物 番号 3— 4 2の化合物、 例示化合物番号 3— 5 8の化合物、 例示化合物番号 3— 7 0の化合物、例示化合物番号 3— 7 4の化合物、例示化合物番号 3— 9 0の化合物、 例示化合物番号 3— 1 0 6の化合物、 例示化合物番号 3— 1 8 1乃至 1 8 3の化合 物、 例示化合物番号 3— 1 8 6の化合物、 例示化合物番号 3— 1 8 7の化合物、 例示化合物番号 4一 9の化合物、 例示化合物番号 4一 2 5の化合物、 例示化合物番 号 4一 4 1の化合物、 例示化合物番号 4一 5 7の化合物、 例示化合物番号 4一 6 9 の化合物、 例示化合物番号 4一 7 3の化合物、 例示化合物番号 4一 8 9の化合物、 例示化合物番号 4一 1 8 0の化合物、 例示化合物番号 4 - 1 8 1の化合物、 例示化 合物番号 4一 1 8 5の化合物、 例示化合物番号 4一 1 8 6の化合物、
例示化合物番号 5— 1 5の化合物、 例示化合物番号 5— 1 7の化合物、 例示化合物 番号 5— 1 8の化合物、 例示化合物番号 5— 2 1乃至 5— 2 7の化合物、 例示化合 物番号 5— 2 9乃至 5— 3 5の化合物、 例示化合物番号 5— 3 7乃至 5— 4 0の化 合物、 例示化合物番号 5— 4 4の化合物、 例示化合物番号 5— 4 5の化合物、 例示 化合物番号 5— 6 8乃至 5— 7 1の化合物、 例示化合物番号 5— 7 4乃至 5— 7 7 の化合物、 例示化合物番号 5— 8 4乃至 5— 9 1の化合物、 例示化合物番号 5— 9 8の化合物、 例示化合物番号 5— 9 9の化合物、
例示化合物番号 7— 2 6の化合物、 例示化合物番号 7— 4 2の化合物、 例示化合物 番号 7— 5 8の化合物、 例示化合物番号 7— 7 4の化合物、 例示化合物番号 7— 9 0の化合物、 例示化合物番号 7— 1 8 1の化合物、 例示化合物番号 7— 1 8 2の化 合物、 例示化合物番号 7— 1 9 4の化合物、 例示化合物番号 7— 1 9 6の化合物、 例示化合物番号 7— 2 1 2の化合物、 例示化合物番号 7— 2 1 3の化合物、 例示化 合物番号 7— 2 1 7乃至 7— 2 2 1の化合物、
例示化合物番号 8— 2 6の化合物、 例示化合物番号 8— 4 2の化合物、 例示化合物 番号 8— 5 8の化合物、 例示化合物番号 8— 7 4の化合物、 例示化合物番号 8— 9 0の化合物、 例示化合物番号 8— 1 8 1の化合物、 例示化合物番号 8— 1 8 2の化 合物、 例示化合物番号 8— 1 9 4の化合物、 例示化合物番号 8— 1 9 6の化合物、 例示化合物番号 8— 2 1 2の化合物、 例示化合物番号 8— 2 1 3の化合物、並びに、 物番号 8— 2 1 7乃至 8— 2 2 1の化合物を挙げることができる。 特に好適な化合物としては、
' (土） 一 N—ヒ ドロキシ一 N α—メチル一 N α— ( 4—フエノキシベンゼンスル ホニル） — 2— ( 2—フタルイミ ドエチル） グリシンアミ ド （例示化合物番号 3— 2 6 )、
• (土） 一 Ν—ヒ ドロキシー Ν α—メチル一 Ν α— （ 4—フエノキシベンゼンスル ホニル） 一 2— [ 2 - (チアゾリジン— 2 , 4—ジオン— 3—ィル） ェチル] グリ シンアミ ド （例示化合物番号 5— 4 4 )、
' (土） 一 Ν—ヒ ドロキシー Ν α—メチルー Ν α— （ 4—フエノキシベンゼンスル ホニル） 一 2— [ 2 - (キナゾリン— 2， 4—ジオン一 3 _ィル） ェチル] グリシ ンアミ ド （例示化合物番号 1 一 2 5 )、
' (土） 一 2— [ 2— ( 5—フルォロピリ ミジン一 2 , 4—ジオン一 3—ィル） ェ チル] — Ν—ヒ ドロキシ一 Ν α—メチルー Ν α— ( 4 _フエノキシベンゼンスルホ ニル） グリシンアミ ド （例示化合物番号 5— 3 1 )、
' (土） 一 Ν—ヒ ドロキシ一 Ν α—メチノレ一 Ν α— （ 4一フエノキシべンゼンスノレ ホニル） 一 2— [2— (チエノ [3, 2 - d] ピリ ミジン一 2， 4ージオン一 3— ィル） ェチル] グリ シンアミ ド （例示化合物番号 5— 2 3)、
' (土） 一 N—ヒ ドロキシ一 N α _メチル一 2— [2— （7—メチルキサンチン一 1—ィル） ェチル] — Ν α— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリ シンアミ ド （例示化合物番号 5— 2 5)、
- (土） 一 Ν—ヒ ドロキシ一Ν α—メチル一 Ν α— （4一フエノキシべンゼンスル ホニル） 一 2— [2— (プテリジン一 2, 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] グリ シ ンアミ ド （例示化合物番号 5— 2 1 )、
' (土） 一 2— [ 2— ( 1 , 1—ジォキソー 1 , 2—ベンズイ ソチアゾール一 3— オン一 2—ィル） ェチル] 一 Ν—ヒ ドロキシー Ν α—メチルー Ν α— (4—フエノ キシベンゼンスルホニル） グリ シンアミ ド （例示化合物番号 2— 2 5)、 ' (土） 一Ν—ヒ ドロキシ一 Να—メチル一 2— [2— （6—メチルピリ ミジン一 2 , 4ージオン一 3—ィル） ェチル] - Ν α - (4一フエノキシベンゼンスルホ二 ル） グリシンァミ ド （例示化合物番号 5— 3 9 )、
' (土） 一 Ν—ヒ ドロキシ一 Ν α—メチルー Ν α— （ 4一フエノキシベンゼンスノレ ホニル） — 2— [2— ( 5— トリ フルォロメチルピリ ミジン一 2, 4—ジオン一 3 一ィル） ェチル] グリシンアミ ド （例示化合物番号 5— 3 7)、
• Ν—ヒ ドロキシー Ν α—メチノレ一 Ν α - (4ーフエノキシベンゼンスノレホニノレ） - 2 (R) — ( 2—フタルイミ ドエチル） グリ シンアミ ド （例示化合物番号 3— 2 6)、
' (土） 一 Ν α _ [4— （4一フルオロフエノキシ） ベンゼンスノレホニノレ] 一 Ν— ヒ ドロキシー Ν α—メチル一 2— （ 2—フタルイ ミ ドエチル） グリ シンアミ ド （ィ匕 合物番号 3 - 1 8 2),
' (土） 一 2— [ 2— (6—クロ口ピリ ミジン一 2, 4—ジオン一 3—ィル） ェチ ノレ] 一 Ν—ヒ ドロキシ一 Ν α—メチノレー Ν α— ( 4—フエノキシベンゼンスノレホニ ル） グリシンアミ ド （例示化合物番号 5— 84)、
' (土） 一 Ν—ヒ ドロキシ一 Ν α—メチルー Ν α— （ 4—フエノキシベンゼンスノレ ホニル） — 2— [2— ( 6— トリ フルォロメチルピリ ミジン一 2， 4—ジオン一 3 —ィル） ェチル] グリ シンアミ ド （例示化合物番号 5— 8 8)
' (土） 一 N—ヒ ドロキシ一 N α—メチル一 N α— [4— (ピリ ジン一 4—ィル） ォキシベンゼンスルホニル] 一 2— [ 2— (チエノ [3, 2 - d ] ピリ ミジン一 2, 4ージオン— 3—ィル） ェチル] グリ シンアミ ド （例示化合物番号 5— 9 8)、 ' (土） 一 2— [ 2— ( 6—クロロ ー 1 —メチルピリ ミジン一 2 , 4—ジオン一 3 一ィル） ェチル] — N—ヒ ドロキシ一 N α—メチノレー N α— (4—フエノキシベン ゼンスルホニル） グリ シンアミ ド （例示化合物番号 7— 2 1 2)、
• (土） 一 Να— [4 - (4ークロロフエノキシ） ベンゼンスルホ二ノレ] - 2 - [ 2 ― (6—クロ口ピリ ミジン一 2， 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] 一 Ν—ヒ ドロキ シー Ν α—メチルグリ シンァミ ド （例示化合物番号 7— 1 8 1 )、
' (土） 一 2— [ 2 - (6—クロ口ピリ ミジン一 2， 4—ジオン一 3—ィル） ェチ ル] — Να— [4— ( 4—フノレオロフエノキシ） ベンゼンスノレホニノレ] — Ν—ヒ ド 口キシー Να—メチルダリシンアミ ド （例示化合物番号 7— 1 8 2)、
• (士） 一 Ν α— [ 4 - (4ークロロフエノキシ） ベンゼンスノレホニル] — Ν—ヒ ドロキシ一 Ν α—メチル一 2— [ 2— (6— ト リ フルォ口メチルピリ ミジン一 2 , 4ージオン— 3—ィル） ェチル] グリシンアミ ド （例示化合物番号 8— 1 8 1 )、
• (土） 一 Ν α— [ 4 - (4—フルオロフエノキシ） ベンゼンスノレホニル] — Ν— ヒ ドロキシー Ν α—メチル一 2— [2— (6— トリ フルォロメチルピリ ミジン一 2， 4—ジオン— 3—ィル） ェチル] グリ シンアミ ド （例示化合物番号 8— 1 8 2)、
• (土） 一 Να— [4— (3—クロロフエノキシ） ベンゼンスノレホニル] — Ν—ヒ ド 口キシ一 Να—メチル一 2— [ 2 - (6— ト リ フルォロメチルピリ ミジン一 2， 4 —ジオン— 3—ィル） ェチル] グリシンアミ ド （例示化合物番号 8— 1 94)、
• (土） 一 Να— [4 - (3—クロロフエノキシ） ベンゼンスルホニル] — 2— [ 2 ― (6—クロ口ピリ ミジン一 2， 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] — Ν—ヒ ドロキ シー Να—メチルグリ シンアミ ド （例示化合物番号 7 - 1 94)、
• (土） 一 2— [ 2— （6—クロ口ピリ ミジン一 2， 4—ジオン一 3—ィル） ェチ ノレ] — Ν α—ェチノレー Ν—ヒ ドロキシ一 Ν α— ( 4—フエノキシベンゼンスノレホニ ル） グリ シンアミ ド （例示化合物番号 7—4 2)、 ' (土） 一 2— [ 2— （ 6—クロ口ピリ ミジン一 2， 4—ジオン一 3—ィル） ェチ ル] 一 Να— [4— ( 3—フルオロフエノキシ） ベンゼンスルホニル] —Ν—ヒ ド 口キシー Ν α—メチルダリ シンァミ ド （例示化合物番号 7— 1 96)、
' (土） 一 2— [ 2— （6—クロ口ピリ ミジン一 2， 4—ジオン一 3—ィル） ェチ ル] — Ν—ヒ ドロキシー Ν α—メチル一 Ν α— [4— （ピリ ジン一 4—ィル） ォキ シベンゼンスルホニル] グリシンアミ ド （例示化合物番号 7— 2 6)、
• (土） 一 Ν α— [4— ( 3—フノレオロフエノキシ） ベンゼンスルホ二ル] - Ν - ヒ ドロキシー Ν α—メチノレ一 2— [2— （6— ト リ フノレオロメチノレピリ ミジン一 2， 4ージオン一 3—ィル） ェチル] グリ シンアミ ド （例示化合物番号 8— 1 9 6)、 ' (土） 一 Ν—ヒ ドロキシー Ν α—メチル一 Ν α— [4— （ピリ ジン 4一ィル） ォ キシベンゼンスルホニル] — 2— [ 2 - (6— トリ フルォロメチルピリ ミジン一 2, 4—ジオン— 3—ィル） ェチル] グリ シンアミ ド （例示化合物番号 8— 26 )、 ' (土） 一 Ν α—ェチルー Ν—ヒ ドロキシ一 Ν α— (4—フエノキシべンゼンスノレ ホニル） 一 2 _ [2— （ 6— トリ フルォロメチルピリ ミジン一 2 , 4—ジオン一 3 一ィル） ェチル] グリ シンアミ ド （例示化合物番号 8— 4 2)、
- (土） 一Ν—ヒ ドロキシ一 Ν α—メチルー 2— [2— （ 1—メチノレー 6— ト リ フ ルォロメチルピリ ミジン一 2 , 4—ジオン一 3—ィル） ェチル ] -Ν α - (4ーフ エノキシベンゼンスルホニル） グリ シンアミ ド （例示化合物番号 8— 2 1 2)、
' (土） 一 2— [ 2— (5—クロ口ピリ ミジン一 2, 4—ジオン一 3—ィル） ェチ ノレ] —Ν—ヒ ドロキシ一Ν α—メチル一 Ν α— （ 4 _フエノキシベンゼンスノレホニ ル） グリ シンアミ ド （例示化合物番号 5— 3 5)、
• Ν α - [4— (3—クロロフエノキシ） ベンゼンスノレホニノレ] _ Ν—ヒ ドロキシ 一 Ν α—メチル— 2— [2— （キナゾリ ン一 2, 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] グリ シンアミ ド （例示化合物番号 1一 1 8 2)、
• Ν - [4一 （3—クロロフエノキシ） ベンゼンスルホ二ノレ] — Ν—ヒ ドロキシ —Ν α—メチル一 2— [2— （チエノ [3， 2— d] ピリ ミジン一 2, 4—ジオン 一 3—ィル） ェチル] グリ シンアミ ド （例示化合物番号 5— 9 9)、 及び
• N α - [4一 （3—クロロフエノキシ） ベンゼンスノレホニノレ， 一 Ν—ヒ ドロキシ 一 Ν α—メチルー 2— （ 2—フタルイミ ドエチル） グリシンアミ ド （例示化合物番 号 3— 1 83 )
を挙げることができる。
[発明の実施の形態]
本発明の一般式 （ I ) を有する化合物は、 下記 Α法乃至 F法にしたがって製造す ることができる。
<八法>
Figure imgf000110_0001
式中、
R 2、 R 4及び R 5は、 前記と同意義を示し、
R3 aは、 R 3の定義における水素原子以外の基を示し、
G 1は、 カルボキシ基の保護基を示し、
Lは、 水酸基又は脱離基を示し、
Qは、 前記 「ハロゲン原子」 （好適には、 臭素原子又は塩素原子であり、 最も好 適には、 塩素原子である。） を示す。
Lの定義における 「脱離基」 とは、 通常、 求核残基として脱離する基を示し、 そ のような基としては、 例えば、 塩素、 臭素、 沃素のようなハロゲン原子； トリクロ 口メチノレオキシのようなトリハロゲノメチノレオキシ基； メタンスノレホニノレォキシ、 エタンスルホニルォキシのような低級アル力ンスルホニルォキシ基； トリフルォロ メタンスノレホニノレォキシ、 ペンタフノレオ口エタンスノレホニノレ才キシのようなハロゲ ノ低級アル力ンスルホニルォキシ基； ベンゼンスルホニノレオキシ、 p—トルエンス ノレホニノレォキシ、 p—二ト 口ベンゼンスノレホニノレォキシのようなァリ 一ノレスノレホニ ルォキシ基を挙げることができる。 好適には、 ハロゲン原子及び低級アルカンスル ホニルォキシ基である。
G 1 の定義における 「カルボキシ基の保護基」 とは、 加水素分解、 加水分解、 電 気分解、 光分解のような化学的方法により除去され得る保護基を示し、 前記、 「力 ルポキシ基のエステル」 にかかる 「一般的保護基」 と同様の基を挙げることができ る。 好適には、 前記 「低級アルキル基」、 前記 「低級アルケニル基」、 前記 「ァリー ル基」 又は前記 「ァラルキル基」 であり、 更に好適には、 前記 「低級アルキル基」、 前記 「低級アルケニル基」 又は前記 「ァラルキル基」 である。 第 1工程は化合物 （ 1 ) のァミノ基をスルホニルハライ ド化合物 （2 ) と反応さ せて化合物 （3 ) を製造する工程であり、 溶媒中塩基の存在下又は非存在下に行わ れる。
使用される溶媒としては、 例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類； ジェチルエーテル、 ジイソプロピ ルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類； N , N—ジメ チルホルムアミ ド、 N , N—ジメチルァセトアミ ド、 ジメチルスルホキシドのよう な非プロ トン性極性溶媒； ァセ トニト リルのような二ト リル類；酢酸メチル、 酢酸 ェチルのようなエステル類 ；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水 素類；ペンタン、 へキサン、 ヘプタンのような脂肪族炭化水素類を挙げることがで きる。
使用される塩基としては、 例えば、 ナトリ ウムメ トキシド、 ナトリ ゥムェトキシ ド、 力リ ゥムー t 一ブトキシドのようなアル力リ金属アルコキシド類 ；水素化ナト リ ウム、 水素化リチウムのようなアルカリ金属水素化物 ；水素化ナトリ ウム、 水酸 化力リ ゥムのようなアル力リ金属水酸化物 ；炭酸ナトリウム、 炭酸力リ ゥムのよう なアル力リ金属炭酸塩； ト リェチルァミン、 トリプチルァミン、 ピリ ジン、 ピコ リ ン、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] — 7 —ゥンデセンのようなァミン類が 挙げられる。
反応時間は、 — 2 0 °C乃至 1 5 0 °Cで行われるが、 好適には 0 °C乃至 1 0 0 °Cで ある。
反応時間は、 主に、 反応温度、 使用される溶媒等によって異なるが、 通常 1 0分 間乃至 4 8時間であり、 好適には、 3 0分間乃至 1 2時間である。
第 2工程は化合物 （3 ) の G 1基を除去して本発明の化合物 （ l a ) を製造する 工程であり、 保護基の除去はその種類によって異なるが、 一般にこの分野の技術に おいて周知の方法によって以下の様に実施される。
カルボキシ基の保護基として、 低級アルキル基又はァリ—ル基を使用した場合に は、 酸又は塩基で処理することにより除去することができる。
酸としては、 塩酸、 硫酸、 燐酸、 臭化水素酸が用いられ、 塩基としては、 化合物 の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、 好適には炭酸ナトリ ゥム、 炭酸カリ ウムのようなアルカリ金属炭酸塩、 水酸化ナトリ ウム、 水酸化カリ ゥムのよ うなアル力リ金属水酸化物又は濃アンモニアーメタノール溶液が用いられ る。 尚、 塩基による加水分解では異性化が起こることがある。
使用される溶媒としては、 通常の加水分解反応に使用されるもので、 反応を阻害 しないものであれば特に限定はなく、 水又はメタノール、 エタノール、 n —プロパ ノ一ルのようなアルコール類若しくはテトラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなェ 一テル類のような有機溶媒と水との混合溶媒が好適である。
反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒及び用いる試薬等により異なり、 特に 限定はないが、 副反応を抑制するために、 通常は 0 °C乃至 1 5 0 °Cで、 1乃至 1 0 時間実施される。
カルボキシ基の保護基がジフエニルメチルのようなジァリール置換メチル基であ る場合には、 通常、 溶媒中、 酸で処理することにより除去される。
使用される溶媒としては、 ァニソールのような芳香族炭化水素類が好ましく、 使 用される酸としては、 トリフルォロ酢酸のような弗化有機酸が用いられる。
反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒、 使用される酸等により異なるが、 通 常は室温で 3 0分乃至 1 0時間実施される。
カルボキシ基の保護基がァラルキル基又はハロゲノ低級アルキル基である場合に は、 通常、 溶媒中、 還元により除去される。
還元方法としては、 カルボキシ基の保護基がハロゲノ低級アルキル基である場合 には、 亜鉛一酢酸のような化学的還元による方法が好適であり、 ァラルキル基であ る場合には、 パラジウム炭素、 水酸化パラジウム、 白金のような触媒を用い接触還 元による方法を行なう力 、 又は硫化カリ ウム、 硫化ナトリ ウムのようなアルカリ金 属硫化物を用いて、 化学的還元による方法により実施される。
使用される溶媒としては、 本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、 メタノ一ル、 ェタノールのようなアルコール類；テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン のようなエーテル類；酢酸のような脂肪酸又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒 が好適である。
反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒及び還元方法等により異なるが、 通常 は 0 C乃至室温付近で、 5分乃至 1 2時間実施される。
カルボキシ基の保護基がアルコキシメチル基である場合には、 通常、 溶媒中、 酸 で処理することにより除去される。
使用される酸としては、 通常ブレンステツド酸として使用されるものであれば特 に限定はないが、 好適には塩酸、 硫酸のような無機酸又は酢酸、 パラ トルエンスル ホン酸のような有機酸である。
使用される溶媒としては、 本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、 メタノール、 エタノールのようなアルコール類；テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン のようなエーテル類又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が好適である。 反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒及び使用される酸の種類等により異な るが、 通常は 0 °C乃至 1 0 0 °Cで、 1 0分乃至 1 8時間実施される。
尚、 カルボキシ基の保護基の除去を常法に従い、 アンモニア処理により行なう と、 ァミ ド化することもできる。
又、 所望により、 常法に従って、 上記生成したカルボン酸を、 水と酢酸ェチルの ような水と混和しない有機溶媒との混合溶媒に溶かし、炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 炭酸力リ ゥム水溶液のようなアルカリ金属炭酸塩若しくほ重炭酸塩水溶液を、 0 °C 乃至室温下に加え、 次いで、 p H 7付近とし析出した沈殿を瀘取することによりァ ルキル金属塩を製造することができる。
更に、 このようにして製造した塩、 又は上記カルボン酸を、 溶媒 （好適には、 テ トラヒ ドロフランのようなエーテル類又は N , N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチ ルスルホキシド、 へキサメチルホスホロ トリアミ ド、 トリェチルホスフエ一トのよ うな極性溶媒類） 中、 2当量の塩基 （好適には、 トリヱチルァミン、 ジシクロへキ シルァミンのような有機塩基、 ナトリ ウムヒ ドリ ドのような水素化アル力リ金属塩 類又は炭酸水素ナトリ ウム、 炭酸ナトリ ウム、 炭酸カリ ウムのようなアルカリ金属 炭酸塩若しくは重炭酸塩） と反応させ、 これにァセトキシメチルクロリ ド、 プロピ ォニルォキシメチルプロミ ドのような脂肪族ァシルォキシメチルハライ ド類、 1— メ トキシカルボ二ルォキシェチノレクロリ ド、 1 一エトキシカルボニルォキシェチル ィォダイ ドのような 1 一低級アルコキシカルボニルォキシェチルハライ ド類、 フタ リジルハライ ド類又は （ 2—ォキソ一 5—メチル一 1 , 3—ジォキソレン一 4ーィ ル） メチルハライ ド類を反応させることにより、 生体内で加水分解されやすいカル ボキシ基の保護基で再び保護されたエステル体を製造することができる。
反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒及び反応試薬の種類により異なるが、 通常、 0°C乃至 1 0 0°Cで、 0. 5乃至 1 0時間実施される。
第 3工程は本発明の化合物 （ l a) をヒ ドロキシアミ ド化する工程であり化合物 ( l a) またはその反応性誘導体にヒ ドロキシルァミンを作用させることにより本 発明の化合物 （ l b) が製造される。
本工程において化合物 （ l a) をそのままヒ ドロキシアミ ド化する場合にはジシ クロへキシルカルボジイミ ド、 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド、 N， Ν' 一カルボニルジイミダゾールなどの縮合剤の存在下に反 応が行われる。
用いられる溶媒としてはジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロ エタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジェチルェ一テル、 ジィソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類； メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロノ ノーノレ、 ブタノーノレ、 s—ブタノーノレ、 イソブタノーノレ、 tーブタノールのようなアルコール類； Ν， N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N - ジメチルァセトアミ ド、 ジメチルスルホキシドのような非プロ トン性極性溶媒； ァ セトニトリルのような二トリル類；酢酸メチル、 酢酸ェチルのようなエステル類 ； 水またはそれらの混合溶媒が挙げられる。
反応温度は一 20°C乃至 1 50。Cで行われるが、 好適には 0°C乃至 1 00°Cであ る。 反応時間は通常 1 0分間乃至 48時間であり、 好適には 30分間乃至 1 2時間 である。
化合物 （ l a ) を反応性誘導体とし、 これをヒ ドロキシアミ ド化する場合、 反応 性誘導体としては酸ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エステルなどが挙げられる。 酸ハロゲン化物は化合物 （ l a) と例えばチォニルクロリ ド、 ォキサリルクロリ ドなどのハロゲン化剤との反応により、 混合酸無水物は化合物 （ l a ) と例えばク ロロ炭酸メチル、 クロ口炭酸ェチルなどの酸ハロゲン化物との反応により、 活性ェ ステルは上記縮合剤の存在下化合物 （ I a ) と例えば N—ヒ ドロキシコハク酸イミ ド、 N—ヒ ドロキシフタル酸イミ ドなどのヒ ドロキシ化合物との反応により、 いず れも通常の有機合成化学において汎用される反応条件を適用して製造される。
本工程においてヒ ドロキシルァミンの代わりに O—ベンジルヒ ドロキシルァミン、 O— （ t—プチルジメチルシリル） ヒ ドロキシルァミンなどの保護されたヒ ドロキ シルァミンを用いて保護されたヒ ドロキシアミ ドを製造し、 これを第 2工程で述べ た方法によって脱保護し化合物 （l b) を製造することも可能である。
第 4工程は化合物 （3) のスルホンアミ ド部分の N原子を修飾して化合物 （5) を製造する工程である。
a ) 本工程において化合物 （4) の Lが水酸基である場合には光延反応 （D. L. Hu g h e s , O r g. R e a c t ., 4 2 , 3 3 5 ( 1 9 9 2)) が適用される。 光延反応に使用される試薬としては、通常、光延反応に使用できる試薬であれば、 特に限定はないが、 好適には、 ジェチルァゾジカルボキシレート、 ジイソプロピル ァゾジカルボキシレートのようなジ低級アルキルァゾジカルボキシレ一ト類又は 1， 1 ' - (ァゾジカルボニル） ジピペリジンのようなァゾジカルボニル類等のァゾ化 合物とトリフエニルホスフィンのようなトリァリールホスフィン類又はトリ η—ブ チルホスフィンのようなトリ低級アルキルホスフィン類等のホスフィン類の組合せ であり、 更に好適には、 ジ低級アルキルァゾジカルボキシレート類と トリァリール ホスフィン類の組合せであり、 最も好適には、 ジェチルァゾジカルボキシレートと ト リ フエニルホスフィンの組合せである。
使用される溶媒としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもので あれば特に限定はないが、 好適には、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香 族炭化水素類； メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 ク口口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類； 蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのようなエステル類； ジェ チルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシエタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類； ァセ トニトリノレ、 ィゾブチロニトリルのような二トリル類； ホルムァミ ド、 Ν， Ν—ジ メチルホルムアミ ド、 Ν, Ν—ジメチルァセトアミ ド、 Ν—メチルー 2—ピロリ ド ン、 へキサメチルホスホロ トリアミ ドのようなァミ ド類； ジメチルスルホキシドの ようなスルホキシド類； スルホランのようなスルホン類を挙げることができ、 好適 には、 芳香族炭化水素類及びエーテル類である。
反応温度は、 一 2 0 C乃至 1 5 0 °Cで行なわれるが、好適には、 0 °C乃至 1 0 0 °C である。
反応時間は、 主に、 反応温度、 原料化合物、 反応試薬又は使用される溶媒の種類 によって異なるが、 通常、 1 0分間乃至 3 日間であり、 好適には、 3 0分間乃至 1 2時間である。
b ) 化合物 （4 ) の Lが脱離基である場合には、 溶媒中、 塩基の存在下又は非存 在下に反応が行われる。
使用される溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ィ ソプロパノールのようなアルコール類 ； ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテ ル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類； N , N—ジメチルホル ムアミ ド、 N , N—ジメチルァセトアミ ド、 ジメチルスルホキシドのような非プロ トン性極性溶媒； ァセトニトリルのような二トリル類；酢酸メチル、 酢酸ェチルの ようなエステル類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類； ぺ ンタン、 へキサン、 ヘプタンのような脂肪族炭化水素類を挙げることができる。 使用される塩基としては、 例えば、 ナトリ ウムメ トキシド、 ナトリ ウムエトキシ ド、 力リ ゥムー t—ブトキシドのようなアル力リ金属アルコキシド類；水素化ナト リ ウム、 水素化リチウムのようなアルカリ金属水素化物、 水酸化ナトリ ウム、 水酸 化力リ ウムのようなアル力リ金属水酸化物 ；炭酸ナトリ ウム、 炭酸力リ ウムのよう なアルカリ金属炭酸塩、 トリェチルァミン、 トリプチルァミン、 ピリジン、 ピコリ ン、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] — 7—ゥンデセンのようなァミン類が 挙げられる。
第 5工程は化合物 （5 ) の G 1基を除去して本発明の化合物 （ I c ) を製造する 工程であり、 第 2工程と同様にして行われる。
第 6工程は本発明の化合物（ I c ) をヒ ドロキシアミ ド化して本発明の化合物（ I d ) を製造する工程であり、 第 3工程と同様にして行われる。 く B法 >
B法は、 上記く 法>における出発原料である化合物 （ 1 ) のうち、 基 R2が、 式一 A— R6 (式中 A及び Rsは、 前記と同意義を示す。） である化合物 （ 1 ') を製 造する方法である。
R6— H
脱保護 COO-G1 第 8工程 H2 、A—R6
Figure imgf000118_0001
式中、
R6、 A、 G1及び Lは、 前記と同意義を示し、
G2は、 ァミノ基の保護基を示す。
G2の定義における 「ァミノ基の保護基」 とは、 加水素分解、 加水分解、 電気分 解、 光分解のような化学的方法により除去され得る保護基を示し、 そのような基と しては、 例えば、 前記 「脂肪族ァシル基」、 前記 「芳香族ァシル基」、 前記 「アルコ キシカルボニル基」、 前記 「アルケニルォキシカルボニル基」、 前記 「ァラルキルォ キシカルボニル基」、 前記 「シリル基」、 前記 「ァラルキル基」 を挙げることができ る。 好適には、 前記 「アルコキシカルボニル基」、 前記 「アルケニルォキシカルボ ニル基」 又は前記 「ァラルキルォキシカルボニル基」 であり、 更に好適には、 t— ブトキシカルボニル、 ァリルォキシカルボニル基又はべンジルォキシカルボエルで ある。
第 7工程は化合物 （6) と化合物 （7) を反応させて化合物 （8) を製造するェ 程であり、 第 4工程の a ) 又は b) と同様にして行われる。
第 8工程は化合物 （8) の G2基を除去して化合物 （ 1 ') を製造する工程である。
G2基の除去はその種類によって異なるが、 一般にこの分野の技術において周知 の方法によって以下の様に実施される。
G2力 、 シリル基である場合には、 通常、 弗化テトラブチルアンモニゥムのよう な弗素ァニオンを生成する化合物で処理することにより除去される。
反応溶媒は、 反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、 テトラヒ ドロフ ラン、 ジォキサンのようなエーテル類が好適である。
反応温度及び反応時間は、 特に限定はないが、 通常、 室温で 1 0乃至 1 8時間反 応させる。
G 2力；、 脂肪族ァシル基、 芳香族ァシル基又はアルコキシカルボニル基である場 合には、 水性溶媒の存在下に、 酸又は塩基で処理することにより除去することがで さる。
使用される酸としては、 通常酸として使用されるもので、 反応を阻害しないもの であれば特に限定はないが、 好適には、 塩酸、 硫酸、 リン酸、 臭化水素酸のような 無機酸、 トリフルォロ酢酸のような有機酸又は B—プロモカテコールボランのよう なルイス酸が用いられ （更に好適には、 ルイス酸であり、 最も好適には、 B—プロ モカテコールボランである。）。
使用される塩基としては、 化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に 限定はないが、 好適には、 ナトリ ウムメ トキシドのような金属アルコキシド類、 炭 酸ナトリ ウム、 炭酸カリ ウム、 炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、 水酸 化ナトリ ウム、 水酸化カリ ウム、 水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類 又はアンモニア水、濃アンモニアーメタノ一ルのようなアンモニア類が用いられる。 尚、 塩基による加水分解では異性化が起こることがある。
使用される溶媒としては、 通常の加水分解反応に使用されるものであれば特に限 定はなく、 水； メタノ一ル、 エタノール、 n—プロパノ一ルのようなアルコール類、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類等の有機溶媒又は水と上記有 機溶媒との混合溶媒が好適である。
反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒及び使用される酸若しくは塩基等によ り異なり、 特に限定はないが、 副反応を抑制するために、 通常は 0乃至 1 5 0 °Cで、 1 乃至 1 0時間実施される。
G 2が、 ァラルキル基又はァラルキルォキシカルボニル基である場合には、 通常、 溶媒中で、 還元剤と接触させることにより （好適には、 触媒下に常温にて接触還元） 除去する方法又は酸化剤を用いて除去する方法が好適である。
接触還元による除去において使用される溶媒としては、 本反応に関与しないもの であれば特に限定はないが、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノールのような アルコール類、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエー テル類、 トルエン、 ベンゼン、 キシレンのような芳香族炭化水素類、 へキサン、 シ クロへキサンのような脂肪族炭化水素類、 酢酸ェチル、 酢酸プロピルのようなエス テル類、 酢酸のような脂肪酸類又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が好適であ る。
使用される触媒としては、 通常、 接触還元反応に使用されるものであれば、 特に 限定はないが、 好適には、 パラジウム炭素、 水酸化パラジウム、 ラネーニッケル、 酸化白金、 白金黒、 ロジウム—酸化アルミニウム、 トリフエニルホスフィン一塩化 ロジウム、 パラジウム一硫酸バリ ウムが用いられる。
圧力は、 特に限定はないが、 通常 1乃至 1 0気圧で行なわれる。
反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒及び触媒の種類等により異なるが、 通 常、 0乃至 1 0 0 °Cで、 5分乃至 2 4時間実施される。
酸化による除去において使用される溶媒としては、 本反応に関与しないものであ れば特に限定はないが、 好適には、 含水有機溶媒である。
このような有機溶媒として好適には、 アセトンのようなケトン類、 メチレンクロ リ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、 ァセトニトリル のような二トリル類、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンのよう なエーテル類、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 へキサメチルホスホロ トリアミ ドのようなアミ ド類及びジメチルスルホキシドのよ うなスルホキシド類を挙げることができる。
使用される酸化剤としては、酸化に使用される化合物であれば特に限定はないが、 好適には、 過硫酸力リ ゥム、 過硫酸ナトリ ゥム、 アンモニゥムセリ ゥムナイ トレイ ト （C A N：)、 2 , 3—ジクロロ一 5， 6 —ジシァノ一 p —ベンゾキノン （D D Q ) が用いられる。
反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒及び触媒の種類等により異なるが、 通 常、 0乃至 1 5 0 °Cで、 1 0分乃至 2 4時間実施される。
G 2がアルケニルォキシカルボニル基である場合は、 通常、 ァミノ基の保護基が 前記の脂肪族ァシル基、 芳香族ァシル基又はアルコキシカルボニル基である場合の 除去反応の条件と同様にして、 塩基と処理することにより達成される。
尚、 ァリルォキシカルボニルの場合は、 特に、 パラジウム、 及びトリフエニルホ スフイン若しくはニッケルテトラカルボニルを使用して除去する方法が簡便で、 副 反応が少なく実施することができる。
尚、 本工程において、 G 1基が除去される場合があるが、 そのような場合は、 以 下のような方法により、 再度、 カルボキシ基を保護することができる。
ぐ方法 1 >
生成したカルボン酸誘導体と、 一般式 G 1— L ' を有する化合物 （式中、 G 1は、 前記と同意義を示し、 L ' は、 脱離基を示す。） とを、 溶媒中 （使用される溶媒と しては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はな いが、 好適には、 へキサン、 ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トル ェン、 キシレンのような芳香族炭化水素類； メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四 塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン 化炭化水素類； ジェチルエーテル、 ジィソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのような エーテル類； アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソブチルケトン、 イソホロ ン、 シクロへキサノンのようなケトン類； ァセトニトリル、 イソブチロニトリルの ような二トリル類； ホルムアミ ド、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 N , N—ジメ チルァセトアミ ド、 N—メチルー 2—ピロリ ドン、 N—メチルピロリジノン、 へキ サメチルホスホロ トリアミ ドのようなアミ ド類を挙げることができる。）、 塩基の存 在下 （使用される塩基としては、 通常の反応において塩基として使用されるもので あれば、 特に限定はないが、 好適には、 炭酸ナトリ ウム、 炭酸カリ ウム、 炭酸リチ ゥムのようなアルカリ金属炭酸塩類； 炭酸水素ナトリ ウム、 炭酸水素カリ ウム、 炭 酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、 水素化ナト リ ウム、 水素化カリ ウムのようなアルカリ金属水素化物類 ；水酸化ナトリ ウム、 水 酸化力リゥム、水酸化バリゥム、水酸化リチウムのようなアル力リ金属水酸化物類； 弗化ナトリ ウム、 弗化力リゥムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナ トリ ウムメ トキシド、 ナトリ ウムエトキシド、 カリ ウムメ トキシド、 カリ ウムエト キシド、 カリ ウム tーブトキシド、 リチウムメ トキシドのようなアルカリ金属ァ ルコキシド類； メチルメルカプタンナトリ ウム、 ェチルメルカプタンナトリ ゥムの ようなメルカプタンアル力リ金属類； N—メチルモルホリ ン、 トリエチルアミン、 トリプチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N— メチルビペリジン、 ピリジン、 '4一ピロリジノピリジン、 ピコリン、 4一 （N, N ージメチルァミノ） ピリジン、 2, 6—ジ （ t—プチル） 一4—メチルピリジン、 キノ リン、 N, N—ジメチルァニリン、 N， N—ジェチルァニリン、 1， 5—ジァ ザビシクロ [4. 3. 0] ノナ一 5—ェン、 1 , 4—ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン （DAB CO)、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5. 4. 0 ] — 7—ゥンデセ ン （DBU) のような有機塩基類又はブチルリチウム、 リチウムジイソプロピルァ ミ ド、 リチウム ビス （トリメチルシリル） アミ ドのような有機金属塩基類を挙げ ることができる。） に、 通常、 一 20°C乃至 1 50°C (好適には、 0乃至 1 00°C) で、 0. 5乃至 1 0時間反応させる方法。
く方法 2 >
生成したカルボン酸誘導体と、 一般式 G1— OHを有する化合物 （式中、 G1は、 前記と同意義を示す。） とを、 溶媒中、 塩基の存在又は非存在下に、 下記のような 「縮合剤」 で反応ざせる方法。
本反応において使用される 「縮合剤」 としては、
( 1 ) ジフエニルホスホリルアジド、 シァノ燐酸ジェチルのような燐酸エステル類 と下記塩基の組合せ；
(2) 1 , 3—ジシクロへキシルカルボジイミ ド、 1 , 3—ジイソプロピルカルボ ジイミ ド、 1一ェチル— 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジイミ ド等の カルボジィミ ド類；前記カルポジィミ ド類と下記塩基の組合せ；前記カルボジィミ ド類と N—ヒ ドロキシスクシンイミ ド、 1ーヒ ドロキシべンゾトリアゾール、 N― ヒ ドロキシー 5—ノルボルネンー 2, 3ージカルボキシィミ ドのような N—ヒ ドロ キシ化合物類の組合せ；
(3) 2, 2 ' —ジピリジル ジサルファイ ド、 2, 2 ' ージベンゾチアゾリル ジサルフアイ ドのようなジサルフアイ ド類と トリフエニルホスフィン、 トリブチ ルホスフィンのようなホスフィン類の組合せ；
(4) N, N' —ジスクシンィミジルカーボネート、 ジ一 2—ピリジル カーボネ ート、 S、 S ' 一ビス （ 1—フエ二ルー 1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） ジチォ力 ーボネートのようなカーボネート類；
( 5 ) N, N' —ビス （ 2—ォキソ一 3—ォキサゾリジニル） ホスフィニッククロ ライ ドのようなホスフィニッククロライ ド類；
(6) N, N' —ジスクシンィミジルォキザレート、 N， N' —ジフタルイミ ドォ キザレート、 N, N' —ビス （5—ノルボルネン一 2， 3—ジカルボキシィミジル） ォキザレ一ト、 1, 1 ' —ビス （ベンゾト リァゾリル） ォキザレー ト、 1, 1 ' — ビス （6—クロ口べンゾトリァゾリル） ォキザレート、 1, 1 ' —ビス （6—トリ フルォロメチルベンゾトリアゾリル） ォキザレートのようなォキザレート類；
(7) 前記ホスフィン類とァゾジカルボン酸ジェチル、 1， 1 ' 一 （ァゾジカルボ ニル） ジピペリジンのようなァゾジカルボン酸エステル又はァゾジカルボキシアミ ド類の組合せ； 前記ホスフィン類と下記塩基の組合せ；
(8) N—ェチルー 5—フエニルイソォキサゾリ ゥム一 3 ' —スルホナートのよう な N—低級アルキル一 5—ァリ一ルイソォキサゾリ ゥム一 3 ' —スルホナ一ト類；
(9) ジ— 2—ピリジルジセレニドのようなジヘテロァリ一ルジセレニド類；
(10) p—二ト口ベンゼンスルホニルトリアゾリ ドのようなァリ一ルスルホニル トリァゾリ ド類 ；
(1 1) 2—クロル一 1—メチルピリジニゥム ョーダイ ドのような 2—ハロー 1 —低級アルキルピリジニゥム ハライ ド類；
(1 2) 1， 1 ' —ォキザリルジイミダゾ一ル、 N, N' —カルボニルジイミダゾ —ルのようなイ ミダゾ一ル類；
(1 3) 3—ェチノレ一 2—クロローべンゾチアゾリ ゥム フノレオロボレートのよう な 3—低級アルキル一 2—ハロゲン一べンゾチアゾリ ゥム フルォロボレート類 ； (14) 3—メチルーベンゾチアゾ一ルー 2—セロンのような 3—低級アルキル一 ベンゾチアゾールー 2—セロン類；
(1 5) フエニノレジクロ口ホスフェー ト、 ポリホスフエ一 トエステノレのようなホス フェート類；
(1 6) クロ口スノレホニ ィソシァネートのようなハロゲノスノレホニ ィソシァネ 一ト類；
(1 7) トリメチルシリルクロリ ド、 トリェチルシリノレクロリ ドのようなハロゲノ シラン類；
(1 8) メタンスルホニルクロリ ドのような低級アルカンスルホニルハライ ドと下 記塩基の組合せ；
(1 9) Ν, Ν, Ν', N' —テトラメチルク口口ホルマミジゥムクロリ ドのよう な Ν, Ν, Ν', N' ーテトラ低級アルキルハロゲノホルマミジゥムクロリ ド類； を挙げることができるが、 好適には、 カルポジイミ ド類、 及び、 ホスフィン類とァ ゾジカルボン酸エステル又はァゾジカルボキシアミ ド類の組合せである。
使用される溶媒としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもので あれば特に限定はないが、 好適には、 へキサン、 ヘプタンのような脂肪族炭化水素 類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類； メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼン のようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸ブ チル、 炭酸ジェチルのようなエステル類； ジェチルエーテル、 ジイソプロピルェ— テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリコー ルジメチルエーテルのようなエーテル類； ァセトニトリル、 ィソプチロニトリルの ような二トリル類； ホルムアミ ド、 Ν， Ν—ジメチルホルムアミ ド、 Ν， Ν—ジメ チルァセトアミ ド、 Ν—メチルー 2—ピロリ ドン、 Ν—メチルピロリジノン、 へキ サメチルホスホロ トリアミ ドのようなアミ ド類を挙げることができる。
使用される塩基としては、 通常の反応において塩基として使用されるものであれ ば、 特に限定はないが、 好適には、 Ν—メチルモルホリン、 トリェチルァミン、 ト リブチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ジシクロへキシルァミン、 Ν—メ チルピペリジン、 ピリジン、 4—ピロリジノピリジン、 ピコリン、 4 一 ( N , N— ジメチルァミノ） ピリジン、 2 , 6—ジ （ tーブチル） 一 4 一メチルピリジン、 キ ノ リン、 N , N—ジメチルァニリン、 N , N—ジェチルァニリンのような有機塩基 類を挙げることができる。
尚、 4— ( N , N—ジメチルァミノ） ピリジン、 4—ピロリジノピリジンは、 他 の塩基と組み合わせて、 触媒量を用いることもでき、 又、 反応を効果的に行わせる ために、 モレキュラー ' シーブのような脱水剤、 ベンジルトリェチルアンモニゥム クロリ ド、 テトラプチルアンモニゥムクロリ ドのような第 4級アンモニゥム塩類、 ジベンゾ一 1 8 —クラウン一 6のようなクラウンエーテル類、 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ピリ ド [ 1 , 2— a ] ピリ ミジン— 2—オンのような酸補足剤等を添加する こともできる。
反応温度は、 一 2 0 °C乃至 1 0 0 °Cで行なわれるが、 好適には、 0 °C乃至 5 0 °C である。
反応時間は、 主に反応温度、 原料化合物、 反応試薬又は使用される溶媒の種類に よって異なるが、 通常、 1 0分間乃至 3 日間で、 好適には、 3 0分間乃至 1 日間で ある。
ぐ方法 3 >
保護基が、 低級アルキル基の場合に、 溶媒中 （反応を阻害せず、 出発物質をある 程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、試薬と同一のアルコール ； へキサン、 ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンの ような芳香族炭化水素類； メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロ ロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類； ジ ェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジ メ トキシエタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類； ァ セトン、 メチノレエチノレケトン、 メチノレイソブチノレケトン、 イソホロン、 シクロへキ サノンのようなケトン類； ァセトニト リル、 イソプチロニトリルのような二トリノレ 類； ホルムアミ ド、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 N , N—ジメチルァセトアミ ド、 N—メチル一 2—ピロリ ドン、 N—メチルピロリジノン、 へキサメチルホスホ ロ トリアミ ドのようなアミ ド類を挙げることができ、 好適には、 試薬と同一のアル コールである。）、 酸触媒の存在下 （通常の反応において酸触媒として使用されるも のであれば特に限定はないが、 好適には、 塩化水素、 臭化水素酸、 硫酸、 過塩素酸、 燐酸のような無機酸又は酢酸、 蟻酸、 蓚酸、 メタンスルホン酸、 パラ トルエンスル ホン酸、 トリフルォロ酢酸、 トリフルォロメタンスルホン酸のような有機酸等のブ レンステッ ド酸或いはボロント リ クロ リ ド、 ボロントリフルオリ ド、 ボロントリブ ロミ ドのよ うなルイス酸又は、 酸性イオン交換樹脂を挙げることができる。）、 生成 したカルボン酸誘導体と、 メタノール、 エタノール、 プロパノール又はブタノール のよ うな対応するアルコールとを、 0 °C乃至 1 5 0 °C (好適には、 5 0 °C乃至 1 0 0 °C) で、 1 0分間乃至 2 4時間 （好適には、 3 0分間乃至 1 0時間） 反応させる 方法。
< C法
脱保謨 第 1 0工程
Figure imgf000127_0001
第
Figure imgf000127_0002
又は
**"
Figure imgf000127_0003
ヒ ド□キシアミ ド化 第 1 3工程
Figure imgf000127_0004
上記式中、
R R5、 R7、 R8、 A、 G G2及び Qは、 前記と同意義を示し、
G3は、 アミ ド基の保護基を示す。
G3の定義における 「アミ ド基の保護基」 とは、 加水素分解、 加水分解、 電気分 解、 光分解のような化学的方法により除去され得る保護基を示し、 好適には、 前記 「低級アルコキシメチル基」 のような低級アルコキシ低級アルキル基；ベンジルォ キシメチルのようなァラルキルォキシメチル基；又は 2— (トリメチルシリル） ェ トキシメチルのような 2— [トリ （低級アルキル） シリル] エトキシ低級アルキル 基であり、 更に好適には、 メ トキシメチル、 ベンジルォキシメチル、 又は 2— (ト リメチルシリノレ） エトキシメチルである。
C法における第 9工程、 第 1 0工程、 第 1 1及び第 1 3工程はそれぞれ、 第 4ェ 程、 第 8工程、 第 1工程及び第 3工程と同様にして行われる。
第 1 2工程は化合物 （1 2) の二つの保護基 （G1基及び G3基） を除去して本発 明の化合物 （I e ) を製造する工程であり、 第 2工程又は第 8工程と同様にして行 われる。 本発明において化合物 （1 2 ) の保護基が部分的に除去された化合物 （1 3 ) 又は （1 4 ) が生成する場合があるが、 それらは更に前記と同様の脱保護反応 を行うことにより化合物 （ I e ) に変換される （第 1 2 a , 第 1 2 b工程）。
< D法 >
Figure imgf000129_0001
脱保護
第 1 5工程
Figure imgf000129_0002
ヒドロキシアミ ド化 第 1 6工程
Figure imgf000129_0003
上記式中、
R3 a、 R4、 R5、 R7、 R8、 A、 G\ G3及び Lは、 前記と同意義を示す。
D法における第 1 4工程及び第 1 6工程は、 それぞれ、 A法における第 4工程及 び第 3工程と同様にして行われ、 第 1 5 ( 1 5 a , 1 5 b ) 工程は C法における第
1 2 ( 1 2 a , 1 2 b ) 工程と同様にして行われる。
く E法〉
Figure imgf000131_0001
(24)
Figure imgf000131_0002
上記式中、
R 3 a、 R 4、 R 5、 R 6、 G L及び Qは、 前記と同意義を示し、
pは、 1乃至 6の整数を示す。 好適には 2乃至 4である。
E法における第 1 7工程、 第 1 8工程、 第 2 1 a工程、 第 2 1 b工程、 第 2 2ェ 程及び第 2 3工程は、 それぞれ、 第 1工程、 第 4工程、 第 4工程— a )、 第 4工程 — b )、 第 2工程及ぴ第 3工程と同様にして行われる。
第 1 9工程はラク トン化合物 （2 0 ) を加水分解した後、 生成した化合物とハラ イ ド化合物 （2 1 ) とを反応させることにより、 エステル誘導体 （2 2 ) を製造す る工程である。
1 ) 前段の加水分解反応は有機合成化学において汎用される方法により達成され るが、 ラク トン化合物 （2 0 ) を、 溶媒中、 塩基で処理する方法が好ましい。
使用される塩基としては、 化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に 限定はないが、 好適にはナトリ ゥムメ トキシドのような金属アルコキシド類；炭酸 ナトリ ウム、 炭酸カリ ウム、 炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩；水酸化ナ トリ ウム、 水酸化カリ ウム、 水酸化リチウム、 水酸化バリ ウムのようなアルカリ金 属水酸化物又はアンモニア水、 濃アンモニア一メタノールのようなアンモニア類が 用いられる。
使用される溶媒としては、 通常の加水分解反応に使用されるものであれば特に限 定はなく、 水； メタノール、 エタノール、 n—プロパノ一ルのようなアルコール類、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類等の有機溶媒又は水と上記有 機溶媒との混合溶媒が好適である。
反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒及び使用される塩基等により異なり特 に限定はないが、 副反応を抑制するために、 通常は 0乃至 1 5 0 °Cで、 1 乃至 1 0時間実施される。
2 ) 後段のカルボキシ基の保護反応は、 第 8工程で述べたカルボキシ基の保護反 応と同様に行うことができる。 好適には、 第 8工程で述べた <方法 1 >に準じて行 われる。
第 2 0工程は、 化合物 （2 2 ) の水酸基をハロゲン原子に変換して、 化合物 （2 3) を製造する工程であり、 例えば、 三フッ化ジェチルァミノ硫黄 （DAST) に よるフッ素化反応；塩化チォニル、 三塩化リン、 五塩化リン、 ォキシ塩化リン、 ト リフユニルホスフィン /四塩化炭素による塩素化反応；臭化水素酸、臭化チォニル、 三臭化リン、 トリフエニルホスフィン 四臭化炭素による臭素化反応；又はヨウ化 水素酸、 三ョゥ化リンによるョゥ素化反応等が、『W. Middleton[J.Org.Chem.,4fl, 574頁（1975年)]』 に詳述されている方法に従って実施される。
く F法 >
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000134_0002
脱保護 第 2 8工程
Figure imgf000134_0003
Figure imgf000134_0004
ヒドロキシアミ ド化 第 3 1工程
Figure imgf000134_0005
Figure imgf000134_0006
(II) 上記式中、
R3 a、 R4、 R5、 R6、 L及び Qは、 前記と同意義を示し、
G4は、 水酸基の保護基を示す。
G4の定義における 「水酸基の保護基」 とは、 加水素分解、 加水分解、 電気分解、 光分解のような化学的方法により除去され得る保護基を示し、 好適には、 前記 「シ リル基」 であり、 更に好適には、 前記 「トリ低級アルキルシリル基」 であり、 特に 好適には、 トリメチルシリル、 トリェチルシリル、 イソプロピルジメチルシリル又 は tーブチルジメチルシリルである。
第 24工程はセリノール （2 5) のァミノ基をスルホニルハライ ド化合物 （2) と反応させて化合物 （2 6 ) を製造する工程であり、 第 1工程と同様にして行われ る。
第 2 5工程は化合物（2 6)のスルホンアミ ド部分の N原子を修飾して化合物（2 7) を製造する工程であり、 第 4工程と同様にして行われる。
第 26工程はジォ一ル化合物 （2 7 ) の二つの水酸基のうち一方のみを保護して 化合物 （2 9) を製造する工程であり、 例えば、 トリ低級アルキルシリルハライ ド 化合物 （2 8) と反応させることにより行われる。 反応は、 例えば 『P r o t e c t l v e G r o u p s i n u r g a n i c S y n t h e s i s , j o h n W i l e y & S o n s , N e w Y o r k 1 9 9 1』 にシリルエーテル類の 合成法として詳述されている方法によって行われる。
第 2 7工程は化合物 （2 9) と化合物 （7) とを反応させて、 化合物 （3 0) を 製造する工程であり、 第 4工程一 a) と同様にして行われる。
第 2 8工程は化合物 （3 0) の水酸基の保護基を除去して化合物 （3 1 ) を製造 する工程であり、 例えば 『 P r o t e c t i v e G r o u p s
i n r g a n l c S y n t h e s i s , J o h n W i l e y & S o n s, N e w Y o r k 1 9 9 1』 にシリルエーテル類の分解方法として詳述され ている方法によって行われる。
第 2 9工程は化合物 （3 1 ) の水酸基を酸化してアルデヒ ド化合物 （3 2) を製 造する工程であり、 例えば、 クロム酸、 二酸化マンガン、 ジメチルスルホキシド等 を用いて、 『K.Omura, A.K.Sharma and D.Swern [J.Org.Chem., 41, 957頁（1976 年)]及び、 S.L.Huang, K.Omura and D.Swern [Tetrahedron, 34, 1651 頁（1978 年)]』 に詳述されている方法によって行われる。
第 30工程はアルデヒ ド化合物 （3 2) を酸化して本発明の化合物 （I k) を製 造する工程であり、 例えば過マンガン酸類、 クロム酸、 過酸化物、 酸素、 ハロゲン、 次亜ハロゲン酸類、亜ハロゲン酸類、ハロゲン酸類、硝酸等を用いて、『T.Kageyama, Y.Ueno and M.Okawara [Synthesis, 815頁（1983年)]及び C.D.Hurd, J.W.Garrett and E.N.Osborne [J.Am.Chem.Soc, 55, 1082頁（1933年)』 に詳述されている方法 によって行われる。
第 3 1工程は本発明の化合物 （ I k) をヒ ドロキシアミ ド化して、 本発明の化合 物 （I 1 ) を製造する工程であり、 第 3工程と同様にして行われる。
上記の各反応において出発原料となる化合物 （ 1 )、 （6)、 （1 8)及び （25)、 並びに副原料となる化合物 （2)、 （4)、 （7)、 （9)、 (2 1) 及び （28) はそれ 自体公知の化合物であるか、 公知の化合物から公知の方法に準じて処理することに より得られる。 上記各反応終了後、 目的化合物は常法に従って、 反応混合物から採取される。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には濾過により除 去した後、 水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 水等で洗浄後、 目 的化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶剤を留去す ることによって得られる。 .
得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿、 又は、 通常、 有機化合物の分離精製に慣用されている方法、 例えば、 シリカゲル、 アルミナ、 マ グネシゥム一シリ力ゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムク口マト グラフィ一法；セフアデックス LH— 20 (フアルマシア社製）、 アンバーライ ト XAD— 1 1 (ローム ' アンド ' ハース社製）、 ダイヤイオン HP— .20 (三菱化 成社製） のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィ一等の合成吸着剤を使 用する方法、 イオン交換クロマトを使用する方法、 又は、 シリカゲル若しくはアル キル化シリカゲルによる順相 '逆相カラムクロマトグラフィ一法 （好適には、 高速 液体クロマ トグラフィーである。） を適宜組合せ、 適切な溶離剤で溶出することに よって分離、 精製することができる。 本発明の一般式 （ I ) を有する化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若 しくはその他の誘導体は、 優れた MM P— 1 3阻害作用及びァグリカナーゼ阻害作 用を有するので、 医薬 （特に、 変形性関節症、 慢性関節リ ウマチのような関節炎の 予防剤又は治療剤、 或は、 乳癌、 大腸癌のような癌の増殖、 転移若しくは浸潤を抑 制するための医薬） として有用であり、 その投与形態としては、 例えば錠剤、 カプ セル剤、 顆粒剤、 散剤もしくはシロップ剤等による経口投与、 または注射剤もしく は座剤等による非経口投与をあげることができる。 これらの製剤は賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤、 安定剤、 矯味矯臭剤、 希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で 製造される。
ここに、 賦形剤としては、 例えば乳糖、 白糖、 ぶどう糖、 マンニッ ト、 ソノレビッ トのような糖誘導体； トウモロコシデンプン、 ノ レイショデンプン、 α—デンプン、 デキストリン、 カルボキシメチルデンプンのような澱粉誘導体；結晶セルロース、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチノレセルロースカルシウム、 内部架橋 カルボキシメチルセルロースナトリ ゥムのようなセルロース誘導体； ァラビアゴ ム ；デキス トラン ； プルラン； などの有機系賦形剤；および
軽質無水珪酸、 合成珪酸アルミニウム、 メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような 珪酸塩誘導体； 燐酸カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩； 硫酸カルシウムのような硫酸塩； などの無機系賦形剤をあげることができる。
滑沢剤としては、 例えばステアリン酸、 ステアリ ン酸カルシウム、 ステアリ ン酸 マグネシウムのようなステアリン酸金属塩； タルク ； コロイ ドシリカ ； ビーガム、 ゲイ蠟のようなワックス類 ；硼酸： アジピン酸；硫酸ナトリ ゥムのような硫酸塩 ； グリコール ； フマル酸；安息香酸ナトリ ウム ； D L—ロイシン ；脂肪酸ナトリ ウム 塩；ラウリル硫酸ナトリ ウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩； 無水珪酸、 珪酸水和物のような珪酸類 ； および、 上記澱粉誘導体などをあげること ができる。
結合剤としては、 例えばポリ ビニルピロリ ドン、 マクロゴールおよび前記賦形剤 と同様の化合物をあげることができる。
崩壊剤としては、 例えば前記賦形剤と同様の化合物およびクロスカルメ口一スナ トリ ゥム、 カルボキシメチルスターチナトリ ゥム、 架橋ポリ ビュルピロリ ドンのよ うな化学修飾されたデンプン ·セルロース類をあげることができる。
安定剤としては、 例えばメチルパラベン、 プロピルパラベンのようなパラォキシ 安息香酸エステル類； クロロブタノ一ノレ、 ベンジルァノレコール、 フエニノレエチノレア ルコールのようなアルコール類 ；塩ィ匕ベンザルコニゥム ； フエノール、 ク レゾーノレ のようなフエエノ一ル類 ； チメ口サール； デヒ ドロ酢酸； およびソルビン酸をあげ ることができる。
矯味矯臭剤としては、 例えば通常使用される、 甘味料、 酸味料、 香料等をあげる ことができる。 本発明の一般式 （ I ) を有する化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若 しくはその他の誘導体の使用量は症状、 年齢、 投与方法等によって異なるが、 例え ば経口投与の場合には、 成人に対して 1 日あたり、 下限として 0. l mg (好まし くは l mg)、 上限として、 l O O Omg (好ましくは l O Om g) を 1回または 数回に分けて、 症状に応じて投与することが望ましい。 静脈内投与の場合には、 成 人に対して 1 日当たり、 下限として 0. O l m g (好ましくは 0. l mg)、 上限 として、 l O O mg (好ましくは 1 0 mg) を 1回または数回に分けて、 症状に応 じて投与することが望ましい。
[発明を実施するための最良の形態]
以下に実施例、 製剤例及び試験例を挙げて、 本発明について更に具体的に詳述す るが、 本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】 実施例 1. (土） 一 N—メチル一 N— (4—フェノキシベンゼンスルホニル） - 2— （ 2—フタルイミ ドエチル） グリシン （例示化合物番号 3— 1 7 9)
( 1 ) (土） —N— ( t—ブトキシカルボニル） 一 2— （ 2—フタルイ ミ ドエチル） グリ シン ァリルエステル
(土） 一 N— ( t—ブトキシカルボニル） ホモセリ ン ァリルエステル 7. 7 9 g (3 0. 0 mmo l )、 フタノレイ ミ ド 4. 4 1 g ( 3 0. O mmo l ) 及びト リ フエニノレホスフイン 9. 4 5 g (3 6. 0 mm o 1 ) にテ トラヒ ドロフラン 7 5 m
1 を加え、 室温攪拌下にジェチルァゾジカルボキシラート （以下 DEADと略す） 5. 7m l (3 6. 2mm o 1 ) を滴下し 1時間攪拌後、 溶媒を減圧留去した。 残 渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一（溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1 ) に付し、 標記の化合物 8. 4 6 gを白色粉末として得た （収率 7 3%)。
—核磁気共鳴スペク トル （2 7 OMH z, C D C 13) δ p p m ：
7.86-7.83 (2H, m), 7.74-7.70 (2H, m), 5.92-5.77 (1H, m),
5.31-5.19 (3H, m), 4.51-4.39 (3H, m), 3.80 (2H, t, J=7Hz),
2.30-2.07 (2H, m), 1.44 (9H, s)。
( 2 ) (士） 一 N— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） 一 2— (2—フタルイ ミ ドエチル） グリシン ァリルエステル
a ) ( 1 ) で得た （土） 一 N— ( t—ブトキシカルボニル） 一 2— (2—フタル イ ミ ドエチル） グリシン ァリルエステル 5. 60 g (1 4. 4mm o l ) をジク ロロメタン 30 m lに溶解し、 氷冷下にトリフルォロ酢酸 1 4 m 1 を加え室温で 2 時間攪拌した後、 溶媒を減圧留去した。 残渣に 6 N塩酸を加えてジェチルエーテル で抽出し、 水層を炭酸カリ ウムでアルカリ性とした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮し、 残渣にへキサンを加 えて濾過することにより白色粉末 3. 7 7 gを得た （脱 B o c体；収率 9 1 %)。 b ) 上記 a ) で得た白色粉末 3. 7 1 g ( 1 2. 9 mm o 1 ) をジクロロメタン 40m l に溶解し、 トリェチルアミン 4. 5 m 1 (3 2. 4 mm o 1 ) を加えた後、 4—フエノキシべンゼンスルホニノレクロ リ ド 3. 64 g ( 1 3. 5 mm o 1 ) のジ クロロメタン溶液 1 Om 1 を氷冷下に滴下し、 室温で 6時間攪拌した。 溶媒を減圧 留去、 残渣に 1 N塩酸を加えて酸性とし酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 残渣にジイソプロピルエーテル を加えて析出する結晶を濾取し、標記の化合物 6. 30 gを白色粉末として得た（収 率 94 %)。
'Η—核磁気共鳴スペク トル （27 OMH z , C D C 13) δ p p m：
7.86- 7.70 (6H， m), 7.40 (2H, t, J=7Hz), 7.22 (1H, t, J=7Hz),
7.07- 6.98 (4H, m), 5.77-5.60 (1H, m), 5.49 (1H, d, J=9Hz),
5.20-5.13 (2H, m), 4.36-4.22 (2H, m), 4.13-4.05 (1H, m),
3.97-3.86 (1H, m), 3.79-3.68 (1H, m), 2.20-2.13 (2H, m) 。
(3) (土） 一 N—メチノレ一 N— (4—フエノキシベンゼンスノレホニノレ) - 2 - ( 2 —フ _タルイ—ミ ドエチル） グリ シン ァリルエステル
(2) で得た （土） 一 N— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） 一 2— （2— フタルイ ミ ドエチル） グリ シン ァリルエステル 2. 00 g (3. 8 mm o 1 ) を N, N—ジメチルホルムアミ ド 20 m 1に溶解し、 ヨウ化メチル 0. 83 g (5.
8 mm o 1 ) と炭酸力リ ウム 5. 34 g (38. 4 mm o 1 ) を加えて室温で 1時 間攪拌した。 不溶物を濾去し、 濾液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し有機層を水洗 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) に付し、 標記の化合物 1.
90 gを無色油状物として得た （収率 93%)。
'Η—核磁気共鳴スペク トル （27 OMH z , C D C 13) S p pm :
7.87- 7.70 (6H, m), 7.40 (2H, t, 7Hz), 7.22 (1H, t, J=7Hz),
7.08- 6.98 (4H, m), 5.80-5.66 (1H, m), 5.28-5.19 (2H, m),
4.78 (1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 4.49-4.37 (2H, m), 3.88-3.70 (2H, m),
2.93 (3H, s), 2.36-2.23 (1H, m), 2.10-1.96 (1H, m)。 (4) (土） 一 N—メチルー N— (4—フエノキシベンゼンスルホ二ノレ) 一 2— ( 2 一フタルイ ミ ドエチル） グリシン
(3) で得た （土） 一 N—メチノレー N— （4—フエノキシベンゼンスノレホニノレ） 一 2— （2—フタルイ ミ ドエチル） グリシン ァリノレエステル 1. 8 8 g (3. 5 mm o 1 ) をジォキサン 3 3m lに溶解し、 水 1. 7 5m l、 テトラキス （トリフ ェニルホスフィ ン） パラジウム （0) 8. 2 m g (0. 0 0 7 mm o 1 ) 及びピロ リジン 4 5m l ( 5. 3 mm o 1 ) を順次加えて室温で 4時間攪拌した。 1 N 塩酸を加えて酸性とし酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 减圧濃縮し、 得られた粗結晶をジェチルエーテルで洗浄して標記の化 合物 1. 64 gを白色粉末として得た （収率 94%)。
—核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0 MH z , CD C 13-DMS O- d 6) δ p p m ：
7.86-7.71 (6H， m)， 7.44-7.36 (2H, m), 7.24-7.17 (1H, m)，
7.80-6.97 (4H, m), 4.70 (1H, dd, J=10Hz, 6Hz), 3.88-3.71 (2H, m),
2.94 (3H, s), 2.38-2.24 (1H, m), 2.07-1.93 (1H, m)。 実施例 2. (土） 一 N—ヒ ドロキシー N α—メチノレー N α— (4—フェ キシべ ンゼンスルホニル） 一 2— （2—フタルイミ ドエチル） グリ シンアミ ド (例示化合 物番号 3 - 26)
実施例 1で得た （土） 一 Ν—メチルー Ν— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） 一 2— （ 2—フタルイ ミ ドエチル） ダリ シン 1. 50 g ( 3. 0 mm o 1 ) をジク ロロメタン 1 5m l —テ トラヒ ドロフラン 7. 5m lの混合液に溶解、 N， N' — カルボニルジイミダゾ一ル 0. 60 g (3. 7 mmo 1 ) を加えて室温で 2時間攪 拌した。 この反応液を、 5 0% (w t .) ヒ ドロキシルァミン水溶液 1. 8 6 m l (3 0. 3 mm o 1 ) とテ トラヒ ドロフラン 8 m 1及び tーブタノール 4 m 1 の混 合液へ氷冷攪拌下に滴下し、 3時間攪拌した。
1 N塩酸を加えて酸性として酢酸ェチルで抽出し、 水洗し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （溶媒； 酢酸ェチル） に付して標記の化合物 0. 95 gを淡黄色非晶性固体として得た （収 率 6 1 % )。
'Η—核磁気共鳴スぺク トル （40 OMH z , C D C 13) δ p p m：
9.38 (IH, br.s), 7.85-7.80 (2H, m), 7.77-7.71 (2H, m),
7.62-7.59 (2H, m), 7.45-7.40 (2H， m), 7.29-7.17 (2H, m),
7.09-7.06 (2H, m), 6.84-6.81 (2H, m), 4.33 (IH, dd, J=9Hz, 5Hz),
3.67-3.61 (IH, m), 3.50-3.43 (IH, m), 2.93 (3H, s),
2.38-2.27 (IH, m), 1.61-1.53 (IH, m)。 実施例 3 · (土） 一 N—メチルー N— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） ― 2 - [ 2 - (チアゾリ ジン一 2, 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] グリ シン
( 1 ) (土） 一 N— （ t—ブトキシカルボニル） 一 2— [2— （チアゾリ ジン一 2, 4ージオン— 3—ィル） ェチル] グリ シン ァリルエステル
フタルイ ミ ドの代わりにチアゾリジン一 2, 4—ジオンを用いて実施例 1一 （ 1 ) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を無色油状物として得た （収率 68%)。
—核磁気共鳴スぺク トル （27 ΟΜΗ ζ, C D C 13) δ p p m：
5.98-5.84 (IH, m), 5.38-5.23 (3H, m), 4.63 (IH, dt, J=5Hz, 1Hz),
4.43-4.34 (IH, m), 3.94 (2H, s), 3.75 (2H, t, J=7Hz),
2.24-1.98 (2H, m), 1.46 (9H, s) 。
( 2 ) (土） 一 N— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） 一 2— [ 2 - (チアゾ リ ジン— 2, 4—ジオン— 3—ィル） ェチル] グリ シン ァリルエステル
(土） 一 N— ( t—ブトキシカルボニル） 一 2— （ 2—フタルイ ミ ドエチル） グ リ シン ァリルエステルの代わりに （1) で得た （土） 一 N— (t—ブトキシカル ボニル） 一 2— [2— （チアゾリ ジン— 2, 4—ジオン— 3—ィル） ェチル] ダリ シン ァリルエステルを用いて実施例 1— (2) — a) 及ぴ b) と同様に反応を行 ない、 標記の化合物を淡黄色油状物として得た （収率 43%)。
—核磁気共鳴スぺク トル （27 OMH z, C D C 13) δ p p m： 7.82- 7.77 (2H, m), 7.41 (2H, t, J二 7Hz), 7.23 (IH, t, J=7Hz),
7.08-6.99 (4H, m), 5.82-5.67 (IH, m), 5.44 (IH, d, J=10Hz),
5.27-5.21 (2H, m), 4.43 (2H, d, J=5Hz), 4.08-4.00 (IH, m),
3.95-3.82 (3H, m), 3.73-3.63 (IH, m), 2.14-2.06 (2H, m) 。
(3) (土） 一 N—メチルー N— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） 一2— [2 ― (チアゾリジン— 2, 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] グリシン ァリルエステ ノレ
(土） 一 N— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） 一 2— （2—フタノレイ ミ ド ェチル） グリ シン ァリルエステルの代わりに （2) で得た （土） 一 N— （4ーフ エノキシベンゼンスルホニル） 一 2— [2— (チアゾリジン一 2， 4ージオン一 3 一ィル） ェチル] グリシン ァリルエステルを用いて実施例 1— (3) と同様に反 I芯を行ない、 標記の化合物を無色非晶性固体として得た （収率 88%)。
!H—核磁気共鳴スペク トル （27 OMH z, C D C 13) δ p p m：
7.78-7.73 (2H, m), 7.42 (2H, t, J=8Hz), 7.23 (IH, t, J=8Hz),
7.08-6.99 (4H, m), 5.78-5.64 (IH, m), 5.37-5.19 (2H, m),
4.70 (IH, dd, J=10Hz, 6Hz), 4.48-4.36 (2H, m), 3.98 (2H, s),
3.83- 3.67 (2H, m), 2.87 (3H, s), 2.29-2.17 (IH., m), 2.07-1.92 (1H， m)0
(4) (土） 一 N—メチノレ一 N— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） 一 2— [2 - (チアゾリジン— 2， 4—ジオン— 3—ィル） ェチル] グリシン
(土） 一 N—メチノレー N— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） 一 2— (2— フタルイ ミ ドエチル） グリ シン ァリルエステルの代わりに （3) で得た （土） 一 N—メチルー N— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） 一 2— [2— (チアゾリ ジン一 2, 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] グリシン ァリルエステルを用いて実 施例 1一 （4) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を淡黄色非晶性固体として得 た （収率；定量的）。
'Η—核磁気共鳴スぺク トル （27 OMH z , C D C 13) δ p p m： 7.78-7.73 (2H, m), 7.45-7.37 (2H, m), 7.25-7.19 (IH, m),
7.08-6.99 (4H, m), 4.22 (IH, dd, J=10Hz, 6Hz), 3.96 (2H, s)，
3.80-3.62 (2H, m), 2.86 (3H, s), 2.32-2.18 (IH, m), 2.03-1.88 (IH, m) 。 実施例 4 . (土） 一 N—ヒ ドロキシ一N α—メチル一 N α— （ 4—フエノキシベ ンゼンスルホニル） 一 2— [ 2— (チアゾリジン一 2 , 4—ジオン一 3—ィル） ェ チル] ダリシンァミ ド (例示化合物番号 5— 4 4 )
(土） 一 Ν—メチル一 Ν— （ 4一フエノキシベンゼンスルホ二ル). 一 2— ( 2— フタルイミ ドエチル） グリシンの代わりに実施例 3で得た （土） 一 Ν—メチル一 Ν - ( 4一フエノキシベンゼンスルホニル） 一 2— [ 2 - (チアゾリジン一 2， 4一 ジオン一 3—ィル） ェチル] グリシンを用いて実施例 2と同様に反応を行ない、 標 記の化合物を無色非晶性固体として得た （収率 6 0 % )。
' Η—核磁気共鳴スペク トル （4 0 O MH z , C D C 1 3) δ p p m：
9.17 (IH, br.s), 7.78-7.20 (2H, m), 7.48-7.39 (2H, m),
7.30-7.04 (6H, m), 4.33 (IH, dd, J=8Hz, 6Hz), 3.96 (IH, d, J=18Hz),
3.94 (IH, d, J=18Hz), 3.58-3.51 (IH, m), 3.45-3.38 (IH, m),
2.86 (3H, s), 2.30-2.21 (1H， m), 1.67-1.53 (IH, m)0 実施例 5 · (土） 一 N—メチルー N— ( 4—フエノキシベンゼンスルホニル） ― 2— [ 2— (キナゾリン一 2， 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] グリシン (例示化 合物番号 1 一 1 7 8 )
( 1；)—(土） 一—2 - [ 2 - _( 1 一ベンジルォキシメチルキナゾリン一 2，— 4ージォ ンー 3—ィル） ェチル] •N ( t—ブトキシカルボニル） グリシン 了リルエス テノレ
フタルイミ ドの代わりに 1一べンジルォキシメチルキナゾリン一 2， 4ージオン を用いて実施例 1一 （ 1 ) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を無色油状物とし て得た （収率 7 6 % )。
—核磁気共鳴スぺク トル （2 7 Ο ΜΗ ζ , C D C 1 3) δ p p m： .18 (IH, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.67 (IH, dt, J=8Hz, 1Hz),
7.48 (IH, br.d, J=8Hz), 7.31-7.25 (6H, m), 5.88-5.66 (3H, m),
5.53 (IH, br.d, J=9Hz), 5.24 (IH, br.d, J=17Hz),
5.16 (1H， br.d, J=10Hz), 4,71 (2H, s), 4.49-4.42 (3H, m),
.28-4.10 (2H, m)， 2.24-2.17 (2H, m)。
(2) (土)— 2 [2— （ ンー 2 4—ジォ ン一 3—ィル） ェチル] — N— （4—フエノキシベンゼンスノレホニ グリ シン ァ リノレエステノレ
(士） 一 N— （ t—ブトキシカルボニル） 一 2— （ 2—フタルイ ミ ドエチル） グ リ シン ァリルエステルの代わりに （1) で得た （土） ー2— [2— （1—ベンジ ルォキシメチルキナゾリ ン一 2 , 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] 一 N— (t—ブ トキシカルボニル） グリシン ァリルエステルを用いて実施例 1一 （2) — a) 及 び b) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を無色油状物として得た （収率 88%)c
—核磁気共鳴スぺク トル （27 OMH z , CDC 13) δ p p m：
8.15 (IH, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.82-7.77 (2H， m),
7.67 (IH, dt, J=8Hz, 1Hz), 7.48 (IH, br.d, J=8Hz), 7.43-7.35 (2H, m),
7.32-7.18 (7H, m), 7.05-6.94 (4H, m), 5.90 (IH, d, J=9Hz),
5.68-5.54 (3H, m), 5.15-5.08 (2H, m), 4.71 (2H, s), 4.35-4.03 (5H, m),
2.37-2.23 (IH, m), 2.18-2.05 (IH, m)。
(3) (土） 一 2— [2— ( 1—ベ: リ ン一 2，—4—ジォ ン一 3—ィノレ） ェチノレ] 一 N—メチノレ一 N— (4一フエノキシベンゼンスノレホニノレ） グリ シン ァリルエステル
(土） 一 N— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） 一2— （2—フタルイ ミ ド ェチル） グリ シン ァリルエステルの代わりに （2) で得た （土） — 2— [2— （1 —ベンジルォキシメチルキナゾリ ン一 2 , 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] -N- (4一フエノキシベンゼンスルホニル） グリシン ァリルエステルを用いて実施例 1一 （3 ) と同様に反応を行ない、標記の化合物を淡黄色油状物として得た（収率； 定量的）。
' Η—核磁気共鳴スペク トル （ 2 7 O MH z , C D C 1 3) δ p p m：
8.16 (1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.80-7.74 (2H, m),
7.67 (1H, dt, J=8Hz, 1Hz), 7.48 (1H, br.d, J=8Hz), 7.43-7.36 (2H, m),
7.31-7.18 (7H, m), 7.08-6.97 (4H, m), 5.82-5.67 (3H, m),
5.28-5.18 (2H, m), 4.83 (1H, dd, J=llHz, 6Hz), 4.70 (2H, s),
4.50-4.37 (2H, m), 4.22-4.04 (2H, m), 2.98 (3H, s), 2.33-2.20 (1H, m),
2.13-1.98 (1H, m) 。
( 4 ) (土） 一 2— [ 2— （ 1 一べンジルォキシメチルキナゾリ ン一 2 , 4—ジォ ンー 3—ィル） ェチル Ί — Ν—メチル一 Ν— （4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリシン
(土） 一 Ν—メチル一 Ν— （ 4一フエノキシベンゼンスノレホニル） 一 2— ( 2 - フタルイ ミ ドエチル） グリ シン ァリルエステルの代わりに （3 ) で得た （士） 一
2— [ 2— （ 1 —ベンジルォキシメチルキナゾリ ン一 2， 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] 一 Ν—メチル一 Ν— ( 4—フエノキシベンゼンスノレホニル） グリ シン ァ リルエステルを用いて実施例 1一 （4 ) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を淡 黄色非晶性固体として得た （収率 9 9 % )。
' Η—核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 Ο ΜΗ ζ , C D C 1 3) 6 p p m：
8.15 (1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.78-7.72 (2H, m),
7.67 (1H, dt, J=8Hz, 1Hz), 7.47 (1H, br.d, J=8Hz),
7.40-7.23 (8H, m), 7.16 (1H, br.t, J=8Hz), 7.04-6.95 (4H, m),
5.69 (2H, br.s), 4.82 (1H, dd, J=10Hz, 6Hz), 4.68 (2H, s),
4.18-3.99 (2H, m), 3.70 (2H, s), 2.96 (3H, s), 2.35-2.22 (1H, m),
2.09-1.95 (1H, m) 。
( 5 )— (土） 一 N—メチノレー N——（ 4ーフエノキシベンゼンスルホ二ノレ)— - 2 - [ 2 一 （キナゾリン一 2， 4ージオン一 3—ィル） ェチル] グリシン a) 20 %水酸化パラジウム/炭素の 50 %含水物 0. 42 g (0. 30 mm o
1 ) をメタノール 30 m 1に懸濁し、 （4) で得た （士） 一 2— [ 2 - ( 1—ベン ジルォキシメチルキナゾリ ン一 2 , 4—ジオン一 3—ィノレ） ェチル] — N—メチル 一 N— （4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリシン 1. 89 g (3. 0 mm o
1 ) のテトラヒ ドロフラン溶液 30m 1を加え、 水素雰囲気下に 50°Cで 2時間激 しく攪拌した。 反応混合物を濾過し、 濾液を減圧濃縮して （土） 一2— [2— (1 —ヒ ドロキシメチルキナゾリン一 2 , 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] — N—メチ ル一 N— (4—フエノキシベンゼンカルホニル） グリシン 1. 62 gを無色非晶性 固体として得た。
'Η—核磁気共鳴スぺク トル （270 ΜΗ ζ, C D C 13) δ p p m：
8.15 (IH, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.75-7.65 (3H, m), 7.45 (IH, br.d, J=8Hz),
7.42-7.33 (2H, m), 7.29-7.16 (2H, m), 7.06-6.94 (4H, m),
5.68 (1H， d, J=llHz), 5.58 (1H， d, J=llHz),
4.79 (IH, dd, J=10Hz, 6Hz), 4.19-4.03 (2H, m), 2.91 (3H, s),
2.35-2.21 (IH, m), 2.07-1.92 (IH, m)。
b ) 上記 a ) で得た 1ーヒ ドロキシメチル体をテトラヒ ドロフラン 30m lに溶 解し、 1 N水酸化ナトリ ウム 1 5m 1 を加えて 1時間攪袢し、 6 N塩酸で中和した 後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して減 圧濃縮し、 残留固形物をジェチルエーテルで洗浄して標記の化合物 1. 33 gを白 色粉末として得た （収率 8 7%)。
'Η—核磁気共鳴スぺク トル （27 ΟΜΗ ζ, CDC 13— DMSO— d6) ό p p m：
10.60 (IH, br.s), 8.06 (IH, br.d, J=8Hz), 7.83-7.77 (2H, m),
7.55 (IH, dt, J=8Hz, 1Hz), 7.43-7.35 (2H, m), 7.23-7.14 (3H, m),
7.08-6.97 (4H, m), 4.76 (IH, dd, J=llHz, 6Hz), 4.18-4.00 (2H, m),
2.98 (3H, s), 2.38-2.24 (IH, m), 2.12-1.96 (IH, m)。 実施例 6 (土）—一 N—ヒ ドロキシー Ν α—メチル一N α ( 4 ーフエノキシべ ニル） — 2 - Γ 2一 ン一 2, 4—ジオン一 3—ィノレ） —ェチ ル Ί ダリシンアミ ド (例示化合物番号 1一 2 5 )
(土） 一 Ν—メチル一 Ν— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） 一 2— (2— フタルイミ ドエチル） グリ シンの代わりに実施例 5で得た （土） 一 Ν—メチルー Ν 一 （4一フエノキシベンゼンスノレホニル） 一 ·2— [2— (キナゾリ ン一 2， 4—ジ オン一 3—ィル） ェチル] グリシンを用いて実施例 2と同様に反応を行ない、 標記 の化合物を白色粉末として得た （収率 93%)。
融点： 1 2 6— 1 2 8°C (分解）
'Η—核磁気共鳴スペク トル （40 0MH z, DMSO— d6) δ p p m ： 11.45 (IH, s), 10.76(1H, d, J=lHz), 8.95-8.94 (IH, m),
7.91 (IH, d, J=7Hz), 7.79-7.76 (2H, m), 7.68-7.64 (IH, m),
7.47-7.41 (2H, m), 7.26-7.05 (7H, m), 4.32 (IH, dd, J=9Hz, 6Hz),
3.80-3.68 (2H, m), 2.95 (3H, s)， 1.94-1.75 (2H, m)。 実施例 7 (土） 一 N— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） 2 [2— （キ ナゾリン一 2, 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] グリシン (例示化合物番号 1— 1 7 7 )
( 1 ) (土） 一 2— [ 2 - ( 1—ベンジルォキシメチルキナゾリン一 2， 4—ジォ ンー 3—ィル） ェチル] -N- (4一フエノキシベンゼンスルホ二ル) グリシン 実施例 5— （2) で得た （土） 一 2— [2— (1—べンジルォキシメチルキナゾ リン一 2, 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] — N— （4一フエノキシベンゼンスル ホニル） グリシン ァリルエステルを用いて実施例 1— (4) と同様に脱ァリル反 応を行い、 標記の化合物を淡黄色非晶性固体として得た （収率；定量的）。
'Η—核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0 MH z , C D C 13) δ p p m ：
8.14 (1H， dd, J=8Hz, IHz), 7.80-7.74 (2H, m),
7.38 (IH, dt, J=8Hz, 1Hz), 7.48 (IH, br.d, J=8Hz),
7.42-7.34 (2H, m), 7.31-7.17 (7H, m), 7.05-7.01 (2H, m), 6.98-6.93 (2H, m), 5.92 (IH, br.d, J=9Hz), 5.68 (2H, br.s),
4.68 (2H, s), 4.24-4.02 (3H, m), 2.35-2.22 (IH, m),
2.16-2.04 (IH, m) 。
( 2 ) (士） 一 N— (4—フエノキシベンゼンスルホ二ノレ) - 2 - [ 2— (キナゾ リン一 2 , 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] グリシン
(1) で得た （土） 一2— [2— ( 1—ベンジルォキシメチルキナゾリン一 2， 4ージオン一 3—ィル） ェチル] - N - (4一フエノキシベンゼンスルホニル） グ リシンを用いて実施例 5— (5) — a) 及び b) と同様に脱べンジルォキシメチル 反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末として得た （収率 89%)。
'Η—核磁気共鳴スペク トル （27 OMH z, DMSO— d6) S p pm : 11.43 (IH, s), 8.19 (IH, br.d, J=9Hz), 7.91 (IH, br.d, J=7Hz),
7.80-7.75 (2H, m), 7.66 (IH, dt, J=7Hz, 1Hz), 7.49-7.42 (2H, m),
7.27-7.03 (7H, m), 4.02-3.77 (3H, m), 2.02-1.72 (2H, m) 。 実施例 8. (土） 一 N—ヒ ドロキシー Να— （4一フエノキシベンゼンスルホ二 ル） 一 2— 「 2 - (2—キナゾリン一 2， 4—ジオン一 3一ィル） ェチル] グリシ ンアミ ド (例示化合物番号 1一 9 )
実施例 7で得た （土） 一 Ν— （4—フエノキシベンゼンスルホニル） 一 2— [2 一 （キナゾリ ン一 2， 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] グリシンを用いて実施例 2 と同様にヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、標記の化合物を白色粉末として得た（収 率 73 %)0
融点： 184— 1 85°C (分解）
'Η—核磁気共鳴スペク トル （40 OMH z , DMS 0- d 6) 6 p p m： 11.42 (1H， s), 10.58(1H, d, J=2Hz), 8.90 (IH, d, J=2Hz),
8.10 (IH, d, J=9Hz), 7.92-7.90 (IH, m), 7.80-7.75 (2H, m),
7.67-7.63 (IH, m), 7.47-7.40 (2H, m), 7.25-7.16 (3H, m),
7.11-7.04 (4H, m), 3.89-3.82 (IH, m), 3.78-3.67 (2H, m), 1.86-1.76 (1H, m), 1.69-1.60 (1H, m)。 実施例 9. (土） 一 N— （4ーメ トキシベンゼンスルホニル） 一 2— [ 2 - (ピ リ ミジン一 2 , 4ージオン— 3—ィル） ェチル] グリシン
(1 ) (土） 一 2— [2— ( 1—ベンジルォキシメチルピリ ミジン一 2， 4ージォ ン一 3—ィル） ェチル] —N— （ t—ブトキシカルボニル） グリシン ァリルエス テノレ
- ドの代わりに 1—ベンジルォキシメチルピリ ミジン一 2 , 4—ジオン を用いて実施例 1一 （1) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を無色油状物とし て得た （収率 7 8 %)。
核磁気共鳴スペク トル （ 270MHz， CDC 13) δ p p m：
7.36-7.30 (5H, m), 7.24 (1H, d, J=8Hz), 5.96-5.82 (1H, m),
5.74 (1H, d, J=8Hz), 5.50 (1H, br.d, J=9Hz), 5.35-5.21 (4H, m),
4.64 (2H, s)， 4.57 (2H, br.d, J=6Hz), 4.48-4.37 (1H, m),
4.12-3.95 (2H, m), 2.17-2.09 (2H, m)。
( 2 ) (土） 一 2— [2— （ 1—ベンジルォキシメチルピリ ミジン一 2 , 4—ジォ ン一 3—ィル） ェチル] — Ν— (4—メ トキシベンゼンスルホニル） グリシン ァリルエステル
(土） 一 Ν— ( t—ブトキシカルボニル） 一 2— （2—フタルイミ ドエチル） グ リシン ァリルエステルの代わりに （1) で得た （土） 一 2— [2— （1一べンジ ルォキシメチルピリ ミジン— 2, 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] 一 N— (t—ブ トキシカルボニル） グリシン ァリルエステルを、 4—フエノキシベンゼンスルホ ニルクロリ ドの代わりに 4—メ トキシベンゼンスルホニルクロリ ドを用いて実施例 1一 (2) 一 a) 及び b) と同様に反応を行い、 標記の化合物を無色油状物として 得た （収率 93 %)。
'Η—核磁気共鳴スぺク トル （270 MH z , CDC 13) δ p p m：
7.81-7.76 (2H， m), 7.36-7.30 (5H, m), 7.24 (1H, d, J=8Hz), 6.95-6.89 (2H, m), 5.80-5.62 (3H, m), 5.23-5.14 (4H, m),
4.64 (2H, s), 4.39-4.27 (2H, m), 4.20-4.04 (2H, m),
3.97-3.87 (IH, m), 3.84 (3H， s)， 2.25-1.98 (2H., m) 。
(3) (土） 一 2— [2— ( 1—べ: ジン一 2， 4ージォ ン— 3—ィル） ェチル] — N— (4—メ トキシベンゼンスルホニル） グリシン
(2) で得た （士） — 2— [2— （ 1—ベンジルォキシメチルピリ ミジン一 2, 4ージオン一 3—ィル） ェチル] 一 N— （4—メ トキシベンゼンスルホニル） グリ シン ァリルエステルを用いて実施例 1— (4) と同様に脱ァリル反応を行ない、 標記の化合物を無色非晶性固体として得た （収率 25%)。
—核磁気共鳴スペク トル （27 OMH z, C D C 13) δ p p m：
7.81-7.76 (2H, m), 7.35-7.27 (6H, m), 6.96-6.91 (2H, m),
5.90 (IH, br.d, J=9Hz), 5.76 (IH, d, J=8Hz), 5.23 (2H， s),
4.63 (2H, s), 4.10-3.88 (3H, m), 3.84 (3H, s), 2.38-2.15 (IH, m),
2.08-1.97 (IH, m) 。
(4) ( + ) N (4—メ トキシベンゼンスルホニル） 一 2— [2—— (ピリ ミジ ン一 2, 4ージオン一 3—ィル） ェチノレ] グリシン
(3) で得た （土） 一 2— [ 2 - ( 1一べンジルォキシメチルピリ ミジン一 2 , 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] 一 N— （4—メ トキシベンゼンスノレホニノレ） グリ シンを用いて実施例 5— (5) 一 a) 及び b) と同様に反応を行ない、 標記の化合 物を白色粉末として得た （収率 89%)。
'Η—核磁気共鳴スペク トル （270MH z, CD C 13—DMS O— d6) o p p m：
10.47 (IH, br.d, J=6Hz), 7.83-7.77 (2H, m), 7.13 (IH, dd, J=8Hz, 6Hz),
6.97-6.92 (2H, m), 6.05 (1H， br.d, J=9Hz), 6.64 (IH, dd, J=8Hz, 1Hz),
4.14-3.88 (3H, m), 3.85 (3H, s), 2.23-1.97 (2H, m)。 実施例 1 。 . (土） 一 N—ヒ ドロキシ一 Ν α— （4—メ トキシベンゼンスルホ二 ル） ― 2 - [ 2—ピリ ミジン一 2, 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] グリ シンアミ _Κ (例示化合物番号 5— 4 3 )
実施例 9で得た （士） 一 Ν— （4—メ トキシベンゼンスルホニル） 一 2— [ 2 - (ピリ ミジン一 2, 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] グリ シンを用いて実施例 2 と 同様にヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、標記の化合物を淡挑色粉末として得た（収 率 5 9 % )。
融点： 1 1 2— 1 1 5°C (分解）
'Η—核磁気共鳴スペク トル （4 0 OMH z， DMS 0- d6) S p p m : 11.09 (1H， br.d, J=6Hz), 10.53 (IH, br.s), 8.87 (IH, br.s),
7.93 (IH, d, J=9Hz), 7.73-7.66 (2H, m), 7.40 (IH, dd, J=8Hz, 6Hz),
7.06-7.01 (2H, m), 5.55 (IH, dd, J=8Hz, 1Hz), 3.82 (3H, s),
3.75-3.54 (3H, m), 1.77-1.68 (IH, m), 1.58-1.49 (IH, m) 。 実施例 1 1. (土） 一 N— (4—メ トキシベンゼンスルホニル） 一 2— [ 2— （キ ナゾリ ン— 2 , 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] グリシン (例示化合物番号 1 一 1 6 8 )
( 1 ) (土） 一 N— ( t —ブトキシカルボニル） 一 2— [ 2— [ 1 - ( 2— ト リ メ チノレシリル） エ トキシメチノレキナゾリ ン一 2 , 4—ジオン— 3—ィル] ェチル] グ リ シン ベンジルエステル
(士） — N— ( t—ブトキシカルボニル） ホモセリ ン ァリルエステルの代わり に （土） —N— （ t—ブトキシカルボニル） ホモセリ ン ベンジルエステルを、 フ タルイ ミ ドの代わりに 1 一 （ 2— ト リ メチルシリル） ェトキシメチルキナゾリ ンー 2 , 4ージオンを用いて実施例 1 一 （ 1 ) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を 無色油状物として得た （収率 7 9%)。
'Η—核磁気共鳴スぺク トノレ （2 7 OMH z , CD C 13) δ p p m ：
8.17 (IH, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.66 (IH, dt, J=8Hz, 1Hz),
7.43 (IH, br.d, J=8Hz), 7.39-7.25 (6H, m), 5.55-5.51 (3H, m), 5.02 (IH, br.cl, J=13Hz), 4.96 (IH, br.d, J=13Hz), 4.53-4.45 (IH, m),
.30-4,12 (2H, m), 3.75-3.68 (2H, m), 2.26-2.17 (2H, m), 1.44 (9H, s),
0.98-0.91 (2H, m), -0.02 (9H, s)。
(2) (土） 一N— （4ーメ トキシベンゼンスルホニル） 一 2— [ 2 - (キナゾリ ン一 2, 4ージオン一 3—ィル） ェチル] グリ シン ベンジルエステル
(土） — N— ( t—ブトキシカルボニル） 一 2— （ 2—フタルイ ミ ドエチル） グ リシン ァリルエステルの代わりに （1 ) で得た （土） 一 N— (t—ブトキシカル ボニル） 一 2— [2— [ 1— （2— ト リ メチルシリル） エ トキシメチルキナゾリ ン 一 2, 4—ジオン一 3—ィノレ] ェチル] グリ シン ベンジノレエステノレを、 4—フエ ノキシベンゼンスルホニノレク口 リ ドの代わりに 4—メ トキシベンゼンスルホニルク ロ リ ドを用いて実施例 1— (2) — a) 及び b) と同様に反応を行ない、 標記の化 合物を淡黄色粉末として得た （収率 27%)。
'Η—核磁気共鳴スぺク トノレ （27 OMH z， CDC 13) δ p p m：
9.57 (IH, br.s), 8.07 (IH, br.d, J=8Hz), 7.79-7.74 (2H, m),
7.61 (IH, dt, J=8Hz, 1Hz), 7.29-7.09 (7H, m)， 6.88-6.83 (2H, m),
6.24 (IH, br.d, J=9Hz), 4.85 (IH, d, J=13Hz), 4.76 (IH, d, J=13Hz),
4.32-4.02 (3H， m), 3.82 (3H, s), 2.46-2.05 (2H, m)。
( 3 ) (土） 一 N— （4ーメ トキシベンゼンスルホニル） 一 2— [2— （キナゾリ ン— 2， 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] グリ シン
(2) で得た （土） 一 N— (4—メ トキシベンゼンスルホニル） 一 2— [2— （キ ナゾリ ン一 2, 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] グリシン ベンジルエステルを用 いて実施例 5— (5) 一 a) と同様に脱べンジル反応を行ない、 標記の化合物を白 色粉末として得た （収率 8 5%)。
—核磁気共鳴スペク トル （400MH z, DMSO— d6) S p pm : 12.69 (IH, br.s), 11.42 (IH, s), 8.05 (IH, br.d, J=9Hz),
7.91 (IH, d, J=8Hz), 7.72-7.63 (3H, m), 7.22-7.16 (2H, m), 7.05-7.01 (2H, m), 4.00-3.93 (1H, m), 3.87-3.74 (5H， m),
I.98-1.89 (1H, m), 1.82-1.73 (1H, m)。 実施例 1 2. (土） 一 N—ヒ ドロキシ一 Να— (4—メ トキシベンゼンスルホ二 ル） — 2— [ 2 - (キナゾリン一 2, 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] グリシンァ ミ ド' (例示化合物番号 1一 2 )
実施例 1 1で得た （土） 一 Ν— （4ーメ トキシベンゼンスルホニル） 一 2— [2 一 （キナゾリン一 2, 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] グリシンを用いて実施例 2 と同様にヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、標記の化合物を白色粉末として得た（収 率 83 % )。
融点： 1 73— 1 74°C (分解）
'Η—核磁気共鳴スペク トル （400MH z, DMSO— d6) δ p p m：
II.41 (1H, br.s), 10.56 (1H, br.s), 8.87(1H, br.s),
7.96-7.90 (2H, m), 7.73-7.63 (3H, m), 7.22-7.15 (2H， m),
7.04-7.00 (2H, m)， 3.90-3.65 (6H, m), 1.89-1.75 (1H， m),
1.68-1.59 (1H, m) 。 実施例 1 3. (土） 一 N—メチル一 N— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） 一 2— [2— （ピリ ミジン一 2, 4—ジオン一 3 _ィル） ェチル] グリシン ( 1 ) (土） 一 2— [ 2 - ( 1一べンジルォキシメチルピリ ミジン一 2， 4ージオン一 3 一ィル） ェチル] 一 N— ( t—ブトキシカルボニル） グリシン ベンジルエステル (土） — N— ( t—ブトキシカルボニル） ホモセリン ァリルエステルの代わり に （土） 一 N— ( t—ブトキシカ ボニ ホモセリン ベンジノレエステノレを、 フ タルイミ ドの代わりに 1—ベンジルォキシメチルピリ ミジン一 2, 4—ジオンを用 いて実施例 1一 （1) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を淡黄色油状物として 得た （収率 74 %)。
!H—核磁気共鳴スぺク トル （270 MH z , C D C 13) S p pm :
7.47-7.30 (10H, m), 7.21 (ΙΗ' d, J=8Hz), 5.70 (1H, d, J=8Hz), 5.54 (IH, d, J=9Hz), 5.19 (2H, s), 5.10 (2H, s), 4.63 (2H, s),
4.50-4.42 (IH, m), 4.08-3.97 (2H， m)， 2.18-2.10 (2H, m), 1.44 (9H, s) 。
( 2 ) (士） 一 2 - [ 2 - ( 1一べンジルォキシメチルピリ ミジン一 2 , 4—ジォ ンー 3—ィル） ェチル] — Ν— (4ーフエノキシベンゼンスノレホニノレ） グリ シン ベ ンジノレエステノレ
(土） 一 Ν— （ t一ブトキシカルボニル） 一 2— (2—フタルイ ミ ドエチル） グ リシン ァリルエステルの代わりに （1 ) で得た （土） 一 2— [2— （1—ベンジ ルォキシメチルピリ ミジン一 2 , 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] — N— ( t—ブ トキシカルボニル） グリ シン ベンジルエステルを用いて実施例 1一 （2) — a ) 及び b) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を淡黄色油状物として得た （収率 7 9 %)。
'Η—核磁気共鳴スペク トル （ 2 7 OMH z , CDC 13) 5 p p m ：
7.79-7.73 (2H, m), 7.42-7.28 (10H, m), 7.24-7.17 (4H, m),
7.04-6.99 (2H， m), 6.94-6.89 (2H， m), 5.91 (IH, d, J=9Hz),
5.69 (IH, d, J=8Hz), 5.19 (2H, s), 4.93 (IH, d, J=12Hz),
4.84 (IH, d, J=12Hz), 4.63 (2H, s), 4.21-4.08 (2H, m),
3.98-3.89 (IH, m), 2.32-2.19 (IH, m), 2.12-2.00 (IH, m) 。
( 3 ) (土） 一 2— [ 2— ( 1—ベンジルォキシメチルピリ ミジン一 2， 4一ジォ — 3—ィル） ェチル] — N—メチノレ一 N— ]J—フエノキシベンゼンスルホ二ノレ） グリ シン ベンジノレエステノレ
(2) で得た （土） 一 2— [2— （ 1一べンジルォキシメチルピリ ミジン一 2 , 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] -N- (4一フエノキシベンゼンスルホ二ノレ） グ リ シン ベンジルエステルを用いて実施例 1一 （3) と同様にメチル化反応を行な い、 標記の化合物を無色油状物として得た （収率 9 2%)。
'Η—核磁気共鳴スペク トル （2 7 OMH z, C D C 13) S p pm :
7.74-7.68 (2H, m), 7.44-7.36 (2H, m), 7.35-7.28 (8H, m), 7.25-7.19 (4H, m), 7.06-7.01 (2H, m), 6.93-6.87 (2H, m),
5.74 (IH, d, J=8Hz), 5.23 (2H, s), 5.02 (IH, d, J=12Hz),
4.93 (IH, d, J=12Hz), 4.82 (IH, dd, J=10Hz， 5Hz), 4.62 (2H, s)，
4.16-3.96 (2H, m), 2.89 (3H, s), 2.28-2.15 (IH, m), 2.08-1.93 (1H， m) 。
(4) (土） 一 N—メチノレ一 N— (4—フエノキシベンゼンスノレホニル） 一 2— [2 ― (ピリ ミジン一 2, 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] グリシン
(3) で得た （土） 一 2— [2— ( 1 iンジルォキシメチルピリ ミジン一 2, 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] — N—メチル一 N— （4一フエノキシベンゼンス ルホニル） グリ シン ベンジルエステルを用いて実施例 5— (5) — a ) 及び b) と同様に脱べンジル反応及び脱べンジルォキシメチル反応を行ない、 標記の化合物 を無色非晶性固体として得た （収率 8 5%)。
1H—核磁気共鳴スペク トル （ 27 OMH z , C D C 13) δ p p m：
9.90-9.88 (IH, m), 7.77-7.12 (2H， m), 7.45-7.34 (2H, m),
7.23-7.17 (2H, m), 7.06-6.99 (4H, m), 5.76 (IH, d, J=8Hz),
4.76 (IH, t, J=7Hz), 3.96 (2H, t, J=7Hz), 2.86 (3H, s),
2.34-2.09 (IH, m), 1.97-1.84 (IH, m)Q 実施例 1 4. (土） 一 N—ヒ ドロキシー Net—メチルー Ν α - (4—フエノキシ ベンゼンスルホニル） 一 2— [2—ピリ ミジン一 2， 4—ジオン一 3—ィル） ェチ ル] ダリシンァミ ド (例示化合物番号 5— 2 9 )
実施例 1 3で得た （土） 一 Ν—メチルー Ν— （4—フエノキシベンゼンスルホ二 ル） 一 2— [2— （ピリ ミジン一 2， 4ージオン一 3—ィル） ェチル] グリシンを 用いて実施例 2と同様にヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、 標記の化合物を無色非 晶性固体として得た （収率 8 7%)。
'Η—核磁気共鳴スペク トル （400 ΜΗ ζ， C D C 13) 5 p p m：
10.05 (IH, s), 10.04 (IH, s)， 8.53 (IH, s), 7.70 (2H, d, J=9Hz),
7.42-7.38 (2H, m), 7.25-7.19 (2H, m), 7.07-6.98 (4H, m), 5.73 (IH, d, J=10Hz), 4.12 (IH, dd, J=14Hz, 7Hz), 3.80 (2H, t, J=6Hz),
2.84 (3H, s), 2.30-2.22 (1H， m), 1.58-1.53 (IH, m)。 実施例 1 5. (士） 一 2— [2— （5—メチルピリ ミジン一 2, 4—ジオン一 3 一ィル） ェチル] 一 N—メチル一 N— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリ シン
( 1 ) (土） 一 2— [2— （ 1—ベンジルォキシメチルー 5—メチルピリ ミジン一 2， 4—ジオン一 3—ィル）ェチル]— N— ( t—ブトキシカルボ二ル）グリシン ベ ンジノレエステノレ
(土） 一 N— ( t—ブトキシカルボ-ル） ホモセリン ァリルエステルの代わり に （土） —N— （ t一ブトキシカルボ-ル） ホモセリン ベンジルエステルを、 フ タルイミ ドの代わりに 1一ベンジルォキシメチル一 5—メチルビリ ミジン一 2， 4 ージオンを用いて実施例 1一 （1) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を白色粉 末として得た （収率 5 1 %)。
—核磁気共鳴スぺク トル （27 ΟΜΗ ζ, C D C 13) δ p p m：
7.34-7.28 (10H, m), 7.06 (1H， s), 5.71 (IH, d, J=8Hz),
5.20 (2H, s), 5.13 (IH, d, J=12Hz), 5.08 (IH, d, J=12Hz),
4.60 (2H, s), 4.18-4.07 (3H, m), 3.58-3.47 (IH, m), 2.19-2.09 (IH, m),
1.98-1.82 (4H, m), 1.55 (9H, s) 。
( 2 ) (土） 一 2— [2— （ 1—ベンジルォキシメチルー 5—メチルピリ ミジン一 2, 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] 一 N— (4一フエノキシベンゼンスルホニル） グリジ^ _ベンジルエステル
(士） 一 N— （ t一ブトキシカルボニル） 一 2— ( 2—フタルイミ ドエチル） グ リシン ァリルエステルの代わりに （1 ) で得た （土） 一 2— [2— （1—ベンジ ルォキシメチル— 5—メチルピリ ミジン一 2 , 4—ジオンー3—ィル） ェチル] 一 N— （ t一ブトキシカルボニル） グリ シン ベンジルエステルを用いて実施例 1一
(2) 一 a) 及び b) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を無色非晶性固体とし て得た （収率 64%)。
'Η—核磁気共鳴スペク トル （27 OMH z, C D C 13) S p pm :
7.77 (2H, d, J二 9Hz), 7.39 (2H, t, J=8Hz), 7.35-7.27 (8H, m),
7.22-7.15 (2H, m), 7.06-7.00 (3H, m), 6.92 (2H, dt, J=9Hz, 3Hz),
5.95 (IH, d, J=9Hz), 5.18 (2H, s), 4.90 (1H， d, J=12Hz),
4.84 (IH, d, J=l2Hz), 4.61 (2H, s), 4.22-4.08 (2H, m),
4.00-3.90 (IH, m), 2.32-2.20 (IH, m), 2.12-1.99 (IH, m),
1.86 (3H, s)。
(3) (土） - 2 - [ 2 - ( 1一べンジルォキシメチルー 5—メチルピリ ミジン一 2， 4ージオン一 3—ィノレ） ェチル] 一 N—メチルー N— (4—フエノキシべゼン スルホニル） グリシン ベンジルエステ
(2) で得た （土） 一 2— [2— ( 1—べンジルォキシメチルー 5—メチルピリ ミジン一 2， 4ージオン一 3—ィル） ェチル] — N— （4—フエノキシベンゼンス ルホニル） グリシン ベンジルエステルを用いて実施例 1一 （3) と同様にメチル 化反応を行ない、 標記の化合物を無色油状物として得た （収率 94%)。
'Η—核磁気共鳴スぺク トノレ （270 ΜΗ ζ, C D C 13) δ p p m：
7.71 (2H, d, J=5Hz), 7.43-7.24 (11H, m), 7.22-7.17 (2H, m),
7.06-7.02 (3H, m), 6.90 (2H, d, J=5Hz), 5.23 (2H, s),
5.01 (IH, d, J=l2Hz), 4.96 (IH, d, J=12Hz), 4.86-4.78 (IH, m),
4.61 (2H, s), 4.08-3.96 (2H, m), 2.86 (3H, s), 2.34-2.18 (IH, m),
2.12-2.00 (IH, m), 1.58 (3H, s) 。
(4) (土） 一 2— [ 2 - (5—メチルピリ ミジン一 2， 4ージオン一 3—ィル） ェチル] 一 N—メチル一 N— (4—フエノキシベンゼンスルホニル) グリシン
(3) で得た （土） 一 2— [ 2 - ( 1—ベンジルォキシメチル一 5—メチルピリ ミジン一 2, 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] —N—メチルー N— （4—フエノキ シベンゼンスルホニル） グリシン ベンジルエステルを用いて 5— ( 5 ) — a) 及 び b ) と同様に脱べンジル反応及び脱べンジルォキシメチル反応を行ない、 標記の 化合物を白色粉末として得た （収率 3 9%)。
—核磁気共鳴スペク トル （ 2 7 0 MH z , C D C 13) δ p p m ：
9.79 (1H, d, J=3Hz), 7.74 (2H, d, J=5Hz), 7.38 (2H, t, J=3Hz),
7.31-7.22 (1H, m), 7.08-6.95 (5H, m), 4.78 (1H， t, J=9Hz)，
3.99 (2H, t, J=3Hz), 3.82 (3H, s)， 2.30-2.18 (1H, m),
2.10-1.95 (1H, m), 1.57 (3H, s) 。 実施例 1 6. (土） 一 N—ヒ ドロキシ一 2— [ 2— ( 5—メチルピリ ミジン一 2, 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] - N aニメチノレー N α— (4—フエノキシベンゼ ンスルホニル） グリシンアミ ド (例示化合物番号 5— 3 3 )
実施例 1 5で得た （土） 一 2— [ 2— （5—メチルピリ ミジン一 2, 4—ジオン _ 3—ィル） ェチノレ] —Ν—メチノレー Ν— (4—フエノキシベンゼンスノレホニノレ） グリシンを用いて実施例 2と同様にヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、 標記の化合 物を白色粉末として得た （収率 6 5%)。
融点 ： 1 6 6— 1 6 7 °C (分解）
'Η—核磁気共鳴スペク トル （4 0 OMH z， DMS O - d6) δ p p m ： 10.93 (1H, s), 10.73(1H, s), 8.94 (1H, s), 7.77 (2H, d, J=9Hz),
7.45 (2H, t, J=8Hz), 7.30 (1H, d, J=5Hz), 7.25 (1H, t, J=7Hz),
7.14-7.06 (4H, m), 4.27 (1H, dd, J=9Hz, 6Hz), 3.65-3.53 (2H, m),
2.92 (3H, s), 1.76-1.66 (5H, m) 。 実施例 1 7 - (土） 一 2— [ 2— ( 5 , 6—ジメチルピリ ミジン一 2， 4—ジォ ンー 3—ィル） ェチル] — N—メチル一 N— （4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリ シン (例示化合物番号 4— 1 7 8 )
( 1 ) (士） 一 2— [ 2 - ( 1 —ベンジルォキシメチル一 5 , 6—ジメチルピリ ミ ジン一 2, 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] 一 N— ( t—ブトキシカルボニル) グ リ シン ベンジノレエステノレ (土） — N— ( t—ブトキシカルボニル） ホモセリ ン ァリルエステルの代わり に （土） 一 N— ( t—ブトキシカルボニル） ホモセリ ン ベンジルエステノレを、 フ タルイ ミ ドの代わりに 1一ベンジルォキシメチル一 5—メチルピリ ミジン一 2， 4 ージオンを用いて実施例 1一 （1) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を淡黄色 油状物として得た （収率 69%)。
'Η—核磁気共鳴スペク トル （27 OMH Z, CDC 13) S p pm :
7.33-7.26 (10H, m), 5.56 (IH, d, J=9Hz), 5.41 (2H, s), 5.08 (2H, s),
4.65 (2H, s), 4.48-4.41 (IH, m), 4.10-4.01 (2H, m), 2.31 (3H, s),
2.17-2.07 (2H, m), 1.91 (3H, s), 1.44 (9H, s) 。
(2) (士） — 2— [2— （ 1—ベンジルォキシメチルー 5， 6—ジメチルピリ ミ ジン一 2 , 4 -ジオン一 3—ィル） ェチル] — N— (4—フエノキシベンゼンスル ホニル） グリシン ベンジルエステル
(土） — N— ( t—ブトキシカルボニル） — 2— （ 2—フタルイ ミ ドエチル） グ リ シン ァリルエステルの代わりに （1) で得た （土） 一 2— [ 2 - (1—ベンジ ルォキシメチルー 5, 6—ジメチルピリ ミジン一 2， 4—ジオン一 3—ィル） ェチ ル] — N— ( t—ブトキシカルボニル） グリシン ベンジルエステルを用いて実施 例 1一 （2) — a) 及び b) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を淡黄色油状物 として得た （収率 28 %)。
'Η—核磁気共鳴スペク トル （ 270 MH z , C D C 13) 6 p p m：
7.79-7.74 (2H, m), 7.42-7.15 (13H, m), 7.04-6.99 (2H, m),
6.94-6.88 (2H, m), 6.02 (IH, d, J=10Hz), 5.40 (2H, s),
4.91 (IH, d, J=12Hz), 4.81 (IH, d, 12Hz), 4.65 (2H, s),
4.19-4.08 (2H, m), 3.99-3.89 (1H， m), 2,33-2.14 (4H, m),
2.11-1.99 (IH, m), 1.90 (3H, s) 。
(3) (土） 一 2— [2— （ 1一べンジルォキシメチルー 5， 6—ジメチルピリ ミー ジン一 2，—4ージオン一 3—ィル） ェチル] — N—メチル一 N— (4—フエノキシ ベンゼンスルホ二ル） グリシン ベンジノレエステノレ
(2) で得た （土） 一 2— [2— （ 1—ベンジルォキシメチルー 5， 6—ジメチ ルピリ ミジン一 2， 4ージオン一 3—ィル） ェチル] -N - (4一フエノキシベン ゼンスルホニル） グリシン ベンジルエステルを用いて実施例 1— (3) と同様に メチル化反応を行ない、 標記の化合物を淡黄色油状物として得た （収率；定量的）。
)ト1—核磁気共鳴スペク トル （27 OMH z， C D C 13) δ p p m：
7.78-7.68 (2H, m), 7.43-7.19 (13H, m), 7.05-7.01 (2H, m),
6.93-6.87 (2H, m), 5.45 (2H, s), 5.01 (1H, d, J=12Hz),
4.93 (1H, d, J=12Hz), 4.82 (1H, dd, J=10Hz, 5Hz), 4.64 (2H, s),
4.14-3.93 (2H, m), 2.91 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.26-2.13 (1H, m),
2.07-1.94 (4H, m) 。
(4 ) (土） — 2一 C 2 - ( 5 , 6—ジメチルピリ ミジン一 2, 4—ジオン一 3— ィル） ェチル] 一 Ν—メチルー Ν— (4—フエノキシベンゼンスノレホニ Λ^) グリシ ン
( 3 ) で得た （土） 一 2— [2— （ 1—ベンジルォキシメチル一 5， 6—ジメチ ノレピリ ミジン一 2, 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] 一 Ν—メチル一 Ν— （4ーフ エノキシベンゼンスルホニル） グリシン ベンジルエステルを用いて実施例 5— (5) 一 a) 及び b) と同様に脱べンジル反応及び脱べンジルォキシメチル反応を 行ない、 標記の化合物を無色非晶性固体として得た （収率 62%)。
'Η—核磁気共鳴スペク トル （27 OMH z, D S O - d 6) δ p p m： 10.96 (1H， s), 7.81-7.76 (2H, m), 7.49-7.43 (2H, m),
7.28-7.22 (1H, m), 7.16-7.07 (4H, m), 4.46 (1H, dd, J=10Hz, 6Hz),
3.69 (2H, t, J=8Hz), 2.82 (3H, s), 2.10-1.98 (4H, m)，
1.76-1.66 (4H, m) 。 実施例 1 8 · (土） 一 2— [2— （5， 6—ジメチルピリ ミジン一 2, 4—ジォ ンー 3—ィル）—ェチル 1 一 N—ヒ ドロキシ一 N α—メチル一 N α— (4—フエノキ シベンゼンスルホニル） グリシンアミ ド (例示化合物番号 4— 25)
実施例 1 7で得た （士） 一 2— [2— (5, 6—ジメチルピリ ミジン一 2， 4— ジオン— 3—ィル） ェチル] — N—メチルー N— （4一フエノキシベンゼンスルホ ニル） グリ シンを用いて実施例 2と同様にヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、 標記 の化合物を白色粉末として得た （収率 8 1%)。
融点： 1 79— 1 80 °C
'Η—核磁気共鳴スペク トル （40 OMH z， DMSO— d6) δ p p m： 10.94 (1H, s), 10.73(1H, d, J=lHz), 8.94 (1H, d, J=2Hz),
7.78-7.75 (2H, m), 7.47-7.42 (2H, m), 7.25 (1H， t, J=7Hz),
7.14-7.08 (4H, m), 4.27 (1H, dd, J=9Hz, 7Hz), 3.64-3.52 (2H, m),
2.93 (3H, s), 2.05 (3H, s), 1.84-1.65 (5H, m) 。 実施例 1 9. (士） 一 2— （2—フタルイ ミ ドエチル） 一 N— [4— (ピリ ジン 一 4ーィ »レ） ォキシベンゼンスノレホニノレ] グリ シン
( 1 ) (土） — N— ( t—ブ トキシカルボニル） 一 2— (2—フタルイ ミ ドエチル） グリ シン ベンジルェステノレ
(士） 一 N— （ t—ブトキシカルボニル） ホモセリ ン ァリルエステルの代わり に （土） 一 N— （ t一ブトキシカノレボニ ホモセリ ン ベンジノレエステノレを用い て実施例 1— (1) と同様に反応を行ない、標記の化合物を白色粉末として得た （収 率 58 %)。
'Η—核磁気共鳴スぺク トル （27 OMH z , C D C 13) δ p p m：
7.89-7.78 (2H, m), 7.74-7.68 (2H, m), 7.40-7.28 (5H, m),
5.311H, d, J=9Hz), 5.07 (1H, d, J=12Hz), 5.01 (1H, d, J=12Hz),
4.51-4.33 (1H， br.s), 3.78 (2H, t, J=9Hz), 2.30-2.18 (2H, m),
1.43 (9H, s)。
(2) (土） 一 2— （2—フタルイ ミ ドエチル） 一 N— [4— （ピリ ジン一 4ーィ ノレ） 才キシベンゼンスノレホニノレ） グリ シン ベンジノレエステノレ (土） —N— （ t—ブトキシカルボニル） 一 2— （ 2—フタルイ ミ ドエチル） グ リ シン ァリルエステルの代わりに （土） — N— （ t—ブトキシカルボニル） — 2 一 （2—フタルイ ミ ドエチル） グリ シン ベンジルエステルを、 4一フエノキシベ ンゼンスルホニルクロ リ ドの代わりに 4— (ピリ ジン一 4—ィル） ォキシベンゼン スルホニルクロリ ドを用いて実施例 1一 （2) — a) 及び b) と同様に反応を行な い、 標記の化合物を白色非晶性固体として得た （収率 1 3%)。
—核磁気共鳴スペク トル （27 OMH z, C D C 13) δ p p m：
8.52 (IH, d, J=4Hz), 7.87-7.76 (4H, m), 7.74-7.65 (4H, m),
7.39-7.23 (5H, m), 7.23-7.14 (IH, m), 7.08 (IH, d, J=5Hz),
6.88 (IH, d, J=3Hz), 5.51 (IH, d, J=9Hz), 4.84 (IH, d, J=12Hz),
4.77 (IH, d, J=12Hz), 3.98-3.82 (1H， m), 3.80-3.65 (1H， m),
2.25- 2.10 (2H, m) 。
(3) (土） 一 2— ( 2—フタルイ ミ ドエチル） 一 N— [4— (ピリ ジン一 4—ィ ル） ォキシベンゼンスルホニル Ί グリ シン
(2) で得た （土） 一 2— （ 2—フタルイ ミ ドエチル） 一 N— [4— (ピリ ジン 一 4一ィル） ォキシベンゼンスルホニル） グリ シン ベンジルエステルを用いて実 施例 5— (5) 一 a) と同様に脱べンジル反応を行ない、 標記の化合物を褐色非晶 性固体として得た （収率 76%)。
'Η—核磁気共鳴スペク トル （27 OMH z， C D C 13) S p pm :
8.53 (IH, d, J=4Hz), 7.87-7.75 (4H, m), 7.74-7.64 (4H, m),
7.22-7.11 (IH, m), 7.10 (IH, d, J=5Hz), 6.90 (IH, d, J=4Hz),
5.62 (IH, d, J=9Hz), 4.15-4.04 (IH, m), 3.90-3.67 (2H, m),
2.26- 2.13 (2H, m) 。 実施例 20· (土） 一N—ヒ ドロキシー 2— ( 2—フタルイミ ドエチル） 一Να 一 [4— (ピリ ジン一 4—ィル） ォキシベンゼンスルホニル] グリ シンアミ ド （例 示化合物番号 3 - 1 85) 実施例 1 9で得た （土） 一 2— （2—フタルイミ ドエチル） 一 N— [4— (ピリ ジン一 4—ィル） ォキシベンジルスルホニル] グリシンを用いて実施例 2と同様に ヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、 標記の化合物を黄色非晶性固体として得た （収 率 6 %)。
—核磁気共鳴スぺク トル （270 MH z , CDC 13— DMS O - d 6) δ p p m：
8.55 (IH, d, J二 4Hz)， 7.87-7.77 (4H, m), 7.73-7.60 (4H, m),
7.20-7.15 (IH, m), 7.04 (IH, d, J=5Hz), 6.91 (IH, d, J=4Hz),
5.55 (IH, d, J=9Hz), 4.12-4.05 (IH, m), 3.89-3.72 (2H, m),
2.20-2.15 (2H, m) 。 実施例 21. (土） 一 N— (4—メ トキシベンゼンスルホニル） 一2— (2—フ タルイミ ドエチル） ダリシン (例示化合物番号 3— 1 69)
(1 ) (土） 一 N— (4ーメ トキシベンゼンスルホニル） 一 2— (2—フタルイ ミ ドエチル） グリ シン ベンジルエステノレ
(土） 一 N— ( t—ブトキシカルボニル） 一 2— ( 2'—フタルイ ミ ドエチル） グ リ シン ァリルエステルの代わりに実施例 1 9一 （1) で得た （土） — N— ( t— ブトキシカルボニル） 一 2— ( 2—フタルイ ミ ドエチル） グリ シン ベンジルエス テルを、 4—フエノキシベンゼンスルホニノレク口 リ ドの代わりに 4ーメ トキシベン ゼンスルホニルクロリ ドを用いて実施例 1— (2) — a) 及び b) と同様に反応を 行ない、 標記の化合物を白色粉末として得た （収率 6 1%)。
—核磁気共鳴スペク トル （27 OMH z， CDC 13) 6 p p m：
7.83-7.77 (2H, m), 7.73-7.67 (4H, m), 7.33-7.31 (3H, m),
7.16-7.13 (2H, m), 6.87 (2H, d, J=9Hz), 5.51 (IH, d, J=9Hz),
4.83 (IH, d, J=12Hz), 4.76 (IH, d, J=12Hz), 4.16-4.04 (IH, m),
3.96-3.83 (4H, m), 3.77-3.67 (IH, m), 2.15 (2H, dd, J=12Hz, 8Hz)。
(2) (土） 一 N— _(4—メ トキシベンゼンスルホニル） 一 2— (2—フタルイ ミ ドエチル） グリ シン
(1) で得た （土） 一 N— (4—メ トキシベンゼンスルホニル） 一 2— (2—フ タルイミ ドエチル） グリシン ベンジルエステルを用いて実施例 5— ( 5 ) 一 a) と同様に脱べンジル反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末として得た （収率7 5 %)0
融点： 1 89— 1 90°C
H—核磁気共鳴スペク トル （27 OMH z, C D C 13) δ p p m：
7.84-7.82 (2H, m), 7.79 (2H, d, J=9Hz), 7.73-7.69 (2H， m),
6.93 (2H， d, J=9Hz), 5.56 (IH, d, J=8Hz), 4.05-3.97 (IH, m),
3.93-3.68 (5H, m), 2.15 (2H, dd, J=12Hz, 8Hz) 。 実施例 22. (土） 一 N—ヒ ドロキシー Να— (4—メ トキシベンゼンスルホ二 ル） 一 2— (2—フタルイ ミ ドエチル） グリシンアミ ド (例示化合物番号 3— 2) 実施例 21で得た （土） 一 Ν— (4—メ トキシベンゼンスルホニル） 一 2— ( 2 ーフタルイミ ドエチル） グリシンを用いて実施例 2と同様にヒ ドロキシァミ ド化反 応を行ない、 標記の化合物を白色粉末として得た （収率 34%)。
融点： 1 85— 1 87 °C (分解）
—核磁気共鳴スペク トル （27 OMH z , DMS O - d 6) δ p p m： 10.57 (IH, s), 8.88 (IH, s), 8.00 (IH, d, J=9Hz), 7.84 (4H, m),
7.70 (2H, d, J=9Hz), 7.02 (2H, d, J=9Hz), 3.82 (3H, s),
3.68-3.65 (IH, m)， 3.54-3.43 (2H, m), 1.92-1.80 (IH, m),
1.79-1.62 (IH, m) 。 実施例 23. (士） 一 2— ( 2—フタルイ ミ ドエチル） 一 N_ (4— ト リ フルォ ロメ トキシベンゼンスルホニル） グリ シン
( 1 ) (士） 一 2— ( 2—フタルイ ミ ドエチル） 一 N— (4— トリ フルォロメ トキ シベンゼンスルホ二ル） グリ シン ベンジノレエステノレ
(土） —N— ( t—ブトキシカルボニル） 一 2— （ 2—フタルイ ミ ドエチル） グ リ シン ァリルエステルの代わりに実施例 1 9一 （1) で得た （土） — N— ( t - ブトキシカルボニル） 一2— （2—フタルイ ミ ドエチル） グリシン ベンジルエス テルを、 4一フエノキシベンゼンスノレホニルクロ リ ドの代わりに、 4— ト リ フルォ ロメ トキシベンゼンスルホニルクロリ ドを用いて実施例 1一 （2) - a ) 及び b) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を黄色粉末として得た （収率 52%)。
—核磁気共鳴スペク トル （27 OMH z， C D C 13) δ p p m：
7.88 (IH, s)， 7.84 (IH, s), 7.83-7.81 (2H, m), 7.73-7.69 (2H, m),
7.43-7.31 (3H， m), 7.22 (IH, s), 7.19 (IH, s)，
7.15 (2H, dd, J=7Hz, 4Hz), 5.65 (IH, d, J=9Hz), 4.79 (IH, d, J=12Hz),
4.72 (IH, d, J=12Hz), 4.16-4.12 (1H， m), 3.93-3.85 (IH, m),
3.78-3.75 (IH, m), 2.25-2.16 (2H, m)。
( 2 ) (土） 一 2— ( 2—フタルイ ミ ドエチル） 一 4一 （4—トリ フルォロメ トキ シベンゼンスルホニル） グリシン
( 1 ) で得た （土） 一 2— (2—フタルイ ミ ドエチル） 一 4— (4一 トリ フルォ ロメ トキシベンゼンスルホニル） グリ シン ペンジノレエステルを用いて実施例 5—
(5) — a) と同様に脱べンジル反応を行ない、 標記の化合物を黄色粉末として得 た （収率 69 %)。
—核磁気共鳴スペク トル （ 27 OMH z , C D C 13) δ p p m：
7.87 (IH, s), 7.84 (IH, s), 7.83-7.80 (2H, m), 7.74-7.69 (2H, m),
7.18-7.11 (2H, m), 5.65 (IH, d, J=9Hz), 4.00 (1H， d, J=9Hz),
3.93-3.80 (IH, m), 3.78-3.65 (IH, m), 2.50 (2H, dd, J=12Hz, 7Hz)0 実施例 24. (士） 一N—ヒ ドロキシ一 2— （ 2—フタルイ ミ ドエチル） 一 Να 一 （4一 ト リ フルォロメ トキシベンゼンスルホニル） グリ シンアミ ド (例示化合物 番号 3 - 1 72)
実施例 23で得た （土） 一 2— （2—フタルイ ミ ドエチル） 一 Ν— (4—ト リ フ ルォロメ トキシベンゼンスルホニル） グリ シンを用いて実施例 2と同様にヒ ドロキ シアミ ド化反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末として得た （収率 6 3%)。 融点： 1 5 3— 1 5 5°C (分解）
'Η—核磁気共鳴スぺク トル （2 7 OMH z , DMS 0- d6) δ p p m： 10.62 (1H, s), 8.99-8.75 (1H, br.s), 8.43 (1H, d, J=9Hz),
7.95-7.70 (6H, m), 7.52 (2H, d, J=9Hz), 3.76 (1H, dd, J=10Hz, 3Hz),
3.60-3.42 (2H, m), 1.94-1.81 (1H, m), 1.75-1.66 (1H, m) 。 実施例 2 5. (土） 一 N— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） 一 2— （2— フタルイ ミ ドエチル） グリ シン (例示化合物番号 3— 1 7 8)
( 1 ) (士） 一 N— ( 4—フエノキシベンゼンスノレホニノレ) - 2 - ( 2 -フタルイ ミ ドエチル） グリ シン ベンジノレエステル
(土） 一 N— （ t一ブトキシカルボニル） 一 2— ( 2—フタルイ ミ ドエチル） グ リ シン ァリルエステルの代わりに実施例 1 9— (1 ) で得た （土） 一 N— （ t一 ブトキシカルボニル） 一 2— （2—フタルイ ミ ドエチル） グリ シン ベンジルエス テルを用いて実施例 1一 （2) — a) 及び b) と同様に反応を行ない、 標記の化 合物を淡黄色非晶性固体として得た （収率 54%)。
'Η—核磁気共鳴スぺク トル （2 7 OMH z , C D C 13) 6 p p m：
7.88-7.67 (6H, m), 7.42-7.10 (8H, m), 7.02 (2H, d, J=6Hz),
6.91 (2H, d, J=6Hz), 5.52 (1H， d, J=9Hz), 4.85 (1H, d, J=12Hz),
4.80 (1H, d, J=12Hz), 4.19-4.03 (1H, m), 3.99-3.81 (1H， m),
3.79-3.64 (1H, m), 2.25-2.10 (2H, m)。
( 2 ) (士） 一 N— （4—フエノキシベンゼンスルホ二ル） 一 2— (2—フタルイ ミ ドエチル） グリシン
( 1 ) で得た （土） 一 N— （4一フエノキシベンゼンスルホニル） 一 2— （2— フタルイ ミ ドエチル） グリ シン ベンジルエステルを用いて実施例 5— (5) — a) と同様に脱べンジル反応を行ない、 標記の化合物を白色非晶性固体として得た （収 率 6 7 % )。 —核磁気共鳴スペク トル （ 27 OMH z , CDC 13) 6 p p m :
7.95-7.69 (6H, m), 7.50 (2H, t, J=4Hz), 7.20 (IH, t, J=3Hz),
7.13-6.98 (4H, m), 5.62 (IH, d, J=9Hz), 4.15-4.02 (IH, m),
3.91-3.68 (2H, m), 2.19 (2H, dt, J=12Hz, 8Hz) 。 実施例 26. (士） 一 N—ヒ ドロ シ一 Να— (4—フエノキシベンゼンスノレホ ニル） 一 2— （ 2—フタルイ ミ ドエチル） グリ シンアミ ド (例示化合物番号 3— 1 0)
実施例 25で得た （土） 一 Ν— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） 一 2— ( 2 ーフタルイミ ドエチル） ダリシンを用いて実施例 2と同様にヒ ドロキシアミ ド化反 応を行ない、 標記の化合物を白色粉末として得た （収率 1 0%)。
融点 ： 9 1一 96 °C
'Η—核磁気共鳴スぺク トノレ（27 ΟΜΗ ζ， DMSO- d 6) δ p p m:7.84 (4Η, s), 7.76 (2H, d, J=9Hz), 7.44 (2H, t, J=8Hz),
7.23 (IH, t, J=8Hz), 7.13 (2H， d, J=9Hz), 7.05 (2H, d, J=9Hz),
3.68 (1H， t, J=7Hz), 3.53-3.38 (2H, m), 1.89-1.83 (1H， m),
1.75-1.69 (IH, m) 。 実施例 2 7 · (土） 一 N— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） 一 2— ( 2 - フタルイ ミ ドエチル） 一N—プロパルギルグリ シン (例示化合物番号 3— 1 80) ( 1 ) (土） 一N— ( 4—フエノキシベンゼンスルホニル） 一 2— (2—フタルイ ミ ドエチル） 一 N—プロパルギルグリ シン ァリルェステル
ヨウ化.メチルの代わりに臭化プロパルギルを用いて実施例 1一 （3) と同様に反 応を行ない、 標記の化合物を淡黄色油状物として得た （収率 88%)。
'Η—核磁気共鳴スぺク トル （27 OMH z , C D C 13) δ p p m：
7.86-7.81 (4H, m), 7.74-7.70 (2H, m), 7.44-7.37 (2H, m),
7.25-7.20 (IH, m), 7.09-7.05 (2H, m), 7.01-6.97 (2H, m),
5.85-5.70 (IH, m), 5.30-5.20 (2H, m), 4.67 (IH, dd， J=9Hz, 6Hz), 4.52-4.45 (2H, m), 4.24-4.08 (2H, m), 3.94-3.72 (2H, m),
2.46-2.14 (3H, m) 。
(2) (土） 一 N— (4ーフエノキシベンゼンスノレホニノレ) — 2— (2—フタノレィ ミ ドエチル） 一 N—プロパルギノ^^ ンン
(1) で得た （土） 一 N— （4—フエノキシベンゼンスルホニル） 一 2— (2— フタルイ ミ ドエチル） —N—プロパルギルグリ シン ァリルエステルを用いて実施 例 1一 （4) と同様に脱ァリル反応を行ない、 標記の化合物を無色非晶性固体とし て得た （収率 90 %)。
—核磁気共鳴スペク トル （ 27 OMH Z， C D C 13) S p pm :
7.86-7.81 (4H, m), 7.74-7.71 (2H, m), 7.45-7.36 (2H, m),
7.23-7.18 (IH, m), 7.07-7.01 (2H, m), 6.99-6.94 (2H, m),
4.65 (IH, t, J=7Hz), 4.32 (IH, dd, J=19Hz, 2Hz)，
4.01 (IH, dd, J=19Hz, 2Hz), 3.90-3.67 (2H, m), 2.51-2.39 (IH, m),
2.29 (IH, t, J=2Hz), 2.25-2.12 (IH, m)Q 実施例 28. (土） 一 N—ヒ ドロキシー Να— (4—フエノキシベンゼンスルホ ニル） — 2— ( 2—フタルイ ミ ドエチル） — Ν α—プロパルギルダリシンァミ ド (例 示化合物番号 3 - 90)
実施例 27で得た （土） 一 Ν— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） 一 2— （2 一フタルイ ミ ドエチル） —Να—プロパルギルグリシンを用いて実施例 2と同様に ヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、 標記の化合物を白色非晶性固体として得た （収 率 76 %)。
'Η—核磁気共鳴スペク トル （40 OMH z , C D C 13) S p pm :
9.45 (IH, s), 7.84-7.80 (2H, m), 7.75-7.68 (4H, m),
7.49-7.41 (2H, m), 7.29-7.23 (IH, m), 7.06 (2H, d, J=8Hz),
6.71 (2H, d, J=9Hz), 4.37 (IH, dd, J=19Hz, 2Hz),
4.26 (IH, dd, J=19Hz, 2Hz), 4.21 (IH, dd, J=10Hz, 5Hz), 3.65-3.47 (2H, m), 2.54-2.45 (IH, m), 2.30 (IH, t, J=2Hz),
1.83-1.75 (IH, m) 。 実施例 2 9. (士） 一 N— [3— (4—クロ口フエニル） プロピル] —N— (4 —メ トキシベンゼンスルホニル） 一 2— ( 2—フタルイ ミ ドエチル） グリ シン (例 示化合物番号 3 - 1 9 2)
( 1 ) (士 ) — N— [ 3 - (4一クロ口フエ二ル) プロピル] 一 N— ( 4—メ トキ シベンゼンスルホニル） 一 2— ( 2—フタルイ ミ ドエチル） グリ シン ベンジルェ ステル
(±) — N— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） 一 2— （2—フタルイミ ド ェチル） グリ シン ァリルエステルの代わりに実施例 2 1— ( 1 ) で得た （土） 一 N - (4ーメ トキシベンゼンスルホニル） 一 2— (2—フタルイ ミ ドエチル） グリ シン ベンジノレエステノレを、 ヨウィ匕メチノレの代わりに 3— （4—クロ口フエ二 レ） プロピルプロミ ドを用いて実施例 1一 （3) と同様に反応を行ない、 標記の化合物 を白色粉末として得た （収率 2 5%)。
'Η—核磁気共鳴スペク トル （ 2 7 0 MH z， C D C 13) δ p p m ：
7.89-7.82 (2H, m), 7.77-7.68 (2H, m), 7.59 (2H, dt, J=8Hz, 4Hz),
7.36- 7.28 (3H, m), 7.25-7.14 (4H, m), 7.06 (2H, dt, J=8Hz, 3Hz),
6.78 (2H, dt, J=9Hz, 3Hz), 4.97 (IH, d, J=12Hz),
4.93 (IH, d, J=12Hz), 4.72-4.62 (IH, m), 3.86-3.77 (4H, m),
3.26-3.11 (IH, m), 3.03-2.89 (IH, m), 2.51 (2H, dt, J=7Hz, 3Hz),
2.37- 2.23 (IH, m), 2.15-1.92 (2H, m), 1.33-1.22 (2H， m) 。
( 2 ) (土） 一 N— [ 3 - (4—クロ口フエニル) プロピル] - 4― (4ーメ トキ シベンゼンスルホニル) — 2二 （2—フタノレイ ミ ドエチル） グリシン
( 1 ) で得た （土） 一 N— [3— (4—クロ口フエニル） プロピル] 一 4一 （4 一メ トキシベンゼンスノレホニル） — 2— ( 2—フタルイ ミ ドエチノレ） グリ シンベン ジルエステルを用いて実施例 5— (5) - a) と同様に脱べンジル反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末として得た （収率 2 2%)。
融点 ： 1 4 0— 1 4 2。C
iH—核磁気共鳴スペク トル （2 7 OMH z, C D C 13) δ p p m ：
7.89-7.80 (2H, m), 7.79-7.71 (2H, m), 7.66 (2H, d, J=9Hz),
7.22 (2H, d, J=8Hz), 7.12 (2H, d, J=8Hz), 6.86 (2H, d, J=9Hz),
4.48 (1H, t, J=7Hz), 3.81 (3H， s), 3.59 (2H, t, J=7Hz),
3.47-3.09 (1H, m), 2.68-2.50 (2H, m)， 2.40-2.22 (1H, m),
2.16-1.94 (2H, m), 1.92-1.80 (2H, m)。 実施例 3 0. (土） - N α - [3— （4一クロ口フエニル) プロピル] — Ν—ヒ ドロキシ一 N a - (4—メ トキシベンゼンスルホニル） 一 2— （2—フタルイ ミ ド ェチル） ダリシンアミ ド (例示化合物番号 3— 7)
実施例 2 9で得た （土） 一 N— [3— （4一クロ口フエニル） プロピル] — 4— (4ーメ トキシベンゼンスルホニル） 一 2— ( 2—フタルイ ミ ドエチル） グリ シン を用いて実施例 2と同様にヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、 標記の化合物を白色 粉末として得た （収率 4 2%)。
融点： 1 5 8— 1 60°C (分解）
'Η—核磁気共鳴スぺク トル （40 ΟΜΗ ζ， DMS Ο - d 6) δ p p m ： 10.71 (1H, s), 8.97 (1H, s), 7.90-7.82 (4H, m), 7.66 (2H, d, J=9Hz),
7.31 (2H, d, J=8Hz), 7.20 (2H, d, J=8Hz), 7.02 (2H, d, J=9Hz),
4.25 (1H, t, J=7Hz), 3.83 (3H, s), 3.51-3.46 (2H, m),
3.23-3.04 (1H, m), 1.99-1.90 (3H, m), 1.84-1.70 (1H, m) 。 実施例 3 1. (土） 一 N_ (4—メ トキシベンゼンスルホニル） 一 2— (2—フ タルイ ミ ドエチル） 一 N— (ピリジン一 3—ィル） メチルグリシン (例示化合物番 号 3— 1 9 1 )
( 1 ) (土） - N - (4—メ トキシベンゼンスルホニル) — 2— ( 2—フタノレイ ミ ドエチル） 一 N——（ピリ ジン一 3—ィル） メチルグリシン ベンジルエステル (土） 一N— (4—フエノキシベンゼンスルホ -ル） 一 2— （2—フタルイ ミ ド ェチル） グリシン ァリルエステルの代わりに、 実施例 2 1— ( 1 ) で得た （土） — N— (4—メ トキシベンゼンスルホニル） 一 2— （ 2—フタルイ ミ ドエチル） グ リ シン ベンジルエステルを、 ヨウ化メチルの代わりに （ピリ ジン一 3—ィル） メ チルクロリ ドを用いて実施例 1一 （3) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を無 色油状物として得た （収率 5 1 %)。
iH—核磁気共鳴スペク トル （2 7 OMH z , C D C 13) δ p p m：
8.44 (IH, d, J=5Hz), 8.35 (IH, s), 7.86-7.78 (2H, m),
7.77-7.63 (6H, m), 7.42-7.30 (2H， m), 7.27-7.22 (2H, m),
7.16 (IH, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.80 (2H, dt, J=9Hz, 3Hz),
4.90 (2H, dd, J=12Hz, 8Hz), 4.65 (1H， t, J=7Hz), 4.50 (IH, d, J=12Hz),
4.40 (IH, cl, J=12Hz), 3.82 (3H, s), 3.72-3.61 (2H, m),
2.38-2.22 (IH, m), 2.00-1.88 (IH, m)。
(2) (土） 一 N— （4—メ トキシベンゼンスルホ二ノレ） - 2 - ( 2—フタルイ ミ ドエチル） 一 N— (ピリ ジン一 3—ィル） メチルグリシン
( 1 ) で得た （土） 一 N— （4—メ トキシベンゼンスルホニル） 一 2— (2—フ タルイ ミ ドエチル） 一 N— （ピリジン一 3—ィル） メチノレグリシン ベンジルエス テルを用いて実施例 5— (5) 一 a ) と同様に脱べンジル反応を行ない、 標記の化 合物を白色非晶性固体として得た （収率 3 1%)。
—核磁気共鳴スぺクトノレ （2 7 OMH z , DMS 0- d6) δ p p m:8.45 (IH, s), 8.40 (IH, d, J=4Hz), 7.90-7.80 (4H, m),
7.76-7.65 (3H， m)， 7.31-7.24 (IH, m), 7.03 (2H, d, J=9Hz),
4.44 (IH, d, J=8Hz), 4.40 (IH, d, J=8Hz), 4.32 (1H， t, J=7Hz),
3.83 (3H, s), 3.61-3.44 (2H, m), 2.34-2.21 (IH, m)，
1.75-1.64 (IH, m) 。 実施例 3 2. —(土） 一 N—ヒ ドロキシ一Να——（4ーメ—トキシベンゼンスルホ- ル） 一 2— ( 2—フタルイ ミ ドエチル） 一 Να— (ピリ ジン一 3—ィル） メチルダ リ シンアミ ド (例示化合物番号 3— 8)
実施例 3 1で得た （土） 一 Ν— （4—メ トキシベンゼンスルホニル） 一2— (2 ーフタルイ ミ ドエチル） 一 Ν_ (ピリ ジン一 3—ィル） メチルグリ シンを用いて実 施例 2と同様にヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末として 得た （収率 3 5 %)。
融点： 98— 100 °C
!H—核磁気共鳴スペク トル （270MH z, CD C 13—DMS O— de) o p p m：
8.50 (1H, s), 8.38 (1H, d, J=4Hz), 7.90-7.85 (4H, m),
7.76-7.68 (3H, m), 7.31-7.26 (1H, m), 7.00 (2H, d, J=9Hz),
4.39 (2H, dd, J=12Hz, 6Hz), 4.28 (1H, t, J=8Hz), 3.80 (3H, s),
3.59-3.46 (2H, m), 2.30-2.25 (1H, m), 1.70-1.62 (1H, m) 。 実施例 33. (士） —N— [3— （4—クロ口フエニル） プロパルギル] — N— (4ーメ トキシベンゼンスルホニル） 一 2— ( 2—フタルイ ミ ドエチル） グリ シン (例示化合物番号 3— 1 7 1)
( 1 ) (士） 一 N— (4—メ トキシベンゼンスルホニル) — 2— （2—フタルイ ミ ドエチル） グリ シン メチルエステル
実施例 2 1で得た （土） — N— （4—メ トキシベンゼンスルホニル） 一2— ( 2 —フタルイ ミ ドエチル） グリ シン 1. 08 g ( 2 · 6 mm o 1 ) をメタノール 1 0 m l とテ トラヒ ドロフラン 10m lの混合液に溶解し、 ト リ メチルシリルクロ リ ド 0. 65 g (5. 1 mmo 1 ) を加え、 2時間加熱還流した後、 溶媒を減圧留去し た。 残渣に飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 残渣にへキサンを加え て固化し、 標記の化合物を白色粉末として得た （収率 96%)。
—核磁気共鳴スぺク トル （ 270 MH z , C D C 13) δ p p m：
7.92-7.74 (6H, m), 7.03-6.97 (2H， m), 5.50 (1H， br.d, J=9Hz), 4.14-4.06 (1H, m), 4.00-3.89 (4H, m)， 3.82-3.71 (1H, m),
3.47 (3H, s), 2.23-2.15 (2H, m) 。
( 2 (土） 一 N— [ 3 — (4—クロ口フエ二ノレ） プロパルギル] - N - ( 4ーメ トキシベンゼンスルホニル） 一 2— （ 2—フタルイ ミ ドエチル） グリ シン メチル エステノレ
(土） 一 N— (4—フエノキシベンゼンスルホ二ノレ） 一 2— （ 2—フタノレイ ミ ド ェチル） グリ シン ァリルエステルの代わりに （ 1 ) で得た （土） 一 N— (4—メ トキシベンゼンスルホニル） - 2 - ( 2—フタノレイ ミ ドエチル） グリ シン メチノレ エステルを、 ヨウ化メチルの代わりに 3— （4—クロ口フエニル） プロパルギルブ 口ミ ドを用いて実施例 1一 （3 ) と同様に反応を行ない標記の化合物を無色非晶性 固体として得た （収率 9 7%)。
'Η—核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 ΟΜΗ ζ , CD— C l 3) 6 p p m：
7.89-7.81 (4H, m), 7.75-7.68 (2H, m), 7.25-7.16 (4H, m),
6.94-6.88 (2H, m), 4.71 (1H, dd, J=9Hz, 7Hz), 4.44 (1H, d, J=18Hz),
4.40 (1H, d, J=18Hz), 3.84-3.78 (4H, m), 3.54 (3H， s),
2.50-2.37 (1H, m), 2.27-2.13 (1H, m)。
( 3 (士） — N— [ 3 - (4一クロ口フエ-ル） プロパルギル] — N— (4—メ トキシベンゼンスルホニル） 一 2— ( 2—フタルイミ ドエチル） グリ シン
( 2) で得た （土） 一 N— [3— （4—クロ口フエニル） プロパルギル] — N—
(4—メ トキシベンゼンスルホニル） 一 2— （ 2—フタルイ ミ ドエチル） グリ シン メチルエステル 1. 1 8 g ( 2. 0 mm o 1 ) をメタノール 4 0 m 1 に溶解し、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 5 m lを加え室温で一夜放置した。 反応混合物を減圧濃 縮し、 残渣に 1 N塩酸 6 m 1を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （溶媒 ； ジクロロメタン ： メタノ一ル = 2 5 : 1 ) に付して標記の化合 物 0. 4 1 gを白色粉末として得た （収率 3 5 %)。 融点 ： 142 43。C
H—核磁気共鳴スペク トル （40 OMH z , CDC 13) S p pm
7.85-7.80(4H, m), 7.74-7.70 (2H, m), 7.30-7.20 (4H, m),
6.89-6.85 (2H, m), 4.63 (IH, t, J=8Hz), 4.44 (IH, d, J=18Hz),
4.35 (IH, d, J=18Hz), 3.86-3.68 (5H， m), 2.50-2.42 (IH, m),
2.19-2.10 (IH, m) 。 実施例 34. (士） 一 Nひ一 [ 3 - (4ークロロフェ -ル） プロパルギル] 一 N 一ヒ ドロキシー Να— メ トキシベンゼンスノレホニノレ） 一 2— ( 2—フタルイ ミ ドエチル） ダリシンァミ ド (例示化合物番号 3— 5 )
実施例 33で得た （土） —Ν— [3— （4一クロ口フエニル） プロパルギル] ― Ν- (4—メ トキシベンゼンスルホニル） 一2— (2—フタルイ ミ ドエチル） グリ シンを用いて実施例 2と同様にヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、 標記の化合物を 白色粉末として得た （収率 62%)。
融点 ： 1 38— 1 39°C
'Η—核磁気共鳴スペク トル （40 OMH z， CDC 13) δ p p m：
9.44 (1H， br.s), 7.86-7.70 (6H, m), 7.31-7.22 (4H, m),
6.65 (2H, d, J=9Hz), 4.49 (2H， s), 4.30 (IH, dd, J=10Hz, 5Hz),
3.74 (3H, s), 3.65-3.58 (IH, m), 3.55-3.45 (IH, m),
2.59-2.50 (IH, m), 1.92-1.84 (IH, m)。 実施例 35. (土） 一N—メチル一 N— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） — 2— [3— (キナゾリ ン一 2， 4—ジオン一 3—ィル） プロピル] グリ シン
( 1 ) (士） 一 2— [3— （ 1一べンジルォキシメチルキナゾリ ン一 2， 4—ジォ ン— 3—ィル） プロピル] — N— （ t—ブトキシカルボニル) グリ シン ベンジル エステノレ
(土） 一 N— ( t.—プトキシカルボニル） ホモセリ ン ァリルエステノレの代わり に （土） 一 N— ( t—ブトキシカルボニル） 一 2— （3—ヒ ドロキシプロピル） グ リ シン ベンジルエステルを、 フタルイ ミ ドの代わりに 1—ベンジルォキシキナゾ リ ン一 2, 4—ジオンを用いて実施例 1— ( 1 ) と同様に反応を行ない、 標記の化 合物を無色油状物として得た （収率 8 5%)。
'Η—核磁気共鳴スぺク トル （2 7 ΟΜΗ ζ, C D C 13) S p pm :
8.17 (IH, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.67 (IH, dt, J=8Hz, 1Hz),
7.47 (IH, br.d, J=8Hz), 7.36-7.23 (11H， m), 5.69 (2H, s),
5.20-5.07 (3H, m), 4.68 (2H, s), 4.44-4.33 (IH, m),
4.05 (2H, br.t, J=7Hz), 1.97-1.86 (IH, m), 1.81-1.64 (3H, m),
1.41 (9H, s)。
(2) (土） 一 2— [3— （ 1 —ベンジルォキシメチルキナゾリ ン一 2 , 4—ジォ ンー 3一ィル）プロピル]— Ν— (4—フエノキシベンゼンスルホニル）グリシン ベ ンジノレエステノレ
(土） 一 Ν— （ t一ブトキシカルボニル） 一 2— （2—フタルイ ミ ドエチル） グ リシン ァリルエステルの代わりに （ 1 ) で得た （土） — 2— [3— （1—ベンジ ルォキシメチルキナゾリ ン一 2 , 4—ジオン一 3—ィル） プロピル] -N- ( t - ブトキシカルボニル） グリ シン ベンジルエステルを用いて実施例 1一 （2) — a ) 及び b) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を無色非晶性固体として得た （収率 9 2 %)0
核磁気共鳴スぺク トノレ （2 70 MH z, C D C 13) 6 p p m ：
8.16 (1H， dd, J=8Hz, 1Hz), 7.78-7.63 (3H, m), 7.47 (IH, br.d, J=8Hz),
7.42-7.16 (14H, m), 7.04-6.92 (4H, m), 5.68 (2H, s),
5.31 (IH, d, J=9Hz), 4.93 (2H, s), 4.67 (2H, s),
4.10-3.98 (3H, m), 1.87-1.65 (4H, m)。
( 3 ) (土） 一 2— [ 3 - ( 1—ベンジルォキシメチルキナゾリ ン一 2 , 4—ジォ ン一 3—ィノレ) プロピノレ] — Ν—メチノレー Ν— (4—フエノキシベンゼンスルホ二 ノレ）—グリ シン ベンジノレエステノレ (土） 一 N— （4一フエノキシベンゼンスルホュル） 一 2— （2—フタルイ ミ ド ェチル） グリシン ァリルエステルの代わりに （2) で得た （±) — 2— [3— （1 —ベンジルォキシメチルキナゾリ ン一 2， 4ージオン— 3—ィル） プロピル] 一 N 一 （4—スエノキシベンゼンスルホニル） グリ シン ベンジルエステルを用いて実 施例 1一 （3) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を無色油状物として得た （収 率； 定量的）。
'Η—核磁気共鳴スペク トル （27 OMH z， C D C 13) δ p pm：
8.18 (IH, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.72-7.64 (3H, m)， 7.48 (IH, br.d, J=8Hz),
7.42-7.17 (14H, m), 7.02 (2H, br.d, J=9Hz), 6.91-6.86 (2H, m),
5.70 (2H, s), 4.97 (IH, d, J=13Hz), 4.90 (IH, d, J=13Hz),
4.81-4.75 (IH, m), 4.68 (2H, s), 4.17-4.08 (2H, m),
2.81 (3H, s), 2.02-1.72 (4H, m) 。
(4) (土） —N—メチル一 N— （4—フエノキシベンゼンスルホニル） 一 2— [ 3 ン— 2 ,—4—ジオン一 3—ィル）—プロピノレ] —グリシン
(3) で得た （土） 一2— [3— （ 1—ベンジルォキシメチルキナゾリ ン一 2， 4ージオン一 3—ィノレ） プロピル] —N—メチノレー N— （4—フエノキシベンゼン スルホニル） グリ シン ベンジルエステルを用いて実施例 5— (5) 一 a) 及び b) と同様に脱べンジル反応及び脱べンジルォキシメチル反応を行ない、 標記の化合物 を白色粉末として得た （収率 80%)。
'Η—核磁気共鳴スペク トル （400MH z, DMSO— d6) δ p p m： 12.73 (IH, br.s), 11.43 (IH, s), 7.94-7.92 (1H， m),
7.78-7.74 (2H, m), 7.68-7.63 (IH, m), 7.47-7.43 (2H, m),
7.26-7.17 (3H, m), 7.10-7.04 (4H, m), 4.42 (IH, dd, J=10Hz, 5Hz),
3.96-3.85 (2H, m), 2.73 (3H, s), 1.84-1.75 (IH, m),
1.67-1.48 (3H, m) 。 実施例 36. (士）—一 N—ヒ ドロキシ一 Να—メチノレー Να— (4—フエノキシ ベンゼンスルホニル） 一 2— [ 3 - (キナゾリ ン一 2, 4—ジオン一 3—ィル） プ 口ピル] ダリシンァミ ド (例示化合物番号 1— 26)
実施例 35で得た （士） — N—メチルー N— (4—フエノキシベンゼンスルホ二 ル） _ 2— [3— （キナゾリ ン一 2， 4—ジオン一 3—ィル） プロピル] グリ シン を用いて実施例 2と同様にヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、 標記の化合物を白色 粉末として得た （収率 97%)。
融点 ： 1 52— 1 53°C (分解）
'Η—核磁気共鳴スペク トル （400 MH z , DMSO— d6) δ p p m： 11.44 (IH, s), 10.66(1H, d, J=lHz), 8.89 (IH, d, J=lHz),
7.93 (IH, d, J=8Hz), 7.77-7.73 (2H, m), 7.68-7.64 (IH, m),
7.47-7.43 (2H, m), 7.27-7.10 (5H, m), 7.07-7.04 (2H, m),
4,15 (IH, t, J=8Hz), 3.92-3.80 (2H, m), 2.83 (3H, s),
1.67-1.59 (IH, m), 1.53-1.34 (3H, m)。 実施例 37. (土） 一 N— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） 一 N—プロパ ルギル— 2— [2— （キナゾリ ン— 2. 4—ジオン— 3—ィル) ェチル] グリ シン (例示化合物番号 1一 1 7 9)
( 1 ) (土） 一 α— [Ν - (4一フエノキシベンゼンスノレホニノレ) —Ν—プロノ ノレ ギルァミノ ] — γ—ブチロラク トン
(士） 一 Ν— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） 一 2— （2—フタルイ ミ ド ェチル） グリ シン ァリルエステルの代わりに （士） 一 α— (4—フエノキシベン ゼンスルホニルァミノ） 一 γ—プチロラク トンを、 ヨウ化メチルの代わりに臭化プ ロバギルを用いて実施例 1一 （3) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を白色粉 末として得た （収率 89%)。
'Η—核磁気共鳴スペク トル （270MH z, C D C 13) δ p p m：
7.93-7.87 (2H, m), 7.45-7.38 (2H, m), 7.27-7.20 (IH, m),
7.10-7.02 (4H, m), 4.80 (IH, dd, J=llHz, 9Hz),
4.50 (IH, dt, J=9Hz, 2Hz), 4.32-4.18 (2H, m), 3.91 (1H, dd, J=18Hz, 3Hz), 2.95-2.78 (1H, m), 2.66-2.54 (1H, m),
2.32 (1H, t, J=3Hz) 。
(2) (士） — 2— (2—ヒ ドロキシェチル） 一 N— (4ーフエノキシベンゼンス ルホニル） 一 N—プロパルギルグリシン ァリルエステル
(1) で得た （土） 一 α— [N- (4—フエノキシベンゼンスルホ -ル） 一 N— プロパルギルアミノ] 一 "V—ブチロラク トン 8. 42 g (22. 7 mm o 1 ) をェ タノール 40 m 1に懸濁し、 水酸化ナトリ ウム 1. 05 g (25. 5 mm o 1 ) の 水溶液 7m lを加え、 室温で 3時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣 （非晶性固 体） を N, N—ジメチルホルムアミ ド 40 m 1に溶解し、 ァリルプロミ ド 2. 1 5 m l (25. 4 mm o 1 ) を加えて室温で一夜攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモ ニゥム水溶液と水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー
(溶媒；へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) に付し、 標記の化合物 8. 29 gを淡黄 色油状物として得た （収率 85%)。
( 3 ) (土） 一 N— (4—フエノキシベンゼンスルホ -ル） 一 N—プロパルギル一 2 - [2— [ 1— (2— ト リメチルシリル） エ トキシメチルキナゾリ ン一 2， 4— ジオン一 3—ィル] ェチル] グリシン ァリルエステル
(土） 一 N— （ tープトキシカルボニル） ホモセリン ァリルエステルの代わり に （2) で得た （土） 一 2— （2—ヒ ドロキシェチル） 一 N— (4—フエノキシベ ンゼンスルホニル） 一N—プロパノレギルグリシン ァリルエステルを、 フタノレイ ミ ドの代わりに 1一 （2—トリメチルシリル） エトキシメチルキナゾリ ン一 2， 4— ジオンを用いて実施例 1一 （1) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を無色油状 物として得た （収率 23%)。
'Η—核磁気共鳴スぺク トル （27 ΟΜΗ ζ, C D C 13) 6 p p m：
8.18 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.89-7.83 (2H, m), 7.70-7.63 (1H, m),
7.46-7.37 (3H, m), 7.30-7.18 (2H, m)， 7.08-6.96 (4H, m), 5.82-5.68 (IH, m), 5.59 (2H, s), 5.27-5.16 (2H, m),
4.75 (IH, dd, J=9Hz, 7Hz), 4.56-4.38 (2H, m), 4.33-4.10 (4H, m),
3.74-3.67 (2H, m), 2.45-2.32 (IH, m), 2.28-2.15 (2H, m),
0.98-0.91 (2H, m), -0.02 (9H, s)。
(4) (土） 一 N— (4—フエノキシベンゼンスノレホュノレ) 一 N—プロノくノレギノレー 2 - [ 2 - (キナゾリ ン一 2， 4—ジオン一 3—ィル) ェチル] リ シン _ Tリノレ- エステノレ
(3) で得た （土） 一N— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） 一N—プロパ ルギルー 2— [ 2 - [ 1— (2— ト リ メチルシリル） エ トキシメチルキナゾリ ン一 2, 4ージオン一 3—ィル] ェチル] グリ シン ァリルエステルを用いて実施例 1 一 (2) 一 a) と同様の条件でキナゾリ ン環の 1位の脱保護反応を行ない、 標記の 化合物を無色非晶性固体として得た （収率 90%)。
(5) (士） 一 N— _ (4—フ_エノキ ベンゼンスルホ二ノレ） 一N—プロパルギノレー 2 - [ 2 - (キナゾリ ン一 2, 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] グリ シン
(4) で得た （土） 一 N— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） 一 N—プロパ ルギル— 2— [ 2— (キナゾリ ン一 2 , 4—ジオン一 3—ィル）ェチル]グリシン 了 リルエステルを用いて実施例 33— （3) と同様にエステルの加水分解反応を行な レ、、 標記の化合物を白色粉末として得た （収率 97%)。
融点： 1 94一 1 95°C
核磁気共鳴スぺク トル （40 OMH z , D S 0- d6) S p pm :
12.97 (IH, br.s), 11.46 (IH, s), 7.91 (IH, d， J=7Hz),
7.82-7.79 (2H, m), 7.65 (IH, t, J=7Hz), 7.48-7.44 (2H, m),
7.28-7.18 (3H, m), 7.11 (2H, d, J=8Hz), 7.03-6.99 (2H, m),
4.46 (IH, t, J=7Hz), 4.19 (IH, dd, J=19Hz, 2Hz), 4.07-3.86 (3H, m),
3.17 (IH, t, J=2Hz), 2.33-2.22 (1H， m), 1.98-1.89 (IH, m) 。 実施例 38. (土） 一 N—ヒ ドロキシ一 Να— （4—フエノキシベンゼンスノレホ ニル） —Ν α—プロパルギル一 2— [2— （キナゾリン一 2， 4ージオン— 3—ィ ル） ェチル] グリシンァミ ド (例示化合物番号 1—89)
実施例 37で得た （土） 一 Ν_ (4—フエノキシベンゼンスルホニル） 一 Ν—プ 口パルギル— 2— [2— (キナゾリン— 2, 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] ダリ シンを用いて実施例 2と同様にヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、 標記の化合物を 白色粉末として得た （収率 89%)。
融点： 1 6 1— 1 62°C (分解）
'Η—核磁気共鳴スペク トル （40 OMH z , DMS 0- d 6) 6 p p m： 11.45 (IH, s), 10.76(1H, s), 9.08 (IH, br.s), 7.91 (IH, d, J=8Hz),
7.89-7.84 (2H, m), 7.68-7.64 (IH, m)， 7.48-7.43 (2H, m),
7.28-7.12 (5H, m), 7.07-7.02 (2H, m), 4.47 (1H， dd, J=19Hz, 2Hz),
4.30-4.20 (2H, m), 3.87-3.73 (2H, m), 3.09 (IH, t, J=2Hz),
2.15-2.06 (IH, m), 1.99-1.82 (IH, m)。 実施例 39. (土） 一 2— [2— （ 5—フルォロピリ ミジン一 2 , 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] 一 Ν—メチルー Ν— (4—フエノキシベンゼンスルホニル) グ
( 1 ) (土） 一 2— [2— （ 1—ベンジルォキシメチルー 5—フルォロピリ ミジン —2, 4—ジオン一 3—ィノレ） ェチル] 一 N— ( t一ブトキシカノレボニノレ） グリシ ン _べンジノレエステノレ
(土） 一 N— ( t—ブトキシカルボニル） ホモセリン ァリルエステルの代わり に （土） 一 N— ( t—ブトキシカルボニル） ホモセリン ベンジルエステルを、 フ タルイミ ドの代わりに 1—ベンジルォキシメチルー 5—フルォロピリ ミジン一 2， 4—ジオンを用いて実施例 1一 （1) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を淡黄 色油状物として得た （収率 54%)。
'Η—核磁気共鳴スぺク トル （270 H z , C D C 13) 6 p p m：
7.77 (2H, d, J=9Hz), 7.44-7.27 (3H, m), 7.22-7.19 (2H, m), 7.04 (2H, d, J=8Hz), 6.94 (2H, d, J=9Hz), 5.74 (IH, d, J=9Hz), 5.21 (2H, s), 4.94 (IH, d, J=12Hz), 4.89 (IH, d, J=12Hz),
4.64 (2H, s), 4.18-4.15 (2H, m), 4.05-3.92 (IH, m),
2.25-2.06 (2H, m) 。
( 2 ) (土） 一 2— C 2 - ( 1—ベンジルォキシメチル一 5—フルォロピリ ミジン - 2, 4ージオン一 3—ィル）—ェチル， 一 N— —(4—フエノキシベ：
ル） グリ シン ベンジノレエステノレ
(土） — N— ( t—ブトキシカルボニル） 一 2— (2—フタルイ ミ ドエチル） グ リ シン ァリルエステルの代わりに （ 1) で得た （土） 一 2— [2— （1一べンジ ルォキシメチルー 5—フルォロピリ ミジン一 2 , 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] 一 N— （ t—ブトキシカルボニル） グリシン ベンジルエステルを用いて実施例 1 一 (2) - a) 及び b) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を淡黄色非晶性固体 として得た （収率 65%)。
'Η—核磁気共鳴スペク トル （27 OMH z, C D C 13) δ p p m：
7.70 (2H, d, J=9Hz), 7.43-7.29 (12H, m), 7.24-7.18 (2H, m),
7.04 (2H， d, J=8Hz), 6.89 (2H, d, J=9Hz), 5.95 (1H， d, J=9Hz),
5.22 (2H, s), 5.00 (1H， d, J=12Hz), 4.94 (1H， d, J=12Hz),
4.63 (2H, s), 4.23-4.05 (2H, m), 4.00-3.86 (IH, m),
2.32-2.16 (IH, m), 2.12-2.00 (IH, m)。
( 3 ) (土） ー 2— [ 2 - ( 1—ベンジルォキシメチルー 5一フルォロピリ ミジ 一 2, 4—ジオン一 3—ィノレ） ェチル] —N—メチル一 N— (4—フエノキシベン ゼンスルホニル） グリシン ベンジノレエステノレ
(土） 一 N— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） 一 2— (2—フタノレイ ミ ド ェチル） グリ シン ァリルエステルの代わりに （ 2 ) で得た （土） — 2— [ 2— （1 —ベンジノレオキシメチル一 5—フノレオ口ピリ ミジン一 2， 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] -N- (4—フエノキシベンゼンスノレホニル） グリ シン ベンジルエステ ルを用いて実施例 1一 （3) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を淡黄色非晶性 固体として得た （収率 9 1 %)。
'Η—核磁気共鳴スぺク トル （270 ΜΗ ζ, C D C 13) δ p p m：
7.70 (2H, d, J=9Hz), 7.43-7.29 (12H, m), 7.22-7.18 (2H, m),
7.04 (2H, d, J=8Hz), 6.90 (2H, d, J=9Hz), 5.23 (2H, s),
5.00 (IH, d, J=12Hz), 4.94 (IH, d, J=12Hz), 4.85-4.79 (IH, m),
4.63 (2H, m), 4.11-3.98 (2H, m), 2.87 (3H, s), 2.27-2.13 (IH, m)。
(4) (土） - 2 - C 2 - ( 5—フルォロピリ ミジン一 2 , 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] 一 N—メチル一 N— (4—フエノキシベンゼンスノレホニル） グリシン
(3) で得た （土） 一 2— [2— （ 1一ベンジルォキシメチル一 5—フルォロピ リ ミジン一 2, 4—ジオン一 3—ィノレ） ェチル] —N—メチノレー N— (4—フエノ キシベンゼンスルホニル） グリシン ベンジルエステルを用いて実施例 5 _ (5) — a )及び b) と同様に脱べンジル反応及び脱べンジルォキシメチル反応を行ない、 標記の化合物を白色非晶性固体として得た （収率 78%)。
'H—核磁気共嗚スぺク トノレ （27 OMH z , C D C 13) δ p p m：
9.80 (IH, d, J=6Hz), 7.75 (2H, d, J=9Hz), 7.39 (2H, t, J=8Hz),
7.31-7.17 (2H, m), 7.06-6.99 (3H, m), 4.79 (IH, t, J=8Hz),
3.99 (2H, t, J=7Hz), 2.83 (3H, s), 2.34-2.24 (IH, m),
2.01-1.88 (IH, m) 。 実施例 40. (土） 一 2— [2— (5—フルォロピリ ミジン一 2， 4ージオン一 3—ィル） ェチル] — N—ヒ ドロキシー N α—メチル _N α— (4—フエノキシベ ンゼンスルホニル） グリシンアミ ド (例示化合物番号 5— 3 1)
実施例 39で得た （土） 一 2— [2— （ 5—フルォロピリ ミジン一 2， 4—ジォ ン一 3—ィル） ェチル] 一 Ν—メチル一 Ν— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリシンを用いて実施例 2と同様にヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、 標記の化合 物を淡桃色非晶性固体として得た （収率 4 1。 ）。 —核磁気共鳴スぺク トノレ（ 2 7 0 ΜΗ ζ , DMS Ο— d 6) δ p p m :7.80 (3H, dd, J=12Hz, 8Hz), 7.46 (2H, t, J=8Hz),
7.25 (IH, t, J=7Hz), 7.15-7.05 (4H, m), 4.28 (IH, dd, J=9Hz, 6Hz),
3.66-3.51 (2H, m), 2.91 (3H, s), 1.94-1.71 (2H， m)Q 実施例 4 1 . (土） 一 N—メチル一 N— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） — 2 — [ 2 - (チエノ [ 3， 2 - d ] ピリ ミジン一 2 , 4—ジオン一 3—ィル） ェ チル， グリ シン
( 1 ) (土） — ひ一 [N—メチル一N— （4一フエノキシベンゼンスルホニル） ァ ミ ノ ] 一 γ—プチ口ラタ トン
(土） 一 Ν— （4一フエノキシベンゼンスルホ-ル） 一 2 — （2—フタルイ ミ ド ェチル） グリシンの代わりに （土） — a — (4一フエノキシベンゼンスルホニルァ ミ ノ） 一 γ—プチロラク トンを用いて実施例 1 — ( 3 ) と同様に反応を行ない、 標 記の化合物を白色粉末として得た （収率 9 8 %)。
—核磁気共鳴スぺク トノレ （ 2 7 Ο ΜΗ ζ , C D C 1 3) δ p p m ：
7.87-7.82 (2H, m), 7.45-7.36 (2H, m), 7.26-7.19 (IH, m),
7.10 (4H, m), 5.01 (IH, dd, J=12Hz, 9Hz), 4.43 (IH, dt,J=9Hz, 2Hz),
4.36 (IH, ddd, J=llHz, 9Hz, GHz), 2.78 (3H, s), 2.55-2.29 (2H ,m) 。
( 2 ) (土） 一 2 — ( 2—ヒ ドロキシェチル） 一 N—メチルー N— （ 4 —フエノキ シベンゼンスルホニル） グリ シ ァリルエステノレ
(土） 一 α— [Ν— （4 _フエノキシベンゼンスノレホニル） 一Ν—プロパルギノレ ァミノ ] —プチ口ラタ トンの代わりに （ 1 ) で得た （土） 一 α— [Ν—メチル - Ν - (4一フエノキシベンゼンスルホニル） ァミノ] — γ—ブチロラク トンを用 いて実施例 3 7 — ( 2 ) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を淡黄色油状物とし て得た （収率 9 7 %)。
'H—核磁気共鳴スペク トル （2 7 Ο ΜΗ ζ , C D C 1 3) δ p p m ：
7.81-7.75 (2H, m), 7.45-7.38 (2H, m), 7.25-7.19 (IH, m), 7.09-6.99 (4H, m), 5.87-5.72 (IH, m), 5.25-5.17 (2H, m),
.83 (IH, dd, J=9Hz, 5Hz), 4.48-4.35 (2H, m), 3.83-3.72 (2H， m),
.84 (3H, s), 2.42 (IH, br.t, J=7Hz),
.25-2.12 (IH, m), 1.92-1.79 (lH,m) 。
(3) (土） 一 N—メチル一N— （4—フエノキシベンゼンスルホニル） 一2— [2 一 「 1— (2ー ト リメチルシリル） エ トキシメチルチエノ [3, 2— d] ピリ ミジ ンー 2， 4ージオン一 3—ィル Ί ェチル] グリ シン ァリノレエステノレ
(士） — N— （ t一ブトキシカルボニル） ホモセリ ン ァリルエステルの代わり に （2) で得た （土） 一 2— （2—ヒ ドロキシェチル） 一 N—メチル一 N— (4— フエノキシベンゼンスルホニル） グリ シン ァリルエステルを、 フタルイ ミ ドの代 わりに 1— (2— ト リ メチルシリル） ェ トキシメチルチエノ [ 3 , 2 - d ] ピリ ミ ジン二 2, 4—ジオンを用いて実施例 1一 （1) と同様に反応を行ない、 標記の化 合物を無色油状物として得た （収率 8 1%)。
'Η—核磁気共鳴スペク トル （ 27 OMH z， C D C 13) 6 p p m：
7.80-7.74 (2H, m), 7.74 (IH, d, J=5Hz), 7.44-7.36 (2H, m),
7.23-7.18 (IH, m), 7.11-6.98 (5H, m), 5.81-5.66 (IH, m)，
5.48 (2H, s), 5.26-5.17 (2H, m), 4.82 (IH, dd, J=10Hz, 5Hz),
4.49-4.36 (2H, m), 4.21-4.04 (2H, m), 3.70-3.63 (2H, m)，
2.97 (3H, s), 2.33-2.20 (IH, m), 2.14-1.99 (IH, m)，
0.96-0.90 (2H, m)， -0.02(9H,s)。
(4) (土） 一 N—メチル一N— （4—フエノキシベンゼンスルホニル) - 2 - [ 2 一 （チエノ [3， 2 - d ] ピリ ミジン一 2， 4ージオン一 3—ィル) ェチル] グリ シン
(3) で得た （土） 一 N—メチル一 N— （4一フエノキシベンゼンスルホニル） 一 2— [2— [ 1— (2—ト リ メチルシリル） エトキシメチルチエノ [3, 2 - d ] ピリ ミジン一 2, 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] グリシン ァリルエステルを用 いて実施例 3 7 — （4) 及び （5) と同様に脱保護反応及びエステル加水分解反応 を続けて行ない、 標記の化合物を白色粉末として得た （収率 8 8%)。
融点 ： 2 1 8 — 2 1 9。C
'Η—核磁気共鳴スペク トル （4 0 OMH z , DMS 0- d6) δ p p m ： 12.90 (IH, br.s), 11.91 (IH, s), 8.07 (IH, d, J=5Hz),
7.81- 7.76 (2H, m), 7.48-7.43 (2H, m), 7.29-7.23 (1H， m),
7.15-7.04 (4H, m), 6.93 (IH, d, J=5Hz), 4.50 (IH, dd, J=10Hz, 6Hz),
3.86-3.75 (2H, m), 2.83 (3H, s), 2.17-2.07 (IH, m),
1.82- 1.72 (IH, m) 。 実施例 4 2. (土） 一 N—ヒ ドロキシー N α—メチル一 Ν α - (4一フエノキシ ベンゼンスルホニル） 一 2— [ 2— （チエノ [ 3， 2 - d ] ピリ ミジン一 2， 4一 ジオン一 3—ィル） ェチル] グリシンアミ ド (例示化合物番号 5— 2 3)
実施例 4 1で得た （土） 一N—メチル一N— （4一フエノキシベンゼンスノレホニ ル） 一 2— [ 2 - (チエノ [ 3, 2— d] ピリ ミジン一 2, 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] グリシンを用いて実施例 2と同様にヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、 標 記の化合物を白色粉末として得た （収率 9 2%)。
融点 ： 1 8 6— 1 8 7°C (分解）
'Η—核磁気共鳴スペク トル （4 0 0 MH z， DMS O - d 6) δ p p m ： 11.89 (IH, s), 10.75(1H, s), 8.95 (IH, br.s), 8.07 (1H， d, J=5Hz),
7.79-7.76 (2H, m), 7.47-7.42 (2H, m), 7.26-7.22 (1H， m),
7.14-7.07 (4H, m), 6.92 (IH, d, J=5Hz), 4.31 (IH, dd, J=9Hz, 7Hz),
3.75-3.60 (2H, m), 2.94 (3H, s), 1.91-1.72 (2H， m)。 実施例 4 3. (土） 一 2— [ 2— (3 , 7—ジメチルキサンチン一 1 一ィル） ェ チル] — Ν—メチル一 Ν— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリシン ( 1 )
(士） — 2— ( 2—ブロモェチル） — Ν—メチル一 Ν— (4一フエノキシベンゼン スノレホニル） グリシン 了リノレエステノレ 実施例 4 1一 (2) で得た （土） 一 2— （2—ヒ ドロキシェチル） _N_メチル — N— （4—フエノキシベンゼンスルホ二ノレ） グリシン ァリノレエステノレ 6. 08 g (1 5. 0 mm o 1 ) をテ トラヒ ドロフラン 45m lに溶解し、 ト リ フエニルホ スフィン 4. 7 2 g (1 8. Ommo 1 ) を加え、 氷冷撹拌下、 四臭化炭素 5. 9 7 g (1 8. 0 mm o 1 ) のテトラヒ ドロフラン溶液 20 m 1を 20分間をかけて 滴下した。 更に、 室温で 1時間撹拌後、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒； へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1) に付して 標記の化合物 6. 0 5 gを無色油状物として得た （収率 8 6%)。
】H—核磁気共鳴スぺク トノレ （27 OMH z， C D C 13) 6 p p m：
7.81-7.76 (2H, m), 7.45-7.38 (2H, m), 7.25-7.19 (1H, m),
7.09-6.99 (4H, m), 5.82-5.68 (1H， m), 5.29-5.21 (2H, m),
4.85 (1H, dd, J=10Hz, 5Hz), 4.53-4.40 (2H, m), 3.52-3.35 (2H， m),
2.82 (3H， s), 2.51-2.38 (1H, m), 2.30-2.16 (1H, m)。
( 2 ) (土） 一 2— [2— ( 3 , 7—ジメチルキサンチン一 1—ィル） ェチル] ― Ν—メチル一 Ν— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリシン ァリルェス ノヒ
Ν, Ν—ジメチルホルムァミ ド 20 m 1に 60 %水素化ナトリ ウム◦. S A g ie - Ommo 1 ) を懸濁、 3, 7ージメチルキサンチン 1. 1 0 g (6. 1 mm o 1 ) を加えて 50°Cで 2時間撹拌した。 室温に戻した後、 反応液に （1) で得た （土） - 2 - (2—ブロモェチノレ） 一 N—メチノレ一 N— （4一フエノキシベンゼンスノレホ ニル） グリ シン ァリルエステル 2. 34 g (5. Ommo l ) の N， N—ジメチ ルホルムアミ ド溶液 1 Om 1を加え、 80。Cで 2時間撹拌した。室温に冷却した後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ ト グラフィ一 （溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) に付して標記の化合物 0. 8 6 gを無色非晶性固体として得た （収率 30%)。 'Η—核磁気共鳴スペク トル （2 7 OMH z , CDC 13) δ p p m :
7.80-7.74 (2I-I, m), 7.51 (1H， s), 7.43-7.36 (2H， m),
7.24-7.18 (IH, m), 7.07-6.97 (4H, m), 5.82-5.67 (1H， m),
5.28-5.18 (2H， m), 4.82 (IH, dd, J=llHz, 6Hz),
4.49-4.37 (2H, m), 4.18-4.01 (2H, m), 3.98 (3H, s),
3.57 (3H， s), 2.97 (3H, s), 2.31-2.18 (IH, m), 2.12-1.98 (IH, m)。
( 3 ) (土） 一 2— [ 2— ( 3 , 7—ジメチルキサンチン一 1 —ィル） ェチル] 一 Ν—メチルー Ν— ( 4ーフエノキシベンゼンスルホニル) グ 1シン
(2) で得た （土） — 2— [2— （3, 7—ジメチルキサンチン一 1一ィル） ェ チル] 一 N—メチル一 N— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリシン ァリ ルエステルを用いて実施例 3 3— (3) と同様にエステルの加水分解反応を行ない 標記の化合物を白色粉末として得た （収率 9 6%)。
融点： 20 7— 20 9 °C
—核磁気共鳴スぺク トル （2 7 O H z , CDC 13— DMS O— d6) ό ρ p m：
12.89 (IH, br.s), 8.02 (IH, s), 7.81-7.75 (2H, m),
7.48-7.42 (2H, m), 7.27-7.23 (IH, m), 7.13-7.06 (4H, m),
4.50 (IH, dd, J=10Hz, 6Hz), 3.87-3.75 (5H, m), 3.41 (3H, s),
2.84 (3H, s), 2.13-2.05 (IH, m), 1.82-1.72 (lH,m) 。 実施例 44. (土） 一 2— [ 2 - (3， 7—ジメチルキサンチン一 1—ィル） ェ チノレ] 一 N—ヒ ドロキシー Να—メチノレ一 Να— ( 4—フエノキシベンゼンスノレホ ニル） ダリシンアミ ド (例示化合物番号 5— 2 7)
実施例 43で得た （土） 一 2— [ 2 - (3, 7—ジメチルキサンチン— 1一ィル） ェチル] 一 Ν—メチル一Ν— （4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリシンを用 いて実施例 2と同様にヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末 として得た （収率 8 7 %)。 融点： 1 1 7— 1 1 9°C (分解）
—核磁気共鳴スぺク トル （40 OMH z , DMSO— d6) δ p p m 10.76 (IH, s), 8.94 (IH, s), 8.02 (IH, s), 7.80-7.76 (2H, m),
7.46-7.41 (2H, m), 7.27-7.23 (IH, m), 7.14-7.07 (4H, m),
4.30 (IH, dd, J=9Hz, 6Hz), 3.86 (3H, s), 3.76-3.64 (2H, m),
3.40 (3H, s), 2.94 (3H, s), 1.88-1.72 (2H, m) 。 実施例 45 (土） 一 N—メチルー 2— [ 2 - ( 1 - ン一 2, 4 ージオン一 3—ィル） ェチノレ一 N— （4—フエノキシベンゼンスルホ二ル) グリ シ ン
( 1 ) (土） 一N—メチルー 2— [2— （ 1—メチルキナゾリ ン一 2， 4—ジオン 一 3—ィル） ェチル] — N— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリ シン 了リ ノレエステノレ
(土） 一 N— ( t—ブトキシカルボニル） ホモセリ ン ァリルエステルの代わり に実施例 41— (2) で得た （土） — 2— (2—ヒ ドロキシェチル） 一 N—メチル -N- (4一フエノキシベンゼンスルホニル） グリ シン ァリルエステルを、 フタ ルイ ミ ドの代わりに 1—メチルキナゾリ ン一 2 , 4—ジオンを用いて実施例 1一 (1) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末として得た （収率 72%)。 iH—核磁気共鳴スぺク トル （27 OMH z , C D C 13) δ p p m：
8.22-8.19 (IH, m), 7.79-7.66 (3H, m), 7.43-7.36 (2H, m),
7.29-7.18 (3H, m), 7.07-6.99 (4H, m), 5.81-5.67 (IH, m),
5.27-5.18 (2H, m), 4.83 (IH, dd, J=10Hz, 5Hz), 4.47-4.37 (2H, m),
4.24-4.06 (2H, m), 3.60 (3H, s), 2.99 (3H, s), 2.35-2.22 (IH, m),
2.15-2.00 (IH, m) 。
( 2 )— (土） 一N—メチルー 2— [2— —（1—メ ン一 2 , — 4—ジオン 一 一ィル） ェチル] -N- (4一フエノキシベンゼンスルホ二ノレ) グリ シン (1) で得た （土） 一N—メチルー 2— [2— (1—メチルキナゾリ ン一 2, 4 —ジオン一 3—ィル） ェチル] 一 N— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリ シン ァリルエステルを用いて実施例 3 3— (3) と同様にエステルの加水分解反 応を行ない、 標記の化合物を白色非晶性固体として得た （収率 74%)。
—核磁気共鳴スペク トル （ 2 7 OMH z , C D C 13) δ p p m ：
8.22-8.18 (1H, m), 7.78-7.67 (3H, m), 7.40-7.34 (2H， m),
7.30-7.15 (3H, m), 7.05-6.96 (4H, m), 4.80 (1H， dd, J-lOHz, 6Hz),
4.21-4.02 (2H, m), 3.59 (3H, s), 2.98 (3H, s), 2.37-2.24 (1H， m),
2.11-1.97 (1H, m) 。 実施例 4 6. (土） 一 N—ヒ ドロキシ一 N α—メチル一 2— [2— （ 1 一メチル キナゾリ ンー 2 , 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] — Να— （4一フエノキシベン ゼンスルホニル） グリ シンアミ ド (例示化合物番号 5— 1 5)
実施例 4 5で得た （土） 一 Ν—メチル一 2— [2— （ 1ーメチルキナゾリンー 2, 4ージオン一 3—ィル） ェチル] — Ν— （4一フエノキシベンゼンスルホニル） グ リシンを用いて実施例 2と同様にヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、 標記の化合物 を白色粉末として得た （収率 7 6%)。
融点： 1 84— 1 8 5 °C
—核磁気共鳴スペク トル （400MH z, DMSO— d6) δ p p m： 10.77 (1H, s), 8.95 (1H， s), 8.04 (1H， dd, J=8Hz, 1Hz),
7.80-7.76 (3H, m), 7.46-7.41 (3H, m), 7.31 (1H, t, J=8Hz),
7.27-7.23 (1H, m), 7.14-7.06 (4H, m), 4.33 (1H, dd, J=9Hz, 6Hz),
3.85-3.74 (2H, m), 3.51 (3H, s)， 2.95 (3H, s), 1.94-1.75 (2H, m)c 実施例 4 7. (土） 一N—メチルー 2— [7— （ 1—メチルキサンチン一 1 ーィ ル） ェチル] —N— _ (4ーフ キシベンゼンスルホニル） グリ シン
( 1 ) (土） 一N—メチル一 2— [2— [ 7—メチル一 3— （ 2— トリメチルシリ ル） エ トキシメチルキサンチン一 1—ィノレ] ェチル] -Ν (4—フエノキシベン ゼンスルホニル） ダリシン—ァリルエステル 3， 7—ジメチルキサンチンの代わりに 7—メチル一 3— （2—ト リ メチルシリ ル） ェトキシメチルキサンチンを用いて実施例 43- (2) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を無色油状物として得た （収率 5 1%)。
'Η—核磁気共鳴スぺク トル （27 OMH z , C D C 13) δ p p m：
7.80-7.74 (2H, m), 7.51 (1H, s), 7.43-7.36 (2H, m),
7.25-7.18 (1H, m), 7.08-6.98 (4H, m), 5.81-5.67 (1H, m),
5.53 (2H, s), 5.26-5.17 (2H, m), 4.81 (1H, dd, J=10Hz, 5Hz),
4.49-4.46 (2H, m), 4.17-4.02 (2H, m), 3.98 (3H, s),
3.75-3.68 (2H, m), 2.96 (3H, s), 2.30-2.17 (1H, m),
2.12-1.98 (1H, m), 1.01-0.97 (2H, m), -0.02(9H,s) 。
( 2 ) (土 ) —N—メチル一 2— [2— （7—メチルキサンチン— 1一ィル） ェチ ル] — N— (4ーフエノキシベンゼンスルホニル) グリ シン
(1 ) で得た （土） 一N—メチルー 2— [2— [7—メチルー 3— （2— トリメ チルシリル） エ トキシメチルキサンチン一 1—ィル] ェチル] -N- (4—フエノ キシベンゼンスルホニル） グリシン ァリルエステルを用いて実施例 37— (4 ) 及び （5) と同様に脱保護反応及びエステル加水分解反応を続けて行ない、 標記の 化合物を白色粉末として得た （収率 92%)。
融点： 250 °C以上
—核磁気共鳴スペク トル （40 OMH z, D M S O - d 6) δ p p m： 12.90 (1H, br.s), 11.89 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.81-7.76 (2H, m),
7.48-7.43 (2H, m), 7.28-7.23 (1H, m), 7.13-7.03 (4H, m),
4.49 (1H, dd, J=10Hz, 6Hz), 3.84 (3H, s), 3.80-3.72 (2H, m),
2.84 (3H, s), 2.13-2.04 (lH,m), 1.80-1.70 (1H, m) 。 実施例 48. (土） 一 N—ヒ ドロキシ一 N α—メチル一 2— [2— （7—メチル キサンチン一 1—ィノレ） ェチル] -Ν a - (4一フエノキシベンゼンスノレホニノレ） グリ シンアミ ド （例示化合物番号 5— 25 ) 実施例 47で得た （土） 一 N—メチル一 2— [2— ( 7—メチルキサンチン一 1 —ィル） ェチル] —N— （4一フエノキシベンゼンスルホニル） グリ シンを用いて 実施例 2と同様にヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末とし て得た （収率 7 8%)。
融点： 1 94一 1 95°C (分解）
'Η—核磁気共鳴スぺク トル （40 ΟΜΗ ζ, DMS O - d6) δ p p m： 11.89 (IH, s), 10.75(1H, d, J=lHz), 8.94 (IH, d, J=lHz),
7.93 (IH, s), 7.82-7.76 (2H, m), 7.47-7.41 (2H, m),
7.26-7.22 (IH, m), 7.13-7.07 (4H, m), 4.30 (IH, dd, J=9Hz, 6Hz),
3.83 (3H, s)， 3.71-3.59 (3H, m), 2.94 (3H, s), 1.88-1.70 (2H, m)0 実施例 49. (土） — Να— [ 3 - (4—クロ口フエニル） プロパルギル] — Ν ーヒ ドロキシ一 Να— (4—メ トキシべンゼンスルホニル） バリ ンアミ ド (例示化 合物番号 6 - 25)
(1) (土） 一 Ν— (4ーメ トキシベンゼンス>>レホニノレ) ノ丄リ ン メチノレエステノレ (土） ーバリ ン メチノレエステルと 4—メ トキシベンゼンスルホニルクロ リ ドを 用いて実施例 1— (2) — b) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末と して得た （収率 90 %)。
—核磁気共鳴スぺク トル （27 OMH z , C D C 13) S p pm :
7.79-7.32 (2H, m), 6.98-6.93 (2H, m), 5.05 (IH, d, J=10Hz),
3.86 (3H, s), 3.71 (IH, dd, J=10Hz, 5Hz), 3.48 (3H, s),
2.08-1.96 (IH, m), 0.95 (3H, d, J=7Hz), 0.87 (3H, d, J=7Hz) 。
(2) (土） 一 N— [3— （4—クロ口フエニル） プロパルギル] -N^(4一 上キシベンゼンスルホ二ル） パリ ン メチノレエステノレ
(1) で得た （土） 一 N— (4—メ トキシベンゼンスルホニル） ノ リ ン メチル エステルと 3— （4一クロ口フエニル） プロパルギルブ口 ミ ドを用いて実施例 1—
(3) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末として得た （収率 84°/0)。 lH—核磁気共鳴スペク トル （ 27 OMH z , CDC 13) 5 p p m :
7.88-7.83 (2H, m), 7.27-7.23 (2H, m), 7.18-7.12 (2H, m),
6.92-6.86 (2H, m), 4.59 (1H, d, J=19Hz), 4.32 (1H, d, J=19Hz),
4.15 (1H， d, J=llHz), 3.80 (3H, s), 3.51 (3H, s),
2.32-1.75 (1H, m), 1.05 (3H, d, J=7Hz), 0.95 (3H, d， J=7Hz) 。
(3) (土） 一 N— [ 3— (4—クロ口フエ二ノレ) プロパルギル] - N - ( 4—メ _トキシべンゼンスルホニル） ノ リ ン
(2) で得た （土） 一 N— [3— (4—クロ口フエニル） プロパルギル] 一 N— (4—メ トキシベンゼンスルホニル） バリ ン メチルエステルを用いて実施例 33 一 （3) と同様にエステルの加水分解反応を行ない、 標記の化合物を無色油状物と して得た （収率 36%)0
'Η—核磁気共鳴スペク トル （27 OMH z， C D C 13) δ p p m：
7.88-7.83 (2H, m), 7.27-7.21 (2H, m), 7.18-7.15 (2H, m),
6.90-6.86 (2H, m), 4.49 (1H, d, J=19Hz), 4.41 (1H, d, J=19Hz),
4.13 (1H, d, J=10Hz), 3.80 (3H, s), 2.28-1.76 (1H, m),
0.99 (3H, d, J=7Hz), 0.97 (3H, d, J=7Hz)0
(4 ) (土） 一 Να— [3— （4一クロ口フエニル） プロパルギル] — Ν—ヒ ドロ キシー Να— (4—メ トキシベンゼンスルホニル) バリ ンァミ ド
(3) で得た （土） 一 Ν— [3— (4—クロ口フエニル） プロパルギル] 一 Ν— (4—メ トキシベンゼンスルホニル） バリ ンを用いて実施例 2と同様にヒ ドロキシ アミ ド化反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末として得た （収率 84%)。
融点： 1 53— 1 54°C
'Η—核磁気共鳴スペク トル （40 OMH z , CDC 13) δ p p m：
9.00 (1H, s), 7.85 (2H, d, J=9Hz), 7.57 (1H, br.s),
7.27-7.26 (2H, m), 7.25-7.19 (2H, m)， 6.90 (2H, d, J=9Hz),
4.55 (1H, d, J=19Hz), 4.50 (1H, d, J=19Hz), 3.81 (3H， s), 3.69 (IH, d, J=llHz), 2.41-2.32 (IH, m), 0.89 (3H, d, J=6Hz),
0.71 (3H, d, J=6Hz) 。 実施例 50. (土） 一 Να— [3— (4—クロ口フエ二ノレ) プロノ ノレギルつ—一 Ν ーヒ ドロキシ一 Να— (4—フエノキシベンゼンスルホニル) ノ リ ンァミ ド (例示 化合物番号 6— 26)
(土） ーバリ ン メチノレエステノレと 4一フエノキシベンゼンスノレホニノレクロ リ ド を出発物質として実施例 49一 （1)、 （2)、 (3) 及び （4) に準じて 4工程の反 応を行ない、標記の化合物を淡黄色非晶性固体として得た （4工程の合計収率 9%)。
—核磁気共鳴スペク トル （40 OMH z , C D C 13) S p pm :
8.97 (IH, s), 7.87 (2H, d, J=9Hz), 7.74 (1H， br.s),
7.38 (2H, t, J=8Hz), 7.26-7.18 (5H, m), 6.97-6.95 (4H, m),
4.57 (IH, d, J=19Hz), 4.52 (IH, d, J=19Hz), 3.71 (IH, d, J=llHz),
2.44-2.31 (IH, m), 0.91 (3H, d, J=6Hz), 0.76 (3H, d, J=6Hz) 。 実施例 5 1. (士） 一 N—ヒ ドロキシー Να— (4—フエノキシベンゼンスルホ ニル） 一 Ν α—プロパルギルパリ ンアミ ド (例示化合物番号 6— 4)
4—メ トキシベンゼンスノレホニノレク口 リ ドの代わりに 4ーフエノキシベンゼンス ルホユルクロリ ドを用いて実施例 49一 （1) と同様に反応を行い、 得られた化合 物と、 3— (4—クロ口フエ二ノレ） プロパルギルブ口ミ ドの代わりにプロノ ノレギル プロミ ドを用いて実施例 49— (2) に準じて反応を行った。 得られた化合物を用 いて、 更に実施例 49一 (3) 及び （4) に準じて 2工程の反応を行ない、 標記の 化合物を淡黄色非晶性固体として得た （4工程の合計収率 24%)。
—核磁気共鳴スペク トル （40 OMH z， C D C 13) δ p p m：
8.99 (IH, s), 7.85 (2H, d, J=9Hz), 7.45-7.39 (2H, m),
7.25-7.21 (IH, m), 7.07-7.03 (4H, m), 4.37 (IH, dd, J=19Hz, 2Hz),
4.30 (IH, dd, J=l9Hz, 2Hz), 3.60 (IH, d, J=llHz),
2.36-2.27 (IH, m), 2.22 (IH, t, J=2Hz), 0.88 (3H, d, J=7Hz), 0.69 (3H, d, J=7Hz) 。 実施例 52. (土） 一 Να— [ 3 - (4一クロ口フエ二ノレ） プロパルギル] — Ν 一ヒ ドロキシー Να— (4—メ トキシベンゼンスルホニル） ァラニン (例示化合物 番号 6 - 27)
(士） 一ァラニン メチルエステノレと 4—フエノキシベンゼンスノレホニノレクロ リ ドを出発物質として実施例 49一 （1 )、 （2)、 (3) 及び （4) に準じて 4工程の 反応を行ない、 標記の化合物を淡黄色非晶性固体として得た （4工程の合計収率 5 8 %)ο
'Η—核磁気共鳴スペク トル （40 ΟΜΗ Ζ， C D C 13) δ p p m：
9.32 (1H, s), 7.85-7.82 (2H, m), 7.33-7.20 (4H, m),
6.95-6.91 (2H, m), 4.54 (1H, q, J=7Hz), 4.33 (2H, s),
3.82 (3H, s), 1.32 (3H, d, J=7Hz) 。 実施例 53. (土） 一 N—メチルー N— (4—フエノキシベンゼンスルホ -ル） 一 2— [ 2 - (プテリ ジン一 2， 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] グリシン
1 - (2— ト リ メチルシリル） エ トキシメチルチエノ [3, 2 - d ] ピリ ミジン 一 2， 4ージオンの代わりに 1一 （2— トリ メチルシリル） エトキシメチルプテリ ジン一 2, 4—ジオンを用いて実施例 4 1— (3) と同様に反応を行ない、 次いで、 得られたァリルエステル体を用いて実施例 41一 （4) と同様に脱保護反応及びェ ステル加水分解反応を行ない、 標記の化合物を淡黄色粉末として得た （合計収率 5 3%)。
'Η—核磁気共鳴スぺク トル （27 ΟΜΗ ζ, D S 0- d6) S p pm :
12.25 (1Η, s), 8.67 (1H, d, J=2Hz), 8.56 (1H, d, J=2Hz),
7.81 (2H, d, J=9Hz), 7.46 (2H, t, J=8Hz), 7.25 (1H, t, J=8Hz),
7.14-7.05 (4H, m), 4.53 (1H, dd, J=10Hz, 5Hz), 3.92-3.80 (2H, m),
2.86 (3H, s), 2.23-2.12 (1H, m), 1.93-1.79 (1H, m)。 実施例 54. (土） 一 N—ヒ ドロキシ一 Να—メチルー Να— （4—フエノキシ ベンゼンスルホニル） — 2— [2— (プテリジン一 2, 4—ジオン一 3—ィル） ェ チル] ダリ シンアミ ド (例示化合物番号 5— 2 1)
実施例 53で得た （土） 一 Ν—メチル一 Ν— (4—フエノキシベンゼンスルホ二 ル） ー 2— [ 2 - (プテリ ジン— 2, 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] グリ シンを 用いて実施例 2と同様にヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、 標記の化合物を白色粉 末として得た （収率 54%)。
融点： 1 55— 1 57。C
—核磁気共鳴スペク トル （400MH z, D S O - d6) 6 p p m： 12.23 (IH, s), 10.77(1H, s), 8.96 (IH, t, J=lHz),
8.67 (IH, d, J=2Hz), 8.56(lH,d,J=2Hz); 7.81-7.78 (2H, m),
7.48-7.43 (2H, m), 7.25 (IH, t, J=7Hz), 7.16-7.09 (4H, m),
4,33 (IH, t, J=7Hz)， 3.78-3.72 (2H, m), 2.96 (3H, s),
1.95-1.80 (2H, m) 。 実施例 55. (土） 一 N— [3— (4—クロ口フエニル） プロパルギル] 一 N— (4一フエノキシベンゼンスルホニル） 一2— ( 2—フタノレイ ミ ドエチル） グリ シ ン
臭化プロパルギルの代わりに 3— （4—クロ口フエニル） プロパルギルブロミ ド を用いて実施例 27— （1) 及び （2) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を淡 黄色非晶性固体として得た （合計収率 88%)。
'Η—核磁気共鳴スぺク トル （27 ΟΜΗ ζ, C D C 13) 5 p p m：
7.87-7.78 (4H, m), 7.74-7.68 (2H, m), 7.42-7.34 (2H, m),
7.26-7.17 (5H, m), 7.01-6.96 (2H, m), 6.94-6.89 (2H, m),
4.67 (1H， t, J=7Hz), 4.46 (IH, d, J=19Hz), 4.35 (IH, d, J=19Hz),
3.78 (2H, t, J=7Hz), 2.52-2.39 (IH, m), 2.23-2.09 (IH, m) 。 実施例 56. —(土）—一 Να— [3— （ 4一クロ口フエニル） —プロパノレギル] — Ν ーヒ ドロキシー Να— (4—フエノキシベンゼンスノレホニノレ) — 2_— （2二フタノレ ィミ ドエチル） ダリシンァミ ド (例示化合物番号 3 - 1 3 6)
実施例 5 5で得た （土） 一 Ν— [3— （4一クロ口フユニル） プロパルギル] 一 Ν- (4—フエノキシベンゼンスルホ -ル） 一 2— （ 2—フタルイ ミ ドエチル） グ リシンを用いて実施例 2と同様にヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、 標記の化合物 を無色非晶性固体として得た （収率 6 1 %)。
'Η—核磁気共鳴スペク トル （40 0 MH z , C D C 13) δ p p m ：
9.42 (1H ,br.s), 7.84-7.80 (2H, m), 7.75-7.67 (4H, m),
7.44-7.39 (2H, m), 7.27-7.20 (6H, m), 7.00-6.98 (2H, m),
6.63 (2H, d, J=9Hz), 4.52 (1H, d， J=19Hz), 4.50 (1H, d, J=19Hz),
4.29 (1H, dd, J=10Hz, 5Hz), 3.70-3.64 (1H， m), 3.58-3.50 (1H, m),
2.60-2.51 (1H, m), 1.90-1.81 (1H, m)。 実施例 5 7. (土） 一 N— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） 一 N- ( 3一— フエニルプロパルギル） 一 2— (2—フタルイ ¾ ドエチル） グリ シン
臭化プロパルギルの代わりに 3—フエニルプロパルギルブ口 ミ ドを用いて実施例 2 7 - ( 1 ) 及び （2) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を淡黄色非晶性固体 として得た （合計収率 90 %)。
'Η—核磁気共鳴スぺク トル （2 7 OMH z , C D C 13) δ p p m ：
7.89-7.79 (4H, m), 7.74-7.68 (2H, m), 7.40-7.16 (8H, m),
7.00-6.88 (4H, m), 4.75 (1H, t, J=8Hz), 4.46 (1H, d, J=19Hz),
4.37 (1H, d, J=19Hz), 3.87 (1H, t, J=7Hz), 2.49-2.37 (1H, m),
2.23-2.09(lH,m) 。 実施例 58. (土） 一 N—ヒ ドロキシー Ν α— （4一フエノキシベンゼンスルホ 二ノレ） -Ν α - ( 3—フエニノレプロノ ノレギノレ) 一 2— （ 2—フタルイ ミ ドエチル、 ダリシンァミ ド (例示化合物番号 3— 1 2 2)
実施例 5 7で得た （±) — Ν— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） 一 Ν— （3 —フエニルプロパルギル） 一 2— （ 2—フタルイミ ドエチル） グリシンを用いて実 施例 2と同様にヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、 標記の化合物を淡黄色非晶性固 体として得た （収率 8 7 % )。
' Η—核磁気共鳴スペク トル （4 0 O MH z , C D C 1 3) 5 p p m：
9.42 (IH, br.s), 7.83-7.79 (2H, m), 7.74-7.69 (4H, m),
7.48-7.21 (9H, m), 7.00-6.96 (2H， m), 6.62 (2H, d, J=9Hz)，
4.55 (IH, d, J=19Hz), 4.49 (IH, d, J=l9Hz),
4.31 (IH, dd, J=10Hz, 5Hz), 3.71-3.65 (IH, m), 3.59-3.52 (1H， m),
2.62-2.53 (1H， m), 1.91- 1.83 (IH, m)。 実施例 5 9 . (土） 一 N— ( 2—ブチニル） 一 N— （ 4一フエノキシベンゼンス ルホニル） 一 2 — ( 2—フタルイミ ドエチル） グリシン
臭化プロパルギルの代わりに 1 一メタンスルホニルォキシ— 2—ブチンを用いて 実施例 2 7— （ 1 ) 及び （2 ) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を淡黄色非晶 性固体として得た （合計収率 6 3 % )。
' Η—核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0 ΜΗ ζ , C D C 1 3) δ p p m：
7.87-7.79 (4H， m), 7.75-7.68 (2H, m), 7.44-7.36 (2H, m),
7.23-7.17 (IH, m), 7.07-7.03 (2H, m), 6.98-6.93 (2H, m),
4.62 (IH, t, J=8Hz), 4.21 (IH, dq, J=19Hz, 3Hz),
4.06 (IH, dq, J=19Hz, 3Hz), 3.88-3.66 (2H, m)， 2.51-2.38 (IH, m),
2.23-2.07 (IH, m), 1.72 (3H, t, J=3Hz)。 実施例 6 0 . (土） 一 Ν α— ( 2—ブチニル） 一 Ν—ヒ ドロキシ一 Ν α— ( 4— フエノキシベンゼンスルホニル） 一 2— （ 2—フタルイミ ドエチル） グリシンアミ 上 （例示化合物番号 3— 1 0 6 )
実施例 5 9で得た （土） 一 Ν— ( 2—プチニル） 一 Ν— ( 4—フエノキシベンゼ ンスルホニル） — 2— ( 2—フタルイミ ドエチル） グリシンを用いて実施例 2と同 様にヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、 標記の化合物を淡黄色非晶性固体として得 た （収率 86%)。
—核磁気共鳴スペク トル （40 OMH z， CDC 13) 6 p p m
9.36 (IH, br.s), 7.84-7.79 (2H, m), 7.74-7.68 (4H, m),
7.45-7.40 (2H, m), 7.30-7.22 (2H, m), 7.05 (2H, d, J=8Hz),
6.75 (2H, d, J=9Hz), 4.28-4.12 (3H, m), 3.63-3.48 (2H, m),
2.52-2.44 (IH, m), 1.83-1.75 (4H, m)。 実施例 6 1. (土） 一 2— [2— （1 , 1ージォキソー 1， 2—ベンズイソチア ゾール一 3—オン一 2一ィル) ェチル] — N—メ ル一 N— （4一フエノキシべン ゼンスルホニル） グリ シン (例示化合物番号 2— 1 78)
3， 7—ジメチルキサンチンの代わりに 1 , 1—ジォキソ一 1, 2—べンズイソ チアゾ一ルー 3—オンを用いて実施例 43— (2) と同様に反応を行ない、 次いで、 得られたァリルエステル体を用いて実施例 1一 （4) と同様に脱ァリル反応を行な い、 標記の化合物を白色粉末として得た （合計収率 62%)。
'Η—核磁気共鳴スペク トル （400MH z， DMSO— d6) S p pm :
13.00 (IH, br.s), 8.32 (IH, d, J=7Hz), 8.11-7.99 (3H, m),
7.81-7.78 (2H, m), 7.48-7.43 (2H,m), 7.27-7.23 (IH, m),
7.13-7.05 (4H, m), 4.65 (IH, dd, J=9Hz, 6Hz), 3.82-3.75 (IH, m),
3.66-3.57 (IH, m), 2.80 (3H， s), 2.38-2.29 (IH, m), 2.00-1.90 (IH, m) 。 実施例 62. (土） 一 2_ [2 - (1 , 1—ジォキソー 1， 2 ^ンズイソチア 二ノーノヒニ 3—オン一 2—ィ ノレ） ェチル] —N—ヒ ドロキシー N α—メチノレ一 Ν α一 (4ーフエノキシベンゼンスルホニル） ダリシンァミ ド (例示化合物番号 2— 25) 実施例 6 1で得た （土） 一 2— [2— （1， 1ージォキソー 1, 2 _ベンズイソ チアゾールー 3—オン一 2—ィル） ェチノレ] 一 Ν—メチノレ一 Ν— (4—フエノキシ ベンゼンスルホニル） ダリシンを用いて実施例 2と同様にヒ ドロキシァミ ド化反応 を行ない、 標記の化合物を無色非晶性固体として得た （収率 65%)。
—核磁気共鳴スペク トル （40 ΟΜΗ ζ， C D C 13) S p pm : .23 (1H, br.s), 8.02 (1H, d, J=7Hz), 7.95-7.82 (3H, m),
7.68-7.65 (2H, m), 7.44-7.39 (3H， m), 7.24 (1H, t, J=7Hz),
7.10-7.07 (2H， m), 6.85-6.82 (2H, m), 4.51 (1H, dd, J=9Hz, 6Hz),
3.78-3.71 (1H, m), 3.61-3.54 (1H, m), 2.91 (3H, s),
2.48-2.39 (1H, m), 1.83-1.61 (1H, m)0 実施例 6 3. (土） 一 N—メチルー 2— [2— （6—メチルピリ ミジン一 2， 4 —ジオン一 3—ィル） ェチル] 一 N— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリ シン
1一 （ 2— ト リメチルシリル） エトキシメチルチエノ [3, 2— d] ピリ ミジン 一 2， 4ージオンの代わりに 6—メチルー 1— (2— ト リ メチルシリル） エ トキシ メチルピリ ミジン— 2， 4—ジオンを用いて実施例 4 1— (3) と同様に反応を行 ない、 次いで、 得られたァリルエステル体を用いて実施例 4 1一 (4) と同様に脱 保護反応及びエステル加水分解反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末として得た (合計収率 1 9%)。
—核磁気共鳴スペク トル （ 270 MH z , DMS 0- d6) δ p p m： 11.14 (1H, s), 7.79 (2H, d, J=9Hz), 7.46 (2H, t, J=8Hz),
7.25 (1H, t, J=8Hz), 7.13-7.07 (4H, m), 5.46 (1H, s),
4.46 (1H, dd, J=10Hz, 6Hz), 3.70-3.65 (2H,m), 2.81 (3H, s),
2.12-2.00 (1H, m), 1.79-1.66 (1H, m)D 実施例 64. (土） 一 N—ヒ ドロキシ一 N α—メチルー 2— [2— (6—メチル ピリ ミジン一 2， 4ージオン一 3—ィル） ェチル] — Να— (4—フエノキシベン ゼンスルホニル） グリシンアミ ド (例示化合物番号 5— 3 9)
実施例 6 3で得た （士） 一 Ν—メチルー 2— [ 2— (6—メチルビリ ミジン一 2, 4ージオン— 3—ィル） ェチル] 一 Ν— （4—フエノキシベンゼンスルホニル） グ リシンを用いて実施例 2と同様にヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、 標記の化合物 を白色非晶性固体として得た （収率 7 3%)。 1H—核磁気共鳴スぺク トル （40 OMH z, C D C 13) 6 p p m：
7.76 (1H, br.s), 7.68 (2H, d, J=9Hz), 7.39 (2H, t, J=8Hz),
7.21 (1H， t, J=8Hz), 7.08-7.05 (2H, m), 6.98 (2H, d， J=9Hz),
,5.49 (1H, s), 4.48 (1H, dd, J=8Hz, 6Hz), 3.79-3.75 (2H, m),
2.88 (3H, s), 2.30-2.23 (1H, m), 2.09 (3H, s), 1.66-1.61 (1H, m)。 実施例 65. (士） 一 N—メチルー N— （4—フエノキシベンゼンスルホニル） — 2— [2— （ 5— ト リ フルォロメチルピリ ミジン一 2， 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] グリ シン
1— ( 2— ト リ メチルシリル） エ トキシメチルチェノ [3, 2 - d ] ピリ ミジン - 2, 4—ジオンの代わりに 5— ト リ フルォロメチル一 1一 （2— ト リメチルシリ ル） エトキシメチルピリ ミジン一 2, 4—ジオンを用いて実施例 41一 （3) と同 様に反応を行ない、 次いで、 得られたァリルエステル体を用いて実施例 4 1一 （4) と同様に脱保護反応及びエステル加水分解反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末 として得た （合計収率 27 %)。
'Η—核磁気共鳴スぺク トノレ（27 ΟΜΗ ζ, DMSO— d6) 6 p p m:8.09 (1H, s), 7.79 (2H, d, J=9Hz), 7.49-7.43 (2H, m),
7.28-7.22 (1H, m), 7.13-7.07 (4H, m), 4.48 (1H, dd, J=10Hz, 5Hz),
3.79-3.67 (2H, m), 2.81 (3H, s), 2.15-1.99 (1H, m), 1.84-1.70 (1H, m) 。 実施例 66. (土） 一N—ヒ ドロキシ一 Να—メチル一 Να— (4—フエノキシ ベンゼンスルホニル） 一2— [2— （ 5— ト リ フルォロメチルピリ ミジン一 2， 4 ージオン一 3—ィル） ェチル] グリシンアミ ド (例示化合物番号 5— 37)
実施例 65で得た （±) —Ν—メチル一 Ν— （4一フエノキシベンゼンスルホ二 ル） 一 2— [2— ( 5— ト リ フルォロメチルピリ ミジン一 2， 4—ジオン一 3—ィ ル） ェチル] グリシンを用いて実施例 2と同様にヒ ドロキシァミ ド化反応を行ない、 標記の化合物を淡黄色非晶性固体として得た （収率 39%)。
—核磁気共鳴スぺク トル （40 OMH z , CDC 13) δ p p m： 10.51 (1H, br.s), 9.89 (1H， br.s), 8.41 (1H, br.s),
7.69 (2H, cl, J=9Hz), 7.40-7.36 (2H, m), 7.20 (1H, t, J=7Hz),
7.05-7.00 (4H, m), 4.56 (1H， br.s), 3.82-3.75 (2H, m), 2.81 (3H, s),
2.25-2.23 (1H, m), 1.79-1.78 (1H, m)。 実施例 6 7. (土） 一 N—メチルー N— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） 一 2— （ 2—フタルイ ミ ドメチル） グリシン
( 1 ) N - ( 4—フエノキシベンゼンスノレホニル） セリ ノール
セリノール 3. 64 g (40 mm o 1 ) を、 ジォキサン 1 00m l及び水 20 0 m l の混合液に溶解し、 トリェチルァミン 1 0. 1 2 g ( l O O mmo l ) を加え て室温で 3 0分間撹拌した。 次いで、 4一フエノキシベンゼンスルホユルクロ リ ド 1 0. 7 5 g (40 mm o 1 ) のジォキサン溶液 1 0 0m lを滴下し、 滴下終了後 3時間撹拌した。 溶媒の大部分を減圧留去してから酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 水洗した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮することにより標記の化合 物 1 0. 6 2 gを白色粉末として得た （収率 8 2%)。
'Η—核磁気共鳴スぺク トル （2 7 ΟΜΗ ζ, CDC 13— DMS O— d6) δ p p m ：
7.84 (2H, d, J=8Hz), 7.41 (2H, t, J=8Hz), 7.22 (2H, t, J=7Hz),
7.09-7.01 (4H, m), 6.69 (1H, d, J=7Hz), 4.10-4.06 (1H, m),
3.63-3.45 (4H, m) 。
(2) N—メチルー N— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） セリ ノール
( 1 ) で得た N— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） セリ ノール 1 0. 6 2 g (3 2. 84 mm o 1 ) を N， N—ジメチルホルムアミ ド 2 50 m 1に溶解し、 炭酸力リウム 4 5. 3 9 g (3 28. 4 mm o 1 ) を添加した後、 ョウイ匕メチノレ 5. 1 2 g (3 6. 1 2mmo 1 ) を滴下した。 室温で 2時間撹拌した後、 同量のヨウ 化メチルを追加し更に 1時間撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣に氷水を加えて酢 酸ェチルで抽出した後、 有機層を水洗して無水硫酸マグネシゥムで乾燥してから減 圧濃縮し、 標記の化合物 8. 32 gを白色粉末として得た （収率75%)。
'Η—核磁気共鳴スペク トル （270MH z, CD C 13— DMS O— d6) 6 p p m：
7.81 (2Η, d, J=8Hz), 7.41 (2H, t, J=8Hz), 7.22 (1H, t, J=7Hz),
7.08-7.00 (4H, m), 4.06-3.97 (1H, m), 3.70-3.56 (4H, m),
2.86 (3H, s)。
(3) (土） 一 O— （ t—ブチルジメチルシリル） 一 N—メチルー N— (4—フエ ノキシベンゼンスルホ二ノレ） セリ ノール
(2) で得た N—メチノレー N— （ 4一フエノキシベンゼンスノレホニノレ） セリ ノー ル 8. 32 g ( 24. 66 mm o 1 ) 及びィ ミダゾーノレ 4. 1 3 g (6 1. 65m m o 1 ) を N, N—ジメチルホルムアミ ド 200 m 1に溶解し、 室温で撹拌しなが ら tーブチルジメチルシリ ノレクロ リ ド 3. 53 g (23. 43 mm o 1 ) の N, N ージメチルホルムアミ ド溶液 5 Om lを滴下した。 更に 2時間撹拌した後、 溶媒を 減圧留去して残渣に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥して減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) に付して標記の化合物 4. 1 5 gを無色 油状物として得た （収率 38%)。
'Η—核磁気共鳴スペク トル （270MH z， CDC 13) 6 p p m：
7.78 (2H, d, J=9Hz), 7.44-7.38 (2H， m), 7.25-7.19 (1H, m),
7.07-6.99 (4H, m), 4.01-3.96 (1H, m), 3.74-3.69 (2H, m),
3.66 (2H, d, J=6Hz), 2.88 (3H, s), 0.84 (9H, s), 0.02 (6H, s) 。
(4) (土） — 1— ( tーブチルジメチルシリルォキシメチル） 一 N—メチルー N 二（4—フエノキシベンゼンスルホニル) - 2一フタルイ ミ ドエチノレアミン
(土） 一 N— （ t一ブトキシカルボニル） ホモセリ ン ァリノレエステルの代わり に （3) で得た （土） 一〇一 （ tーブチノレジメチノレシリル） 一 N—メチル一 N— （4 一フエノキシベンゼンスルホニル） セリ ノールを用いて実施例 1— ( 1) と同様に 反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末として得た （収率 93%)。
—核磁気共鳴スペク トル （ 270 MH z， C D C 13) δ p p m：
7.82-7.77 (2H, m), 7.73-7.69 (2H, m), 7.59 (2H， d, J=8Hz),
7.39 (2H, t, J=8Hz), 7.20 (1H, t, J=7Hz), 6.98 (2H, d, J=8Hz),
6.74 (2H, d, J=8Hz), 4.37-4.31 (1H, m), 4.02-3.93 (1H, m),
3.72-3.63 (3H, m), 2.97 (3H, s), 0.88 (9H， s), 0.04 (3H, s)，
0.02 (3H, s)。
( 5 ) (土） 一 1ーヒ ドロキシメチル一 N—メチル一 N_ (4—フエノキシベンゼ ンスルホニル） 一 2—フタルイ ミ ドエチルァミ ン
(4) で得た （土） 一 1— ( t—ブチルジメチルシリルォキシメチル） 一 N—メ チル— N— （4一フエノキシベンゼンスルホニル） 一 2—フタルイ ミ ドエチルアミ ン 7. 40 g ( 1 2. 74 mm o 1 ) をテ トラヒ ドロフラン 50m lに溶解し、 1 Mテ トラプチルアンモニゥムフルオリ ド テトラヒ ドロフラン溶液 1 9, 1 1m l
(1 9. 1 1 mmo 1 ) を添加して室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧留去して残 渣に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾 燥した後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒；へキ サン：酢酸ェチル = 2 : 1 ) に付して標記の化合物 1. 70 gを白色粉末として得 た （収率 29 %)0
—核磁気共鳴スぺク トル （27 ΟΜΗ ζ, C D C 13) δ p p m：
7.84-7.78 (2H, m), 7.75-7.70 (2H, m), 7.65 (2H, d, J=9Hz),
7.39 (2H, t, J=8Hz), 7.21 (2H, t, J=8Hz), 7.00 (2H, d, J=8Hz),
6.78 (2H, d, J=9Hz), 4.41-4.31 (1H, m), 3.84-3.62 (4H, m),
2.98 (3H， s)。
(6) (土） 一 1—ホノレミル一 N—メチル一 N— (4—フエノキシベンゼンスルホ ニル） 一 2—フタルイ ミ ドエチルァミン
ォキサリノレクロ リ ド 0. 5 1 g (4. 00 mm o 1 ) とジメチルスルホキシド 0. 6 3 g ( 8. 0 1 mm o 1 ) をジクロロメタン 1 0 m l に溶解し一 Ί 8 °Cに冷却し た。 撹拌しながら、 （ 5) で得た （土） 一 1 —ヒ ドロキシメチル一 N—メチル一N 一 （4一フエノキシベンゼンスルホニル） 一 2—フタルイ ミ ドエチノレアミン 1. 7 0 g (3. 64 mm o 1 ) のジクロロメタン溶液 2 5 m 1 を滴下して 3 0分間撹拌 した。 次いで、 トリェチルァミン 1 · 84 g ( 1 8. 2mmo 1 ) を滴下して室温 で 2時間撹拌し、 氷水を加えてジクロロメタンで抽出した。 有機層を水洗し無水硫 酸ナトリ ウムで乾燥後減圧濃縮することにより、 標記の化合物 1. 5 8 gを白色非 晶性固体として得た （収率 93 %)。
—核磁気共鳴スペク トル （40 OMH z , C D C 13) δ p p m ：
9.57 (1H, s), 7.83-7.80 (2H, m), 7.76-7.72 (2H, m),
7.62 (2H, d, J=9Hz), 7.40 (2H, t, J=8Hz), 7.24-7.20 (1H, m),
7.00 (2H, d, J=8Hz), 6.76 (2H, d, J=9Hz), 5.00-4.96 (1H, m),
4.08-3.95 (2H, m), 2.98 (3H, s) 。 .
( 7 ) (土） 一 N—メチル一 N— (4—フエノキシベンゼンスルホ二ル） 一 2— ( 2 —フタルイ ミ ドメチル） グリ シン
2—メチル一 2—ブテン 0. 9 5 g ( 1 3. 6 mm o 1 ) 及び、 （6) で得た （土） 一 1一ホルミノレー N—メチノレ一 N— ( 4 _フエノキシベンゼンスノレホニノレ） - 2 - フタルイ ミ ドエチルァミン 1. 5 8 g (3. 40 mm o 1 ) を、 t—ブタノール 1 2m l及び N， N—ジメチルァセトアミ ド 5m 1の混合液に溶解し、 亜塩素酸ナト リ ウム 0. 9 2 g ( 1 0. 2 mm o 1 ) とリン酸二水素ナトリ ウム二水和物 1. 0 6 g (6. 80 mmo 1 ) の水溶液 1 0 m 1 を加えて室温で 2時間撹拌した。 反応 混合物に氷水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗して無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 媒； ジクロロメタン： メタノール = 1 0 : 1) に付して標記の化合物 0. 6 0 gを 白色非晶性固体として得た （収率 34%)。
—核磁気共鳴スぺク トル （400MH ζ, CDC 13) δ p p m ：
7.94-7.83 (2H, m), 7.80-7.71 (2H, m), 7.69-7.59 (2H, m), 7.41-7.37 (2H, m), 7.25-7.20 (IH, m), 7.01 (2H, d, J=7Hz),
6.83-6.77 (2H, m), 5.18-5.12 (IH, m), 4.21-4.02 (2H, m),
2.94 (3H, s)。 実施例 68. (土） 一 N—ヒ ドロキシー Να—メチルー Να— (4—フエノキシ ベンゼンスルホニル） 一 2— （2—フタルイ ミ ドメチル） グリシンアミ ド (例示化 合物番号 3— 25)
実施例 67で得た （土） 一 Ν—メチル一 Ν— （4—フエノキシベンゼンスルホ二 ル） 一 2— ( 2—フタルイ ミ ドメチル） グリ シンを用いて実施例 2と同様にヒ ドロ キシアミ ド化反応を行ない、 標記の化合物を白色非晶性固体として得た （収率 8 1 %)0
'Η—核磁気共鳴スぺク トノレ （40 OMH z , DMSO— d6) δ p p m： 11.06 (IH, s), 9.08 (IH, s), 7.86 (4H, s), 7.66 (2H, d, J=9Hz),
7.46 (2H, , J=8Hz), 7.26 (IH, t, J=8Hz), 7.10 (2H, d, J=8Hz),
6.87 (2H, d, J=9Hz), 4.67-4.63 (IH, m), 4.05-3.98 (1H， m),
3.63-3.58 (IH, m), 2.88 (3H,s)。 実施例 69. N—メチル一 N— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） 一 2 (S) 一 （2—フタルイミ ドエチル） グリ シン (例示化合物番号 3— 1 79)
(土） —N— ( t—ブトキシカルボニル） ホモセリ ン ァリルエステルの代わり にその光学活性体 N— （ t—ブトキシカルボニル） 一 L一ホモセリ ン ァリルエス テルを用いて実施例 1 と同様に反応を行ない標記の化合物を白色粉末として得た (合計収率 49%)。
融点： 1 55°C— 1 56°C
'Η—核磁気共鳴スぺク トル （40 ΟΜΗ ζ, CDC 13) δ p p m：
7.87-7.82 (2H, m)， 7.77-7.70 (4H, m), 7.42-7.36 (2H, m),
7.23-7.19 (IH, m), 7.06-6.96 (4H, m), 4.76 (IH, dd, J=10Hz, 6Hz),
3.82-3.67 (2H, m), 2.93 (3H, s), 2.36-2.27 (IH, m), .05-1.94 (IH, m) 。
H P L C分析 ：保持時間 3 6. 8分
く測定条件〉
カラム ； CH I RA LCE L O J— R (ダイセル化学工業 （株） 製、
内径 ： 0. 4 6 c m、 長さ ： 1 5 c m、 粒径： 5 μ m)
移動相 ； ァセトニトリノレ ： 0 2 % (v/v) ト リエチノレアミ ン一リ ン
酸緩衝液 （p H 2 2 ) = 2 : 3
流速； 1 · Om l /分
温度 ； 3 0 °C
検出 ； U V 2 54 n m 実施例 Ί 0. N—ヒ ドロキシ一 Ν α—メチル一 Να— (4—フエノキシベンゼン スルホニル） — 2 (S ) 一 （ 2—フタルイ ミ ドエチル） グリシンアミ ド (例示化合 物番号 3 - 26)
実施例 6 9で得た Ν—メチル一Ν— （4一フエノキシベンゼンスルホニル） 一 2 (S) 一 （2—フタルイミ ドエチル） グリ シンを用いて実施例 2と同様にヒ ドロキ シアミ ド化反応を行ない、標記の化合物を無色非晶性固体として得た （収率 90%)c
'Η—核磁気共鳴スぺク トル （40 0 MH z , C D C 13) δ p p m ：
9.37 (IH, br.s), 7.84-7.80 (2H， m)， 7.75-7.70 (2H, m),
7.60 (2H, d, J=9Hz), 7.45-7.22 (4H, m), 7.09-7.07 (2H， m),
6.82 (2H, d, J=9Hz), 4.33 (IH, dd, J=9Hz, 5Hz),
3.70-3.61 (IH, m), 3.51-3.43 (IH, m), 2.93 (3H, s),
2.38-2.29 (1H， m), 1.61-1.52 (IH, m)。
H P L C分析 ：保持時間 4 2. 6分
ぐ測定条件 >
カラム ； CH I RA LCE L O J— R (ダイセル化学工業 （株） 製、
内径 ： 0. 46 c m、 長さ ： 1 5 c m、 粒径： 5 μ m)
移動相 ； ァセトニトリノレ ： 0. 2% (v/v) トリェチルァミン一リン 酸緩衝液 （p H 2 3 ： 7
流速 ； 1. Om l Z分
温度 ； 4 0 °C
検出 ； U V 2 54 n m 実施例 7 1. N—メチル一 N— (4—フエノキシベンゼンスルホ -ル） 一 2 (R) 一 （2—フタルイミ ドエチル） グリシン (例示化合物番号 3— 1 7 9)
N— （ t一ブトキシカルボニル） _ L—ホモセリン ァリノレエステルの代わりに N— （ t—ブトキシカルボニル） 一 D—ホモセリン ァリルエステルを用いて実施 例 6 9と同様に反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末として得た （合計 融点 ： 1 5 5 °C - 1 5 7 °C
'Η—核磁気共鳴スペク トル （4 0 OMH Z , CDC 13) δ p p m :
7.87-7.82 (2H， m), 7.77-7.70 (2H, m), 7.42-7.37 (2H, m),
7.22-7.19 (IH, m), 7.06-6.96 (4H, m), 4.76 (IH, dd, J=10Hz, 6Hz)，
3.82-3.67 (2H, m)， 2.93 (3H, s)， 2.36-2.27 (IH, m),
2.05-1.94 (IH, m) 。
H P L C分析 ：保持時間 34. 2分
ぐ測定条件 >
実施例 6 9と同じ。 実施例 Ί 2. N—ヒ ドロキシー Net—メチル一 Να— （4—フエノキシべンゼン スルホニル） 一 2 (R) — （2—フタルイミ ドエチル） グリシンアミ ド (例示化合 物番号 3 - 2 6)
実施例 7 1で得た Ν—メチルー Ν— （4一フエノキシベンゼンスルホニル） 一 2 (R) 一 （2—フタルイミ ドエチル） グリシンを用いて実施例 2と同様にヒ ドロキ シアミ ド化反応を行ない、標記の化合物を無色非晶性固体として得た （収率 9 3 %)c iH—核磁気共鳴スぺク トノレ （4 0 OMH z , CDC 13) S p pm :
9.36 (IH, br.s), 7.84-7.80 (2H, m), 7.75-7.70 (2H, m), 7.62-7.59 (2H, m), 7.45-7.40 (2H, m), 7.26-7.23 (2H, m)，
7.08 (2H, d, J=8Hz), 6.83 (IH, d, J=9Hz), 4.33 (IH, dd, J=9Hz, 5Hz),
3.67-3.61 (IH, m), 3.51-3.43 (IH, m), 2.93 (3H, s),
2.92-2.38 (IH, m), 1.60-1.52 (IH, m)。
H P L C分析：保持時間 3 9. 0分
ぐ測定条件 >
実施例 7 0と同じ。 実施例 7 3. (士） 一 2— [2— (6， 7—ジヒ ドロー 5H—シクロペンタ [d] ピリ ミジン二 2 , 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] — N—メチル一 N— (4—フエ ノキシべンゼンスルホニル） グリシン
1— (2—トリメチルシリル） エトキシメチルチエノ [3， 2 - d ] ピリ ミジン — 2， 4ージオンの代わりに 1— (2— トリメチルシリル） エトキシメチル一 6， 7—ジヒ ドロー 5 H—シクロペンタ [ d] ピリ ミジン一 2, 4—ジオンを用いて実 施例 4 1一 （3 ) と同様に反応を行ない、 次いで、 得られたァリルエステル体を用 いて実施例 4 1一 (4) と同様に脱保護反応及びエステル加水分解反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末として得た （合計収率 2 3%)。
'Η—核磁気共鳴スペク トル （2 7 0MH 2， DMS O— d6) 5 p p m： 11.38 (IH, s), 7.78 (2H, d, J=9Hz), 7.49-7.43 (2H, m),
7.25 (IH, t, J=8Hz), 7.13-7.07 (4H, m), 4.47 (IH, dd, J=10Hz, 6Hz),
3.69 (2H， t, J=8Hz), 2.83 (3H, s), 2.69-2.64 (2H, m),
2.58-2.47 (2H, m), 2.10-1.91 (3H, m), 1.76-1.62 (IH, m) 。 実施例 Ί 4. (土） 一 2— [2— （6, 7—ジヒ ドロ一 5H—シクロペンタ [d] ピリ ミジン一 2， 4ージオン一 3—ィル） ェチル 1■— N—ヒ ドロキシ一 Να—メチ ル一 Ν α— （4一フエノキシベンゼンスルホニル） グリシンアミ ド (例示化合物番 号 5— 6 8 )
実施例 7 1で得た （土） 一 2— [2— (6, 7—ジヒ ドロ一 5Η—シクロペンタ [ d ] ピリ ミジン一 2, 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] — N—メチル一 N— (4 ーフエノキシベンゼンスルホニル） ダリシンを用いて実施例 2と同様にヒ ドロキシ アミ ド化反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末として得た （収率 49%)。
融点： 207— 209 °C (分解）
—核磁気共鳴スぺク トル （40 ΟΜΗ ζ, D M S O - d 6) δ p p m： 11.40 (1H, s), 10.73(1H, s), 8.95 (1H, d, J=3Hz),
7.79-7.75 (2H, m), 7.48-7.43 (2H, m), 7.25 (1H, t， J=7Hz),
7.14-7.08 (4H, m), 4.27 (1H, dd, J=9Hz, 7Hz), 3.63-3.51 (2H, m),
2.92 (3H, s), 2.66 (2H, t, J=7Hz), 2.51-2.48 (2H, m),
1.99-1.92 (2H, m), 1.84-1.74 (1H, m), 1.73-1.63 (1H， m) 。 実施例 75. (土） 一 N— [4 - (4ークロロフエノキシ） ベンゼンスルホニル] 一 N—メチルー 2— （ 2—フタルイ ミ ドエチル） グリ シン
4—フエノキシベンゼンスノレホニ クロ リ ドの代わりに 4— (4—クロロフエノ キシ） ベンゼンスルホニルクロリ ドを用いて実施例 1— (2) - b ) と同様に反応 を行ない、 次いで、 得られた化合物を用いて実施例 1 _ (3) と同様にメチル化反 応を行ない、 更に、 得られた化合物を用いて実施例 1一 （4) と同様に脱ァリル反 応を行ない、 標記の化合物を淡黄色粉末として得た （合計収率 7 1%)。
融点： 1 66— 167。C
'Η—核磁気共鳴スぺク トル （27 OMH z , C D C 13) 6 p p m：
7.87-7.82 (2H, m), 7.80-7.70 (4H, m), 7.38-7.33 (2H, m),
7.03-6.96 (4H, m), 4.76 (1H, dd, J=10Hz, 6Hz), 3.84-3.64 (2H, m),
2.92 (3H, s), 2.48-2.35 (1H, m), 2.06-1.92 (1H, m)。 実施例 76. (土） 一Να— [4 - (4一クロロフエノキシ) ベンゼンスルホ二 ル] 一 Ν—ヒ ドロキシー Ν α—メチル一 2— ( 2—フタルイ ミ ドエチル） グリ シン アミ ド (例示化合物番号 3— 1 8 1 )
実施例 73で得た （土） 一 Ν— [4— （4—クロロフエノキシ） ベンゼンスルホ ニル] —N—メチルー 2— （2—フタルイ ミ ドエチル） グリシンを用いて実施例 2 と同様にヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、標記の化合物を白色粉末として得た（収 率 9 0 % )。
融点： 9 0— 9 3 °C
' Η—核磁気共鳴スペク トル （4 0 O M H z , C D C 1 3) δ p p m：
9.34 (1H, br.s), 7.85-7.80 (2H, m), 7.77-7.72 (2H, m),
7.62 (2H, d, J=9Hz), 7.42-7.23 (3H, m), 7.04-7.00 (2H, m),
6.86-6.82 (2H, m), 4.33 (1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 3.68-3.62 (1H, m),
3.50-3.43 (1H, m), 2.93 (3H, s), 2.37-2.28 (1H, m),
1.61- 1.53 (1H, m) 。 実施例 7 7 . (土） 一 N—ェチルー N— ( 4 _フエノキシベンゼンスルホニル） 一 2— （2—フタルイ ミ ドエチル） グリシン
ヨウ化メチルの代わりにヨウ化工チルを用いて実施例 1 一 （3 ) と同様に反応を 行い、 次いで得られた化合物を用いて実施例 1一 （4 ) と同様に脱ァリル反応を行 い、 標記の化合物を淡黄色非晶性固体として得た （合計収率 9 2 % )。
J H—核磁気共鳴スペク トル （ 2 7 O MH z , C D C 1 3) δ p p m：
7.88-7.81 (2H, m), 7.79-7.69 (4H, m), 7.43-7.35 (2H, m)，
7.23-7.17 (1H, m), 7.06-7.02 (2H, m), 6.97-6.92 (2H, m),
4.57 (1H, dd, J=8Hz, 6Hz), 3.84-3.67 (2H, m), 3.50-3.37 (1H, m),
3.33-3.20 (1H, m), 2.44-2.31 (1H, m), 2.03-1.90 (1H, m),
1.33 (3H, t, J=7Hz) 。 実施例 Ί 8 . (土） 一 N α—ェチル一 N—ヒ ドロキシー N α— ( 4—フエノキシ ベンゼンスルホニル） 一 2— （2—フタルイミ ドエチル） グリシンアミ ド (例示化 合物番号 3— 4 2 )
実施例 7 7で得た （土） 一 Ν—ェチルー Ν— （4一フエノキシベンゼンスルホ二 ル） 一 2— ( 2—フタルイ ミ ドエチル） グリ シンを用いて実施例 2 と同様にヒ ドロ キシアミ ド化反応を行ない、 標記の化合物を無色非晶性固体として得た （収率 8 8 %)。
核磁気共鳴スペク トル （40 OMH z， CDC 13) S p pm :
9.49 (IH, br.s), 7.84-7.78 (2H, m), 7.74-7.70 (2H， m),
7.60 (2H, d, J=9Hz), 7.44-7.40 (2H, m), 7.31-7.22 (2H, m),
7.06 (2H, d, J=8Hz), 6.76 (2H, d, J=9Hz), 4.17 (IH, dd, J=9Hz, 5Hz),
3.56-3.32 (4H, m), 2.45-2.36 (IH, m), 1.67-1.55 (IH, m),
1.26 (3H, t, J=7Hz) 。 実施例 7 9. (土） 一 N— （4—フエノキシベンゼンスルホニル） 一 2— (2— フタルイミ ドエチル） —N—プロピルグリシン
ヨウ化メチルの代わりにヨウ化プロピルを用いて実施例 1一 （3) と同様に反応 を行い、 次いで、 得られた化合物を用いて実施例 1一 （4) と同様に脱ァリル反応 を行ない、 標記の化合物を淡黄色非晶性固体として得た （合計収率 8 6%)。
—核磁気共鳴スぺク トル （2 7 OMH z , C D C 13) S p pm :
7.86-7.71 (2H, m), 7.76-7.69 (4H, m), 7.44-7.36 (2H, m),
7.26-7.18 (IH, m), 7.07-7.03 (2H, m), 6.94-6.89 (2H, m),
4.49 (IH, t, J=7Hz), 3.76-3.65 (2H, m), 3.32-3.09 (2H, m),
2.43-2.31 (IH, m), 1.97-1.66 (3H， m), 0.89 (3H, t, J=8Hz) 。 実施例 80. (土） 一 N—ヒ ドロキシー Να— （4—フエノキシベンゼンスルホ ニル） — 2— ( 2—フタルイミ ドエチル） 一 Να—プロピルグリシンアミ ド (例示 化合物番号 3— 5 8)
実施例 7 9で得た （土） 一Ν— （4ーフエノキシベンゼンスルホニル） 一 2— （2 一フタルイミ ドエチル） 一 Ν—プロピルダリシンを用いて実施例 2と同様にヒ ドロ キシアミ ド化反応を行ない、 標記の化合物を無色非晶性固体として得た （収率 9 6 %)0
—核磁気共鳴スペク トル （400 ΜΗ ζ， C D C 13) δ p p m： .49 (1H ,br.s), 7.84-7.80 (2H, m), 7.74-7.70 (2H, m),
7.61-7.57 (2H, m), 7.45-7.40 (2H, m), 7.26-7.20 (2H, m),
7.06 (2H, d, J=8Hz), 6.75-6.72 (2H, m), 4.16 (1H, dd, J=10Hz, 5Hz),
3.55-3.32 (3H, m), 3.23-3.16 (1H, m), 2,44-2.36 (1H, m),
1.75-1.50 (3H, m), 0.88 (3H, t, J=7Hz)。 実施例 8 1. (土） 一 2— [2 - ( 2 , 3—ジメチルマレイ ド） ェチル] 一 Ν— メチノレー Ν— . （4ーフエノキシベンゼンスノレホニノレ） グリ シン
1一 （ 2— ト リ メチルシリル） エ トキシメチルチエノ [3, 2 - d ] ピリ ミジン — 2, 4—ジオンの代わりに 2， 3—ジメチルマレイ ミ ドを用いて実施例 4 1 — (3) と同様に反応を行い、 次いで、 得られたァリルエステル体を用いて実施例 1 一 （4) と同様に脱ァリル反応を行い、 標記の化合物を淡黄色非晶性固体として得 た （合計収率 2 9%)。
—核磁気共鳴スペク トル （2 7 OMH z, C D C 13) δ p p m：
7.77-7.73 (2H, m), 7.46-7.37 (2H, m), 7.21 (1H, t, J=7Hz),
7.07-6.99 (4H, m), 4.69 (1H, dd, J=10Hz, 6Hz),
4.65-4.42 (2H, m), 2.88 (3H, s), 2.27-2.17 (1H， m),
2.03-1.83 (7H,m)。 実施例 8 2. (土） 一 2— [2— （2, 3—ジメチルマレイ ド） ェチル] — N— ヒ ドロキシ一 N α—メチル一 N α— ( 4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリ シ ンァミ ド (例示化合物番号 5— 1 7 )
実施例 8 1で得た （土） 一 2— [ 2 - (2, 3—ジメチルマレイ ド） ェチル] ― Ν—メチル一 Ν— （4一フエノキシベンゼンスルホニル） グリシンを用いて実施例 2と同様にヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、 標記の化合物を淡黄色非晶性固体と して得た （収率 Ί 3 %)。
Ή一核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0 ΜΗ ζ, C D C 13) δ p p m ：
9.41 (1H, br.s), 7.68 (2H, d, J=9Hz), 7.44-7.39 (2H， m), 7.23 (IH, t, J=7Hz), 7.09-7.06 (2H, m), 7.02-6.98 (2H, m),
4.29 (IH, dd, J=9Hz, 6Hz), 3.48-3.42 (IH, m), 3.27-3.20 (IH, m),
2.90 (3H, s), 2.25-2.17 (IH, m), 1.96 (6H, s), 1.60-1.51 (IH, m)0 上記 「実施例 8 1」 又は 「実施例 8 2」 と同様に反応を行って、 下記 「実施例 8 3」 乃至 「実施例 88」 の化合物を得た。 実施例 83. (土） 一 2— [2— (4 , 5—ジクロ口フタルイ ミ ド） ェチル] 一 N—メチルー N— (4—フエノキシベンゼンスルホ二ノレ) グリシン
白色粉末 （合計収率 14%)
'Η—核磁気共鳴スぺクトノレ （ 27 OMH z , DMS O— d6) 6 p p m:8.08 (2H, s), 7.83 (2H, d, J=9Hz), 7.47-7.41 (2H, m),
7.23 (IH, t, J=7Hz), 7.12-7.08 (2H, m), 7.02-6.98 (2H, m),
4.21 (IH, dd, J=9Hz, 6Hz), 3.63-3.44 (2H, m), 2.76 (3H, s),
2.31-2.16 (IH, m), 1.73-1.56 (IH, m)。 実施例 84. (土） 一 2— [2— （4, 5—ジクロロフタルイ ミ ド） ェチル] ― N—ヒ ドロキシー Να—メチルー Να— ( 4—フエノキシベンゼンスルホニル） グ リシンァミ ド (例示化合物番号 5— 74)
白色粉末 （収率 64%)。
融点： 1 55— 1 56 °C
'Η—核磁気共鳴スペク トル （400MHz, DMSO— d6) 6 p p m： 10.73 (1H， d, J=lHz), 8.96 (IH, d, J=lHz), 8.17 (2H， s),
7.79-7.75 (2H, m), 7.49-7.44 (2H, m), 7.26 (IH, t, J=7Hz),
7.19-7.14 (2H, m), 7.10-7.07 (2H, m), 4.30-4.26 (IH, m),
3.52-3.40 (2H, m), 2.88 (3H， s), 2.00-1.93 (1H， m),
1.86-1.78 (IH, m) 。 実施例 8 5 (土）—一 N—メチルー 2— 「 2— (4—メチルフタルイミ ド） ェチ ル] — N— ( 4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリシン
白色粉末 （合計収率 5 3%)。
'Η—核磁気共鳴スペク トル （ 2 7 OMH z， C D C 13) δ p p m ：
7.77-7.70 (3H, m), 7.63 (IH, s), 7.50 (IH, d, J=8Hz),
7.42-7.35 (IH, m), 7.22-7.17 (2H， m), 7.06-7.03 (2H, m),
7.00-6.95 (2H, m), 4.75 (IH, dd, J=10Hz, 6Hz), 3.82-3.62 (2H, m),
2.92 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.36-2.23 (IH, m), 2.04-1.92 (IH, m)。 実施例 8 6. (土） 一 N—ヒ ドロキシ一 N α—メチル一 2— [ 2— （4—メチル フタルイ ミ ド） ェチル] - Ν α - (4—フエノキシベンゼンスルホニル) グリ シン アミ ド (例示化合物番号 5— 7 6 )
白色粉末 （収率 8 3%)。
融点： 1 5 7— 1 5 8 °C
—核磁気共鳴スペク トル （4 0 OMH z , CD C 13) δ p p m ：
9.41 (IH, s), 7.68 (1H， d， J=8Hz), 7.60-7.58 (3H, m),
7.54-7.49 (IH, m), 7.46-7.40 (2H, m), 7.26-7.22 (IH, m),
7.09-7.06 (2H, m), 6.82 (2H, d, J=9Hz), 4.32 (1H， dd, J=10Hz, 5Hz),
3.65-3.59 (IH, m), 3.48-3.41 (IH, m), 2.92 (3H, s), 2.50 (3H, s),
2.35-2.27 (IH, m), 1.58-1.49 (IH, m)。 実施例 8 7. (土） 一 N—メチル一 N— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） 一 2— [ 2— (3 , 4—ピリジンジカルボキシイミ ド） ェチル] グリ シン
白色粉末 （合計収率 3 5 %)0
'Η—核磁気共鳴スぺク トノレ （ 2 7 0MH z , DMS 0- d 6) δ p p m ： 9.11- 9.09 (2H, m), 7.90-7.87 (IH, m), 7.81-7.77 (2H, m),
7.49-7.43 (2H, m), 7.25 (IH, t, J=7Hz), 7.14-7.06 (4H, m),
4.52 (IH, dd, J=9Hz, 6Hz), 3.71-3.50 (2H,m), 2.81 (3H, s), 2.31-2.17 (1H, m), 1.94-1.80 (1H, m)。 実施例 8 8. (土） 一 N—ヒ ドロキシ _Ν α—メチル一 Ν α— (4—フエノキシ ベンゼンスルホニル） 一 2 — [ 2— （3， 4—ピリジンジカルボキシイミ ド） ェチ ル] ダリシンアミ ド (例示化合物番号 5 _ 5 )
白色粉末 （収率 9 5%)。
融点 ： 9 9 — 1 0 1 °C
'Η—核磁気共鳴スペク トル （4 0 0 MH z , DMS O - d 6) S p p m : 10.74 (1H, d, J=2Hz), 9.11-9.09 (2H, m), 8.97-8.96 (1H, m),
7.89-7.88 (1H, m), 7.79-7.76 (2H, m), 7.49-7.44 (2H, m),
7.26 (1H, t, J=7Hz), 7.17-7.15 (2H, m), 7.12-7.06 (2H, m),
4.31-4.27 (1H, m), 3.55-3.44 (2H, m), 2.89 (3H, s),
2.03-1.96 (1H, m), 1.94-1.82 (1H, m)。 実施例 8 9. (±) — 2— [ 2 — ( 6 , 7—ジメ トキシキナゾリ ン一 2 , 4 —ジ オン一 3—ィル） ェチノレ] — N—メチノレ一 N— (4—フエノキシベンゼンスノレホニ ル） ダリシン
1 — ( 2—トリメチルシリル） ェトキシメチルチエノ [ 3 , 2 - d ] ピリ ミジン — 2， 4 —ジオンの代わりに 6 , 7 —ジメ トキシー 1 — ( 2— トリメチルシリル） エトキシメチルキナゾリン一 2 , 4—ジオンを用いて実施例 4 1 — ( 3 ) と同様に 反応を行ない、 次いで、 得られたァリルエステル体を用いて実施例 4 1一 （4 ) と 同様に脱保護反応及びェステル加水分解反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末と して得た （合計収率 5 3%)。
1H—核磁気共鳴スぺク トル （2 7 O MH z , DMS O - d 6) S p p m : 11.24 (1H, s)， 7.79-7.75 (2H, m), 7.48-7.42 (2H, m),
7.29-7.21 (2H, m), 7.12-7.04 (4H, m), 6.69 (1H, s),
4.51 (1H， dd, J=9Hz, 6Hz), 3.86-3.80 (5H, m), 3.78 (3H, s),
2.85 (3H, s)， 2.20-2.07 (1H, m), 1.83-1.69 (1H, m)。 実施例 90. (土） 一 2— [ 2 - (6, 7—ジメ トキシキナゾリンー 2, 4—ジ オン— 3—ィル） ェチル] —N—ヒ ドロキシ一 N α—メチル一 N α— (4—フエノ キシベンゼンスルホニル） グリ シンアミ ド (例示化合物番号 5— 1 9)
実施例 89で得た （土） 一 2— [2— (6, 7—ジメ トキシキナゾリン一 2， 4 —ジオン一 3—ィル） ェチル] 一 Ν—メチルー Ν— (4—フエノキシベンゼンスル ホニル） グリシンを用いて実施例 2と同様にヒ ドロキシアミ ド化反応を行ない、 標 記の化合物を白色粉末として得た （収率 60%)。
融点： 146— 148 °C
'Η—核磁気共鳴スペク トル （40 OMH z， DMSO— d6) S p pm : 11.26 (IH, s), 10.75(1H, s)， 8.95 (IH, s), 7.79-7.76 (2H, m)，
7.46-7.41 (2H, m), 7.28 (IH, s), 7.24 (IH, t， J=7Hz),
7.13-7.07 (4H, m), 6.68 (1H， s), 4.32 (IH, dd, J=9Hz, 7Hz),
3.83 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.74-3.67 (2H, m), 2.95 (3H, s),
1.93-1.83 (1H， m), 1.81-1.74 (1H， m)。 実施例 91. - (土） _N— [4 - (4—フルオロフエノキシ） ベンゼンスルホ二 ル Ί —N—メチルー 2— （ 2—フタルイミ ドエチル) グリ シン
4—フエノキシベンゼンスノレホニノレクロリ ドの代わりに 4— (4—フノレオロフェ ノキシ） ベンゼンスルホニルクロリ ドを用いて実施例 1一 （2) - b ) と同様に反 応を行い、 次いで、 得られた化合物を用いて実施例 1一 （3) と同様にメチル化反 応を行い、 更に得られた化合物を用いて実施例 1一 （4) と同様に脱ァリル反応を 行い、 標記の化合物を白色粉末として得た （合計収率 82%)。
—核磁気共鳴スぺク トル （27 ΟΜΗ ζ, C D C 13) δ p p m：
7.88-7.82 (2H， m), 7.78-7.72 (4H, m), 7.12-6.93 (6H, m),
4.76 (IH, dd, J=9Hz, 6Hz), 3.84-3.61 (2H, m), 2.92 (3H, s),
2.38-2.25 (IH, m), 2.05-1.90 (IH, m)0 実施例 92. (土） 一 Να— [4— ( 4—フノレオロフエノキシ) ベンゼンスノレホ ニル] — Ν—ヒ ドロキシ一 Ν α—メチルー 2— （ 2—フタノレイ ミ ドエチノレ） グリ シ ンアミ ド (化合物番号 3— 1 82)
実施例 91で得た （士） 一 Ν_ [4— （4一フルオロフエノキシ） ベンゼンスル ホニル] 一 Ν—メチル— 2— ( 2—フタルイミ ドエチル） グリシンを用いて実施例 2と同様にヒ ドロキシアミ ド化を行い、 標記の化合物を白色粉末として得た （収率 93 %)。
融点： 100— 10 1 °C
—核磁気共鳴スぺク トル （27 OMH z , C D C 13) S p pm :
9.38 (1H, br.s), 7.87-7.72 (4H, m), 7.64-7.58 (2H, m),
7.23 (1H, br.s), 7.16-7.03 (4H, m), 6.82 (2H, d, J=8Hz),
4.33 (1H, dd, J=10Hz, 5Hz), 3.70-3.60 (1H, m), 3.52-3.41 (1H, m),
3.92 (3H, s), 2.40-2.26 (1H, m), 1.65-1.53 (1H, m)。 実施例 9 3. (土） 一 2— [2— ( 6—クロ口ピリ ミジン一 2 , 4—ジオン一 3— ィノレ） ェチノレ] 一 Ν—メチノレ一 Ν— (4—フエノキシベンゼンスノレホニノレ） グリシ —ン
1一 （2—トリメチルシリル） ェトキシメチルチエノ [3, 2 - d ] ピリ ミジン — 2, 4—ジオンの代わりに、 6—クロロー 1一 （2—トリメチルシリル） ェトキ シメチルピリ ミジン— 2, 4—ジオンを用いて、 実施例 4 1一 (3) と同様に反応 を行い、 次いで、 得られたァリルエステル体を用いて実施例 4 1一 （4) と同様に 脱保護反応及びエステル加水分解反応を行い、 標記の化合物を白色粉末として得た (合計収率 70 %)。
—核磁気共鳴スぺク トル （27 OMH ζ， DMS Ο - d 6) δ p p m： 12.41 (1H， br.s), 7.78 (2H, d, J=7Hz), 7.47 (2H, m), 7.26 (1H, m),
7.12 (4H, m), 5.89 (1H, s)， 4.47 (1H， dd, J=9Hz, 5Hz),
3.70 (2H, br.t, J=6Hz), 2.82 (3H, s), 2.08 (1H, m), 1.76 (1H, m)。 実施例 94. (土） 一 2— [2— （6—クロ口ピリ ミジン一 2, 4—ジオン一 3— ィル） ェチル] 一 N—ヒ ドロキシー N α—メチル一 N α— (4—フエノキシベンゼ ンスルホニル） ダリシンァミ ド (例示化合物番号 5— 84)
実施例 93で得た （土） 一 2— [2— （6—クロ口ピリ ミジン一 2， 4—ジオン —3—ィル） ェチノレ] 一 Ν—メチノレ一 Ν— （4一フエノキシベンゼンスノレホニノレ） グリシンを用いて、 実施例 2と同様にヒ ドロキシアミ ド化反応を行い、 標記の化合 物を白色粉末として得た （収率 68%)。
融点： 144一 145°C (分解）
'Η—核磁気共鳴スぺク トノレ （400MH z, DMS O - d g) 6 p p m： 12.46 (IH, br.s), 10.73 (IH, s), 8.93 (IH, s),
7.77 (2H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.46 (2H, m), 7.26 (IH, t, J=8Hz),
7.13 (2H, d, J=8Hz), 7.09 (2H, d, J=9Hz), 5.87 (IH, s),
4.28 (IH, dd, J=9Hz, 7Hz), 3.57 (2H, m), 2.91 (3H, s), 1.81 (IH, m),
1.73 (IH, m)。 実施例 95. (土） 一 N—メチルー N— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） ― 2 - [ 2 - ( 6—トリフルォロメチルピリ ミジン一 2， 4—ジオン— 3—ィル） ェ チル] ダリシン
1一 （ 2—トリメチルシリル） ェトキシメチルチエノ [3， 2 - d ] ピリ ミジン - 2, 4ージオンの代わりに、 6—トリフルォロメチルー 1— (2—トリメチルシ リル） エトキシメチルピリ ミジン一 2, 4—ジオンを用いて、 実施例 4 1一 （3) と同様に反応を行い、 次いで、 得られたァリルエステル体を用いて実施例 4 1一 (4) と同様に脱保護反応及びエステル加水分解反応を行い、 標記の化合物を白色 粉末として得た （合計収率 7 1%)。
—核磁気共鳴スぺク小ル （ 270MH z, DMS 0- d6) δ p p m： 7.82-7.77 (2H, m), 7.43-7.36 (2H, m), 7.24-7.18 (IH, m),
7.08-6.98 (4H， m), 6.02 (IH, s), 4.71 (IH, dd, J=llHz, 6Hz),
4.04-3.88 (2H, m), 2.93 (3H, s), 2.32-2.19 (IH, m), 2.06-1.91 (IH, m)。 実施例 96. (土） 一 N—ヒ ドロキシ一 Να—メチノレー Να— （4—フエノキシべ ンゼンスルホニル） 一 2— [2— （ 6— トリ フルォロメチルピリ ミジン一 2， 4— ジオン一 3—ィル） ェチル] グリシンアミ ド (例示化合物番号 5— 88)
実施例 95で得た （土） 一 Ν—メチル一 Ν— （4—フエノキシベンゼンスルホ二 ル） 一 2— [2— ( 6— ト リ フルォロメチルピリ ミジン一 2 , 4—ジオン一 3—ィ ル） ェチル] グリ シンを用いて、 実施例 2と同様にヒ ドロキシアミ ド化反応を行い、 標記の化合物を白色粉末として得た （収率 95%)。
融点： 1 7 9— 1 80°C (分解）
—核磁気共鳴スペク トル （40 OMH z, DMS 0- d6) S p pm :
12.45 (IH, br.s), 10.75 (IH, br.s), 8.95 (IH, br.s), 7.81-7.76 (2H, m),
7.48-7.43 (2H, m), 7.28-7.24 (IH, m)， 7.15-7.05 (4H, m),
6.21 (lH，s), 4.28 (IH, dd, J=9Hz, 7Hz), 3.70-3.56 (2H, m),
2.91 (3H, s), 1.88-1.72 (2H, m)0 実施例 97. 2 (R) — [2— ( 6—クロ口ピリミジン一 2 , 4—ジオン一 3— ィノレ） -ェチル] — N—ヒ ドロキシー N α—メチノレー N α— (4ーフエノキシベンゼ ンスルホニル） グリ シンアミ ド (例示化合物番号 5— 84)
D—ホモセリンを出発原料として実施例 93および 94に準じて反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末として得た。 このものの1 Η—核磁気共鳴スぺク トルはラ セミ体である実施例 94の化合物のそれと一致した。
HP LC分析：保持時間 8. 9分
<測定条件 >
カラム ； CH I RALCEL OD- RH (ダイセル化学工業 （株） 製、 内径： 0. 46 c m、 長さ ： 1 5 cm、 粒径： 5 μ m) 移動相； ァセ トニ ト リル ： 0. 2% (vZv) ト リェチルァミン一リ ン 酸緩衝液 （pH2. 2) =55 : 45
流速； 0. 5m l /分 温度 ； 20 °C
検出 ； UV 2 54 n m。 実施例 9 8. 2 (S) - [2— （6—クロ口ピリ ミジン一 2， 4—ジオン一 3— ィノレ） ェチノレ] — N—ヒ ドロキシ一 N α—メチノレ一 N a— (4一フエノキシベンゼ ンスルホニル） グリ シンアミ ド (例示化合物番号 5— 84)
L—ホモセリ ンを出発原料として実施例 9 7 と同様に反応を行ない、 標記の化合 物を白色粉末として得た。 このものの 1 H—核磁気共鳴スぺク トルはラセミ体であ る実施例 94の化合物のそれと一致した。
HP LC分析 ：保持時間 1 2. 1分
<測定条件 >
実施例 9 7と同じ。 実施例 9 9. N—ヒ ドロキシー Να—メチル一 Να— (4—フエノキシベンゼン スルホ二ル） 一 2 (R) 一 [ 2 - (6— トリ フルォロメチル t°リ ミジン一 2 , 4— ジオン一 3—ィル） ェチル] グリシンアミ ド (例示化合物番号 5— 8 8)
D—ホモセリ ンを出発原料として実施例 9 5および 96に準じて反応を行ない、 標記の化合物を白色非結晶性固体として得た。 このものの1 H—核磁気共鳴スぺク トルはラセミ体である実施例 9 6の化合物のそれと一致した。
H P L C分析 ：保持時間 1 0. 3分
<測定条件 >
実施例 9 7と同じ。 実施例 1 00. N—ヒ ドロキシ一Να—メチルー Να— (4—フエノキシベンゼ ンスルホニル） 一 2 (S ) 一 [2— （ 6— ト リ フルォロメチルピリ ミジン一 2 , 4 —ジオン一 3—ィル） ェチル] グリシンアミ ド (例示化合物番号 5— 8 8)
L一ホモセリ ンを出発原料として実施例 9 9と同様に反応を行ない、 標記の化合 物を白色非晶性固体として得た。 このものの1 Η—核磁気共鳴スぺク トルはラセミ 体である実施例 96の化合物のそれと一致した。
H P L C分析：保持時間 1 3. 2分
ぐ測定条件〉
実施例 97と同じ。 実施例 1〜 1 00に記したいずれかの方法を適宜選択して同様の反応を行ない 実施例 10 1〜 145の化合物を合成した。 実施例 10 (土） 一 N—ヒ ドロキシ一 Να— (4—フエノキシベンゼンスル ホニル） 一 Ν α—プロパルギル— 2— [2— （ピリ ミジン一 2， 4ージオン一 3— ィル） ェチル] ダリシンァミ ド (例示化合物番号 5— 30)
実施例 14及び 28に準じて標記化合物を合成した。
白色非晶性固体
'Η—核磁気共鳴スぺク トル （400 ΜΗ ζ， DMS O - d 6) 6 p p m： 11.14 (IH, s), 10.69 (IH, s), 9.07 (IH, s), 7.82 (2H, d, J=9Hz),
7.51-7.37 (3H, m), 7.25 (IH, t, J=8Hz), 7.14 (2H, d, J=9Hz),
7.06 (2H, d, J=9Hz), 5.55 (IH, d, J=7Hz), 4.45-4.40 (IH, m),
4.29-4.11 (2H, m), 3.71-3.53 (2H, m), 3.08 (IH, s), 2.10-1.93 (1H， m),
Figure imgf000222_0001
実施例 1 02. (土） 一 N—ヒ ドロキシ _Να—メチル一 2— [2— ( 2 , 3 - ナフタ レンジカルボキシイ ミ ド） ェチル] — Να— （4—フエノキシベンゼンスル ホニル） ダリシンァミ ド (例示化合物番号 5— 1 )
実施例 2に準じて標記化合物を合成した。
白色粉末
融点： 1 92— 1 94°C
'H—核磁気共鳴スぺク トル （40 OMH z, DMS 0- d6) δ p p m： 10.76 (IH, t, J=lHz), 8.97 (IH, t, J=2Hz), 8.50 (2H， s), 8.29-8.25 (2H, m), 7.80-7.77 (4H, m), 7.48-7.43 (2H, m),
7.25 (IH, t, J=7Hz), 7.18-7.03 (4H, m), 4.33 (IH, t, J=7Hz),
3.57-3.45 (2H, m), 2.91 (3H， s), 2.07-1.98 (IH, m), 1.94-1.78 (1H， m)t 実施例 103. (士） 一 N—ヒ ドロキシ一 Να— （4—フエノキシベンゼンスル ホニル） — Ν α—プロパルギル— 2— [ 2 - (プテリ ジン一 2, 4—ジオン— 3— ィル） ェチル] グリシンァミ ド (例示化合物番号 5— 22)
実施例 28及び 54に準じて標記化合物を合成した。
微黄色粉末
融点： 10 1— 104°C (分解）
—核磁気共鳴スペク トル （40 OMH Z， DMSO— d6) 6 p p m： 12.22 (IH, br.s), 10.76 (IH, d, J=2Hz), 9.08 (IH, t, J=2Hz),
8.67 (IH, d, J=2Hz), 8.55 (1H， d, J=2Hz), 7.91-7.83 (2H, m),
7.48-7.44 (2H, m), 7.27-7.24 (IH, m), 7.17-7.06 (4H, m),
4.49 (IH, dd, J=19Hz, 2Hz), 4.32-4.20 (2H, m), 3.87-3.74 (2H, m),
3.09 (IH, t, J=2Hz), 2.14-2.05 (IH, m), 1.99-1.89 (IH, m)。 実施例 104. (土） 一 2— [2— ( 5 , 6—ジメチルピリミジン一 2， 4ージ オン一 3—ィノレ） ェチノレ] — Ν—ヒ ドロキシ一 Να— (4—フエノキシベンゼンス ルホニル） 一 N α—プロパルギルグリシンアミ ド (例示化合物番号 4— 89) 実施例 1 8及び 28に準じて標記化合物を合成した。
白色粉末
融点： 1 80〜 1 8 1 °C (分解）
'Η—核磁気共鳴スペク トル （ 270MH z, CD C 13— DMS O— d6) δ p p m：
8.82-8.77 (IH, br.s), 7.77 (2H, d, J=9Hz), 7.40 (2H， t, J=9Hz),
7.22 (IH, t， J=8Hz), 7.17 (2H, d, J=9Hz), 6.95 (2H, d, J=9Hz),
5.54 (1H， d, J=8Hz), 4.35-4.32 (IH, m), 4.29-4.22 (2H, m), 3.83-3.75 (2H， m), 2.56 (3H, s)， 2.10 (3H, s), 2.08-1.70 (2H, m)。 実施例 1 0 5. (土） 一 N—ヒ ドロキシ一 N α—メチル一 N α— （4—フエノキ シベンゼンスルホニル） 一 2— [ 2— (6—フエニルピリ ミジン一 2 , 4—ジオン 一 3—ィル） ェチル] グリ シンアミ ド (例示化合物番号 5— 90)
実施例 2及び 64に準じて標記化合物を合成した。
白色粉末
融点： 1 7 9— 1 8 1 °C (分解）
'Η—核磁気共鳴スペク トル （400 MH z , DMS 0- d6) 6 p p m： 11.44 (IH, br.s), 10.75 (IH, br.s), 8.96 (IH, br.s), 7.81-7.72 (4H, m),
7.57-7.42 (5H, m), 7.62-7.22 (IH, m), 7.14-7.06 (4H, m),
5.95 (IH, d, J=2Hz), 4.32 (IH, dd, J=9Hz, 7Hz), 3.70-3.59 (2H, m),
2.94 (3H, s), 1.92-1.72 (2H, m)。 実施例 1 0 6. (士） 一 2— [ 2— （ 6—ェチルピリ ミジン一 2 , 4—ジオン一 3—ィル） ェチノレ"！ 一 Ν—ヒ ドロキシー Να—メチノレ一' Να— (4ーフエノキシべ ンゼンスルホニル） グリ シンアミ ド (例示化合物番号 5— 86)
実施例 2及び 64に準じて標記化合物を合成した。
白色粉末
融点： 1 7 7〜 1 7 9°C (分解）
核磁気共鳴スペク トル （40 OMH z , DMS 0 - d6) δ p p m： 11.13 (IH, s), 10.73 (IH, s), 8.95 (IH, s), 7.77 (2H, dt, J=9Hz, 3Hz),
7.45 (2H, t, J=8Hz), 7.25 (IH, t, J=8Hz), 7.14-7.08 (4H, m),
5.45 (IH, s), 4.27 (IH, dd, J=9Hz, 7Hz), 3.63-3.47 (2H, m),
2.92 (3H, s), 2.32 (2H， q, J=7Hz), 1.85-1.76 (IH, m),
1.74-1.64 (IH, m), 1.10 (3H, t, J=7Hz)0 実施例 1 0 7. (土） 一 Ν α— [4— （ 3—クロロフエノキシ) ベンゼンスルホ ニル] — N—ヒ ドロキシー N α—メチルー 2— ( 2—フタルイ ミ ドエチル） グリ シ ンァミ ド (例示化合物番号 3— 1 83 )
実施例 2に準じて標記化合物を合成した。
白色粉末
融点： 8 1 _ 84°C
—核磁気共鳴スペク トル （40 OMH z， C D C 13) δ p p m：
9.41 (IH, br.s), 7.85-7.81 (2H, m), 7.76-7.72 (2H, m), 7.66-7.63 (2H, m),
7.37-7.21 (2H, m), 7.10 (IH, t, J=2Hz), 6.98-6.96 (IH, m),
6.90-6.86 (2H, m), 4.34 (IH, dd, J=9Hz, 5Hz), 3.68-3.62 (IH, m),
3.50-3.42 (IH, m), 2.94 (3H, s), 2.38-2.29 (IH, m), 1.62-1.54 (IH, m)。 実施例 108. (土） 一2— [ 2 - ( 5—フルォロピリ ミジン一 2 , 4—ジオン — 3—ィル） ェチル Ί — Ν—ヒ ドロキシ一 Να— (4—フエノキシベ：
ニル） 一 Ν α—プロパルギルグリ シンアミ ド (例示化合物番号 5— 32)
実施例 28及び 40に準じて標記化合物を合成した。
淡褐色非晶性固体
—核磁気共鳴スペク トル （40 ΟΜΗ ζ， DMSO— d6) δ p p m： 11.11 (IH, s), 10.75 (IH, s), 9.08 (IH, s), 7.88-7.79 (3H, m),
7.47 (2H, dd, J=9Hz, 7Hz), 7.26 (IH, t, J=7Hz), 7.15 (2H, d, J=9Hz),
7.08 (2H, d, J=9Hz), 4.50-4.42 (IH, m), 4.24-4.18 (2H， m)，
3.76-3.61 (2H， m), 3.20 (IH, s)， 2.09-2.00 (IH, m), 1.85-1.76 (IH, m)。 実施例 109. (士） 一 N—ヒ ドロキシ一 Να— (4—フエノキシベンゼンスル ホニル） 一 Ν α—プロパルギル— 2— [ 2― (5— ト リ フルォロメチノレピリ ミジン - 2, 4—ジオン— 3—ィル） ェチル] グリ シンアミ ド (例示化合物番号 5— 38) 実施例 28及び 66に準じて標記化合物を合成した。
淡褐色粉末
融点： 1 70— 1 7 1 °C (分解） —核磁気共鳴スペク トル （ 2 7 0MH z， DMS O - d 6) S p p m : 11.07 (IH, s), 10.66 (IH, s), 9.11 (IH, s), 7.88-7.77 (3H, m),
7.44 (2H, dd, J=9Hz, 7Hz), 7.27 (IH, t, J=7Hz), 7.16 (2H, d, J=9Hz),
7.08 (2H, d, J=9Hz), 4.49-4.40 (IH, m), 4.22-4.13 (2H, m),
3.77-3.62 (2H, m), 3.18 (1H， s), 2.09-1.91 (IH, m), 1.88-1.77 (IH, m)0 実施例 1 1 0. (土） 一 2— [ 2 - ( 1 , 1 —ジォキソー 1 , 2—べンズイソチ 了ゾール— 3一オン一 2—ィル） ェチル] — Ν—ヒ ドロキシー Ν α— (4—フエノ キシベンゼンスルホニル） 一 Ν α—プロパルギルグリ シンアミ ド (例示化合物番号 2 - 8 9 )
実施例 2 8及び 6 2に準じて標記化合物を合成した。
黄色非晶性固体
—核磁気共鳴スペク トル （4 0 ΟΜΗ ζ , CD C 1 3) S p p m :
9.31 (IH, s), 8.02 (IH, d, J=7Hz), 7.94-7.81 (3H, m),
7.76 (2H, d, J=9Hz), 7.70-7.65 (IH, m), 7.49-7.46 (IH, m),
7.41 (2H, t, J=8Hz), 7.23 (IH, t, J=7Hz), 7.08 (2H， d, J=8Hz),
6.75 (2H, d, J=8Hz), 4.44-4.36 (2H, m), 4.40-4.10 (1H， m),
3.74-3.59 (2H, m), 2.60-2.51 (IH, m), 2.10-1.99 (IH, m)D 実施例 1 1 1. (土） 一 N et— [4— (3—フルオロフエノキシ） ベンゼンスル ホニル] — N—ヒ ドロキシ一N α _メチル一 2— （2—フタルイ ミ ドエチル） グリ シンァミ ド (例示化合物番号 3 - 1 8 4)
実施例 2に準じて標記化合物を合成した。
微黄色非晶性固体
'Η—核磁気共鳴スペク トル （4 0 OMH z， CD C 1 3) δ p p m ：
9.42 (IH, br.s), 7.84-7.61 (6H, m), 7.42-7.34 (2H， m), 6.97-6.80 (4H, m),
4.33 (IH, dd, J=9Hz, 5Hz), 3.68-3.62 (IH, m), 3.50-3.42 (IH, m),
2.94 (3H, s), 2.38-2.29 (IH, m)l.63-1.54 (IH, m)。 実施例 1 1 2. (土） 一 N—ヒ ドロキシ一 Ν α—メチル一 2— [ 2— （5—メチ ルチエノ — [ 2， 3 - d ] ピリ ミジン一 _2 ,— 4—_ジオン一 _3—ィル） _ェチル]—— N α 一 （4一フエノキシベンゼンスルホニル） グリ シンアミ ド (例示化合物番号 5一 9 2)
実施例 2に準じて標記化合物を合成した。
白色粉末
融点： 1 4 2— 1 4 4°C (分解）
'Η—核磁気共鳴スペク トル （4 0 0MH z， DMS 0- d6) δ p p m ： 12.17 (IH, s), 10.76 (IH, s), 9.40 (1H， s), 7.78 (2H, d, J=7Hz),
7.44 (2H, t, J=8Hz), 7.25 (IH, t, J=7Hz), 7.13-7.07 (4H, m),
6.69 (IH, s), 4.33-4.29 (IH, m), 3.68-3.56 (2H, m), 2.94 (3H, s),
2.34 (3H, s), 1.85-1.71 (2H, m)。 実施例 1 1 3. (土） 一 N—ヒ ドロキシ一N α—メチル一 N α— (4—フエノキ シベンゼンスルホニル） 一 2— [ 2— (ピリ ド [ 2, 3— d] ピリ ミジン一 2， 4 ージオン— 3—ィル） ェチル] グリ シンアミ ド (例示化合物番号 5— 9 3 ) 実施例 2及び 6に準じて標記化合物を合成した。
白色粉末
融点： 1 2 5— 1 2 6°C (分解）
iH—核磁気共鳴スペク トル （4 0 OMH z , DMS O— d6) δ p p m ： 11.99 (IH, br.s), 10.76 (IH, br.s), 8.95 (IH, t, J=2Hz),
8.62 (IH, dd, J=5Hz, 2Hz), 8.29 (IH, dd, J=8Hz, 2Hz),
7.80-7.77 (2H, m), 7.47-7.42 (2H, m), 7.29-7.23 (2H, m),
7.14-7.07 (4H, m), 4.32 (IH, dd, J=9Hz, 7Hz), 3.79-3.67 (2H, m),
2.95 (3H, s), 1.90-1.81 (2H, m)。 実施例 4. (土） 一 N—ヒ ドロキシ一— Ν α—メチルー Ν α— 4—フエノキ シベンゼンスルホニル） 一 2— [2— (チエノ [3， 4 - d ] ピリ ミジン一 2， 4 —ジオン一 3—ィル） ェチル] グリシンアミ ド (例示化合物番号 5— 94) 実施例 2に準じて標記化合物を合成した。
白色粉末
融点： 1 35— 1 37 C (分解）
'Η—核磁気共鳴スぺク トノレ （27 OMH z， DMS O - d6) δ p p m：
11.98 (IH, s), 10.70 (IH, s)， 9.35 (IH, s), 8.28 (IH, d, J=3Hz),
7.80 (2H, d, J=9Hz), 7.44 (2H, t, J=8Hz), 7.26 (IH, t, J=8Hz),
7.14-6.98 (4H, m), 6.89 (IH, d, J=3Hz), 4.20-4.11 (IH, m),
3.66-3.50 (2H, m), 2.92 (3H, s), 2.00-1.93 (IH, m), 1.90-1.75 (IH, m)。 実施例 1 1 5. (士） 一 N—ヒ ドロキシー N α—メチルー 2— [2— （7—メチ ルチエノ [3, 2— d] ピリ ミジン一 2, 4—ジオン _ 3—ィル） ェチル] — Να 一 （4一フエノキシベンゼンスルホニル） グリ シンアミ ド (例示化合物番号 5— 9 5)
実施例 2及び 42に準じて標記化合物を合成した。
白色粉末
融点 ： 1 70— 1 7 1 °C (分解）
'Η—核磁気共鳴スぺク トル （27 OMH z , DMS O - d 6) S p pm :
12.10 (IH, s), 10.69 (IH, s), 9.21 (IH, s), 7.80 (2H, d t , J=9Hz),
7.43 (2H, t, J=8Hz), 7.26 (IH, t, J=8Hz), 7.16-7.00 (5H, m),
4.21-4.08 (IH, m), 3.60-3.43 (2H， m), 2.91 (3H， s)， 2.40 (3H, s),
1.98-1.65 (2H, m)。 実施例 1 1 6. (土） 一 2— C 2 - ( 5一フルォロ一 6—メチルピリ ミジン一 2， 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] 一 N—ヒ ドロキシ一 Να—メ ル一 Ν α— (4 - フエノキシベンゼンスルホニル） グリ シンアミ ド (例示化合物番号 5— 96) 実施例 2及び 1 8に準じて標記化合物を合成した。 白色粉末
融点： 1 96— 1 98°C (分解）
'Η—核磁気共鳴スぺク トル （40 OMH z , DMS O - d 6) δ p p m： 11.16 (IH, s), 10.73 (IH, s), 8.94 (IH, s), 7.77 (2H, dt, J=9Hz, 2Hz),
7.46 (2H, t, J=8Hz), 7.26 (IH, t, J=7Hz), 7.14 (2H, d, J=8Hz),
7.10 (2H, dt, J=9Hz, 2Hz), 4.28 (1H， dd, J=9Hz, 7Hz),
3.62-3.55 (2H, m), 2.91 (3H, s), 2.08 (3H, d, J=3Hz), 1.87-1.68 (2H, m)。 実施例 1 1 7. (土） 一N—ヒ ドロキシ一 Να—メチルー 2— [ 2 - ( 1ーメチ ルイミダゾリジン一 2， 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] -Ν α - (4一フエノキ シベンゼンスルホニル） グリシンアミ ド (例示化合物番号 5— 97)
実施例 2及び 4に準じて標記化合物を合成した。
白色非晶性固体
—核磁気共鳴スペク トル （40 OMH z , DMSO— d6) S p pm :
10.70 (IH, s), 8.98 (IH, s), 7.77 (2H, d, J=9Hz), 7.47 (2H, t, J=8Hz),
7.26 (IH, t, J=8Hz), 7.16 (2H, d, J=8Hz), 7.10 (2H, d, J=9Hz),
4.22 (IH, t, J=8Hz), 3.92 (2H, s), 3.25-3.14 (2H, m)， 2.87 (3H, s),
2.84 (3H, s), 1.91-1.80 (IH, m)， 1.71-1.62 (IH, m)。 実施例 1 1 8. (土） 一 N—ヒ ドロキシ一 2— [ 2— (イミダゾリジン一 2， 4 —ジオ 一 3—ィル） ェチル] -N -メチノレ一 Να— (4—フエノキシべ _ンゼン スルホニル） グリシンァミ ド (例示化合物番号 5— 50)
実施例 2及び 4に準じて標記化合物を合成した。
白色粉末
融点： 146— 147 °C
—核磁気共鳴スぺク トル （400MH z, DMS O - d 6) S p pm :
10.71 (IH, s), 8.97 (IH, s), 8.06 (IH, s), 7.77 (2H, dt, J=9Hz, 3Hz),
7.47 (2H, t, J=8Hz), 7.26 (IH, t, J=7Hz), 7.15 (2H, d, J=8Hz), 7.10 (2H, dt, J=8Hz, 3Hz), 4.24 (IH, t, J=8Hz), 3.88 (2H, s),
3.24-3.11 (2H, m), 2.87 (3H, s), 1.89-1.80 (IH, m), 1.75-1.64 (IH, m)。 実施例 1 1 9· (土） 一 N—ヒ ドロキシ一 N α—メチル一 N α— (4—フエノキ シベンゼンスルホ二ル） 一 2— [2— ( 1 , 5, 5 -トリ メチルイ ミダゾリ ジン一 2, 4ージオン一 3—ィル） ェチル] グリ シンアミ ド (例示化合物番号 5— 54) 実施例 2及び 4に準じて標記化合物を合成した。
白色粉末
融点： 1 55— 1 56°C
—核磁気共鳴スペク トル （40 OMH z , DMSO— d6) δ p p m： 10.72 (IH, s), 8.97 (1H， br.s), 7.77 (2H, dt, J=9Hz, 3Hz),
7.47 (2H, t, J=7Hz), 7.26 (IH, t, J=7Hz), 7.16 (2H, d, J=7Hz),
7.10 (2H, dt, J=9Hz, 3Hz), 4.24 (IH, t, J=8Hz), 3.28-3.15 (2H, m),
2,86 (3H, s), 2.78 (3H, s), 1.92-1.83 (1H， m), 1.74-1.65 (1H， m)。 実施例 1 20· (土） 一 N—ヒ ドロキシー Να—メチルー Ν α— [4— (ピリ ジ ン一 4—ィル） ォキシベンゼンスルホニル] — 2— 「 2一 (チェノ [ 2― d ] ピリ ミジン一 2， 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] グリ シンアミ ド (例示化合物番 号 5— 98 )
実施例 2、 20及び 42に準じて標記化合物を合成した。
白色粉末
融点： 1 67— 168 °C (分解）
—核磁気共鳴スペク トル （400MH z, DMSO— d 6) 6 p p m： 11.90 (IH, br.s), 10.74 (IH, br.s), 8.97 (IH, br.s), 8.50 (2H, d, J=6Hz),
8.07 (IH, d, J=5Hz), 7.89-7.86 (2H, m)， 7.35-7.32 (2H, m),
7.05 (2H, dd, J=5Hz, 1Hz), 6.93 (IH, d, J=5Hz),
4.30 (IH, dd, J=9Hz, 6Hz), 3.75-3.58 (2H, m), 3.00 (3H, s),
1.93-1.73 (2H, m)。 実施例 1 21. (土） 一 2— [2— （6—クロ口一 1一メチルピリ ミジン一 2， 4—ジオン一 3一ィル） ェチル] — N—ヒ ドロキシ一 N α—メチノレー N α— (4— フエノキシベンゼンスルホニル） グリ シンアミ ド (例示化合物番号 7— 21 2) 実施例 2及び 46に準じて標記化合物を合成した。
白色粉末
融点： 90— 93 °C
'Η—核磁気共鳴スペク トル （40 OMH z , DMS 0- d6) S p pm :
10.74 (IH, br.s), 8.95 (IH, br.s), 7.80-7.75 (2H, m), 7.48-7.44 (2H, m),
7.28-7.24 (IH, m), 7.15-7.06 (4H， m), 6.07 (IH, s),
4.27 (IH, dd, J=9Hz, 7Hz), 3.70-3.55 (2H, m)， 3.42 (3H, s),
2.91 (3H, s), 1.86-1.68 (2H, m)。 実施例 1 22 (土）—一 2— _[ 2— _( 6—クロ口一 1—メチルビリ ミジン一 2
4ージオン一 3—ィノレ)— ェチノレ] 一 N—メチル一 N— (4—フエノキシベンゼンス ルホニル） グリシン (例示化合物番号 7— 222)
実施例 2及び 45に準じて標記化合物を合成した。
白色粉末
融点： 1 1 5— 1 1 7 °C
'Η—核磁気共鳴スぺク トル （400 ΜΗ ζ, D M S O - d 6) 6 p p m： 7.78-7.74 (2H, m), 7.42-7.37 (2H, m), 7.23-7.19 (IH, m),
7.06-6.99 (4H, m), 5.93 (IH, s), 4.74 (IH, dd, J=10Hz, 6Hz),
4.02-3.89 (2H, m), 3.55 (3H, s), 2.92 (3H, s), 2.28-2.20 (IH, m),
2.05-1.94 (IH, m)0 実施例 1 23. (土） 一 Να— [4— (4—クロロフエノキシ） ベンゼンスルホ ニル] — 2— [2— (6—クロ口ピリ ミジン一 2 , 4—ジオン一 3—ィル) ェチル] — Ν—ヒ ドロキシ—Ν α—メチルグリ シンアミ ド （例示化合物番号 7— 18 1 ) 実施例 2及び 94に準じて標記化合物を合成した。
白色粉末
融点： 1 7 1 — 1 7 3°C (分解）
—核磁気共鳴スペク トル （40 OMH z , DMS O - d6) δ p p m ：
12.38 (IH, br.s), 10.72 (IH, s), 7.78 (2H， dt, J=9Hz, 3Hz),
7.50 (2H, dt, J=9Hz, 4Hz), 7.17 (2H, dt, J=9Hz, 4Hz),
7.14-7.12 (2H, m), 5.90 (IH, s), 4.27 (IH, dd, J=9Hz, 6Hz),
3.63-3.51 (2H, m), 2.91 (3H, s), 1.86-1.75 (IH, m), 1.75-1.69 (IH, m)。 実施例 1 24. (士） 一 2— [ 2— （6—クロ口ピリ ミジン一 2， 4—ジオン一 3—ィル） ェチル _] 一 Ν α— [4— (4—フノレオロフエノキシ) ベンゼンスノレホニ 一 N—ヒ ドロキシー Να—メチルグリシンアミ ド (例示化合物番号 7— 1 8 2) 実施例 2及び 94に準じて標記化合物を合成した。
白色粉末
融点： 1 90— 1 9 1 °C (分解）
iH—核磁気共鳴スペク トル （40 OMH z , DMSO— d6) S p pm :
12.38 (IH, s), 10.72 (IH, s), 7.76 (2H, dt, J=9Hz, 3Hz),
7.32-7.26 (2H, m), 7.23-7.18 (2H, m), 7.08 (2H, dt, J=9Hz, 3Hz),
5.89 (IH, s), 4.27 (IH, dd, J=9Hz, 7Hz), 3.63-3.54 (2H, m),
2.90 (3H, s), 1.86-1.79 (IH, m), 1.77-1.67 (IH, m)。 実施例 1 2 5. (土） 一 Να— [4— （4ークロロフエノキシ） ベンゼンスルホ ニル] 一 Ν—ヒ ドロキシ一 Ν α—メチル一 2— Γ 2— ( 6—トリフルォロメチノレビ リ ミジン— 2， 4ージオン一 3—ィル） ェチル] グリシンァミ ド (例示化合物番号 8 - 1 8 1 )
実施例 2及び 96に準じて標記化合物を合成した。
白色粉末
融点： 1 7 3— 1 74°C (分解） 'Η—核磁気共鳴スペク トル （400 MH z , DMSO— d6) δ p p m : 12.40 (IH, br.s), 10.74 (IH, br.s), 8.94 (IH, br.s), 7.80-7.77 (2H, m),
7.51-7.47 (2H, m), 7.19-7.11 (4H, m), 6.20 (IH, s),
4.28 (IH, dd, J=8Hz, 7Hz), 3.67-3.56 (2H, m), 2.92 (3H, s),
1.88-1.71 (2H, m)0 実施例 1 26· (土） _Να— [4一 （ 4ーフノレオロフエノキシ） ベンゼンスル ホニノ 11—N—ヒ ドロキシ一 Να—メチル一 2— [2— (6— ト リフルォロメチル ピリ ミジン _ 2, 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] グリシンアミ ド (例示化合物番 号 8— 1 82)
実施例 2及び 96に準じて標記化合物を合成した。
白色粉末
融点 ： 1 63— 1 64°C (分解）
—核磁気共鳴スペク トル （400MHz, DMS O - d 6) 6 p p m：
12.40 (1H， br.s), 10.74 (IH, br.s), 8.95 (IH, br.s), 7.79-7.75 (2H, m),
7.33-7.26 (2H, m)， 7.24-7.17 (2H, m), 7.11-7.05 (2H, m), 6.21 (IH, s),
4.28 (IH, dd, J=9Hz, 7Hz), 3.70-3.57 (2H, m), 2.90 (3H, s),
1.88-1.71 (2H, m)。 実施例 1 27. (士） 一 Να— [4— (3—クロロフエノキシ） ベンゼンスルホ ニル] 一 Ν—ヒ ドロキシ一 Ν α—メチル一 2— [2— （ 6— トリフルォロメチルピ リ ミジン一 2, 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] グリシンアミ ド (例示化合物番号 8— 1 94)
実施例 2及び 96に準じて標記化合物を合成した。
白色粉末
融点： 1 68— 1 69 °C (分解）
'Η—核磁気共鳴スペク トル （40 OMH z， DMSO— d6) 5 p p m：
12.41 (IH, br.s), 10.74 (IH, br.s), 8.96 (IH, br.s), 7.82-7.79 (2H, m), 7.47 (IH, t, J=8Hz), 7.31 (IH, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.24 (1H， t, J=2Hz),
7.18-7.07 (3H, m), 6.21 (IH, s), 4.28 (IH, dd, J=8Hz, 6Hz),
3.67-3.55 (2H, m), 2.93 (3H, s), 1.88-1.72 (2H, m)。 実施例 1 2 8. (士） 一Ν α— [4— (3—クロロフエノキシ） ベンゼンスルホ ニル] — 2— [ 2— (6—クロ口ピリ ミジン一 2, 4 -ジオン— 3—ィル） ェチル] — Ν—ヒ ドロキシ一 Ν α—メチルグリ シンアミ ド (例示化合物番号 7— 1 94) 実施例 2及び 94に準じて標記化合物を合成した。
白色粉末
融点： 1 6 8— 1 7 0 °C (分解）
'Η—核磁気共鳴スペク トル （40 OMH z， DMSO— d6) δ p p m： 12.41— 12.35 (IH, br.s), 10.73 (IH, s), 8.95 (IH, s),
7.79 (2H, dt, J=9Hz, 3Hz), 7.47 (IH, t, J=8Hz),
7.31 (IH, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.25 (IH, t, J=2Hz),
7.16 (2H, dt, J=9Hz, 3Hz), 7.11 (IH, dd, J=8Hz, 2Hz),
5.89 (IH, s), 4.26 (1H， dd, J=9Hz, 7Hz), 3.66-3.50 (2H, m),
2.92 (3H, s), 1.86-1.68 (2H, m)。 実施例 1 2 9. (土） 一 2— C 2 - ( 6—クロ口ピリ ミジン一 2， 4—ジオン一 3—ィル） ェチル， — Net—ェチノレ一 N—ヒ ドロキシ一 Net— (4一フエノキシベ. ンゼンスルホニル） グリシンアミ ド (例示化合物番号 7— 4 2)
実施例 7 8及び 94に準じて標記化合物を合成した。
淡桃色非晶性固体
'Η—核磁気共鳴スペク トル （400MH z, DMSO— d6) δ p p m： 12.38 (IH, br.s), 10.67 (IH, s), 8.98 (IH, s), 7.81 (2H, d, J=9Hz),
7.46 (2H, t, J=8Hz), 7.26 (IH, t, J=7Hz), 7.14 (2H, d， J=8Hz),
7.08 (2H, d, J=9Hz), 5.88 (IH, s), 4.21 (IH, t, J=8Hz),
3.69-3.61 (IH, m), 3.59-3.52 (2H, m), 3.24 (IH, dq, J=l5Hz, 7Hz), 1.90-1.82 (IH, m), 1.77-1.68 (IH, m), 1.20 (3H, t, J=7Hz)0 実施例 1 30. (土） 一 2— [2— ( 6—クロ口ピリ ミジン一 2 , 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] - Ν α - Γ 4 - ( 3二フルオロフエノキシ） ベンゼンスノレホ三 ル] — Ν—ヒ ドロキシ一 Ν α—メチルダリシンァミ ド (例示化合物番号 7— 1 96) 実施例 2及び 94に準じて標記化合物を合成した。
淡黄色粉末
融点 ： 147— 148°C
'Η—核磁気共鳴スぺク トル （400MH z, DMS O - d 6) 6 p p m： 12.40-12.36 (IH, br.s), 10.74 (IH, s), 8.94 (IH, s),
7.78 (2H, d, J=9Hz), 7.51-7.45 (IH, m), 7.16 (2H, d, J=9Hz),
7.11-7.01 (2H, m), 6.97 (IH, d, J=8Hz), 5.76 (IH, s),
4.25 (1H， t, J=8Hz), 3.68-3.43 (2H, m), 2.93 (3H， s),
1.87-1.65 (2H, m)0 実施例 1 3 1. (土） ー2— [2— （6—クロ口ピリ ミジン一 2， 4—ジオン一
3—ィル) ェチル] — N—ヒ ドロキシ一 Να—メチノレ一 Να— [4 - (ピリ ジン一
4—ィル） ォキシベンゼンスルホニル] グリシンアミ ド (例示化合物番号 7— 26) 実施例 2、 20及び 94に準じて標記化合物を合成した。
微褐色粉末
融点： 1 63— 1 65 °C (分解）
'Η—核磁気共鳴スペク トル （400MHz, DMS 0- d 6) δ p p m： 12.43 (IH, br.s), 10.72 (IH, s), 8.96 (IH, s), 8.52 (2H, br.s),
7.86 (2H, d, J=9Hz), 7.34 (2H, d, J=9Hz), 7.06 (2H, d, J=5Hz),
5.89 (IH, s), 4.26 (IH, dd, J=9Hz, 6Hz), 3.62-3.50 (2H, m),
2.96 (3H, s), 1.87-1.70 (2H, m)。 実施例 1 32. —(土）— _Να— [ 4 - ( 3—フノレオロフエノキシ） ベンゼンスノレ ホ二ル Ί —Ν—ヒ ドロキシ一 Ν α—メチルー 2— [ 2 - (6— ト リ フルォロメチル ピリ ミジン一 2， 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] グリシンアミ ド (例示化合物番 号 8— 1 96 )
実施例 2及び 96に準じて標記化合物を合成した。
白色粉末
融点： 1 68— 1 69°C (分解）
'Η—核磁気共鳴スペク トル （40 OMH z， DMS 0- d6) δ p p m： 12.41 (IH, br.s), 10.74 (IH, br.s), 8.96 (IH, br.s), 7.82-7.79 (2H, m),
7.47 (IH, dd, J=15Hz, 8Hz), 7.19-7.16 (2H, m), 7.15-7.03 (2H, m),
6.97 (H , dd, J=8Hz, 2Hz), 6.21 (IH, s), 4.28 (IH, dd, J=9Hz, 7Hz),
3.68-3.51 (2H, m), 2.93 (3H, s), 1.91-1.71 (2H， m)。 実施例 1 33. (土） 一 N—ヒ ドロキシー Nひーメチル一 Ν α - [ 4一 （ピリジ ン 4—ィル） ォキシベンゼンスルホニル] - 2 - [2— ( 6— ト リ フノレオロメチノレ ピリ ミジン一 2, 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] グリシンアミ ド (例示化合物番 号 8— 26)
実施例 2、 20及び 96に準じて標記化合物を合成した。
白色粉末
融点： 1 16— 1 1 8°C (分解）
—核磁気共鳴スペク トル （400MH z， DMS O - d6) S p pm : 10.77 (IH, br.s), 8.97 (IH, br.s), 8.52-8.50 (2H， m), 7.87-7.83 (2H, m),
7.34-7.32 (2H, m), 7.06-7.04 (2H, m), 5.99 (IH, s),
4.25 (IH, dd, J=9Hz, 7Hz), 3.64-3.51 (2H, m), 2.98 (3H, s),
1.87-1.68 (2H, m)。 実施例 1 34. (土） 一 2— [2— （6—クロ口ピリ ミジン一 2, 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] 一 N—ヒ ドロキシー N α—プロピル一N α— (4—フエノキシ ベンゼンスルホニル） グリ シンアミ ド （例示化合物番号 7— 58) 実施例 80及び 94に準じて標記化合物を合成した。
淡桃色非晶性固体
'Η—核磁気共鳴スペク トル （40 OMH z， DMSO— d6) δ p p m：
12.38 (IH, br.s), 10.65 (IH, s), 8.98 (IH, s)， 7.81 (2H, d, J=9Hz),
7.46 (2H, t, J=8Hz), 7.15 (IH, t, J=7Hz), 7.14 (2H, d, J=7Hz),
7.08 (2H, d， J=9Hz), 5.88 (1H， s), 4.19 (IH, t, J=8Hz),
3.65-3.54 (2H, m), 3.41 (IH, dt, J=16Hz, 8Hz),
3.08 (IH, dt, J=16Hz, 8Hz), 1.90-1.82 (IH, m),
1.74-1.60 (3H, m), 0.78 (3H, t, J=7Hz)0 実施例 1 35. (土） 一 N α—ェチル一 N—ヒ ドロキシ _N α— (4—フエノキ シベンゼンスルホニル） 一 2— [ 2 - (6—トリフ^^オ口メチルピリ ミジン一 2 , 4ージオン— 3—ィル） ェチル] グリシンアミ ド (例示化合物番号 8—42) 実施例 78及び 96に準じて標記化合物を合成した。
桃色非晶性固体
'Η—核磁気共鳴スぺク トノレ （40 ΟΜΗ ζ， DMS 0- d 6) δ p p m：
12.39 (IH, br.s), 10.69 (IH, br.s), 8.99 (IH, br.s), 7.83-7.78 (2H, m),
7.48-7.43 (2H， m), 7.27-7.23 (IH, m), 7.15-7.05 (4H, m), 6.20 (IH, s),
4.23 (IH, t, J=7Hz), 3.74-3.53 (3H, m), 3.40-3.32 (IH, m),
1.94-1.72 (2H, m), 1.20 (3H, t, J=7Hz)0 実施例 1 36. (土） 一 N—ヒ ドロキシ一 Να— （ 4—フエノキシベンゼンスル ホニル） — Ν α—プロピル— 2— [2— （6— トリフルォロメチルピリ ミジン一 2 , 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] グリシンアミ ド (例示化合物番号 8— 58) 実施例 80及び 96に準じて標記化合物を合成した。
桃色非晶性固体
—核磁気共鳴スペク トル （400MH z, DMS O - d 6) 6 p p m： 12.3.9 (IH, br.s), 10.66 (IH, br.s), 8.98 (IH, br.s), 7.84-7.78 (2H, m), 748-7.43 (2H, m), 7.27-7.24 (IH, m), 7.15-7.05 (4H, m), 6.20 (IH, s),
4.21 (IH, t, J=8Hz), 3.72-3.56 (2H, m), 3.47-3.33 (IH, m),
3.15-3.05 (IH, m), 1.94-1.85 (IH, m), 1.80-1.61 (3H, m),
0.78 (3H, t, J=7Hz)0 実施例 1 37 (土） 一 N—ヒ ドロキシ一N α—メチルー— 2― 「2——(1—メチ ル一 6— ト リ フルォロメチルピリ ミジン一 2, 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] 一 Ν α - (4—フエノキシベンゼンスルホニル） グリ シンアミ ド (例示化合物番号 8 -2 1 2)
実施例 2及び 46に準じて標記化合物を合成した。
白色非晶性固体
'Η—核磁気共鳴スぺク トル （40 ΟΜΗ ζ, CD C 13) δ p p m：
9.36 (IH. br.s), 7.73 (2H, d, J=9Hz), 7.44-7.38 (2H, m),
7.30-7.21 (IH, m), 7.09-6.99 (4H, m), 6.66 (1H， br.s),
6.23 (IH, s), 4.39 (IH, t, J=7Hz), 3.86-3.67 (2H, m),
3.50 (3H, s), 2.93 (3H, s), 2.33-2.24 (IH, m), 1.83-1.73 (IH, m)。 実施例 1 38. (土） 一 2— [2— ( 5—クロ口ピリ ミジン一 2， 4ージオン' 3—ィノレ） ェチノレ] 一 N—ヒ ドロキシ一 Να—メチノレー Ν α - (4—フエノキシ' ンゼンスルホニル） グリシンアミ ド (例示化合物番号 5— 35)
実施例 2及び 40に準じて標記化合物を合成した。
桃色非晶性固体
'Η—核磁気共鳴スペク トル （400MH z, DMSO— d6) δ p p m： 11.56 (IH, br.d, J=6Hz), 10.73 (IH, br.s), 8.95 (1H， br.s),
7.90 (IH, d, J=5Hz), 7.79-7.76 (2H, m), 7.48-7.43 (2H, m),
7.25 (IH, t, J=7Hz), 7.15-7.07 (4H, m), 4.28 (IH, dd, J=9Hz, 7Hz),
3.70-3.57 (2H, m), 2.91 (3H, s), 1.87-1.69 (2H， m)。 実施例 1 3 9. N a - [4一 （ 3—クロロフェノキシ） ベンゼンスルホ二ノレ] 一 N—ヒ ドロキシ一 Ν α—メチルー 2 (R) 一 [ 2— (キナゾリ ン一 2 , 4—ジオン 一 3—ィル） ェチル] グリ シンアミ ド (例示化合物番号 1 — 1 8 2)
実施例 2、 6及び 7 2に準じて標記化合物を合成した。
白色粉末
融点： 1 3 7— 1 4 0°C (分解）
'Η—核磁気共鳴スペク トル （4 0 OMH z , DMS O— d6) δ p p m ： 11.45 (IH, br.s), 10.76 (IH, br.s), 8.95 (IH, br.s), 7.93-7.91 (IH, m),
7.82-7.79 (2H, m)， 7.67-7.63 (IH, m), 7.48-7.43 (IH, m),
7.31-7.06 (7H, m), 4.32 (IH, dd, J=9Hz, 6Hz), 3.82-3.67 (2H, m),
2.97 (3H, s), 1.94-1.76 (2H, m)0 実施例 1 4 0. N a - [ 4一 （ 3—クロ口フェノキシ) ベンゼンスノレホニノレ] 一 N—ヒ ドロキシ一 N a—メチル一 2 (R) 一 [ 2— (チエノ [ 3， 2 - d ] ピリ ミ ジン— 2, 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] グリ シンアミ ド (例示化合物番号 5— 9 9 )
実施例 2、 4 2及び 7 2に準じて標記化合物を合成した。
白色粉末
融点： 1 9 2— 1 94°C (分解）
'Η—核磁気共鳴スペク トル （4 0 0 MH z， D M S O - d 6) δ p p m ： 11.88 (IH, br.s), 10.74 (IH, t, J=2Hz), 8.94 (1H， t, J=2Hz),
8.07 (IH, d, J=5Hz), 7.81-7.79 (2H, m), 7.48-7.43 (IH, m),
7.30, (IH, d, J=8Hz), 7.24 (IH, dd, J=4Hz, 2Hz), 7.17-7.07 (3H, m),
6.92 (IH, d, J=5Hz), 4.30 (IH, dd, J=9Hz, 6Hz), 3.75-3.59 (2H, m),
2.95 (3H, s), 1.92-1.72 (2H, m)。 実施例 1 4 1. N a - [4一 （ 3—クロロフエノキシ) ベ ゼンスルホニル] 一 N—ヒ ドロキシー N a—メチル一 2 (R) 一 （ 2—フタルイ ミ ドエチル） グリ シン アミ ド (例示化合物番号 3 - 1 83)
実施例 2及び 72に準じて標記化合物を合成した。
白色非晶性固体
'Η—核磁気共鳴スぺク トル ： 実施例 107の化合物と一致した。
H P L C分析 ：保持時間 22. 0分
<測定条件 >
カラム ； CH I RALCEL O J— R (ダイセル化学工業 （株） 製、 内径： 0. 46 cm、 長さ ： 1 5 c m、 粒径： 5 μ m) 移動相 ； ァセトニトリノレ ： 0. 2% (vZv) トリェチルァミン一リ ン 酸緩衝液 （pH2. 2) =3 5 : 65
流速； 0. 5m l 分
温度 ； 40 °C
検出 ； U V 254 n m。 実施例 142. (土） 2 ( 1，— 1—ジメチル一 2—フタルイ ミ ドエチル） 一
N—ヒ ドロキシ一 N a—メチノレ一 N α— (4—フエノキシベンゼンスノレホニノレ) グ リシンァミ ド (例示化合物番号 3— 3 2)
(土） — 2— （1, 1ージメチル一 2—フタルイ ミ ドエチル） グリ シンベンジル エステルを出発原料として、 実施例 1一 （2) — b) と同様に 4一フエノキシベン ゼンスルホニル化、 次いで実施例 1一 （3) と同様に N—メチル化、 次いで実施例 5— (5) - a ) と同様に脱ベンジル、 次いで実施例 2と同様にヒ ドロキシアミ ド 化反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末として得た。
融点： 1 89— 1 90 °C
'Η—核磁気共鳴スペク トル （400MH z, DMSO— d6) S p pm : 10.79 (IH, s), 9.03 (IH, s), 7.90-7.84 (4H, m), 7.50-7.46 (2H, m),
7.29-7.25 (IH, m), 7.19-7.16 (2H, m), 7.11 (2H, dt, J=9Hz, 3Hz),
4.19 (1H， s), 3.87 (IH, d, J=14Hz), 3.51 (IH, d， J=14Hz), 3.00 (3H, s),
1.01 (3H, s), 0.94 (3H, s)。 実施例 1 4 3. (土） 一 Ν α—シクロプロピル一 N—ヒ ドロキシ一Ν α — （4 — フエノキシベンゼンスルホニル） 一 2 — （2—フタルアミ ドエチル） グリシンアミ 上 （例示化合物番号 3 - 1 9 3 )
(土） — a— [N—シクロプロピル一 N— (4—フエノキシベンゼンスルホニル） ァミノ] 一 γ—プチロラク トンを出発原料として、 実施例 3 7 — ( 2 ) と同様に開 環及びァリルエステル化、 次いで実施例 1 一 （ 1 ) と同様にフタルイミ ド化、 次い で実施例 1 — ( 4 ) と同様に脱ァリル、 次いで実施例 2と同様にヒ ドロキシアミ ド 化反応を行ない、 標記の化合物を白色非晶性固体として得た。
'Η—核磁気共鳴スペク トル （4 0 O MH z , DMS O— d6) S p p m :
10.59 (1H， s), 8.97 (IH, br.s), 7.87-7.79 (4H, m), 7.47 (2H, t, J=8Hz),
7.27 (IH, t, J=8Hz), 7.15 (2H, d, J=9Hz), 7.05 (2H, dt, J=9Hz, 3Hz),
4.33 (IH, t, J=7Hz), 3.54-3.45 (IH, m), 3.43-3.35 (IH, m),
2.29-2.24 (IH, m), 2.20-2.11 (IH, m), 1.93-1.83 (IH, m),
1.11-0.99 (1H， m), 0.89-0.83 (IH, m), 0.75-0.68 (1H， m),
0.63-0.58 (IH, m)。 実施例 1 4 4. (土） 一 2 — [ 2— ( 6—ァセチルピリ ミジン一 2， 4ージオン 一 3 —ィル） ェチル] 一 N—ヒ ドロキシ一 Ν α—メチノレ -Ν α - (4 —フエノキシ ベンゼンスルホニル） グリシンアミ ド (例示化合物番号 9 — 1 5 3 )
実施例 9 4に準じて標記化合物を合成した。
白色粉末
融点： 1 6 7 — 1 6 9°C
—核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 Ο ΜΗ ζ , C D C 1 3 -DMS 0 - d 6) δ p p m ：
9.92 (IH, br.s), 9.38 (IH, br.s), 8.31 (IH, br.s), 7.77-7.72 (2H, m),
7.45-7.37 (2H, m), 7.25-7.19 (IH, m), 7.08-6.98 (4H， m),
6.30 (IH, d, J=2Hz), 4.93 (IH, t， J=8Hz), 3.87-3.73 (2H, m), 2.96 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.27-2.11 (1H, m)Q 実施例 1 4 5. (±) — 2— [ 2— ( 6—エトキシカルボニルピリ ミジン一 2， 4ージオン一 3—ィル） ェチル] — Nー ヒ ドロキシー Να—メチノレ一 Ν α— (4— フエノキシベンゼンスルホニル） グリシンアミ ド (例示化合物番号 9— 1 0) 実施例 94に準じて標記化合物を合成した
白色粉末
融点： 1 5 9— 1 60 °C
'Η—核磁気共鳴スペク トル （2 7 OMH z， CDC 13) δ p p m ：
9.50 (1H, br.s), 8.99 (1H, br.s), 7.73-7.68 (2H, m), 7.45-7.38 (2H, m),
7.26-7.19 (1H, m), 7.09-6.99 (4H, m), 4.47-4.39 (3H, m),
3.87-3.71 (2H, m), 2.90 (3H, s), 2.37-2.23 (1H, m),
1.78-1.63 (1H, m), 1.39 (3H, t, 7Hz)0
[参考例]
参考例 1 · N- ( t—ブトキシカルボニル） ホモセリン ベンジルエステル
(士） — α—ァミノ一 γ—プチロラクトン臭化水素酸塩 2 5 · 2 8 g ( 1 3 8. 9 mm o 1 ) をジォキサン一水 （1 ： 1 ) 混合液 20 0m lに溶解し、 ジ一 t—ブ チルカーボナート 3 6. 40 g ( 1 6 6. 8 mm o 1 ) のジォキサン溶液 1 00 m 1を加え、 氷冷撹拌下に水酸化ナトリウム 1 2. 5 8 g (3 2 1. l mmo l ) の 水溶液 1 00 m 1を 20分を要して滴下した。 その後、 氷冷下に 30分間、 室温で 3時間撹拌し、 反応液を減圧濃縮した。 残渣に水 30 Om 1を加え、 クェン酸 2 5 gを加えて酸性としてから酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をエタノール 20 0 m 1に溶解 し、 氷冷下に水酸化ナトリウム 5. 44 g ( 1 3 8. 9mmo 1 ) の水溶液 3 3 m 1を加え、 室温で一夜放置した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を N, N—ジメチルホル ムアミ ド 1 50 m 1 に溶解し、 ベンジルブロミ ド 1 6. 5m l ( 1 3 8. 7 mm o 1 ) を加え室温で一夜撹拌し溶媒を減圧留去した。 残渣に飽和塩化アンモニゥム水 溶液を加え齚酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た後、 減圧濃縮して標記の化合物 39. 7 5 gを淡黄色油状物として得た （収率 9 3 %)0
'Η—核磁気共鳴スペク トル （27 OMH z， CDC 13) δ p p m：
7.41-7.31 (5H, m), 5.40 (1H, br.d, J=8Hz), 5.19 (2H, s),
4.58-4.48 (1H, m), 3.77-3.58 (2H, m), 3.12 (1H, br.s),
2.23-2.11 (1H, m), 1.73-1.58 (1H, m), 1.45 (9H, s)。 参考例 2. (土） 一 N— ( t—ブトキシカルボニル） ホモセリン ァリルエステ ノレ
ベンジルブロミ ドの代わりにァリルブロミ ドを用いて参考例 1と同様に反応を行 レ、、 標記の化合物を無色油状物として得た （収率 89%)。
'Η—核磁気共鳴スペク トル （270MH z, CDC 13) δ p p m：
5.91 (1H, ddd, J=17Hz, 12Hz, 6Hz), 5.40-5.25 (3H, m),
4.67 (2H, d， J=6Hz), 4.57-4.48 (1H, m), 3.79-3.63 (2H， m),
3.17 (1H， br.s), 2.24-2.12 (1H, m), 1.69-1.59 (1H, m), 1.45 (9H, s) 。 参考例 3. 1—ベンジルォキシメチルピリ ミジン一 2, 4—ジオン
ピリ ミジン一 2， 4—ジオン 3. 36 g (30. Ommo l ) をジクロロメタン 90m lに懸濁し、 室温にて N, O—ビス （ト リメチルシリル） ァセ トアミ ド 1 8. 5m 1 (74. 8 mm o 1 ) を滴下し 2時間撹拌した。 反応液にヨウ化テトラ一 n —プチルアンモニゥム 1. 1 2 g (3. Ommo l ) を加えた後、 ベンジルォキシ メチルクロリ ド 4. 4 m 1 (3 1. 7 mm o 1 ) を滴下し室温で 3時間撹拌した。 水および飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて中和し酢酸ェチルで抽出し、 有機 層を 10%チォ硫酸ナトリゥム水溶液および水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 固形の残渣にジイソプロピルエーテルを加えて洗 浄した後、 固体を濾取し、 標記の化合物 6. 00 gを白色粉末として得た （収率 8 6 % )。 'Η—核磁気共鳴スぺク トル （27 OMH z , C D C 13) δ p p m：
8.50 (1H, br.s), 7.36-7.28 (6H, m), 5.74 (1H, dd, J=7Hz, 2Hz),
5.23 (2H, s), 4.62 (2H, s)。 参考例 4. 1—ベンジルォキシメチルキナゾリンー 2 , 4—ジオン
ピリ ミジン一 2， 4ージオンの代わりにキナゾリン一 2, 4—ジオンを用いて参 考例 3と同様に反応を行ない、標記の化合物を白色粉末として得た （収率 82%)。
—核磁気共鳴スペク トル （ 270 MH Z， DMSO— d6) S p pm : 11.63 (1H, s), 8.00 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.77 (1H, dt, J=8Hz, 2Hz),
7.52 (1H, d, J=8Hz), 7.33-7.26 (6H, m), 5.61 (2H, s), 4.62 (2H， s)。 参考例 5. 1 - (2—トリメチルシリ エトキシメチルキナゾリ ン一 2， 4一 ジオン
ピリ ミジン一 2, 4—ジオンの代わりにキナゾリン一 2， 4ージオンを、 ベンジ ルォキシメチルクロリ ドの代わりに 2— （トリメチルシリル） エトキシメチルクロ リ ドを用いて参考例 3と同様に反応を行ない、 標記の化含物を白色粉末として得た
(収率 8 7 %)。 ,
'Η—核磁気共鳴スぺク トル （270 ΜΗ ζ, C D C 13) δ p p m：
8.65 (1H, br.s), 8.23 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz),
7.72 (1H, dt, J=8Hz, 2Hz), 7.51 (1H, d, J=8Hz),
7.32 (1H, t, J=8Hz), 5.60 (2H, s), 3.74 (2H, t, J=8Hz),
0.97 (2H, t, J=8Hz), -0.02 (9H, s)。 参考例 6. 1—ベンジルォキシメチル一 5—メチルピリ ミジン一 2, 4ージオン ピリ ミジン一 2, 4—ジオンの代わりに 5—メチルピリ ミジン一 2， 4ージオン を用いて参考例 3と同様に反応を行ない、 標記の化合物を黄色粉末として得た （収 率 98 %)。
—核磁気共鳴スぺク トノレ （270 ΜΗ ζ, C D C 1 a) δ p p m： 8.78 (1H, br.s), 7.33 (5H, s), 7.11 (1H, s), 5.21 (2H, s),
4.62 (2H, s), 1.19 (3H, s)。 参考例 7. 1—ベンジルォキシメチル _ 5 , 6—ジメチノレピリ ミジン一 2 , 4— ジオン
ピリ ミジン一 2， 4—ジオンの代わりに 5， 6—ジメチルピリ ミジン一 2, 4— ジオンを用いて参考例 3と同様に反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末として得 た （収率 7 8 %)。
—核磁気共鳴スペク トル （2 7 ΟΜΗ ζ, C D C 13) δ p p m ：
8.46 (1H, s), 7.38-7.26 (5H, m), 5.44 (2H, s)， 4.65 (2H,s),
2.35 (3H, s), 1.94 (3H, s)。 参考例 8. 一べンジルォキシメチルー 5—フルォロピリ ミジン一 2, 4—ジォ _
ピリ ミジン一 2, 4—ジオンの代わりに 5—フルォロピリ ミジン一 2 , 4—ジォ ンを用いて、 参考例 3と同様に反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末として得た (収率 8 7 %)。
—核磁気共鳴スペク トル （ 2 70MH z, CD C 13— DMS O— de) o p p m ：
11.60-11.52 (1H, br.s), 7.47 (1H, d, J=6Hz), 7.39-7.27 (5H, m),
5.20 (2H, s), 4.62 (2H, s)。 参考例 9· (土） 一 α— （4—フエノキシベンゼンスルホニルァミノ） — Ί—づ チコラク トン
α—アミノー Ύ—ブチロラク トン臭化水素酸塩 7. 28 g (40. 0 mm o 1 ) をジクロロメタン 80 m 1 に懸濁し、 トリェチルァミン 20. 0m l ( 1 43. 9 mm o 1 ) を添加した。 次いで、 氷冷攪拌下に、 4一フエノキシベンゼンスルホ二 ノレクロリ ド 1 1. 00 g (4 0. 9 mm o 1 ) のジクロ口メタン溶液 40 m 1 を 2 0分間を要して滴下し、 室温で 2時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣に水と 1 N塩酸を加えて酸性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) に付して標記の化合物 8 . 7 4 gを白色 粉末として得た （収率 7 3 % ) 0
' Η—核磁気共鳴スペク トル （2 7 O MH Z , C D C 1 3) δ p p m ：
7.88-7.82 (2H, m), 7.46-7.39 (2H, m), 7.26-7.21 (1H, m),
7.10-7.03 (4H, m), 5.18 (1H, br.d, J=3Hz), 4.45 (1H, t, J=9Hz),
4.21 (1H, ddd, J=12Hz, 9Hz, 6Hz), 3.93 (1H, ddd, J=12Hz, 8Hz, 3Hz),
2.80-2.70 (1H, m), 2.37-2.22 (1H, m)。 参考例 1 0 · 1— ( 2— トリメチルシリル） エトキシメチルチエノ [ 3 , 2 - d ] ピリ ミジン一 2 , 4ージオン
ピリ ミジン一 2， 4ージオンの代わりにチエノ [ 3， 2 - d ] ピリ ミジン一 2 , 4ージオンを、 ベンジルォキシメチルク口リ ドの代わりに 2— （トリメチルシリノレ） エトキシメチルクロリ ドを用いて参考例 3と同様に反応を行ない、 標記の化合物を 淡黄色粉末として得た （収率 8 7 % )。
!H—核磁気共鳴スぺク トル （2 7 O MH z , C D C 1 3) δ p p m ：
8.62 (1H, br.s), 7.78 (1H， d, J=6Hz), 7.13 (1H, d, J=6Hz),
5.46 (2H, s), 3.67 (2H, t, J=8Hz), 0.93 (2H, t, J=8Hz),
-0.02 (9H, s) 。 参考例 1 1 . 7—メチル一 3— （2—トリメチルシリル） エトキシメチルキサン チン
ピリ ミジン一 2， 4—ジオンの代わりに 7—メチルキサンチンを、 ベンジルォキ シメチルク口リ ドの代わりに 2— （トリメチルシリル） ェトキシメチルク口リ ドを 用いて参考例 3 と同様に反応を行ない、 標記の化合物を淡黄色粉末として得た （収 率 6 9 % )。 ' Η—核磁気共鳴スペク トル （ 2 7 O MH z , C D C 1 3) 6 p p m :
8.09 (1H, br.s), 7.55 (1H, s), 5.51 (2H, s), 3.97 (3H, s)，
3.75-3.69 (2H, m), 1.01-0.95 (2H, m), -0.02 (9H, s) 。 参考例 1 2 . 1 - ( 2—トリメチルシリル） エトキシメチルプテリジン一 2， 4 ージオン
ピリ ミジン一 2 , 4—ジオンの代わりにプテリジン一 2 , 4—ジオンを、 ベンジ ルォキシメチルク口リ ドの代わりに 2— （トリメチルシリル） エトキシメチルク口 リ ドを用いて参考例 3と同様に反応を行ない、 標記の化合物を黄色粉末として得た (収率 5 3 % )。
—核磁気共鳴スぺク トル （2 7 Ο Η ζ , C D C 1 3) 6 p p m：
9.01 (1H, br.s), 8.71 (1H, d, J=2Hz), 8.66 (1H, d, J=2Hz),
5.77 (2H, s)， 3.80-3.74 (2H, m), 1.02-0.96 (2H, m), 0.01 (9H, s)。 参考例 1 3 . 6—メチルー 1— ( 2—トリメチルシリル） ェトキシメチルピリ ミ ジン一 2 , 4—ジオン
ピリ ミジン一 2， 4 —ジオンの代わりに 6 —メチルピリ ミジン一 2， 4—ジオン を、 ベンジルォキシメチルクロリ ドの代わりに 2— （トリメチルシリル） エトキシ メチルクロリ ドを用いて参考例 3と同様に反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末 として得た （収率 5 6 %)。
'Η—核磁気共鳴スぺク トル （2 7 O H z , C D C 1 3) δ p p m：
8.70 (1H, br.s), 5.58 (1H, s)， 5.28 (2H, s), 3.68-3.62 (2H, m),
2.34 (3H, s), 0.96-0.87 (2H, m), -0.01 (9H, s)。 参考例 1 4 . 5— トリフルォロメチル一 1— ( 2—トリメチルシリル） エトキシ メチルピリ ミジン一 2， 4—ジオン
ピリ ミジン一 2 , 4—ジオンの代わりに 5— トリフノレオロメチ ピリ ミジン一 2 , 4ージオンを、ベンジルォキシメチルク口リ ドの代わりに 2— （トリメチルシリノレ） エトキシメチルクロリ ドを用いて参考例 3と同様に反応を行ない、 罈記の化合物を 白色粉末として得た （収率 76%)。
'Η—核磁気共鳴スペク トル （27 OMH z， CDC 13) δ p p m：
8.48 (1H, br.s), 7.81 (1H, s)， 5.17 (2H, s), 3.66-3.60 (2H, m),
0.98-0.92 (2H, m), -0.03 (9H, s)。 参考例 1 5. 1 - ( 2— トリメチルシリル） エトキシメチル一 6 , 7—ジヒ ドロ — 5 H—シクロペンタ [d] ピリ ミジン一 2, 4—ジオン
ピリ ミジン一 2， 4—ジオンの代わりに 6， 7—ジヒ ドロ一 5H—シクロペンタ [ d ] ピリ ミジン一 2, 4—ジオンを、 ベンジルォキシメチルクロリ ドの代わりに 2 - (トリメチルシリル） エトキシメチルクロ リ ドを用いて参考例 3と同様に反応 を行ない、 標記の化合物を淡黄色粉末として得た （収率 7 1%)。
核磁気共鳴スぺク トル （27 OMH z , C D C 13) δ p p m：
8.38 (1Η, br.s), 5.17 (2H, s), 3.67-3.60 (2H, m), 2.97-2.91 (2H, m),
2.76-2.69 (2H, m), 2.18-2.07 (2H, m), 0.96-0.89 (2H, m), 0.01(9H,s) 。 参考例 1 6. 6, 7—ジメ トキシ一 1一 （2—トリメチルシリル） エトキシメチ
ンー 2， _4ージオン
ピリ ミジン一 2， 4ージオンの代わりに 6， 7—ジメ トキシキナゾリン一 2 , 4 ージオンを、 ベンジルォキシメチルクロリ ドの代わりに 2— （トリメチルシリル） エトキシメチルクロリ ドを用いて、 参考例 3と同様に反応を行い、 標記の化合物を 白色粉末として得た （収率 93%)。
'Η—核磁気共鳴スペク トル （ 270MH z, DMSO— d6) δ p p m： 11.52 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.03 (1H, s), 5.62 (2H, s),
4.00 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.73 (2H, t, J=8Hz),
0.98 (2H, t, J=8Hz), 0.04 (9H， s) 。 参考例 1 7 6—クロ口 ( 2— ト リ メチルシリル） エトキシメチルピリ ミ ジン一 2， 4ージオン
ピリ ミジン一 2 , 4—ジオンの代わりに、 6 —クロ口ピリ ミジン一 2 , 4—ジォ ンを、 ベンジルォキシメチルクロリ ドの代わりに、 2— （トリメチルシリル） エト キシメチルクロリ ドを用いて参考例 3と同様に反応を行い、 標記の化合物を白色粉 末として得た （収率 7 1 % )。
' Η—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 O H z , C D C 1 3) δ p p m：
9.10 (IH, br.s), 5.93 (IH, s), 5.45 (2H, s), 3.68 (2H, t, J=8Hz),
0.96 (2H, t, J=8Hz), 0.01 (9H, s)0 参考例 1 8 . 6 —トリフルォロメチルー 1— ( 2—トリメチルシリノレ） エトキシ メチルピリ ミジン一 2 , 4—ジオン
.ピリ ミジン一 2， 4ージオンの代わりに、 6 —トリフルォロメチルピリ ミジン一 2 , 4—ジオンを、 ベンジルォキシメチルクロリ ドの代わりに、 2 — （トリメチル シリル） エトキシメチルクロリ ドを用いて参考 3と同様に反応を行い、 標記の化 合物を無色油状物として得た （収率 4 8 % )。
' Η—核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0 ΜΗ ζ , C D C 1 3) δ p p m：
8.84 (IH, br.s), 6.24 (IH, d, J=2Hz), 5.32 (2H, s),
3.73-3.68 (2H, m), 0.97-0.90 (2H， m), 0.01 (9H, s)。 参考例 1 9 . 6 —フエニル一 1一 （2 —トリメチルシリル丄ェトキシメチルビリ ミジン一 2 , 4—ジオン
参考例 5に準じて標記化合物を合成した。
白色粉末
—核磁気共鳴スペク トル （ 2 7 O MH z , C D C 1 3) δ p p m：
8.28 (IH, br.s), 7.55-7.45 (5H, m), 5.66 (IH, d, J=2Hz),
5.00 (2H, s), 3.61-3.55 (2H, m), 0.94-0.87 (2H, m), -0.01 (9H, s)。 参考例 2 0 . 6—ェチルー 1一 （ 2—トリメチノレシリル） エトキシメチルピリ ミ ジン一 2, 4—ジオン
参考例 5に準じて標記化合物を合成した。
白色粉末
)H—核磁気共鳴スペク トル （27 OMH z, C D C 13) δ p p m：
8.80-8.74 (IH, br.s), 5.60 (IH, s), 5.29 (2H, s), 3.64 (2H, t, J=8Hz),
2.67 (2H, q, J- 7Hz), 1.22 (3H, t, J=7Hz), 0.90 (2H, t, J=8Hz), 0.01 (9H, s)。 参考例 2 1. 5—メチルー 1一 （2— ト リ メチルシリル） エトキシメチルチエノ _ 2 , 3 - d ] ピリ ミジン一 2， 4—ジオン
参考例 5に準じて標記化合物を合成した。
白色粉末
'Η—核磁気共鳴スぺク トル （27 ΟΜΗ ζ, C D C 13) δ p p m：
8.46 (IH, br.s), 6.54 (IH, d, J=lHz), 5.43 (2H, s)， 3.71-3.65 (2H， m)，
2.51 (3H, d, J=lHz), 1.00-0.94 (2H, m), 0.01 (9H， s)。 参考例 22. 1一 （ 2— トリメチルシリル） エトキシメチルピリ ド [ 2， 3- d] ピリ ミジン一 2 , 4—ジオン
参考例 5に準じて標記化合物を合成した。
白色粉末
—核磁気共鳴スぺク トル （27 OMH z , C D C 13) S p pm :
8.96 (IH, br.s), 8.73 (IH, dd, J=5Hz, 2Hz), 8.47 (IH, dd, J=8Hz, 2Hz),
7.37 (IH, dd, J=8Hz, 5Hz), 5.80 (2H, s), 3.81-3.74 (2H, m),
1.03-0.96 (2H, m), -0.02 (9H, s)。 参考例 23. 1— (2— トリメチルシリル） ェトキシメチルチエノ [3， 4一 d] ピリ ミジン一 2 , 4—ジオン
参考例 5に準じて標記化合物を合成した。
白色粉末 —核磁気共鳴スペク トル （27 OMH Z， CDC 13) δ p p m：
8.30 (IH, d, J=3Hz), 8.10 (IH, br.s), 6.96 (IH, d， J=3Hz),
5.46 (2H, s), 3.72-3.65 (2H, m), 1.01-0.94 (2H, m), -0.02 (9H, s)。 参考例 24. 7—メチル一 1一 （2—トリメチルシリル） エトキシメチルチエノ [3, 2 - d ] ピリ ミジン一 2， 4ージオン
参考例 5に準じて標記化合物を合成した。
白色粉末
—核磁気共鳴スペク トル （ 27 OMH z， C D C 13) S p pm :
8.71 (1H， br.s), 7.42 (IH, s), 5.62 (2H, br.s), 3.79-3.73 (3H, m)，
2.60 (3H, s), 1.01-0.95 (2H, m), -0.02 (9H, s)。 参考例 25. 5—フルオロー 6—メチルー 1一 （2—トリメチルシリル） ェトキ シメチルピリ ミジン一 2， 4ージオン
参考例 5に準じて標記化合物を合成した。
白色粉末
'Η—核磁気共鳴スペク トル （27 OMH z， C D C 13) S p pm :
8.34-8.21 (IH, br.s), 5.29 (2H, s), 3.66 (2H, t), 2.38 (3H, d, J=4Hz),
0.94 (2H, t, J=8Hz), 0.01 (9H, s)。 参考例 26. 5—クロ口— i— (2— トリメチルシリル） ェトキシメチルビリ ミ ジン一 2， 4—ジオン
参考例 5に準じて標記化合物を合成した。
白色粉末
'Η—核磁気共鳴スペク トル （ 27 OMH z , C D C 13) δ p p m：
8.48 (IH, br.s), 7.54 (IH, s), 5.14 (2H, s), 3.67-3.60 (2H, m),
0.99-0.92 (2H， m), 0.03 (9H, s)。 参考例 27 · 6—ァセチル一 1一 （2—トリメチルシリル） エトキシメチルピリ ミジン一 2, 4—ジオン
参考例 5に準じて標記化合物を合成した。
白色粉末
—核磁気共鳴スペク トル （27 OMH z， C D C 13) δ ρ ρ m：
8.49 (1H, br.s), 5.90 (1H, d， J=2Hz), 5.35 (2H, s), 3.53-3.47 (2H, m),
2.51 (3H, s), 0.91-0.85 (2H, m), 0.00 (9H, s)。 参考例 28· 6—エトキシカルボ二ルー 1一 （2—トリメチルシリル） エトキシ メチルピリ ミジン一 2, 4—ジオン
参考例 5に準じて標記化合物を合成した。
無色油状物
'Η—核磁気共鳴スぺク トノレ （270 ΜΗ ζ, C D C 13) S p pm :
8.72 (1H, br.s), 6.11 (1H, d, J=2Hz), 5.52 (2H, s)， 4.39 (2H, q, J=7Hz),
3.55-3.48 (2H, m), 1.38 (3H, t, J=7Hz), 0.91-0.85 (2H, m), -0.01 (9H, s)。 参考例 29. 1一メチル一 6—トリフルォ口メチルピリ ミジン一 2， 4ージオン ピリ ミジン一 2， 4—ジオン 1 58mg (0. 88 mm o 1 ) を無水テトラヒ ド 口フラン 1 m 1に溶解し、 氷冷下にカリ ウム t—ブトキシド 99m g (0. 88m mo 1 )の無水テトラヒ ドロフラン懸濁液 2 m 1に滴下して室温で 1時間攪拌した。 氷冷下にトリフルォロメタンスルホン酸メチル 100 μ 1 (0. 88 mm o 1 ) を 滴下して同温度で 1 2時間攪拌した。 反応液を 1 N塩酸水溶液中にあけて酢酸ェチ ルで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後減圧濃縮して残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 8 ： 2) に付して標記 の化合物 105m gを白色粉末として得た （収率 62%)。
'Η—核磁気共鳴スぺク トル （270MH z， CDC l3) δ p p m：
8.58 (1H, br.s), 6.21 (1H, br.s), 3.50 (3H, q, J=lHz)。 参考例 3 0. (土） 一 2— （ 1， 1—ジメチル一 2—フタルイミ ドエチル） ダリ シン ベンジルエステル塩酸塩
D L—パントラク トン 2. 6 1 g (20. 1 mm o 1 ) を N， N—
ムアミ ド 40 m 1 に溶解しフタルイミ ドカリ ウム 3 · 7 1 g (2 1. 1 mm o 1 ) を加えて 1 50°Cで 1 6時間攪拌した。 室温に冷却後ベンジルブロミ ド 2. 6 m 1 (2 1. 9 mm o 1 ) と炭酸カリ ウム 3. 0 g (2 1. 6 mm o 1 ) を加えて 2時 間攪拌してから水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗し無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒； へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1 ) に付して （土） 一 2—ヒ ドロキシ一 3, 3—ジメ チルー 4一フタルイミ ドブタン酸 ベンジルエステル 3. 2 7 gを無色油状物とし て得た （収率 4 2 %)。
次いで、 このもの 2. 0 0 g (5. 44 mm o 1 ) をジクロロメタン 7. 5m l に溶解し、 ピリ ジン 5 54 μ 1 (6. 8 5 mm ο 1 ) を加え、 — 7 8°Cに冷却して から トリフルォロメタンスルホン酸無水物 9 6 2 μ 1 (5. 7 2mmo l ) を加え て一 7 8 Cで 20分間、 更に室温で 1時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、 残渣にジェチルエーテルを加えて不溶物を濾去し、 濾液を 減圧濃縮した。 残渣を N, N—ジメチルホルムアミ 30 m 1 に溶解し、 アジ化ナ トリ ウム 70 7 mg ( 1 0. 9mmo 1 ) を加えて 50°Cで 4時間攪拌し水を加え て酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮 して、 （士） 一 2—アジドー 3， 3—ジメチル一 4—フタルイ ミ ドブタン酸 ベン ジルエステルを淡黄色油状物として得た （精製することなく次の工程に使用した）。
!H—核磁気共鳴スペク トル （40 OMH z， CD C 1 3) S p pm :
7.89-7.85 (2H, m), 7.78-7.73 (2H, m), 7.41-7.33 (5H, m), 5.25 (2H, s),
4.00 (1H, s), 3.81 (1H, d, J=15Hz), 3.65 (1H, d, J=15Hz), 1.07 (3H, s),
0.97 (3H, s)。
得られたアジド体 （全量） をメタノール 2 2 m 1 に溶解し、 4 N塩酸一ジォキサ ン溶液 1 · 6 3 m l (6. 5 3 mm o 1 ) を加え、 酸化白金 3 8 m g (0. 1 7 m mo 1 ) を添加して水素雰囲気下に室温で 1 0時間攪拌した。 反応液を濾過し、 濾 液を減圧濃縮して標記の化合物 62 Omgを白色粉末として得た （収率 28%)。 マススペク トル （E I ) m/ z ： 366 [M+]。 参考例 3 1. (土） 一 α— [Ν—シクロプロピル一 Ν— （4—フエノキシベンゼ ンスルホニル） ァミノ] 一 γ—ブチロラク トン
シクロプロピルアミン 5. 50m l (80. 0 mm o 1 ) と （土） 一 α—ブロモ - γ一ブチロラタ トン 3. 32m l (42. 0 mm o 1 ) をァセトニトリル 80m 1に溶解し、 炭酸力リウム 1 8. 24 g (1 3 2. 0 mm o 1 ) を加えて室温で 8 時間攪拌した。 水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗して無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒； へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) に付して （土） 一 α—シクロプロピノレアミノ一 γ 一プチロラク トン 4. 10 gを黄色油状物として得た （収率 73%)。
'Η—核磁気共鳴スぺク トノレ （400 ΜΗ ζ, C D C 13) δ p p m：
4.41 (1H, dd, J=16Hz, 10Hz), 4.27-4.18 (1H, m), 3.69 (1H， t, J=9Hz),
2.60-2.52 (1H, m), 2.29-2.24 (1H, m), 0.51-0.46 (2H, m),
0.44-0.36 (2H, m)。
次いでこのもの 4. 10 g (29. 0 mm o 1 ) をジクロロメタン 60m lに溶 解し、 氷冷下 4—フエノキシベンゼンスルホ二ノレクロリ ド 9. 3 5 g (34. 8 m m o 1 ) と トリェチルァミン 5. 04m l (36. 3 mm o 1 ) を加えて室温で 6 0時間攪拌した。 反応液に 1 N塩酸水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 水洗後無水硫酸ナトリゥムで乾燥して減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （溶媒；へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) に付して標記の化合物 8. 54 gを白色粉末として得た （収率 7 9%)。
'Η—核磁気共鳴スペク トル （400 MH z , C D C 13) 6 p p m：
7.97 (2H, dt, J=9Hz, 3Hz), 7.41 (2H, t, J=8Hz), 7.25 (1H, t, J=8Hz),
7.09 (2H, d, J=8Hz), 7.05 (2H, dt, J=9Hz, 3Hz),
4.80 (1H， dd, J=13Hz, 11Hz), 4.52 (1H, t, J=9Hz),
4.29 (1H, dd, J=16Hz, 9Hz), 2.78-2.67 (1H, m), 2.58-2.51 (1H, m), 2.48-2.41 (1H, m), 0.83-.0.76 (1H, m),
0.74-0.69 (2H, m), 0.69-0.62 (1H, m)0
[製剤例]
製剤例 1. 散剤
実施例 72の化合物 5 g、 乳糖 895 gおよびトウモロコシデンプン 10 0 gをプレンダ一で混合することにより、 散剤をえることができる。 製剤例 2. 顆粒剤
実施例 72の化合物 5 g、 乳糖 865 gおよび低置換度ヒ ドロキシプロピル セルロース 1 00 gを混合した後、 10 %ヒ ドロキシプロピルセノレロース水溶液 300 gを加えて練合する。 これを押し出し造粒機を用いて造粒し、 乾燥すると顆 粒剤が得られる。 製剤例 3. 錠剤
実施例 72の化合物 5 g、 乳糖 90 g、 トウモロコシデンプン 34 g、 結 晶セルロース 20 gおよびステアリ ン酸マグネシウム l gをプレンダ一で混合 した後、 錠剤機で打錠することにより、 錠剤が得られる。
[試験例]
試験例 1. MM P— 1 3阻害試験 （in vitro)
MMP - 1 3は軟骨細胞や軟骨肉腫細胞に存在し、 その前駆体 （p r o MM P - 1 3) のアミノ酸配列に対応する DN A配列は、 フレイジェらにより報告されてい る (Freije, J.M.P, et al" J.Biol.Chem., vol.269, 16766-16773, 1994 年）。 したカ つて、 軟骨細胞又は軟骨肉腫細胞から、 常法に準じて、 p r oMMP— 1 3の c D NAを取得し、 これを通常使用されるベクターに組み込み、 次いで、 このベクター を適当な細胞に形質導入し、 P r oMMP - 1 3を発現させることができる。
MMP— 1 3阻害試験は、 例えば、 上記のようにして得られる組み替え p r oM MP— 1 3を、 酢酸 ρ—ァミノフエニル水銀 (I I ) (p-aminophenyl-mercuric acetate: A PMA) などで処理して活性型 MM P— 1 3に変換し、 これを酵素と して用い、 蛍光基質を用いて、 被験化合物の存在下又は非存在下における、 P r o MMP - 1 3活性を測定することにより行うことができる。
( 1 ) 組変え p r oMMP - 1 3の発現
滝川らにより確立された軟骨肉腫細胞株である human condrosarcoma- HCS-2/8 (Jpn. Cancer.Res.,vol.85.， 364-371 頁， 1994年） より、 常法に従い mRNAを 単離し、 転写一複製連鎖 R 、 (reverse transcription-polymerase chain reaction, RT-PCR ) 法を用いて p r o MM P— 1 3の c D N Aを取得した。 プラ イマ一には制限酵素切断部位 sac I 又は Kpn I (アンダーラインで示す部分） を 含む
5'-gctgagctcatgcatccaggggtcctggctgcc-3' (酉己歹リ表の Si歹 IJ番号 1 )
5'-cgaggtaccattaccccaaatgctcttcagga-3' (酉己歹 ij表の酉 3歹 U番^" 2 )
を用いた。 増幅した c DN Aを発現ベクター pcDL-SRa296 (国立予防衛生研究 所、 武部豊博士より供与） へ、 制限酵素切断部位 sac I 及び Kpn I (宝酒造株式 会社製） の部位で連結を行って組み込んだ （得られたベクタ一を 「 pSRa- proMMP-13」 という。）。 同時に、 増幅した c D N Aを pUCl9 (宝酒造株式会社 製） へも組み込み、 増幅した c DN Aのヌク レオチド配列が、 報告されている配列
(Freije, J.M.P, et al., J.Biol. Chem., vol.269, 16766-16773, 1994 年） と同一で あることを確認した。 pSRa-proMMP-13 を、 1 0% ゥシ胎児血清を添加した ダルベッコ変法イーグル培地 （Dulbecco's Modified Eagle Medium; DMEM) 培 地で生育させた C0S-1 細胞にエレク トロポレーシヨン法 （Current Protcols in Molecular Biology, 9.3.1, CURRENT PROTCOLS) により遺伝子導入を行った。
1 2時間後に、 ゥシ胎児血清を含まない DMEM培地へ培地交換し、 48時間培養 を行い、 p r o MMP - 1 3を発現させ、 その培養上清を p r o MM P— 1 3画分 として用いた。
(2) MMP - 1 3活性の測定 (1) で得た p r oMMP画分を 1 mM A PMA (シグマ社製） で、 37°C、 1時間処理を行い、 活性型 MMP— 1 3に変換してこれを酵素液として用いた。 ま た 、 基 質 と し て 、 7-methoxycoumarin-4-yl(MOCAc)-Pro-Leu-Gly-Leu-2,4- dinitrophenyl(DPa)-Ala-Arg-NH2 (ペプチド社製） を用いた。
この酵素液及び基質 （20 μΜ) を、 0. 1 5Μ 塩化ナトリウム、 10mM 塩化カルシウム、 0. 0 5% Brij 35 及び 0. 02% アジ化ナトリウムを含 む 50mM トリスー塩酸緩衝液 （pH7. 5) に添加し、 最終液量を 0. 1m l として、 37°Cで、 1時間反応させた。 3% 酢酸を 0. 1m l加えて反応を停止 させ、 蛍光光度計 （Labsystems Fluoroskan II) にて、 励起光 330 nm、 発光 光 390 nmで測定し、 酵素活性を求めた。
被験化合物の存在下及び非存在下の酵素活性より阻害率を求め、 50 %抑制濃度 ( I C50) を算出した。
表 10 試験化合物 I C50 (nM) 実施例 42の化合物 0. 47
実施例 1 39の化合物 0. 43
実施例 140の化合物 0. 32 上記表 10に示した通り、 本発明の化合物は優れた MMP— 1 3阻害活性を示し た。 試験例 2. ァグリカナ一ゼ阻害試験 （in vitro)
ァグリカナーゼ阻害試験は、例えば、永瀬らの方法（H.Nagase and J.F.Woessner, Analytical Biochemistry, vol.107, 385-392, 1980) に準じて、 被験化合物の存在下 若しくは非存在下に、ァグリカナーゼ活性を測定することにより行うことができる。 ァグリカナーゼ活性の測定に用いられる酵素は、 例えば、 ほ乳類の軟骨組織その もの又はその培養液から抽出することができる。 抽出は、 各種のクロマトグラフィ 一などを組み合わせて行われ、 精製過程におけるァグリカナーゼの活性は、 溶出画 分に基質 （ァグリカン） を加え、 基質が切断されるかを試験することにより検出さ れる。 基質が切断されているか否かは、 反応液について、 ァグリカナーゼ （酵素） がァグリカン （基質） を切断することにより生じるェピトープ、 CNL e N I EG Eに結合する抗体を用いた、 ィムノブロットを行うことにより知ることができる。 尚、 CNL e N I EGEに結合する抗体は、例えば、サンディーらの方法（J.D.Sandy et al., Journal of Biological Chemistry, vol.270, 2550-2556, 1995 ) に準じて調 製することができる。
( 1 ) ァグリカナーゼの調製
牛鼻中隔軟骨を、 DMEM [ 20mM N— 2—ヒ ドロキシェチルピペラジン一 N ' — 2—エタンスノレホン酸 (N-2-hydroxyethylpiperazine-N'-2-ethane sulfonic acid； HE P E S)、 0. 0 0 5% ゥシ血清アルブミン （bovine serum
albumin； B S A), 5 μ g/m 1 インスリ ントランスフェリ ンセレナイ ト培地 添カロ物 (insulin-transferrin sodium selenite media supplement)、 1 % ぺニシ リ ン及び 1 % ス トレプトマイシンを含む） 中、 l iM レチノイン酸存在下に、 3 7°Cで、 一日一回培地を交換しながら 7日間培養した。 3日目から 7日目に回収 した培養液を、 クロマトグラフィー [担体： Q—セファロース （フアルマシア社製）、 移動相： 5mM 塩化カルシウムを含有する 20 mM トリスー塩酸緩衝液 （p H 7. 2)] に付し、 通過した画分を採集した。 これをクロマトグラフィー [担体： Z n—キレーティ ングセファロース （フアルマシア社製）、 移動相： 5mM 塩化 カルシウム及び 0. 5M 塩化ナトリウムを含有するトリス—塩酸緩衝液（p H 7. 2)] に付し、 次いで、 移動相としてイミダゾ一ルを用いて溶出した。 得られた溶 出画分のうちァグリカナーゼ活性が確認された画分を採集した。 更に、 これをクロ マトグラフィ一 [担体： L CA—ァガロース （ホーネンコーポレーション製）、 移 動相： 5mM 塩化カルシウム及び 0. 2 5M 塩化ナトリウムを含有する 20 m M 2— (N—モルホリ ノ） エタンスルホン酸水溶液 （p H 6. 5)] に付し、 次 いで、 移動相として 2—メチルマンノピラノシドを用いて溶出した。 得られた溶出 画分のうちァグリカナーゼ活性が確認された画分を採集し、 これをァグリカナーゼ 活性の測定において酵素液として用いた。
これとは別に、 サンディーらの方法 （J.D.Sandy et al, Journal of Biological Chemistry, vol.270, 2550-2556 頁， 1995年） に準じて、 CNL e N I EGEに結 合する抗体を調製し、 これを、 上記ァグリカナーゼの精製過程におけるァグリカナ ーゼ活性を検出するためのィムノブ口ッ卜において用いた。 ィムノブロットは常法 にしたがって行った。
(2) ァグリカナ一ゼ活性の測定
活性測定は、 永瀬らの、 ポリアクリルアミ ド片 （polyacrylamide particle ) を 用いたプロテア一ゼの活性測定法 （H.Nagase and J.F.Woessner, Analytical Biochemistry, vol.107, 385-392, 1980) を一部改変して用いた。
基質となるァグリカンは、 牛鼻中隔軟骨より塩化セシウム沈降平衡遠心法 （新生 化学実験講座 3 糖質 I I、 4一 7頁、 東京化学同人、 1 99 1年） にしたがつ て、分離した。このァグリカンを用いて、永瀬らの方法（H.Nagase and J.F.Woessner, Analytical Biochemistry, vol.107, 385-392, 1980) にしたがってァグリカンを含有 するポリァクリルァミ ド片を作成した。 即ち、 まず、 ァグリカン （乾燥重量 480 m g ) を A液 [0 · 2% Ν, Ν, Ν', Ν' ーテトラメチルエチレンジァミン
(Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylenediamine; T EME D) を含む 1 Μ トリス一塩 酸緩衝液、 ρΗ8. 5) 28m lに加え、 4°Cで 1時間攪拌した。 次いでその懸 濁液に、 8m l B液 （1 0m l中、 3 g アク リルアミ ド及び 6 1 m g ビスァ クリルアミ ドを含有する水溶液）及び 1 2 m 1 C液（ 20 m 1中、 0. 1 1 2 g 過 硫酸アンモニゥムを含有する水溶液） を加えて攪拌し、 室温で約 1時間放置した。 重合したゲルを細かく刻み、 次いで、 冷水中でホモジナイズし、 ゲルを粒子化した。 これを水洗した後、 アセ トンを用いて脱水し、 次いで、 風乾してアセ トンを蒸発さ せた。 得られた粉末をメ ッシュ （目開き 420 μ m) に通し、 荒い粒子を除いた。
96ゥエルプレー トに、 （ 1 ) で得た酵素液及び被験化合物を分注し、 更に、 上 記ァグリカン含有ポリアク リルアミ ド片の最終濃度が 10 mg/m 1 となるように 上記ァグリカン含有ポリアク リルアミ ド片を懸濁させた緩衝液 I (5mM 塩化力 ルシゥム及び 0. 25M 塩化ナトリウムを含有する 50 mM ト リス—塩酸緩衝 液、 p H 7. 2) を、 反応液が 100 μ 1 となるように加えた。 3 7 °Cで 2. 5時 間反応を行い、 反応液に 20 μ 1の 100 mM エチレンジァミン四酢酸を加えて 反応を停止した。 この反応液を遠心分離 （4°C、 2500 r pm、 10分間） して、 上清 10 μ 1を別の 96ゥエルプレートに取り、 1 90 1の 1, 9—ジメチルメ チレンブル一溶液を加え、 直ちに 525 nmにおける吸光度を測定した。 得られた 測定値をァグリカナ一ゼ活性の指標とし、 被験化合物の存在下及び非存在下のァグ リカナーゼ活性より阻害率を求め、 50%抑制濃度 （I C5。） を算出した。
試験化合物 I C50 (nM) 実施例 6の化合物 7 0
実施例 1 8の化合物 7 6
実施例 42の化合物 5 4
実施例 72の化合物 4 9
実施例 14 1の化合物 2 9
実施例 1 39の化合物 3 7
実施例 140の化合物 2 2 上記表 .示した通り、 本発明の化合物は、 優れたァグリカナーゼ阻害作用を 示した。 試験例 3. 軟骨組織分解抑制試験 （in vitro)
軟骨組織分解抑制試験は、 軟骨組織の主要構成成分であるプロテオグリカン及び コラーゲンの分解を抑制する作用を調べることにより行われ、 試験に用いる軟骨組 織は、 例えば、 エリスらの方法 （Ellis.A et al, BBRC, 201, 94頁， 1994年） に 準じて調製することができる。
プロテオダリカンの分解量は、 プロテオグリカンが分解されて生成するダリコサ ミノダリカンの量を測定することにより知ることができ、 コラーゲンの分解量は、 コラーゲンが分解されて生成するヒ ドロキシプロリンの量を測定することにより知 ることができる。
( 1 ) 軟骨組織の調製
エリスらの方法 （Ellis, A. J. et al, BBRC, 201, 94頁， 1994年） に準じてゥシ鼻 中隔軟骨を採取し、 次いで、 これを、 氷冷した 500 /X g,m 1 ゲンタマイシン 及び l O O gZm l クロロマイセチンを含有するライボピッツ L— 1 5 [L e i b o v i t z ' s L— 1 5、 ギブコ （G I B CO B R L) 社製] 培地に浸 して結合組織等を取り除き、 軟骨のみとした。 以降の操作は、 クリーンベンチ内で 行った。 得られた軟骨を 2 mmの厚みにスライスし、 軟骨片 （2mmX 2mm) を 調製した。 これをハンクス平衡塩（H a n k ' s B a l a n c e d S a l t S o l u t i o n : HB S S) で 2回洗浄した後、 24ゥエルプレート上で培養した。 このとき、 培地 I [25mM HEP ES、 0. 05 %
B SA、 2 mM グルタ ミン、 l O O /x gZm l ス トレプトマイシン、 1 0 0 U/m 1 ペニシリ ン及び 2. 5 μ g/m 1 アンホテリシンを含有する D M E M 培地] を 600 μ 1ずつ分注し、 各ゥエルに 3片ずつ軟骨片を加え、 37°Cで 24 時間培養し、 これを下記の試験に用いた。
(2) プロテオグリカン分解抑制作用
a) プロテオグリカン分解反応
(1) で得た軟骨片を、 600 μ 1 培地 I中、 1 ζΜ レチノイン酸存在下、 37 °Cで 7日間培養した。 この時、 レチノイン酸の添加と同時に、 ジメチルスルホ キシド又は被験化合物のジメチルスルホキシド溶液を培地の 1Z 1 0 00容量加え た。 培養終了後、 培地を回収し、 プロテオグリカン分解量の指標として培地中のグ リコサミノダリカンの量を測定した。
b ) グリコサミノグリカンの測定 グリ コサミノダリカンの測定は、 ジメチルメチレンブル一色素結合法により行つ た。 即ち、 回収した培地 1 0 μ 1に 2 50 μ 1の色素試薬 （ 1 リ ッ トル中、 1， 9 一ジメチルメチレンブルー 1 6mg、 グリシン 3. 0 4 g、 塩化ナトリ ウム 2. 3 7 及び0. 1 M 塩化水素 9 5 m 1 を含有する水溶液、 pH 3. 0) を加 え、 直ちに 5 2 5 nmにおける吸光度を測定し、 プロテオダリカンの量を求めた。 このとき標準試料として、 ブタ肋骨軟骨 （p o r c i n e r i b c a r t i 1 a g e) 由来のコンドロイチン硫酸 A (シグマ社製、 5— 1 80 gZm l ) を用 いた。
被験化合物のプロテオグリカン分解抑制作用は、 ジメチルスルホキシド添加群の プロテオダリカン量に対する被験化合物添加群のプロテオグリカン量の割合から求 めた。
(3) コラーゲン分解抑制作用
a) コラーゲン分解反応
( 1 ) で得た軟骨片を、 600 μ 1 培地 I 中、 1 0 η g/m 1 インターロイ キン— l a [ I L— 1 α、 ゲンザィム （G e n z y me) 社製] 及び 50 n g/m 1 オンコスタチン M [ゲンザィム （G e n z y me) 社製] 存在下、 3 7°Cで 7 日間培養した。 このとき、 I L— 1 α及びオンコスタチン M添加と同時に、 ジメチ ルスルホキシド又は被験化合物のジメチルスルホキシド溶液を培地の 1 1 00 0 容量加えた。 培養終了後、 培養液を回収し、 更に同じ条件下で 3回培養を繰り返し た （合計で 4週間培養した。）。 回収した全ての培養液を集め、 コラーゲン分解量の 指標として培養液中のヒ ドロキシプロリンの量を測定した。 b) ヒ ドロキシプロリンの測定
上記 （3) — a) で回収した培養液 1 0 0 μ 1 を丸底ネジ付きの遠心沈殿管に 取り、 1 2 N 塩酸 1 0 0 μ 1 を加え、 1 0 5°Cで、 1 6時間加水分解 [ヒ一テ ィングプロック （H e a t i n g b l o c k) HF— 6 1、 ャマ ト科学社製] した。 この反応液 1 0 0 μ 1 をディスポガラスチューブに取り、 遠心エバポレー ターで乾固した。 このディスポガラスチューブにイソプロパノール一水 （1 : 1 ) 混液 500 μ 1を加えて乾固物を溶解した。 更に、 クロラミン一 Τ試薬 [クロラ ミン一 Τ (ρ— トルエンスルホニルクロラミン、シグマ社製） 0. 14 1 g、水 2 m l、 メチルセ口ソルブ 3 m 1及び酢酸一クェン酸緩衝液 （該酢酸—クェン酸緩 衝液は、 500 m l中、 クェン酸一水和物 7. 5 g、 氷酢酸 6 m 1及び酢酸ナ トリ ウム三水和物 60 gを含有する水溶液であり、 pH6. 0の緩衝液である。） を混合したもの。] 2 50 μ 1を加えて攪拌し、 室温で、 20分間放置した。 更 に、 250 /i lの 3. 1 5Μ 過塩素酸を加えて攪拌し、 室温で、 5分間放置した 後、 250 μ 1の 20 % ジメチルァミノベンズアルデヒ ド （シグマ社製） メチル セロソルブ溶液を加えて攪拌し、 60°Cで、 20分間反応させた。 次いで、 反応液 を 5分間冷やして室温に戻し、 200 1ずつマイクロプレートに移し、 557 η mにおける吸光度を測定した。
これとは別に、 標準直線を作成するために、 L—ヒ ドロキシプロリ ン （シグマ社 製） をイソプロパノール一水 （1 : 1) 混液に溶解し、 この溶液 500 μ Iをデ イスポガラスチューブに取った。 （この時、 チューブ内の Lーヒ ドロキシプロ リ ン が 0. 0 5 μ g乃至 2 μ gとなるように溶液を調製した。） この溶液に上記クロラ ミン一 T試薬 250 μ 1を加え、 以後上記と同様に操作し、 557 nmにおける吸 光度を測定して、 標準直線を作成した。
被験化合物のコラーゲン分解抑制作用は、 ジメチルスルホキシド添加群のヒ ドロ キシプロリン量に対する被験化合物添加群のヒ ドロキシプロリン量の割合から求め た。
本試験において、 本発明の化合物は優れた軟骨組織分解抑制活性を示した。 試試例 4. 経口投与した薬物の MMP— 1 3阻害試験 （ex vivo )
経口投与したときの吸収性及び血中動態の指標として、 薬物を経口投与して一定 時間後に採取した血液から蛋白類を除去して得た溶液について、 上記 [試験例 1] に準じて MMP— 1 3阻害試験を行った。
即ち、 被験化合物を 0. 5% トラガントに懸濁し、 その懸濁液を一夜絶食させ たラット （ウィスター今道： 5〜6週齢） に 5 m 1 Zk g経口投与した。 投与から 一定時間 （1、 2又は 4時間） 経過後に、 尾静脈よりへパリ ン存在下に採血した。 この血液をエツペンドルフチューブに移し、 1 2， O O O r pmで、 3分間遠心し た。 血漿を別のチューブにとり、 同量のァセトニトリルを添加して、 4°Cで 1 0分 間静置した。 これを、 1 2, 0 0 0 r pmで、 3分間遠心分離し、 上清を回収した。 この上清を、 遠心エバポレーターで濃縮乾固し、 これに少量のジメチルスルホキシ ドを加えて溶解し、 得られた溶液の存在下で、 前記 [試験例 1 ] — (2) に準じて、 MMP - 1 3活性を測定した。
薬物を投与していない動物の尾静脈から採取した血液についても上記と同様に操 作し、 これをコントロールとした。
コントロール群及び薬物投与群の MM P— 1 3活性より、 阻害率を計算した。 本試験において、 本発明の化合物は優れた経口吸収性及び血中動態を示した。 試験例 5. 自然発症変形性関節症 （osteoarthritis; OA) 抑制試験 （in vivo) 本試験は、 ベンテーノレら ( Bendele'A.M. and Hulman.J.R, Arthritis and Rheumatism, vol.31, 561-563 頁， 1998年） の方法に準じて行うことができる。
( 1 ) OA自然発症モデルの作成と薬物投与
日本チヤ一ルズリバ一より購入した 6週齢の雄性モルモットを、 餌と水を自由摂 取させ、 1ケージ 2匹ずつで飼育した。 生後 6ヶ月齢になるまで飼育を続け、 その 時点で、 各群の平均体重がほぼ等しくなるように 3群 （それぞれの群は、 6匹のモ ルモットからなる。） に分けた。
一群は、 そのまま安楽死させ、 膝関節を摘出し、 病理組織試験に供した。 残りの 2群のうち、 片方を薬物投与群とし、 他方を対照群とした。 対照群には普通のモル モット用固形食を与え、 薬物投与群には被験化合物を混ぜたモルモット用固形食を 与え、 動物が 1 2ヶ月齢に達するまで飼育した。 次いで、 全ての動物を安楽死させ、 膝関節を摘出し、 病理組織試験に供した。
(2) 病理組織試験 左右の膝関節部は、 関節包 （]oint capsule ) を残して、 膝蓋骨の腱を含む柔組 織を取り除いた後、 1 0 % ホルマリ ンノリン酸緩衝液 （P B S ) に 2 4時間浸し、 次いで、 サージ 'パス脱灰液 （Surgi Path Decalcifier I、 Surgi Path Medical Industries 製） を用いて、 2週間脱灰した。 膝関節部を前後に二分し、 更に 1乃 至 2日間脱灰した。
こうして得た関節組織をパラフィンで包埋した後、 へマトキシリン―ェオシン染 色用切片 （厚み 6 / m ) 及びトルイジン染色用切片 （厚み 8 x m) を作成した。 関 節部表面の全てを観察できるように 1 5 0 μ πι乃至 2 0 0 μ mおきに切片 （ 6枚） を作成した。 各群全例の左右の関節をブラインド試験で病理組織学的に観察し、 以 下の基準に添って、 O A発症スコア一をつけた。
脛骨内側顆 （Medial tibial plateau ) と大腿骨顆 （femoral condyle ) の変化 を観察し、 病変が認められない場合を 0、 関節軟骨の表層部に軟骨細胞障害又は減 少といった小さな病巣が認められ、 マトリックスのトルイジンブルー染色性の低下 と表層部の分裂も認められる場合を 1、 軟骨の中間層の上層にも 「1」 と同様の病 巣が認められる場合を 2、 病巣が一般的に軟骨表層を覆い、 中間層の下層にも広が つている場合を 3、 明らかな障害 （軟骨細胞及びプロテオグリカンの消失） が深層 にまで達しているが、 tidemark にまでは達していない場合を 4、 障害が軟骨全体 を覆い、 tidemarkにまで達する場合を 5としてスコア一をつけた。
左右両膝関節の合計点を、 各群ごとに平均し、 薬物投与群のコントロール群に対 する抑制率を算出した。
本試験において、 本発明の化合物は優れた O A発症抑制作用を示した。 尚、 本方法に代えて、 コロンボらの方法 [Colombo et al. , Arthri t i s and Rheumat ism, Vol. 26, No. 7 (July 1983) , 875-886 頁]に準じて変形性関節症モデ ル動物を作成し、この動物に本発明の化合物を投与し、菊池寿幸らの方法 [Toshiyuki Kikuchi et al. , Osteoarthri ti s and Carti lage (1996) 4, 99 - 110 頁]に準じて 評価を行うことによつても、 変形性関節症抑制作用を評価することができる。 [産業上の利用の可能性]
本発明の化合物は、 MM P— 1 3及びァグリカナーゼの両方を強く阻害するので、 関節炎 （特に、 変形性関節症） の予防剤又は治療剤、 及び癌 （特に、 乳癌） の転移、 浸潤若しくは増殖を抑制するための医薬として有用である。

Claims

下記一般式 （ I ) を有する化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若 はその他の誘導体：
ョ (I)
Figure imgf000267_0001
{式中、
の
R1は、 水酸基又はヒ ドロキシァミノ基を示し、
R2は、 水素原子、 低級アルキル基、 置換基群 αから選択される基で置換された 囲
低級アルキル基、 炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基、 又は式一 Α— R6
[式中、
Aは、 低級アルキレン基又は、 酸素原子、 一 S (O) m—若しくは— N (R9) —で中断された低級アルキレン基を示し、
R6は、 下記式 （ I I )、 （ I I I ) 又は （ I V) を有する基
Figure imgf000267_0002
ヽ
(II) (III) (IV)
(式中、
Xは、 酸素原子、 硫黄原子、 — N (R10) 一又は— C (R11) (R12) を示 し、
Yは、 酸素原子、 カルボニル基、 一 S (O) n―、 -N (R10) 一又は —C (R11) (R12) —を示し、
R7及ぴ R8は、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子、 低級アルキル 基、 カルボキシル基、 置換基群 αから選択される一つの基、 置換基群 αから選 択される基で置換された低級アルキル基、 置換基群 αから選択される基で置換 された低級アルコキシ基、 置換基群ひから選択される基で置換された低級アル キルチオ基、 置換基群 αから選択される基で置換された低級アルキルスルフィ ニル基、 又は置換基群 αから選択される基で置換された低級アルキルスルホ二 ル基を示すか、 或は、 R 7及び R 8は、 それらが結合している炭素原子と一緒に なって、 非芳香性炭化水素環、 非芳香性複素環、 置換基群 α及び置換基群 )3か ら選択される基で置換された非芳香性炭化水素環、 置換基群 α及び置換基群 3 から選択される基で置換された非芳香性複素環、 ァリール環、 ヘテロァリール 環、 置換基群 α及び置換基群 から選択される基で置換されたァリール環、 又 は置換基群 α及ぴ置換基群 から選択される基で置換されたへテロァリール環 を形成していてもよく、
R 9、 R 1 Q、 R 11及び R 12は、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子若 しくは低級アルキル基を示し、 更に、 R 11及び R 12は、 それらが結合している 炭素原子と一緒になつて、 非芳香性炭化水素環、 非芳香性複素環、 置換基群 α 及び置換基群 i3から選択される基で置換された非芳香性炭化水素環又は置換基 群 α及び置換基群 ]3から選択される基で置換された非芳香性複素環を形成して いてもよい。
但し、 R 7及び R 8力 同一の炭素原子に結合している場合、 R 7及び R 8は、 それらが結合している炭素原子と一緒になつて、 ァリール環、 ヘテロァリール 環、 置換基群 α及び置換基群 /3から選択される基で置換されたァリール環又は 置換基群 α及び置換基群 )3から選択される基で置換されたへテロァリ一ル環を 形成しない。） を示し、
m及び ηは、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 0、 1又は 2を示す。] を有 する基を示し、
R 3は、 水素原子、 低級アルキル基、 炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基、 ァ ルケニル基、 アルキニル基、 置換基群 αから選択される基で置換された低級アルキ ル基、 置換基群 α及び置換基群 )3から選択される基で置換された炭素数 3乃至 7個 のシクロアルキル基、 置換基群 ctから選択される基で置換されたアルケニル基、 又 は置換基群 αから選択される基で置換されたアルキニル基を示し、
R 4は、 ァリーレン基、 ヘテロァリーレン基、 置換基群 α及び置換基群！ 3から選 択される基で置換されたァリーレン基、 又は置換基群 α及び置換基群 /3から選択さ れる基で置換されたへテロァリーレン基を示し、
R 5は、 低級アルキル基、 置換基群 ctから選択される基で置換された低級アルキ ル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 置換基群 α及び置換基群 ]3から選択される 基で置換されたァリール基、 又は置換基群 α及び置換基群 ]3から選択される基で置 換されたヘテロァリ一ル基を示す。
但し、 R 2が水素原子、 低級アルキル基、 置換基群ひから選択される基で置換さ れた低級アルキル基又は炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基である場合、 R 3は、 アルキニル、又は置換基群 αから選択される基で置換されたアルキニル基を示す。）。
[置換基群 α ]
ハロゲン原子、 炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロ ゲノ低級アルコキシ基、 低級アルカノィル基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級 アルキルチオ基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル基、 アミ ノ基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ （低級アルキル） アミノ基、 シァノ基、 ニト 口基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 ァリールォキシ基、 ヘテロァリールォキシ 基、 ァリールチオ基、 ヘテロァリールチオ基、 置換基群 γから選択される基で置換 されたァリール基、 置換基群 "Vから選択される基で置換されたへテロァリール基、 置換基群 γから選択される基で置換されたァリールォキシ基、 置換基群 γから選択 される基で置換されたへテロァリールォキシ基、 置換基群 γから選択される基で置 換されたァリ一ルチオ基、 置換基群 γから選択される基で置換されたへテロァリ一 ルチオ基。
[置換基群 /3 ]
低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基。
[置換基群 γ ]
ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ニトロ基、 シァノ基。
2 . 請求の範囲第 1項において、
R 1 力 ヒ ドロキシァミノ基である化合物又はその薬理上許容される塩、 エステ ル若しくはその他の誘導体。
3 . 請求の範囲第 1項又は請求の範囲第 2項において、
R2力 炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 又は置換基群 αから選択される基で置 換された炭素数 1乃至 4個のアルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体。
4 . 請求の範囲第 1項又は請求の範囲第 2項において、
R2力 炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 又は下記置換基群ひ 1から選択される基 で置換された炭素数 1乃至 4個のアルキル基である化合物又はその薬理上許容され る塩、 エステル若しくはその他の誘導体。
[置換基群 α 1]
ハロゲン原子、 炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基、 低級アルコキシ基、 低級 アルキルチオ基、 アミノ基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ （低級アルキル） アミ ノ基、 シァノ基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 ァリールォキシ基、 ヘテロァリ —ルォキシ基、 ァリ一ルチオ基、 ヘテロァリールチオ基。
5 . 請求の範囲第 1項又は請求の範囲第 2項において、
R2力 炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 又は下記置換基群ひ2から選択される基 で置換ざれた炭素数 1乃至 4個のアルキル基である化合物又はその薬理上許容され る塩、 エステル若しくはその他の誘導体。
[置換基群 α 2]
低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 ァリ ールォキシ基、 ヘテロァリ一ルォキシ基、 ァリ一ルチオ基、 ヘテロァリ一ルチオ基。
6 . 請求の範囲第 1項又は請求の範囲第 2項において、 R2力 メチル、 ェチル、 プロピノレ、 イソプロピノレ、 2—メ トキシェチル、 2— メチルチオフエニル、 3, 3, 3— トリフノレオ口プロピノレ、 ベンジル、 2—フエ二 ルェチル、 ベンジノレォキシメチノレ、 ベンジノレチオメチノレ又は 2—チェニノレチ才メチ ルである化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体。
7. 請求の範囲第 1項乃至第 6項から選択されるいずれか一項において、
Aが、 炭素数 1乃至 4個のアルキレン基又は、 酸素原子若しくは一 S (O) m— で中断された低級アルキレン基である化合物又はその薬理上許容される塩、 エステ ル若しくはその他の誘導体。
8. 請求の範囲第 1項乃至第 6項から選択されるいずれか一項において、
Aが、 メチレン、 エチレン、 1， 1 ージメチルエチレン、 トリメチレン、 テトラ メチレン、 一 CH20 (CH2) 2—又は一 CH2S (C H2) 2—である化合物又はそ の薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体。
9. 請求の範囲第 1項乃至第 6項から選択されるいずれか一項において、
Aが、 メチレン、 エチレン又はトリメチレンである化合物又はその薬理上許容さ れる塩、 エステル若しくはその他の誘導体。
0. 請求の範囲第 1項乃至第 9項から選択されるいずれか一項において、 R6が、
Figure imgf000271_0001
Figure imgf000272_0001
Ι ο
Figure imgf000272_0002
Figure imgf000272_0003
ZLSIS/66 OW lS.lO/66df/13d
Figure imgf000273_0001
又は
一 一
である化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体
1 1 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 0項から選択されるいずれか一項において、 R 3力 水素原子、 低級アルキル基、 炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基、 了 ルケニル基、 アルキニル基、 ァリール基で置換された低級アルキル基、 ヘテロァリ ール基で置換された低級アルキル基、 ァリール基で置換されたアルケニル基、 へテ ロアリール基で置換されたアルケニル基、 ァリール基で置換されたアルキニル基又 はへテロァリール基で置換されたアルキニル基 （ここに、 「ァリール基」 及び 「へ テロアリール基」 は、 無置換であるか、 下記置換基群 α及び置換基群 3から選択さ れる基で置換された基を示す。） である化合物又はその薬理上許容される塩、 エス テル若しくはその他の誘導体。
[置換基群 α ]
ハロゲン原子、 炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロ ゲノ低級アルコキシ基、 低級アルカノィル基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級 アルキルチオ基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル基、 アミ ノ基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ （低級アルキル） アミノ基、 シァノ基、 ニト 口基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 ァリールォキシ基、 ヘテロァリールォキシ 基、 ァリールチオ基、 ヘテロァリールチオ基、 置換基群 γから選択される基で置換 されたァリ一ル基、 置換基群 γから選択される基で置換されたへテロァリール基、 置換基群 7から選択される基で置換されたァリールォキシ基、 置換基群 γから選択 される基で置換されたへテロァリールォキシ基、 置換基群 γから選択される基で置 換されたァリ一ルチオ基、 置換基群 yから選択される基で置換されたへテロァリ一 ルチオ基。
[置換基群 J3 ] 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基。
[置換基群" y ]
ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ニトロ基、 シァノ基。
1 2 . 請求の範囲第 1 1項において、
R3が、炭素数 1乃至 6個のアルキル基、炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基、 炭素数 3乃至 6個のアルケニル基、 炭素数 3乃至 6個のアルキニル基、 ァリール基 で置換された炭素数 1乃至 3個のアルキル基、 ヘテロァリール基で置換された炭素 数 1乃至 3個のアルキル基、 ァリ一ル基で置換された炭素数 3個のアルケニル基、 ヘテロァリール基で置換された炭素数 3個のアルケニル基、 ァリール基で置換され た炭素数 3個のアルキニル基又はへテロァリール基で置換された炭素数 3個のアル キ-ル基である化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘 導体。
1 3 . 請求の範囲第 1 2項において、
R3力 メチル、 ェチル、 プロピノレ、 シクロプロピノレ、 ァリル、 2—ブテニル、 プロパノレギノレ、 2—ブチニノレ、 ベンジノレ、 2—フエニノレエチノレ、 3—フエ二ノレプロ ピノレ、 3— （ 4—クロ口フエニル） プロピノレ、 3—フエ二ノレプロパルギル又は 3—
( 4一クロ口フエニル） プロパルギルである化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体。
1 4 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 3項から選択されるいずれか一項において、 R4力；、 フエ二レン、 ナフチレン又はチェ二レンである化合物又はその薬理上許 容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体。
1 5 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 3項から選択されるいずれか一項において、 R 4力 、 p —フエ二レンである化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若 しくはその他の誘導体。
1 6 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 5項から選択されるいずれか一項において、 R 5が、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 4個のハロゲノアルキル 基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 置換基群 α及び置換基群 (3から選択される基 で置換されたァリール基、 又は置換基群 α及び置換基群) 3から選択される基で置換 されたヘテロァリ一ル基である化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若し くはその他の誘導体。
1 7 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 5項から選択されるいずれか一項において、 R 5カ 、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 ト リ フノレオロメチノレ、 フエ二ノレ、
3—フノレ才ロフエ二ノレ、 4ーフノレ才ロフエ二ノレ、 3—クロ口フエ二ノレ、 4 一クロ口 フエ二ノレ、 3—メチノレフエ二ノレ、 4—メチノレフエ二ノレ、 3—メ トキシフエ二ノレ、 4 —メ トキシフエニル、 3—シァノフエ二ノレ、 4 一シァノフエ二 ^レ、 2 , 4—ジフノレ オロフェニノレ、 2 , 4—ジクロロフエ二ノレ、 3 , 4—ジフノレオロフェニノレ、 3 ， 4 —ジクロ口フエニル、 3 —ピリジル、 4 一ピリ ジル、 2 —チェニル又は 3 _チェ二 ルである化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体。
1 8 . 請求項 1乃至請求項 1 7から選択されるいずれか一項において、
R 7及び R8が、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子、 ニトロ基、 ァミノ 基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ （低級アルキル） アミノ基、 シァノ基、 カルボ キシル基、 ハロゲン原子、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 低級アルキル基、 低級 アルカノィル基、 置換基群 αから選択される基で置換された低級アルキル基、 置換 基群 αから選択される基で置換された低級アルコキシ基、 置換基群 αから選択され る基で置換された低級アルキルチオ基、 置換基群 αから選択される基で置換された 低級アルキルスルフィニル基、 又は置換基群 αから選択される基で置換された低級 アルキルスルホニル基である力 、 或は、 R 7及び R8が、 それらが結合している炭素 原子と一緒になつて、 非芳香性炭化水素環、 非芳香性複素環、 置換基群 α及び置換 基群 /3から選択される基で置換された非芳香性炭化水素環、 置換基群 α及び置換基 群 ]3から選択される基で置換された非芳香性複素環、 ァリール環、 ヘテロァリール 環、 置換基群 α及び置換基群 13から選択される基で置換されたァリール環、 又は置 換基群 α及び置換基群 ]3から選択される基で置換されたへテロァリ一ル環を形成し ている化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体。
1 9 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 7項から選択されるいずれか一項において、
R 7及び R8が、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子、 ニトロ基、 シァノ 基、 カルボキシル基、 ハロゲン原子、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 低級アルキ ル基、 低級アルカノィル基、 又は置換基群 αから選択される基で置換ざれた低級ァ ルキル基であるか、 或は、 R 7及び R8は、 それらが結合している炭素原子と一緒に なって、 非芳香性炭化水素環、 非芳香性複素環、 置換基群 α及び置換基群 /3から選 択される基で置換された非芳香性炭化水素環、 置換基群 α及び置換基群 ]3から選択 される基で置換された非芳香性複素環、 ァリール環、 ヘテロァリール環、 置換基群 α及び置換基群 13から選択される基で匱換されたァリール環、 又は置換基群 α及び 置換基群 0から選択される基で置換されたへテロァリ一ル環を形成している化合物 又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体。
2 0 . 請求の範囲第 1項において、 下記の化合物から選択される化合物又はその 薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体：
' (土） 一Ν—ヒ ドロキシー Ν α—メチノレ一 Ν α— （4—フエノキシべンゼンスノレ ホニル） — 2— ( 2—フタルイ ミ ドエチル） グリシンアミ ド、
' (土） 一 Ν—ヒ ドロキシ一 Ν α—メチノレー Ν α— ( 4—フエノキシベンゼンスノレ ホニル） — 2— [ 2— (チアゾリ ジン一 2 , 4—ジオン— 3—ィル） ェチル] ダリ シンァミ ド、
' (土） 一 Ν—ヒ ドロキシー Ν α—メチルー Ν α— ( 4 —フエノキシベンゼンスル ホニル） — 2— [ 2— (キナゾリ ン一 2 , 4—ジオン一 3 Τル） ェチル] グリ シ ンァミ ド、 ' (土） 一 2— [ 2— （5—フルォロピリ ミジン一 2, 4—ジオン一 3—ィル） ェ チノレ] 一 N—ヒ ドロキシ一 N α—メチノレ一 N α— （ 4一フエノキシベンゼンスノレホ ニル） グリ シンァミ ド、
' (土） 一Ν—ヒ ドロキシ一 Ν α—メチノレ一 Ν α— ( 4—フエノキシベンゼンスル ホニル） 一 2— [2— (チエノ [3, 2— d] ピリ ミジン一 2， 4ージオン一 3— ィル） ェチル] グリ シンアミ ド、
' (土） 一 N—ヒ ドロキシ一N α—メチル一 2— [2— （ 7—メチルキサンチン一 1一ィル） ェチル] 一 Νひ一 （4—フエノキシベンゼンスルホ二ノレ） グリシンアミ ド、、
' (土） 一 Ν—ヒ ドロキシ一 Ν α—メチルー Ν α— ( 4—フエノキシベンゼンスル ホニル） 一 2— [ 2 - (プテリジン一 2， 4ージオン一 3—ィル） ェチル] グリ シ ンァミ ド、
' (土） 一 2— [ 2— ( 1 , 1—ジォキソー 1， 2—ベンズイ ソチアゾ一ルー 3— オン一 2—ィル） ェチル] 一 Ν—ヒ ドロキシ一 Ν α—メチノレ一 Ν α— (4—フエノ キシベンゼンスルホニル） グリシンアミ ド、
' (土） 一 Ν—ヒ ドロキシ一 Ν α—メチルー 2— [2— （6—メチルピリ ミジン一 2, 4—ジオン _ 3—ィノレ） ェチル] - Ν α - (4一フエノキシベンゼンスノレホニ ル） グリ シンァミ ド、
' (土） 一 Ν—ヒ ドロキシ一 Ν α—メチルー Ν α— ( 4—フエノキシベンゼンスル ホニル） 一 2— [2— ( 5— ト リ フルォロメチルピリ ミジン一 2， 4ージオン一 3 一ィル） ェチル] グリ シンアミ ド、
• Ν—ヒ ドロキシ一 Να—メチルー Ν α - (4ーフエノキシベンゼンスルホニル） — 2 (R) — （ 2—フタルイ ミ ドエチル） グリ シンアミ ド、
' (土） 一 Ν α— [4— (4—フノレオロフエノキシ） ベンゼンスノレホニル] 一 Ν— ヒ ドロキシ一 Ν α—メチル _ 2— （ 2—フタルイ ミ ドエチル） グリ シンアミ ド、 ' (土） 一 2— [ 2 - (6—クロ口ピリ ミジン一 2， 4—ジオン一 3—ィル） ェチ ノレ] — Ν—ヒ ドロキシー Ν α—メチノレー Ν α— ( 4 _フエノキシベンゼンスノレホニ ル） ダリ シンァミ ド、 ·' (土） 一N— ヒ ドロキシ一N α—メチノレ一 N α— （ 4—フエノキシベンゼンスノレ ホニル） 一 2— [ 2— ( 6 — ト リ フルォロメチルピリ ミジン一 2 , 4—ジオン一 3 一ィル） ェチル] グリ シンアミ ド、
' (土） 一 Ν—ヒ ドロキシ一 Ν α—メチルー Ν α _ [4— (ピリ ジン一 4—ィノレ） ォキシベンゼンスルホニル] — 2— [ 2 - (チエノ [ 3 , 2 - d ] ピリ ミジン一 2, 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] グリ シンアミ ド、
' (土） 一 2— [ 2— （ 6—クロ口一 1 一メチルピリ ミジン一 2 , 4—ジオン一 3 一ィル） ェチノレ] 一 N—ヒ ドロキシ一N α—メチノレー N α— (4—フエノキシベン ゼンスルホニル） グリ シンアミ ド、
• (土） 一 Ν α— [4— (4—クロロフエノキシ） ベンゼンスルホニル] — 2— [ 2 一 （6—クロ口ピリ ミジン一 2， 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] 一 Ν—ヒ ドロキ シ一 N aーメチルダリ シンァミ ド、
' (土） 一 2— [ 2 - ( 6—クロ口ピリ ミジン一 2 , 4—ジオン一 3—ィル） ェチ ル] 一 N et— [4— ( 4—フノレオロフエノキシ） ベンゼンスルホニル] —N—ヒ ド 口キシー Ν α—メチルグリ シンアミ ド、
' (土） 一 Ν α— [4一 （4—クロ ロ フエノキシ） ベンゼンスルホ二ノレ] — Ν—ヒ ドロキシー Ν α—メチル一 2— [ 2— ( 6— ト リフルォロメチノレピリ ミジン一 2， 4ージオン一 3—ィル） ェチル] グリ シンアミ ド、
• (士） 一 Ν α— [4— （4—フルオロフエノキシ） ベンゼンスノレホニル] -Ν - ヒ ドロキシー Ν α—メチル一 2— [ 2— （6— トリ フルォロメチルピリ ミジン一 2 , 4—ジオン— 3—ィル） ェチル] グリ シンアミ ド、
• (士） 一 Ν α— [4一 （3—クロロフエノキシ） ベンゼンスルホニル] — Ν—ヒ ド 口キシー Ν α—メチルー 2— [ 2— ( 6— ト リ フノレオロメチルピリ ミジン一 2， 4 —ジオン— 3—ィル） ェチル] グリ シンアミ ド、
• (土） 一 Ν α— [4— （3—クロロフエノキシ） ベンゼンスルホニル] — 2— [ 2 ― ( 6—クロ口ピリ ミジン一 2， 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] — Ν—ヒ ドロキ シー Ν α—メチルグリ シンアミ ド、
' (土） 一 2— [ 2— （ 6—クロ口ピリ ミジン一 2， 4ージオン一 3—ィル） ェチ ノレ] 一 N α—ェチノレ一 N—ヒ ドロキシ一 N α— ( 4—フエノキシベンゼンスノレホニ ル） ダリ シンァミ ド、
' (土） 一 2— [ 2— (6—クロ口ピリ ミジン一 2, 4—ジオン一 3—ィル） ェチ ル] — Να— [4— （ 3—フルオロフエノキシ） ベンゼンスルホニル] — Ν—ヒ ド ロキシ一 Ν α—メチルグリ シンアミ ド、
' (土） 一 2— [ 2— （6—クロ口ピリ ミジン一 2， 4ージオン一 3—ィル） ェチ ル] — Ν—ヒ ドロキシー Ν α—メチル一 Ν α— [4 - (ピリ ジン一 4—ィル） ォキ シベンゼンスノレホニ グリ シンアミ ド、
• (土） _Ν α— [ 4 - ( 3—フノレオロフエノキシ） ベンゼンスノレホニノレ] — Ν— ヒ ドロキシ一 Ν α—メチル一 2— [ 2— （6— トリ フルォロメチルピリ ミジン一 2 , 4ージオン— 3—ィル） ェチル] グリ シンアミ ド、
' (土） 一 Ν—ヒ ドロキシ一 Ν α—メチルー Να— [4— (ピリ ジン 4—ィル） ォ キシベンゼンスルホ二ル] - 2 - [2— (6— トリ フノレオ口メチノレビリ ミジン一 2 , 4ージオン一 3—ィル） ェチル] グリ シンアミ ド、
' (土） 一Ν α—ェチノレ一 Ν—ヒ ドロキシー Ν α— （4—フエノキシべンゼンスノレ ホニル） — 2— [2— ( 6— ト リ フルォロメチルピリ ミジン一 2， 4ージオン一 3 —ィル） ェチル] グリシンアミ ド、
' (土） 一 Ν—ヒ ドロキシ一 Να—メチル一 2— [ 2— （ 1—メチルー 6— ト リ フ ルォロメチルピリ ミジン一 2 , 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] 一 Να— （4ーフ エノキシベンゼンスルホニル） グリ シンアミ ド、
' (土） 一 2— [ 2 - ( 5—クロ口ピリ ミジン一 2, 4—ジオン一 3—ィル） ェチ ル] — Ν—ヒ ドロキシ一 Ν α—メチノレ一 Ν α— ( 4—フエノキシベンゼンスノレホニ ル） ダリ シンァミ ド、
• Ν α - [4一 （3—クロロフエノキシ） ベンゼンスルホニル] 一 Ν—ヒ ドロキシ —Να—メチルー 2— [2— (キナゾリ ン一 2, 4—ジオン一 3—ィル） ェチル] ダリシンァミ ド、
• Ν α - [4— (3—クロロフエノキシ） ベンゼンスノレホニノレ] — Ν—ヒ ドロキシ 一 Ν α—メチルー 2— [ 2— (チエノ [3， 2 - d ] ピリ ミジン一 2, 4—ジオン 一 3—ィル） ェチル] グリ シンアミ ド、 及び
• N α - [ 4一 （ 3—クロロフエノキシ） ベンゼンスノレホニル] — Ν—ヒ ドロキシ 一 Ν α—メチル一 2— （ 2—フタルイ ミ ドエチル） グリ シンアミ ド。
2 1 . 請求の範囲第 1項乃至第 2 0項から選択される一項に記載の化合物、 又は その薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体を有効成分として含有 する医薬。
2 2 . 関節炎を予防又は治療するための請求の範囲第 2 1項に記載の医薬。
2 3 . 癌の転移、 浸潤若しくは増殖を抑制するための請求の範囲第 2 1項に記載 の医薬。
2 4 . 請求の範囲第 1項乃至第 2 0項から選択される一項に記載の化合物、 又は その薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体を投与することからな る関節炎の予防方法若しくは治療方法。
2 5 . 請求の範囲第 1項乃至第 2 0項から選択される一項に記載の化合物、 又は その薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体を投与することからな る癌の転移、 浸潤若しくは増殖を抑制する方法。
2 6 . 関節炎を予防若しくは治療するための医薬を製造するための、 請求の範囲 第 1項乃至第 2 0項から選択される一項に記載の化合物、 又はその薬理上許容され る塩、 エステル若しくはその他の誘導体の使用。
2 7 . 癌の転移、 浸潤若しくは増殖を抑制するための医薬を製造するための、 請 求の範囲第 1項乃至第 2 0項から選択される一項に記載の化合物、 又はその薬理上 許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体の使用。
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