WO1999042442A1 - Derives d'aminoguanidine hydrazone, procedes de production, et medicaments a base de ces derives - Google Patents

Derives d'aminoguanidine hydrazone, procedes de production, et medicaments a base de ces derives Download PDF

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WO1999042442A1
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Mitsuru Shiraishi
Shoji Fukumoto
Keiji Kusumoto
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Takeda Chemical Industries, Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to aminoguanidine hydrazone derivatives and agents useful as medicaments.
  • Na-H exchange inhibitors include myocardial infarction and associated dysfunction, arrhythmias, unstable angina, cardiac hypertrophy, reocclusion after PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty), hypertension It also has the effect of preventing and treating tissue damage and the like.
  • PTCA percutaneous transluminal coronary angioplasty
  • Na-H exchange inhibitors which are thought to have an improving action and cytoprotective action (especially on myocardium) against cell damage under ischemia, are attracting attention in the field of therapeutic drugs for ischemic diseases .
  • Amiloride an acylguanidine derivative and potassium-retaining diuretic, has an Na-H exchange inhibitory effect, but its effect is weak, and it has a strong sodium channel inhibitory effect.
  • EP 456133 has the formula
  • A is a bond or one CH 2 —
  • R 2 represents hydrogen or lower alkyl
  • R 3 , R 4 and R 6 represent hydrogen
  • R 5 and R 7 represent hydrogen, lower alkyl or hydroxyl, respectively.
  • R represents hydrogen, halogen, etc.
  • A represents a bond
  • Amiloride is associated with hypotensive and salt excreting effects due to its strong sodium channel inhibitory effects, which are not desirable for the treatment of heart rate disorders. Disclosure of the invention
  • the present invention provides a Na—H exchange having a preventive and therapeutic effect on myocardial infarction and associated dysfunction, arrhythmia, unstable angina, cardiac hypertrophy, reocclusion after PTCA, hypertension and associated tissue damage, and the like. It provides an inhibitor.
  • ring A is an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocycle
  • ring B is an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic homo- or heterocycle
  • R 1 is A hydrogen atom, a hydroxyl group or a lower alkyl group
  • n represents 0 or 1.
  • ring A is an optionally substituted pyridine ring, pyridazine ring, pyrrole ring, pyrazole ring, furan ring, thiophene ring, isoxazolyl ring or pyrimidine ring.
  • composition according to (23), wherein the ischemic heart disease is myocardial infarction, unstable angina or arrhythmia.
  • ring A is a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring which may be substituted
  • ring B is a 5- or 6-membered aromatic homo- or heterocyclic ring which may be substituted
  • n is 0 Or 1
  • H 2 N-N C (Title 2 ) (NHR 1 )
  • R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a lower alkyl group.
  • the ring A represents a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring which may be substituted.
  • Examples of the aromatic complex ring of the “optionally substituted 5- to 6-membered aromatic heterocycle” represented by A include, for example, an oxygen atom and a sulfur atom as atoms (ring atoms) constituting a ring system. And 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen and the like (preferably 1 to 2 And aromatic heterocycles containing at least one (preferably 1 to 3, and more preferably 1 to 2).
  • aromatic heterocycles include, for example, furan, thiophene, pyrrole, oxazolyl, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, 1,2,3—oxaziazole, 2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, furazane, 1,2,3-thiadiazole, 1,2,4-thiadiazol, 1,3,4-thiadiazol, 1,2,3 — 5- to 6-membered aromatic heterocycles such as triazole, 1,2,4-triazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine and the like.
  • a 5- to 6-membered aromatic heterocycle containing 1 to 3 (preferably 1 to 2) heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom is preferable, and a preferable example of the ring A is Examples include a pyridine ring, a pyridazine ring, a pyrrole ring, a pyrazole ring, a furan ring, a thiophene ring, an isoxazolyl ring, and a pyrimidine ring (preferably, a pyridine ring, a pyridazine ring, a pyrroyl ring, a pyrazole ring, and the like.
  • a 5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocycle containing 1 to 2 nitrogen atoms and more preferably a 5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocycle containing 1 to 2 nitrogen atoms such as a pyridine ring, a pyrazole ring and a pyridazine ring.
  • a nitrogen-aromatic heterocycle such as a pyridine ring, a pyrazole ring and a pyridazine ring.
  • the ring B represents a 5- or 6-membered aromatic homo- or heterocyclic ring which may be substituted.
  • the “optionally substituted 5- or 6-membered aromatic homocyclic ring” represented by B includes an optionally substituted benzene ring and the like.
  • Examples of the aromatic complex ring of the “optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocycle” represented by B include, for example, an oxygen atom and a sulfur atom as atoms (ring atoms) constituting a ring system. And an aromatic heterocycle containing at least one (preferably one to three, more preferably one to two) heteroatoms selected from nitrogen atoms and the like.
  • Examples of such an “aromatic heterocycle” include furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazolyl, isothiazole, imidazole, villa Zol, 1,2,3-oxaziazol, 1,2,4-oxaziazol, 1,3,4-oxaziazol, furazan, 1,2,3-thiadiazol, 1,2,4-thiadiazol — 5 to 6 such as 1,3,4-thiadiazol, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine, etc. 5 to 6-membered aromatic ring containing 1 to 3 (preferably 1 to 2) heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom. Heterocycles are preferred.
  • preferred ring B include oxygen, sulfur and nitrogen atoms such as benzene, pyrrol, furan, thiophene and pyridine (preferably benzene, furan and thiophene). May contain one selected heteroatom
  • a 5- or 6-membered aromatic homo- or heterocyclic ring is exemplified.
  • Ring A and ring B are, for example, (1) octogen, (2) hydroxyl, (3) nitro, (4) cyano, (5) optionally substituted lower alkyl, (6) substituted An optionally substituted lower alkenyl group, (7) an optionally substituted lower alkynyl group, (8) an optionally substituted lower aralkyl group, (9) an optionally substituted lower alkoxy group, (10) an optionally substituted mercapto group, (11) an optionally substituted amino group, (12) an olepoxyl group which may be esterified or amidated, (13) an optionally substituted 1 to 4 (preferably 1 or 2) selected from the group consisting of a sulfonyl group, (14) an optionally substituted acyl group and (15) an optionally substituted phenyl group; (16) two adjacent Substituent may form a bond to a divalent hydrocarbon group, and a nitrogen atom of ring A or ring B may be oxidized.
  • the ring A or the ring B is a nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring having a hydroxyl group as a substituent, such as 2-oxopyridine
  • the ring A or the ring B is an oxo group such as ⁇ -pyridone.
  • a nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring (having a chemical structure equivalent to a nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring having a hydroxyl group as a substituent) which may have a nitrogen-containing aromatic ring having an oxo group.
  • the substituent which the above-mentioned ring A or B may have may be present on the nitrogen atom of the ring A or B.
  • the halogen atom as (1) include chlorine, bromine, fluorine and iodine.
  • the lower alkyl group which may be substituted as (5), for example C, - 6 alkyl Le group (e.g. methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, Isopuchiru, t one heptyl, s - heptyl, pentyl, Xyl, etc.).
  • C, - 6 alkyl Le group e.g. methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, Isopuchiru, t one heptyl, s - heptyl, pentyl, Xyl, etc.
  • Such a lower alkyl group includes a halogen atom (eg, chlorine, bromine, fluorine, iodine, etc.), a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, and a lower (C! -6) alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butyl).
  • a halogen atom eg, chlorine, bromine, fluorine, iodine, etc.
  • a hydroxyl group e.g, a nitro group, a cyano group
  • a lower (C! -6) alkoxy group eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butyl.
  • Bok carboxymethyl, s - butoxy, t one butoxy, Bae Nchiruokishi isopentyl Ruo alkoxy, neopentyl Ruo carboxymethyl, to Kishiruokishi etc
  • the lower alkenyl group which may be substituted as (6) includes, for example, vinyl, aryl, isopropyl, 2-methylaryl, 1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-ethyl-1-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3 - pentenyl, 1 one hexenyl, to 2-hexenyl, to 3-hexenyl, 4 one hexenyl, C 2 etc. xenon nil to 5 - 6, etc. alkenyl group.
  • lower alkenyl group may be substituted with a halogen atom (e.g. chlorine, bromine, fluorine, iodine, etc.), a hydroxyl group, a nitro group, Shiano group, a lower ( ⁇ Bok 6) alkoxy group (e.g. methoxy, E Bok alkoxy, propoxy, isopropoxy, Bed Bok carboxymethyl, S- Bed Bok carboxymethyl, t one butoxy, Penchiruokishi, isopentyl Ruo alkoxy, neopentyl Ruo carboxymethyl, to Kishiruokishi etc.), halogeno-lower (C, - 6) alkoxy group (e.g. CF 3 ⁇ , CHF 2 ⁇ like ) May be substituted at the substitutable position with 1 to 3 identical or different substituents selected from.
  • a halogen atom e.g. chlorine, bromine, fluorine, iodine, etc.
  • Examples of the lower alkynyl group which may be substituted as (7) include, for example, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4 one pentynyl, 1 one to carboxymethyl sulfonyl, the 2 _ hexynyl, to 3-hexynyl, 4 one to hexynyl, is C 2 "6 alkynyl group hexynyl, etc., to 5- No.
  • Such lower alkynyl groups include halogen atoms (eg, chlorine, bromine, fluorine, iodine, etc.), hydroxyl groups, nitro groups, cyano groups, and lower (d-6) alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy).
  • the lower aralkyl group which may be substituted as (8) includes, for example, C ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ such as benzyl and phenethyl. And an aralkyl group (preferably a phenyl alkyl group).
  • Such a lower aralkyl group includes, for example, a halogen atom (eg, chlorine, bromine, fluorine, iodine, etc.), a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, a lower (d- 6 ) alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, Isobutyl, S-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, etc.), halogeno lower (C ⁇ 6 ) alkyl group (for example, CF 3 , CF 2 CF 3 , CH 2 F, CHF 2 ), lower (C alkoxy) Groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, s-butoxy, t-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy,
  • the optionally substituted lower alkoxy group as (9), C, - 6 alkoxy groups e.g. methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, S- butoxy, t-butoxy, Penchiruokishi, Isopenchiruo Xy, neopentyloxy, hexyloxy, etc.).
  • Such lower alkoxy groups include halogen atoms (eg, chlorine, bromine, fluorine, iodine). ), Hydroxyl group, nitro group, cyano group, lower (C 6 ) alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, S-butoxy, t-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neo Penchiruokishi, to Kishiruokishi etc.), halogeno-lower (C, - 6) to 1 Ru is selected from an alkoxy group (e.g. CF 3 0 CHF 2 0, etc.) and the like in three identical or different substituents, possible substituents It may be substituted at the position.
  • halogen atoms eg, chlorine, bromine, fluorine, iodine.
  • C 6 alkoxy group for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, S
  • Examples of the optionally substituted mercapto group as (10) include an optionally substituted 6 alkylthio group (for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, s-butylthio, t-butylthio, pentylthio, isopentylthio , Neopentylthio, hexylthio, etc.).
  • an optionally substituted 6 alkylthio group for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, s-butylthio, t-butylthio, pentylthio, isopentylthio , Neopentylthio, hexylthio, etc.
  • Such C 6 alkylthio groups include halogen atoms (eg, chlorine, bromine, fluorine, iodine, etc.), hydroxyl groups, nitro groups, cyano groups, and lower (d-6) alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, Isopropoxy, butoxy, S-butoxy, t-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy, etc., halogeno lower (d- 6 ) alkoxy group (for example, CF 30 CHF 2 ⁇ , etc.), and may be substituted at 1 to 3 identical or different substituents selected from the above at a substitutable position.
  • Examples of the optionally substituted amino group as (11) include, for example, lower (d- 6 ) alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, Xyl, etc.), lower (C 6 ) alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, s-butoxy, t-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.), halogeno lower (C 6 ) alkyl (for example, CF 3 CF 3 CF 2 CH 2 F CHF 2 etc.) Lower (C 3 — fi ) cycloalkyl (for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.), hydroxyl group, sorbamoyl, phenyl
  • alkanols eg, phenylacetyl, phenylpropionyl, etc.
  • lower (d- 6 ) alkoxy mono-propyls eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxyl-propyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, t one butoxide deer Lupo sulfonyl, pentylene Ruo alkoxycarbonyl, to carboxy Ruo alkoxycarbonyl, etc.
  • phenoxyethanol carbonyl phenyl - d - 6 alkoxy - Karuponiru (e.g.
  • C B alkyl Sulfiel (eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, butylsulfinyl, isobutylsulfinyl, S-butylsulfinyl, t-butyls Finiru, pliers Rusuru alkylsulfinyl, hexyl-sulfinyl, etc.), C 3 - 6 cycloalkyl sulfides alkylsulfonyl (e.g.
  • two such substituents may form a cyclic amino group together with a nitrogen atom.
  • a cyclic amino group include pyrrolidino, piperidino, morpholino, and thiomorpholino.
  • the amino group which may be substituted as described above include, for example, a halogen atom (eg, chlorine, bromine, fluorine, iodine, etc.), a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, a lower (d -6) alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, S-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, etc.), halogeno lower (Ci- 6 ) alkyl group (eg, CF 3 , CF 2 CF 3 , CH 2 F, CHF 2 etc.), lower (C alkoxy group (for
  • esterified hydroxyl group examples include lower (C- 6 ) alkoxy monopropyl groups (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxypropyl, isopropoxypropyl, butoxycarbonyl, S-butoxycarbonyl, t-butyloxy).
  • lower (C- 6 ) alkoxy monopropyl groups eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxypropyl, isopropoxypropyl, butoxycarbonyl, S-butoxycarbonyl, t-butyloxy.
  • the amidated carboxyl group a force Rubamoiru, N- mono- lower (C -! 6) alkyl force Rubamoiru (e.g. methylcarbamoyl, E Ji carbamoyl, propyl force Rubamoiru, isopropyl force Rubamoiru, butylcarbamoyl, isobutyl force Rubamoiru, S-butylcarbamoyl, t-butylcarbamoyl, pentylcarbamoyl, hexylcarbamoyl, etc.), N, N-di-lower (Ci-6) alkylcarbamo I le (e.g.
  • cyclopropyl force Rubamoyl cyclobutyl carbamoyl, cyclopentyl carbamoyl, cyclohexyl carbamoyl, etc., phenyl C, s- alkyl rubamoyl (for example, benzylcarbamoyl, phenethyl carbamoyl, etc.), nitroxy 6- alkylamino-carbonyl (for example, 2-nitroto) Loxyshetyl carbamoyl, 3-nitroxypropyl rubamoyl, etc.), cyclic aminocarbonyl (eg, morpholinocarbonyl, piperidinocarbonyl, pyrrolidinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl, etc.), anilinocarbonyl and the like.
  • s- alkyl rubamoyl for example, benzylcarbamoyl, phenethyl carbamoyl, etc.
  • the individual “carboxyl groups that may be esterified or amidated” specifically exemplified as described above include, for example, a halogen atom (eg, chlorine, bromine, fluorine, iodine, etc.), a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group,
  • a lower (d 6 ) alkyl group eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • a halogeno-lower (C, -6) alkyl group eg, CF 3 , CF 2 CF 3 , CH 2 F, CHF 2 etc.
  • lower (C, 6 ) alkoxy groups eg methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, s-butoxy, t-butoxy, Penchiruokish
  • the (1 3) optionally substituted sulfonyl group such as lower (C, - 6) alkylsulfonyl (e.g. methylsulfonyl, Echirusuruhoniru, propylsulfanyl Honiru, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, iso-butylsulfonyl, s Puchirusuruhoniru, t one Puchirusuruhoniru, pentylsulfonyl, to Kishirusuru Honiru etc.), C 3 - 6 cycloalkylsulfonyl (e.g.
  • cyclopropylsulfonyl cycloalkyl cycloheptyl sulfonyl, cyclopentylsulfonyl, Kishirusuruhoniru cyclohexane, etc.
  • phenylene Lou 6 alkylsulfonyl Eg, benzylsulfonyl, phenylsulfonyl, etc.
  • lower (C 6 ) alkoxysulfonyl eg, methoxysulfonyl
  • propoxysulfonyl isopropoxysulfonyl, butoxysulfonyl, isobutoxysulfonyl, S-butoxysulfonyl, t-butoxysulfonyl, pentyloxysulfonyl, hexyloxysulfonyl, etc.
  • cyclopropylamino scan Ruhoniru cyclobutyl aminosulfonyl, cyclopentyl aminosulfonyl, hexyl cyclo aminosulfonyl, etc.
  • phenylene Lou 6 alkylaminosulfonyl e.g. downy emissions Gilles aminosulfonyl, full energy chill aminosulfonyl, etc.
  • cyclic amino Nosuruhoniru e.g.
  • morpholinosulfonyl Pi Beri Gino sulfonyl, pyrrolidino sulfonyl, such as thiomorpholino sulfonyl) , nitroxy C, - 6 alkylamino chromatography sulfonyl (e.g. 2-two Toroki Chez chill aminosulfonyl, 3 Nitorokishipuro pills aminosulfonyl, etc.), cited ⁇ two Reno sulfonyl etc. It is.
  • Each of the “optionally substituted sulfonyl groups” specifically exemplified as described above includes, for example, a halogen atom (eg, chlorine, bromine, fluorine, iodine, etc.), a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, a lower (C , -6) alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, S-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, etc.), halogeno lower (Ci- 6 ) alkyl groups (eg, CF 3 , CF 3 2 CF 3 , CH 2 F, C HF 2 ), lower (d-6) alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, S-butoxy, t-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy,
  • Examples of the lower acryl group as (14) include a lower acryl group derived from carboxylic acid, sulfinic acid or sulfonic acid.
  • the lower acryl group derived from a carboxylic acid includes, for example, lower ((:,-6) 7alkyl-carbonyl (alkanol) (eg, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, valeryl, vivaloyl, etc.), C 3 -. 6 cycloalkyl Ichiriki Ruponiru the lower Ashiru group derived from (e.g.
  • sulfinic acid such as lower ( C i- 6 ) alkyl sulfinyl (for example, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, butylsulfinyl, isobutylsulfinyl, S-butylsulfinyl, t-butylsulfinyl, pen Chirusurufiniru, hexyl-sulfinyl, etc.) to, C 3 - 6 cycloalkyl alkylsulfinyl (e.g.
  • the lower Ashiru group derived from sulfonic acids such as lower ( ⁇ , - 6) Arukirusu Ruhoniru (e.g. methylsulfonyl, Echirusuruhoniru, propylsulfonyl, I isopropyl, butylsulfonyl, iso-butylsulfonyl, S- Buchirusu Ruhoniru, t over butylsulfonyl, pentylsulfonyl, to Kishirusuruhoniru etc.), C 3 - 6 cycloalkylsulfonyl (e.g.
  • the individual "lower acyl group” specifically exemplified as described above includes, for example, a halogen atom (eg, chlorine, bromine, fluorine, iodine, etc.), a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, a lower (C, -6) alkyl Groups (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, etc.), halogeno lower (C!
  • alkyl groups eg, CF 3 , CF 2 CF 3 , CH 2 F, CHF 2 etc.
  • lower alkoxy groups eg methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy
  • S butoxy, t-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy, etc.
  • halogeno lower 6 alkoxy group
  • CF 3 ⁇ with 1 to 3 identical or different substituents selected from CHF 2 0, etc.) or the like, may be substituted at substitutable positions.
  • phenyl group optionally of, for example, a halogen atom (e.g. chlorine, bromine, fluorine, iodine), a hydroxyl group, a nitro group, Shiano group, a lower (C, - 6) ⁇ alkyl group (e.g. Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl,
  • a halogen atom e.g. chlorine, bromine, fluorine, iodine
  • halogenated lower (Ci-6) alkyl Le group e.g. CF 3 CF 2 CF 3 CH 2 F CHF 2 , etc.
  • lower (C, - 6) alkoxy group Eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, S-butoxy, t-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy, etc.
  • halogeno lower (d- 6 ) alkoxy groups eg, CF 3 ⁇ , C
  • divalent hydrocarbon group as (16) for example,
  • the above-mentioned divalent hydrocarbon group has 5 or more ring-constituting atoms of ring A,
  • a 6-membered ring is formed, and such a 5- or 6-membered ring is, for example, a lower (d- 6 ) alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, Hexyl, etc.), halogen atoms (eg, chlorine, bromine, fluorine, iodine, etc.), lower (d-6) alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, S-butoxy, t-butoxy, pentyloxy, Iso-pentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy, etc.), lower halogeno (C,- 6) alkyl group (for example, CF 3 , CF 2 CF 3 , CH 2 F, CHF 2 etc.), halogeno lower
  • substituent of the ring A optionally substituted lower be halogenated (d-J alkyl group (favorable Mashiku methyl), which may lower halogenated (C, - 6) alkoxy group (preferred properly Methoxy) and the like;
  • the ring A ' is a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring which may have a substituent other than the substituent Ra (preferably pyridine, pyrazole, pyrrole, furan, more preferably, pyridine, pyrazole), Z is an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom, R a is (preferably, optionally halogenated lower (C, - 6) the substituent of the ring a described above alkyl group, halogen Lower (C, -6) alkoxy group etc. which may be converted. ] Is preferable.
  • Examples of the substituent on the ring B include a halogen atom (preferably chlorine), an optionally halogenated lower (d- 6 ) alkyl group (preferably methyl), a hydroxyl group, and an optionally halogenated lower (C ⁇ )
  • a halogen atom preferably chlorine
  • an optionally halogenated lower (d- 6 ) alkyl group preferably methyl
  • a hydroxyl group preferably hydroxyl group
  • An alkoxy group preferably methoxy
  • the ring B ′ may further have a substituent other than the substituent Rb.
  • Y is a carbon atom, an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom
  • Rb is a hydrogen atom or a substituent of the above-mentioned B ring (preferably a halogen atom)
  • a lower (d- 6 ) alkyl group which may be halogenated, a hydroxyl group, and a lower (C, -6) alkoxy group which may be halogenated.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a lower alkyl group (e.g. a lower (C, - 6) alkyl group (e.g. methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, isobutanol chill, s- heptyl, t-butyl , Pentyl, hexyl, etc.), and preferably methyl).
  • R 1 is preferably a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a methyl group, particularly preferably a hydrogen atom or a hydroxyl group, particularly preferably a hydrogen atom.
  • n 0 or 1 (preferably 1).
  • the prodrug of the compound represented by the above formula (I) is obtained under physiological conditions in vivo.
  • a compound that is converted to a compound represented by the above formula (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like, that is, a compound represented by the above formula (I) is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. It refers to a compound that undergoes hydrolysis or the like by gastric acid or the like to change to the compound represented by the above formula (I).
  • a compound in which the amino group of the compound represented by the above formula (I) is acylated, alkylated or phosphorylated for example, the above formula (I)
  • the amino group of the compound represented by the formula is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, (5-methyl-2-oxo-1,1,3-dioxolen-14-yl) methoxycarbonylated, tetrahydrofuranylated , Pyrrolidylmethylation, bivaloyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc.), and the hydroxyl group of the compound represented by the above formula (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, or borated.
  • the prodrug of the compound represented by the above formula (I) can be prepared under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Pharmaceuticals,” Vol. 7, Molecular Design, pp. 163 to 198. It may be changed to the compound represented by (I).
  • Salts of compound (I) and its synthetic intermediates include, for example, inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate, etc., for example, acetate, tartrate, citrate, fumarate Organic such as acid salt, maleate, toluenesulfonate, methanesulfonate Acid salts, for example, salts with amino acids such as aspartic acid, glutamic acid, pyroglutamic acid, arginine, lysine, orditin, metal salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, aluminum salt, etc., for example, triethylamine salt, Pharmaceutically acceptable salts such as salts with bases such as guanidine salts, ammonium salts, hydrazine salts, quinine salts and cinchonine salts.
  • inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphat
  • Compound (I) may be a hydrate or a non-hydrate.
  • compound (I) exists as a configuration isomer (configuration isomer), a diastereomer, a conformer, or the like, each may be isolated by a separation and purification method known per se, if desired. can do.
  • Compound (I) has geometrical isomerism based on the configuration of the hydrazone structure portion with the fused heterocyclic ring containing ring A, and may exist as E and Z isomers or a mixture thereof. Further, when R 1 represents a hydroxyl group or a lower alkyl group, it has geometrical isomerism based on the double bond of the guanidino group, and may exist as E and Z isomers or a mixture thereof.
  • the compounds of the present invention include the following individual isomers and mixtures thereof.
  • Compound (I) has optical isomerism based on the asymmetric carbon present in the portion substituted by ring B, etc., and the individual asymmetric carbons may be in the R-form, the S-form or a mixture thereof. Can exist. These can be separated into individual R-forms and S-forms by ordinary optical resolution means, and both optically active forms and racemic forms are included in the present invention.
  • the compounds of the present invention include the individual optically active substances shown below and mixtures thereof.
  • the starting compound of the compound (I) or the synthetic intermediate or a salt thereof may be abbreviated as the starting compound of the compound (I) or the synthetic intermediate, omitting "or the salt”.
  • Compound (I) is equivalent to compound (la) and compound (lb) in chemical structure.
  • Compound (I) can be prepared by the method described in, for example, JP-A-7-309837, Japanese Patent Application No. 9-224945 (Japanese Patent Application No. 10-147475), Japanese Patent Application No. 9-224946 (Japanese Patent Application No. 10-114744), or a method similar thereto. Force formula that can be synthesized by
  • Compound (III) is generally used in an amount of about 1 to about 2 mol per 1 mol of compound (II). In this reaction, if necessary, about 1 to 10 times the molar ratio of triethylamine, piperidine, sodium acetate, boron trifluoride, ethyl acetate, hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, etc. By doing so, the reaction can also proceed smoothly.
  • the condensation reaction is carried out in an inert solvent such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol, tetrahydrofuran, getyl ether, dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, diene.
  • the reaction can be carried out in chloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), acetic acid, pyridine, water, etc., or a mixed solvent thereof.
  • the reaction is carried out in a temperature range from about 0 ° C to about 180 ° C.
  • Compound (II) and compound (III) used as starting materials can be produced by a known method or a method analogous thereto, for example, by the reaction shown in Reaction formula I or the method shown in the reference example described below. can do.
  • R 2 to R 19 and R 22 to R 24 each represent the above-mentioned substituent of the ring A, and M 1 to M 6 each represent a leaving group.
  • the hydroxyl group is oxidized and cyclized, whereby the ketone compound (IV) can be produced. Further, if necessary, the compound (IV) can be produced by reacting the cyclized product with the compound (XV) in the presence of a base to introduce a substituent R 4 into the ketone compound.
  • the condensation reaction is carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran, dimethyl ether, dimethoxyethane, methanol, ethanol, hexane, toluene, benzene, dichloromethane, acetic acid, or the like, or a mixed solvent thereof at about 0 ° C. It is performed in a temperature range of about 130 ° C. Reaction times are from about 1 hour to about 100 hours.
  • the compound (XIV) is generally used in an amount of about 1 to about 2 mol per 1 mol of the compound ( ⁇ ). In addition, the reaction can proceed smoothly by adding molecular sieves or the like.
  • Subsequent oxidation, ring closure, and dehydration reactions can be carried out by means known per se, for example, when about 1 to 2 moles of an aromatic halide is used as the oxidizing agent, from about 0.1 to about 20 mole percent of the transition metal.
  • An inert solvent such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, hexane, toluene, benzene, dichloromethane, chloroform, etc. in the presence of one to about two moles of the base with the catalyst.
  • Examples of the aromatic halide used as the oxidizing agent include bromobenzene, bromomesitylene, orthobromotoluene, and the like.
  • Examples of the transition metal catalyst include nickel, palladium, platinum, platinum, ruthenium and the like.
  • the reaction can proceed smoothly by using a palladium catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium.
  • a palladium catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium.
  • potassium carbonate, sodium hydride and the like can be used as the base. This reaction is preferably performed in an inert gas (eg, nitrogen, argon) atmosphere.
  • the reaction with compound (XV) is performed in an inert solvent such as tetrahydrofuran, dimethoxetane, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone hexane, toluene, benzene, dichloromethane, chloroform, etc., or a mixed solvent thereof. It is performed in a temperature range from about 0 ° C to about 150 ° C. Reaction times are from about 1 hour to about 50 hours.
  • triethylamine, lithium hydride, sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide and the like can be used.
  • Compound (XV) is usually used in an amount of about 1 to about 2 mol per 1 mol of compound (XIII).
  • the compound (XIII) is reacted with an aminating agent to form an enamine derivative, and then the compound (XVI) (where R 2 is —CH 2 COCH 3 , —C ⁇ CH, —CH 2 CH ( ⁇ Me 2 ) etc. to produce ketone compound (V). Further, if necessary, the ketone compound (V) can be produced without isolating the enamine derivative by reacting the compound (XIII) with the compound (XV) in the presence of an aminating agent.
  • the amination is carried out in the presence of an aminating agent such as ammonium acetate or the like, in an inert solvent such as methanol, ethanol, benzene, toluene, chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, geethylether, hexane, vinegar.
  • an aminating agent such as ammonium acetate or the like
  • an inert solvent such as methanol, ethanol, benzene, toluene, chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, geethylether, hexane, vinegar.
  • the reaction is carried out in a temperature range of about o ° c to about 150 ° C in ethyl acid, dimethylformamide or the like, or a mixed solvent thereof. Reaction time is about 1 hour to about 100 hours Between.
  • the condensation and cyclization reactions are carried out in an inert solvent such as methanol, ethanol, benzene, toluene, chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, getyl ether, hexane, ethyl acetate, dimethylformamide. And dimethyl sulfoxide or a mixed solvent thereof in a temperature range of about o ° C to about 150 ° C. Reaction times are from about 1 hour to about 50 hours.
  • Compound (XVI) is generally used in an amount of about 1 to about 5 mol per 1 mol of compound (XI (). Also, when the enamine derivative is not isolated, the reaction is carried out in the same manner in the presence of an aminating agent such as ammonium acetate.
  • This condensation reaction is carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran, geethylether, dimethoxyethane, methanol, ethanol, hexane, toluene, benzene, dichloromethane, or a mixed solvent thereof at about 0 ° C to about 1 ° C. Performed in a temperature range of 30 ° C. Reaction times are from about 1 hour to about 100 hours.
  • Compound (XVI I) is usually used in an amount of about 1 to about 2 mol per 1 mol of compound (XIII).
  • Subsequent ring closure and oxidation reactions are carried out in the absence of a solvent or an inert solvent such as diphenyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, xylene, toluene, etc., or a mixed solvent thereof in air (or oxygen). (Atmosphere) at a temperature ranging from room temperature to about 300 ° C. The reaction time is about 1 hour to about 10 hours.
  • a solvent or an inert solvent such as diphenyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, xylene, toluene, etc.
  • air or oxygen
  • the ketone compound (VI) can be produced by reacting the compound (XIII) with the aminating agent, then reacting with the compound (XVIII) and then cyclizing. The amination is performed in the same manner as in Step 2.
  • condensation reactions are carried out with inert solvents such as methanol, ethanol, Toluene, chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, 1,2-dichloromethane, furan, dimethyl ether, hexane, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc. It is performed in a temperature range of 100 ° C. Reaction times are from about 1 hour to about 50 hours.
  • Compound (XVI II) is generally used in an amount of about 1 to about 2 mol per 1 mol of compound (XI II).
  • Subsequent ring closure reactions may be carried out without solvent or with an inert solvent such as tetrahydrofuran, diphenylether, dimethoxyethane, methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, hexane, benzene, toluene, etc.
  • the reaction is carried out in a mixed solvent at a temperature of about 50 ° C to about 300 ° C. Reaction times are from about 10 minutes to about 5 hours.
  • a ketone compound (VI I) (wherein, X represents a halogen atom) can be produced.
  • the halogenation reaction is carried out by a method known per se, for example, when phosphorus oxychloride is used as the halogenating agent, the halogenating agent is used in an amount of about 1 to about 20 times, without solvent, or in an inert solvent.
  • the reaction is performed in a temperature range of about 0 ° C. to about 150 ° C. in tetrahydrofuran, dimethoxyethane, hexane, toluene, benzene, dichloromethane, chloroform, or the like, or a mixed solvent thereof.
  • Reaction times are from about 30 minutes to about 10 hours.
  • the reaction can proceed smoothly by adding dimethylformamide or the like.
  • the ketone compound (VIII) can be produced by reacting the compound (VII) produced in Step 5 with the compound (XIX).
  • the reaction is carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran, getyl ether, dimethoxetane, methanol, ethanol, hexane, toluene, benzene, dichloromethane, chloroform, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, or a mixture of these solvents.
  • the reaction is carried out in a temperature range of about 0 ° C. to about 150 ° C., and the reaction time is about 30 minutes to about 50 hours.
  • Compound (XIX) is compound ( ⁇ ⁇ ) Usually about 1 to about 2 moles are used per 1 mole, but they can also be used as a solvent. If necessary, lithium hydride, sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide and the like can be used as the base.
  • the compound (XXI) (where A-B represents an optionally substituted hydrazine, hydroxylamine, etc.) is reacted to form a ring.
  • the ketone compound (IX) or (IX ') can be produced.
  • the condensation reaction is carried out by a method known per se, in the presence of a condensing agent, for example, DCC, WSC, etc., in an inert solvent such as tetrahydrofuran, dimethyl ether, dimethoxyethane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexane, toluene,
  • a condensing agent for example, DCC, WSC, etc.
  • an inert solvent such as tetrahydrofuran, dimethyl ether, dimethoxyethane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexane, toluene
  • the reaction is carried out in a temperature range of about 0 ° C. to about 150 ° C. as a base in benzene, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, or a mixture thereof. Reaction times are from about 1 hour to about 50 hours.
  • Compound (XX) is generally used
  • Subsequent ring closure reactions may be carried out with an inert solvent such as tetrahydrofuran, diphenyl ether, dimethoxyethane, methanol, ethanol, hexane, toluene, benzene, dichloromethane, chloroform, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, or the like.
  • an inert solvent such as tetrahydrofuran, diphenyl ether, dimethoxyethane, methanol, ethanol, hexane, toluene, benzene, dichloromethane, chloroform, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, or the like.
  • Reaction times are from about 1 hour to about 50 hours.
  • Compound (XXI) is generally used in an amount of about 1 to about 2 mol per 1 mol of compound (XIII).
  • the condensation reaction is performed in the same manner as in the condensation reaction in Step 7.
  • the ketone compound (XI) After reacting the compound (XIII) with the compound (XXIV) and then cyclizing, the ketone compound (XI) can be produced.
  • This condensation reaction is carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran, dimethyl ether, dimethoxyethane, methanol, ethanol, hexane, toluene, benzene, dichloromethane, chloroform, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction is carried out in the presence of a base in a temperature range of about 0 ° C. to about 10 ° C. Reaction times are from about 30 minutes to about 20 hours.
  • a base lithium hydride, sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide and the like can be used.
  • the compound (XXIV) is usually used in an amount of about 1 to 2 mol per 1 mol of the compound (XIII).
  • the subsequent cyclization reaction is carried out without solvent or with an inert solvent such as tetrahydrofuran, diphenyl ether, dimethoxyethane, methanol, ethanol, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, xylene, toluene, dichloromethane, and chloroform.
  • an inert solvent such as tetrahydrofuran, diphenyl ether, dimethoxyethane, methanol, ethanol, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, xylene, toluene, dichloromethane, and chloroform.
  • the reaction is carried out in a temperature range from room temperature to about 300 ° C. in a mixed solvent thereof. Reaction times are from about 1 hour to about 50 hours.
  • the ketone compound (XI I) can be produced by halogenating the compound (XI II), reacting it with Na 2 S or the like, reacting the product with the compound (XXV), and cyclizing it.
  • the halogenation reaction is carried out by a method known per se, for example, when phosphorus trichloride is used as the halogenating agent, about 1 to 3 moles of the halogenating agent is used, and no solvent or an inert solvent is used.
  • phosphorus trichloride used as the halogenating agent
  • no solvent or an inert solvent is used.
  • the reaction is carried out in a temperature range of about 0 ° C to about 150 ° C in toluene, benzene, dichloromethane, chloroform, or the like, or a mixed solvent thereof. Reaction times are from about 30 minutes to about 10 hours.
  • the reaction with Na 2 S, etc. is performed in an inert solvent such as water, tetrahydrofuran, dimethyl ether, dimethoxyethane, methanol, ethanol, hexane, toluene, benzene, dichloromethane, dichloromethane, etc., or a mixed solvent thereof. And at a temperature in the range of about o ° C to about 100 ° C. The reaction time ranges from about 30 minutes to about 10 hours.
  • an inert solvent such as water, tetrahydrofuran, dimethyl ether, dimethoxyethane, methanol, ethanol, hexane, toluene, benzene, dichloromethane, dichloromethane, etc., or a mixed solvent thereof. And at a temperature in the range of about o ° C to about 100 ° C.
  • the reaction time ranges from about 30 minutes to about 10 hours.
  • the condensation reaction is carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran, dimethyl ether, dimethyloxetane, methanol, ethanol, hexane, toluene, benzene, dichloromethane, chloroform, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction is performed in the presence of a base in a temperature range of about 0 ° C to about 10 ° C. Reaction times are from about 30 minutes to about 20 hours.
  • a base lithium hydride, sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide and the like can be used.
  • Compound (XXV) is generally used in an amount of about 1 to about 2 mol per 1 mol of compound (XIII).
  • Subsequent cyclization reactions can be carried out without solvent or with an inert solvent such as tetrahydrofuran, diphenyl ether, dimethoxyethane, methanol, ethanol, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, xylene, toluene, dichloromethane, chloroform, etc., or The reaction is carried out in a temperature range from room temperature to about 300 ° C. in these mixed solvents. Reaction times are from about 1 hour to about 100 hours.
  • an inert solvent such as tetrahydrofuran, diphenyl ether, dimethoxyethane, methanol, ethanol, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, xylene, toluene, dichloromethane, chloroform, etc.
  • the reaction with compound (XXVI I) is carried out in an inert solvent such as methanol, ethanol, toluene, benzene, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane,
  • an inert solvent such as methanol, ethanol, toluene, benzene, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane
  • the reaction is performed in a temperature range of about 0 ° C. to about 150 ° C. in tetrahydrofuran, getyl ether, hexane, ethyl acetate, dimethylformamide, or the like, or a mixed solvent thereof. Reaction times are from about 1 hour to about 100 hours.
  • the aminating agent is usually used in an amount of about 1 to about 10 mol per 1 mol of the compound (XI II).
  • reaction with the compound (XXVI II) and the cyclization reaction are performed in an inert solvent such as methanol, ethanol, toluene, benzene, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, geethylether, hexane, and ethyl acetate.
  • an inert solvent such as methanol, ethanol, toluene, benzene, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, geethylether, hexane, and ethyl acetate.
  • Dimethylformamide, dimethylsulfoxide, or the like, or a mixed solvent thereof at a temperature of about 0 ° C to about 150 ° C. Reaction times are from about 1 hour to about 50 hours.
  • Compound (XVI) is generally used in an amount of about 1 to about 5 mol per 1 mol of compound (XIII).
  • the ketone compound obtained in these steps 1 to 11 can be used for the next reaction without isolation and purification.
  • a general protecting group is previously introduced into the compound by a method known per se.
  • the desired product can be obtained by removing the protecting group after the reaction, if necessary.
  • the protective group for the carbonyl group includes, for example, a cyclic or non-cyclic acetal or kettle which may have a substituent, a cyclic or non-cyclic dithioacetal or dithioketal which may have a substituent Are used.
  • protecting group for the amino group for example, lower 6 alkyl monopropanol (eg, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, pivaloyl, etc.), benzoyl and the like are used.
  • alkyl monopropanol eg, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, pivaloyl, etc.
  • hydroxyl-protecting group examples include methoxydimethylmethyl, trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, trimethylsilylethoxymethyl (SEM), methoxymethyl, benzyloxymethyl, and tetrahydroviranyl (THP).
  • SEM trimethylsilylethoxymethyl
  • TTP tetrahydroviranyl
  • the protecting group of the carboxyl group for example lower) alkyl (e.g. methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, S- butyl, t Buchi Le, hexyl, etc. pentyl,), c 7 - 12 Ararukiru (e.g. benzyl , Phenyl, 4-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 1-naphthylmethyl, etc.).
  • the carboxyl group may be converted to a 2-year-old xazoline ring for protection.
  • a method for introducing and removing a protecting group a method known per se or a method analogous thereto (for example, a method described in Protective Groups, Organic Chemicals (JFW McOmie et al., Plenum Press)) is used.
  • the method of removal is, for example, a method of treating with an acid, a base, reduction, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, N-methyldithiol sodium rubmate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate or the like. .
  • a basic compound can be converted into a salt using an acid according to a conventional method.
  • Suitable acids for this reaction are preferably those which give pharmacologically acceptable salts.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid and sulfamic acid, acetic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, P-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, glutamic acid or pyrocarboxylic acid
  • Organic acids such as glutamic acid are exemplified.
  • the obtained compound is a salt, it may be converted to a free base according to a conventional method.
  • a compound having an acidic group such as, for example, 1 CO OH can be converted into a salt according to a conventional method.
  • Preferred examples of such salts include salts with alkali metals, alkaline earth metals, ammonium, substituted ammonium and the like. More specifically, for example, sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium, aluminum, zinc , Ammonium, and tree—Salts with 6- alkylammonium (eg, trimethylammonium, triethylammonium, etc.), and triethanolammonium.
  • the starting materials are usually used in equimolar amounts, and the reaction time is usually about 1 to 24 hours.
  • the compound (I) or its starting compound thus obtained can be separated and purified from the reaction mixture by a usual separation and purification means, for example, extraction, concentration, neutralization, filtration, crystallization, recrystallization, column (or thin layer) chromatography, etc. Can be used for isolation.
  • the Na—H exchange inhibitor of the present invention containing the compound (I) is useful for animals, particularly mammals (eg, human, monkey, bush, dog, cat, rabbit, guinea pig, rat, mouse, etc.). Has excellent Na-H exchange inhibitory activity and cell dysfunction-improving activity based on it.
  • mammals eg, human, monkey, bush, dog, cat, rabbit, guinea pig, rat, mouse, etc.
  • ischemic disease eg myocardial infarction and associated dysfunction, unstable angina
  • ischemic brain disease eg, cerebral infarction, cerebral hemorrhage, brain injury associated with subarachnoid hemorrhage, etc.
  • prophylactic or therapeutic agents for myocardial infarction and associated dysfunction ischemic heart disease such as unstable angina, restenosis after PTCA, arrhythmia, heart failure, cardiac hypertrophy, etc.
  • the heart It is useful as a prophylactic / therapeutic agent for ischemic heart disease such as myocardial infarction and a prophylactic / therapeutic agent for heart failure.
  • the concept of prevention of heart failure includes treatment of the prognosis of myocardial infarction, and the concept of treatment of heart failure also includes suppression of progression or
  • the compound (I) used as an active ingredient in the present invention has low toxicity, has good absorption even when administered orally, and has excellent stability.
  • Oral as a pharmaceutical composition such as powders, granules, tablets, capsules (including soft capsules and microcapsules), liquids, injections, suppositories, etc. by mixing appropriate amounts with acceptable carriers, excipients and diluents. Alternatively, it can be safely administered parenterally.
  • the Na—H exchange inhibitor and the pharmaceutical composition of the present invention can be formulated according to ordinary methods.
  • the content ratio of the compound (I) contained in the pharmaceutical composition of the present invention is about 0.01 to about 20% (W / W).
  • parenteral includes subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, infusion and the like.
  • injectable preparations for example, sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions may be prepared according to the known art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents.
  • the sterile injectable preparation may also be an aqueous solution, for example. May be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally-acceptable diluent or solvent. Examples of acceptable vehicles or solvents that can be used include water, Ringer's solution, isotonic saline and the like.
  • sterile, fixed oils may be conventionally employed as a solvent or suspending medium.
  • any non-volatile oil and fatty acid can be used, including natural or synthetic or semi-synthetic fatty oils or fatty acids, and natural or synthetic or semi-synthetic mono- or di-synthetic triglycerides.
  • Suppositories for rectal administration consist of the drug and suitable nonirritating excipients, such as cocoa butter and polyethylene glycols, which are solid at room temperature but liquid at intestinal tract temperature and melt in the rectum However, it can be manufactured by mixing with a substance that releases a drug.
  • suitable nonirritating excipients such as cocoa butter and polyethylene glycols
  • solid dosage forms for oral administration include those described above such as powders, granules, tablets, pills, and capsules.
  • the active ingredient compound may comprise at least one additive such as sucrose, lactose, cellulose sugar, mannitol, maltitol, dextran, starches, agar, alginate, chitin , Chitosans, pectins, tragacanth gums, gum arabic, gelatins, collagens, casein, albumin, synthetic or semi-synthetic polymers or glycerides.
  • Such dosage forms may also contain, as usual, further additives, for example, inert diluents, lubricants such as magnesium stearate, parabens, preservatives such as sorbic acid, ascorbin.
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, capsules, elixirs, suspensions, solutions and the like, which are inert diluents commonly used in the art, such as water. May be included.
  • the dosage varies depending on the subject, route and symptoms of administration. However, when administered orally to patients with myocardial infarction (adults weighing about 60 kg), the dose is usually about 1 dose and about 1 mg of Compound (I).
  • 0.005 to 10 mg / kg preferably 0.01 to 5 mg / kg, and more preferably about 0.02 to l mgZkg (about 0.3 to 60 mg / person) , Preferably 0. 6 to 30 Oing / person, more preferably 1.2 to 60 mgZ person), and it is desirable to administer these doses about 1 to about 3 times a day depending on the symptoms.
  • higher doses and especially frequent dosing may be required, for example, four times a day.
  • Intravenous administration may require about 10 Omg / day / day, especially for patients with myocardial infarction during intensive care.
  • the compound (I) of the present invention can be used for preventing or treating ischemic disease, particularly ischemic heart disease, particularly, myocardial infarction, heart failure, arrhythmia, etc., by combining it with a compound having an endothelin antagonistic activity or a salt thereof. It has a particularly remarkable effect and can compensate for various drawbacks seen when a drug is administered alone, such as a medicinal effect, safety, stability, dosage, dosage form, use, etc. In the method and the like, it is possible to exhibit a particularly remarkable effect that was not observed when each single drug was administered.
  • Specific examples of the compound having an endothelin antagonistic activity or a salt thereof include, for example,
  • Cyc 1 o [—D—Asp—Asp (Rl) —Asp—D—Thg (2) -LeuDTrp- [In the amino acid sequence, Asp (R1) is aspartic acid i3- 1-4-phenylbiperazinamide residue and Thg (2) represents 2-chenyldaricin residue. Or a salt thereof. Cyclo [1-D—Asp—Asp (R1) -AspD-Thg (2) —Leu—D—Trp—] [In the amino acid sequence, Asp ( R 1) represents an aspartic acid iS-4 monophenylpiperazinamide residue, and Thg (2) represents a 2-chenyldaricin residue. Are preferably used.
  • a compound having an endothelin antagonistic activity or a salt thereof is used in combination with a compound (I) having an Na—H exchange inhibitory activity
  • these drugs are separately used.
  • it can be formulated by mixing with a pharmacologically acceptable carrier, excipient, binder, diluent and the like, and administered orally or parenterally as a pharmaceutical composition.
  • the drugs are formulated separately, they can be administered separately by mixing them with a diluent at the time of use.However, the separately formulated products can be administered simultaneously or at different times. May be separately administered to the same subject.
  • Kit products for the administration of a mixture of separately formulated products using a diluent at the time of use e.g., mixing and dissolving an ampoule containing individual powdered drugs with two or more drugs at the time of use
  • Kit products for the administration of separate preparations simultaneously or separately at different times to the same subject e.g, individual kits containing diluents for For tablets for administering two or more tablets at the same time or separately with a time lag, with the drug-containing tablets placed in the same or separate bags and, if necessary, a column for describing the time of drug administration. Kits
  • Kits are also included in the present invention.
  • the dosage should be based on the minimum recommended clinical dosage of each drug. It can be appropriately selected depending on the administration subject, age and weight of the administration subject, symptoms, administration time, administration method, dosage form, drug combination and the like.
  • the dosage for a particular patient may include age, weight, general health, gender, diet, time of administration, mode of administration, rate of excretion, drug combination, and the extent of the condition being treated by the patient at that time. Will depend on these and other factors.
  • individual daily doses of a combination of a compound having an endothelin antagonistic activity or a salt thereof and a compound (I) having an Na-H exchange inhibitory activity are administered alone.
  • the range is about 1/50 or more of the minimum recommended clinical dose and below the maximum recommended level (preferably not more than the minimum recommended clinical dose, more preferably not more than 1/2 the minimum recommended clinical dose).
  • Na-H exchange is usually given as a single dose.
  • the inhibitor is about 0.002 to 5 mgZkg, preferably about 0.05 to 2 mgZkg, and more preferably about 0.02 to lmg / kg. It is desirable to administer about 1 to about 3 times a day, depending on the situation. In the case of acute onset of the disease, for example, immediately after the onset of myocardial infarction, higher doses and especially frequent dosing may be required, for example, four times a day. Intravenous administration may require about 5 OmgZ per day, especially for patients with myocardial infarction during intensive care.
  • the endothelin antagonist is administered, for example, in the range of about 10 to 30 OmgZ human / day (preferably, about 20 to 20 Omg / human Z day, more preferably, about 50 to 10 OmgZ human / day). It can be effectively combined with the Na—H exchange inhibitor in an amount (preferably by intravenous administration).
  • these dosage ranges can be adjusted on a unit basis necessary to divide up the daily dose; however, as noted above, the dose may vary depending on the nature and extent of the disease, the age of the patient, weight, and general health. , Gender, diet, time of administration, mode of administration, rate of excretion, combination of drugs, or other factors.
  • CDsOD heavy methanol
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • ws c Water-soluble carbodiimide
  • a mixture of 5-phenylcyclohexane-1,3-dione (4.0 g), 2-aminopropanol (2.1 g), molecular sieves 4A (24 g), and tetrahydrofuran (60 ml) was prepared. The mixture was heated under reflux for an hour. After cooling, insolubles were filtered off and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in dimethylformamide (100 ml), and 2-bromomesitylene (4.2 g), tetrakistriphenylphosphinepalladium (0.6 g), and potassium carbonate (5.9 g) were added. 3. Stir for 5 hours.
  • the mixture was heated to reflux for 5 hours. Collidine was distilled off under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated saline, and dried over magnesium sulfate. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel gel chromatography (EtOAc / hexane). The obtained crystals were recrystallized from acetone-hexane to give 6- (2-hydroxy (Phenyl) 3-methyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol-4-one (0.05 g) was obtained.
  • Ethanol (30 ml) was added to 60% sodium hydride (0.22 g, washed three times with hexane).
  • 5-Phenylcyclohexane-1,3-dione (1.0 g) and then acetone (0.49 g) were added at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes and refluxed for 13 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water and saturated saline in that order, and dried over magnesium sulfate.
  • Triamino-5- (2,5-dimethylphenyl) cyclohexen-3-one (1.7 g) was dissolved in a mixed solvent of ethanol (35 ml) and toluene (90 ml).
  • oxobutyraldehyde dimethyl acetate (2.66 g)
  • granular hydration bead 440 mg
  • granular potassium hydroxide 90 mg was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. After cooling the reaction mixture, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Triamino-5- (2-chlorophenyl) cyclohexen-3-one (2.7 g) in ethanol (50 ml), toluene (150 ml) solution in acetylacetaldehyde dimethyl acetal (4.0 g), 85% Potassium hydroxide (0.67 g) was added, and the mixture was heated under reflux. 8 hydroxy at 30 minute intervals Potassium iodide (0.14 g) was added three times, and the mixture was further refluxed for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, and the mixture was washed with water and saturated saline in that order, and dried over magnesium sulfate.
  • Triamino-5- (2,3-dichlorophenyl) cyclohexen-3-one (1.5 g) was dissolved in a mixed solvent of ethanol (30 ml) and toluene (90 ml).
  • Triamino-5- (2,6-dichloromouth phenyl) cyclohexen-3-one (1.25 g) was dissolved in a mixed solvent of ethanol (23 ml) and toluene (70 ml).
  • Oxobutyraldehyde dimethyl acetate (1.84 g) and granular hydroxylated water (303 mg) were added, and the mixture was stirred at 115 ° C (bath temperature). After 30 minutes, 1 hour, 1 hour and 30 minutes, granular potassium hydroxide (62 mg) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. After cooling, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Triethylamine (0.57 g) was added to a mixture of 5- (2-bromophenyl) cyclohexanedi-1,3-one (1.5 g), triamino-2-butyne hydrochloride (0.59 g), and tetrahydrofuran (30 ml), and the mixture was added at room temperature. For 1 hour, and heated under reflux for 13 hours. After cooling, insolubles were filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Diphenyl ether was added to the residue, and the mixture was heated at 250 ° C for 12 hours. After cooling, getyl ether was added and extracted with 1N hydrochloric acid.
  • the aqueous layer was washed with getyl ether, neutralized with 1N sodium hydroxide, and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed successively with water and saturated saline, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, 7- (2-bromophenyl) -4-methyl-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-5-one (0.52 g) was obtained as crystals.
  • Triamino-5- (2-furyl) cyclohexen-3-one (1.25 g) was dissolved in a mixed solvent of ethanol (30 ml) and toluene (90 ml) to give 3-oxobutyraldehyde dimethyl acetal.
  • (2.36 g) and granular potassium hydroxide (390 mg) were added and stirred at 115 ° C (bath temperature): After 30 minutes, 1 hour, 1 hour and 30 minutes, granular potassium hydroxide (80 mg) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. After cooling, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Triamino-5- (5-methyl-2-phenyl) cyclohexene-3-one (1.66 g) was dissolved in a mixed solvent of ethanol (30 ml) and toluene (90 ml).
  • Acetyl acetone (1.1 g) was added to a mixture of 5-phenylcyclohexane-1,3-dione (2.0 g) and ammonium acetate (0.90 g) in ethanol (30 ml). After stirring for an hour, the mixture was heated under reflux for 21 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed sequentially with aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated saline, and dried over magnesium sulfate. The mixture was concentrated under reduced pressure, and insolubles were removed by filtration.
  • the upper layer was washed with saturated saline, dried (anhydrous magnesium sulfate), and the residue was subjected to silica gel chromatography, purified by elution with ethyl acetate Z hexane, and purified by 7- (2-chlorophenyl) -4-methyl _ 5,6,7,8-Tetrahydroquinazolin-5-one (41 mg) was obtained.
  • This reaction solution was added to the above-mentioned enamine residue, and the mixture was heated and stirred at 90 ° C. for 5 hours in an argon atmosphere. After air cooling, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and water and ethyl acetate were added to the residue to extract. The upper layer was washed with a saturated saline solution, dried (magnesium sulfate anhydride), and the residue was subjected to silica gel chromatography. The residue was purified by elution with ethyl acetate / hexane. -Dimethyl-1,5,6,7,8-tetrahydroquinazoline_5_one (0.30 g) was obtained.
  • 6-Methoxycarbonyl-4-methyl-7- (2-methylphenyl) -5-oxo-cyclopenta-1,3-gen [2, trib] pyridine (llOmg) is treated with methanol (10 ml) and tetrahydrofuran ( 10%), and 5% Pd-C (35 mg) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at normal temperature and normal pressure. After completion of the reaction, the catalyst was removed by filtration and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in acetic acid (2 ml), concentrated sulfuric acid (0.2 ml) and water (0.2 ml) were added, and the mixture was stirred at 130 ° C (bath temperature) for 30 minutes.
  • Triamino-5- (3-Chenyl) cyclohexen-3-one (10 g) was dissolved in a mixed solvent of ethanol (200 ml) and toluene (600 ml), and 3-oxobutyraldehyde dimethyl acetal ( 17.4 g) and granular potassium hydroxide (2.87 g) were added, and the mixture was stirred at 115 ° C (bath temperature). After 30 minutes, 1 hour, and 1 hour and 30 minutes, granular potassium hydroxide (590 mg) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. After cooling the reaction mixture, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • 3-Methyl-2-thiophenecarboxaldehyde 25 g was added to a mixture of acetone (125 ml), sodium hydroxide (8.7 g) and water (600 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 13 hours. Excess acetone was distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate was added to the residue for extraction. The ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, and dried, and then ethyl acetate was distilled off under reduced pressure to obtain an oil.
  • Getyl malonate (32.0 g) was added at room temperature to a sodium ethoxide ethanol solution prepared from 60% sodium hydride (8 g, washed three times with hexane) and ethanol (200 ml). An oil was added. The reaction mixture was heated under reflux for 2 hours, air-cooled and then ice-cooled. The precipitate was collected by filtration and washed with cold ethanol. To this was added 2M sodium hydroxide (125 ml), and the mixture was heated and stirred at 100 ° C for 2.5 hours. After air cooling, 5N sulfuric acid was added, and the mixture was heated and stirred at 100 ° C for 1 hour.
  • 3-Chloro-2-thiophenecarpoxyaldehyde (4.2 g) was added to a mixture of acetone (25 ml), sodium hydroxide (1.3 g) and water (120 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 13 hours. Excess acetone was distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate was added to the residue for extraction. The ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, and dried, and then ethyl acetate was distilled off under reduced pressure to obtain an oil.
  • 6-phenyl-4,5,6,7-tetrahydroindole-4-one (0.11 g), aminoguanidine hydrochloride (0.06 g), concentrated hydrochloric acid (0.026 ml), water (0.026 ml),
  • a mixture of ethanol (10 ml) was heated under reflux for 20 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in water, washed with getyl ether, 1N aqueous sodium hydroxide was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in ethanol, 4 N hydrochloric acid was added, and the solvent was distilled off. The residue was recrystallized from ethanol to give 4-guanidinoimino-6-phenyl-4,5,6,7-tetrahydroindole hydrochloride (Compound 1) (70 mg) was obtained as colorless crystals.
  • Trimethyl-6-phenyl-4,5,6,7-tetrahydroindol-4-one (0.50 g), aminoguanidine hydrochloride (0.26 g), concentrated hydrochloric acid (0.11 ml), water (0.11 ml), A mixture of ethanol (50 ml) was heated to reflux for 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in water, washed with getyl ether, 1N aqueous sodium hydroxide was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. Yes The organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • 1,3-dimethyl-6-phenyl-4,5,6,7-tetrahydroindole-4-one (0.31 g), aminoguanidine hydrochloride (0.15 g), concentrated hydrochloric acid (0.065 ml), A mixture of water (0.065 ml) and ethanol (50 ml) was heated under reflux for 5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in water and washed with getyl ether. Sodium bicarbonate water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in ethanol, 1N hydrochloric acid was added, and the solvent was distilled off.
  • Tribenzyl-6-phenyl-4,5,6,7-tetrahydroindol-4-one (0.8 g), aminoguanidine hydrochloride (0.32 g), concentrated hydrochloric acid (0.13 ml), water (0.13 ml), ethanol ( (50 ml) was heated to reflux for 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed with water. The residue was dissolved in ethanol, 4N hydrochloric acid monoethyl acetate solution (1 ml) was added, and the mixture was concentrated.
  • Trimethylsulfonyl-6-phenyl-4,5,6,7-tetrahydroindole-4-one (0.40 g), aminoguanidine hydrochloride (0.17 g), concentrated hydrochloric acid (0.069 ml), water (0.069 ml), A mixture of ethanol (40 ml) was heated at reflux for 20 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed with water, dried and recrystallized from ethanol to give 4-guanidinoimino-methanesulfonyl-6-phenyl-4,5,6,7-tetrahydroindole hydrochloride (compound 1 2) (0.41 g) was obtained as colorless crystals.
  • 3-ethyl-methanesulfonyl-6-phenyl-4,5,6,7-tetrahydroindole-4-one (0.25 g), aminoguanidine hydrochloride (0.091 g), concentrated hydrochloric acid (0.039 ml), A mixture of water (0.039 ml) and ethanol (30 ml) was heated under reflux for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed with ethyl acetate and then with water, and washed with 3-ethyl-4-guanidinoiminomethanesulfonyl-6-phenyl-4,5,6,7-tetrahydroindole hydrochloride (compound 14). (0.92 g) was obtained as colorless crystals.
  • Trimethanesulfonyl-3-methyl-6- (2-fluorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydridoindol-4-one (0.30 g), aminoguanidine hydrochloride (0.1 llg), concentrated hydrochloric acid (0.047 ml), a mixture of water (0.047 ml) and ethanol (30 ml) was heated under reflux for 4 hours.
  • 6- (2-Chlorophenyl) -trimethansulfonyl-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydroindole-4-one (0.25g), aminoguanidine hydrochloride (0.086g), concentrated hydrochloric acid (0.11 ml), water (0.1 ml) and ethanol (30 ml) were heated under reflux for 5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized from water ethanol to give 6- (2-chlorophenyl) -4-guanidinoimino-methanesulfonyl-3-methyl-4,5,6,6. 7-Tetrahydroindole hydrochloride (Compound 17) (0.22 g) was obtained as colorless crystals.
  • Trimethanesulfonyl-3-methyl-6- (2-thenyl) -4,5,6,7-tetrahydroindole-4-one (0.20 g), aminoguanidine hydrochloride (0.075 g), concentrated hydrochloric acid ( 0.032 ml), a mixture of water (0.032 ml) and ethanol (30 ml) was heated under reflux for 1 hour.
  • Tri (4-methylphenyl) sulfonyl-6-phenyl-4,5,6,7-tetrahydroindole-4-one (1.0 g), aminoguanidine hydrochloride (0.32 g), concentrated hydrochloric acid (0.14 ml)
  • a mixture of water (0.14 ml) and ethanol (50 ml) was heated under reflux for 20 minutes.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was washed with water, dried and recrystallized from ethanol to give 4-guanidinoimino-1- (4-methylphenyl) sulfonyl-6-phenyl-4,5,6.
  • 6- (2-chlorophenyl) -3-ethyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol-4-one (0.44 g), aminoguanidine hydrochloride (0.19 g), concentrated hydrochloric acid (0.24 g) ml), water (0.24 ml), and ethanol (40 ml) were heated under reflux for 4 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crystals were recrystallized from ethanol-water to give 6- (2-chlorophenyl) -3-ethyl-4 -guadidininomino-4,5,6,7-tetrahydro Indazole hydrochloride (compound 27) (0.6 g) was obtained as colorless crystals.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (EtOAc / hexane) to obtain an oil (0.2 g).
  • This oil was dissolved in ethanol (20 ml), and aminoguanidine hydrochloride (0.089 g), concentrated hydrochloric acid (0.038 ml) and water (0.038 ml) were added, and the mixture was heated under reflux for 3 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over sodium sulfate.

Description

明細書
アミノグァ二ジンヒドラゾン誘導体、 その製法及び剤 技術分野
本発明は医薬として有用なアミノグァ二ジンヒドラゾン誘導体及び剤に関する。 本発明のアミノグァ二ジンヒドラゾン誘導体を含有するナトリウム一プロトン
(Na-H) 交換阻害剤は、 心筋梗塞及びそれに伴う機能不全、 不整脈、 不安定狭 心症、 心肥大、 PTCA (経皮経管冠動脈形成術： percutaneous transluminal coronary angioplasty) 後の再閉塞、 高血圧及びそれに伴う組織障害等の予防及び 治療効果を有する。 背景技術
虚血下での細胞障害に対して、 改善作用 ·細胞保護作用 （特に心筋に対して） を 示すと考えられる N a— H交換阻害剤が、虚血性疾患治療薬の領域で注目されてい る。
ァシルグァニジン誘導体で、 カリウム保持利尿剤であるアミロリド （amiloride) は、 N a— H交換阻害作用を有するがその作用は弱く、 強いナトリウムチャンネル 阻害作用を有する。
N a— H交換阻害剤としては、種々のァシルグァニジン誘導体が特開平 6— 22 8082、 WO 96/04241、 EP 708091及び E P 708088等 に開示されている。
一方、 EP 456133には、 式
Figure imgf000003_0001
〔式中、 Aは結合手または一 CH2—を、 Xは式— C(=Y)— NR6R7で表される 基を、 Yおよび Zは NHを、 は水素、 低級アルキル、 水酸基、 低級アルコキシ 又はハロゲンを、 R2は水素または低級アルキルを、 R3、 R4および R6は水素を、 R 5および R 7はそれぞれ水素、 低級アルキルまたは水酸基を示す。 〕 で表される化 合物が抗ガン剤または原虫感染症治療剤として有用であることが開示されている。 また、 特公昭 60— 239454には、 式
Figure imgf000004_0001
〔式中、 Rは水素、 ハロゲン等を、 Aは結合手、 CR4R5、 CR6R7— CR8R9、 CR R1 L— CR12R13— CR14R15等を、 Xは CR1!^2, 〇、 S (O) n (n = 0, 1, 2) 、 NR3等を、 尺1〜!^15はそれぞれ、 水素、 置換されていてもよい 芳香族または複素芳香族基等を示す。 〕 で表される化合物がジギタリス様作用また はジギ夕リス拮抗作用を有することが開示されている。
アミロリドは、 その強いナトリウムチャンネル阻害作用のため、 血圧降下作用及 び塩分排泄作用を伴い、 これらの作用は、 心拍障害の治療のためには望ましいもの ではない。 発明の開示
本発明は、 心筋梗塞及びそれに伴う機能不全、 不整脈、 不安定狭心症、 心肥大、 PTCA後の再閉塞、高血圧及びそれに伴う組織障害等の予防及び治療効果を有す る N a—H交換阻害剤を提供するものである。
本発明者らは、 N a— H交換阻害剤につき種々検討した結果、 式（I)
Figure imgf000005_0001
〔式中、 A環は置換されていてもよい 5ないし 6員の芳香族複素環を、 B環は置換 されていてもよい 5ないし 6員の芳香族同素もしくは複素環を、 R 1は水素原子、 水酸基または低級アルキル基を、 nは 0または 1を示す。 〕 で表される新規化合物 又はその塩 （以下、 化合物 （I) と略称する） を初めて合成し、 この化合物 （I) が 予想外にも優れた N a— H交換阻害作用を有することを見い出し、 これらに基づい て本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、
(1) 化合物 （I) 、
(2) 化合物 （I) のプロドラッグ、
(3) 式
Figure imgf000005_0002
〔式中の記号は前記 （1) 記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩、
Figure imgf000006_0001
〔式中の記号は前記 （1) 記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩、 (5) 芳香族複素環が酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子から選ばれたヘテロ原子を
1ないし 3個含む芳香族複素環である前記 （1) 記載の化合物、
(6) A環がそれぞれ置換されていてもよいピリジン環、 ピリダジン環、 ピロール 環、 ピラゾール環、 フラン環、 チォフェン環、 イソキサゾ一ル環又はピリミジン環 である前記 （1) 記載の化合物、
(7) B環がそれぞれ置換されていてもよいピリジン環、 ピロール環、 フラン環、 チォフェン環又はベンゼン環である前記 （1) 記載の化合物、
(8) R1が水素原子である前記 （1) 記載の化合物、
(9) nが 1である前記 （1) 記載の化合物、
(10) (S) 一 （―） —7— (2, 5—ジクロロチォフェン一 3—ィル） 一 5— グァニジノイミノー 4一メチル一 5, 6, 7, 8—テ卜ラヒドロキノリンまたはそ の塩；
(1 1) (士） 一7— (2， 5—ジクロロチォフェン一 3—ィル） 一 5—グァニジ ノィミノ— 4—メチル一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロキノリンまたはその塩；
(12) (S) ― (―) 一 7— （2—クロ口フエニル） 一 5—グァニジノィミノ一 4 _メチル— 5， 6， 7, 8—テトラヒドロキノリンまたはその塩；
(13) (土） 一7— (2—クロ口フエニル） 一5—グァニジノィミノ一 4—メチ ル一 5， 6， 7， 8—テトラヒドロキノリンまたはその塩；
(14) (土） 一 7— (2, 5—ジクロロフエニル） _ 5—グァニジノィミノ一 4 —メチル— 5, 6， 7， 8—テトラヒドロシンノリンまたはその塩；
(15) (士） 一7— (5—クロ口一 2—メチルフエニル） 一5—グァニジノイミ ノ— 4 _メチル _ 5， 6, 7， 8—テトラヒドロキノリンまたはその塩；
(16) (±) —7— (5—フルオロー 2 _メチルフエニル） 一5—グァニジノィ ミノ _ 4一メチル _ 5， 6, 7, 8—テトラヒドロキノリンまたはその塩；
(17) (土） 一 7— (2—クロ口一 5—フルオロフェニル） 一5—グァニジノィ ミノ一4—メチル一5, 6， 7, 8—テトラヒドロキノリンまたはその塩；
(18) (士） 一7— (5 _クロ口 _ 2—フルオロフェニル） 一5—グァニジノィ ミノ— 4一メチル— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリンまたはその塩；
(19) (土） 一7— （5—フルオロー 2—メチルフエニル） _ 5—グァニジノィ ミノ一 4—メチル一 5， 6， 7， 8—テトラヒドロシンノリンまたはその塩； (20) (±) — 7— （5—クロ口一 2—フルオロフェニル） 一 5—グァニジノィ ミノ _4一メチル一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロシンノリンまたはその塩； （2 1) 前記 （1) 記載の化合物又はその塩を含有することを特徴とする医薬組成物、 (22) N a— H交換阻害剤である前記 （21) 記載の組成物、
(23) 虚血性心疾患予防治療剤である前記 （21) 記載の組成物、
(24) 虚血性心疾患が心筋梗塞、 不安定狭心症又は不整脈である前記 （23) 記 載の組成物、
(25) 心不全予防治療剤である前記 （21) 記載の組成物、
(26) N a— H交換阻害剤の製造のための前記 （1) 記載の化合物又はその塩の 使用、
(27) 虚血性心疾患予防治療剤の製造のための前記 （1) 記載の化合物又はその 塩の使用、
(28) 心不全予防治療剤の製造のための前記 （1) 記載の化合物又はその塩の使 用、
(29) 哺乳動物に前記 （1) 記載の化合物又はその塩の有効量を投与することを 特徴とする哺乳動物における N a一 H交換を阻害する方法、
(30) 哺乳動物に前記 （1) 記載の化合物又はその塩の有効量を投与することを 特徴とする哺乳動物における虚血性心疾患の予防 ·治療方法、
(31) 哺乳動物に前記 （1) 記載の化合物又はその塩の有効量を投与することを 特徴とする哺乳動物における心不全の予防 ·治療方法、
及び
(32) 式 （I I)
Figure imgf000008_0001
〔式中、 A環は置換されていてもよい 5ないし 6員の芳香族複素環を、 B環は置換 されていてもよい 5ないし 6員の芳香族同素もしくは複素環を、 nは 0または 1を 示す。 〕 で表される化合物又はその塩と式 （I I I)
H2N - N = C (題 2) (NHR1)
〔式中、 R1は水素原子、 水酸基または低級アルキル基を示す。 〕 で表される化合 物又はその塩とを反応させることを特徴とする式 （I)
Figure imgf000008_0002
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩の製造法等に 関する。 上記式 （I) 中、 A環は置換されていてもよい 5ないし 6員の芳香族複素環を示 す。
Aで示される 「置換されていてもよい 5ないし 6員の芳香族複素環」 の芳香族複 素環としては、 例えば、 環系を構成する原子 （環原子） として、 酸素原子、 硫黄原 子及び窒素原子等から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種 （好ましくは 1ないし 2 種）を少なくとも 1個（好ましくは 1ないし 3個、さらに好ましくは 1ないし 2個） 含む芳香族複素環等が挙げられる。
かかる 「芳香族複素環」 としては、 例えばフラン、 チォフェン、 ピロール、 ォキ サゾ一ル、 イソォキサゾ一ル、 チアゾール、 イソチアゾ一ル、 イミダゾ一ル、 ピラ ゾール、 1 , 2 , 3 —ォキサジァゾール、 1 , 2 , 4—ォキサジァゾール、 1， 3 , 4— ォキサジァゾール、 フラザン、 1 , 2， 3—チアジアゾール、 1 , 2， 4—チアジアゾ —ル、 1， 3 , 4—チアジアゾ一ル、 1， 2 , 3 —トリァゾ一ル、 1， 2 , 4 _トリァゾ ール、 ピリジン、 ピリダジン、 ピリミジン、 ピラジン、 トリアジン等） などの 5な いし 6員の芳香族複素環などが挙げられる。
なかでも、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子から選ばれたヘテロ原子を 1ないし 3個 （好ましくは 1ないし 2個） 含む 5ないし 6員の芳香族複素環が好ましく、 好 ましい A環の具体例としては、 ピリジン環、 ピリダジン環、 ピロール環、 ピラゾー ル環、 フラン環、 チォフェン環、 イソキサゾ一ル環、 ピリミジン環 （好ましくは、 ピリジン環、 ピリダジン環、 ピロ一ル環、 ピラゾ一ル環などの窒素原子を 1ないし 2個含む 5ないし 6員の含窒素芳香族複素環など、 さらに好ましくは、 ピリジン環、 ピラゾール環、 ピリダジン環などの窒素原子を 1ないし 2個含む 5ないし 6員の含 窒素芳香族複素環など） などが挙げられる。
上記式 （I) 中、 B環は置換されていてもよい 5ないし 6員の芳香族同素もしく は複素環を示す。
Bで示される 「置換されていてもよい 5ないし 6員の芳香族同素環」 としては、 置換されていてもよいベンゼン環などが挙げられる。
Bで示される 「置換されていてもよい 5ないし 6員の芳香族複素環」 の芳香族複 素環としては、 例えば、 環系を構成する原子 （環原子） として、 酸素原子、 硫黄原 子及び窒素原子等から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種 （好ましくは 1ないし 2 種）を少なくとも 1個（好ましくは 1ないし 3個、さらに好ましくは 1ないし 2個） 含む芳香族複素環等が挙げられる。
かかる 「芳香族複素環」 としては、 例えばフラン、 チォフェン、 ピロ一ル、 ォキ サゾ一ル、 イソォキサゾ一ル、 チアゾ一ル、 イソチアゾール、 イミダゾ一ル、 ビラ ゾール、 1 , 2 , 3—ォキサジァゾ一ル、 1 , 2 , 4—ォキサジァゾ一ル、 1， 3 , 4一 ォキサジァゾール、 フラザン、 1 , 2， 3—チアジアゾ一ル、 1 , 2， 4—チアジアゾ —ル、 1 , 3 , 4—チアジアゾ一ル、 1 , 2 , 3—トリァゾ一ル、 1 , 2， 4一卜リアゾ —ル、 ピリジン、 ピリダジン、 ピリミジン、 ピラジン、 トリアジン等） などの 5な いし 6員の芳香族複素環などが挙げられるが、 なかでも、 酸素原子、 硫黄原子及び 窒素原子から選ばれたヘテロ原子を 1ないし 3個（好ましくは 1ないし 2個）含む 5ないし 6員の芳香族複素環が好ましい。
好ましい B環の具体例としては、 ベンゼン環、 ピロ一ル環、 フラン環、 チォフエ ン環、 ピリジン環 （好ましくはベンゼン環、 フラン環、 チォフェン環など） などの 酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれたヘテロ原子を 1個含んでいてもよい
5ないし 6員の芳香族同素もしくは複素環などが挙げられる。
A環および B環は、 例えば（1)八ロゲン原子、 （2)水酸基、 （3)ニトロ基、 （4)シァ ノ基、 （5)置換されていてもよい低級アルキル基、 （6)置換されていてもよい低級ァ ルケニル基、 （7)置換されていてもよい低級アルキニル基、 （8)置換されていてもよ い低級ァラルキル基、 （9)置換されていてもよい低級アルコキシ基、 （10)置換され ていてもよいメルカプト基、 （11)置換されていてもよいアミノ基、 （12)エステル化 若しくはアミド化されていてもよい力ルポキシル基、 （13)置換されていてもよいス ルホニル基、 （14)置換されていてもよいァシル基及び（15)置換されていてもよいフ ェニル基から選ばれる 1ないし 4個 （好ましくは 1ないし 2個） で同一若しくは異 なって置換可能な位置に置換されていてもよく、 （16)隣接する 2個の置換基が結合 して 2価の炭化水素基を形成してもよく、 また、 A環または B環の窒素原子は酸化 されていてもよい。
また、 A環または B環が 2—ォキシピリジンなどのように水酸基を置換基として 有する含窒素芳香族複素環である場合には、 A環または B環は、 α—ピリドンなど のようなォキソ基を有する含窒素芳香族複素環（水酸基を置換基として有する含窒 素芳香族複素環と化学構造上、 等価である） を示していてもよく、 Α環または Β環 がォキソ基を有する含窒素芳香族複素環である場合には、 A環または B環の窒素原 子上に上記した A環または B環が有していてもよい置換基が存在していてもよい。 (1)としてのハロゲン原子としては、 例えば塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素等が挙 げられる。
(5)としての置換されていてもよい低級アルキル基としては、例えば C , - 6アルキ ル基 （例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 t 一プチル、 s —プチル、 ペンチル、 へキシル等） 等が挙げられる。
かかる低級アルキル基は、 ハロゲン原子（例えば塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素等） 、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 低級（C ! - 6 )アルコキシ基 （例えばメトキシ、 エト キシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブ卜キシ、 s —ブトキシ、 t 一ブトキシ、 ぺ ンチルォキシ、 イソペンチルォキシ、 ネオペンチルォキシ、 へキシルォキシ等） 、 ハロゲノ低級（ - 6)アルコキシ基 （例えば C F 3〇、 C H F 20等） 等から選ばれ る 1ないし 3個の同一若しくは異なった置換基で、置換可能な位置に置換されてい てもよい。
(6)としての置換されていてもよい低級アルケニル基としては、 例えばビニル、 ァリル、 イソプロぺニル、 2—メチルァリル、 1 一プロぺニル、 2—メチル— 1— プロぺニル、 1 _ブテニル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 2—ェチルー 1ーブテ ニル、 2—メチルー 2 _ブテニル、 3—メチルー 2—ブテニル、 1 一ペンテニル、 2—ペンテニル、 3—ペンテニル、 4—ペンテニル、 4一メチル— 3—ペンテニル、 1一へキセニル、 2—へキセニル、 3—へキセニル、 4一へキセニル、 5—へキセ ニル等の C 2 - 6アルケニル基等が挙げられる。
かかる低級アルケニル基は、 ハロゲン原子 （例えば塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素 等） 、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 低級（〇卜6)アルコキシ基 （例えばメトキシ、 ェ卜キシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブ卜キシ、 S—ブ卜キシ、 t 一ブトキシ、 ペンチルォキシ、 イソペンチルォキシ、 ネオペンチルォキシ、 へキシルォキシ等） 、 ハロゲノ低級（C ,— 6)アルコキシ基 （例えば C F 3〇、 C H F 2〇等） 等から選ばれ る 1ないし 3個の同一若しくは異なった置換基で、置換可能な位置に置換されてい てもよい。
(7)としての置換されていてもよい低級アルキニル基としては、例えばェチニル、 1 一プロピニル、 2 _プロピニル、 1ーブチニル、 2—ブチニル、 3—ブチニル、 1—ペンチニル、 2—ペンチニル、 3—ペンチニル、 4一ペンチニル、 1一へキシ ニル、 2 _へキシニル、 3—へキシニル、 4一へキシニル、 5—へキシニル等の C 2„6アルキニル基が挙げられる。
かかる低級アルキニル基は、 ハロゲン原子 （例えば塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素 等） 、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 低級（d-6)アルコキシ基 （例えばメトキシ、 ェ卜キシ、 プロポキシ、 イソプロボキシ、 ブ卜キシ、 s—ブ卜キシ、 tーブ卜キシ、 ペンチルォキシ、 イソペンチルォキシ、 ネオペンチルォキシ、 へキシルォキシ等） 、 ハロゲノ低級（d-6)アルコキシ基 （例えば CF3〇、 CHF2〇等） 等から選ばれ る 1ないし 3個の同一若しくは異なった置換基で、置換可能な位置に置換されてい てもよい。
(8)としての置換されていてもよい低級ァラルキル基としては、例えばベンジル、 フエネチル等の C? 。ァラルキル基（好ましくは、 フエ二ルー アルキル基な ど） 等が挙げられる。
かかる低級ァラルキル基は、 例えばハロゲン原子 （例えば塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素等） 、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 低級（d— 6)アルキル基 （例えばメチ ル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 S—ブチル、 tーブ チル、 ペンチル、 へキシル等） 、 ハロゲノ低級（Cぃ6)アルキル基 （例えば CF3、 CF2CF3、 CH2F、 CHF2等） 、 低級（C アルコキシ基 （例えばメトキシ、 ェ卜キシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブ卜キシ、 s—ブ卜キシ、 tーブ卜キシ、 ペンチルォキシ、 イソペンチルォキシ、 ネオペンチルォキシ、 へキシルォキシ等） 、 ハロゲノ低級（( , -6)アルコキシ基 （例えば CF3〇、 CHF2〇等） 等から選ばれ る 1ないし 3個の同一若しくは異なった置換基で、置換可能な位置に置換されてい てもよい。
(9)としての置換されていてもよい低級アルコキシ基としては、 C,-6アルコキシ 基 （例えばメトキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 S—ブ トキシ、 t—ブトキシ、 ペンチルォキシ、 イソペンチルォキシ、 ネオペンチルォキ シ、 へキシルォキシ等） 等が挙げられる。
かかる低級アルコキシ基は、 ハロゲン原子 （例えば塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素 等） 、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 低級（C 6)アルコキシ基 （例えばメトキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 S—ブ卜キシ、 tーブ卜キシ、 ペンチルォキシ、 イソペンチルォキシ、 ネオペンチルォキシ、 へキシルォキシ等） 、 ハロゲノ低級（C,— 6)アルコキシ基 （例えば CF30 CHF20等） 等から選ばれ る 1ないし 3個の同一若しくは異なった置換基で、置換可能な位置に置換されてい てもよい。
(10)としての置換されていてもよいメルカプト基としては、置換されていてもよ い 6アルキルチオ基 （例えばメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプ ロピルチオ、 ブチルチオ、 s—ブチルチオ、 tーブチルチオ、 ペンチルチオ、 イソ ペンチルチオ、 ネオペンチルチオ、 へキシルチオ等） 等が挙げられる。
かかる C 6アルキルチオ基は、 ハロゲン原子 （例えば塩素、 臭素、 フッ素、 ョ ゥ素等） 、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 低級（d-6)アルコキシ基 （例えばメト キシ、 ェ卜キシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブ卜キシ、 S—ブ卜キシ、 tーブ トキシ、 ペンチルォキシ、 イソペンチルォキシ、 ネオペンチルォキシ、 へキシルォ キシ等） 、 ハロゲノ低級（d— 6)アルコキシ基 （例えば CF30 CHF2〇等） 等 から選ばれる 1ないし 3個の同一若しくは異なった置換基で、置換可能な位置に置 換されていてもよい。
(11)としての置換されていてもよいアミノ基としては、 例えば低級（d -6)アル キル （例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 s —プチル、 t—プチル、 ペンチル、 へキシル等） 、 低級（C 6)アルコキシ （例え ばメ卜キシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブ卜キシ、 イソブ卜キシ、 s—ブトキシ、 t一ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等） 、 ハロゲノ低 級（C 6)アルキル （例えば CF3 CF3CF2 CH2F CHF2等） 低級（C3 — fi)シクロアルキル （例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シ クロへキシル等） 、 水酸基、 力ルバモイル、 フエニル、 フエ二ルー低級（C 6)ァ ルキル （例えばベンジル、 フエネチル、 3—フエニルプロピル、 4一フエ二ルブチ ル等） 、 低級 — 6)アルカノィル （例えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリル、 バレリル、 ビバロイル等） 、 C3— 6シクロアルキル一力 ルポニル （例えばシクロプロピルカルボニル、 シクロブチルカルボニル、 シクロべ ンチルカルボニル、 シクロへキシルカルポニル等） 、 ベンゾィル、 フエ二ルー c 2
- 6アルカノィル （例えばフエ二ルァセチル、 フエニルプロピオニル等） 、 低級（d —6)アルコキシ一力ルポニル （例えばメトキシカルポニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキシ力ルポニル、 ブトキシカルボニル、 イソブ 卜キシカルボニル、 t 一ブトキシカルポニル、 ペンチルォキシカルボニル、 へキシ ルォキシカルボニル等） 、 フエノキシカルボニル、 フエニル— d - 6アルコキシ— カルポニル （例えばべンジロキシカルポニル、 フエニルェ卜キシカルボニル等） 、 低級（C B)アルキルスルフィエル （例えばメチルスルフィニル、 ェチルスルフィ ニル、 プロピルスルフィニル、 イソプロピルスルフィニル、 ブチルスルフィニル、 イソブチルスルフィニル、 S—ブチルスルフィニル、 tーブチルスルフィニル， ぺ ンチルスルフィニル、 へキシルスルフィニル等） 、 C 3-6シクロアルキルスルフィ ニル （例えばシクロプロピルスルフィニル、 シクロプチルスルフィニル、 シクロべ ンチルスルフィニル、 シクロへキシルスルフィニル等） 、 フエニルスルフィニル、 低級（C ,— 6)アルキルスルホニル （例えばメチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル、 イソプロピルスルホニル、 ブチルスルホニル、 イソブチルス ルホニル、 tーブチルスルホニル、 S—ブチルスルホニル、 ペンチルスルホニル、 へキシルスルホニル等） 、 C 3— 6シクロアルキルスルホニル （例えばシクロプロピ ルスルホニル、 シクロプチルスルホニル、 シクロペンチルスルホニル、 シクロへキ シルスルホニル等） 、 低級（Cい 6)アルコキシスルホニル （例えばメトキシスルホ ニル、 ェ卜キシスルホニル、 プロポキシスルホニル、 イソプロポキシスルホニル、 ブトキシスルホニル、 イソブトキシスルホニル、 S—ブトキシスルホニル、 tーブ 卜キシスルホニル、 ペンチルォキシスルホニル、 へキシルォキシスルホニル等） 及 びフエニルスルホニル等から選ばれる 1ないし 2個で同一若しくは異なって置換 されていてもよいアミノ基が挙げられる。
また、 このような置換基の 2個が窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成す る場合もあり、 このような環状アミノ基としては、 例えばピロリジノ、 ピペリジノ、 モルホリノ、 チオモルホリノ等が用いられる。 上述のごとく具体的に例示された個々の置換されていてもよいアミノ基は、例え ばハロゲン原子 （例えば塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素等） 、 水酸基、 ニトロ基、 シ ァノ基、 低級（d-6)アルキル基 （例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピ ル、 ブチル、 イソブチル、 S—ブチル、 tーブチル、 ペンチル、 へキシル等） 、 ハ ロゲノ低級（Ci— 6)アルキル基 （例えば CF3、 CF2CF3、 CH2F、 CHF2等） 、 低級（C アルコキシ基 （例えばメトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボ キシ、 ブトキシ、 s —ブトキシ、 t 一ブトキシ、 ペンチルォキシ、 イソペンチルォ キシ、 ネオペンチルォキシ、 へキシルォキシ等） 、 ハロゲノ低級（d— 6)アルコキ シ基 （例えば CF30、 CHF20等） 等から選ばれる 1ないし 3個の同一若しくは 異なった置換基で、 置換可能な位置に置換されていてもよい。
(12)としてのエステル化若しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基に おける、
エステル化された力ルポキシル基としては、 例えば低級（ C - 6)アルコキシ一力 ルポニル基 （例えばメトキシカルポニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシ力ルポ ニル、 イソプロポキシ力ルポニル、 ブトキシカルボニル、 S —ブトキシカルポニル、 t 一ブトキシカルボニル、 ペンチルォキシカルポニル、 イソペンチルォキシカルポ ニル、 ネオペンチルォキシカルボニル、 へキシルォキシカルポニル等） 、 C3-6シ クロアルコキシ一力ルポニル （例えばシクロプロポキシカルボニル、 シクロブチル ォキシカルボニル、 シクロペンチルォキシカルボニル、 シクロへキシルォキシカル ポニル等） 、 フエニル—d— 6アルコキシ一カルボニル （例えばベンジルォキシカ ルポニル、 フエニルォキシカルボニル等） 、 ニトロキシ Ci-6アルコキシ一力ルポ ポニル等） 等が挙げられる。
アミド化されたカルボキシル基としては、 力ルバモイル、 N—モノー低級（C! - 6)アルキル力ルバモイル （例えばメチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル、 プロ ピル力ルバモイル、 イソプロピル力ルバモイル、 ブチルカルバモイル、 イソブチル 力ルバモイル、 S—ブチルカルバモイル、 tーブチルカルバモイル、 ペンチルカル バモイル、 へキシルカルバモイル等） 、 N, N—ジ—低級（Ci— 6)アルキルカルバモ ィル （例えば N， N—ジメチルカルバモイル、 N, N—ジェチルカルバモイル、 N, N—ジプロピル力ルバモイル、 N, N—ジブチルカルバモイル等） 、 C 3-6シクロア ルキル一力ルバモイル （例えばシクロプロピル力ルバモイル、 シクロプチルカルバ モイル、 シクロペンチルカルバモイル、 シクロへキシルカルバモイル等） 、 フエ二 ルー C , sアルキル一力ルバモイル （例えばべンジルカルバモイル、 フエネチルカ ルバモイル等） 、 ニトロキシ 6アルキルアミノーカルボニル （例えば 2—二ト ロキシェチルカルバモイル、 3—二トロキシプロピル力ルバモイル等） 、 環状アミ ノカルボニル （例えばモルホリノカルボニル、 ピペリジノカルボニル、 ピロリジノ カルボニル、 チオモルホリノカルボニル等） 、 ァニリノカルボニル等が挙げられる。 上述のごとく具体的に例示された個々の「エステル化若しくはアミド化されてい てもよいカルボキシル基」 は、 例えばハロゲン原子 （例えば塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素等） 、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 低級（d 6)アルキル基 （例えばメチ ル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s—ブチル、 tーブ チル、 ペンチル、 へキシル等） 、 ハロゲノ低級（C , - 6 )アルキル基 （例えば C F 3、 C F 2 C F 3、 C H 2 F、 C H F 2等） 、 低級（C , 6)アルコキシ基 （例えばメトキシ、 ェ卜キシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 s—ブ卜キシ、 t 一ブトキシ、 ペンチルォキシ、 イソペンチルォキシ、 ネオペンチルォキシ、 へキシルォキシ等） 、 ハロゲノ低級（C， 6)アルコキシ基 （例えば C F 3〇、 C H F 20等） 等から選ばれ る 1ないし 3個の同一若しくは異なった置換基で、置換可能な位置に置換されてい てもよい。
(1 3 )としての置換されていてもよいスルホニル基としては、例えば低級（C , -6) アルキルスルホニル （例えばメチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスル ホニル、 イソプロピルスルホニル、 ブチルスルホニル、 イソブチルスルホニル、 s プチルスルホニル、 t 一プチルスルホニル、 ペンチルスルホニル、 へキシルスル ホニル等） 、 C 3 -6シクロアルキルスルホニル （例えばシクロプロピルスルホニル、 シクロプチルスルホニル、 シクロペンチルスルホニル、 シクロへキシルスルホニル 等） 、 フエ二ルー 6アルキルスルホニル （例えばべンジルスルホニル、 フエネ チルスルホニル等） 、 低級（C 6)アルコキシスルホニル （例えばメトキシスルホ ニル、 ェ卜キシスルホニル、 プロポキシスルホニル、 イソプロポキシスルホニル、 ブトキシスルホニル、 イソブトキシスルホニル、 S —ブ卜キシスルホニル、 tーブ トキシスルホニル、 ペンチルォキシスルホニル、 へキシルォキシスルホニル等） 、 クロブチルォキシスルホニル、 シクロペンチルォキシスルホニル、 シクロへキシル ォキシスルホニル等） 、 フエ二ルー d-6アルコキシスルホニル （例えばべンジル ォキシスルホニル、 フエネチルォキシスルホニル等） 、 スルファモイル、 低級（d -Jアルキルアミノスルホニル （例えばメチルアミノスルホニル、 ェチルアミノス ルホニル、 プロピルアミノスルホニル、 イソプロピルアミノスルホニル、 プチルァ ミノスルホニル、 イソブチルアミノスルホニル、 S —ブチルアミノスルホニル、 t 一ブチルアミノスルホニル、 ペンチルアミノスルホニル、 へキシルアミノスルホニ ル等） 、 C 3— 6シクロアルキルアミノスルホニル （例えばシクロプロピルアミノス ルホニル、 シクロブチルアミノスルホニル、 シクロペンチルアミノスルホニル、 シ クロへキシルアミノスルホニル等） 、 フエ二ルー 6アルキルアミノスルホニル (例えばべンジルアミノスルホニル、 フエネチルアミノスルホニル等） 、 環状アミ ノスルホニル （例えばモルホリノスルホニル、 ピベリジノスルホニル、 ピロリジノ スルホニル、 チオモルホリノスルホニル等） 、 ニトロキシ C ,-6アルキルアミノー スルホニル （例えば 2—二トロキシェチルアミノスルホニル、 3—ニトロキシプロ ピルアミノスルホニル等） 、 ァニリノスルホニル等が挙げられる。
上述のごとく具体的に例示された個々の 「置換されていてもよいスルホニル基」 は、 例えばハロゲン原子 （例えば塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素等） 、 水酸基、 ニト 口基、 シァノ基、 低級（C , -6)アルキル基 （例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 ィ ソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 S—ブチル、 tーブチル、 ペンチル、 へキシル 等） 、 ハロゲノ低級（Ci— 6)アルキル基 （例えば CF3、 CF2CF3、 CH2F、 C HF2等） 、 低級（d— 6)アルコキシ基 （例えばメトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 S—ブトキシ、 t—ブトキシ、 ペンチルォキシ、 イソ ペンチルォキシ、 ネオペンチルォキシ、 へキシルォキシ等） 、 ハロゲノ低級（C,一 6)アルコキシ基 （例えば CF30、 CHF2〇等） 等から選ばれる 1ないし 3個の同 一若しくは異なつた置換基で、 置換可能な位置に置換されていてもよい。
(14)としての低級ァシル基としては、 例えばカルボン酸、 スルフィン酸又はスル ホン酸から導かれる低級ァシル基等が挙げられる。
ここで、 カルボン酸から導かれる低級ァシル基としては、 例えば低級（(：，—6)7 ルキル—カルボニル （アルカノィル） （例えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリル、 バレリル、 ビバロイル等） 、 C3-6シクロアルキル一力 ルポニル （例えばシクロプロピルカルボニル、 シクロプチルカルポニル、 シクロべ ンチルカルボニル、 シクロへキシルカルボニル等） 、 ベンゾィル等が挙げられる。 スルフィン酸から導かれる低級ァシル基としては、 例えば低級（C i— 6)アルキル スルフィニル （例えばメチルスルフィニル、 ェチルスルフィニル、 プロピルスルフ ィニル、 イソプロピルスルフィニル、 ブチルスルフィニル、 イソブチルスルフィ二 ル、 S—ブチルスルフィニル、 tーブチルスルフィニル、 ペンチルスルフィニル、 へキシルスルフィニル等） 、 C 3-6シクロアルキルスルフィニル （例えばシクロプ ロピルスルフィニル、 シクロプチルスルフィニル、 シクロペンチルスルフィニル、 シクロへキシルスルフィニル等） 、 フエニルスルフィニル等が挙げられる。
スルホン酸から導かれる低級ァシル基としては、 例えば低級（〇，-6)アルキルス ルホニル （例えばメチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル、 ィ ソプロピルスルホニル、 ブチルスルホニル、 イソブチルスルホニル、 S—ブチルス ルホニル、 tーブチルスルホニル、 ペンチルスルホニル、 へキシルスルホニル等） 、 C 3-6シクロアルキルスルホニル （例えばシクロプロピルスルホニル、 シクロプチ ルスルホニル、 シクロペンチルスルホニル、 シクロへキシルスルホニル等） 、 フエ ニルスルホニル等が挙げられる。
上述のごとく具体的に例示された個々の 「低級ァシル基」 は、 例えばハロゲン原 子 （例えば塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素等） 、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 低級 (C ,— 6)アルキル基 （例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 s—プチル、 t 一プチル、 ペンチル、 へキシル等） 、 ハロゲノ低級（C ! -6)アルキル基 （例えば CF3、 CF2CF3、 CH2F、 CHF2等） 、 低級（d-6) アルコキシ基 （例えばメトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキ シ、 S —ブトキシ、 t 一ブトキシ、 ペンチルォキシ、 イソペンチルォキシ、 ネオペ ンチルォキシ、 へキシルォキシ等） 、 ハロゲノ低級 6)アルコキシ基 （例えば
CF3〇、 CHF20等） 等から選ばれる 1ないし 3個の同一若しくは異なった置換 基で、 置換可能な位置に置換されていてもよい。
(15)としての置換されていてもよいフエニル基は、 例えばハロゲン原子（例えば 塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素等） 、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 低級（C,— 6)ァ ルキル基 （例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、
S—プチル、 t 一プチル、 ペンチル、 へキシル等） 、 ハロゲノ低級（Ci-6)アルキ ル基 （例えば CF3 CF2CF3 CH2F CHF2等） 、 低級（C ,— 6)アルコキシ 基 （例えばメトキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 S —ブ 卜キシ、 t —ブトキシ、 ペンチルォキシ、 イソペンチルォキシ、 ネオペンチルォキ シ、 へキシルォキシ等） 、 ハロゲノ低級（d -6)アルコキシ基 （例えば CF3〇、 C
HF20等） 等から選ばれる 1ないし 3個の同一若しくは異なった置換基で、 置換 可能な位置に置換されていてもよい。
(16)としての 2価の炭化水素基としては、 例えば式
一 CH=CH - CH CH
H = ! "I― H9― C h 2 ―
一 CH2 - CH=CH2 - CH2_
一 CH=CH - CH2
一（CH2)a_ (aは 3又は 4である）
で表される基等が挙げられる。
ここで、 上記した 2価の炭化水素基は、 A環の 2個の環構成原子ともに 5ないし
6員環を形成するが、かかる 5ないし 6員環は、例えば低級（d— 6)アルキル基（例 えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s—ブチル、 t—プチル、 ペンチル、 へキシル等） 、 ハロゲン原子 （例えば塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素等） 、 低級（d-6)アルコキシ基 （例えばメトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 S —ブトキシ、 t—ブトキシ、 ペンチルォキシ、 イソ ペンチルォキシ、 ネオペンチルォキシ、 へキシルォキシ等） 、 ハロゲノ低級（C,- 6)アルキル基（例えば CF3、 CF2CF3、 CH2F、 CHF2等） 、ハロゲノ低級（C ,一 6)アルコキシ基 （例えば CF3〇、 CF2CF3〇、 CH2FO、 CHF20等） 、 低級（C,— 6)アルコキシ—カルボニル基 （例えばメトキシカルポニル、 エトキシカ ルポニル、 プロボキシカルボニル、 イソプロボキシカルボニル、 ブトキシカルボ二 ル、 s—ブトキシカルボニル、 t一ブトキシカルボニル、 ペンチルォキシカルボ二 キシカルボニル等） 、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基等から選ばれる 1ないし 3個の 同一若しくは異なつた置換基で、 置換可能な位置に置換されていてもよい。
A環の置換基としては、ハロゲン化されていてもよい低級（d- Jアルキル基（好 ましくはメチル） 、 ハロゲン化されていてもよい低級（C,-6)アルコキシ基 （好ま しくはメトキシ） などが好ましく、 A環としては、 式
Figure imgf000020_0001
〔式中、 A'環は置換基 Ra以外にさらに置換基を有していてもよい 5ないし 6員 の芳香族複素環（好ましくは、 ピリジン、 ピラゾール、 ピロ一ル、 フラン、 さらに 好ましくは、 ピリジン、 ピラゾール）を、 Zは酸素原子、 硫黄原子又は窒素原子を、 R aは上記した A環の置換基 （好ましくは、 ハロゲン化されていてもよい低級（C, —6)アルキル基、 ハロゲン化されていてもよい低級（C , -6)アルコキシ基など） を示 す。 〕 で表される環が好ましい。
B環の置換基としては、 ハロゲン原子 （好ましくは塩素） 、 ハロゲン化されてい てもよい低級（d— 6)アルキル基 （好ましくはメチル） 、 水酸基、 ハロゲン化され ていてもよい低級（C^)アルコキシ基 （好ましくはメトキシ） などが好ましく、 B環としては、 式
Figure imgf000020_0002
〔式中、 B'環は置換基 Rb以外にさらに置換基を有していてもよい 5ないし 6員 の芳香族同素もしくは複素環 （好ましくは、 ベンゼン、 チォフェン） を、 Yは炭素 原子、 酸素原子、 硫黄原子又は窒素原子を、 Rbは水素原子または上記した B環の 置換基 （好ましくはハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい低級（d-6)アル キル基、 水酸基、 ハロゲン化されていてもよい低級（C,— 6)アルコキシ基など） を 示す。 〕 で表される環が好ましい。
上記式（I)中、 R1は水素原子、 水酸基または低級アルキル基 （例えば低級（C, - 6)アルキル基 （例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブ チル、 s—プチル、 tーブチル、 ペンチル、 へキシル等） 、 好ましくはメチル） を 示す。 R1としては、 水素原子、 水酸基、 メチル基が好ましく、 なかでも水素原子、 水酸基が好ましく、 とりわけ水素原子が好ましい。
上記式（I)中、 nは 0または 1 (好ましくは、 1) を示す。
なかでも、 化合物 （I ) としては、 （S) ― (一） — 7— (2, 5—ジクロロチ ォフェン一 3—ィル） 一 5—グァニジノィミノ _4一メチル一 5, 6， 7， 8—テ トラヒドロキノリン、 （土） 一 7— (2， 5—ジクロロチォフェン一 3—ィル） 一 5 _グァニジノィミノ一 4—メチル一 5, 6, 7， 8—テトラヒドロキノリン、 （S) ― (-) — 7— (2—クロ口フエニル） 一 5—グァニジノィミノ _4一メチル _ 5， 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン、 （土） 一 7— （2—クロ口フエニル） 一 5— グァニジノィミノ一 4ーメチルー 5, 6, 7， 8—テトラヒドロキノリン、 （士） — 7— （2—ブロモフエニル） — 5—グァニジノイミノー 4ーメチルー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン、 7— (3, 5—ジクロロチォフェン一 2—ィル） _ 5 —グァ二ジノィミノ一4—メチル _ 5, 6， 7, 8—テトラヒドロキノリン、 7— (2, 5—ジクロロフエ二ル） — 5—グァニジノィミノ一4—メチル一 5， 6， 7， 8—テトラヒドロキノリン、 6— (2, 5—ジクロロチォフェン一 3—ィル） _4 —グァ二ジノィミノ一 3—メチル _ 4， 5， 6, 7—テトラヒドロインダゾ一ル、 (士） 一 Ί — (2, 5—ジクロ口フエニル） 一 5—グァニジノイミノー 4一メチル - 5, 6， 7, 8—テトラヒドロシンノリン、 （土） 一 7— （5—クロロー 2—メ チルフエニル） 一 5—グァニジノイミノー 4一メチル一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロキノリン、 （土） 一 7— (5—フルオロー 2—メチルフエニル） 一 5—グァニ ジノイミノー 4—メチル一 5， 6, 7， 8—テトラヒドロキノリン、 （±) —7— (2—クロ口一 5—フルオロフェニル） 一 5 _グァニジノィミノ一 4ーメチルー 5， 6， 7, 8—テトラヒドロキノリン、 （土） 一 7— (5—クロ口一 2—フルオロフ ェニル） 一 5 _グァニジノィミノ一 4—メチル一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロキ ノリン、 （±) — 7— （5—フルオロー 2—メチルフエ二ル） 一 5—グァニジノィ ミノ一 4—メチル一 5， 6， 7， 8—テトラヒドロシンノリン、 （土） 一7— (5 一クロロー 2 _フルオロフェニル） 一 5—グァニジノィミノ一 4—メチル一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロシンノリンまたはそれらの塩が好ましく、 とりわけ、 （S) 一 （一） 一 7— (2, 5—ジクロロチォフェン一 3—ィル） 一 5—グァニジノイミ ノー 4ーメチルー 5， 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン、 （土） 一 7— (2, 5 ージクロロチォフェン一 3—^ fル） 一 5—グァニジノィミノ一 4一メチル一 5， 6, 7， 8—テトラヒドロキノリン、 （S) ― (—） 一 7— (2—クロ口フエニル） 一 5—グァニジノイミノー 4—メチルー 5, 6, 7， 8—テトラヒドロキノリン、 （土） 一 7— (2—クロ口フエニル） _ 5—グァニジノイミノー 4—メチル一 5， 6， 7， 8—テトラヒドロキノリン、 （±) — 7— (2， 5—ジクロロフエニル） 一 5—グ ァニジノィミノ一 4—メチル一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロシンノリン、 （土） - 7 - (5—クロ口 _ 2—メチルフエニル） 一 5—グァニジノィミノ一4—メチル 一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロキノリン、 （土） 一7— （5—フルォロ _2—メ チルフエ二ル） 一 5—グァニジノィミノ一 4一メチル一 5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロキノリン、 （±) — 7 _ (2—クロ口一 5—フルオロフェニル） 一 5—グァニ ジノイミノー 4一メチル一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロキノリン、 （士） 一 7— (5—クロ口一 2—フルオロフェニル） 一 5—グァニジノイミノ一 4ーメチルー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン、 （土） 一 7— （5—フルオロー 2—メチルフ ェニル） 一 5—グァニジノイミノー 4一メチル一 5, 6, 7， 8—テトラヒドロシ ンノリン、 （±) — 7— （5—クロ口一 2—フルオロフェニル） 一 5—グァニジノ イミノー 4一メチル一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロシンノリンまたはそれらの塩 が好ましい。
上記式 （I) で表される化合物のプロドラッグは、 生体内における生理条件下で 酵素や胃酸等による反応により上記式 （I) で表される化合物に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還元、 加水分解等を起こして上記式 （I) で表される化合 物に変化する化合物、 胃酸等により加水分解などを起こして上記式 （I) で表され る化合物に変化する化合物をいう。 上記式 （I) で表される化合物のプロドラッグ としては、 上記式 （I) で表される化合物のァミノ基がァシル化、 アルキル化、 り ん酸化された化合物 （例えば、 上記式 （I) で表される化合物のァミノ基がエイコ サノィル化、 ァラニル化、 ペンチルァミノカルボニル化、 （5—メチルー 2—ォキ ソ一 1， 3—ジォキソレン一 4—ィル） メトキシカルポニル化、 テトラヒドロフラ ニル化、 ピロリジルメチル化、 ビバロイルォキシメチル化、 t e r t _ブチル化さ れた化合物など） 、 上記式 （I) で表される化合物の水酸基がァシル化、 アルキル 化、 りん酸化、 ほう酸化された化合物 （例えば、 上記式 （I) で表される化合物の 水酸基がァセチル化、 パルミトイル化、 プロパノィル化、 ビバロイル化、 サクシ二 ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルアミノメチルカルポニル化された化合物 など） 、 あるいは、 上記式 （I) で表される化合物の力ルポキシル基がエステル化、 アミド化された化合物 （例えば、 上記式 （I) で表される化合物の力ルポキシル基 がェチルエステル化、 フエニルエステル化、 カルボキシメチルエステル化、 ジメチ ルァミノメチルエステル化、 ピバロィルォキシメチルエステル化、 エトキシカルボ ニルォキシェチルエステル化、 フタリジルエステル化、 （5—メチルー 2—ォキソ — 1， 3—ジォキソレン— 4—ィル） メチルエステル化、 シクロへキシルォキシ力 ルポニルェチルエステル化、 メチルアミド化された化合物など） 等が挙げられる。 これらの化合物は自体公知の方法によって上記式 （I) で表される化合物から製造 することができる。
また上記式（I)で表される化合物のプロドラッグは、広川書店 1990年刊「医 薬品の開発」 第 7巻分子設計 163頁から 198頁に記載されているような、 生理 的条件で上記式 （I) で表される化合物に変化するものであってもよい。
化合物 （I) 及びその合成中間体の塩としては、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩、 例えば酢酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 メタンスルホン酸塩等の有機 酸塩、 例えばァスパラギン酸、 グルタミン酸、 ピログルタミン酸、 アルギニン、 リ ジン、 オル二チン等のアミノ酸との塩、 例えばナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシ ゥム塩、 アルミニウム塩等の金属塩、 例えばトリェチルァミン塩、 グァニジン塩、 アンモニゥム塩、 ヒドラジン塩、 キニーネ塩、 シンコニン塩等の塩基との塩等の薬 学的に許容され得る塩が挙げられる。
また、 化合物 （I) は水和物及び非水和物の何れであってもよい。
また、 化合物 （I) がコンフィグレーション ·ァイソマ一 （配置異性体） 、 ジァ ステレオ一マー、 コンフォーマ一などとして存在する場合には、 所望により、 自体 公知の分離、 精製手段でそれぞれを単離することができる。
化合物 （I) は、 ヒドラゾン構造部分に A環を含む縮合複素環との立体配置に基 づく幾何異性を有し、 E及び Z異性体又はそれらの混合物で存在し得る。 さらに、 R 1が水酸基または低級アルキル基を示す場合、 グァニジノ基の二重結合に基づく 幾何異性を有し、 E及び Z異性体又はそれらの混合物で存在し得る。 本発明の化合 物には、 以下に示す個々の異性体及びそれらの混合物が包含される。
Figure imgf000024_0001
また、 化合物 （I) は、 B環が置換している部分などに存在する不斉炭素に基づ く光学異性を有し、 個々の不斉炭素について、 R体及び S体又はそれらの混合物で 存在し得る。 これらは、 通常の光学分割手段により、 個々の R体、 S体に分離する ことができ、 各々の光学活性体、 ならびにラセミ体の何れについても、 本発明に包 含される。 例えば、 本発明の化合物には、 以下に示す個々の光学活性体及びそれら の混合物が包含される。
Figure imgf000025_0001
本明細書において、 化合物 （I) の原料化合物あるいは合成中間体又はその塩を、 "又はその塩" を省略して、 化合物 （I) の原料化合物あるいは合成中間体と略記 する場合がある。
また、 化合物 （I) は化合物 （la) 及び化合物 （lb) と化学構造上、 等価体であ る。
Figure imgf000025_0002
(I) (la) (lb)
化合物 （I) は、 例えば特開平 7— 309837、 特願平 9— 224945 (特 開平 10— 1 14753 )、特願平 9— 224946 (特開平 10— 1 14744) などに記載の方法あるいはそれに準じた方法により合成することができるほ力 式
Figure imgf000026_0001
〔式中の記号は前記と同意義である。 〕 で表される化合物又はその塩と、 式 （III) H2N-N=C(NH2) (NHR1)
〔式中の記号は前記と同意義である。 〕 で表されるアミノグァ二ジン化合物又はそ の塩とを反応させること等により製造することができる。
化合物 （III) は化合物 （II) 1モルに対して通常約 1から約 2モル用いる。 こ の反応は、 必要に応じ、 約 1Z10から約 10倍モル程度のトリェチルァミン、 ピ 口リジン、 酢酸ナトリウム、 三フッ化ホウ素 ·ジェチルェ一テル、 塩酸、 硫酸、 p ―トルエンスルホン酸等を触媒として添加することにより、 円滑に反応を進行させ ることもできる。
例えば、 本縮合反応は、 不活性溶媒、 例えばメタノール、 エタノール、 プロパノ ール、 イソプロパノール、 n—ブタノ一ル、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテ ル、 ジメトキシェタン、 1, 4—ジォキサン、 トルエン、 ベンゼン、 キシレン、 ジ クロロメタン、 クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロエタン、 ジメチルホルムアミド （D MF) 、 ジメチルスルホキシド （DMSO) 、 酢酸、 ピリジン、 水等、 あるいはこ れらの混合溶媒の中で行うことができる。反応は約 0°Cないし約 180°Cの温度範 囲で行われる。
出発物質として用いる化合物 （II) および化合物 （III) は、 公知の方法又はそ れに準じた方法により製造することができ、例えば反応式 Iで示す反応や後記の参 考例に示す方法により製造することができる。
反応式 I
Figure imgf000027_0001
2) 酸化
3) 環化
Figure imgf000027_0002
1 ) R7— C: C一 CHUN H (XV I I )
2) 環化
3) 酸化
工程 5
八ロゲン化
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000029_0001
4) 環化
Figure imgf000030_0001
3 ) 環化
上記反応式 Iの各式中、 R2から R19および R22から R24は前記の A環の置換基を、 M1 から M6は脱離基を示す。
以下に各工程を詳細に説明する。
(工程 1 )
化合物 （ΧΙ Π) と、 化合物 （XIV) を反応させた後、 水酸基を酸化して環化させ ることにより、 ケトン化合物 （IV) を製造することができる。 また、 必要に応じ て、 環化生成物を塩基の存在下、 化合物 （XV) と反応させて、 ケトン化合物に置 換基 R4を導入して、 化合物 （IV) を製造することができる。
本縮合反応は不活性溶媒、 例えばテトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジ メトキシェタン、 メタノール、 エタノール、 へキサン、 トルエン、 ベンゼン、 ジ クロロメタン、 酢酸等、 あるいはこれらの混合溶媒の中で、 約 0 °Cないし約 1 3 0 °Cの温度範囲で行われる。 反応時間は約 1時間ないし約 1 0 0時間である。 ィ匕 合物 （XIV) は化合物 （ΧΙ Π) 1モルに対して通常約 1から約 2モル用いる。 また、 モレキュラーシ一ブス等を加えることで、 反応を円滑に進行させることができる。 その後の酸化、 閉環、 脱水反応は、 それ自体公知の手段により、 例えば酸化剤 として等量から約 2倍モルの芳香族ハロゲン化物を用いる場合、 約 0 . 1から約 2 0モルパーセントの遷移金属触媒と 1等量から約 2倍モルの塩基の存在下、 不 活性溶媒、 例えばテトラヒドロフラン、 ジメトキシェタン、 ジメチルホルムアミ ド、 N-メチルピロリドン、 へキサン、 トルエン、 ベンゼン、 ジクロロメタン、 ク ロロホルム等、 あるいはこれらの混合溶媒の中で、 約 5 0 °Cないし約 2 0 0 °Cの 温度範囲で行われる。 反応時間は約 1時間ないし約 50時間である。 酸化剤とし て用いる芳香族ハロゲン化物としてはブロモベンゼン、 ブロモメシチレン、 オル トーブロモトルエン等が挙げられる。 遷移金属触媒としては、 ニッケル、 パラジ ゥム、 白金、 プラチナ、 ルテニウム等が挙げられるが、 テトラキス （トリフエ二 ルホスフィン） パラジウム等の、 パラジウム触媒を用いることで反応を円滑に進 行させることができる。 塩基としては、 炭酸カリウム、 水素化ナトリウム等を用 いることができる。 また、 本反応は、 好ましくは不活性ガス （例えば、 窒素、 ァ ルゴン） 雰囲気下で行われる。
化合物 （XV) との反応は、 不活性溶媒、 例えばテトラヒドロフラン、 ジメトキ シェタン、 ジメチルホルムアミド、 N-メチルピロリ ドンへキサン、 トルエン、 ベ ンゼン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等、 あるいはこれらの混合溶媒の中で、 約 0°Cないし約 1 50°Cの温度範囲で行われる。 反応時間は約 1時間ないし約 5 0時間である。 塩基としては、 トリェチルァミン、 水素化リチウム、 水素化ナト リウム、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム t—ブトキシ ド等を用いることができる。 化合物 （XV) は化合物 （XIII) 1モルに対して通常 約 1から約 2モル用いる。
(工程 2 )
化合物 （XIII) を、 アミノ化剤と反応させてェナミン誘導体とした後に、 化合 物 （XVI) (式中、 R2。は— CH2COCH3, — C≡CH， 一 CH2CH (〇Me) 2等を示す。 ) と反応させてケトン化合物 （V) を製造することができる。 また、 必要に応じて、 アミノ化剤の存在下、 化合物 （XIII) を化合物 （XV) と反応させ ることにより、 ェナミン誘導体を単離せずにケトン化合物 （V) を製造することも できる。
アミノ化は、 酢酸アンモニゥム等のアミノ化剤の存在下、 不活性溶媒、 例えば メタノール、 エタノール、 ベンゼン、 トルエン、 クロ口ホルム、 ジクロルメタン、 1， 2—ジクロルェタン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 へキサン、 酢 酸ェチル、 ジメチルホルムアミド等、 あるいはこれらの混合溶媒の中で、 約 o°c ないし約 1 50°Cの温度範囲で行われる。 反応時間は約 1時間ないし約 100時 間である。 アミノ化剤は化合物 （XI I I) 1モルに対して通常約 1から約 1 0モル 用いる。
縮合、 及び環化反応は、 不活性溶媒、 例えばメタノール、 エタノール、 ベンゼ ン、 トルエン、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 1， 2—ジクロルェタン、 テトラ ヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 へキサン、 酢酸ェチル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等、 あるいはこれらの混合溶媒の中で、 約 o °cないし 約 1 5 0 °Cの温度範囲で行われる。 反応時間は約 1時間ないし約 5 0時間である。 化合物 （XVI) は化合物 （XI Π) 1モルに対して通常約 1から約 5モル用いる。 また、 ェナミン誘導体を単離しない場合も、 酢酸アンモニゥム等のアミノ化剤 の存在下、 反応は同様に行われる。
(工程 3 )
化合物 （XI I I) と、 化合物 （XVI I) を反応させた後、 環化、 酸化して、 ケトン 化合物 （V) を製造することができる。
本縮合反応は不活性溶媒、 例えばテトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 ジ メトキシェタン、 メタノール、 エタノール、 へキサン、 トルエン、 ベンゼン、 ジ クロロメタン等、 あるいはこれらの混合溶媒の中で、 約 0 °Cないし約 1 3 0 °Cの 温度範囲で行われる。 反応時間は約 1時間ないし約 1 0 0時間である。 化合物 (XVI I) は化合物 （XI I I) 1モルに対して通常約 1から約 2モル用いる。
その後の閉環、 酸化反応は、 無溶媒、 もしくは不活性溶媒、 例えばジフエ二ル エーテル、 テトラヒドロフラン、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 キシレン、 トルエン等、 あるいはこれらの混合溶媒の中で、 空気中 （あるいは酸 素雰囲気下） で室温ないし約 3 0 0 °Cの温度範囲で行われる。 反応時間は約 1時 間ないし約 1 0時間である。
(工程 4 )
化合物 （XI I I) を、 アミノ化剤と反応させた後に、 化合物 （XVI I I) と反応させ て、 次に環化させることによりケトン化合物 （VI) を製造することができる。 アミノ化は、 工程 2と同様の方法で行われる。
その後の縮合反応は不活性溶媒、 例えばメタノール、 エタノール、 トルエン、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロルェタン、 テトラヒド 口フラン、 ジェチルェ一テル、 へキサン、 酢酸ェチル、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド等、 あるいはこれらの混合溶媒の中で、 約 0 °Cないし約 1 0 0 °Cの温度範囲で行われる。 反応時間は約 1時間ないし約 5 0時間である。 化 合物 （XVI I I) は化合物 （XI I I) 1モルに対して通常約 1から約 2モル用いる。 その後の閉環反応は無溶媒、 もしくは、 不活性溶媒、 例えばテトラヒドロフラ ン、 ジフエ二ルェ一テル、 ジメトキシェタン、 メタノール、 エタノール、 ジクロ ロメタン、 クロ口ホルム、 へキサン、 ベンゼン、 トルエン等、 あるいはこれらの 混合溶媒の中で、 約 5 0 °Cないし約 3 0 0 °Cの温度範囲で行われる。 反応時間は 約 1 0分間ないし約 5時間である。
(工程 5 )
工程 4により製造した化合物 (VI)をハロゲン化することで、ケトン化合物 (VI I) (式中、 Xはハロゲン原子を示す。 ） を製造することができる。
ハロゲン化反応は、 それ自体公知の手段、 たとえば、 ハロゲン化剤としてォキ シ塩化リンを用いる場合、 約 1から約 2 0倍のハロゲン化剤を用い、 無溶媒、 も しくは、 不活性溶媒、 例えばテトラヒドロフラン、 ジメトキシェタン、 へキサン、 トルエン、 ベンゼン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等、 あるいはこれらの混合 溶媒の中で、 約 0 °Cないし約 1 5 0 °Cの温度範囲で行われる。 反応時間は約 3 0 分間ないし約 1 0時間である。 また、 ジメチルホルムアミド等を加えることで、 反応を円滑に進行させることができる。
(工程 6 )
工程 5により製造した化合物 （VI I) を化合物 （XIX) と反応させることで、 ケ トン化合物 （VI I I) を製造することができる。
反応は、 不活性溶媒、 例えばテトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジメト キシェタン、 メタノール、 エタノール、 へキサン、 トルエン、 ベンゼン、 ジクロ ロメタン、 クロ口ホルム、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド等、 あ るいはこれらの混合溶媒の中で、 約 0 °Cないし約 1 5 0 °Cの温度範囲で行われる, 反応時間は約 3 0分間ないし約 5 0時間である。 化合物 （XIX) は化合物 （ΧΙ Π) 1モルに対して通常約 1から約 2モル用いるが、 溶媒として用いることもできる。 必要に応じて、 塩基として、 水素化リチウム、 水素化ナトリウム、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム t 一ブトキシド等を用いることがで さる。
(工程 7 )
化合物 （XI I I) と、 化合物 （XX) を反応させた後に、 化合物 （XXI ) (式中、 A - B は置換されていてもよいヒドラジン、 ヒドロキシルアミン等を示す。 ） を反応さ せて環化させることにより、 ケトン化合物 （IX) または （IX' ) を製造することが できる。
縮合反応は、 それ自体公知の手段で、 縮合剤、 例えば、 DCC, WSC等の存在下、 不活性溶媒、 例えばテトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 ジメトキシェタン、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 へキサン、 トルエン、 ベンゼン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 酢酸ェチル等、 あるいはこれらの混合溶媒の中 で、 塩基として約 0 °Cないし約 1 5 0 °Cの温度範囲で行われる。 反応時間は約 1 時間ないし約 5 0時間である。 化合物 （XX) は化合物 （XI I I) 1モルに対して通 常約 1から約 3モル用いる。
その後の閉環反応は、 不活性溶媒、 例えばテトラヒドロフラン、 ジフエ二ルェ —テル、 ジメトキシェタン、 メタノール、 エタノール、 へキサン、 トルエン、 ベ ンゼン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルスル ホキシド等、 あるいはこれらの混合溶媒の中で、 約 0 °Cないし約 1 5 0 °Cの温度 範囲で行われる。 反応時間は約 1時間ないし約 5 0時間である。 化合物 （XXI ) は 化合物 （XI I I) 1モルに対して通常約 1から約 2モル用いる。
(工程 8 )
化合物 （XI I I) と、 化合物 （XXI I) を反応させた後、 化合物 （XXI I I) を反応さ せて環化させることにより、 ケトン化合物 （X) を製造することができる。
縮合反応は、 工程 7の縮合反応と同様の方法で行われる。
その後の環化反応は、 不活性溶媒、 例えばテトラヒドロフラン、 ジフエニルェ —テル、 ジメトキシェタン、 メタノール、 エタノール、 へキサン、 ベンゼン、 ト ルェン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルスル ホキシド等、 あるいはこれらの混合溶媒の中で、 約 0 °Cないし約 1 5 0 °Cの温度 範囲で行われる。 反応時間は約 1時間ないし約 1 0 0時間である。 本反応は、 最 初の縮合反応の生成物を、 ァミンと反応させてェナミン誘導体とした後に、 化合 物 （ΧΧΙ Π ) と反応させることにより、 円滑に反応を進行させることができる。
(工程 9 )
化合物 （XI I I ) と、 化合物 （XXIV) を反応させた後、 環化させることにより、 ケトン化合物 （XI) を製造することができる。
本縮合反応は不活性溶媒、 例えばテトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジ メトキシェタン、 メタノール、 エタノール、 へキサン、 トルエン、 ベンゼン、 ジ クロロメタン、 クロ口ホルム、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド等、 あるいはこれらの混合溶媒中で、 塩基の存在下、 約 0 °Cないし約 1 0 o °cの温度 範囲で行われる。 反応時間は約 3 0分間ないし約 2 0時間である。 塩基としては、 水素化リチウム、 水素化ナトリウム、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムェトキ シド、 カリウム t —ブトキシド等を用いることができる。 化合物 （XXIV) は化合 物 （XI I I ) 1モルに対して通常約 1から 2モル用いる。
その後の環化反応は、 無溶媒、 もしくは不活性溶媒、 例えばテトラヒドロフラ ン、 ジフエ二ルェ一テル、 ジメトキシェタン、 メタノール、 エタノール、 ジメチ ルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 キシレン、 トルエン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等、 あるいはこれらの混合溶媒の中で室温ないし約 3 0 0 °Cの温度 範囲で行われる。 反応時間は約 1時間ないし約 5 0時間である。
(工程 1 0 )
化合物 （XI I I) をハロゲン化した後 Na2S等と反応させ、 生成物と化合物 （XXV) を反応させて、 環化させることにより、 ケトン化合物 （XI I) を製造することがで きる。
ハロゲン化反応は、 それ自体公知の手段、 たとえば、 ハロゲン化剤として 3塩 化リンを用いる場合、 約 1ノ 3から約 5倍モルのハロゲン化剤を用い、 無溶媒、 もしくは、 不活性溶媒、 例えばテトラヒドロフラン、 ジメトキシェタン、 へキサ ン、 トルエン、 ベンゼン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等、 あるいはこれらの 混合溶媒の中で、 約 0 °Cないし約 1 5 0 °Cの温度範囲で行われる。 反応時間は約 3 0分間ないし約 1 0時間である。
Na2S等との反応は不活性溶媒、 例えば水、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一 テル、 ジメトキシェタン、 メタノール、 エタノール、 へキサン、 トルエン、 ベン ゼン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等、 あるいはこれらの混合溶媒中で、約 o °c ないし約 1 0 0 °Cの温度範囲で行われる。 反応時間は約 3 0分間ないし約 1 0時 間である。
縮合反応は不活性溶媒、 例えばテトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジメ トキシェタン、 メタノール、 エタノール、 へキサン、 トルエン、 ベンゼン、 ジク ロロメタン、 クロ口ホルム、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド等、 あるいはこれらの混合溶媒中で、 塩基の存在下、 約 0 °Cないし約 1 0 o °cの温度 範囲で行われる。 反応時間は約 3 0分間ないし約 2 0時間である。 塩基としては、 水素化リチウム、 水素化ナトリウム、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムェトキ シド、 カリウム t —ブトキシド等を用いることができる。 化合物 （XXV) は化合物 (XI I I) 1モルに対して通常約 1から約 2モル用いる。
その後の環化反応は、 無溶媒、 もしくは不活性溶媒、 例えばテトラヒドロフラ ン、 ジフエニルエーテル、 ジメトキシェタン、 メタノール、 エタノール、 ジメチ ルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 キシレン、 トルエン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等、 あるいはこれらの混合溶媒の中で室温ないし約 3 0 0 °Cの温度 範囲で行われる。 反応時間は約 1時間ないし約 1 0 0時間である。
(工程 1 1 )
化合物 （XI I I) を化合物 （XXVI I) [式中、 R21はフエニル、 4一メチルフエ二 ル、 4ーメトキシフエ二ルなどの置換されていてもよいフエニルを示す。 ] と反 応させてヒドラジド誘導体とした後に、 塩基の存在下、 化合物 （XXVI I I) と反応 させてケトン化合物 （XXVI) を製造することができる。
化合物 （XXVI I) との反応は不活性溶媒、 例えばメタノール、 エタノール、 ト ルェン、 ベンゼン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロェタン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 へキサン、 酢酸ェチル、 ジメチルホル ムアミド等、 あるいはこれらの混合溶媒中で、 約 0 °Cないし約 1 5 0 °Cの温度範 囲で行われる。 反応時間は約 1時間ないし約 1 0 0時間である。 アミノ化剤は化 合物 （XI I I) 1モルに対して通常約 1ないし約 1 0モル用いる。
化合物 （XXVI I I) との反応および環化反応は不活性溶媒、 例えばメタノール、 エタノール、 トルエン、 ベンゼン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジ クロロェタン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 へキサン、 酢酸ェチル、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド等、 あるいはこれらの混合溶媒中 で、 約 0 °Cないし約 1 5 0 °Cの温度範囲で行われる。 反応時間は約 1時間ないし 約 5 0時間である。 塩基としては、 炭酸カリウム、 水素化リチウム、 水素化ナト リウム、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム t 一ブトキシ ド等を用いることができる。 化合物 （XVI) は化合物 （XI I I) 1モルに対して通常 約 1から約 5モル用いる。
これらの工程 1〜1 1で得られるケトン化合物は、 単離精製することなく次の 反応に用いることもできる。
ただし、 上述のすべての製造法において、 化合物がカルポニル基、 アミノ基、 ヒドロキシル基、 力ルポキシル基を有する場合は、 予めそれ自体公知の方法によ り、 化合物に一般的な保護基が導入されていても良く、 反応後に必要に応じて、 保護基を除去することにより目的物を得ることができる。
ここで、 カルボニル基の保護基としては、 例えば、 置換基を有していてもよい 環状もしくは非環状ァセタールまたはケ夕一ル、 置換基を有していてもよい環状 もしくは非環状ジチオアセタールまたはジチオケタール等が用いられる。
ここで、ァミノ基の保護基としては、例えば低級 6)アルキル一力ルポニル（例 えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 イソブチリル、 バレリル、 ピバロイル等） 、 ベンゾィル等が用いられる。
ヒドロキシル基の保護基としては、 例えばメトキシジメチルメチル、 トリメチ ルシリル、 t—プチルジメチルシリル、 トリメチルシリルエトキシメチル （S E M) 、 メトキシメチル、 ベンジルォキシメチル、 テトラヒドロビラニル （T H P ) 等が用いられる。
カルボキシル基の保護基としては、 例えば低級 6)アルキル（例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 S—ブチル、 tーブチ ル、 ペンチル、 へキシル等） 、 c7— 12ァラルキル （例えばベンジル、 フエネチル、 4一フエニルプロピル、 4 一フエニルブチル、 1 _ナフチルメチル等） が用いら れる。 また、 カルボキシル基を 2—才キサゾリン環に変換して保護してもよい。 また、 保護基の導入及び除去の方法としては、 それ自体公知またはそれに準じ る方法（例えば、 プロテクティブ.グループス.イン.オーガニック.ケミストリー (J. F. W. McOmi eら、 プレナムプレス社） に記載の方法） が用いられるが、 除去 方法としては、 例えば酸、 塩基、 還元、 紫外線、 ヒドラジン、 フエニルヒドラジ ン、 N-メチルジチォ力ルバミン酸ナトリウム、 テトラプチルアンモニゥムフルォ リド、 酢酸パラジウム等で処理する方法が用いられる。
上記化合物 （I) 又はその原料化合物あるいは合成中間体のうち、 塩基性化合物 は、 常法に従い酸を使用して塩に変換することができる。 この反応に対する適当な 酸は、 好ましくは、 薬理学的に許容されうる塩を与える酸である。 例えば塩酸、 臭 化水素酸、 リン酸、 硫酸、 硝酸又はスルファミン酸等の無機酸、 酢酸、 酒石酸、 ク ェン酸、 フマール酸、 マレイン酸、 P —トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 グルタミン酸又はピログルタミン酸等の有機酸が挙げられる。 また、 得られる化合 物が塩である場合は常法に従って遊離塩基へ変換してもよい。
また、 化合物 （I) 又はその原料化合物あるいは合成中間体のうち、 例えば一 C O OH、 等の酸性基を有する化合物は常法に従い塩に変換することができる。 この ような塩の好ましい例としては、 アルカリ金属、 アルカリ土類金属、 アンモニゥム、 置換アンモニゥム等との塩が挙げられ、 さらに詳しくは、 例えばナトリウム、 カリ ゥム、 リチウム、 カルシウム、 マグネシウム、 アルミニウム、 亜鉛、 アンモニゥム、 トリー — 6アルキルアンモニゥム （例えばトリメチルアンモニゥム、 トリェチル アンモニゥム等） 、 トリエタノールアンモニゥム等との塩が挙げられる。
上記の各反応は、 特に記載されていない場合には、 原料は通常等モル用い、 反応 時間は通常 1から 2 4時間程度である。 かくして得られる化合物 （I) 又はその原料化合物は、 反応混合物から通常の分 離精製手段、 例えば抽出、 濃縮、 中和、 ろ過、 結晶化、 再結晶、 カラム （あるいは 薄層） クロマトグラフィー等の手段を用いることによって単離できる。
化合物 （I) を含有する本発明の N a— H交換阻害剤は、 動物とりわけ哺乳動物 (例えばヒト、 サル、 ブ夕、 ィヌ、 ネコ、 ゥサギ、 モルモット、 ラット、 マウス等） に対して、優れた N a — H交換阻害作用及びそれに基づく細胞機能障害改善作用 · 細胞保護作用 （特に心筋に対して） を示し、 虚血性疾患 （例えば心筋梗塞及びそれ に伴う機能不全、 不安定狭心症等の虚血性心疾患等） 、 P T C A後の再狭窄、 不整 脈、 心不全、 心肥大、 高血圧及びそれに伴う組織障害、 虚血性脳疾患 （例えば脳梗 塞、 脳出血、 くも膜下出血に伴う脳障害等） などの予防治療剤 （好ましくは、 心筋 梗塞及びそれに伴う機能不全、 不安定狭心症等の虚血性心疾患、 P T C A後の再狭 窄、 不整脈、 心不全、 心肥大等の予防治療剤、 さらに好ましくは心筋梗塞等の虚血 性心疾患等の予防治療剤、 心不全等の予防治療剤） として有用である。 ここで、 心 不全の予防という概念には、 心筋梗塞の予後の治療が含まれ、 また、 心不全の治療 という概念には、 心不全の進展抑制あるいは重症化抑制なども含まれる。
本発明において有効成分として使用される化合物 （I) は毒性が低く、 経口投与 でも吸収がよく、 安定性にも優れているので、 前記の医薬として用いる場合、 それ 自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、 賦形剤、 希釈剤と適宜、 適量混合 し、 粉末、 顆粒、 錠剤、 カプセル剤 （ソフトカプセル、 マイクロカプセルを含む） 、 液剤、 注射剤、 坐剤等の医薬組成物として経口的又は非経口的に安全に投与するこ とができる。
本発明の N a— H交換阻害剤及び医薬組成物は通常の方法に従って製剤化する ことができる。 本発明の医薬組成物に含まれる化合物 （I) の含有割合は、 約 0. 0 1ないし約 2 0 % (W/W) である。
本明細書において、 非経口とは、 皮下注射、 静脈内注射、 筋肉内注射、 腹腔内注 射あるいは点滴法等を含むものである。 注射用調剤、 例えば、 無菌注射用水性懸濁 物あるいは油性懸濁物は、適当な分散化剤又は湿化剤及び懸濁化剤を用いて当該分 野で知られた方法で調製されうる。 その無菌注射用調剤は、 また、 例えば水溶液等 の非毒性の非経口投与することのできる希釈剤あるいは溶剤中の無菌の注射ので きる溶液又は懸濁液であってよい。使用することのできるベーヒクルあるいは溶剤 として許されるものとしては、 水、 リンゲル液、 等張食塩液等が挙げられる。 さら に、 通常溶剤又は懸濁化溶媒として無菌の不揮発性油も用いられうる。 このために は、 いかなる不揮発性油も脂肪酸も使用でき、 天然あるいは合成あるいは半合成の 脂肪性油又は脂肪酸、そして天然あるいは合成あるいは半合成のモノあるいはジぁ るレ はトリグリセリド類も含められる。
直腸投与用の座剤は、 その薬物と適当な非刺激性の補形剤、 例えば、 ココアバタ 一やポリエチレングリコール類といつた常温では固体であるが腸管の温度では液 体で、 直腸内で融解し、 薬物を放出するもの等と混合して製造されることができる。 経口投与用の固形投与剤型としては、 粉剤、 顆粒剤、 錠剤、 ピル剤、 カプセル剤 等の上記したものが挙げられる。 そのような剤型において、 活性成分化合物は、 少 なくとも一つの添加物、 例えば、 ショ糖、 乳糖、 セルロース糖、 マンニ] ^一ル、 マ ルチトール、 デキストラン、 デンプン類、 寒天、 アルギネート類、 キチン類、 キト サン類、 ぺクチン類、 トラガントガム類、 アラビアゴム類、 ゼラチン類、 コラーゲ ン類、 カゼイン、 アルブミン、 合成又は半合成のポリマー類又はグリセリド類と混 合することができる。 そのような剤型物はまた、 通常の如く、 さらなる添加物を含 むことができ、 例えば不活性希釈剤、 マグネシウムステアレート等の滑沢剤、 パラ ベン類、 ソルビン酸等の保存剤、 ァスコルビン酸、 α—トコフエロール、 システィ ン等の抗酸化剤、 崩壊剤、 結合化剤、 増粘剤、 緩衝化剤、 甘味付与剤、 フレーバー 付与剤、 パ一フユ一ム剤等が挙げられる。 錠剤及びピル剤はさらにェンテリックコ —ティングされて製造されることもできる。 経口投与用の液剤は、 医薬として許容 されるェマルジョン剤、 シ口ップ剤、 エリキシル剤、 懸濁剤、 溶液剤等が挙げられ、 それらは当該分野で普通用いられる不活性希釈剤、 例えば水を含んでいてよい。 投与量は、投与対象、投与ル一ト、症状によっても異なるが、心筋梗塞の患者（体 重約 6 0 kgの成人） に経口投与する場合、 通常 1回量として、 化合物 （I) として 約 0. 0 0 5ないし 1 0 mg/kg、 好ましくは 0. 0 1ないし 5 mg/kg、 さらに好まし くは、 0. 0 2ないし l mgZkg程度 （約 0. 3ないし 6 0 O mg/人、 好ましくは 0. 6ないし 30 Oing/人、 さらに好ましくは 1. 2ないし 60mgZ人） であり、 これ らの服用量を症状に応じて 1日約 1ないし約 3回程度投与するのが望ましい。疾患 の急性の発症の場合は、 例えば心筋梗塞発症直後は、 より高投与量及び特に高頻度 の投与、 例えば 1日当たり 4回の投与が必要な場合がある。特に例えば集中治療中 の心筋梗塞患者の場合、静脈内投与には 1日当たり約 10 Omg/人を要する場合が ある。
本発明の化合物（I)は、 エンドセリン拮抗作用を有する化合物またはその塩と組 み合わせることによって、 虚血性疾患、 特に、 虚血性心疾患、 とりわけ心筋梗塞、 心不全、 不整脈などの予防または治療において、 格別に顕著な効果を発揮させ、 薬 物を単剤で投与した時に見られる種々の欠点を補おうことが可能であり、例えば医 薬効果、 安全性、 安定性、 投与量、 投与形態、 使用方法等において、 それぞれの単 一薬物の投与時には見られなかった格別顕著な効果が発揮することが可能である。 エンドセリン拮抗作用を有する化合物またはその塩の具体例としては、例えば、
EP—A— 552489、 EP - A— 528312、 EP—A— 499266、 W 091/13089、 EP—A— 436189、 EP—A— 457195、 EP— A— 510526、 W092/12991, 特開平 4— 288099、 特開平 4— 244097、 特開平 4一 261 198、 EP_A_496452、 EP—A— 5 26708、 EP - A— 526642、 EP—A— 510526、 EP—A— 46 0679、 WO 92ノ 20706、 EP—A— 626174、 EP—A— 6554 63、 EP—A— 714909、特開平 7— 173161などに記載されている化 合物などが挙げられるが、 なかでも、 以下に示す化合物が好ましく用いられる。
Cy c l o 〔― D— As p - As p (R 1 ) -As p -D-Th g (2) -L e u 一 D— T r p―〕 [アミノ酸配列中、 As p (R 1) はァスパラギン酸 /3— 4—フ ェニルビペラジンアミド残基を、 Th g (2)は 2—チェニルダリシン残基を示す。] のジナトリウム塩 （以下、 化合物 Aと称することがある。） ； ： (0 960 C-aS)
Figure imgf000042_0001
(U B ^ U Q S o g)
Figure imgf000042_0002
€0Z,00/66Jf/X3d ひひ /66 OAV
Figure imgf000043_0001
(TBC- 1 1251) ；
Cyc l o [-As p-P r o-Va 1 L e u— Tr p— ]
(BQ— 123) ;
Figure imgf000043_0002
(TBC- 1 1251) ；など
なかでも、 Cyc 1 o〔― D— As p—As p (R l)— As p— D— Thg (2) -L e u-D-T r p- [アミノ酸配列中、 As p (R 1) はァスパラギン酸 i3 一 4—フエ二ルビペラジンアミド残基を、 Thg (2) は 2—チェニルダリシン残 基を示す。 ] 又はその塩が好ましく、 とりわけ、 Cy c l o 〔一 D— As p— As p (R 1) -As p-D-Thg (2) 一 L e u— D— T r p―〕 [アミノ酸配列 中、 As p (R 1) はァスパラギン酸 iS— 4一フエニルピペラジンアミド残基を、 Thg (2) は 2—チェニルダリシン残基を示す。 ] の 2Na塩が好ましく用いら れる。
さらに、 エンドセリン拮抗作用を有する化合物またはその塩と、 Na— H交換阻 害作用を有する化合物 （I)とを組み合わせて用いる場合、 これらの薬物を別々にあ るいは同時に、 薬理学的に許容されうる担体、 賦形剤、 結合剤、 希釈剤などと混合 して製剤化し、医薬組成物として経口的にまたは非経口的に投与することができる。 薬物を別々に製剤化した場合、別々に製剤化したものを使用時に希釈剤などを用い て混合して投与することができるが、 別々に製剤化した個々の製剤を、 同時に、 あ るいは時間差をおいて別々に、 同一対象に投与してもよい。別々に製剤化したもの を使用時に希釈剤などを用いて混合して投与するためのキット製品 （例えば、 粉末 状の個々の薬物を含有するアンプルと 2種以上の薬物を用時に混合して溶解する ための希釈剤などを含有する注射用キットなど） 、 別々に製剤化した個々の製剤を、 同時に、あるいは時間差をおいて別々に、同一対象に投与するためのキット製品（例 えば、 個々の薬物を含有する錠剤を同一または別々の袋に入れ、 必要に応じ、 薬物 を投与する時間の記載欄を設けた、 2種以上の錠剤を同時にあるいは時間差をおい て別々に投与するための錠剤用キットなど） なども本発明に含まれる。
また、 エンドセリン拮抗作用を有する化合物またはその塩と、 N a— H交換阻害 作用を有する化合物 （I)とを組み合わせて用いる場合の投与量は、個々の薬物の最 少推奨臨床投与量を基準とし、 投与対象、 投与対象の年齢および体重、 症状、 投与 時間、 投与方法、 剤型、 薬物の組み合わせなどにより、 適宜選択することができる。 ある特定の患者の投与量は、 年令、 体重、 一般的健康状態、 性別、 食事、 投与時 間、 投与方法、 排泄速度、 薬物の組み合わせ、 患者のその時に治療を行っている病 状の程度に応じ、 それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。
典型的には、 エンドセリン拮抗作用を有する化合物またはその塩と、 N a— H交 換阻害作用を有する化合物（I)とを組み合わせに関する個々の一日投与量は、 それ らが単独で投与される場合の実態に関して最少推奨臨床投与量の約 1 / 5 0以上 最大推奨レベル以下 （好ましくは最少推奨臨床投与量以下、 さらに好ましくは最少 推奨臨床投与量 1 / 2以下） の範囲である。
これらの組合わせを例示すると、 例えば、 成人 （体重約 6 0 k g ) の心筋梗塞の 患者 （体重約 6 0 kgの成人） に経口投与する場合、 通常 1回量として、 N a—H交 換阻害薬として約 0. 0 0 2ないし 5 mgZkg、好ましくは 0. 0 0 5ないし 2 mgZkg、 さらに好ましくは、 0. 0 2ないし l mg/kg程度であり、 これらの服用量を症状に 応じて 1日約 1ないし約 3回程度投与するのが望ましい。疾患の急性の発症の場合 は、 例えば心筋梗塞発症直後は、 より高投与量及び特に高頻度の投与、 例えば 1日 当たり 4回の投与が必要な場合がある。特に例えば集中治療中の心筋梗塞患者の場 合、 静脈内投与には 1日当たり約 5 OmgZ人を要する場合がある。 一方、 エンドセ リン拮抗薬は、 例えば、 約 10〜30 OmgZヒト /日 （好ましくは、 約 20〜20 Omg/ヒト Z日、 さらに好ましくは、 約 50〜10 OmgZヒ卜/日） の範囲の投与 量 （好ましくは静脈内投与による投与量） で、 N a— H交換阻害薬と有効に組み合 わせることができる。 当然ながら、 これらの用量範囲は一日投与量を分割するため に必要な単位ベースで調節できるが、 前記のように用量は疾患の性質及び程度、 患 者の年令、 体重、 一般的健康状態、 性別、 食事、 投与時間、 投与方法、 排泄速度、 薬物の組み合わせ、 それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。 発明を実施するための最良の形態
以下に、 出発物質の製造を示す参考例、 化合物 （I) の製造を示す実施例を挙げ て、 本発明をさらに詳しく説明するが、 本発明はこれらに限定されるものではない c また、 本明細書中の室温は 0ないし 25°Cを示し、 各記号は次の意味を示す。
即： 融点 unel t ing point)
s： シンクレツ卜 (singlet)
d： ダブレット（doublet)
t： トリプレツト（triplet)
dd： ダブル ダブレット（double doublet)
ddd： ダブル ダブル ダブレット（double double doublet)
q： カリレテッ卜（quartet)
m： マルチプレット（multiplet)
br： broad
CDC13：重クロ口ホルム
CDsOD：重メタノール
DMSO：ジメチルスルホキシド ws c ：水溶性カルポジィミド 実施例
参考例 1
5-フエニルシクロへキサン- 1, 3-ジオン（15. 0 g)、 2 -アミノエ夕ノール（6. 3 g)、 モレキュラーシーブス 4 A (100 g)、 テトラヒドロフラン（200 ml) の混合物を 12 時間加熱還流した。 冷却後不溶物をろ別し、 減圧下溶媒を留去し油状物を得た。 こ れをジメチルホルムアミド（5 ml)に溶かし、 2-ブロモメシチレン（0. 20 g)， テトラ キストリフエニルホスフィンパラジウム（30 mg) , 炭酸カリウム（0. 28 g)を加えて、 150°Cで 2時間かき混ぜた。 減圧下濃縮し、 残渣を酢酸ェチルに溶かし、 炭酸水素 ナトリウム水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧 下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ hexane)に付し、 無色結晶として 6-フエニル -4， 5, 6, 7-テトラヒドロインドール- 4-オン（0. 1 1 g) を得た。
mp. 187-189 °C
'H-NMR (CDC13) δ： 2. 72 (1Η, s) , 2. 76 (1H, dd， J = 16, 20 Hz) , 3. 02 (1H, dd, J
= 16, 26 Hz) , 3. 06 (1H, dd, J = 16, 20 Hz) , 3. 43 ― 3. 61 (1H， m) , 6. 56 (1H, t， J = 3 Hz) , 6. 72 (1H, t， J = 3 Hz) , 7. 10 - 7. 48 (5H, m) 9. 31 (1H, br) . 参考例 2
5-フエニルシクロへキサン- 1 , 3-ジオン（5. 0 g)、 3-ァミノプロパン- 2-オール (2. 6 g) , モレキュラーシーブス 4 A (30 g)、 テトラヒドロフラン（70 ml) の混合 物を 12時間加熱還流した。 冷却後不溶物をろ別し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣 をジメチルホルムアミド（130 ml )に溶かし、 2-プロモメシチレン（5. 3 g) , テトラ キストリフエニルホスフィンパラジウム （0. 77 g) , 炭酸カリウム（7. 3 g)を加え て、 150 °Cで 4時間かき混ぜた。 減圧下濃縮し、 残渣を酢酸ェチルに溶かし、 炭酸 水素ナトリウム水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（E t OAc/ hexane)に付 し、 得られた結晶を酢酸ェチルーへキサンから再結晶して無色結晶として 3-メチ ル- 6 -フエ二ル- 4, 5， 6, 7 -テトラヒドロインド一ル- 4 -オン（2. 3 g) を得た。
mp. 169 °C (分解）
'H-NMR (CDC13) δ 2. 32 (3Η, s) , 2. 70 (ΙΗ' s) , 2. 74 (1Η, dd, J = 16, 21 Hz) , 2. 98 (1H, dd, J = 13, 16 Hz) , 3. 02 (1H, s) , 3. 42 一 3. 62 (1H, m) , 6. 45 (1H, s) , 7. 15 - 7. 42 (5H, m) 8. 14 (1H, br) .
参考例 3
5-フエニルシクロへキサン- 1, 3-ジオン（4. 0 g)、 4-アミノブタン- 2-ォ―ル（2. 5 g)、 モレキュラーシ一ブス 4 A (24 g)、 テトラヒドロフラン（60 ml) の混合物を 13時間加熱還流した。 冷却後不溶物をろ別し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をジ メチルホルムアミド（100 ml)に溶かし、 2-ブロモメシチレン（4. 2 g)、 テトラキス トリフエニルホスフィンパラジウム （0. 6 g)、 炭酸カリウム（5. 9 g)を加えて、 150 °Cで 5時間かき混ぜた。 減圧下濃縮し、 残渣を酢酸ェチルに溶かし、 炭酸水素 ナトリウム水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ hexane)に付し、 無色結晶として 3-ェチル -6-フエニル- 4, 5, 6, 7-テトラヒドロインドール- 4-オン (2. 6 g)を得た。
mp. 177 - 179 °C
'H-NMR (CDC13) δ 1. 22 (3Η, t, J = 7 Hz) , 2. 64 - 2. 86 (4H, m) , 2. 89 一 3. 09 (2H, in) , 3. 42 一 3. 63 (1H, m) , 6. 48 (1H, s) , 7. 22 ― 7. 42 (5H, m) 8. 25 (1H, br) .
参考例 4
5 -フエニルシクロへキサン- 1, 3-ジオン（4. 0 g)、 2-ァミノプロパノール（2. 1 g)、 モレキュラーシ一ブス 4 A (24 g)、 テトラヒドロフラン（60 ml) の混合物を 14時 間加熱還流した。 冷却後不溶物をろ別し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をジメチ ルホルムアミド（100 ml)に溶かし、 2 -プロモメシチレン（4. 2 g)、 テトラキスト リフエニルホスフィンパラジウム （0. 6 g)、 炭酸カリウム（5. 9 g)を加え、 150 °C で 3. 5時間かき混ぜた。 減圧下濃縮し、 残渣を酢酸ェチルに溶かし、 水、 飽和食塩 水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（EtOAc)に付し、得られた結晶を酢酸ェチルーへキサ ンから再結晶して無色結晶として 2-メチル -6-フエニル -4, 5, 6, 7-テトラヒドロイ ンドール- 4-オン（3.2 g) を得た。
mp. 203 - 205 °C
'H-NMR(CDC13) (5： 2.24 (3H, s), 2.63 - 2.84 (2H, m), 2.85― 3.14 (2H, m), 3.41 ― 3.59 (1H, m), 6.21 (1H, s), 7.21 - 7.41 (5H, m) 8.85 (1H, br).
参考例 5
5-フエニルシクロへキサン- 1， 3 -ジオン（4.0 g)、 2 -アミノシクロへキサノール (3.2 g)、 モレキュラーシーブス 4A (24 g)、 テトラヒドロフラン（60 ml) の混合 物を 12時間加熱還流した。 冷却後不溶物をろ別し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣 をジメチルホルムアミド（100 ml)に溶かし、 2-ブロモメシチレン（4.2 g), テトラ キストリフエニルホスフィンパラジウム （0.6g), 炭酸カリウム（5.9 g)を加えて、 150 °Cで 4時間かき混ぜた。 減圧下濃縮し、 残渣を酢酸ェチルに溶かし、 炭酸水素 ナトリウム水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（E t OAc)に付し、得られ た結晶を酢酸ェチルーへキサンから再結晶して無色結晶として 2-フエ二ル- 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-ォク夕ヒドロ力ルバゾ一ル -4-オン（3.4 g) を得た。
mp. 257 - 259 °C
'H-NMR(CDC13) δ 1.60 - 1.90 (4Η, m), 2.26― 2.82 (6H, m), 2.84 - 3.06 (2H, m), 3.40 一 3.60 (1H, m), 7.16 ― 7.48 (5H, m), 8.07 (1H, br).
参考例 6
5-フエニルシクロへキサン- 1, 3-ジオン（2.0 g)、 3-ァミノプロパン- 2-オール (0.97 g)、 モレキユラ—シ一ブス 4A (12 g)、 テトラヒドロフラン（30 ml) の混 合物を 12時間加熱還流した。 冷却後不溶物をろ別し、 減圧下溶媒を留去した。 残 渣をジメチルホルムアミド（40 ml)に溶かし、 2 -プロモメシチレン（2.0 g)， テト ラキストリフエニルホスフィンパラジウム （0.29 g), 炭酸カリウム（2.7 g)を加 えて、 150 °Cで 5時間かき混ぜた。 減圧下濃縮し、 残渣を酢酸ェチルに溶かし、 炭 酸水素ナトリウム水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し た。 減圧下濃縮し、 残渣を酢酸ェチルーへキサンから再結晶して無色結晶として 3-メチル -6- (2-メチルフエニル） -4, 5, 6, 7-テトラヒドロインド一ル- 4-オン（1. 1 g)を得た。
mp. 190 一 191 °C
'Η -腿（CDC ") δ： 2. 33 (3Η, s) , 2. 34 (3H, s) , 2. 53― 3. 08 (4H, m) , 3. 67 一 3. 85 (1H, m) , 6. 46 (1H, s) , 7. 05 一 7. 34 (4H, m) , 8. 30 (1H， br) .
参考例 7
60 ¾ 水素化ナトリウム（0. 14 g, へキサンで 3回洗浄）のジメチルホルムアミド (10 ml)懸濁液に 6-フエニル- 4, 5， 6, 7-テラヒドロインドール- 4-オン（0. 6 g)を加 え室温で 30分攪拌した。 ヨウ化メチル（0. 44 g)のジメチルホルムアミド（1 ml)溶 液を 0 °Cで加え室温で 3. 5時間かき混ぜた。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸ェチ ルに溶かして、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（E tOAc/ hexane)に付し、 得 られた結晶を酢酸ェチルーへキサンから再結晶して無色結晶として卜メチル- 6 - フエニル -4, 5, 6， 7 -テトラヒドロインドール- 4-オン（0. 57 g) を得た。
mp. 166 - 167 °C
'H-NMR (CDC 13) δ： 2. 71 (1Η, s) , 2. 75 (1H, dd, J = 1 6, 21 Hz) , 2. 87 (1H, dd, J = 1 1, 16 Hz) , 3. 05 (1H, dd, J = 5, 16 Hz) , 3. 43 一 3. 66 (1H, m) , 3. 56 (3H, s) , 6. 46 - 6. 67 (2H, m) , 7. 22 一 7. 44 (5H, m) .
参考例 8
60 % 水素化ナトリウム（0. 085 g, へキサンで 3回洗浄）のジメチルホルムアミ ド（10 ml)懸濁液に 3 -メチル- 6-フエ二ル- 4, 5, 6, 7-テラヒドロインド—ル- 4-オン (0. 4 g)を加え室温で 30分攪拌した。 ヨウ化メチル （0. 28 g)のジメチルホルムァ ミド（1 ml) 溶液を 0 °Cで加え室温で 1時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣 を酢酸ェチルに溶かして、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し た。 減圧下濃縮し、 残渣を酢酸ェチルーへキサンから再結晶して無色結晶として 1, 3-ジメチル- 6-フエニル- 4, 5, 6, 7-テトラヒドロインドール- 4-オン化合物（0. 37 g) を得た。
mp. 155 - 156 °C
'H-NMR (CDC13) δ : 2. 31 (3H, s) , 2. 57 - 3. 08 (4H, m) , 3. 36 一 3. 62 (1H, m) , 3. 48 (3H, s) , 6. 32 (1H, s) , 7. 20 一 7. 45 (5H, m) .
参考例 9
60 ¾ 水素化ナトリウム（0. 18 g, へキサンで 3回洗浄）のジメチルホルムアミド (10 ml)懸濁液に 6-フエ二ル- 4， 5, 6, 7 -テラヒドロインド—ル- 4 -オン（0. 8 g)を加 え室温で 30分攪拌した。卜ブロモプロパン（0. 51 g)のジメチルホルムアミド（3 ml) 溶液を加え同温で 1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸ェチルに溶か して、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ hexane)に付し 6-フエ二ル- 卜プロピル- 4, 5, 6, 7-テトラヒドロインドール- 4-オン（0. 92 g) を油状物として 得た。
'H-NMR (CDC13) δ 0. 92 (3Η, t, J = 7 Hz) , 1. 63 一 1. 85 (2H, m) , 2. 6 - 2. 77 (2H, m) , 2. 87 (1H, dd, J = 11, 16 Hz) , 3. 04 (1H, dd, J = 5, 16 Hz) , 3. 42 一 3. 61 (1H, m) , 3. 77 (1H, t, J = 7 Hz) , 6. 59 (1H, d， J = 3 Hz) , 6. 76 (1H, d， J = 3 Hz) , 7. 22 一 7. 44 (5H, m) .
参考例 1 0
60 ¾ 水素化ナトリウム（0. 18 g， へキサンで 3回洗浄）のジメチルホルムアミド (10 ml)懸濁液に 6-フエニル- 4, 5， 6, 7-テラヒドロインドール- 4-オン（0. 8 g)を加 え室温で 30分攪拌した。 臭化べンジル （0. 71 g)のジメチルホルムアミド（3 ml) 溶液を加え同温で 2. 5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸ェチルに溶 かして、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（E t OAc/ hexane)に付し、次いで酢酸 ェチル-ィソプロピルエーテルから再結晶して無色結晶として卜べンジル -6-フエ ニル -4, 5, 6， 7 -テトラヒドロインド—ル- 4 -才ン（0. 86 g)を得た。
mp. 122 ― 123 °C
'H-NMR (CDC13) δ： 2. 61 - 3. 06 (4H， m) , 3. 41 - 3. 61 (1H， m) , 5. 05 (2H, s) , 6. 66 (1H, dd, J = 3, 6 Hz) , 7. 03 (1H, dd, J = 3, 7 Hz) , 7. 20 一 7. 40 (8H, m) . 参考例 1 1
60 % 水素化ナトリウム（0. 17 gへキサンで 3回洗浄）のジメチルホルムアミド (10 ml)懸濁液に 6 -フエニル -4, 5, 6, 7-テラヒドロインド一ル- 4 -オン（0. 8 g)を加 え室温で 30分攪拌した。塩化ベンゾィル （0. 59 g)のジメチルホルムアミド（3 ml) 溶液を加え同温で 3時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸ェチルに溶か して、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（E tOAc/ hexane)に付し無色結晶と して卜ベンゾィル -6 -フエニル -4， 5, 6, 7 -テトラヒドロインドール- 4 -オン（0. 78 g) を得た。
即. 140 ― 142 °C
'H-NMR (CDC13) δ 2. 72 - 2. 99 (2Η, m) , 3. 22 - 3. 43 (1H, m) , 3. 45 - 3. 80 (2H, m) , 6. 64 (1H, d, J = 4 Hz) , 6. 91 (1H, d, J = 4 Hz) , 7. 22 (5H, m) , 7. 45 一 7. 60 (3H, m) 7. 63 - 7. 83 (2H, m) .
参考例 1 2
60 ¾ 水素化ナトリウム（0. 18 g, へキサンで 3回洗浄）のジメチルホルムアミド (10 ml)懸濁液に 6 -フエニル -4, 5, 6, 7 -テラヒドロインドール- 4 -オン（0. 8 g)を加 え室温で 30分攪拌した。 メタンスルホニルクロリ ド （0. 48 g)のジメチルホルムァ ミド（3 ml) 溶液を加え同温で 3時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を酢酸 ェチルに溶かして、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（E tOAc/ hexane)に付し、 次いで酢酸ェチル -へキサンから再結晶して無色結晶として 1-メタンスルホニル- 6-フエ二ル- 4， 5, 6, 7 -テトラヒドロインド一ル- 4 -オン（0. 51 g) を得た。
即. 172 - 173 °C
'H-NMR (CDC13) δ： 2. 65― 2. 92 (2Η, m) , 3. 03― 3. 32 (1H, m) , 3. 21 (3H, s) , 3. 44 一 3. 66 (2H, m) , 6. 71 (1H, d, J = 3 Hz) , 7. 14 (1H, d, J = 3 Hz) , 7. 21 - 7. 43 (5H, i) .
参考例 1 3 60 % 水素化ナトリウム（0. 085 g, へキサンで 3回洗浄）のジメチルホルムアミ ド（10 ml)懸濁液に 3 -メチル- 6 -フエ二ル- 4, 5, 6, 7 -テラヒドロインドール- 4 -オン (0. 4 g)を加え室温で 30分攪拌した。 メタンスルホニルクロリ ド（0. 22 g)のジメチ ルホルムアミド（2 ml)溶液を加え同温で 18時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルに溶かして、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾 燥した。 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ hexane)に付して無色結晶として卜メタンスルホニル -3-メチル -6-フエ二ル- 4, 5， 6, 7 -テトラヒドロインドール - 4-オン（0. 50 g)を得た。
mp. 80 - 83 °C
'H-NMR (CDC 13) δ： 2. 29 (3Η, s) , 2. 62 - 2. 88 (2H, m) , 2. 95 一 3. 28 (1H, m) , 3. 17 (3H, s) , 3. 41 ― 3. 63 (2H, m) , 6. 87 (1H, s) , 7. 15 一 7. 43 (5H, m) .
参考例 1 4
60 % 水素化ナトリウム（0. 13 g, へキサンで 3回洗浄）のジメチルホルムアミド (10 ml)懸濁液に 3-ェチル- 6 -フエニル -4, 5， 6, 7-テラヒドロインドール- 4-オン (0. 64 g)を加え室温で 30分攪拌した。 メタンスルホニルクロリド（0. 34 g)のジメ チルホルムアミド（l ml) 溶液を加え同温で 24時間、 40 °Cで 5時間攪拌した。 減圧 下溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルに溶かして、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテル-へキサ ンから再結晶して無色結晶として 3-ェチル -1-メ夕ンスルホニル -6-フエ二ル- 4, 5, 6, 7-テトラヒドロインドール- 4-オン（0. 26 g) を得た。
即. 153 - 154 °C
'H-NMR(CDC13) δ： 1. 18 (3Η, t, J = 7 Hz) , 2. 57― 3. 28 (5H, m) , 3. 16 (3H, s) , 3. 38 一 3. 57 (2H, m) , 6. 87 (1H， s) , 7. 17 — 7. 43 (5H, m) .
参考例 1 5
60 % 水素化ナトリウム（0. 12 g， へキサンで 3回洗浄）のジメチルホルムアミド (10 ml)懸濁液に 3-メチル- 6- (2 -メチルフエニル） - 4, 5, 6, 7-テラヒドロインドー ル- 4-オン（0. 60 g)を加え室温で 30分攪拌した。 メタンスルホニルクロリド （0. 43 g)のジメチルホルムアミド（3 ml) 溶液を加え同温で 12時間かき混ぜ、 メタンスル ホニルク口リ ド（0. 74 g)を加えさらに 3時間かき混ぜた。炭酸水素ナトリゥム水を 加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (EtOAc/ hexane)に付し結晶を得た。 結晶を酢酸ェチル-へキサンから再結晶して 無色結晶として卜メタンスルホ二ル- 3 -メチル- 6 -（2 -メチルフエニル） - 4, 5, 6, 7- テトラヒドロインドール- 4-オン（0. 35 g) を得た。
mp. 163 ― 165 °C
'H-NMR (CDC13) δ 2. 31 (3Η, s) , 2. 37 (3H, s)， 2. 57— 2. 89 (5H, m) , 3. 04 (1H, dd, J = 11, 17 Hz) , 3. 43 (1H, dd, J = 4, 17 Hz) , 3. 63― 3. 87 (2H, m)， 6. 89 (1H, s) , 7. 15 - 7. 34 (4H, m) .
参考例 1 6
5 -（2-フルオロフェニル） - 1, 3-シクロへキサンジオン（2. 0 g)、 3-ァミノプロパ ン- 2-オール（0. 95 g)、 モレキユラ一シーブス 4 A (12 g)、 テトラヒドロフラン（30 ml) の混合物を 12時間加熱還流した。 冷却後不溶物をろ別し、 減圧下溶媒を留去 した。残渣をジメチルホルムアミド（40 ml)に溶かし、 2-プロモメシチレン（1. 9 g) , テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （0. 28 g)、 炭酸カリウム（2. 7 g) を加えて、 5時間 150 °Cでかき混ぜた。 減圧下濃縮し、 残渣を酢酸ェチルに溶かし、 炭酸水素ナトリウム水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥 した。減圧下濃縮し、残渣を酢酸ェチルーへキサンから再結晶して 6- (2-フルォロ フエ二ル）- 3-メチル -4, 5, 6, 7-テトラヒドロインドール- 4-オン（0. 96 g)を得た。 ip. 198 ― 200 °C
'H-NMR (CDC13) 6： 2. 31 (3H, s) , 2. 63 (1H, dd, J = 4, 16 Hz) , 2. 80 (1H, dd, J = 12, 16 Hz) , 2. 83 - 3. 16 (2H, m) , 3. 68― 3. 86 (1H, m) , 6. 42 (1H， s) , 6. 97 - 7. 34 (4H, m) , 9. 71 (1H, br) .
参考例 1 7
60 ¾ 水素化ナトリウム（0. 16 g， へキサンで 3回洗浄）のジメチルホルムアミド (10 ml)懸濁液に 3 -メチル- 6- (2-フルオロフェニル）-4, 5, 6, 7-テトラヒドロイン ドール- 4-オン（0. 80 g)を加え室温で 30分攪拌した。 メタンスルホニルクロリ ド (0.41 g)のジメチルホルムアミド（3ml) 溶液を加え同温で 14時間攪拌した。 減圧 下溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルに溶かして、 炭酸水素ナトリウム水、 水、 飽 和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ hexane)に付し、得られた結晶を酢酸ェチ ル-へキサンから再結晶して無色結晶として卜メタンスルホニル- 3-メチル -6- (2- フルオロフェニル）-4， 5, 6, 7-テトラヒドロインドール- 4-オン（0.47 g) を得た。 mp. 130 - 134 °C
'H-NMR(CDC13) δ： 3.00 (3Η, s), 2.71 (1H, dd, J = 4, 16 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 13, 16 Hz), 2.83 - 3.26 (1H, m), 3.46 (1H, dd, J = 4, 18 Hz), 3.68一 3.94 (1H, m), 6.88 (1H, s), 7.02 一 7.35 (4H, m).
参考例 1 8
5- (2—クロ口フエニル）シクロへキサン- 1, 3-ジオン（2.0g)、 3-アミノプロパ ン- 2 -オール（0.88g)、 モレキュラーシ一ブス 4A (12g)、 テトラヒドロフラン（30 ml) の混合物を 12時間加熱還流した。 冷却後不溶物をろ別し、 減圧下溶媒を留去 した。残渣をジメチルホルムアミド（40 ml)に溶かし、 2-ブロモメシチレン（1.8 g), テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （0.26 g), 炭酸カリウム（2.5 g) を加えて、 150 °Cで 5時間かき混ぜた。 減圧下濃縮し、 残渣を酢酸ェチルに溶かし、 炭酸水素ナトリウム水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥 した。減圧下濃縮し、残渣を酢酸ェチルーへキサンから再結晶して 6- (2-クロロフ ェニル）-3 -メチル- 4， 5， 6, 7-テトラヒドロインドール- 4 -オン（1.3 g)を得た。
即. 201 - 09 。C
'H-NMR(CDC13) δ： 2.33 (3Η, s), 2.54 ― 2.86 (1H, m), 2.90 (1H, dd, J = 11, 16 Hz), 3.1 (1H, dd, J = 5, 16 Hz), 3.94 - 4.15 (1H, m), 6.46 (1H, s)， 7.14 一 7. 3 (4H， m), 8.27 (1H, br).
参考例 1 9
60 ¾ 水素化ナトリウム（0.18 g, へキサンで 3回洗浄）のジメチルホルムアミド (10 ml)懸濁液に 6 -（2-クロ口フエニル） -3 -メチル- 4， 5, 6， 7 -テトラヒドロインド ール- 4-オン（1.0 g)を加え室温で 30分攪拌した。 、 メタンスルホニルクロリ ド (0.53 g)のジメチルホルムアミド（3 ml) 溶液を加え同温で 9時間攪拌した。 減圧 下溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルに溶かして、 炭酸水素ナトリウム水、 水、 飽 和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/hexane)に付し、得られた結晶を酢酸ェチ ル -へキサンから再結晶して無色結晶として 6- (2-クロ口フエニル） -卜メタンスル ホニル- 3 -メチル- 4, 5, 6, 7-テトラヒドロインドール- 4-オン（0.3 g)を得た。
mp. 167 - 168 °C
'H-NMR(CDC13) δ 2.3 (3Η, s), 2.64— 2.79 (1H, m), 2.82 (1H, del, J = 11, 16 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 11, 18 Hz), 3.19 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J = 4, 18 Hz), 3.93 — 4.11 (1H, m), 6.88 (1H， s), 7.12 - 7.46 (4H, m).
参考例 20
5-チェニルシクロへキサン- 1, 3-ジオン（2.0 g)、 3-ァミノプロパン- 2-オール (1.0 gl)、 モレキユラ一シ一ブス 4A (12 g)、 テトラヒドロフラン（30 ml) の混 合物を 12時間加熱還流した。 冷却後不溶物をろ別し、 減圧下溶媒を留去した。 残 渣をジメチルホルムアミド（40 ml)に溶かし、 2-ブロモメシチレン（2.1 g)， テト ラキストリフエニルホスフィンパラジウム （0.30 g), 炭酸カリウム（2.8 g)を加 えて、 150 °Cで 7時間かき混ぜた。 減圧下濃縮し、 残渣を酢酸ェチルに溶かし、 炭 酸水素ナトリウム水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し た。 減圧下濃縮し、 残渣を酢酸ェチルーへキサンから再結晶して 3-メチル -6-(2 - チェニル） - 4, 5， 6， 7-テトラヒドロインド一ル- 4 -オン（0.72 g)を得た。
mp. 195 - 196 °C
'H-NMR(CDC13) δ： 2.31 (3Η, s)， 2.72 (1H, dd, J = 11, 16 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 5， 16 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 11, 16 Hz), 3.20 (1H, dd, J= 5, 16 Hz), 3.70 一 3.93 (1H, m), 6.46 (1H, s), 6.86― 7.02 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J = 1 Hz), 8.18 (1H, br).
参考例 21
60% 水素化ナトリウム（0.11 g, へキサンで 3回洗浄）のジメチルホルムアミド (10 ml)懸濁液に 3 -メチル- 6 -（2 -チェニル） -4, 5, 6, 7-テトラヒドロインドール- 4 - オン（0. 60 g)を加え室温で 30分攪拌した。 メタンスルホニルクロリ ド （0. 36 g) のジメチルホルムアミド（2 ml) 溶液を加え同温で 14時間攪拌した。減圧下溶媒を 留去し、 残渣を酢酸ェチルに溶かして、 炭酸水素ナトリウム水、 水、 飽和食塩水 で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（EtOAc/ hexane)に付し、 得られた結晶を酢酸ェチル -へキ サンから再結晶して無色結晶として卜メタンスルホニル- 3-メチル -6- (2-チェ二 ル） - 4, 5, 6, 7 -テトラヒドロインドール- 4 -オン（0. 28 g)を得た。
mp. 135 - 136 °C
'H-NMR (CDC13) δ： 2. 28 (3Η, s)， 2. 70— 3. 30 (3H, m) , 3. 19 (3H, s) , 3. 61 (1H, dd, J = 5, 17 Hz) , 3. 76― 3. 93 (1H, m) , 6. 87 (1H, s) , 6. 84 - 6. 98 (2H, m) , 7. 19 (1H, dd, J = 1, 5 Hz) .
参考例 2 2
60 % 水素化ナトリウム（0. 16 g， へキサンで 3回洗浄）のジメチルホルムアミド (10 ml)懸濁液に 6-フエニル -4, 5, 6, 7-テラヒドロインドール- 4-オン（0. 8 g)を加 え室温で 30分攪拌した。 P-トルエンスルホニルクロリ ド （0. 76 g)を加え、 同温で 1時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルに溶かして、 水、 飽和食 塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（EtOAc/ hexane)に付し、 無色結晶として卜（4-メチル フエニル）スルホニル -6-フエニル -4, 5, 6, 7-テトラヒドロインドール - 4-オン (1. 2g)を得た。
mp. 118 ― 120 °C
'H-NMR(CDC13) δ： 2. 44 (3Η, s) , 2. 68 (1H, s) , 2. 86― 3. 07 (1H, m) , 3. 36― 3. 56 (2H, m) , 6. 66 (1H, d, J = 3 Hz) , 7. 16― 7. 46 (8H， m) , 7. 73 (1H, d, J = 9 Hz) . 参考例 2 3
5- (2-メチルフエニル） シクロへキサン- 1， 3-ジオン（1. 0 g)、 酢酸（0. 27 g)、 ジ メチルアミノビリジン（0. 60 g)のジメチルホルムアミド（45 ml) 溶液にジシクロ へキシルカルポジイミド（1. 0 g)を加え室温で 12時間かき混ぜた。減圧下溶媒を留 去して残渣に酢酸ェチルを加え、 有機層を硫酸水素カリウム水溶液で洗浄し、 不 溶物をろ過した。 1N水酸化ナトリウム水を加え水層を 1N塩酸で中和し、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥 した。 減圧下濃縮し、 残渣を酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 無色結晶と して 2- (1-ヒドロキシェチリデン） -5- (2-メチルフエニル）シクロへキサン- 1, 3 -ジ オン（0.69g)を得た。
mp 78 - 81 °C
'H-NMR(CDC13) δ： 2.35 (3H， s)， 2.55 - 2.99 (4H, m), 2.66 (3H, s), 3.46― 3.67 (1H, m), 3.71 ― 3.77 (1H, m), 7.10 一 7.32 (4H, m).
参考例 24
2- (卜ヒドロキシェチリデン） -5-(2-メチルフエニル）シクロへキサン- 1, 3-ジォ ン （0.45 g)、 ヒドラジン水和物（0.1 g)のエタノール （10 ml)溶液を 15分間加熱 還流した。 減圧下溶媒を留去して残渣を酢酸ェチルーへキサンから再結晶し、 無 色結晶として 3-メチル -6- (2-メチルフエ二ル）- 4, 5， 6, 7-テトラヒドロインダゾー ル- 4-オン （0.40 g)を得た。
mp. 205 - 207 °C
'H-NMR(CDC13) δ： 2.34 (3Η, s), 2.59 (3H, s), 2.5 - 2.83 (2H, m), 2.96 (1H, dd, J = 11, 16 Hz), 3.1 (1H, dd, J = 5, 16 Hz), 3.61 一 3.80 (1H， m), 7.17 一 7.34 (5H, m).
参考例 25
5-(2-クロ口フエニル） シクロへキサン- 1, 3-ジオン（1.5 g)、 酢酸（0.73g)、 ジ メチルアミノビリジン（0.12 g)のジメチルホルムアミド（65 ml) 溶液にジシクロ へキシルカルポジイミド（1.5 g)を加え室温で 13時間かき混ぜた。減圧下溶媒を留 去して残渣に酢酸ェチルを加え、 炭酸水素ナトリウム水、 水、 飽和食塩水で順次 洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣を酢酸ェチルーへキ サンから再結晶して、 無色結晶として 2-(1-ヒドロキシェチリデン） -5- (2-クロ口 フエニル）シクロへキサン- 1, 3-ジオン （1.4 g)を得た。
即. 100 - 101 °C
H-NMR(CDCK) δ： 2.66 (3Η, s)， 2.53 - 3.04 (4H, m), 3.76― 3.95 (1H, m), 7.17 - 7.45 (5H, m).
参考例 26
2- (卜ヒドロキシェチリデン） -5- (2-クロ口フエニル）シクロへキサン- 1, 3-ジォ ン（0.31 g)、 ヒドラジン水和物（0.065 g)のエタノール （10 ml)溶液を 30分間加熱 還流した。 減圧下溶媒を留去して残渣を酢酸ェチルーへキサンから再結晶し、 無 色結晶として 6- (2-クロ口フエ二ル）- 3-メチル -4, 5, 6, 7-テトラヒドロインダゾ一 ル -4-オン (0.26 g)を得た。
mp. 168 - 170 °C
'H-NMR(CDC13) δ： 2.59 (3Η, s), 2.6— 2.8 (2H, m), 2.94 (1H, dd, J = 11, 16 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 4, 16 Hz), 3.90一 4.06 (1H, m), 7.07 - 7.43 (4H, m). 参考例 27
5- (2-メトキシフエ二ル） -1, 3-シクロへキサンジオン（2.0 g)、 酢酸（0.99 g)、 ジメチルァミノピリジン（1.7 g)のジメチルホルムアミド（100 ml) 溶液にジシク 口へキシルカルポジィミド（2.5 g)を加え室温で 15時間かき混ぜた。減圧下溶媒を 留去して残渣に酢酸ェチルを加え、 硫酸水素カリウム水溶液、 水で順次洗浄した。 1 N水酸化ナトリゥム水を加えて、 水層を 1塩酸で中和して酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃 縮し、 残渣をジイソプロピルエーテル一へキサンから再結晶して、 無色結晶とし て 2-ァセチル -5- (2-メトキシフエニル）シクロへキサン- 1, 3-ジオン （2.0 g)を得 た。
mp 65 - 66 。C
'H-NMR(CDC13) δ： 2.53 - 3.06 (4Η, m), 2.65 (3H， s), 3.61― 3.80 (1H, m), 3.84 (3H, m), 6.84 ― 7.03 (2H, m), 7.06 - 7.18 (2H, m), 7.20 ― 7.40 (2H, m). 参考例 28
2-ァセチル- 5- (2-メトキシフエニル）シクロへキサン- 1, 3-ジオン（0.10 g)、 ヒ ドラジン水和物（0.21 g)のエタノール （20 ml)溶液を 30分間加熱還流した。 減圧 下溶媒を留去して残渣を酢酸ェチル一へキサンから再結晶し、 無色結晶として 6 - (2-メトキシフエ二ル）- 3-メチル -4， 5, 6, 7-テトラヒドロインダゾ一ル -4-オン (0.77 g)を得た。
mp. 183 ― 185 °C
'H-NMR(CDC13) δ 2.57 (3H, s), 2.69 (1H, dd, J = 5, 17 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 11, 13 Hz), 3.01 (1H, dd, J = 11, 16 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 5, 16 Hz), 3.74 - 3.94 (1H, m), 3.82 (3H, s)， 6.86 - 7.0 (2H, m), 7.17 - 7.31 (2H, m). 参考例 29
6- (2-メトキシフエ二ル） -3-メチル- 4, 5, 6, 7-テトラヒドロインダゾ一ル -4 -ォ ン （0.28 g)、 ヨウ化リチウム（0.44 g)、 コリジン（0.79 g)の混合物を 5時間加熱 還流した。 減圧下コリジンを留去して残渣を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣を シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（E t OAc/hexane)に付し、 得られた結晶をァ セトン一へキサンから再結晶して、無色結晶として 6- (2-ヒドロキシフエニル） 3 - メチル -4, 5， 6， 7-テトラヒドロインダゾール- 4-オン （0.05 g)を得た。
mp. 252 ― 255 °C
'H-NMR(CDC13) δ 2.52 (3Η, s), 2.69 (1H, dd, J = 4, 17 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 12, 17 Hz), 3.02 - 3.07 (4H, m), 3.33 - 3.56 (2H, br), 3.70 - 3.88 (1H, m), 6.77 ― 6.88 (2H, m) , 7.05 - 7.19 (2H, m).
参考例 30
5 -（2-クロ口フエニル）シクロへキサン- 1， 3-ジオン（1.0g)、 プロピオン酸（0.60 g)、 ジメチルァミノピリジン（0.82 g)のジメチルホルムアミド（30 ml) 溶液にジ シクロへキシルカルポジイミド（1.2 g)を加え室温で 13時間かき混ぜた。減圧下溶 媒を留去して残渣に酢酸ェチルを加え、 1 N塩酸、 水で順次洗浄した。 1 N水酸 化ナトリゥム水を加えて、 水層をジェチルェ一テルで洗浄し 1 N塩酸で中和して 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで 乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣をジイソプロピルエーテル一へキサンから再結晶 して、 無色結晶として 5- (2-ク口口フエニル） -2-プロピオニルシクロへキサン- 1, 3 -ジオン (0.67 g)を得た。
mp 63 - 64 。C 'H-NMR(CDC13) δ 1.07 (3H, t, J = 7 Hz), 1.50 (1H, br), 2.57 (1H, dd, J = 12, 16 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 2, 5 Hz), 2.68 - 2.96 (2H, m), 3.02 (2H, q, J = 7 Hz), 3.66 (1H, m), 6.97 一 7.48 (4H, m).
参考例 31
5-(2-クロ口フエニル） -2-プロピオニルシクロへキサン- 1， 3-ジオン （0.6 g)、 ヒドラジン水和物（0.12 g)のエタノール （20 ml)溶液を 2時間加熱還流した。 減圧 下溶媒を留去して残渣を酢酸ェチル一へキサンから再結晶し、 無色結晶として 6 - (2 -クロ口フエ二ル）- 3-ェチル- 4, 5, 6, 7 -テトラヒドロインダゾ一ル- 4 -オン
(0.47 g)を得た。
mp. 180 - 181 °C
'H-NMR(CDC13) δ 1.33 (3Η, t， J = 7 Hz), 2.74 (1H, s), 2.78 (1H, s), 2.94 (1H， dd, J = 11, 16 Hz), 3.01 (2H, q, J = 7 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 5, 16 Hz), 3.86 一 4.06 (1H, m), 7.16 - 7.37 (3H, m), 7.41 (1H, dd, J = 2, 7 Hz). 参考例 32
60 % 水素化ナトリウム（0.22 g, へキサンで 3回洗浄）にエタノール（30 ml)を 加えた。 5-フエニルシクロへキサン- 1, 3-ジオン（1.0 g)、 次いでクロ口アセトン (0.49g)を 0 °Cで加え、 室温で 20分間かき混ぜ、 13時間加熱還流した。 減圧下溶 媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルに溶かし、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（EtOAc/ hexane)に付し無色結晶として 3-メチル -6-フエニル- 4, 5， 6, 7-テト ラヒドロべンゾフラン- 4-オン（0.18 g)を得た。
即. 104 - 106 °C
•H-NMRCCDC^) δ： 2.23 (3H, s), 2.60― 2.86 (2H, m), 2.92 - 3.23 (2H, m), 3.42 一 3.64 (1H, m), 7.11 (1H, s)， 7.16 - 7.48 (5H, m).
参考例 33
5 - (3—ブロモフエニル） シクロへキサン— 1， 3—ジオン （mp l 82— 183°C； 1. 34 g) の DMF (20m l ) 溶液にナトリウムメトキシド （0. 30 g) を加え、 アルゴン雰囲気下室温で 15分撹拌した。 クロ口アセトン （0. 45m l ) を加え、 90°Cで 2時間撹拌した。 ついで炭酸カリウム （0. 69 g) を加え、 1 50°Cで一晩 （1 3時間） 撹拌した。 反応液を空冷後、 氷水、 酢酸ェ チルを加えて抽出した。 上層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） し、 減圧下に濃縮した。 残さをシリカゲルクロマトに付し、 酢酸ェチル Zへキサ ンで溶出し精製して、 6— (3—ブロモフエニル） — 3—メチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒドロべンゾフラン一 4一オン （0. 14 g) を得た。
'H-NMR(CDC13) 6： 2. 22 (3 H, d， J = 1. 4Hz) ， 2. 72 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 2. 98 ( 1 H, d d， J = 1 1. 0& 1 7. 0Hz) ， 3. 1 3 (1H， d d， J = 5. 4& 1 7. 0Hz) ， 3. 49 (l H， m) ， 7. 1 2 (1H， s ) ， 7. 20 - 7. 44 (4H， m) .
参考例 34
60% 水素化ナトリウム（0.44 g, へキサンで 3回洗浄）をジメチルホルムアミド (10 ml)に懸濁させ、 次いで 5-(4-メチルフエニル） シクロへキサン- 1， 3-ジオン (2.0 g)、 クロ口アセトン（0.92 g)を加え、 室温で 1時間 150 °Cで 13時間かき混ぜ た。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルに溶かし、 水、 飽和食塩水で順次洗 浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（E t OAc/ h ex ane)に付し、得られた結晶をへキサンから再結晶し て無色結晶として 3-メチル -6- (4-メチルフエ二ル）- 4， 5, 6, 7-テトラヒドロべンゾ フラン- 4-オン（0.51 g)を得た。
ip. 113 - 114 °C
'H-NMR(CDC13) δ： 2.22 (3Η, s), 2.35 (3H, s)， 2.60— 2.76 (2H, m), 2.99 (1H, dd, I = 11， 17 Hz), 3.13 (1H, dd, J = 6, 17 Hz), 3.40 一 3.60 (1H, m), 7.04 一 7.30 (4H, m), 7.11 (1H, s).
参考例 35
5— （4一フルオロフェニル） シクロへキサン— 1, 3—ジオン （mp 1 7 5 - 1 76 °C； 1. 03 g) のエタノール （1 0m l ) 溶液にナトリゥムエトキシ ド （0. 37 g) を加え、 アルゴン雰囲気下室温で 1 5分撹拌した。 クロロアセ トン （0. 45m l ) DMF (l Om l ) 溶液を加えた後、 1 00°Cで一晩 （1 3時間） 撹拌した。 反応液を空冷後、 減圧下に濃縮し、 残さに氷水、 酢酸ェチル を加えて抽出した。 上層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） し、 減圧下に濃縮した。 残さをシリカゲルクロマトに付し、 酢酸ェチルノへキサンで 溶出し精製して、 6— (4—フルオロフェニル） 一 3—メチル—4， 5， 6， 7 —テトラヒドロべンゾフラン一 4—オン （0. 1 2 g) を得た。
mp 8 1 - 82°C (イソプロピルエーテル） .
'H-NMR(CDC13) (5： 2. 22 (3H, d, J = 1. 2Hz) , 2. 7 1 (2Η, d, J = 8. 6Hz) , 2. 97 (1 H， d d， J = 1 0. 6& 1 6. 8Hz) , 3. 1 3 (1H， d d, J = 5. 4& 1 7. 0Hz) , 3. 52 ( 1 H, m) , 7. 04 (2 H, t , J = 8. 6 H z ) ， 7. 1 2 ( 1 H， s ) ， 7. 26 (2H， d d， J = 5. 2 & 8. 6Hz) .
参考例 36
60% 水素化ナトリウム（0.44 g, へキサンで 3回洗浄）をジメチルホルムアミド (10 ml)に懸濁させ、 5- (4-ブロモフエニル） シクロへキサン- 1, 3-ジオン（2.6 g)、 次いでクロ口アセトン（0.92 g)を加え、 室温で 1時間、 150 °Cで 13時間かき混ぜた。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルに溶かし、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（E t OAc/ hexane)に付し、得られた結晶をへキサンから再結晶して無色 結晶として 3 -メチル -6-(4 -ブロモフエニル） - 4, 5, 6, 7 -テトラヒドロベンゾフラン - 4-オン（0.35 g) を得た。
mp. 102 - 103 °C
'H-NMR(CDC13) δ 2.21 (3Η, s), 2.66 ― 2.77 (2H, m), 2.97 (1H, dd, J 11, 17 Hz), 3.18 OH, dd, J = 12, 17 Hz), 3.40 - 3.62 (1H, m), 7.08一 7.24 (2H, m), 7.1 (1H, s), 7.43 ― 7.55 (2H, m).
参考例 37
5-(4-メトキシフエ二ル）シクロへキサン- 1, 3-ジオン（0.95 g)、 臭化ジメチル- 1, 2-プロバジェン- 1-ィルスルホニゥム（1.5 g)、 ナトリウムエトキシド（0.31 g)、 エタノール（10 ml)の混合物を 5時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し残渣を酢 酸ェチルに溶かして、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し た。 減圧下濃縮し、 残渣をトルエン （20 ml)に溶かし p-トルエンスルホン酸（0.85 g)を加えて室温で 1時間かき混ぜた。 酢酸ェチルを加え、 炭酸水素ナトリウム水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/hexane)に付し、無色結晶とし て 6- (4-メトキシフエ二ル） -3-メチル -4, 5, 6, 7-テトラヒドロべンゾフラン- 4 -ォ ン (0.14 g)を得た。
mp. 82 - 83 °C
'H-NMR(CDC13) 6 2.21 (3H, d, J = 1 Hz), 2.60 - 2.80 (2H, m), 2.93 (1H, dd, J = 11, 17 Hz), 3.09 (1H, dd, J = 5, 17 Hz), 3.36一 3.55 (1H, m), 3.79 (3H, s), 6.83 - 6.94 (2H, m), 7.10 (1H, d, J = 1 Hz), 7.13 一 7.24 (2H, m). 参考例 38
60 % 水素化ナトリウム（0.21 g, へキサンで 3回洗浄）にエタノール（30 ml)を 加えた。 5- (2-メチルフエニル） シクロへキサン- 1, 3-ジオン（1· 0g)、 次いでクロ 口アセトン（0.45 g)を 0 °Cで加え、 室温で 20分間かき混ぜ、 24時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルに溶かし、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一（EtOAc/ hexane)に付し油状物として 3-メチル -6- (2-メチルフエ二 ル） - 4, 5, 6, 7 -テトラヒドロベンゾフラン - 4 -オン（0.18 g)を得た。
'H-NMR(CDC13) δ： 2.24 (3Η, s), 2.36 (3H, s), 2.54― 2.83 (2H, m), 2.88 - 3.15 (2H, m), 3.66 - 3.86 (1H, m), 7.12 (1H， s), 7.16 - 7.33 (5H, m).
参考例 39
5 - (2， 5—ジメチルフエニル） シクロへキサン一 1， 3—ジオン （mp 1 94 - 1 95 °C； 1. 08 g) の DMF (20m l ) 溶液に 60 %水素化ナトリ ゥム （0. 22 g) を加え、 アルゴン雰囲気下室温で 1 5分撹拌した。 クロロア セトン （0. 45m l ) を加えた後、 1 50°Cで一晩 （1 6時間） 撹拌した。 反 応液を空冷後、 氷水、 酢酸ェチルを加えて抽出した。 上層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） し、 減圧下に濃縮した。 残さをシリカゲルクロマ トに付し、 酢酸ェチル /へキサンで溶出し精製して、 6— (2, 5—ジメチルフ ェニル） 一 3—メチル一4， 5, 6， 7—テトラヒドロベンゾフラン一 4一オン
(0. 36 g) を得た。
'H-NMR(CDC13) 6 2. 23 (3H, d, J = 1. 4Hz) ， 2. 30 (3H， s) ， 2. 32 (3 H， s) ， 2. 60 ( 1 H, d d， J =4. 4& 16. 4Hz) , 2. 75 ( 1 H, d d, J = 12. 2&16. 4Hz) ， 2. 99 ( 1 H, d， J = 2. 0Hz) , 3. 03 (1H, s) ， 3. 73 (lH， m) ， 6. 99 (2 H， d， J— 7. 6Hz) , 7. 09 ( 1 H， d， ] = 7. 6Hz) , 7. 10
( 1 H, s ) ， 7. 1 1 ( 1 H， s) .
参考例 40
5 - (2—トリフルォロメチルフエニル） シクロへキサン一 1， 3—ジオン（m p l 98- 199°C ; 1. 28 g) の DMF (20m l) 溶液に 60 %水素化ナ トリウム （0. 22 g) を加え、 アルゴン雰囲気下室温で 1 5分撹拌した。 クロ 口アセトン （0. 45m l) を加えた後、 150°Cでー晚 （ 14時間） 撹拌した。 反応液を空冷後、 氷水、 酢酸ェチルを加えて抽出した。 上層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） し、 減圧下に濃縮した。 残さをシリカゲルクロマ 卜に付し、 酢酸ェチル Zへキサンで溶出し精製して、 3—メチルー 6— (2—ト リフルォロメチルフエニル） 一 4， 5， 6, 7—テトラヒドロベンゾフランー4 —オン （0. 28 g) を得た。
'H-NMR(CDC13) δ： 2. 24 (3H， d, J = 1. 2Hz) ， 2. 65 ( 1 H, d d, J =4. 8&16. 6Hz) ， 2. 80 ( 1 H， d d, J = 12. 2& 16. 4Hz) ， 2. 96- 3. 18 (2H, m) , 3. 98 ( 1 H, m) ， 7. 13 (1H, s) ， 7. 40 ( 1 H, m) ， 7. 59 (2H, d， J = 3. 6Hz) ， 7. 69 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz) .
参考例 41
5 - (2—フルオロフェニル） シクロへキサン一 1， 3—ジオン （mp l 80 - 181 °C； 1. 03 g) の DMF (20m l) 溶液に 60%水素化ナトリウム (0. 22 g) を加え、 アルゴン雰囲気下室温で 1 5分撹拌した。 クロロアセト ン （0. 45m l ) を加えた後、 1 50°Cで一晩 （14時間） 撹拌した。 反応液 を空冷後、 減圧下に濃縮し、 残さに氷水、 酢酸ェチルを加えて抽出した。 上層を 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） し、 減圧下に濃縮した。 残さ をシリカゲルクロマトに付し、酢酸ェチルダへキサンで溶出し精製して、 6—（2 —フルオロフェニル） 一 3—メチル—4， 5, 6， 7—テトラヒドロベンゾフラ ン— 4一オン （0. 22 g) を得た。
mp 7 1 - 72°C (イソプロピルエーテル） .
'H-NMR(CDC13) δ： 2. 23 (3Η, d, J = 1. OHz) , 2. 69 (1 H， d d， J =4. 4& 1 6. 2Hz) , 2 · 85 ( 1 H, d d, J = 1 1. 8& 1 6. 2 H z ) ， 2. 98— 3. 22 (2 H, m) , 3. 82 ( 1 H, m) , 7. 03 - 7. 1 7 (2 H, m) ， 7. 12 ( 1 H， s ) ， 7. 22— 7. 3 1 (2 H, m) .
参考例 42
60 ¾ 水素化ナトリウム（0.39 g, へキサンで 3回洗浄）をジメチルホルムアミド (10 ml)に懸濁させ、 5- (2, 4-ジフルオロフェニル） シクロへキサン- 1， 3-ジオン (2.0 g)、 次いでクロ口アセトン（0.83 g)を加え、 室温で 1時間、 150 °Cで 12時間 かき混ぜた。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルに溶かし、 水、 飽和食塩水 で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（EtOAc/hexane)に付し、得られた結晶をへキサンから 再結晶し、 無色結晶として 6-(2, 4-ジフルオロフェニル）-3-メチル -4， 5, 6， 7-テト ラヒドロべンゾフラン- 4-オン（0.13 g)を得た。
mp. 101 ― 102 °C
'H-NMR(CDC13) δ 2.22 (3Η, d, J = 1 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 5, 16 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 11， 16 Hz), 2.92 一 3.23 (2H, m), 3.66 一 3.88 (1H, m), 6.76 一 6.92 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 1 Hz), 7.14 一 7.30 (2H, m).
参考例 43
5 - (2—クロ口フエニル） シクロへキサン一 1， 3—ジオン （mp 1 57— 1 58°C ; 1. 1 1 g) の DMF (20m l ) 溶液に 60%水素化ナトリウム （0. 22 g) を加え、 アルゴン雰囲気下室温で 1 5分撹拌した。 クロ口アセトン （0. 45m l ) を加えた後、 1 50°Cで一晩 （1 5時間） 撹拌した。 反応液を空冷後、 減圧下に濃縮し、 残さに氷水、 酢酸ェチルを加えて抽出した。 上層を飽和食塩水 で洗浄、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） し、 減圧下に濃縮した。 残さをシリカゲ ルクロマトに付し、 酢酸ェチル Zへキサンで溶出し精製して、 6— （2 _クロ口 フエニル） 一 3—メチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒドロべンゾフラン— 4ーォ ン （0. 35 g) を得た。
'H-NMR(CDC13) δ： 2. 23 (3H， s) , 2. 7 3 ( 1 H, s) ， 2. 77 ( 1 H, d, J = 5. 2Hz) , 2. 97 ( 1 H, d d， J = 1 0. 6& 1 7. OH z ) ， 3. 20 (1H， d d, J = 5. 2& 1 6. 8 H z ) , 4. 05 ( 1 H， m) ， 7. 1 2 (1H, s) , 7. 20— 7. 34 (3H, m) ， 7. 41 ( 1 H， d d, J = 1. 2 & 7. 0 H z ) .
参考例 44
5— (2, 3—ジクロロフエニル） シクロへキサン一 1, 3—ジオン （mp 2 05 - 206 °C； 1. 29 g) のエタノール （1 0m l ) 溶液にナトリゥムェト キシド （0. 37 g) を加え、 アルゴン雰囲気下室温で 1 5分撹拌した。 クロ口 アセトン （0. 45m l ) DM F (1 0m l ) 溶液を加えた後、 1 00°Cでー晚 (1 3時間） 撹拌した。 反応液を空冷後、 減圧下に濃縮し、 残さに氷水、 酢酸ェ チルを加えて抽出した。 上層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） し、 減圧下に濃縮した。 残さをシリカゲルクロマトに付し、 酢酸ェチル Zへキサ ンで溶出し精製して、 6— (2， 3—ジクロロフエニル） — 3—メチルー 4， 5, 6， 7—テトラヒドロべンゾフラン一 4—オン （0. 1 8 g) を得た。
mp l l 6 - 1 1 7°C (イソプロピルエーテル） .
'H-NMR(CDC13) δ： 2. 23 (3H， d, J = 1. 4Hz) , 2. 72 (1H， s) ， 2. 76 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz) , 2. 9 5 ( 1 H, d d, J = 1 0. 6 & 1 6. 8Hz) , 3. 2 1 (1H， d d, J = 5. 0& 1 7. 0Hz) , 4. 1 0 (1H, m) ， 7. 1 3 (1H， s) ， 7. 22— 7. 28 (2H， m) ， 7. 39— 7. 43 (1 H， m) . 参考例 45
5— （2, 6—ジクロ口フエニル） シクロへキサン一 1， 3—ジオン （mp 2 03— 204°C ; 1. 29 g) の DMF (20m l) 溶液に 60%水素化ナトリ ゥム （0. 22 g) を加え、 アルゴン雰囲気下室温で 1 5分撹拌した。 クロロア セトン （0. 45m l ) を加えた後、 1 50°Cで一晩 （1 5時間） 撹拌した。 反 応液を空冷後、 減圧下に濃縮し、 残さに氷水、 酢酸ェチルを加えて抽出した。 上 層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） し、 減圧下に濃縮した。 残さをシリカゲルクロマトに付し、 酢酸ェチル Zへキサンで溶出し精製して、 6 — (2， 6—ジクロロフエニル） — 3—メチル一4， 5， 6, 7—テトラヒドロ ベンゾフラン一 4一オン （0. 42 g) を得た。
'H-NMR(CDC13) δ 2. 24 (3Η, s) , 2. 47 ( 1 H, d d， J =4. 4 & 16. 8Hz) , 2. 89 ( 1 H， d d, J = 5. 8& 17. 2Hz) , 3. 6 1 (1H, dd, J = 14. 0& 16. 8Hz) , 3. 87 ( 1 H, d d, J = 12. 4&17. 2Hz) , 4. 54 (lH， m) ， 7. 13 (1H, s) , 7. 1 5 (1H， d t, J = 1. 0&8. 0Hz) , 7. 28— 7. 39 (2H, m) . 参考例 46
5— （2—ブロモフエニル） シクロへキサン一 1， 3—ジオン （mp l 74—
1 75 °C； 1. 07 g) の DMF (1 5m l )溶液に 60%水素化ナトリウム （0.
18 g) を加え、 アルゴン雰囲気下室温で 15分撹拌した。 クロ口アセトン （0. 36m l ) を加えた後、 150°Cで一晩 （13時間） 撹拌した。 反応液を空冷後、 減圧下に濃縮し、 残さに氷水、 酢酸ェチルを加えて抽出した。 上層を飽和食塩水 で洗浄、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） し、 減圧下に濃縮した。 残さをシリカゲ ルクロマトに付し、 酢酸ェチル /へキサンで溶出し精製して、 6— （2—ブロモ フエニル） 一 3—メチル— 4， 5， 6， 7—テトラヒドロベンゾフラン一 4—ォ ン （0. 28 g) を得た。
'H-NMR(CDC13) δ 2. 23 (3Η, s) ， 2. 72 (1H, s) , 2. 76 ( 1 H， d， J = 2. 4Hz) , 2. 94 ( 1 H, dd, J = 10. 8&17. 2H z) , 3. 20 (1H， d d， J = 5. 2&17. 0Hz) , 4. 02 ( 1 H, m) , 7. 09- 7. 17 (1H, m) , 7. 13 ( 1 H, s) ， 7. 29— 7. 35 (2H, m) ， 7. 59 ( 1 H, d， J = 8. 4Hz ) .
参考例 47
5— （2—メトキシフエ二ル） シクロへキサン一 1， 3—ジオン （mp l 44 - 145°C ; 1. 09 g) の DMF (1 5m l) 溶液に 60%水素化ナトリウム (0. 22 g) を加え、 アルゴン雰囲気下室温で 15分撹拌した。 クロロアセト ン （0. 45m l ) を加えた後、 1 50°Cで一晩 （14時間） 撹拌した。 反応液 を空冷後、 減圧下に濃縮し、 残さに氷水、 酢酸ェチルを加えて抽出した。 上層を 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） し、 減圧下に濃縮した。 残さ をシリカゲルクロマトに付し、酢酸ェチル Zへキサンで溶出し精製して、 6—（2 —メトキシフエ二ル） 一 3—メチル一 4， 5, 6， 7—テトラヒドロベンゾフラ ンー 4_オン （0. 20 g) を得た。
mp 79-80°C (イソプロピルエーテル） .
'H-NMR(CDC13) δ： 2. 23 (3Η, d， J = 1. 2Hz) , 2. 66 (1H， d d， J =4. 2&16. 4Hz) ， 2. 84 ( 1 H, d d, J = 12. 0&16.
4Hz) ， 3. 05 ( 1 H, d, J = 3. 4Hz) ， 3. 09 ( 1 H， s ) , 3.
83 (3H， s ) ， 3. 88 ( 1 H, m) ， 6. 90 ( 1 H, d， J = 8. 2 H z) ， 6. 95 (1H, d t , J = 1. 2 & 7. 6Hz) , 7. 10 (lH， d，
J = 1. 4Hz) ， 7. 18— 7. 29 (2H, m) .
参考例 48
5 - (2—フリル） シクロへキサン一 1， 3—ジオン（mp 155— 1 56°C； 0. 89 g) の DMF (18m l ) 溶液に 60%水素化ナトリウム （0. 22 g) を加え、 アルゴン雰囲気下室温で 1 5分撹拌した。 クロ口アセトン （0. 45m 1 ) を加えた後、 1 50°Cで一晩 （15時間） 撹拌した。 反応液を空冷後、 減圧 下に濃縮し、 残さに氷水、 酢酸ェチルを加えて抽出した。 上層を飽和食塩水で洗 浄、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） し、 減圧下に濃縮した。 残さをシリカゲルク 口マトに付し、 酢酸ェチル /へキサンで溶出し精製して、 6— (2—フリル） 一 3—メチル一4， 5， 6， 7—テ卜ラヒドロべンゾフラン一4—オン （0. 23 g) を得た。
mp 60— 6 1°C (イソプロピルェ一テル） .
'H-NMR(CDC13) δ： 2. 2 1 (3H， d, J = 1. 4Hz) , 2. 70 ( 1 H, d d， J = 1 0. 2& 1 6. 4Hz) , 2. 84 ( 1 H, d d, J = 5. 0& 1 6. 8Hz) , 3. 0 5 (1H， d d， J = 9. 6& 1 7. 2Hz) , 3. 24 (1 H， d d, J = 5. 4& 1 7. 2Hz) ， 3. 63 (1H， m) ， 6. 09 (1 H， d, J = 3. 2Hz) , 6. 3 1 ( 1 H, d d, J = 1. 8 & 3. 4Hz) , 7. 1 1 ( 1 H, s) , 7. 35 (1H, d, J = 1. 8Hz) .
参考例 49
60 % 水素化ナトリウム（0.44 g, へキサンで 3回洗浄）をジメチルホルムアミド (10 ml)に懸濁させ、 5- (2-チェニル） シクロへキサン- 1， 3-ジオン（1.9 g)、 次い でクロ口アセトン（0.92 g)を加え、 室温で 1時間 150 °Cで 13時間かき混ぜた。 減圧 下溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルに溶かし、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（EtOAc/hexane)に付し、 得られた結晶をへキサンから再結晶し、 無色結 晶として 3-メチル- 6 -（2 -チェニル） - 4， 5, 6, 7 -テトラヒドロべンゾフラン- 4-オン (0.34 g)を得た。
mp. 81 ― 82 °C
'H-NMR(CDC13) 6： 2.22 (3H, s), 2.75 (1H， dd, J = 11, 17 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 4, 17 Hz), 3.05 (1H, dd, J = 10, 17 Hz), 3.30 (1H, dd, J = 5, 17 Hz), 3.76 ― 3.93 (1H， m), 6.87 - 7.03 (2H, m), 7.12 (1H， s), 7.21 (1H， dd, J = 1, 5 Hz)
参考例 50
5 - ( 5—メチル— 2—チェニル） シクロへキサン一 1， 3—ジオン （mp l 78 - 1 79 °C； 1. 04 g) のエタノール （1 5m 1 ) 溶液にナトリウムエト キシド （0. 37 g) を加え、 アルゴン雰囲気下室温で 1 5分撹拌した。 クロ口 アセトン （0. 45m l ) を加えた後、 1 00°Cで 1時間撹拌した。 反応液を空 冷後、 減圧下に濃縮し、 残さにメシチレン （1 5m l ) を加え 1 50°Cで 4時間 撹拌した。 反応液を空冷後、 減圧下に濃縮し、 残さに氷水、 酢酸ェチルを加えて 抽出した。 上層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） し、 減圧下 に濃縮した。 残さをシリカゲルクロマトに付し、 酢酸ェチルダへキサンで溶出し 精製して、 6— （5—メチルー 2—チェニル） 一 3—メチル—4， 5, 6, 7 - テトラヒドロべンゾフラン一 4一オン （0. 18 g) を得た。
'H-NMR(CDC13) δ： 2. 21 (3Η, s) ， 2. 45 (3H, s) ， 2. 69 ( 1 H， d d, J = 1 1. 0&16. 4Hz) , 2. 85 (1H, dd， J = 4. 4 &16. 4Hz) , 3. 00 ( 1 H, d d， J = 10. 4&17. 2Hz) ， 3. 24 (1H， d d， J = 5. 0&17. 0Hz) ， 3. 73 (lH， m) ， 6. 59 ( 1 H, d, J = 3. 2Hz) ， 6. 67 ( 1 H, d， J = 3. 4H z ) ， 7. 1 1 ( 1 H, s) .
参考例 51
5—フエニルシクロへキサン— 1 , 3—ジオン （0. 94 g) の DMF (20 m l ) 溶液に炭酸カリウム （0. 76 g) 、 ブロモメチルトリフルォロメチルケ トン （1. 05 g) を加え、 アルゴン雰囲気下室温で 2時間撹拌した。 ついで炭 酸カリウム （0. 69 g) を加え、 1 50°Cで一晩 （13時間） 撹拌した。 反応 液を空冷後、 氷水、 酢酸ェチルを加えて抽出した。 上層を飽和食塩水で洗浄、 乾 燥 （無水硫酸マグネシウム） し、 減圧下に濃縮した。 残さをシリカゲルクロマト に付し、 酢酸ェチルダへキサンで溶出し精製して、 6 _フエニル— 3—トリフル ォロメチル一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロベンゾフラン一 4—オン （0. 14 g) を得た。
m p 107— 108 °C (イソプロピルエーテル） .
'H-NMR(CDC13) δ： 2. 80 ( 1 Η, d， J = 2. 4Hz) , 2. 85 (1H， s) , 3. 09 ( 1 H, d d， J = 10. 8& 17. 2Hz) ， 3. 23 ( 1 H， d d, J = 5. 4&17. 2Hz) ， 3. 59 (1H， m) , 7. 26 - 7. 44 (5 H， m) ， 7. 72 ( 1 H, d, J = 1. 4Hz) .
参考例 52
5— (4—フルオロフェニル） シクロへキサン一 1 , 3—ジオン （1. 03 g) のエタノール （20m l ) 溶液にナトリウムエトキシド （0. 37 g) を加え、 アルゴン雰囲気下室温で 1 5分撹拌した。 ブロモメチルトリフルォロメチルケト ン （1. 05 g) を加え、 アルゴン雰囲気下室温で 2時間撹拌した。 反応液を減 圧下に濃縮し、 残さに DMF (20m l ) 、 炭酸カリウム （0. 69 g) を加え、 アルゴン雰囲気下 1 50DCで一晩 （1 5時間） 撹拌した。 反応液を空冷後、 氷水、 酢酸ェチルを加えて抽出した。 上層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （無水硫酸マグネ シゥム） し、 減圧下に濃縮した。 残さをシリカゲルクロマトに付し、 酢酸ェチル Zへキサンで溶出し精製して、 6— (4—フルオロフェニル） 一 3—トリフルォ ロメチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロべンゾフランー4一オン （0. 27 g) を得た。
mp l 05- 106°C (イソプロピルエーテル） .
'H-NMR(CDC13) δ： 2. 76 (1H， d， 1 = 2. 2Hz) , 2. 80 ( 1 H, s) ， 3. 04 ( 1 H, d d, J = 1 1. 0& 1 7. 2Hz) , 3. 2 1 (1H, d d， J = 5. 6& 1 7. 2Hz) ， 3. 57 ( 1 H, m) , 7. 05 (2H, t , J = 8. 8 H z ) , 7. 25 (2H, d d, J = 5. 8 & 8. 8 H z ) , 7. 73 (1H, s) .
参考例 53
5 -（2-メチルフエニル） シクロへキサン- 1， 3-ジオン（2.0 g)、 卜ブロモ -3, 3, 3 - トリフルォロアセトン（1.9g)、 炭酸カリウム（2.7g)、 ジメチルホルムアミド（30 ml)の混合物を室温で 2時間、 150 °Cで 12時間かき混ぜた。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾 燥した。 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ hexane)に付し得られた結晶をィソプロピルェ一テル一へキサンから再結晶して 無色結晶として 3-トリフルォロメチル- 6- (2-メチルフェニル） -4, 5, 6, 7-テトラヒ ドロべンゾフラン- 4-オン（0.26 g)を得た。
即. 105 ― 107 °C
'H-NMR(CDC13) δ 2.37 (3Η, s)， 2.66 - 2.90 (2H, m), 2.97 一 3.19 (2H, m), 3.73 一 3.92 (1H, m), 7.18 - 7.33 (4H, m), 7.74 (ΙΗ' d, J - 2 Hz). 参考例 54
5— （2—ブロモフエニル） シクロへキサン— 1， 3—ジオン （1. 34 g) の DMF (20m l) 溶液にナトリウムメトキシド （0. 30 g) を加え、 アル ゴン雰囲気下室温で 15分撹拌した。ブロモメチルトリフルォロメチルケトン（ 1. 05 g) を加え、 アルゴン雰囲気下室温で 2時間撹拌した。 ついで炭酸カリウム (0. 69 g) を加え、 アルゴン雰囲気下 150°Cで一晩 （1 5時間） 撹拌した。 反応液を空冷後、 氷水、 酢酸ェチルを加えて抽出した。 上層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） し、 減圧下に濃縮した。 残さをシリカゲルクロマ 卜に付し、 酢酸ェチル /へキサンで溶出し精製して、 6— (2—ブロモフエニル） _ 3—トリフルォロメチルー 4， 5, 6， 7—テトラヒドロベンゾフランー4一 オン （0. 29 g) を得た。
'H-NMR(CDC13) δ 2. 82 (2H， d, J = 8. 4Hz) , 3. 02 (1H, d d, J = 10. 8&17. 4Hz) , 3. 30 ( 1 H， d d, J = 5. 0& 1 7. 2Hz) , 4. 07 (1H, m) ， 7. 12— 7. 2 1 (lH， m) , 7. 26 - 7. 40 (2H, m) , 7. 62 (1H， d， J = 8. 2Hz) , 7. 74 (1 H, d, J = 1. 4Hz) .
参考例 55
5— （2—フリル） シクロへキサン一 1, 3—ジオン （0. 89 g) のェ夕ノ ール （15m l) 溶液にナトリウムエトキシド （0. 37 g) を加え、 アルゴン 雰囲気下室温で 15分撹拌した。 ブロモメチルトリフルォロメチルケトン （1. 05 g) を加え、 アルゴン雰囲気下室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧下に濃 縮し、 残さに DMF (20m l) 、 炭酸カリウム （0. 69 g) を加え、 ァルゴ ン雰囲気下 150°Cで一晩 （15時間） 撹拌した。 反応液を空冷後、 氷水、 酢酸 ェチルを加えて抽出した。 上層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （無水硫酸マグネシゥ ム） し、 減圧下に濃縮した。 残さをシリカゲルクロマトに付し、 酢酸ェチル /へ キサンで溶出し精製して、 6_ (2—フリル） — 3—トリフルォロメチル— 4， 5, 6, 7—テトラヒドロベンゾフラン一 4一オン （0. 23 g) を得た。
mp 94-95°C (イソプロピルェ一テル） . 'H-NMR(CDC13) δ : 2. 7 9 ( 1 H， d d, J = 1 0. 4& 1 6. 6Hz) ， 2. 9 3 ( 1 H， d d， J -4. 6 & 1 7. 2H z) , 3. 1 4 ( 1 H, d d , J = 9. 0 & 1 7. 2H z) , 3. 3 3 ( 1 H, d d, J = 5. 0 & 1 7. 6H z) , 3. 7 0 ( 1 H， m) ， 6. 1 2 ( 1 H， d， J = 3. 2 H z ) , 6. 3 2 ( 1 H， d d， J = 1. 8 & 3. 2Hz ) , 7. 3 6 ( 1 H， d, J = l . 8Hz) ， 7. 7 2 ( 1 H， d， J = 1. 4Hz) .
参考例 5 6
5—フエニルシクロへキサン一 1 , 3—ジオン （0. 94 g) のエタノール（1 5m l ) 溶液にナトリウムエトキシド （0. 3 7 g) を加え、 アルゴン雰囲気下 室温で 1 5分撹拌した。 ブロモピルビン酸ェチル （0. 8 3m l ) を加え、 アル ゴン雰囲気下室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧下に濃縮し、 残さにキシレン ( 1 5m l ) を加え、 アルゴン雰囲気下 1 5 0°Cで 4時間撹拌した。 反応液を空 冷後、 氷水、 酢酸ェチルを加えて抽出した。 上層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （無 水硫酸マグネシウム） し、 減圧下に濃縮した。 残さをシリカゲルクロマトに付し、 酢酸ェチルダへキサンで溶出し精製して、 3—エトキシカルボ二ルー 6—フエ二 ルー 4， 5， 6, 7—テトラヒドロべンゾフラン一 4一オン （1. 04 g) を得 た。
mp l 0 3 - 1 04°C (イソプロピルェ一テル） .
'H-NMR(CDC13) δ 1. 3 8 (3Η, t， J = 7. 2H z) , 2. 8 1 ( 1 H, d， J = 1. 6Hz) , 2. 8 5 ( 1 H, s) ， 3. 0 8 ( 1 H, d d， J = 1 0. 8& 1 7. 0H z ) , 3. 2 3 ( 1 H, d d， J = 5. 2 & 1 7. 2Hz) ， 3. 5 7 ( 1 H, m) , 4. 3 6 (2H， q, J - 7. 2H z) , 7. 2 7— 7. 4 1 (5H， m) , 7. 9 3 ( 1 H， s ) .
参考例 5 7
5— ( 2—クロ口フエニル） シクロへキサン一 1 , 3—ジオン （2. 2 3 g) のエタノール （3 0m l ) 溶液にナトリウムエトキシド （0. 7 5 g) を加え、 アルゴン雰囲気下室温で 1 5分撹拌した。 ブロモピルビン酸ェチル （1. 6 6m 1 ) を加え、 アルゴン雰囲気下室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧下に濃縮し、 残さに DMF (30m l ) 、 炭酸カリウム （1. 38 g) を加え、 アルゴン雰囲 気下 1 50°Cで一晩 （14時間） 撹拌した。 反応液を空冷後、 氷水、 酢酸ェチル を加えて抽出した。 上層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） し、 減圧下に濃縮した。 残さをシリカゲルクロマトに付し、 酢酸ェチル /へキサンで 溶出し精製して、 6— （2—クロ口フエニル） _ 3—エトキシカルポニル— 4, 5， 6, 7—テトラヒドロベンゾフラン一 4—オン （0. 14 g) を得た。
'H-NMR(CDC13) δ： 1. 37 (3H， t， 1 = 7. 2Hz) , 2. 82 (1H, s) ， 2. 86 ( 1 H, d， J = l. 4H z ) , 3. 03 ( 1 H, d d， J = 1 0. 6 & 1 7. 2Hz) , 3. 29 ( 1 H, d d, J = 5. 2& 1 7. 2Hz) , 4. 07 ( 1 H， m) ， 4. 36 (2H， q, J = 7. 2 H z ) ， 7. 20— 7. 3 3 (3H, m) ， 7. 42 ( 1 H, d d， 3 = 2. 2 & 6. 4H z) ， 7. 94 ( 1 H, s ) .
参考例 58 '
2 -ブチン -卜ォ-ル（75.4 g)のテトラヒドロフラン（800 ml)溶液にメタンスルホ ニルクロリド（129.4 g)を加え、 次いでトリェチルァミン（130.6 g)を滴下した。 室温で 1 9時間かき混ぜ、 減圧下溶媒を留去した。 炭酸水素ナトリウム水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで 乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をジメチルホルムアミド（2000 ml)に溶かし、 フ夕ルイミドカリウム（166.6 g)を加え、 60°Cで 1 9時間撹拌した。 減圧下溶媒 を留去し、 水を加えた。 析出した結晶を水、 酢酸ェチルで洗浄し、 乾燥した。 得 られた結晶にエタノール（1500 ml)、 ヒドラジン一水和物（57.7 g)を加え、 2. 5 時間加熱還流した。 冷却後、 濃塩酸（HO ml)を加えて酸性にして不溶物をろ別し た。 不溶物を水で洗い、 洗液をろ液と合わせて濃縮した。 残渣にエタノールを加 え不溶物をろ別し、 ろ液を濃縮した。 残渣を酢酸ェチルーエタノールから再結晶 して、 卜ァミノ- 2-ブチン塩酸塩（75.0 g) を無色結晶として得た。
即 205°C
'H-NMR(CDC13) δ： 1.85 (3Η, t, J = 3 Hz), 3.63 (2H, q, J = 3 Hz), 8.46 (3H, br). 参考例 59
5- (2-メチルフエニル）シクロへキサン- 1, 3-ジオン（1.5g)、 卜ァミノ- 2-ブチン 塩酸塩（0.86 g)、 モレキュラーシ一ブス 4A (2 g)、 テトラヒドロフラン（20 ml) の混合物にトリェチルァミン（0.74 g)を加え、 室温で 1時間かき混ぜ、 次いで 17 時間加熱還流した。冷却後不溶物をろ別し、減圧下溶媒を留去した。残渣を 220 °C で 4時間かき混ぜた。 酢酸ェチル、 炭酸水素ナトリウム水を加え、 有機層を水、 飽 和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣をシ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（E tOAc/ hexane)に付し、得られた結晶を酢酸 ェチルーへキサンから再結晶し、 無色結晶として 4-メチル -7- (2-メチルフエ二 ル）- 5, 6, 7, 8-テトラヒドロキノリン- 5-オン（0.52 g)を得た。
mp. 104-106 °C
'H-NMR(CDC13) δ： 2.36 (3Η, s)， 2.70 (3H， s), 2.75 - 3.03 (2H, m), 3.17 - 3.48 (2H, m), 3.54 - 3.77 (1H, m), 7.08 (1H， d， J = 5 Hz), 7.10 ― 7.34 (4H, m) 8.47 (1H, d, J = 5 Hz).
参考例 60
5-(2, 5-ジメチルフエニル）シクロへキサン- 1， 3-ジオン（1.73 g)と酢酸アンモ ニゥム（1.93 g)をエタノール（20 ml)中で 14時間加熱還流した。 反応液を減圧下に 濃縮し、 残渣に水（20 ml)を加えて、 結晶をろ取した。 結晶を水、 次いでトルエン で洗浄し、 乾燥して、 卜ァミノ- 5- (2, 5 -ジメチルフエニル）シクロへキセン- 3-ォ ン（1.72 g)を淡黄色結晶として得た。
mp. 169-170 °C
'H-NMR(DMS0-d6) δ： 2.11 (1Η, d)， 2.24 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.39 (2H, m), 2.51 (1H， m), 3.29 (1H, m), 5.01 (1H, s), 6.80 (2H, broad), 6.92 (1H, d), 7.04 (1H， d), 7.14 (1H, s).
参考例 61
卜ァミノ- 5- (2, 5-ジメチルフエニル）シクロへキセン- 3-オン（1.7 g)をェ夕ノ —ル（35 ml)とトルエン（90 ml)の混合溶媒に溶解し、 3-ォキソブチルアルデヒド ジメチルァセ夕一ル（2.66 g)と粒状水酸化力リゥム (440 mg)を加え、 115 °C (浴温) で攪拌した。 30分後， 1時間後， 1時間 30分後に、 それぞれ粒状水酸化カリウム（90 mg)を反応液に加え、 その後、 同温度で 1時間攪拌した。 反応液を冷却後、 減圧下 溶媒を留去し、 残渣に酢酸ェチル（40 ml) , 水（20 ml)を加えて振り混ぜ分液した。 酢酸ェチル層を食塩水で洗浄し、 減圧下に酢酸ェチルを留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ hexane)に付し、酢酸ェチル Zへキサンで 溶出し精製して、 7 -（2, 5 -ジメチルフエニル） - 4-メチル- 5, 6, 7, 8-テトラヒドロキ ノリン- 5-オン（1. 37 g)を無色結晶として得た。
mp. 95-96 °C
lH-N R (CDCl 3) δ： 2. 33 (3Η, s) , 2. 35 (3H, s) , 2. 72 (3H, s)， 2. 91 (2H, m) , 3. 35 (2H, m) , 3. 66 (1H, m) , 7. 09 (4H, m) , 8. 50 (1H, d) ,
参考例 6 2
5 -（2-フルオロフェニル）シクロへキサン- 1, 3-ジオン（0. 98 g)、 卜ァミノ- 2 -ブ チン塩酸塩（0. 5 g)、モレキユラ—シーブス 4 A (2 g)、テトラヒドロフラン（20 ml) の混合物にトリェチルァミン（0. 48 g)を加え、 室温で 1時間かき混ぜ、 次いで 12 時間加熱還流した。 冷却後不溶物をろ別し、 減圧下溶媒を留去した。 殘さを 6時間 220 °Cに加熱した。 冷却後、 酢酸ェチル、 炭酸水素ナトリウム水を加え、 有機層 を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（E t OAc/ hexane)に付し、油状物とし て 7- (2-フルオロフェニル）- 4-メチル -5， 6, 7, 8-テトラヒドロキノリン -5-オン (0. 35 g)を得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 2. 70 (3Η, s) , 2. 83― 3. 08 (2H, m) , 3. 29― 3. 46 (2H, m) , 3. 71 - 3. 77 (1H, m) , 7. 02 ― 7. 36 (5H, m) , 8. 49 (1H, d, J = 4 Hz) .
参考例 6 3
5 -（2， 4-ジフルオロフェニル） シクロへキサン- 1， 3-ジオン（2. 0 g)、 卜アミノ- 2-ブチン塩酸塩（0. 94 g)、 モレキュラーシ一ブス 4 A (4 g)、 テトラヒドロフラン (40 ml)の混合物にトリェチルァミン（0. 90 g)を加え、 室温で 1時間かき混ぜ、 次 いで 12時間加熱還流した。 冷却後不溶物をろ別し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣 を 5時 20 °Cでかき混ぜた。 酢酸ェチル、 炭酸水素ナトリウム水を加え、 有機層 を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（E t OAc/ hexane)に付し、得られた結 晶をイソプロピルエーテル—へキサンから再結晶して無色結晶として 7-(2, 4-ジ フルオロフェニル）-4-メチル -5, 6, 7, 8-テトラヒドロキノリン- 5-オン（0.47 g)を 得た。
即. 106 - 107 °C
'H-NMR(CDC13) δ： 2.70 (3Η, s), 2.78一 3.04 (2H, m), 3.46― 3.52 (1H, m), 3.63 - 3.83 (1H, m), 6.75― 6.93 (2H, m), 7.10 (1H, d, J = 5 Hz), 7.12一 7.32 (1H, m), 8.49 (1H, d, J = 5 Hz).
参考例 64
5-(2-クロ口フエニル） - 1, 3 -シクロへキサンジオン（1.1 g)、 卜ァミノ- 2 -ブチン 塩酸塩（0.5 g)、 モレキュラーシーブス 4A (2 g)、 テトラヒドロフラン（20 ml) の混合物にトリェチルァミン（0.48 g)を加え、 室温で 1時間かき混ぜ、 次いで 12 時間加熱還流した。 冷却後不溶物をろ別し、 減圧下溶媒を留去した。残渣を 4時間、 220 °Cでかき混ぜた。 酢酸ェチル、 炭酸水素ナトリウム水を加え、 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（E tOAc/ hexane)に付し、得られた結晶を酢 酸ェチルーへキサンから再結晶して無色結晶として 7- (2-クロ口フエニル） -4 -メ チル- 5， 6， 7, 8 -テトラヒドロキノリン- 5 -才ン（0.20 g)を得た。
即. 97 - 98 °C
'H-NMR(CDC13) 6 2.71 (3H, s), 2.84 (1H, dd, J = 13, 16 Hz), 3.02 (1H, ddd, J = 2, 4, 16 Hz), 3.30 (1H, dd, J = 12, 17 Hz), 3.48 (1H, ddd, J = 2, 4, 17 Hz), 3.88 - 4.07 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 5 Hz), 7.16一 7.34 (4H, m), 8.50 (1H, d, J = 5 Hz).
参考例 65
卜ァミノ- 5-(2 -クロ口フエニル）シクロへキセン- 3-オン（2.7 g)のエタノール (50ml), トルエン（150ml)溶液にァセチルァセトアルデヒドジメチルァセタール (4.0 g) , 85%水酸化カリウム（0.67 g)を加え、 加熱還流した。 30分間隔で 8 水酸 化カリウム（0. 14 g)を 3回加え、 その後、 さらに 1時間還流した。 減圧下溶媒を留 去し、 殘渣に酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (EtOAc-hexane)に付し結晶として 7- (2-クロ口フエ二ル）- 4 -メチル -5， 6, 7， 8-テト ラヒドロキノリン- 5-オン（2. 5 g)を得た。 融点、 匪 Rデータは参考例 6 4で得た化 合物と一致した。
参考例 6 6
5- (2, 3-ジクロロフエニル）シクロへキサン- 1， 3-ジオン（1. 8 g)と酢酸アンモニ ゥム（1. 7 g)をエタノール（20 ml)中で 14時間加熱還流した。 反応液を減圧下に濃 縮し、 残渣に水（20 ml)を加えて、 結晶をろ取した。 結晶を水、 次いでトルエンで 洗浄し、 乾燥して、 卜ァミノ- 5- (2, 3 -ジクロ口フエニル）シクロへキセン- 3-オン (1. 6 g)を淡黄色結晶として得た。
即. 209-210 。C
'H-NMR (DMS0-d6) δ： 2. 24 (1Η, dd) , 2. 61 (3H, m) , 3. 67 (1H, m) , 5. 03 (1H, s) , 6. 90 (2H, broad) , 7. 37 (1H, t) , 7. 48 (1H, dd) , 7. 55 (1H, dd) .
参考例 6 7
卜アミノ- 5-（2, 3 -ジクロ口フエニル）シクロへキセン- 3 -オン（1. 5 g)をェタノ —ル（30 ml)とトルエン（90 ml)の混合溶媒に溶解し、 3-ォキソブチルアルデヒド ジメチルァセ夕一ル（2 g)と粒状水酸化カリウム（330 mg)を加え、 115 °C (浴温） で攪拌した。 30分後， 1時間後， 1時間 30分後に、 それぞれ粒状水酸化カリウム（70 mg)を反応液に加え、 その後、 同温度で 1時間攪拌した。 反応液を冷却後、 減圧下 に濃縮し、 残渣に酢酸ェチル（50 ml) , 水（20 ml)を加えて振り混ぜ分液した。 酢 酸ェチル層を食塩水で洗浄し、 減圧下に酢酸ェチルを留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ hexane)に付し、酢酸ェチル /へキサンで溶 出し精製して、 7 -（2, 3-ジクロロフエニル） - 4 -メチル- 5, 6, 7, 8-テトラヒドロキノ リン- 5-オン（1. 05 g)を無色結晶として得た。
mp. 123-124 °C
'H-NMR(CDC13) 6 2. 72 (3H, s) , 2. 81 (1H, dd) , 3. 03 (1H, dd) , 3. 29 (1H, dd) , 3.49 (1H, ddd), 4.03 (1H, m), 7.13 (1H, d), 7.24 (2H, m), 7.43 (1H, m), 8.51 (1H, d).
参考例 68
5-(2, 6-ジクロロフエニル）シクロへキサン- 1, 3-ジオン（1.8 g)と酢酸アンモニ ゥム（1.7 g)をエタノール（20 ml)中で 60時間加熱還流した。 反応液を減圧下に濃 縮し、 残渣に酢酸ェチル（80 ml)と水（20 ml)を加えて、 振り混ぜ分液した。 酢酸 ェチル層を水洗（10 mlで 3回）し、 減圧下に濃縮した。 残渣に酢酸ェチル（8 ml)を 加えて析出した結晶をろ取し、 乾燥して、 卜ァミノ- 5 -（2, 6-ジクロロフエニル） シクロへキセン- 3-オン（1.43 g)を淡黄色結晶として得た。
mp. 216-217 °C
'Η—匪 R(DMS0 - d6) δ： 2.00 (1Η, dd), 2.24 (1H, dd), 3.05 (1H, dd), 3.28 (1H, dd), 4.14 (1H, m), 5.04 (1H, s), 6.87 (2H, broad), 7.32 (1H, t), 7.47 (2H, m).
参考例 69
卜ァミノ- 5 -（2, 6 -ジクロ口フエニル）シクロへキセン- 3 -オン（1.25 g)をェ夕ノ ール（23 ml)とトルエン（70 ml)の混合溶媒に溶解し、 3-ォキソブチルアルデヒド ジメチルァセ夕一ル（1.84 g)と粒状水酸化力リゥム（303 mg)を加え、 115 °C (浴温） で攪拌した。 30分後， 1時間後， 1時間 30分後に、 それぞれ粒状水酸化カリウム（62 mg)を反応液に加え、 その後、 同温度で 1時間攪拌した。 反応液を冷却後、 減圧下 に濃縮し、 残渣に酢酸ェチル（50 ml), 水（15 ml)を加えて振り混ぜ分液した。 上 層を飽和食塩水で洗浄し、 減圧下に濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一（EtOAc/hexane)に付し、 酢酸ェチル /へキサンで溶出した。 溶出液を減 圧下に濃縮し、 残渣をエーテル (4 ml)とエタノール（2 ml)の混合溶媒に溶解し、 濃塩酸（0.25 ml)を加えて析出した結晶をろ取し、 同混合溶媒で洗浄後、 乾燥して、 7-(2， 6 -ジクロ口フエニル） - 4-メチル- 5, 6， 7, 8 -テトラヒドロキノリン - 5 -オン 塩 酸塩 (0.75 g)を無色結晶として得た。
mp. 184-185 。C
'H-NMR(DMS0-d6) δ： 2.60 (1Η, ddd), 2.79 (3H, s), 3.35 (1H, ddd), 3.74 (1H, dd), 4.19 (1H, dd), 4.53 (1H, m), 7.38 (1H, t), 7.54 (2H, d), 7.75 (1H, d), 8.77 (1H, d).
参考例 70
5 -（2-ブロモフエニル）シクロへキサンジ- 1, 3-オン（1.5g)、 卜ァミノ- 2-ブチン 塩酸塩（0.59g)、 テトラヒドロフラン（30ml) の混合物に卜リエチルァミン（0.57 g)を加え室温で 1時間かき混ぜ、 13時間加熱還流した。 冷却後不溶物をろ別し、 減 圧下溶媒を留去した。 殘さにジフエ二ルェ一テルを加え、 250 °Cで 12時間加熱し た。 冷却後、 ジェチルエーテルを加え、 1N塩酸で抽出した。 水層をジェチルエー テルで洗浄し、 1N水酸化ナトリウムで中和して、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 結晶として 7-(2-ブロモフエ二ル）- 4-メチル -5， 6, 7, 8 -テトラヒドロキノリン- 5 - オン（0.52 g)を得た。
即. 106 - 107 °C
'H-NMR(CDC13) δ： 2.71 (3Η, s), 2.82 (1H, dd, J = 13, 16 Hz), 3.03 (1H, ddd, J = 2， 4, 10 Hz), 3.28 (1H, dd, J = 12, 17 Hz), 3.49 (1H, dq, J = 2, 4, 11 Hz), 3.86 - 4.06 (1H, m), 7.08一 7.47 (4H， m), 7.57一 7.66 (1H， m), 8.50 (1H, d, J = 5 Hz).
参考例 71
5 -（2-メトキシフエニル） -1, 3-シクロへキサンジオン（1.0g)、 卜ァミノ- 2 -プチ ン塩酸塩（0.5g)、 モレキュラーシ一ブス 4A (2 g)、 テトラヒドロフラン（20ml) の混合物にトリェチルァミン（0.48 g)を加え、 室温で 1時間かき混ぜ、 次いで 12 時間加熱還流した。 冷却後不溶物をろ別し、 減圧下溶媒を留去した。 殘さを 4時間、 220 °Cに加熱した。 冷却後、 酢酸ェチル、 炭酸水素ナトリウム水を加え、 有機層 を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/hexane)に付し、油状物とし て 7- (2 -メトキシフエニル） - 4 -メチル -5, 6, 7， 8 -テトラヒドロキノリン -5-オン (0.4 g)を得た。
'H-NMR(CDC13) δ： 2.70 (3Η, s), 2.75 - 3.05 (2H, m), 3.23― 3.48 (2H, m), 3.71 - 3.93 (1H, m), 3.83 (3H, s), 6.86 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 5 Hz), 7.18一 7.32 (2H, m) 8.47 (1H, d， J = 5 Hz).
参考例 72
三臭化ホウ素（0.96 g)のジクロロメタン（30 ml)溶液に- 78 °Cで 7- (2-メトキシ フエニル） -4 -メチル -5, 6, 7, 8-テトラヒドロキノリン -5-オン（0.33 g)のジクロ口 メタン（lml)溶液を滴下した。 徐々に室温に戻し、 室温で 1.5時間かき混ぜた。 注 意して氷、 炭酸水素ナトリウム水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ hexane)に付し無色結晶として 7- (2 -ヒドロキシフエニル） -4 -メチル- 5, 6, 7, 8 -テトラヒドロキノリン- 5 -オン（0.23 g)を得た。
mp. 198 - 199 °C
'H-NMR(CDC13) δ： 2.75 (3Η, s), 2.86 - 3.27 (3H, m), 3.65― 3.96 (2H, m), 6.73 一 6.96 (2H, m), 7.01 ― 7.30 (5H, m) 7.18 (1H, d, J = 5 Hz), 8.51 (1H, d, J = 5 Hz).
参考例 73
5-(2-フリル）シクロへキサン- 1, 3-ジオン（1.78 g)と酢酸アンモニゥム（2.3 g) をエタノール（35 ml)中で 15時間加熱還流した。 反応液を減圧下に濃縮し、 残渣に 水（30 ml)を加えて、 結晶をろ取した。 結晶を水、 次いで酢酸ェチルで洗浄し、 乾 燥して、 卜ァミノ- 5-(2-フリル）シクロへキセン- 3-オン（1.35 g)を淡黄色結晶と して得た。
mp. 144-145 °C
'H-NMR(DMS0-d6) δ 2.31 (3Η, m), 2.62 (1H, dd), 3.29 (1H, m), 4.96 (1H， s)， 6.12 (1H, d), 6.37 (1H, m), 6.84 (2H, broad), 7.54 (1H, d).
参考例 74
卜ァミノ- 5-(2 -フリル）シクロへキセン- 3-オン（1.25 g)をエタノール（30 ml) とトルエン（90 ml)の混合溶媒に溶解し、 3-ォキソブチルアルデヒドジメチルァセ タール（2.36 g)と粒状水酸化カリウム（390 mg)を加え、 115 °C (浴温）で攪拌した: 30分後， 1時間後， 1時間 30分後に、 それぞれ粒状水酸化カリウム（80 mg)を反応液 に加え、 その後、 同温度で 1時間攪拌した。 反応液を冷却後、 減圧下に濃縮し、 残 渣に酢酸ェチル（50 ml), 水（15 ml)を加えて振り混ぜ分液した。 上層を飽和食塩 水で洗浄し、 減圧下に酢酸ェチルを留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一（EtOAc/ hexane)に付し、 酢酸ェチル Zへキサンで溶出し精製して、 7- (2-フリル） - 4-メチル- 5, 6, 7, 8 -テトラヒドロキノリン- 5 -オン（1.0 g)を無色結 晶として得た。
mp. 70-71 °C
'H-NMR(CDC13) δ 2.68 (3Η, s), 2.92 (1H, dd), 3.08 (1H, del), 3.40 (1H, dd), 3.59 (2H, m), 6.08 (1H, d), 6.31 (1H, dd), 7.08 (1H, d), 7.36 (1H, d), 8.49 (1H, d).
参考例 Ί 5
5- (2-チェニル）シクロへキサン- 1, 3-ジオン（1.5g)、 卜ァミノ- 2-ブチン塩酸塩 (0.82 g)、 モレキュラーシ一ブス 4 A (3 g)、 テトラヒドロフラン（30 ml)の混合 物にトリェチルァミン（0.78 g)を加え、 室温で 1時間かき混ぜ、 次いで 12時間加熱 還流した。 冷却後不溶物をろ別し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣にジフエニルェ 一テル（80 ml)を加え、 250 °Cで 6時間かき混ぜた。 減圧下溶媒を留去し、 殘さを 酢酸ェチルに溶かし、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し た。 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ hexane) に付し、 無色結晶として 4-メチル -7- (2-チェニル） -5， 6, 7, 8 -テトラヒドロキノリ ン- 5-オン （0.67 g)を得た。
即. 105 - 107 °C
'H-NMR(CDC13) δ： 2.69 (3Η, s), 2.90 (1H， dd, J = 11, 16 Hz), 3.14 (1H, ddd, J = 2, 4， 11 Hz), 3.37 (1H, dd, J = 11, 16 Hz), 3.61 (1H, ddd, J = 2, 4, 11 Hz), 3.69― 3.88 (1H, m), 6.86 ― 7.04 (2H, m), 7.09 (1H， d, J = 5 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 1, 5 Hz), 8.49 (1H, d, J = 5 Hz).
参考例 76
5-(5-メチル -2-チェニル）シクロへキサン- 1， 3-ジオン（4.16 g)と酢酸アンモニ ゥム（4.6 g)をエタノール（50 ml)中で 15時間加熱還流した。 反応液を減圧下に濃 縮し、 残渣に水（60 ml)を加えて、 結晶をろ取した。 結晶を水、 次いでトルエンで 洗浄し、 乾燥して、 卜ァミノ- 5- (5-メチル -2-チェニル）シクロへキセン- 3-オン (3.37 g)を淡黄色結晶として得た。
mp. 172-173 °C
'H-NMR(DMSO-d6) δ： 2.38 (6Η, m), 2.61 (1H, dd)， 3.42 (1H, m), 4.98 (1H, s), 6.62 (1H, dd), 6.68 (1H, d)， 6.83 (2H, broad).
参考例 77
卜ァミノ -5- (5-メチル -2-チェニル）シク口へキセン -3-ォン（1.66 g)をェタノ —ル（30 ml)とトルエン（90 ml)の混合溶媒に溶解し、 3-ォキソブチルアルデヒド ジメチルァセ夕一ル（2.6 g)と粒状水酸化カリウム（430 mg)を加え、 115 °C (浴温） で攪拌した。 30分後， 1時間後， 1時間 30分後に、 それぞれ粒状水酸化カリウム（80 mg)を反応液に加え、 その後、 同温度で 1時間攪拌した。 反応液を冷却後、 減圧下 に溶媒を留去し、 残渣に酢酸ェチル（50 ml), 水（10 ml)を加えて振り混ぜ分液し た。 上層を飽和食塩水で洗浄し、 減圧下に濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一（EtOAc/ hexane)に付し、酢酸ェチル /へキサンで溶出し精製し て、 4-メチル -7 -（5-メチル- 2 -チェ二ル）- 5, 6, 7， 8 -テトラヒドロキノリン- 5 -オン (1.78 g)を淡橙色油状物として得た。
'H-NMR(CDC13) δ： 2.45 (3Η, s), 2.68 (3H, s)， 2.86 (1H, dd), 3.10 (1H, ddd), 3.33 (1H, dd), 3.53 (1H, dd), 3.70 (1H, m), 6.60 (1H, dd), 6.67 (1H, d)， 7.08 (1H, d), 8.48 (1H, d).
参考例 78
5-(5-クロ口- 2-チェニル）シクロへキサン- 1, 3-ジオン（2.2 g)、 卜ァミノ- 2-ブ チン塩酸塩（1.0 g)、 テトラヒドロフラン（40 ml) の混合物にトリェチルァミン (0.96 g)を加え、 室温で 1時間かき混ぜ、 次いで 12時間加熱還流した。 冷却後不溶 物をろ別し、 減圧下溶媒を留去した。 殘さを 250 °Cに 3.5時間加熱した。 冷却後、 シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（E tOAc-hexane)に付し油状物として 7- (5 - クロ口- 2-チェニル） -4-メチル -5， 6, 7， 8-テトラヒドロキノリン- 5-オン（0.79 g) を得た。
'H-NMR(CDC13) δ 2.68 (3Η, s), 2.84 (1H， dd, J = 11, 17 Hz), 3.08 (1H, dq, J = 2, 4, 10 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 11， 17 Hz), 3.47 ― 3.77 (3H, m), 6.63 一 6.8 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 5 Hz), 8.49 (1H， d, J = 5 Hz).
参考例 Ί 9
5-(3-メチル - 2-チェ二ル）- 1, 3-シクロへキサンジオン（3.0g)、酢酸アンモニゥ ム（3.3 g)のエタノール（60 ml)溶液を 13時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し て酢酸ェチル、 水を加え析出した結晶をろ取し、 水で洗った。 乾燥し、 淡黄色結 晶として卜ァミノ- 5-(3-メチル -2-チェニル）シクロへキセン- 3-オン （2.7 g)を 得た。
'H-NMR(CDC13) δ 2.19 (3Η, s), 2.39 (1H, dd, J = 12, 17 Hz), 2.46― 2.75 (4H, m)， 3.52— 3.76 (1H, m), 5.31 (1H, s)， 5.71 (1H, br), 6.81 (1H, d, J = 5 Hz), 7.08 (1H, d, J = 5 Hz).
参考例 80
卜ァミノ- 5-(3-メチル -2-チェニル）シクロへキセン- 3 -オン（2.7 g)のェタノ一 ル（50ml)、 トルエン（150ml)溶液にァセチルァセトアルデヒドジメチルァセ夕一 ル（4.3 g)、 85%水酸化カリウム（0.71 g)を加え、 加熱還流した。 30分間隔で 85% 水酸化カリウム（0.15 g)を 3回加え、 その後、 さらに 1時間還流した。 減圧下溶媒 を留去し、 殘渣に酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(EtOAc-hexane)に付し結晶として 4-メチル - 7- (3-メチル - 2-チェニル） - 5， 6, 7, 8- テトラヒドロキノリン- 5-オン（2.3 g) を得た。
mp. 104 一 105 °C
'H-NMR(CDC13) δ： 2.23 (3Η, s)， 2.71 (3H, s), 2.83 (1H, dd, J = 12, 16 Hz), 3.03 (1H, dq, J = 2, 4, 17 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 12, 17 Hz), 3.49 (1H, dq, J = 2, 14, 17 Hz), 3.68― 3.89 (1H, m), 6.84 (1H, d, J = 5 Hz), 7.07― 7.16 (2H, m), 8.50 (1H, d， J = 5 Hz).
参考例 8 1 5- (3-クロ口- 2-チェ二ル）- 1, 3-シクロへキサンジオン（0. 6 g)、酢酸アンモニゥ ム（0. 61 g)のエタノール（20 ml)溶液を 13時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し て酢酸ェチル、 水を加え有機層を水飽和食塩水で洗った。 硫酸マグネシウムで乾 燥し、 減圧下濃縮した。 残渣をエタノール（6 ml) , トルエン（18 ml)に溶かし、 ァ セチルァセトアルデヒドジメチルァセタール（0. 86 g)、粉末状にした 85 水酸化力 リウム（0. 14 g)を加え、 加熱還流した。 30分間隔で粉末状 85%水酸化カリウム (0. 029 g)を 3回加え、 その後、 さらに 1時間還流した。 減圧下溶媒を留去し、 殘 渣に酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥 した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（Et OAc-hexane) に付し油状物として粗 7- (3-クロロ- 2-チェニル） - 4-メチル -5, 6, 7, 8-テトラヒド ロキノリン- 5-オン （0. 3 g)を得た。
'H-NMR (CDC13) δ 2. 70 (3Η, s) , 2. 82 (1H, dd, J = 12, 17 Hz) , 3. 08 (1H, ddd, J = 2, 4, 16 Hz) , 3. 32 (1H, dd, J = 11, 17 Hz) , 3. 54 (1H, ddd, J = 2, 4， 17 Hz) , 3. 86 一 4. 06 (1H, m) , 6. 93 (1H, d, J - 5 Hz) , 7. 12 (1H, d, J = 5 Hz) , 7. 2 (1H, d, J = 5 Hz) , 8. 50 (1H, d, J = 5 Hz) .
参考例 8 2
5- (2-ピリジル）シクロへキサン- 1， 3-ジオン（2. 0 g)、 卜ァミノ- 2-ブチン塩酸塩 (0. 1. l g)、 モレキユラ一シ一ブス 4 A (2 g)、 テトラヒドロフラン（30 ml)、 エタ ノール（10 ml) の混合物にトリヱチルァミン（2. 1 g)を加え、 室温で 1時間かき混 ぜ、 次に 4時間加熱還流した。 冷却後不溶物をろ別し、 減圧下溶媒を留去して残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（E t OAc/ MeOH)に付した。得られた固体を 10時間 220 °Cでかき混ぜた。 。 酢酸ェチル、 炭酸水素ナトリウム水を加え、 有機 層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（E t OAc/ hexane)に付し、油状物とし て 4-メチル- 7- (2-ピリジル） -5， 6, 7, 8-テトラヒドロキノリン- 5-オン （0. 28 g)を 得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 2. 69 (3Η, s) , 2. 98 (1H, ddd, J = 1, 4, 16 Hz) , 3. 15 (1H, dd, J = 11, 16 Hz) , 3. 37 - 3. 76 (3H, m) , 7. 08 (1H, d, J = 5 Hz) , 7. 18 (1H, ddd, J = 1, 5, 8 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8 Hz), 7.66 (1H, dt, J = 2, 8 Hz), 8.47 (1H, d, J = 5 Hz), 8.58 (1H, ddd, J = 1, 2, 5 Hz).
参考例 83
5 -（4-ピリジル）シクロへキサン- 1, 3-ジオン（0.90 g)、 卜ァミノ- 2-ブチン塩酸 塩（0.5 g)、 モレキユラ一シ一ブス 4 A (2 g)、 テトラヒドロフラン（20 ml) の混 合物に卜リエチルァミン（0.48 g)を加え、 室温で 1時間かき混ぜ、 次に 15時間加熱 還流した。 冷却後不溶物をろ別し、 減圧下溶媒を留去した。 殘さを 3.5時間 220 °C に加熱した。 冷却後、 酢酸ェチル、 炭酸水素ナトリウム水を加え、 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc / MeOH)に付し、 油状物として 4 -メ チル -7- (4-ピリジル） -5, 6， 7， 8-テトラヒドロキノリン- 5 -オン （0.1 g)を得た。 'H-NMR(CDC13) (5： 2.69 (3H, s), 2.87 (1H, dd, J = 12, 16 Hz), 2.92一 3.08 (1H, m), 3.25 - 3.62 (3H, m), 7.12 (1H， d, J = 5 Hz), 7.22- 7.35 (1H, m), 8.50 (1H, d, J = 5 Hz), 8.57 一 8.65 (1H, m).
参考例 84
5 -（4 -フルオロフェニル）シクロへキサン- 1, 3 -ジオン（0.98 g)、 卜ァミノ -2-ブ チン塩酸塩（0.5g)、 モレキュラーシ一ブス 4 A (2g)、 テトラヒドロフラン（20ml) の混合物にトリエヂルァミン（0.48 g)を加え 14時間加熱還流した。 冷却後不溶物 をろ別し、 減圧下溶媒を留去した。 殘さを 6時間 220 °Cに加熱した。 冷却後、 酢酸 ェチル、 炭酸水素ナトリウム水を加え、 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一（EtOAc/ hexane)に付し、 油状物として 7-(4-フルオロフェニル）_4-メ チル -5， 6， 7, 8-テトラヒドロキノリン- 5-オン （0.35 g)を得た。
'H-NMR(CDC13) (5： 2.70 (3H, s)， 2.80 - 3.08 (2H, m), 3.29― 3.55 (2H, m), 3.71 ― 3.88 (1H, m), 7.02 一 7.36 (5H, m), 8.50 (1H, d, J = 5 Hz).
参考例 85
5 -フエニルシクロへキサン- 1, 3-ジオン（5.0g)、 酢酸アンモニゥム（6.1 g)のェ 夕ノール（100 ml)溶液を 13時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去して酢酸ェチル、 水を加え析出した結晶をろ取し、 水で洗った。 乾燥し、 淡黄色結晶として卜アミ ノ- 5 -フエニルシクロへキセン- 3 -オン （5.2 g)を得た。
mp. 190 ― 191°C
'H-NMR(CDC13) δ： 2.40 - 2.86 (4Η, m), 3.26 ― 3.45 (1H, m), 4.95 (2H, br), 5.35 (1H， d, J = 1 Hz), 7.16 - 7.43 (2H, m).
参考例 86
5-メトキシメチレン- 2, 2-ジメチル- [1, 3]ジォキサン- 4， 6-ジオン （1.8 g)のァ セトニトリル（15 ml)溶液に 卜ァミノ- 5-フエニルシクロへキセン- 3-オン（2.0 g) を加え室温で 24時間撹拌した。 結晶をろ取し、 ァセトニトリルで洗浄し、 結晶と して 2, 2 -ジメチル -5- [(3 -ォキソ -5-フエニル -1-シクロへキセニルァミノ）メチレ ン]- [1, 3]ジォキサン- 4, 6-ジオン （1.2 g)を得た。
mp 201 °C (分解）
'H-NMR(CDC13) δ： 1.74 (6Η, s), 2.59― 2.97 (4H, m), 3.36― 3.58 (1H, m)， 5.99 (1H, s), 7.22- 7.50 (5H, m), 8.39 (1H, d, J = 14 Hz), 11.03 (1H, d, J = 12 Hz).
参考例 87
2, 2-ジメチル -5- [(3-ォキソ -5-フエ二ル-卜シクロへキセニルァミノ）メチレ ン]- [1， 3]ジォキサン- 4, 6-ジオン （1.0 g)のジフエニルエーテル（15 ml) の混合 物を 260 - 280 °Cで 30分かき混ぜた。 減圧下溶媒を留去し、 得られた結晶を石油 エーテルで洗った。 結晶をエタノールから再結晶し、 結晶として 7-フエ二ル- 1, 4, 5, 6, 7， 8 -へキサヒドロキノリン -4， 5-ジオン（0.51 g)を得た。
mp 207 - 209 °C
'H-NMR(CDC13) δ 2.84 - 3.17 (2Η, m), 3.34 (1H, dd, J = 11, 13 Hz), 3.32 - 3.64 (2H, m), 6.80 (1H, d, J = 6 Hz), 7.24- 7.48 (5H, m), 8.42 (1H， d, J = 6 Hz).
参考例 88
氷冷下、 ォキシ塩化リン（3.6 g)に 7-フエニル- 1， 4， 5, 6, 7, 8-へキサヒドロキノ リン- 4, 5-ジオン（0.35 g)を加え 100 °Cで 2時間加熱した。 冷却後、 減圧下をォキ シ塩化リンを留去した。 殘さに 1 N水酸化ナトリウム水を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し無色結晶として 4-クロ口- 7-フエニル -5, 6, 7, 8-テトラヒドロキノリ ン+オン（0.35 g)を得た。
mp. 71 - 72 °C
'H-NMR(CDC13) δ 2.92 (1Η, dd， J = 12, 16 Hz), 3.06 (1H, ddd, J = 3, 4, 17 Hz), 3.36 (1H, dd, J = 12, 17 Hz), 3.40一 3.61 (1H, m), 7.21 - 7.45 (5H, m), 7.37 (1H, d, J = 5 Hz), 8.51 (1H, d, J = 5 Hz).
参考例 89
4-クロ口- 7-フエニル- 5, 6, 7, 8-テトラヒドロキノリン- 5-オン（0.23 g)のメタ ノール（20 ml)溶液にナトリウムメトキシド（0.096 g) を加え 1時間加熱還流した。 冷却後溶媒を留去し、 殘さに酢酸ェチルを加え、 有機層を水、 飽和食塩水で順次 洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣を酢酸ェチルーへキ サンから再結晶して、 結晶として 4-メトキシ -7-フエニル- 5， 6, 7, 8-テトラヒドロ キノリン - 5 -オン （0.21 g)を得た。
即. 130 一 131 °C
'H-NMR(CDC13) δ： 2.86 (1H， dd, J = 13, 16 Hz), 2.99 (1H, ddd, J = 2, 5, 18 Hz), 3.28 (1H, dd, J = 12, 16 Hz), 3.34 - 3.57 (2H, m), 3.99 (3H, s), 6.83 (1H, d, J = 6 Hz), 7.20 ― 7.43 (5H, m), 8.52 (1H, d, J = 6 Hz).
参考例 90
5 -（2-クロ口フエニル） シクロへキサン- 1, 3-ジオン（2.5g)、酢酸アンモニゥム (2.6 g)のエタノール（50 ml)溶液を 12時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去して 炭酸水素ナトリウム水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を、 水、 飽和食塩 水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた結晶 を酢酸ェチル一へキサンから再結晶して、 淡黄色結晶として 1-ァミノ- 5 -（2 -クロ 口フエニル）シクロへキセン- 3 -オン （2.2 g)を得た。
rap. 199 °C (分解）
'H-NMR(CDC13) δ： 2.44― 2.72 (4Η, m), 3.77 - 3.97 (1H, m), 4.68 (2H， br), 5.35 (1H, s), 7.15 - 7.43 (4H, i).
参考例 91
5 -メトキシメチレン- 2， 2-ジメチル -[1, 3]ジォキサン- 4， 6-ジオン（1.7 g)のァ セトニトリル（15 ml)溶液に 卜ァミノ- 5- (2-クロ口フエニル）シクロへキセン- 3- オン（2.2g)を加え室温で 13時間撹拌した。 析出した結晶をろ取し、 ァセトニトリ ルで洗浄して、 無色結晶として 2， 2-ジメチル -5- [ (3-ォキソ -5- (2-クロ口フエ二 ル）-卜シクロへキセニルァミノ）メチレン]- [1, 3]ジォキサン- 4， 6-ジオン （1.7 g)を得た。
即. 112 °C (分解）
'H-NMR(CDC13) 6： 1.75 (6H, s), 2.62 - 2.84 (3H, m), 2.95 (1H, dd, J = 5, 17 Hz), 3.89— 4.09 (1H, m), 6.0 (1H, d, J = 2 Hz), 7.14- 7.52 (4H, m), 8.38 (1H, d, J = 14 Hz), 11.03 (1H, d， J = 14 Hz).
参考例 92
2, 2-ジメチル -5- [(3-ォキソ -5- (2-クロ口フエニル） -卜シクロへキセニルアミ ノ）メチレン]- [1, 3]ジォキサン- 4, 6-ジオン （1.6 g)のジフエニルエーテル（20 ml) の混合物を 260 °Cで 30分かき混ぜた。 減圧下溶媒を留去し、 得られた結晶を 石油エーテルで洗った。 結晶をエタノールから再結晶し、 7 -（2-クロ口フエ二 ル）- 1, 4, 5, 6, 7, 8 -へキサヒドロキノリン- 4, 5 -ジオン（1.1 g)を得た。
mp. 243 °C (分解）
'H-NMR(DMS0-d6) δ 2.59 - 2.77 (1H, m), 2.92 - 3.6 (3H, m), 3.77 - 4.0 (1H, m), 6.53 (1H, bs), 7.23 - 7.58 (4H, m), 8.03 (1H, bs).
参考例 93
氷冷下、 ォキシ塩化リン（5.4 g)に 7-（2 -クロ口フエニル） -1, 4, 5, 6， 7, 8 -へキサ ヒドロキノリン- 4， 5-ジオン（0.60 g)を加え 100 °Cで 2時間加熱した。 冷却後、 減 圧下をォキシ塩化リンを留去した。 殘さに 1N水酸化ナトリウム水を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで 乾燥した。 減圧下濃縮し無色結晶として 4-クロ口- 7-(2-クロ口フエニル） - 5, 6, 7, 8 -テトラヒドロキノリン -5-ォン（0.55 g)を得た。 ip. 130 - 131 °C
'H-NMR(CDC13) δ 2.89 (1H, dd, J = 12, 16 Hz), 3.08 (1H, dq, J = 2, 4, 17 Hz), 3.32 (1H, dd, J ： 12, 17 Hz), 3.53 (1H, dq, J = 2, 4, 17 Hz), 3.92 一 4.08 (1H, m), 7.16 - 7.58 (5H, m), 8.52 (1H, d, J = 5 Hz).
参考例 94
4-クロ口- 7-(2-クロ口フエニル- 5, 6, 7, 8-テトラヒドロキノリン- 5-オン（0.2 g)のメタノール（20 ml)溶液にナトリウムメトキシド（0.074 g) を加え 2時間加熱 還流した。 冷却後溶媒を留去し、 殘さに酢酸ェチルを加え、 有機層を水、 飽和食 塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc / hexane)に付し、 無色結晶として 7- (2 - クロ口フエニル） -4-メトキシ- 5, 6, 7, 8-テトラヒドロキノリン- 5-オン （0.1 g)を 得た。
mp. 116 - 117 °C
'H-NMR(CDC13) δ： 2.81 (1Η, dd, J = 12, 16 Hz), 3.0 (1H， dq, J = 2, 4, 17 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 12, 17 Hz), 3.45 (1H, dq, J = 2, 4, 17 Hz), 3.80 - 4.16 (1H, m), 4.00 (3H, s), 6.85 (1H, d, J = 6 Hz), 7.16— 7.45 (5H, m), 8.53 (1H， d, J = 6 Hz).
参考例 95
5 -フエニルシクロへキサン- 1, 3-ジオン（1.2 g)、 酢酸アンモニゥム（0.49 g)の エタノール（30 ml) の混合物に 3-ブチン- 2-オン（0.44 g)を加え、 室温で 1.5時間 かき混ぜ、 18時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルに溶か し、 炭酸水素ナトリウム水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで 乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (EtOAc/ hexane)に付し無色結晶として 2-メチル -7-フエニル- 5, 6， 7, 8-テトラヒドロキノ リン -5-ォン（0.88 g)を得た。
mp. 79 - 81 °C
'H-NMR(CDC13) δ： 2.61 (3Η, s)， 2.85 (1H, dd, J = 12, 17 Hz), 3.00 (1H, ddd, J = 1, 4, 17 Hz), 3.23一 3.63 (3H, i), 7.18 (1H, d, J = 8 Hz), 7.22一 7.43 (5H, m) 8. 21 (1H, d, J = 8 Hz) .
参考例 9 6
5 -フエニルシクロへキサン- 1, 3-ジオン（2. 0 g)、 酢酸アンモニゥム（0. 90 g)の エタノール（30 ml) の混合物にァセチルアセトン（1. 1 g)を加え、 室温で 1時間か き混ぜ、 21時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルに溶かし、 炭酸水素ナトリウム水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥 した。 減圧下濃縮し、 不溶物をろ別した。 ろ液を濃縮して残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（E tOAc/ hexane)に付し、得られた結晶をジィソプロピルェ 一テル一へキサンから再結晶して無色結晶として 2， 4-ジメチル- 7-フエ二ル- 5, 6, 7， 8 -テトラヒドロキノリン - 5 -オン（0. 6 g)を得た。
即. 97 - 99 °C
'H-NMR (CDC13) δ： 2. 51 (3Η, s) , 2. 64 (3H, s)， 2. 70 - 3. 01 (2H, m) , 3. 17 — 3. 53 (3H, m) , 6. 92 (1H, s) , 7. 15 - 7. 42 (5H, m) .
参考例 9 7
5- (2-メチルフエニル）シクロへキサン- 1， 3-ジオン（1· 0 g)、 酢酸アンモニゥム (0. 42 g)のエタノール（20 ml) の混合物を室温で 15分かき混ぜ、 3-ブチン- 2 -オン (0. 54 g)を加えて 16時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチル に溶かし、 炭酸水素ナトリウム水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (EtOAc/ hexane)に付し無色結晶として 2， 4-ジメチル -7- (2-メチルフエニル） - 5, 6, 7， 8 -テトラヒドロキノリン -5 -オン（0. 50 g)を得た。
flip. 106 - 107 °C
'H-NMR (CDC13) δ： 2. 36 (3Η, s) , 2. 53 (3H, s)， 2. 66 (3H, s)， 2. 73— 3. 00 (2H, m) , 3. 15 - 3. 37 (2H, m) , 3. 54 一 3. 77 (1H， m) , 6. 95 (1H, s)， 7. 00 一 7. 33 (4H, m) .
参考例 9 8
5- (2-フルオロフェニル）シクロへキサン- 1, 3-ジオン（1. 0 g)、 酢酸アンモニゥ ム（0· 97 g)の卜ペン夕ノール（30 ml) の混合物を 30分間加熱還流し、 3-ブチン- 2- オン（0.97 g)を加えた後 14.5時間加熱還流した。 3-ブチン- 2_オン（0.49 g)を加え て更に 5時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルに溶かし、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣を シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（E tOAc/ hexane)に付し油状物として 7- (2- フルオロフェニル）-2， 4 -ジメチル -5, 6, 7, 8 -テトラヒドロキノリン -5 -オン（0.12 g)を得た。
'H-NMR(CDC13) 6： 2.54 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.77 ― 3.04 (2H， m), 3.24 一 3.44 (2H, m)， 3.51 - 3.94 (1H, m), 6.96 (1H, s), 7.00 ― 7.33 (4H, m). 参考例 99
5- (2-クロ口フエニル）シクロへキサン- 1, 3-ジオン（1.1 g)、 酢酸アンモニゥム (1.1 g)の卜ペン夕ノール（30 ml) の混合物を 30分間加熱還流した。 3-ブチン - 2- オン（0.97 g)を加えて加熱還流し、 .5時間後 3-ブチン- 2-オン（0.49 g)を加えて 更に 5時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルに溶かし、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィ一（EtOAc/hexane)に付し油状物として 7- (2- クロ口フエ二ル）- 2, 4 -ジメチル -5， 6, 7, 8 -テトラヒドロキノリン -5 -オン（0.2 g) を得た。
'H-NMR(CDC13) δ： 2.54 (3Η, s), 2.67 (3H, s)， 2.8 (1H， dd, J = 1 , 16 Hz), 2.9 - 3.07 (1H, m), 3.27 (1H, dd, J = 11, 17 Hz), 3.35 - 3.52 (1H, m), 3.76 一 4.08 (1H, m), 6.97 (1H, s), 7.17 一 7.54 (4H, m).
参考例 1 00
5-(2-メチルフエニル）シクロへキサン- 1, 3-ジオン（1.0 g)、 酢酸アンモニゥム (0.8 g)の卜ペン夕ノール（30 ml)、 3-ブチン- 2-オン（1.1 g)の混合物を 7時間加熱 還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルを加えて、 炭酸水素ナトリウ ム水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮 し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAcZhexane)に付し油状物と して 2, 4-ジメチル- 7-(2 -ピリジル） - 5, 6, 7, 8 -テトラヒドロキノリン- 5 -オン（0.08 g)を得た。 'H-NMR(CDC13) δ： 2.53 (3H, s)， 2.66 (3H, s), 2.89— 3.33 (1H, m), 3.12 (1H, dd， J = 11, 16 Hz), 3.31 一 3.53 (2H, m), 3.56 一 3.72 (1H, m), 6.94 (1H, s), 7.13 一 7.30 (2H, m), 7.60 一 7.72 (1H, m), 8.58 (1H, d, J = 5 Hz).
参考例 1 0 1
5-(2-メチルフエニル）シクロへキサン- 1, 3-ジオン（1.3 g)、 酢酸アンモニゥム (0.49 g)のエタノール（30 ml) の混合物を室温で 30分かき混ぜ、 3 -ブチン- 2-オン (0.44 g)を加えた。 反応液を室温で 1.5時間かき混ぜ、 27時間加熱還流した。 減圧 下溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルに溶かし、 炭酸水素ナトリウム水、 水、 飽和 食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣をシリ 力ゲル力ラムクロマトグラフィー（E tOAcZhexane)に付し無色結晶として 2-メチ ル- 7- (2-メチルフエニル） - 5, 6, 7， 8 -テトラヒドロキノリン- 5-オン（0.88 g)を得 た。
mp. 76 一 11 。C
'H-NMR(CDC13) δ： 2.37 (3Η, s), 2.62 (3H, s), 2.65 - 3.0 (2H, m), 3.16 - 3.43 (2H, m), 3.56 ― 3.82 (1H, m), 7.03 ― 7.33 (5H, m) 8.23 (1H， d, J = 8 Hz). 参考例 1 0 2
2—ァセチル— 5— （2—クロ口フエニル） シクロへキサン— 1 , 3—ジオン (0. 48 g) 、 ピロリジン （0. 1 6m l ) 、 無水硫酸ナトリウム （1. 0 2 g) にベンゼン （1 5m l ) を加え、 アルゴン雰囲気下 9 0°Cで 2時間加熱撹拌 した。 空冷後、 反応液を減圧下に濃縮した。 残さにホルムアミジン酢酸塩 （0.
1 9 g) 、 炭酸カリウム （0. 2 5 g) 、 メタノール （1 0m l ) を加え、 アル ゴン雰囲気下 9 0°Cで 2時間加熱撹拌した。 空冷後、 反応液を減圧下に濃縮し、 残さに水、 酢酸ェチルを加えて抽出した。 上層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （無水 硫酸マグネシウム） し、 残さをシリカゲルクロマトに付し、 酢酸ェチル Zへキサ ンで溶出し精製して、 7— （2—クロ口フエニル） — 4—メチル _ 5， 6， 7, 8—テトラヒドロキナゾリン— 5—オン （4 1mg) を得た。
'H-NMR(CDC13) 6 2. 8 1— 3. 1 1 (2 H， m) ， 2. 9 0 (3H, s) ， 3. 1 9 - 3. 5 0 (2H， m) , 4. 0 0 ( 1 H, m) ， 7. 2 1 - 7. 3 3 (3 H, m) ， 7. 44 (1H， d d， J = 1. 4 & 7. 0Hz) ， 9. 06 ( 1 H, s) - 参考例 103
2—ァセチル一 5— (2—クロ口フエニル） シクロへキサン— 1， 3—ジオン (0. 79 g) 、 ピロリジン （0. 27m l ) 、 無水硫酸ナトリウム （1. 70 g) にトルエン （20m l ) を加え、 アルゴン雰囲気下 1 1 0°Cで 2時間加熱撹 拌した。 空冷後、 反応液を減圧下に濃縮した。 一方、 ァセトアミジン塩酸塩 （0. 28 g) にナトリウムエトキシド （0. 2 1 g) 、 エタノール （1 0m l ) を加 え、 室温で 2時間撹拌した。 この反応液を上記ェナミン残さに加え、 アルゴン雰 囲気下 90°Cで 5時間加熱撹拌した。 空冷後、 反応液を減圧下に濃縮し、 残さに 水、 酢酸ェチルを加えて抽出した。 上層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （無水硫酸マ グネシゥム） し、 残さをシリカゲルクロマトに付し、 酢酸ェチル /へキサンで溶 出し精製して、 Ί— (2—クロ口フエニル） — 2， 4—ジメチル一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロキナゾリン _ 5 _オン （0. 30 g) を得た。
m p 1 08— 1 09 °C (イソプロピルエーテル） .
'H-NMR(CDC13) δ： 2. 73 (3H， s) ， 2. 78— 3. 08 (2H, m) , 2. 92 (3H, s ) ， 3. 14- 3. 44 (2H, m) ， 3. 97 ( 1 H， m) , 7. 2— 7. 4 (3H， m) , 7. 24 ( 1 H, d， J = 7. 2Hz) .
参考例 1 04
4-メチルピリジン- 2, 3-ジカルポン酸無水物（743 mg)をテトラヒドロフラン（10 ml)に溶解し、氷浴中で攪拌しながら 2-メチルフエニルマグネシウムプロマイドの
I.1 Mテトラヒドロフラン溶液（4.1 ml)を滴下した。 滴下終了後、 氷浴中で 30分 間攪拌し、 反応液に 2 N塩酸（3 ml)を加えて室温で 30分間攪拌した。 反応液に 2 塩酸を加えて、 pH を 3 に調整してから、 酢酸ェチル（200 ml)、 水（100 ml)を 加えて、 振り混ぜ分液した。 上層を水洗（20 mlで 3回）し、 減圧下に濃縮した。 残 さをベンゼン（10 ml)に溶解し、チォニルクロライド（2 ml)を加えて、 90 °C (浴温） で 1時間 30分攪拌し、 反応液を減圧下に濃縮した。
60 % 油性水素化ナトリゥム（640 mg)をへキサンで洗浄して油分を除いたものを ドロフラン（15 ml)に溶解し、 氷浴中で攪拌しながらマロン酸ジメチル (2.11 g)を速やかに加えた。 水素ガスの発生が止まってから、 浴をはずして、 激 しく攪拌しながら、 前記濃縮残さをテトラヒドロフラン（12 ml)に溶解したものを 加えた。 室温で 30分間攪拌し、 反応液を減圧下に濃縮した。 残さに 2M炭酸ナト リウム（20 ml)と水（12 ml)を加えて、 20分間加熱還流した。 反応液を冷却後、 酢 酸ェチル（100 ml)を加えて振り混ぜ分液した。 上層を水洗（20 mlで 2回）して、 減 圧下に濃縮し、 残さをシリカゲルクロマトに付し、 酢酸ェチル /へキサンで溶出 し精製して、 6-メトキシカルボニル- 4-メチル -7- (2-メチルフエニル） -5-ォキソ -シクロペン夕- 1, 3-ジェン [2, 1-b]ピリジン（0.07 g)を黄色ァメ状物として得た。 Ήー醒 R(CDC13) δ： 2.26 (3H, s), 2.62 (3H, s)， 3.73 (3H, s), 7.05 (1H， d), 7.36 (4H， m), 8.40 (1H, d).
参考例 105
6 -メトキシカルボニル -4-メチル -7- (2-メチルフエニル） -5-ォキソ-シクロべ ンタ- 1, 3-ジェン [2，卜 b]ピリジン（llOmg)をメタノール（10ml)とテトラヒドロフ ラン（10 ml)の混合溶媒に溶解し、 5 % Pd- C (35 mg)を加えて、 水素雰囲気下、 常 温常圧下に攪拌した。 反応終了後、 触媒をろ去し、 減圧下に濃縮した。 残さを酢 酸（2 ml)に溶解し、 濃硫酸（0.2 ml)と水（0.2 ml)を加えて、 130 °C (浴温）で 30分 間攪拌した。 反応液に水（30 ml)を加え、 約 5mlになるまで濃縮した。 残さに酢酸 ェチル（30 ml)を加えて、 重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。 酢酸ェチル層を減 圧下に濃縮し、 残さをシリカゲルクロマトに付し、 酢酸ェチル /へキサンで溶出 し精製して、 4-メチル -7- (2-メチルフエニル） -5-ォキソ -シクロペン夕 [2,卜 b] ピリジン（48 mg)を黄色ァメ状物として得た。
'H-NMR(CDC13) δ： 2.45 (3H， s)， 2.66 (1H, dd), 2.71 (3H, s)， 3.29 (1H， dd), 4.86 (1H, dd), 6.68 (1H, dd), 7.10 (4H, m), 8.61 (1H, d).
参考例 106
S-メチルイソチォセミカルバジド P-トルエンスルホン酸塩（831 mg)を 40 % メチルァミンメタノール溶液（1 ml)に溶解し、 10日間室温で放置した。 反応液を 減圧下に濃縮し、 残さをエタノール一酢酸ェチルから再結晶して、 卜アミノ- 3 - メチルダァニジン p-トルエンスルホン酸塩（650 mg)を無色結晶として得た。 m 110-111 °C
'H-NMRCDMSO-dg) δ： 2.30 (3Η, s), 2.73 (3H, m), 4.66 (2H, broad), 7.13 (2H, d)， 7.28 (2H, broad), 7.50 (2H, d), 8.59 (1H, broad).
参考例 107
5-(3-チェニル）シクロへキサン- 1, 3-ジオン（10.5 g)と酢酸アンモニゥム（13.1 g)をエタノール（200 ml)中で 16時間加熱還流した。 反応液を減圧下に濃縮し、 残 さに水（50ml)を加えて結晶をろ取し、 水、 トルエンで洗浄し、 乾燥して、 卜アミ ノ - 5- (3-チェニル）シクロへキセン -3-オン（10 g)を淡黄色結晶として得た。
mp 142-143 °C
'H-NMR(DMS0-d6) δ： 2.30 (2Η, d), 2.52 (2H, d), 3.30 (1H, m), 4.99 (1H, s), 6.80 (2H, broad), 7.12 (1H, dd), 7.25 (1H, m), 7.47 (1H, dd).
参考例 108
卜ァミノ- 5 -（3-チェニル）シクロへキセン- 3-オン（10 g)をエタノール（200 ml) とトルエン（600 ml)の混合溶媒に溶解し、 3-ォキソブチルアルデヒドジメチルァ セタール（17.4 g)と粒状水酸化カリウム（2.87 g)を加え、 115 °C (浴温）で攪拌し た。 30分後， 1時間後， 1時間 30分後に、 それぞれ粒状水酸化カリウム（590 mg)を 反応液に加え、 その後、 同温度で 1時間攪拌した。 反応液を冷却後、 減圧下溶媒を 留去し、 残渣に酢酸ェチル（250 ml)、 水（70ml)を加えて振り混ぜ分液した。 酢酸 ェチル層を水洗（40 mlで 3回）し、 減圧下に濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（EtOAc/hexane)に付し、酢酸ェチル /へキサンで溶出し精製し て、 4-メチル -7-(3 -チェニル） -5, 6, 7, 8 -テトラヒドロキノリン- 5-オン（6.5 g)を 淡黄色結晶として得た。
mp. 92-93 °C
'H-NMR(CDC13) δ： 2.69 (3Η, s)， 2.85 (1H, dd), 3.09 (1H, ddd), 3.28 (1H, dd), 3.61 (2H, m), 7.08 (3H， m), 7.38 (1H， m), 8.49 (1H, d).
参考例 109
4-メチル- 7-(3 -チェニル） - 5, 6, 7， 8-テトラヒドロキノリン- 5-オン（1. 2 g)を 酢酸ェチル（50 ml)に溶解し、 ピリジン（474 mg)を加えて氷浴中で攪拌しながら、 スルフリルクロライド（1.49 g)を加えた。 同条件で 30分間攪拌してから、 過剰の 重炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、 室温で 10分間攪拌し、 分液した。 酢酸ェ チル層を減圧下に濃縮し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（E t OAc/ hexane)に付し、 酢酸ェチル /へキサンで溶出し精製して、 7- (2, 5-ジクロロチォ フェン- 3-ィル） -4 -メチル- 5, 6, 7, 8-テトラヒドロキノリン -5-オン（720 mg)を無 色結晶として得た。
mp. 130-131 °C
'H-NMR(CDC13) δ： 2.67 (3Η, s), 2.75 (1H, dd), 2.93 (1H, ddd), 3.22 (1H, dd), 3.39 (1H, ddd), 3.66 (1H, m), 6.72 (1H, s), 7.11 (1H, d), 8.50 (1H, d). また、 7 -（2-クロロチォフェン- 3-ィル） - 4-メチル- 5, 6, 7, 8 -テトラヒドロキノリ ン- 5-オン（310 mg)を淡黄色ァメ状物として得た。
'H-NMR(CDC13) δ： 2.70 (3Η, s)， 2.77 (1H, dd), 2.97 (1H， ddd), 3.29 (1H, dd), 3.32 (1H, ddd), 3.72 (1H, m), 6.89 (1H, d), 7.12 (2H, m), 8.50 (1H, d). 参考例 1 10
5-フエニルシクロへキサン- 1, 3-ジオン（1.0 g)、 酢酸アンモニゥム（0.45 g)の エタノール（30 ml) の混合物を室温で 1時間かき混ぜ、 6時間加熱還流した。 冷却 後、 反応液にプロピオル酸ェチル（0.55 g)を加え、 室温で 1時間かき混ぜ、 14.5 時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルに溶かし、 炭酸水素 ナトリウム水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 圧下濃縮し、 残渣をエタノールから再結晶して無色結晶として 7-フエ二ル- 1， 2, 5, 6， 7, 8 -へキサヒドロキノリノ、 - 1、 5 -ジオン（0.19 g)を得た。
mp. 254 °C (分解）
'H-NMR(DMS0-d6) 6： 2.68 - 3.60 (5H, m), 6.28 (1H, d, J = 9 Hz), 7.22 - 7.6 (5H, m), 7.82 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 12.21 (1H, s).
参考例 1 1 1
3—エトキシカルボニル _ 6—フエニル— 4， 5, 6， 7—テトラヒドロベン ゾフラン一 4—オン （0. 71 g) を THF (10m l ) に溶解し、 1 N水酸化 ナトリウム （5. Om l ) を加え、 室温で一晩 （1 2時間） 撹拌した。 反応液を 減圧下に濃縮し、 残さに硫酸水素カリウムを加えて酸性とし、 酢酸ェチルを加え て抽出した。 上層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） し、 減圧 下に濃縮した。 残さをイソプロピルエーテルで洗浄して 3—カルボキシ— 6—フ ェニルー 4， 5, 6， 7—テトラヒドロべンゾフラン一4—オン （0. 59 g) を得た。
mp 202 - 203°C.
'H-NMR(CDC13) δ： 2. 95 (1H， d， J = 1. 4Hz) ， 2. 99 (1H， s) ， 3. 1 7 (1 H， d d, J = 1 0. 6& 1 7. 6Hz) ， 3. 32 (1H, d d， J = 5. 4& 1 7. 6Hz) , 3. 68 ( 1 H, m) , 7. 27 - 7. 45 (6 H， m) , 8. 14 ( 1 H， s ) .
参考例 1 1 2
3—カルボキシ一 4一ォキソ— 6—フエニル一 4， 5, 6， 7—テトラヒドロ ベンゾフラン （1. 28 g) のジクロロメタン （25m l ) 懸濁液に氷冷下、 W S C ( 1. 1 5 g) 、 N—ヒドロキシベンツトリァゾ一ル （0. 92 g) を加え た後、 室温で 30分攪拌した。 ついで濃アンモニア水 （4. 1 g) を加え室温で 一晩 （1 2時間） 撹拌した。 反応液に水を加えて抽出した。 下層を飽和食塩水で 洗浄、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） し、 減圧下に濃縮した。 残さを酢酸ェチル、 イソプロピルェ一テルで洗浄して、 3—力ルバモイル— 6 _フエニル— 4, 5， 6， 7—テトラヒドロべンゾフラン一 4—オン （0. 36 g) を得た。
mp 252 - 2 53°C.
'H-NMR(CDC13) δ 2. 89 (2H， d， J = 8. 6Hz) ， 3. 1 2 (1 H， d d， J = 1 0. 6& 1 7. 2Hz) , 3. 27 (1H， d d, J = 5. 4& 1 7. 2Hz) , 3. 6 1 (lH， m) ， 5. 64 (1 H， r o a d) , 7. 2 7 - 7. 43 ( 5 H, m) ， 8. 09 (1H， s ) ， 9. 49 ( 1 H， b r o a d) . 参考例 1 1 3
2-クロ口べンズアルデヒド （70.3 g) をアセトン （294 ml)と水酸化ナトリウム (22. Og)水溶液（1.41 ml)の混液に加え、 室温で 5時間撹拌した。 過剰のアセトン を減圧下留去し、 残さに酢酸ェチル （1. 4 1)を加え抽出した。 酢酸ェチル層を食 塩水で洗浄し、 乾燥 （無水硫酸マグネシウム） 後、 酢酸ェチルを減圧下留去して、 粗 2-クロ口べンザルアセトン （94. 6 g)を黄色油状物として得た。 この油状物をさ らに精製することなく、 次の反応に用いた。 20 % ナトリウムエトキシドエタノ一 ル溶液 （170. 1 g)に室温でマロン酸ジェチル（80. 1 g)を加え（すぐに析出物あり）、 ついで、 粗 2-クロ口べンザルアセトン（94. 6 g) エタノール（40 ml)溶液を加えた。 反応混合液を 90 °Cで 2時間加熱撹拌し、 空冷後、 氷冷 （1時間） した。 析出物を 濾取し、 酢酸ェチル、 イソプロピルエーテルで順次洗浄して、 粗 6- (2-クロロフ ェニル）-2-ヒドロキシ- 4-ォキソ -2-シク口へキセン- 1-カルボン酸ェチルエステ ルモノナトリウム塩 （151. 0 g)を淡黄色粉末として得た。 この粉末に 2 M水酸化ナ トリウム（350 ml)を加え、 100 °Cで 2時間加熱撹拌した。 空冷後、 2. 5 M硫酸（350 ml)を 1 5分で加え、 100 °Cで 2時間加熱撹拌した。 空冷後、 酢酸ェチル （1. 4 1) を加え抽出した。酢酸ェチル層を食塩水で洗浄し、 乾燥（無水硫酸マグネシウム） 後、 酢酸ェチルを減圧下留去した。 析出結晶を酢酸ェチルーイソプロピルエーテ ル （1 : 4)、イソプロピルェ一テル で順次洗浄して、 5- (2-クロ口フエニル）シクロ へキサン- 1, 3-ジオン （82. 1 g)を無色結晶として得た。
m 157-158 。C.
参考例 1 1 4
3-メチル -2-チォフエンカルボキシアルデヒド（25 g)をアセトン（125 ml)と水酸 化ナトリウム（8. 7 g)、 水（600 ml)の混液に加え、 室温で 13時間かき混ぜた。 過剰 のアセトンを減圧下留去し、 残渣に酢酸ェチルを加えて抽出した。 酢酸ェチル層 を水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 酢酸ェチルを減圧下留去し、 油状物を得た。 60%水素化ナトリウム（8 g, へキサンで 3回洗浄）、 エタノール（200 ml)から調整 したナトリウムエトキシドエタノール溶液に室温でマロン酸ジェチル（32. 0 g)を 加え、 次いで先に得た油状物を加えた。 反応混合物を 2時間加熱還流し、 空冷後 氷冷した。 析出物をろ取し、 冷エタノールで洗浄した。 これに 2M水酸化ナトリウ ム（125 ml)を加え、 100°Cで 2. 5時間加熱撹拌した。空冷後、 5N硫酸を加え、 100°C で 1時間加熱撹拌した。 空冷後、 析出物をろ取し、 水、 続いてトルエンで洗浄し、 乾燥して 5- (3-メチル -2-チェニル）シクロへキサン- 1, 3-ジオン （20.9 g)を無色 結晶として得た。
即. 166-168 。C
'H-NMR(CDC13) δ： 2.19 (3Η, s), 2.43― 2.69 (4H, m), 3.53― 3.76 (1H, m), 4.4 一 6· 4 (1Η, br), 5.55 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 5 Hz), 7.09 (1H, d， い 5 Hz). 参考例 1 15
3-クロ口- 2-チォフェンカルポキシアルデヒド（4.2 g)をアセトン（25 ml)と水酸 化ナトリウム（1.3g)、 水（120ml)の混液に加え、 室温で 13時間かき混ぜた。 過剰 のアセトンを減圧下留去し、 残渣に酢酸ェチルを加えて抽出した。 酢酸ェチル層 を水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 酢酸ェチルを減圧下留去して油状物を得た。 ナトリウムエトキシド（1.8 g)のエタノール（30 ml)溶液に室温でマロン酸ジェチ ル（4.1 g)を加え、 次いで先に得た油状物を加えた。 反応混合物を 6時間加熱還流 し、 空冷後氷冷した。 析出物をろ取し、 冷エタノールで洗浄した。 これに 2 M水酸 化ナトリウム（16 ml)を加え、 100°Cで 2.5時間加熱撹拌した。 空冷後、 2.5 M硫酸 (16 ml)を加え、 100°Cで 30分間加熱撹拌した。 空冷後、 析出物をろ取し、 水、 続 いてトルエンで洗浄し、 乾燥した。 結晶を酢酸ェチルから再結晶して、 無色結晶 として 5- (3-クロ口- 2-チェニル）シクロへキサン- 1, 3-ジオン（1.4 g)を得た。
即. 145-146 。C
'H-NMR(CDC13) δ： 2.47 ― 3.07 (4Η, m), 3.70― 3.99 (1H, m), 5.11 (ΙΗ' br), 5.65 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 5 Hz), 7.18 (1H, d, J = 5 Hz).
実施例 1 (化合物 1の製造）
6-フエ二ル- 4， 5, 6, 7-テトラヒドロインド一ル- 4 -オン（0.11 g)、 アミノグァ 二ジン塩酸塩（0.06 g)、 濃塩酸（0.026 ml), 水（0.026 ml), エタノール（10 ml) の混合物を 20分加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を水に溶かしジェチル エーテルで洗浄し、 1N水酸化ナトリウム水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をエタノールに 溶かし 4 N塩酸を加えて溶媒を留去した。 残渣をェ夕ノールから再結晶して 4-グ ァニジノィミノ- 6 -フエニル -4， 5, 6, 7 -テトラヒドロインドール塩酸塩 (化合物 1) (70 mg)を無色結晶として得た。
即. 192 - 194 °C
元素分析値 C15HnN5 · 2HC1として
Calcd. C, 52.95; H, 5.63; N, 20.58.
Found C, 52.83; H, 5.57; N, 20.42.
!H-NMR (DMS0-d6) δ： 2.68 - 3.16 (4H， m), 3.24 - 3.48 (1H, m), 6.84 (1H， s), 6.95 (1H, s), 7.21 - 7.50 (5H, m), 7.74 (4H, br), 10.15 (1H, br)， 11.77 (1H, br).
実施例 2 (化合物 2の製造）
3-メチル -6 -フエ二ル- 4, 5, 6, 7-テトラヒドロインドール- 4-オン（0· 8 g)、 ァ ミノグァニジン塩酸塩 （0.41 g)、 濃塩酸（0.18ml)、 水（0.18ml)、 エタノール（50 ml) の混合物を 30分加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を水に溶かしジェ チルエーテルで洗浄し、 水酸化ナトリウム水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水、 飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去 し、 残渣に 1N塩酸（2 ml)を加えて溶媒を留去した。 残渣をエタノール-酢酸ェチ ルから再結晶して 4-グァニジノィミノ- 3 -メチル- 6-フエ二ル- 4， 5， 6, 7 -テトラヒ ドロインドール塩酸塩 （化合物 2) (0.1 g)を無色結晶として得た。
即. 176 °C (分解）
元素分析値 C16H19 5 · 2HC1 · 0.2 0として
Calcd. C, 53.70; H, 6.03; N, 19.57.
Found C, 53.59; H, 6.05; , 19.45.
!H-NMRCDMSO-ds) δ： 2.11 (3H, s), 2.63 - 3.16 (4H, m), 3.20― 3.44 (1H, m), 6.4 - 8.1 (4H, br), (1H, s), 6.72 (1H, s), 7.20 - 7.50 (5H, m), 10.1 (1H, br), 11.48 (1H, s).
実施例 3 (化合物 3の製造）
3 -ェチル- 6-フエニル -4, 5, 6, 7 -テトラヒドロインドール- 4 -オン（0.5 g)、 アミ ノグァ二ジン塩酸塩 （0.25g)、 濃塩酸（0.1 ml)、 水（0.1 ml)、 エタノール（30 ml) の混合物を 7時間加熱還流した。 1N塩酸（0.1 ml)を加え、 減圧下溶媒を留去した: 得られた結晶を水で洗い、エタノールから再結晶して 3 -ェチル- 4 -グァニジノイミ ノ -6-フエ二ル- 4, 5, 6, 7-テトラヒドロインドール塩酸塩 （化合物 3) (0.22 g)を 無色結晶として得た。
mp. 158 - 160 °C
!H-NMRCDMSO-dg) δ 1.15 (3Η, t, J = 7 Hz), 2.48 - 2.76 (2H, m), 2.82 - 3.10 (2H, m), 3.14― 3.35 (1H, m), 6.46 (1H, s), 6.6 - 8.4 (4H, br), 7.20一 7.50 (5H, m), 10.7 (1H, s)， 10.8 (1H, s).
実施例 4 (化合物 4の製造）
2 -メチル- 6-フエ二ル- 4, 5, 6, 7-テトラヒドロインドール- 4 -オン（0.8 g)、 アミ ノグァ二ジン塩酸塩 （0.41g)、濃塩酸（0.18ml)、水（0.18ml)、エタノール（50ml) の混合物を 1時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸ェチルに懸濁し て水で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。残渣をエタノールに溶かし 1N塩酸を加え て溶媒を留去した。残渣をエタノール -酢酸ェチルから再結晶して 4-グァニジノィ ミノ- 2-メチル -6-フエ二ル- 4, 5, 6， 7-テトラヒドロインドール塩酸塩 （化合物 4) (0.92 g) を無色結晶として得た。
mp. 215 °C (分解）
元素分析値 C16H19N5 · 2HC1として
Calcd. C, 54.24; H, 5.97; N, 19.77.
Found C, 53.89; H, 5.99; , 19.49.
!H-NMI DMSO— d6) (5 : 2.23 (3H, s)， 2.80 - 3.21 (4H, m), 3.35 - 3.54 (1H, m), 6.44 (1H, s), 7.23 - 7.52 (5H, m), 8.02 (4H， br), 10.8 (1H, br), 12.29 (1H, br).
実施例 5 (化合物 5の製造）
2-フエ二ル- 1, 2, 3, 4, 5, 6， 7, 8 -才ク夕ヒドロカルバゾール- 4-オン（0.8 g)、 アミ ノグァ二ジン塩酸塩 （0.35g)、濃塩酸（0.15ml)、水（0.15ml)、エタノール（50ml) の混合物を 1時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣に炭酸水素ナトリゥム 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一（E t OAc/MeOH)に付した。残渣をェ夕ノ—ルに溶かし 1 N塩酸（4 m 1 )を加えて 溶媒を留去してエタノールから再結晶して 4-グァニジノィミノ- 2-フエ二ル- 1, 2， 3， 4, 5, 6, 7, 8-ォク夕ヒドロ力ルバゾール塩酸塩 (化合物 5 ) (0.53 g) をァモ ルファスとして得た。
!H-N RCDMSO-dg) δ： 1.56 - 1.83 (4Η, m), 2.40 - 2.70 (5H, m), 2.75― 3.38 (4H, m), 6.4 - 8.4 (5H, br), 7.20 一 7.52 (5H, m), 10.72 (1H, s).
実施例 6 (化合物 6の製造）
3 -メチル- 6 -（2-メチルフエニル） - 4, 5, 6, 7-テトラヒドロインドール - 4-オン (0.70 g)、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （0.34g)、 濃塩酸（0.44 ml), 水（0.44 ml), エタノール（50 ml) の混合物を 12時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 炭酸 水素ナトリウム水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗 浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一（EtOAc/ MeOH/ Et3N)に付した。 得られた油状物ををエタノール に溶かし 1N塩酸を加えて溶媒を留去した。 残渣をエタノール-酢酸ェチルから再 結晶して 4 -グァニジノィミノ- 3 -メチル- 6- (2-メチルフエニル） - 4， 5, 6, 7 -テトラ ヒドロインドール塩酸塩 （化合物 6) (0.04 g)を無色結晶として得た。
mp. 187 °C (分解）
元素分析値 C17H21N5 · 2HC1 · 0.5H20として
Calcd. C, 54.14; H, 6.56; N, 17.54.
Found C, 54.36; H, 6.53; N, 17.59.
'H-NMR(DMS0-d6) δ 2.22 (3H, s)， 2.34 (3H, s)， 2.4— 2.65 (1H, m), 2.7 - 3.02 (3H， m), 3.34— 3.53 (1H, m), 6.48 (1H, s), 6.85 - 7.8 (4H, br), 7.1 一 7.48 (4H, m), 10.36 (1H, s), 10.77 (1H, s).
実施例 7 (化合物 7の製造）
卜メチル -6-フエニル -4, 5， 6, 7-テトラヒドロインドール- 4-オン（0.50 g)、 アミ ノグァ二ジン塩酸塩 (0.26g)、濃塩酸（0.11 ml)、水（0.11 ml)、エタノール（50 ml) の混合物を 30分加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を水に溶かしジェチル エーテルで洗浄し、 1N水酸化ナトリウム水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をエタノールに 溶かし 1N塩酸を加えて溶媒を留去した。残渣をェ夕ノールから再結晶して 4-グァ 二ジノィミノ-卜メチル -6-フエ二ル- 4, 5, 6, 7 -テトラヒドロインドール塩酸塩（ィ匕 合物 7) (0.37 g)を無色結晶として得た。
mp. 205 °C (分解）
元素分析値 C16H19N5 · 2HC1として
Calcd. C, 54.24; H, 5.97; N, 19.77.
Found C, 53.97; H, 5.91； , 19.55.
—醒 R(DMS0-dfi) δ 2.78 - 3.24 (4Η, m), 3.30 - 3.50 (1H, m), 6.62 (3H, s), 6.88 (1H, d, J = 3 Hz), 7.16 (1H, d, J = 3 Hz), 7.22 ― 7.57 (5H, m), 7.97 (4H, br), 10.5 (1H, br).
実施例 8 (化合物 8の製造）
1, 3-ジメチル -6-フエ二ル- 4, 5, 6, 7-テトラヒドロインド一ル -4 -オン（0.31 g)、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （0.15g)、 濃塩酸（0.065 ml), 水（0.065 ml)、 ェタノ一 ル（50 ml) の混合物を 5時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を水に溶か しジェチルエーテルで洗浄した。 炭酸水素ナトリゥム水を加えて酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をェ 夕ノールに溶かし 1N塩酸を加えて溶媒を留去した。 残渣をエタノール-酢酸ェチ ルから再結晶して 4-グァニジノィミノ- 1, 3-ジメチル- 6-フエニル -4, 5, 6, 7-テト ラヒドロインドール塩酸塩 （化合物 8) (0.1 g) を無色結晶として得た。
即. 230 。C (分解)
元素分析値 C17H21N5 · HC1 · 0.5 0として
Calcd. C, 59.90; H, 6.80; N, 20.55.
Found C， 60.14; H, 6.63; , 20.49.
-醒 R(DMS0- d6) δ： 2.19 (3H, s)， 2.35 - 3.56 (5H, m), 3.45 (3H, s), 6.49 (1H, s), 6.8 - 8.4 (4H, br), 7.22 - 7.48 (5H, m), 10.68 (1H, br).
実施例 9 (化合物 9の製造）
6-フエ二ル-卜プロピル - 4, 5, 6, 7-テトラヒドロインドール- 4 -オン（0.80 g)、 アミノグァ二ジン塩酸塩（0.46 g)、 濃塩酸（0.19 ml)、 水（0.19 ml)、 エタノール
(50 ml)の混合物を 30分加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を水に溶かし ジェチルエーテルで洗浄し、 1 N水酸化ナトリゥム水を加えて酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥して、 減圧下 溶媒を留去した。 残渣をエタノールに溶かし 4 N塩酸酢酸ェチル溶液（2ml)を加 えて溶媒を留去した。 残渣をェ夕ノールから再結晶して 4-グァニジノイミノ- 6 - フエニル-卜プロピル - 4， 5, 6, 7 -テトラヒドロインドール塩酸塩 （化合物 9) (1.0 g)を E/Z体の混合物の無色結晶として得た。
即. 155 °C (分解）
元素分析値 Ci8 3N5 · 2HC1として
Calcd. C, 56.54; H, 6.59; , 18.32.
Found C, 56.23; H, 6.59; N, 18.22.
!H-NMRCDMSO-dg) δ： 0.86 (3H， t， J = 7 Hz), 1.58― 1.83 (2H, m), 2.73一 3.53 (5H, m), 3.72 一 4.08 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 3 Hz), 7.07 (1H, d, J = 3 Hz), 7.21 - 7.60 (5H, m), 7.8 - 8.2 (4H, br), 10.2 - 11.0 (1H, br). and d: 0.83 (3H, t, J = 7 Hz), 1.58一 1.83 (2H, m), 2.73 - 3.53 (5H, m), 3.72 一 4.08 (2H, m), 6.56 (1H, d, J = 3 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3 Hz), 7.21 ― 7.60 (5H, m), 7.2 - 7.75 (4H, br), 10.76 (1H, br).
実施例 10 (化合物 10の製造）
卜ベンジル- 6-フエニル -4, 5, 6， 7-テトラヒドロインドール- 4-オン（0.8 g)、 ァ ミノグァニジン塩酸塩（0.32 g)、 濃塩酸（0.13ml)、 水（0.13ml)、 エタノール（50 ml) の混合物を 30分加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を水で洗浄した。 残渣をエタノールに溶かし、 4N塩酸一酢酸ェチル溶液（1 ml)を加え濃縮した。 残 渣をエタノールから再結晶し卜ベンジル- 4-グァニジノイミノ- 6-フエ二ル- 4, 5, 6, 7 -テトラヒドロインドール塩酸塩 （化合物 10) (0.67 g)を無色結晶とし て得た。
mp. 142 °C (分解)
!H-NMRCDMSO-dg) δ： 2.45 - 2.79 (2Η, m), 2.90 - 3.10 (2H, m), 3.13 - 3.37 (1H, m), 5.13 (2H, s), 6.63 (1H, d, J = 3 Hz), 6.83 - 8· 12 (4H, br), 6.87 (1H, d, J = 3 Hz), 7.06 - 7.42 (10H, m), 10.82 (1H, br).
実施例 1 1 (化合物 1 1の製造）
卜べンゾィル- 6 -フエ二ル- 4， 5, 6， 7 -テトラヒドロインドール - 4-オン（0· 68 g)、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （0.26 g)、 濃塩酸（0.11 ml)、 水（0.1 l ml)、 エタノール (50 ml) の混合物を 30分加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を水で洗浄し た。 結晶をエタノールから再結晶し卜ベンゾィル -4 -グァニジノィミノ- 6 -フエ二 ル- 4, 5, 6, 7-テトラヒドロインドール塩酸塩 （化合物 1 1) (0.83 g)を無色結晶と して得た。
mp. 168 °C (分解)
元素分析値 21 0 · HC1 · 0として
Calcd. C, 62.04; H, 5.68; N, 16.44.
Found C, 61.89; H, 5.98; N， 16.45.
!H-NMRCDMSO-de) <5： 2.67 (1H, dd， J = 13, 16 Hz), 3.01 - 3.53 (4H, m), 6.91 (1H, d, J = 3 Hz), 6.96 (1H， d, J = 3 Hz), 7.22 - 7.78 (10H, m) 7.0 — 8.2 (4H, br). 10.92 (1H， s).
実施例 1 2 (化合物 1 2の製造）
卜メタンスルホニル -6-フエニル- 4, 5, 6, 7-テトラヒドロインドール- 4-オン (0.40 g)、 アミノグァ二ジン塩酸塩（0.17 g)、 濃塩酸（0.069 ml), 水（0.069 ml), エタノール（40 ml) の混合物を 20分加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を 水で洗浄し乾燥してエタノールから再結晶し 4-グァニジノィミノ-卜メタンスル ホニル- 6-フエ二ル- 4， 5, 6, 7 -テトラヒドロインドール塩酸塩（化合物 1 2) (0.41 g) を無色結晶として得た。
mp. 270 °C (分解）
元素分析値 C16H19N502S · HC1として
Calcd. C, 50.32; H, 5.28; N, 18.34.
Found C, 50.05; H, 5.22; N， 18.19.
!H-NMRCDMSO-dJ δ ·· 2.48 - 2.69 (1H, m), 2.95― 3.66 (4H, m), 3.50 (3H, s), 6.95 (1H, d, J = 4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 3 Hz), 7.24一 7.51 (5H, m)， 7.13 - 8.0 (4H, br), 10.8 (1H, br).
実施例 13 (化合物 13の製造）
1-メタンスルホニル- 3-メチル -6-フエニル- 4, 5, 6, 7-テトラヒドロインドール- 4-オン（0.41 g)、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （0.16 g)、濃塩酸（0.068ml)、水（0.068 ml)、 エタノール（30ml) の混合物を 20分加熱還流した。 反応液を冷蔵庫で 12時間 放置し、 析出した結晶をろ取した。 結晶をエタノールで洗い、 水から再結晶して 4-グァニジノィミノ-卜メタンスルホニル -3 -メチル一6 -フエニル -4, 5, 6, 7 -テト ラヒドロインドール塩酸塩 （化合物 13) (0.25 g)を無色結晶として得た。
mp. 260 °C (分解）
元素分析値 Ci7H2l 502S · HC1 · 0.5 0として
Calcd. C, 50.42; H, 5.73; N, 17.30.
Found C, 50.56; H, 5.45; N, 17.33.
!H-NMR(DMSO-d6) δ： 2.26 (3H, s), 2.48 - 2.71 (1H, m), 2.95 - 3.66 (4H, m), 3.45 (3H, s), 6.9 - 8.3 (4H, br), 6.96 (1H, s), 7.20 - 7.53 (5H, m), 10.84 (1H, br).
実施例 14 (化合物 14の製造）
3-ェチル-卜メタンスルホニル -6 -フエ二ル- 4, 5, 6, 7 -テトラヒドロインドール- 4 -オン（0.25g)、 アミノグァ二ジン塩酸塩（0.091 g)、濃塩酸（0.039 ml)、水（0.039 ml), エタノール（30 ml) の混合物を 1時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチル、 次いで水で洗浄し 3-ェチル- 4-グァニジノィミノ-卜メタンス ルホニル- 6 -フエニル -4, 5, 6, 7-テトラヒドロインドール塩酸塩 （化合物 14) (0.92 g)を無色結晶として得た。
即. 260 °C (分解）
元素分析値 Ci8H23N502S · HC1として
Calcd. C, 52.74; H, 5.90; N, 17.08.
Found C, 52.37; H, 5.89; N, 16.93.
!H-NMR DMSO-d^ δ： 1.18 (3H, t, J = 7 Hz), 2.40 - 2.83 (1H, m), 2.73 (2H, d, J = 7 Hz), 2.96一 3.59 (4H, m), 3.46 (3H, s), 6.8 - 8.0 (4H, br)， 6.92 (1H, s), 7.22 一 7.53 (5H, m), 10.8 (1H, br).
実施例 15 (化合物 15の製造）
卜メタンスルホ二ル- 3-メチル -6-(2-メチルフエニル） - 4, 5， 6, 7-テトラヒドロ ィンドール- 4-オン（0.20 g)、ァミノグァニジン塩酸塩（0.073g)、濃塩酸（0.032 ml)、 水（0.032 ml)、 エタノール（20 ml) の混合物を 30分間加熱還流した。 減圧下溶媒 を留去し、 残渣に炭酸水素ナトリウム水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/MeOH)に付し、 得られた結晶に 1N 塩酸を加えて濃縮した。残渣をェ夕ノール-酢酸ェチルから再結晶して 4 -グァニジ ノィミノ-卜メタンスルホニル -3 -メチル- 6 -（2 -メチルフエニル） -4, 5, 6, 7-テトラ ヒドロインドール塩酸塩 （化合物 15) (0.16 g)を無色結晶として得た。
mp. 228 - 230 。C
元素分析値 C18H23N502S - HC1 · 0.6H20として
Calcd. C, 51.38; H, 6.04; N, 16.65.
Found C, 51.54; H, 6.03; N, 16.40.
- NMR(DMS0 - d6) δ： 2.26 (3H, s), 2.36 (3H, s)， 2.89— 3.58 (5H, m), 3.45 (3H, s), 6.8 - 8.1 (4H, br), 7.15 - 7.28 (3H， m), 7.48 (1H, d, J = 7H) , 10.76 (1H, s).
実施例 16 (化合物 16の製造）
卜メタンスルホニル -3-メチル- 6 -（2-フルオロフェニル）-4, 5， 6, 7 -テトラヒド 口インドール- 4-オン（0.30 g)、 アミノグァ二ジン塩酸塩（0. llg)、 濃塩酸（0.047 ml), 水（0.047 ml)、 エタノール（30 ml)の混合物を 4時間加熱還流した。 減圧下溶 媒を留去し、残渣をエタノールから再結晶して 6-(2-フルオロフェニル )-4-グァニ ジノィミノ-卜メタンスルホニル -3-メチル -4, 5, 6, 7-テトラヒドロインドール塩 酸塩 （化合物 16) (0.2 g)を無色結晶として得た。
即. 286 °C (分解）
元素分析値 C17H20FN502S · HCい 0.5H20として
Calcd. C, 48.28; H, 5.24; N, 16.56. Found C, 48.26; H, 5.07; N, 16.82.
!H-NMRCDMSO-dg) δ： 2.26 (3H, s), 2.44― 2.74 (1H, m), 2.98― 3.64 (3H, m), 3.46 (3H, s), 6.8 - 8.0 (4H, br), 6.99 (1H, s), 7.17 - 7.63 (4H, m), 10.81 (1H, s).
実施例 17 (化合物 17の製造）
6 -（2 -クロ口フエニル） -卜メタンスルホ二ル- 3-メチル- 4， 5, 6, 7 -テトラヒドロ インドール- 4-オン（0.25g)、 アミノグァ二ジン塩酸塩（0.086g)、濃塩酸（0· 11 ml), 水（0. llml)、 エタノール（30ml)の混合物を 5時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留 去し、残渣を水—ェタノ—ルから再結晶して 6- (2-クロ口フエニル） -4 -グァニジノ ィミノ-卜メタンスルホ二ル- 3 -メチル -4, 5, 6, 7-テトラヒドロインドール塩酸塩 (化合物 17) (0.22 g)を無色結晶として得た。
mp. 258 °C (分解）
元素分析値 C17H20C1N502S · HC1 · 0.5H20として
Calcd. C, 46.47; H, 5.05; N, 15.94.
Found C, 46.39; H, 4.92; N, 15.98.
】H - NMR(DMS0— d6) δ： 2.26 (3H, d, J = 1 Hz), 2.53 - 2.74 (1H, m), 2.96 - 3.56 (3H, m), 3.45 (3H, s), 3.58一 3.81 (1H, m), 6.99 (1H, d, J = 1 Hz), 7.1 - 7.85 (4H, br), 7.27 - 7.66 (4H, m), 10.92 (1H, s).
実施例 18 (化合物 18の製造）
卜メタンスルホニル- 3-メチル -6- (2-チェニル） -4， 5， 6, 7-テトラヒドロインド ール- 4-オン（0.20g)、 アミノグァ二ジン塩酸塩（0.075g)、 濃塩酸（0.032 ml)、 水 (0.032 ml), エタノール（30 ml)の混合物を 1時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留 去し、残渣をエタノールから再結晶して 4-グァニジノィミノ-卜メタンスルホニル -3-メチル -6- (2-チェニル） -4, 5, 6, 7-テトラヒドロインドール塩酸塩 （化合物 1 8) (0.26 g)を無色結晶として得た。
mp. 297 °C (分解）
元素分析値 C15Hl9N502S2 · HC1として
Calcd. C, 44.82; H, 5.02; N, 17.42. Found C, 44.76; H, 4.97; N, 17.43.
!H-NMRCDMSO-de) 6： 2.24 (3H, d, J = 1 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 11， 16 Hz), 2.96― 3.52 (3H, m), 3.33 (3H, s), 3.58 - 3.76 (1H, m), 6.7 - 7.8 (4H， br), 6.95 - 7.03 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 3 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 1, 5 Hz), 10.99 (1H, s).
実施例 19 (化合物 19の製造）
卜（4-メチルフエニル）スルホ二ル- 6 -フエニル -4， 5, 6, 7 -テトラヒドロインドー ル- 4-オン（1.0g)、 アミノグァ二ジン塩酸塩（0.32 g)、 濃塩酸（0.14ml)、 水（0.14 ml), エタノール（50 ml)の混合物を 20分加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残 渣を水で洗浄し乾燥してエタノールから再結晶し 4 -グァニジノィミノ- 1 - (4-メチ ルフエニル）スルホ二ル- 6-フエ二ル- 4， 5, 6, 7 -テトラヒドロインドール塩酸塩（ィ匕 合物 19) (1.1 g)を無色結晶として得た。
mp. 252 - 256 °C
元素分析値 2 3 0 · HC1として
Calcd. C, 57.70; H, 5.28; N, 15.29.
Found C, 57.33; H, 5.26; , 15.23.
!H-NMR(DMS0-d6) δ： 2.41 (3H, s), 2.48 - 2.74 (1H, m), 2.85 - 3.06 (2H, m), 3.16 - 3.40 (2H, m), 6.97 (1H, d, い 4 Hz), 7.21 ― 7.52 (8H, m)， 7.81 (1H， d, J = 8 Hz), 6.8 — 8.1 (4H, br), 10.84 (1H， d， J = 9 Hz).
実施例 20 (化合物 20の製造）
3-メチル- 6 -（2 -メチルフエニル） - 4， 5, 6, 7-テトラヒドロインダゾ一ル- 4-オン (0.15 g) , アミノグァ二ジン塩酸塩（0.072 g)、 濃塩酸（0.062 ml)、 水（0.062 ml)、 エタノール（30 ml)の混合物を撹拌下 50 °Cで 3時間 80 °Cで 1.5時間加熱した。減圧 下溶媒を留去し、 残渣に水を加えてジェチルェ一テルで洗浄した。 水層に炭酸水 素ナトリウム水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄 し硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 1N塩酸（1.5 ml)を加えた。 減圧 下溶媒を留去し得られた結晶をエタノールから再結晶して 4 -グァニジノイミノ- 3-メチル -6- (2 -メチルフエニル） - 4, 5, 6， 7 -テトラヒドロインダゾ一ル塩酸塩 （化 合物 20) (0.18 g) を無色結晶として得た。
mp. 211 °C (分解）
元素分析値 C16H2。N6 - 2HC1 - 0.3H20として
Calcd. C, 51.29; H, 6.08; N， 22.43.
Found C, 51.64; H, 6.07; N, 22.33.
!H-N RCDMSO-dg) δ 2.33 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.4— 2.66 (4H, m), 2.77 - 3.04 (2H, m), 3.36― 3.48 (1H, m), 6.9 - 7.9 (4H, br), 7.14一 7.25 (3H, m), 7.38 一 7.47 (1H, m), 10.71 (1H, s).
実施例 21 (化合物 21の製造）
3-メチル - 6-(2-クロ口フエ二ル）- 4, 5, 6, 7-テトラヒドロインダゾール- 4-オン (0.2 ）、 アミノグァ二ジン塩酸塩（0.098 g)、 濃塩酸（0.084 ml)、 水（0.084 ml)、 エタノール（40 ml)の混合物を 4時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に 水を加えてジェチルェ一テルで洗浄した。 減圧下濃縮し、 得られた結晶を水一ェ 夕ノールから再結晶して 4-グァニジノィミノ- 6-(2-クロ口フエニル） -3-メチル- 4， 5, 6, 7 -テトラヒドロインダゾ一ル塩酸塩 （化合物 21) (0.26 g)を無色結晶と して得た。
mp. 220 °C (分解）
元素分析値 C15H17C1N6 · 2HC1 · 0.5H20として
Calcd. C, 45.19; H, 5.06; N, 21.08.
Found C, 45.41; H, 4.76; N, 21.08.
!H-NMRCDMSO-de) <5： 2.48 (3H, s), 2.68 (1H, dd， J = 12, 17 Hz), 2.94 (2H, d, J = 8 Hz), 3.05 (1H, dd, J = 2, 16 Hz), 3.53一 3.72 (1H, m), 6.9 - 7.9 (4H, br), 7.24 - 7.53 (3H, m), 7.56 ― 7.63 (1H, m), 10.86 (1H, s).
実施例 22 (化合物 22の製造）
6-(2-クロ口フエ二ル）- 3-メチル -4， 5, 6, 7-テトラヒドロインダゾ一ル- 4-オン (1.05 g)、 アミノグァ二ジン塩酸塩（0.47 g)、 濃塩酸（0.44 ml), 水（0.44 ml), エタノール（70ml) の混合物を 6時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に 炭酸水素ナトリウム水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水 で洗浄し、 窿酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 4-グァニジノィ ミノ- 6- (2-クロ口フエ二ル）- 3-メチル -4, 5, 6, 7-テトラヒドロインダゾール（0.6 g)をアモルファスとして得た。 4-グァニジノイミノ- 6 -（2-クロ口フエニル） -3-メ チル -4, 5, 6, 7-テトラヒドロインダゾ一ル（0.3g)のエタノール（10 ml)溶液にメタ ンスルホン酸（0.18 g)を加え濃縮した。得られた結晶を水 -エタノールから再結晶 して 4 -グァニジノイミノ- 6-(2 -クロ口フエニル） -3-メチル- 4, 5, 6, 7-テトラヒド 口インダゾ一ルメタンスルホン酸塩 （化合物 22 ) (0.28 g)を得た。
mp. 235 。C (分解)
!H-NMR(DMS0-dfi) δ： 2.41 (6Η, s), 2.47 (3H, s), 2.64 (1H, dd, J = 12, 16 Hz), 2.84 - 3.07 (3H, m), 3.53 - 3.72 (1H, m), 6.9 - 7.9 (4H, br), 7.24 一
7.53 (3H, m), 7.58 - 7.67 (1H, m), 10.39 (1H, s).
実施例 23 (化合物 23の製造）
4 -グァニジノィミノ- 6 -（2-クロ口フエニル） - 3 -メチル -4, 5， 6, 7 -テトラヒドロ インダゾール（0.3 g)のエタノール（10 ml)溶液にベンゼンスルホン酸（0.18 g)を 加え濃縮した。得られた結晶を水 -エタノールから再結晶して 4 -グァニジノィミノ
- 6 -（2-クロ口フエ二ル）- 3-メチル -4， 5, 6, 7-テトラヒドロインダゾールベンゼン スルホン酸塩 （化合物 23 ) (0.39 g)を得た。
即. 160 - 162 °C
元素分析値 C15H17C1N6 · 2PhS03Hとして
Calcd. C, 51. 2; H, 4.62; N, 13.27.
Found C, 51.11; H, 4.67; , 13.27.
!H-NMRCDMSO-dg) <5： 2.45 (3H, s), 2.63 (1H, dd, J = 13, 16 Hz), 2.82― 3.07 (3H, in), 3.51 一 3.74 (1H, m)， 6.9 - 7.9 (4H, br), 7.24 - 7.69 (14H, m), 10.30 (1H, s).
実施例 24 (化合物 24の製造）
4 -グァニジノイミノ- 6-(2-クロ口フエニル） -3-メチル -4, 5, 6, 7 -テトラヒドロ インダゾ一ル（0.3 g)のエタノール（10 ml)溶液に硫酸（0.053 ml)を加え濃縮した c 得られた結晶を水-エタノールから再結晶して 4-グァニジノィミノ -6- (2 -ク口口 フエ二ル）- 3-メチル -4, 5, 6, 7-テトラヒドロインダゾ一ル硫酸塩 （化合物 24) (0.29 g)を得た。
即. 196 °C (分解）
元素分析値 C15H17C1N6 · H2S04 · EtOHとして
Calcd. C, 44.30; H, 5.47; , 18.23.
Found C, 44.16; H, 5.35; N, 18.05.
lH-NMR(DMSO-de) δ： 2.46 (3H, s), 2.64 (1H, dd, J = 12, 16 Hz), 2.82一 3.09
(3H, m), 3.4 - 3.8 (1H, m), 6.9— 8.0 (4H, br), 7.34― 7.53 (3H, m)， 7.60 一 7.66 (1H, m), 10.31 (1H, s).
実施例 25 (化合物 25の製造）
6 -（2-メトキシフエ二ル） -3-メチル -4, 5, 6, 7-テトラヒドロインダゾール -4 -ォ ン（0.2 g)、 アミノグァ二ジン塩酸塩（0.095 g)、 濃塩酸（0.12 ml)、 水（0.12 ml)、 エタノール（30ml) の混合物を 1時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に 水を加えて酢酸ェチルで洗浄した。 減圧下濃縮し、 得られた結晶を水一エタノー ルから再結晶して 4-グァニジノィミノ- 6-(2-メトキシフエ二ル） -3 -メチル-
4， 5, 6, 7-テトラヒドロインダゾール塩酸塩 （化合物 25) (0.3 g) を無色結晶と して得た。
mp. 202 °C (分解）
!H-NMR(DMSO-d6) δ： 2.46 (3Η, s), 2.6 (1H, dd, J = 8， 20 Hz), 2.76― 3.04 (3H, i), 3.43— 3.63 (1H, m), 3.81 (3H, s)， 6.8 - 8.1 (4H, br), 6.89 - 7.07
(2H, m), 7.22 一 7.40 (1H, m), 10.77 (1H, s).
実施例 26 (化合物 26の製造）
6 -（2-ヒドロキシフエ二ル）- 3-メチル -4, 5, 6, 7-テトラヒドロインダゾ一ル- 4- オン（0.04 g)、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （0.02 g)、 濃塩酸（0.041 ml)、 水（0.041 ml), エタノール（10 ml) の混合物を 3時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に水を加えて酢酸ェチルで洗浄した。 減圧下溶媒を留去し得られた結晶をェ タノ一ルから再結晶して 4-グァニジノィミノ -6 -（2-ヒドロキシフエニル） -3-メチ ル- 4, 5, 6, 7-テトラヒドロインダゾール塩酸塩 （化合物 26 ) (0.06 g) を無色結 晶として得た。
mp. 168 °C (分解)
元素分析値 C15H18N6O · 2HC1 · 2H20として
Calcd. C, 44.23; H, 5.94; N, 20.63.
Found C, 44.13; H, 5.85; N, 20.77.
lH-NMR(DMSO-d6) δ： 2.45 (3H， s), 2.4 - 2.72 (1H, m), 2.74― 3.03 (3H, m), 3.34 ― 3.60 (1H, m), 6.7 - 8.0 (4H, br), 6.72 ― 6.93 (2H, m), 7.02 - 7.16 (1H, m), 7.21 ― 7.30 (1H, m), 10.59 (1H, s).
実施例 27 (化合物 27の製造）
6 -（2-クロ口フエニル） - 3-ェチル- 4, 5, 6, 7 -テトラヒドロインダゾ一ル- 4-オン (0.44 g)、 アミノグァ二ジン塩酸塩（0.19 g)、 濃塩酸（0.24 ml), 水（0.24 ml), エタノール (40ml) の混合物を 4時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 得られ た結晶をエタノール-水から再結晶して 6- (2-クロ口フエニル） -3-ェチル -4 -グァ 二ジノィミノ- 4, 5, 6, 7 -テトラヒドロインダゾ一ル塩酸塩 （化合物 27) (0.6 g) を無色結晶として得た。
mp. 196 一 200 °C
!H-NMRCDMSO-d^ δ： 1.23 (3Η, t, J = 7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 12, 16 Hz), 2.81 - 3.15 (3H, m), 2.95 (2H, q, J = 7 Hz), 3.51 一 3.71 (1H, m), 6.7 - 8.2 (4H, br), 7.24 - 7.51 (3H， m), 7.6 (1H, dd, J = 2, 7 Hz), 10.89 (1H, s). 実施例 28 (化合物 28， 化合物 29の製造）
2-ァセチル -5-(2-クロ口フエニル）シクロへキサン- 1, 3-ジオン（0.5 g)、 メチル ヒドラジン硫酸塩（0.30 g)、 トリエチルァミン（0.21 g)のエタノール（20 ml)溶液 を 30分間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去して残渣を酢酸ェチルに溶かし、 炭酸 水素ナトリウム水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下、 溶媒を留去した。 残渣をエタノール（20ml)に溶かし、 アミノグァ二ジン 塩酸塩（0.23 g)、 濃塩酸（0.48 ml)、 水（0.48 ml)を加え、 4時間加熱還流した。 減 圧下溶媒を留去し、 炭酸水素ナトリウム水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留 去し得られた結晶を酢酸ェチル一メタノールから再結晶して結晶（0.34 g)を得た。 母液を濃縮し、 酢酸ェチルを加えて不溶物をろ去し、 濃縮してアモルファス (0.14g)を得た。 このアモルファスに 1N塩酸（1 ml)を加え、 減圧下濃縮した。 得ら れた結晶を水一エタノールから再結晶して 6 -（2-ク口口フエニル） -4-グァニジノ ィミノ- 1， 3-ジメチル -4, 5, 6, 7-テトラヒドロインダゾ一ル塩酸塩 （化合物 28) (0.12 g)を無色結晶として得た。
mp. 193 °C (分解）
元素分析値 Ci6Hig 6 · 2HC1 · 0.1H20として
Calcd. C, 47.39; H, 5.27; N, 20.72.
Found C, 47.18; H, 5.29; N, 20.54.
lH-NMR(DMSO-d6) (5 : 2.39 (3H, s), 2.64 (1H, dd, J = 12, 16 Hz), 2.84 - 3.14
(3H, m), 3.56 - 3.77 (1H, m), 3.69 (3H， s)， 7.1 - 8.0 (4H, br), 7.27 - 7.55
(3H, m), 7.62 (1H, dd, J = 2, 7 Hz), 11.02 (1H, s).
上記の酢酸ェチルーメタノールから再結晶して得られた結晶に IN塩酸（2.5 ml) を加え、 減圧下濃縮した。 得られた結晶を水一エタノールから再結晶して 6-(2 - クロ口フエニル） -4 -グァニジノィミノ- 2， 3-ジメチル -4, 5, 6, 7-テトラヒドロイン ダゾ一ル塩酸塩 （化合物 2 9) (0.27 g)を無色結晶として得た。
mp. 182 - 183 °C
元素分析値 Ci6Hi9N6 · 2HC1 · 0.5H20として
Calcd. C, 46.56; H, 5.37; , 20.36.
Found C, 46.59; H, 5.40; N, 20.37.
!H-NMRCDMSO-d^ δ： 2.54 (3H, s), 2.65 (1H, dd, J = 12, 17 Hz), 2.8— 2.95
(2H, m), 3.03 (1H， dd, J = 3, 16 Hz), 3.4— 3.8 (1H, m), 3.75 (3H, s), 7.0 ― 8.3 (4H, br), 7.26一 7.56 (3H, m), 7.6 (1H, dd, J = 1, 7 Hz), 10.76 (1H, S).
実施例 29 (化合物 30 a， 化合物 30 bの製造）
2-ァセチル- 5-(2-クロ口フエニル）シクロへキサン- 1, 3-ジオン（0.5g)、 ヒドロ キシルァミン塩酸塩（0.13 g)、 トリエチルァミン（0.19 g)のエタノール（15 ml) 溶液を 24時間加熱還流し、 トリェチルァミン（0.19 g)を加えてさらに 24時間加熱 還流した。 減圧下溶媒を留去して残渣を酢酸ェチルに溶かし、 水、 飽和食塩水で 順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下、 溶媒を留去し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/hexane)に付し、 油状物（0.2 g)を得た。 この油状物をエタノール（20 ml)に溶かし、 アミノグァ二ジン塩酸塩（0.089 g)、 濃塩酸（0.038 ml)、 水（0.038 ml)を加え、 3時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去 し、 炭酸水素ナトリウム水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食 塩水で順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc—EtOAc/MeOH)に付し、 油状物を得た。 この油状物に 1N塩酸（1 ml)を加え、 濃縮した。 得られた結晶をエタノールから再 結晶して、 結晶として 6- (2-クロ口フエニル） -4-グァニジノィミノ- 3-メチル- 4, 5, 6, 7-テトラヒドロべンズ [d]イソォキサゾ一ル塩酸塩（化合物 30 a)、 6- (2 - クロ口フエニル） -4 -グァニジノィミノ- 3-メチル -4, 5, 6， 7 -テトラヒドロべンズ [c]イソォキサゾール塩酸塩 （化合物 3 O b) の約 1 ： 2混合物（0.25 g)を得た。 !H-NMR(DMS0-d6) δ： 2.50 (3Η, s), 2.37 - 2.83 (1H， m), 2.96― 3.23 (3H, m), 3.28 - 3.9 (1H, m), 7.2 - 7.8 (4H, br), 7.27 - 7.63 (4H, m), 10.97 (1H, s). and 2.72 (3H, s), 2.37 - 2.83 (1H， m), 2.96一 3.23 (3H, m), 3.28 - 3.9 (1H, m), 7.2 — 7.8 (4H, br), 7.27 - 7.63 (4H, m), 10.97 (1H, s).
実施例 30 (化合物 31の製造）
3-メチル -6 -フエニル -4， 5, 6, 7-テトラヒドロべンゾフラン- 4-オン（0.18g)、 ァ ミノグァニジン塩酸塩 （0.092g)、 濃塩酸（0.04 ml), 水（0.040 ml), エタノール (20ml)の混合物を 30分間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をエタノール から再結晶して 4 -グァニジノィミノ- 3-メチル -6-フエ二ル- 4, 5, 6, 7-テトラヒド 口べンゾフラン塩酸塩 （化合物 3 1) (0.10 g)を無色結晶として得た。
mp. 250 °C (分解）
元素分析値 C16H18N40 · HC1として
Calcd. C, 60.28; H, 6.01; , 17.57.
Found C, 59.92; H, 5.95; N, 17.66. 'H-NMR(DMSO-d6) δ： 2.20 (3H， s)， 2.36― 2.72 (1H， m), 2.89 - 3.12 (3H, m), 3.20 - 3.50 (1H, m), 6.80 - 8.0 (4H, br), 7.25 ― 7.48 (6H, m), 10.80 (1H, s).
実施例 31 (化合物 32の製造）
6 - (3—ブロモフエニル） — 3—メチル _4， 5, 6, 7—テトラヒドロべ ンゾフラン一 4一オン （0. 14 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （5 lmg) に エタノール （10m l ) と 6 N塩酸 （0. 04m l) を加え 90°Cで 2時間加熱 撹拌した。 空冷後、 反応液を減圧下に濃縮し、 残さをエタノール、 酢酸ェチル、 イソプロピルエーテルで順次洗浄し、 乾燥して、 （E) — 6— (3—ブロモフエ ニル） 一4—グァニジノィミノ一 3—メチル一4, 5， 6, 7—テトラヒドロべ ンゾフラン塩酸塩 （化合物 32) (76mg) を得た。
m p 285 °C (分解） .
元素分析値 C16H17N4OB r · HC 1として
C a l c d. C , 48. 32 ; Η, 4. 56 ; Ν, 14. 09
F ound C, 48. 14 ; Η， 4. 44 ; Ν, 13. 91
^-NMR (DMSO-d6) δ : 2. 20 (3Η， d， J = 1. 2Hz) ， 2. 63 (1Η， d d， J = 12. 4& 16. 2Ηζ) ， 2. 98 -3. 10 (3 Η, m) ， 3. 24- 3. 44 ( 1 Η, m) ， 7. 0— 7. 8 (4Η， b r ο a d) , 7. 32 (1Η， t， J = 7. 6Ηζ) ， 7. 40 ( 1 Η, s) ， 7. 4 5 ( 1 Η, t， J = 1. 8 Η ζ ) ， 7. 49 ( 1 Η， t , J = 1. 8 Η ζ ) ， 7. 67 ( 1 Η， s ) .
実施例 32 (化合物 33の製造）
3 -メチル -6- (4-メチルフエ二ル）- 4, 5, 6, 7-テトラヒドロべンゾフラン- 4-オン (0.30 g)、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （0.14g)、 濃塩酸（0.062 ml), 水（0.062 ml), エタノール（30ml)の混合物を 30分間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を エタノールから再結晶して 4-グァニジノィミノ- 3-メチル -6-(4-メチルフエ二 ル）- 4, 5, 6, 7-テトラヒドロべンゾフラン塩酸塩 （化合物 33 ) (0.30 g) を無色結 晶として得た。 ip. 260 °C (分解)
元素分析値 C17H2QN40 · HC1として
Calcd. C, 61.35; H, 6.36; N, 16.83.
Found C, 60.97; H, 6.07; N, 16.76.
'H-NMR(DMS0-d6) δ： 2.19 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.52 — 2.64 (1H, m), 2.86 ― 3.08 (3H, m), 3.18 - 3.52 (2H, m), 6.7 - 7.9 (4H, br), 7.09 - 7.36 (4H, m), 7.39 (1H， s), 10.86 (1H, s).
実施例 33 (化合物 34の製造）
6 - (4—フルオロフェニル） — 3—メチル—4， 5， 6, 7—テトラヒドロ ベンゾフラン一 4—オン （0. 1 2 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （59mg) にエタノール （1 0m l ) と 6 N塩酸 （ 0. 046m l ) を加え 90 °Cで 1時間 加熱撹拌した。 空冷後、 反応液を減圧下に濃縮し、 残さをエタノール、 イソプロ ピルエーテルで順次洗浄し、 乾燥して、 （E) - 6 - (4—フルオロフェニル） —4—グァニジノィミノ一 3—メチル一4， 5， 6, 7—テトラヒ
ラン塩酸塩 （化合物 34) (0. 1 2 g) を得た。
m p 277 °C (分解） .
元素分析値 C16H17N4OF · HC 1 · 0. 2H2〇として
C a l c d. C, 56. 46 ; H， 5. 45 ; N, 1 6 46
F oun d C， 56. 27 ; H, 5. 38 ; N， 1 6 64
- NMR (DMSO— d6) δ ： 2. 1 9 (3H， s ) ， 2. 70 ( 1 H, d d, J = 1 2. 2& 1 6. 6Hz) , 2. 96 - 3. 09 (3H， m) ， 3.
2 - 3. 5 ( 1 H, m) ， 6. 9— 7. 7 (4H, b r o a d) , 7. 1 8 (2
H， t, J = 5. 8 & 8. 6Hz) ， 7. 4 1 ( 1 H， s ) ， 7. 48 (2H, d d， J = 5. 8 & 8. 6Hz) .
実施例 34 (化合物 35の製造）
3-メチル -6-(4 -ブロモフエニル） -4, 5, 6, 7 -テトラヒドロべンゾフラン - 4 -オン
(0.30 g)、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （0. llg)、 濃塩酸（0.049 ml), 水（0.049 ml), エタノール (30 ml)の混合物を 2時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を エタノールから再結晶して 4-グァニジノィミノ- 3-メチル -6- (4-ブロモフエ二 ル）- 4， 5， 6, 7-テトラヒドロべンゾフラン塩酸塩 （化合物 35 ) (0.25 g)を無色結 晶として得た。
即. 235 。C (分解)
元素分析値 C16Hl7N40Br · HC1として
Calcd. C, 48.32; H, 4.56; N, 14.09.
Found C, 48.25; H, 4.71; , 14.34.
'H-NMR(DMSO-d6) δ： 2.20 (3H, s)， 2.5 - 2.77 (1H, m), 2.86 - 3.13 (2H, m), 3.20― 3.50 (1H, m), 7.0 - 7.8 (4H, br), 7.37― 7.63 (4H, m), 7.40 (1H， s), 10.86 (1H, s).
実施例 35 (化合物 36の製造）
3 -メチル- 6 -（4-メトキシフエ二ル） - 4， 5, 6, 7 -テトラヒドロべンゾフラン- 4 -ォ ン（0.10g)、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （0.045g)、 濃塩酸（0.02 ml)、 水（0.02 ml)、 エタノール（30 ml)の混合物を 2時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を エタノールから再結晶して 4-グァニジノィミノ- 6 -（4 -メトキシフエ二ル） -3-メチ ル- 4， 5， 6, 7-テトラヒドロべンゾフラン塩酸塩 （化合物 36) (0.08 g) を無色結 晶として得た。
mp. 182 °C (分解）
'H-NMR(DMSO-d6) δ： 2.20 (3Η, s)， 2.48 - 2.68 (1H, m), 2.90 - 3.08 (3H, m), 3.20 - 3.50 (1H, m), 3.75 (3H, s), 6.8 - 8.0 (4H, br), 6.86― 6.97 (2H, m),
7.28 — 7.42 (2H, m), 7.37 (1H, s), 10.78 (1H, s).
実施例 36 (化合物 37の製造）
3-メチル- 6 -（2 -メチルフエニル） -4, 5, 6, 7 -テトラヒドロべンゾフラン- 4 -オン
(0.18g)、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （0.087g)、 濃塩酸（0.037 ml)、 水（0.037 ml)、 エタノール（20 ml)の混合物を 1時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を エタノールから再結晶して 4-グァニジノィミノ- 3-メチル -6- (2-メチルフエ二 ル） -4, 5, 6, 7-テトラヒドロべンゾフラン塩酸塩 （化合物 37) (0.17g) を無色結 晶として得た。 mp. 266 °C (分解）
元素分析値 C17H2。N40 · HC1として
Calcd. C, 61.35; H, 6.36; N, 16.83.
Found C, 61.02; H, 6.04; N, 16.81.
'H-NMR(CD30D) δ : 2.24 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.59 (1H, dd, J = 41, 44 Hz), 2.84 — 3.12 (1H, m), 3.52 - 3.70 (1H, m), 7.08 - 7.60 (5H, m).
実施例 37 (化合物 38の製造）
6— (2, 5—ジメチルフエニル） — 3—メチル一4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロべンゾフラン一 4—オン （0. 36 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （1 57 mg) にエタノール （28m l ) と 6 N塩酸 （0. 1 2m l ) を加え 90°Cで 2 時間加熱撹拌した。 空冷後、 反応液を減圧下に濃縮し、 残さをエタノール、 酢酸 ェチル、 イソプロピルエーテルで順次洗浄し、 乾燥して、 （E) _ 4—グァニジ ノィミノー 6— (2， 5—ジメチルフエニル） _ 3 _メチル一 4， 5, 6, 7 - テトラヒドロべンゾフラン塩酸塩 （化合物 38) (0. 2 1 g) を得た。
mp 235 - 236°C.
^-NMR (DMSO— d6) δ ： 2. 2 1 (3Η, s ) ， 2. 27 (3H, s ) , 2. 29 (3Η， s ) , 2. 5— 2. 64 ( 1 Η， m) ， 2. 90— 3. 0 1 (3Η, m) ， 3. 3— 3. 6 ( 1 Η， m) ， 6. 97 ( 1 H， d, J = 7. 6Hz) , 7. 08 (1H， d， J = 7. 6Hz) , 7. 1 0 (4H， b r o a d) , 7. 26 (1H, s) , 7. 40 ( 1 H, s) .
実施例 38 (化合物 39の製造）
3—メチル— 6_ (2—トリフルォロメチルフエニル） ー4， 5, 6, 7—テ トラヒドロべンゾフラン一 4—オン （0. 28 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩（1 05mg) にエタノール （20m l ) と 6 N塩酸 （0. 082m l ) を加え 90°C で 2時間加熱撹拌した。 空冷後、 反応液を減圧下に濃縮し、 残さをエタノール、 酢酸ェチル、 イソプロピルエーテルで順次洗浄し、 乾燥して、 （E) — 4ーグァ 二ジノィミノ一 3—メチル一 6— （2—トリフルォロメチルフエニル） 一4, 5, 6, 7—テトラヒドロべンゾフラン塩酸塩 （化合物 39) (0. 2 1 g) を得た ( mp 275°C (分解） .
元素分析値 C17H17N4OF3 · HC 1 · 0. 3H20として
C a l c d. C， 52. 06 ; H, 4. 78 ; N， 14. 29
F ound C， 52. 82 ; H， 4. 63 ; N, 14. 39
XH-NMR (DMS〇— d6) δ : 2. 2 1 (3H， d, J = 1. 2Hz) ， 2. 71— 3. 24 (4H, m) ， 3. 53 ( 1 H， m) ， 7. 36 (4H， b r o ad) , 7. 46 (1H， s) ， 7. 53 (1H， t， J = 8. 2Hz) , 7. 74 (1H， d, J = 8. 0Hz) , 7. 75 (1H， d， J = 8. 0Hz) , 7. 97 (1H， d， J = 7. 8 H z ) .
実施例 39 (化合物 40の製造）
6 - (2—フルオロフェニル） 一 3—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロ ベンゾフラン— 4—オン （0. 2 1 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （95mg) にエタノール （17m l ) と 6 N塩酸 （ 0. 074m l ) を加え 90 °Cで 2時間 加熱撹拌した。 空冷後、 反応液を減圧下に濃縮し、 残さをエタノール、 酢酸ェチ ル、 イソプロピルェ一テルで順次洗浄し、 乾燥して、 （E) - 6 - (2—フルォ 口フエニル） 一 4一グァニジノィミノ一 3—メチルー 4， 5， 6 7—テトラヒ ドロべンゾフラン塩酸塩 （化合物 40) (0. 19 g) を得た。
m p 288 °C (分解） .
元素分析値 C 16H17N4OF · HC 1 · 0. 2H20として
C a l c d. C， 56. 46 ; H， 5. 45 ； N， 16 46
F ound C， 56. 46 ; H, 5. 35 ; N, 16 74
'H-NMR (DMSO - d6) δ : 2. 20 (3H, s ) , 2. 69 ( 1 H, d d， J = 12. 0&16. 4Hz) ， 2. 98— 3. 1 1 (3H， m) ， 3.
58 (lH， m) , 7. 0— 7. 7 (4H， b r o a d) , 7. 16— 7. 55 (4H， m) ， 7. 41 ( 1 H, s) .
実施例 40 (化合物 41の製造）
6- (2, 4-ジフルオロフェニル）-3-メチル -4, 5, 6, 7-テトラヒドロべンゾフラン-
4 -オン（0.13g)、 アミノグァ二ジン塩酸塩（0.058g)、 濃塩酸（0.074 ml)、 水（0.074 ml), エタノール（30ml)の混合物を 3時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残 渣を水—エタノールから再結晶して 6- (2, 4-ジフルオロフェニル）-4-グァニジノ ィミノ- 3-メチル -4， 5， 6, 7-テトラヒドロべンゾフラン塩酸塩（化合物 41) (0.17 g)を無色結晶として得た。
mp. 278 °C (分解）
元素分析値 C16H,6F2N40 · HC1 · 0.1H20として
Calcd. C, 53.89; H, 4.86; N, 15.71.
Found C, 53.80; H, 4.90; N, 15.97.
!H-NMRiDMSO-dg) δ : 2.20 (3H, d, J = 1 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 1, 5 Hz), 2.80 ― 3.66 (4H, m), 6.9 — 7.85 (4H, br), 7.05 ― 7.62 (3H, m), 7.42 (1H, d, J = 1 Hz), 10.92 (1H, s).
実施例 41 (化合物 42の製造）
6— （2—クロ口フエニル） 一 3—メチル _4， 5, 6, 7—テトラヒドロべ ンゾフラン— 4—オン （0. 35 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （148mg) にエタノール （27m 1 ) と 6N塩酸 （0. 1 2 m 1 ) を加え 90 °Cで 2時間加 熱撹拌した。 空冷後、 反応液を減圧下に濃縮し、 残さをエタノール、 酢酸ェチル、 イソプロピルエーテルで順次洗浄し、 乾燥して、 （E) — 6— （2—クロ口フエ ニル） 一 4一グァニジノィミノ一 3—メチル一 4, 5， 6, 7—テ卜ラヒドロべ ンゾフラン塩酸塩 （化合物 42) (0. 38 g) を得た。
m p 300 °C (分解） .
元素分析値（：16?117 ^40 1 · HC 1 として
C a l c d. C, 54. 40 ; H, 5. 14 ; N, 1 5. 86
F ou n d C， 54. 1 9 ; H， 5. 1 3 ; N， 1 5. 8 1
:H-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 2 1 (3H， s) ， 2. 69 (1H， d d， J = 1 2. 0& 1 6. 2Hz) , 2. 99 - 3. 09 (3H, m) ， 3. 7 1 (lH， m) ， 7. 0 - 7. 8 (4H, r o a d) , 7. 27 - 7. 5 1 (3H， m) ， 7. 42 ( 1 H, s) ， 7. 6 1 ( 1 H, d d, J = 2. 0&7. 4Hz) . 実施例 42 (化合物 43の製造）
6— (2， 3—ジクロ口フエニル） 一 3—メチル一4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロべンゾフラン一 4一オン （0. 1 5 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （56m g) にエタノール （10m l) と 6 N塩酸 （0. 044m l ) を加え 90°Cで 2 時間加熱撹拌した。 空冷後、 反応液を減圧下に濃縮し、 残さをエタノール、 酢酸 ェチル、 イソプロピルエーテルで順次洗浄し、 乾燥して、 （E) —6— (2, 3 —ジクロ口フエニル） 一 4一グァニジノィミノ一 3—メチル _ 4, 5， 6, 7— テトラヒドロべンゾフラン塩酸塩 （化合物 43) (0. 16 g) を得た。
m p 286 °C (分解） .
元素分析値 C16H16N4〇C 12 · HC 1として
C a l c d. C, 49. 57 ; H, 4. 42 ; N, 14. 45
Found C， 49. 31 ; H, 4. 55 ; N, 14. 14 — NMR (DMSO— d6) δ ： 2. 2 1 (3H， d, J = 1. 0Hz) , 2. 68 ( 1 H, dd， J = 12. 2&16. 2Hz) ， 2. 98— 3. 09 (3 H, m) ， 3. 77 ( 1 H, m) ， 7. 39 (4H, r o ad) , 7. 39 - 7. 49 (1H, m) ， 7. 44 ( 1 H， s) ， 7. 61 (2H, d， J = 8. 4Hz) .
実施例 43 (化合物 44の製造）
6— （2， 6—ジクロロフエニル） 一 3—メチル _4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロべンゾフラン一 4一オン （0. 42 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （1 57 mg) にエタノール （30m l ) と 6 N塩酸 （0. 1 2m l ) を加え 90°Cで 2 時間加熱撹拌した。 空冷後、 反応液を減圧下に濃縮し、 残さをエタノール、 酢酸 ェチル、 イソプロピルエーテルで順次洗浄し、 乾燥して、 （E) - 6 - (2, 6 —ジクロ口フエニル） 一 4一グァニジノィミノ一3—メチル一4, 5, 6， 7 - テトラヒドロべンゾフラン塩酸塩 （化合物 44) (0. 33 g) を得た。
mp 280°C (分解） .
元素分析値 C16H17N4〇C 1 - HC 1 · Η2〇として
C a l c d. C， 47. 37 ; H, 4. 72 ； N， 13. 8 1 F ound C, 47. 73 ; H, 4. 77 ; N, 13. 84
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 21 (3H， s) ， 2. 87 (1H， t, J = 5. 4Hz) , 2. 95 (1H， t , J = 5. 2Hz) , 3. 24 (1 H, d d, J = 13. 4&16. 8Hz) ， 3. 59 ( 1 H, d d， J = 1 1. 8&16. 6Hz) , 4. 22 ( 1 H, m) ， 7. 2- 7. 8 (4H， b r o a d) , 7. 38 ( 1 H, t , J = 8. 0Hz) , 7. 46 ( 1 H， s) , 7. 5 5 ( 1 H, t, J = 8. 4Hz) .
実施例 44 (化合物 45の製造）
6— (2—ブロモフエニル） 一 3—メチルー 4, 5, 6， 7—テトラヒドロべ ンゾフラン一 4一オン （0. 28 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （102mg) にエタノール （20m l ) と 6N塩酸 （0. 080m l) を加え 90 °Cで 2時間 加熱撹拌した。 空冷後、 反応液を減圧下に濃縮し、 残さをエタノール、 酢酸ェチ ル、 イソプロピルエーテルで順次洗浄し、 乾燥して、 （E) - 6 - (2—ブロモ フエニル） _4_グァニジノィミノ _ 3—メチル一4， 5， 6, 7—テトラヒド 口べンゾフラン塩酸塩 （化合物 45) (0. 31 g) を得た。
mp 296°C (分解） ·
元素分析値 C16H17N4OB r · HC 1として
C a l c d. C， 48. 32 ; H, 4. 56 ; N, 14. 09
Found C， 48. 16 H, 4. 48 ; N， 13. 90
'H-NMR (DMSO— d6) <5 ： 2. 21 (3H， d, J = 1. 2Hz) , 2. 67 ( 1 H, dd， J = 1 1. 8& 15. 8Hz) ， 2. 96 - 3. 09 (3 H， m) ， 3. 68 (1H， m) 7. 1 - 7. 8 (4H， r o ad) ， 7. 2 1— 7. 48 (4H, m) ， 7 44 ( 1 H, s) , 7. 65 (2H, d t， J = 1. 2 & 8. 2 H z ) .
実施例 45 (化合物 46の製造）
6— （2—メトキシフエ二ル） — 3—メチル一4, 5， 6, 7—テトラヒドロ ベンゾフラン— 4—オン （0. 1 9 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （82mg) にエタノール （15m l ) と 6 N塩酸 （ 0. 064m l) を加え 90 °Cで 2時間 加熱撹拌した。 空冷後、 反応液を減圧下に濃縮し、 残さをエタノール、 酢酸ェチ ル、 イソプロピルエーテルで順次洗浄し、 乾燥して、 （E) — 4—グァニジノィ ミノ一 6— （2—メトキシフエ二ル） 一 3—メチルー 4, 5， 6， 7
ドロべンゾフラン塩酸塩 （化合物 46) (0. 19 g) を得た。
mp 279°C (分解） .
元素分析値 C17H2。N402 · HC 1 · 0. 3H20として
C a l c d. C， 57. 64 ; H， 6. 15 ; N， 1 5 82
Found C, 57. 45 ; H, 6. 07 ; N, 1 5 82 — NMR (DMSO - d6) δ : 2. 20 (3H， d， J = 1. 2Hz) , 2. 66 ( 1 H, dd, J = 12. 0& 16. 4Hz) ， 2 83— 3. 10 (3
H, m) ， 3. 62 ( 1 H, m) ， 3. 82 (3H， s ) ， 6. 96 ( 1 H， t
J = 7. 4Hz) , 7. 03 (1H， d, J = 7. 4Hz) 7. 1 - 7. 7 (4
H, b r o ad) , 7. 23— 7. 37 (2 H， m) , 7. 40 ( 1 H， d， J
= 1. 2Hz) .
実施例 46 (化合物 47の製造）
6 - (2—フリル） 一3—メチル一4, 5， 6， 7—テトラヒドロベンゾフラ ン一 4—オン （0. 22 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （1 1 3mg) にェ夕ノ
—ル （20m l ) と 6N塩酸 （0. 088m l ) を加え 90 °Cで 2時間加熱撹拌 した。 空冷後、 反応液を減圧下に濃縮し、 残さをエタノール、 酢酸ェチル、 イソ プロピルエーテルで順次洗浄し、 乾燥して、 （E) —6— (2 _フリル） — 4_ グァニジノイミノー 3—メチル _4， 5, 6, 7—テトラヒドロべンゾフラン塩 酸塩 （化合物 47) (0. 22 g) を得た。
mp 300°C以上
元素分析値C14H16N402 · HC 1として
C a l c d. C, 54. 46 ; H, 5. 55 N, 18. 1 5
F ound C, 54. 23 ; H, 5. 51 N, 18. 19
^-NMR (DMSO - d6) δ : 2. 18 (3 H, d, J = 1. 0Hz) ， 2. 67 (1H， d d， J = 9. 0& 16. 0Hz) , 2. 94 ( 1 H， d d, J = 9. 4& 1 6. 4Hz) ， 3. 08— 3. 1 9 (2H, m) , 3. 50 (1 H, m) , 6. 27 (1H， d, J = 3. 2 H z ) ， 6. 41 ( 1 H, d d, J = 1. 8 & 3. 2Hz) , 7. 37 (4H, b r o a d) , 7. 40 (1H， s) , 7. 59 (1H, d, J = 1. 2Hz) .
実施例 47 (化合物 48の製造）
3 -メチル- 6 -（2-チェニル） - 4, 5, 6, 7 -テトラヒドロべンゾフラン - 4-オン（0.30 g)、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （0.15g)、 濃塩酸（0.065 ml)、 水（0.065 ml), エタ ノール（30 ml)の混合物を 2.5時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をェ 夕ノールから再結晶して 4 -グァニジノィミノ- 3-メチル -6 -（2-チェニル） - 4, 5, 6, 7-テトラヒドロべンゾフラン塩酸塩 （化合物 48 ) (0.36 g)を無色結晶と して得た。
即. 285 °C (分解）
元素分析値 Cl4H16N40S · HC1として
Calcd. C, 51.77; H, 5.27; N, 17.25.
Found C, 51.69; H, 5.31； N, 17.38.
'H-NMR(DMS0-d6) δ： 2.19 (3H, s)， 2.71 (1H, dd, J = 11, 17 Hz), 2.96 (1H, dd, J = 10, 17 Hz), 3.12 - 3.3 (2H, m), 3.62一 3.79 (1H， m), 6.8 - 7.9 (4H, br), 6.99 (1H， dd, J = 4, 5 Hz), 7.08 (1H， d, J = 3 Hz), 7.3 - 7.42 (2H, m), 11.05 (1H, s).
実施例 48 (化合物 49の製造）
6— (5—メチルー 2—チェニル） — 3—メチル—4, 5， 6， 7—テトラヒ ドロべンゾフラン一 4一オン （0. 1 8 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （8 1m g) にエタノール （1 5m l ) と 6N塩酸 （0. 063m l ) を加え 90°Cで 2 時間加熱撹拌した。 空冷後、 反応液を減圧下に濃縮し、 残さをエタノール、 酢酸 ェチル、 イソプロピルェ一テルで順次洗浄し、 乾燥して、 （E) — 4—グァニジ ノィミノ— 6— （5 _メチル— 2—チェニル） 一 5—メチルー 4, 5， 6， 7— テトラヒドロべンゾフラン塩酸塩 （化合物 49) (0. 1 8 g) を得た。
mp 287°C (分解） . 元素分析値 C15H18N4OS · HC 1 · 0. 2H20として
C a 1 c d. C， 52. 60 ; H, 5. 7 1 ; N， 1 6. 45
F ound C, 52. 70 ; H, 5. 6 1 ; N, 1 6. 56
^-NMR (DMSO— d6) δ ： 2. 1 8 (3H， d， J = 1. 4Hz) , 2. 40 (3H， s) ， 2. 6 1 - 2. 97 (2H， m) ， 3. 06— 3. 1 9 (2H, m) ， 3. 63 ( 1 H, m) , 6. 6 5 (1H， d d , J = 1. 2 & 3. 4H z ) ， 6. 82 (1H, d， J = 3. 2 H z ) ， 7. 40 ( 1 H， s ) , 7. 41 (4H, b r o a d) .
実施例 49 (化合物 50の製造）
6—フエ二ルー 3—トリフルォロメチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒドロベン ゾフラン— 4一オン （0. 1 3 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （5 lmg) にェ 夕ノール （1 0m l ) と 6N塩酸 （0. 04m l ) を加え 90 Cで 4時間加熱撹 拌した。 空冷後、 反応液を減圧下に濃縮し、 残さをエタノール、 酢酸ェチル、 ィ ソプロピルエーテルで順次洗浄し、 乾燥して、 （E) — 4一グァニジノィミノ— 6 _フエ二ルー 3 _トリフルォロメチル一 4， 5， 6, 7—テトラヒドロべンゾ フラン塩酸塩 （化合物 50 ) (0. 1 2 g) を得た。
m p 29 1 °C (分解） .
JH-NMR (DMSO - d6) δ : 2. 69 ( 1 Η, d d, J = 1 2. 2& 1
6. 4Hz) , 3. 04- 3. 1 7 (3H， m) ， 3. 2— 3. 5 (lH， m) ， 7. 2 - 7. 9 (4Η， b r o a d) ， 7. 28— 7. 46 (5H， m) ， 8.
45 ( 1 H, s) .
実施例 50 (化合物 5 1の製造）
6 - (4一フルオロフェニル） _ 3—トリフルォロメチルー 4, 5, 6， 7— テトラヒドロべンゾフラン— 4—オン （0. 25 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩 ( 93mg) にエタノール （20m l ) と 6N塩酸 （0. 072m l) を加え 9
0°Cで 4時間加熱撹拌した。 空冷後、 反応液を減圧下に濃縮し、 残さをェタノ一 ル、 酢酸ェチル、 イソプロピルエーテルで順次洗浄し、 乾燥して、 （E) — 6— (4一フルオロフェニル） 一4—グァニジノィミノ一 3—トリフルォロメチル一 4, 5， 6, 7—テトラヒドロべンゾフラン塩酸塩 （化合物 5 1) (0. 20 g) を得た。
m p 283 °C (分解） .
— NMR (DMSO-d6) δ : 2. 68 ( 1 Η, d d, J = 12. 4& 1 6. 0Hz) , 3. 04- 3. 1 5 (3H， m) ， 3. 2 - 3. 5 (lH， m) ， 7. 0— 7. 8 (4H， b r o a d) , 7. 20 (2 H, t , J = 9. 0Hz) ，
7. 49 (2H, d d， J = 5. 4 & 8. 8Hz) , 8. 45 ( 1 H, d, J = 1. 4H z ) .
実施例 5 1 (化合物 52の製造）
3-トリフルォロメチル- 6 -（2-メチルフエニル） - 4, 5, 6, 7-テトラヒドロべンゾフ ラン- 4-オン（0.15 g)、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （0.06g)、 濃塩酸（0.025 ml)、 水 (0.025 ml), エタノール（30 ml)の混合物を 6時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留 去し、 残渣をエタノール—酢酸ェチルから再結晶して 3-トリフルォロメチル- 4 - グァニジノィミノ- 6 -（2 -メチルフエニル） - 4， 5, 6, 7-テトラヒドロべンゾフラン塩 酸塩 （化合物 52 ) (0.08 g) を無色結晶として得た。
即. 247 °C (分解）
元素分析値 C17H17F3N40 · HC1
Calcd. C, 52.79; H, 4.69; N, 14.48.
Found C, 52.79; H, 4.44; N, 14.46.
!H— NMR(DMS0— d6) 6： 2.37 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 13, 16 Hz), 2.96— 3.72 (4H, m), 6.2 — 8.2 (4H, br), 7.12 一 7.33 (3H, m), 7.46 (1H, d, J = 7 Hz),
8.43 (1H, s), 11.21 (1H, s).
実施例 52 (化合物 53の製造）
6 - (2—ブロモフエニル） — 3—トリフルォロメチルー 4， 5， 6, 7—テ トラヒドロべンゾフラン— 4—オン （0. 29 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩（9 Omg) にエタノール （1 6m l ) と 6 N塩酸 （0. 070m l ) を加え 90。C で 4時間加熱撹拌した。 空冷後、 反応液を減圧下に濃縮し、 残さをエタノール、 酢酸ェチル、 イソプロピルエーテルで順次洗浄し、 乾燥して、 （E) - 6 - (2 —ブロモフエニル） _ 4—グァニジノィミノ— 3—トリフルォロメチル _ 4, 5，
6, 7—テトラヒドロベンゾフラン塩酸塩 （化合物 5 3) (0. 1 3 g) を得た。 m p 2 8 9 °C (分解） .
元素分析値C16H14N4OB r F3 HC 1 として
C a 1 c d. C, 42. 5 5 ; H, 3. 3 5 ; N, 1 2. 40
F o u n d C, 4 2. 6 7 ; H, 3. 3 5 ; N, 1 2. 2 6
— NMR (DMSO- d6) δ 2. 7 6 ( 1 H, d d, J = 1 2. 8 & 1
6. 2H z) , 3. 0 5 - 3. 1 5 (3H， m) , 3. 7 3 ( l H， m) , 7. 0 - 8. 0 (4H， b r o a d) , 7. 2 6 ( 1 H, t， 1 = 7. 0H z) , 7. 4 6 ( 1 H, t , J = 7. 2 H z ) , 7. 6 3 ( 1 H, d, 1 = 7. 2 H z ) ，
7. 6 8 ( 1 H， d， J = 8. 0 H z) ， 8. 4 5 ( 1 H， s ) .
実施例 5 3 (化合物 54の製造）
6 - (2—フリル） — 3 _トリフルォロメチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒド 口べンゾフラン— 4一オン （0. 2 2 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （9 Omg) にエタノール （1 6m 1 ) と 6 N塩酸 （0. 0 7 0 m 1 ) を加え 9 0 °Cで 4時間 加熱撹拌した。 空冷後、 反応液を減圧下に濃縮し、 残さをエタノール、 酢酸ェチ ル、 イソプロピルエーテルで順次洗浄し、 乾燥して、 （E) _ 6— （2—フリル） — 4—グァニジノィミノ一 3—トリフルォロメチル一 4， 5， 6, 7—テトラヒ ドロべンゾフラン塩酸塩 （化合物 54) (0. 1 2 g) を得た。
m p 2 8 2 °C (分解） .
— NMR (DMSO— d 6) δ ： 2. 7 5 ( 1 H, d d， J = 1 0. 8 & 1 6. 6H z) , 3. 04 ( 1 H, d d， J = 9. 4& 1 7. 2H z) ， 3. 2 0 - 3. 3 1 (2H, m) , 3. 5 9 ( 1 H， m) ， 6. 2 8 ( 1 H， d， J = 3. 4H z ) , 6. 40 ( 1 H, d d, J = 2. 0 & 3. 2 H z ) ， 7. 1 0 (4H， b r o a d) , 7. 5 7 ( 1 H, d, J = 1. 8Hz) ， 8. 3 6 ( 1 H, d, J = 1. 4H z) .
実施例 54 (化合物 5 5の製造）
3—エトキシカルポ二ルー 6 _フエニル一 4， 5， 6, 7—テトラヒドロベン ゾフラン一 4—オン （0. 28 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （1 1 lmg) に エタノール （20m l) と 6N塩酸 （0. 086m l ) を加え 90 °Cで 2時間加 熱撹拌した。 空冷後、 反応液を減圧下に濃縮し、 残さをエタノール、 酢酸ェチル、 イソプロピルエーテルで順次洗浄し、 乾燥して、 （E) — 3—エトキシカルボ二 ル一 4一グァニジノィミノ一 6—フエニル一 4， 5， 6, 7—テトラヒド ゾフラン塩酸塩 （化合物 55) (0. 25 g) を得た。
mp 260°C (分解） .
^-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 29 (3Η, t J = 7. 0Hz) , 2.
69 (1H， dd， J = 12. 8& 16. 4Hz) , 2 98- 3. 1 1 (3H， m) ， 3. 2— 3. 5 ( 1 H, m) ， 4. 25 (2 H, q, J = 7. 0 H z ) ,
7. 2— 7. 9 (4H， r o a d) ， 7. 28— 7. 46 ( 5 H, m) , 8.
38 ( 1 H, s) .
実施例 55 (化合物 56の製造）
6 - (2—クロ口フエニル） _ 3 _エトキシカルポニル— 4, 5, 6， 7—テ トラヒドロべンゾフラン一 4—オン （0. 14 g)、 アミノグァ二ジン塩酸塩（4
9mg) にエタノール （9m l) と 6 N塩酸 （0. 038m l) を加え 90 °Cで
2時間加熱撹拌した。 空冷後、 反応液を減圧下に濃縮し、 残さをエタノール、 酢 酸ェチル、 イソプロピルエーテルで順次洗浄し、 乾燥して、 （E) - 6 - (2— クロ口フエニル） _ 3_エトキシカルポニル一4—グァニジノィミノ一 4， 5， 6, 7—テトラヒドロベンゾフラン塩酸塩 （化合物 56) (90mg) を得た。 mp 277°C (分解） .
元素分析値 C18H19N4〇3C 1 · HC 1として
C a l c d. C, 52. 57 ； H, 4. 90 ; N, 13. 62
F ound C, 52. 37 ; H， 4. 90 ; N, 13. 69
XH-NMR (DMSO-d6) δ : 1. 29 (3H， t , J = 7. 0Hz) ，
2. 71 ( 1 H, dd， J = 12. 4&16. 0Hz) , 2. 99-3. 13 (3
H， m) ， 3. 75 (1H， m) , 4. 26 (2 H, q, J = 7. 0Hz) ， 7.
1 -8. 2 (4H, m) ， 7. 29 - 7. 62 (4H， m) ， 8. 39 ( 1 H, S ) .
実施例 56 (化合物 57の製造）
4-メチル -7-(2-メチルフエエル） -5, 6， 7, 8-テトラヒドロキノリン -5-オン（0.30 g)、 アミノグァ二ジン塩酸塩（0.14g)、 濃塩酸（0.018 ml)、 水（0.018ml)、 ェ夕ノ \ール（30 ml)の混合物を 7時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を水に溶 かし酢酸ェチルで洗浄し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸ェチル-エタノールから再 結晶して 5-グァニジノイミノ- 4-メチル -7-(2 -メチルフエニル） - 5, 6, 7, 8 -テトラ ヒドロキノリン塩酸塩 （化合物 57) (0.4 g)を無色結晶として得た。
mp. 218 °C (分解）
元素分析値 C18H21N5 · 2HC1 · 0.5H20として
Calcd. C, 55.53; H, 6.21; N， 17.99.
Found C， 55.54; H, 6.19; N, 18.11.
'H-NMR(DMS0-d6) δ 2.35 (3H, s), 2.64— 2.96 (1H， m), 2.91 (3H, s), 3.07 - 3.61 (4H, m), 6.9 - 8.4 (4H, br), 7.03一 7.30 (3H, m), 7.37 ― 7.48 (1H, i), 7.86 (1H, d, J = 6 Hz), 8.65 (1H, d, J = 6 Hz), 11.36 (1H, s).
実施例 57 (化合物 58の製造）
7- (2, 5-ジメチルフエニル） - 4 -メチル- 5， 6, 7, 8-テトラヒドロキノリン- 5 -オン (100 mg)、 アミノグァ二ジン塩酸塩（46 mg)、 濃塩酸（0.1 ml)をエタノール（2 ml) 中で 1時間 30分加熱還流した。 反応液を冷却し、 析出した結晶をろ取し、 エタノー ルで洗浄後、 乾燥して 7-(2， 5 -ジメチルフエニル) -5-グァニジノィミノ- 4-メチル -5, 6, 7, 8-テトラヒドロキノリン 塩酸塩 （化合物 58) (131 mg)を淡黄色結晶と して得た。
即. 260-262 °C
'H-NMR(DMS0-d6) δ： 2.28 (3Η, s)， 2.30 (3H, s)， 2.77 (1H, m), 2.88 (3H, s), 3.13 (1H, m), 3.40 (3H， m), 6.99 (1H, d), 7.10 (1H, d)， 7.28 (1H, s), 7.85 (2H, d)， 7.90 (4H, broad), 8.64 (1H, d. )
実施例 58 (化合物 59の製造）
7 -（2-フルオロフェニル）-4-メチル -5， 6, 7, 8-テトラヒドロキノリン -5-オン (0.35 g)、 アミノグァ二ジン塩酸塩 (0.16g)、 濃塩酸（0.21 ml), 水（0.21 ml), エタノール (40 ml)の混合物を 7時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を 水に溶かし酢酸ェチルで洗浄した。 炭酸水素ナトリゥム水を加え酢酸ェチルで抽 出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム上乾燥した。 減圧下 溶媒を留去し、 残渣をエタノールに溶かし 1N塩酸（3 ml)を加え、 減圧下濃縮した。 残渣をエタノールから再結晶して 7 -（2-フルオロフェニル）-5-グァニジノイミノ- 4-メチル- 5， 6, 7, 8-テトラヒドロキノリン塩酸塩 （化合物 59) (0.33 g)を無色結 晶として得た。
mp. 240 °C (分解）
元素分析値 CI7H18FN5 · 2HCい 0.2H20として
Calcd. C, 52.64; H, 5.30; N, 18.06.
Found C, 52.63; H, 5.17; N, 17.92.
'H-NMR(DMS0-d6) δ 2.80 - 4.0 (5H, m), 2.83 (3H, s), 7.19 - 7.44 (3H, m), 7.50一 8.02 (4H, br), 7.51 一 7.63 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 6Hz), 8.60 (1H, d, J = 6Hz), 11. 8 (1H, s).
実施例 59 (化合物 60の製造）
7- (2, 4-ジフルオロフェニル）-4-メチル -5, 6, 7, 8-テトラヒドロキノリン- 5-ォ ン（0.43 g)、 アミノグァ二ジン塩酸塩 (0.18 g)、 濃塩酸（0.39 ml)、 水（0.39 ml)、 エタノール（50 ml)の混合物を 7時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を 水に溶かし酢酸ェチルで洗浄し、減圧下濃縮した。残渣を水-エタノールから再結 晶して 7- (2, 4-ジフルオロフェニル）-5-グァニジノィミノ- 4-メチル -5， 6, 7, 8 -テ トラヒドロキノリン塩酸塩 （化合物 60 ) (0.45 g)を無色結晶として得た。
mp. 286 °C (分解）
元素分析値 C17H17N5F2 · 2HC1 · 0.2H20として
Calcd. C, 50.31; H, 4.82; N, 17.25.
Found C, 50.20; H, 4.77; N, 17.31.
'H-NMR(DMS0-d6) δ： 2.70 - 3.03 (1H, m), 2.88 (3H, s), 3.14 - 3.32 (1H, m), 3.32 - 3.64 (3H, m), 7.08一 7.34 (2H, m), 7.50― 8.40 (4H, br), 7.83 (1H, d, J = 6 Hz), 8.63 (1H, d, J = 6 Hz), 11.59 (1H, s).
実施例 60 (化合物 6 1の製造）
7 -（2-クロ口フエニル） - 4-メチル -5， 6, 7， 8 -テトラヒドロキノリン- 5 -オン（0.20 g)、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （0.085g)、 濃塩酸（0.11 ml)、 水（0.1 l ml)、 ェタノ ール（20 ml)の混合物を 6時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を水に溶 かし酢酸ェチルで洗浄し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸ェチル-エタノールから再 結晶して 7- (2 -クロ口フエ二ル）- 5-グァニジノィミノ- 4-メチル -5, 6, 7, 8-テトラ ヒドロキノリン塩酸塩 （化合物 6 1) (0.21 g)を無色結晶として得た。
mp. 204 。C (分解)
元素分析値 C17H18N5C1 · 2HC1 · 0.8H20として
Calcd. C, 49.18; H, 5.24; , 16.87.
Found C, 49.46; H, 5.10; N， 16.88.
'H-NMR(DMS0-d6) δ： 2.65 - 3.00 (1H, m), 2.88 (3H, s), 3.15 - 3.78 (4H, m), 7.2 - 8.2 (4H, br), 7.28― 7.53 (3H, m), 7.58 - 7.66 (1H, m)， 7.83 (1H, d, J = 6 Hz), 8.63 (1H, d, J = 6 Hz), 11.45 (1H, s).
実施例 6 1 (化合物 62の製造）
7- (2, 3 -ジクロ口フエ二ル）- 4-メチル -5， 6, 7， 8-テトラヒドロキノリン -5-オン (306 mg)、 アミノグァ二ジン塩酸塩（122 mg)、 濃塩酸（0.2 ml)をエタノール（4 ml) 中で 1時間加熱還流した。 反応液を冷却し、 析出した結晶をろ取し、 エタノールで 洗浄後、 乾燥して 7-(2, 3-ジクロロフエニル） -5-グァニジノイミノ- 4 -メチル-
5， 6， 7， 8 -テトラヒドロキノリン塩酸塩 （化合物 62 ) (425 mg)を無色結晶として 得た。
mp. 270-272 °C
元素分析値 C17HI7N5C12 · 2HC1として
Calcd. C, 46.92; H, 4.40; N, 16.09.
Found C, 46.99; H, 4.42; , 15.90.
'H-NMR(DMS0-dfi) 6： 2.88 (4H, m), 3.27 (1H, dd), 3.45 (2H, m), 3.74 (1H, m), 7.46 (1H, t), 7.63 (2H, d), 7.82 (1H, d), 7.94 (4H, broad), 8.63 (1H, d)， 11.50 (1H, broad).
実施例 62 (化合物 63の製造）
7- (2, 6-ジクロロフエニル） -4-メチル -5, 6, 7， 8-テトラヒドロキノリン -5-オン (171 mg), アミノグァ二ジン塩酸塩（67 mg)、 濃塩酸（0.1 ml)をエタノール（3 ml) 中で 2時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し、析出した結晶をエタノールで 再結晶して 7-(2, 6 -ジクロ口フエ二ル）- 5-グァニジノィミノ- 4 -メチル -5, 6, 7, 8- テトラヒドロキノリン塩酸塩 （化合物 63 ) (195 mg)を無色結晶として得た。 mp. 300 °C以上
元素分析値 C17H17N5C12 - 2HC1 · 1/4H20として
Calcd. C, 56.44; H, 4.47; N, 15.93.
Found C, 56.24; H, 4.35; , 16.19.
'H-NMR(DMS0-d6) δ： 2.85 (3H, s), 3.07 (1H, dd), 3.28 (1H, d), 3.38 (1H, dd), 4.10 (2H, m), 7.41 (1H, t), 7.57 (2H, d), 7.80 (1H, d), 7.89 (4H, broad), 8.62 (1H, d), 11.46 (1H, broad).
実施例 63 (化合物 64の製造）
(±)-7 -（2-クロ口フエニル） -5-グァニジノイミノ -4-メチル -5， 6， 7, 8-テトラヒ ドロキノリン塩酸塩（1123.9 g)をメタノール（1200 ml)に懸濁して 28%ナトリウム メトキシドのメタノール溶液（119.2 ml)を滴下した。 50 °Cで 30分間かき混ぜた。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に水を加えて結晶をろ取した。 結晶を水で洗い、 乾燥 して、無色結晶として（±)-7-(2-クロ口フエニル） -5-グァニジノィミノ- 4-メチル - 5, 6, 7， 8-テトラヒドロキノリン （109.3 g)を得た。 （±) -7- (2-クロ口フエ二 ル） -5-グァニジノィミノ- 4-メチル- 5, 6, 7， 8-テトラヒドロキノリン（109.3 g)の イソプロピルアルコール（700 ml)溶液に L-ピログルタミン酸（10 g)のイソプロピ ルアルコール（700 ml)溶液を 50 °Cで 1.5時間かけて滴下した。 50 °Cで 1時間、 室 温で 2日撹拌した。 結晶をろ取し、 イソプロピルアルコールで洗い、 （-)-7- (2-ク ロロフエニル） -5-グァニジノィミノ- 4-メチル- 5, 6, 7, 8 -テトラヒドロキノリン L - ピログルタミン酸塩 （55.5 g, 88%ee)を得た。 エタノールで再結晶し、 L-ピログ ル夕ミン酸塩 （44.3g, 97¾ee)を得た。 得られた塩の結晶をメタノール（500 ml) に懸濁し、 28 ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（10.9 mmol)を加えた。 50 °Cで 30分間かき混ぜ、減圧下溶媒を留去した。得られた結晶を水で洗い乾燥し て（-)-7 -（2-クロ口フエニル） -5-グァニジノィミノ- 4-メチル -5， 6, 7, 8-テトラヒ ドロキノリン （38.9 g)を得た。 （この化合物は、 X線結晶構造解析により、 絶対 配置が S体であることが確認された。 )
これを、 エタノール（400 ml)に溶かし、 メタンスルホン酸（14.3 g)を加えた。 減圧下溶媒を留去し、 得られた結晶をエタノールから再結晶して （-)-7-(2-クロ 口フエニル） -5-グァニジノィミノ- 4-メチル -5， 6， 7, 8-テトラヒドロキノリンメ夕 ンスルホン酸塩 （化合物 64) (46.8 g, 99.2 。 e)を得た。
mp. 194-195 °C
元素分析値 C17H18N5C1 · 2MeS03Hとして
Calcd. C, 43.88; H, 5.04; N, 13.47; CI, 6.82.
Found C, 43.67; H, 4.90; N, 13.18; CI, 6.76.
'H-NMR(DMS0-d6) <5： 2.40 (6H, s)， 2.78 (1H, dd, J = 12, 18 Hz), 2.89 (3H, s)， 3.08― 3.32 (2H, m), 3.44一 3.80 (2H, m), 7.2 - 8.1 (4H, br), 7.31 - 7.56 (3H, m), 7.58 - 7.66 (1H, m), 7.86 (1H, d, J = 6 Hz), 8.66 (1H, d, J = 6 Hz), 10.77 (1H, s).
実施例 64 (化合物 65の製造）
(±)-7- (2-クロ口フエ二ル）- 4-メチル -5， 6, 7, 8-テトラヒドロキノリン- 5-オン (1.0 g)を CHIRALCEL 0D (イソプロピルアルコール-へキサンで溶出した。 ） を用 いて光学分割し（-)-7- (2-クロ口フエニル） -4-メチル -5, 6, 7， 8 -テトラヒドロキノ リン- 5-オン（0.33 g)を得た。 これをエタノール（25 ml)に溶かし、 アミノグァ二 ジン塩酸塩 (0.16 g)、 濃塩酸（0.3ml)、 水（0.3 ml)を加え 6時間加熱還流した。 減 圧下溶媒を留去し、 残渣を水に溶かしジェチルエーテルで洗浄した。 炭酸水素ナ トリウム水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し得られた結晶をエタノールに 溶かし、 メタンスルホン酸（2.4mmol) を加え濃縮した。 得られた結晶をエタノー ル一ァセトンから再結晶し、 （+)- 7-(2 -クロ口フエニル） -5 -グァニジノイミノ- 4- メチル -5, 6, 7， 8-テトラヒドロキノリンメタンスルホン酸塩 （化合物 65) (0.52 g)を無色結晶として得た。
mp. 194 - 196 °C
元素分析値 C17H18CIN5 · 2MeS03Hとして
Calcd. C, 43.88; H, 5.04; N, 13.47; C1, 6.82.
Found C, 43.59; H, 4.59; N, 13.38; CI, 6.82.
Ή-NMR (DMS0-d6) は化合物 64と一致した。
実施例 65 (化合物 66の製造）
7 -（2-ブロモフエニル） -4-メチル -5, 6， 7, 8-テトラヒドロキノリン -5-オン（0.49 g)、 アミノグァ二ジン塩酸塩（0.19g)、 濃塩酸（0.39 ml)、 水（0.39 ml)、 エタノー ル（50 ml)の混合物を 6.5時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を水に溶 かし酢酸ェチルで洗浄した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をェ夕ノール一水から再 結晶して 7-(2 -ブロモフエ二ル）- 5-グァニジノィミノ- 4 -メチル -5, 6, 7, 8-テトラ ヒドロキノリン塩酸塩 （化合物 66 ) (0.47 g)を無色結晶として得た。
即. 233 °C (分解）
元素分析値 C17H18BrCl2N5 · 2HC1 · 0.5H20として
Calcd. C, 44.96; H, 4.66; N, 15.42.
Found C, 45.23; H, 4.67; N, 15.61.
'H-NMR(DMSO-d6) δ : 2.75 - 3.03 (1H, m), 2.88 (3H, s), 3.16 - 3.60 (4H， m), 7.22一 7.35 (1H, m), 7.41― 7.56 (1H, m), 7.69 - 7.75 (2H, m), 7.4 - 8.6 (4H, br), 7.82 (1H, d, J = 6 Hz), 8.63 (1H, d, J = 6 Hz), 11.39 (1H, s).
実施例 66 (化合物 67の製造）
7 -（2-メトキシフエ二ル） - 4-メチル -5， 6, 7, 8-テトラヒドロキノリン- 5 -オン (0.40 g)、 アミノグァ二ジン塩酸塩 (0.17g)、 濃塩酸（0.22 ml), 水（0.22 ml), エタノール (40 ml)の混合物を 6時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を 水に溶かし酢酸ェチルで洗浄し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸ェチル -エタノール から再結晶して 5-グァニジノィミノ- 7- (2-メトキシフエ二ル） - 4 -メチル- 5, 6, 7, 8-テトラヒドロキノリン塩酸塩 （化合物 67) (0.3 g) を無色結晶として 得た。
即. 192 °C (分解）
元素分析値 C18H2,N50 · 2HC1 · 0.2H20として
Calcd. C, 54.06; H, 5.90; N, 17.51.
Found C， 54.15; H, 5.93; N, 17.71.
'H-NMR(DMS0— d6) δ 2.70 - 3.90 (5H, m), 2.87 (3H, s)， 3.83 (3H, s)， 6.93 - 7.06 (2H, m), 7.23一 7.40 (2H, m), 7.50 - 8.02 (4H， br), 7.78 (1H, d, J = 6Hz), 8.61 (1H， d, J = 6Hz), 11.20 (1H， s).
実施例 67 (化合物 68の製造）
7- (2-ヒドロキシフエ二ル）- 4-メチル -5, 6， 7, 8-テトラヒドロキノリン- 5-オン (0.08 g)、 アミノグァ二ジン塩酸塩（0.037g)、 濃塩酸（0.048 ml)、 水（0.048 ml), エタノール（10ml) の混合物を 4時間加熱還流した。 冷却後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣を水に溶かし酢酸ェチルで洗浄し、 減圧下濃縮した。 得られた結晶を熱時ェ タノ—ルで洗浄して 5-グァニジノィミノ- 7- (2-ヒドロキシフエニル） -4-メチル- 5, 6， 7， 8-テトラヒドロキノリン塩酸塩 （化合物 68 ) (0.09 g)を無色結晶として 得た。
mp. 161 °C (分解）
'H-NMR(DMSO-d6) δ： 2.78 - 3.03 (1H， m), 2.90 (3H, s), 3.08 - 3.97 (1H, m), 3.36 - 3.62 (3H, m), 6.76一 7.32 (6H, m), 7.4 - 8.2 (4H, br), 7.89 (1H, d, J - 6 Hz), 8.65 (1H, d, J = 6 Hz), 9.8 (1H, br), 11.38 (1H, s).
実施例 68 (化合物 69の製造）
7- (2-フリル） -4-メチル -5, 6， 7, 8 -テトラヒドロキノリン- 5 -オン（227 mg)、 アミ ノグァ二ジン塩酸塩（122 mg)、 濃塩酸（0.1 ml)をエタノール（3 ml)中で 2時間加熱 還流した。 反応液を冷却し、 析出した結晶をろ取し、 エタノールで洗浄して 7- (2 - フリル） -5-グァニジノィミノ- 4 -メチル -5, 6， 7, 8 -テトラヒドロキノリン 塩酸塩 (化合物 69 ) (305 mg)を無色結晶として得た。
mp. 300 で以上
元素分析値 C15H17N50 · 2HC1として Calcd. C, 50.57; H, 5.38; N, 19.66
Found C, 50.62; H, 5.25; N, 19.67.
'H-NMR(DMSO-d6) δ： 2.85 (3H, s), 2.98 (1H, dd), 3.30 (2H, m), 3.56 (2H, m), 6.42 (2H, d), 7.63 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.98 (4H, broad), 8.64 (1H, d), 11.79 (1H, s).
実施例 69 (化合物 70の製造）
4-メチル- 7-(2 -チェニル） - 5， 6, 7， 8 -テトラヒドロキノリン- 5-オン（0.52 g)、 ァ ミノグァニジン塩酸塩（0.25 g)、 濃塩酸（0.53 ml)、 水（0.53 ml)、 エタノール（50 ml)の混合物を 7時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を水に溶かしジェ チルエーテルで洗浄し、減圧下濃縮した。残渣を水-エタノールから再結晶して 5- グァニジノイミノ -4 -メチル- 7 -（2 -チェニル） - 5， 6, 7, 8-テトラヒドロキノリン塩 酸塩 （化合物 70 ) (0.57 g)を無色結晶として得た。
即. 225 °C (分解）
元素分析値 C15H17NSS · 2HC1 · H20として
Calcd. C, 46.16; H, 5.42; N, 17.94.
Found C, 46.44; H, 5.51; N, 18.13.
'H-NMR(DMS0-d6) δ： 2.60 - 3.08 (ΙΗ' m), 2.86 (3Η, s), 3.28 - 3.80 (4H, m), 6.96 ― 7.08 (1H, m), 7.14 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 5 Hz), 7.6 - 8.2 (4H, br), 7.81 (1H, d, J = 6 Hz), 8.63 (1H, d, J = 6 Hz), 11.69 (1H, s).
実施例 70 (化合物 71の製造）
4-メチル- 7-(5-メチル -2-チェニル） -5, 6, 7, 8-テトラヒドロキノリン -5-オン (257 mg), アミノグァ二ジン塩酸塩（117mg)、 濃塩酸（0.2 ml)をエタノール（5 ml) 中で 30分間加熱還流した。 反応液を冷却し、 析出した結晶をろ取し、 エタノール で洗浄し、 乾燥して 5-グァニジノイミノ -4-メチル -7- (5-メチル -2-チェニル） - 5, 6， 7， 8-テトラヒドロキノリン 塩酸塩 （化合物 71) (273 mg)を淡黄色結晶とし て得た。
mp. 271-273 °C
元素分析値 C16H19N5S · 2HC1として Calcd. C, 49.74; H, 5.48; N, 18.13
Found C, 49.66; H, 5.31； , 18.06.
'H-NMR(DMSO-d6) δ： 2.41 (3H, s), 2.86 (3H, s), 2.94 (1H, dd)， 3.31 (2H, m), 3.52 (2H, m), 6.66 (1H, dd), 6.90 (1H, d), 7.82 (1H, d)， 7.96 (4H, broad), 8.63 (1H, d)， 11.73 (1H, s).
実施例 7 1 (化合物 72の製造）
7-(5-ク口口- 2-チェ二ル）- 4-メチル -5, 6, 7, 8-テトラヒドロキノリン -5-オン (0.79 g)、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （0.33 g)、 濃塩酸（0.7 ml)、 水（0.7 ml)、 ェ タノ一ル（40 ml)の混合物を 8.5時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を エタノールで洗浄し、 エタノール—水から再結晶した。 得られた結晶をさらにェ 夕ノールで洗浄し、 7-(5-クロ口- 2-チェニル） - 4 -メチル -5， 6, 7, 8-テトラヒドロキ ノリン塩酸塩 （化合物 72) (0.26 g) を結晶として得た。
即. 215 °C (分解）
元素分析値 C15H16CI 5S · 2HC1 · 0.2 0として
Calcd. C, 43.90; H, 4.52; N, 17.07.
Found C, 43.88; H, 4.44; N, 16.91.
Ή-NMR (DMS0-d6) d： 2.7 - 3, 12 (1H, m), 2.86 (3H, s), 3.22― 3.75 (4H, m), 6.9 - 7.2 (2H, m), 7.6 - 8.8 (4H, br), 7.81 (1H, d， J = 5 Hz), 8.63 (1H, d, J = 5 Hz), 11.79 (1H, s).
実施例 72 (化合物 73の製造）
4-メチル - 6-(3-メチル - 2-チェニル） - 4, 5, 6, 7-テトラヒドロキノリン -5-オン (0.8 g)、 アミノグァ二ジン塩酸塩（0.36 g)、 濃塩酸（0.78 ml)、 水（0.78 ml)、 ェ 夕ノール (50 ml)の混合物を 5時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に水 を加えて酢酸ェチルで洗浄した。 減圧下溶媒を留去し得られた結晶をエタノール から再結晶して 5 -グァニジノィミノ- 4-メチル -7-(3-メチル -2-チェエル）-
5, 6, 7, 8-テトラヒドロキノリン塩酸塩 （化合物 73) (0.94 g)を無色結晶として 得た。
mp. 184 - 187 °C 元素分析値 C16H19CI 5S · 2HC1 · 1H20として
Calcd. C, 47.53; H, 5.73; N, 17.32.
Found C, 47.58; H, 5.76; N, 17.32.
Ή-NMR (DMS0-d6) δ： 2.21 (3H, s)， 2.76 (1H, dd, J = 12, 19 Hz), 2.88 (3H, s), 3.2 一 3.57 (3H, m), 3.62 - 3.83 (1H， m), 6.87 (1H, d, J = 5 Hz), 7.33 (1H, d, J = 5 Hz), 7.4 - 8.4 (4H, br), 7.84 (1H, d, J = 6 Hz), 8.64 (1H, d, J = 6 Hz), 11.46 (1H, s).
実施例 73 (化合物 74の製造）
7 -（3 -ク口ロ- 2-チェニル） -4-メチル -5, 6, 7, 8-テトラヒドロキノリン- 5-オン (0.3 g)、 アミノグァ二ジン塩酸塩（0.14 g)、 濃塩酸（0.27 ml)、 水（0.27 ml)、 ェ 夕ノール（30 ml)の混合物を 6時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に水 を加えて酢酸ェチルで洗浄した。 炭酸水素ナトリウム水を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をェ夕 ノールに溶かし、 4N塩酸一酢酸ェチル溶液（0.4 ml)を加え、 減圧下濃縮した。 得 られた結晶をエタノール-水から再結晶して 7- (3-クロ口- 2-チェニル） - 5-グァニ ジノィミノ - 4-メチル -5, 6, 7, 8 -テトラヒドロキノリン塩酸塩（化合物 74) (0.23 g)を無色結晶として得た。
mp. 203 °C (分解）
元素分析値 Ci5Hi6ClN5S · 2HC1として
Calcd. C, 44.29; H, 4.46; N, 17.22.
Found C, 44.27; H, 4.46; , 17.01.
'H-NMR(DMS0-d6) δ： 2.7 - 2.97 (1H, m), 2.86 (3H, s), 3.22 - 4.4 (4H, m), 7.08 (1H, d, J = 5 Hz), 7.4 - 8.4 (4H, br), 7.63 (1H, d, J = 5 Hz), 7.8 (1H, d, J = 5 Hz), 8.62 (1H， d, J = 6 Hz), 11.43 (1H, s).
実施例 74 (化合物 75の製造）
4-メチル -7- (2-ピリジル） -5, 6, 7， 8-テトラヒドロキノリン- 5 -オン（0.28 g)、 ァ ミノグァニジン塩酸塩（0.14 g)、 濃塩酸（0.41 ml)、 水（0.41 ml)、 エタノール（30 ml)の混合物を 6時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を水に溶かし酢酸 ェチルで洗浄し、減圧下濃縮した。残渣を水-エタノールから再結晶して 5-グァニ ジノィミノ -4-メチル -7 - (2-ピリジル） -5， 6, 7, 8-テトラヒドロキノリン塩酸塩 (化 合物 75) (0.37 g) を無色結晶として得た。
mp. 260 °C (分解）
元素分析値 for C16H18N6 · 3HC1 · 0.2H20として
Calcd. C, 47.18; H, 5.30; N, 20.63.
Found C, 47.16; H, 5.45; N, 20.86.
'H-NMR(DMSO-d6) δ： 2.82 (3H, s), 3.03 - 3.78 (5H, m), 7.4 - 8.3 (4H, br), 7.53 - 7.63 (1H, ra), 7.78 (1H, d, J = 8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 6 Hz)， 8.06 一 8.17 (1H, m), 8.65 (1H, d， J = 6 Hz), 8.70 (1H, d, J = 5 Hz), 11.57 (1H, s).
実施例 75 (化合物 76の製造）
4 -メチル -7- (4-ピリジル） -5, 6, 7， 8 -テトラヒドロキノリン- 5-オン（0.1 g)、 ァ ミノグァニジン塩酸塩（0.049g)、 濃塩酸（0.15 ml)、 水（0.15 ml)、 エタノール（10 ml)の混合物を 6時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を水に溶かし酢酸 ェチルで洗浄した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をエタノール一水から再結晶して 5-グァニジノィミノ- 4-メチル -7- (4-ピリジル） -5， 6, 7, 8-テトラヒドロキノリン 塩酸塩 （化合物 76) (0.13 g)を無色結晶として得た。
即. 267 °C (分解）
元素分析値 C16H18N6 · 3HCい 0.5H20として
Calcd. C, 46.56; H, 5.37; N, 20.36.
Found C, 46.66; H, 5.41; N, 20.51.
'Η - NMR(DMS0 - d6) δ： 2.70 - 4.2 (5Η, m), 2.85 (3H， s)， 7.60 - 8.4 (4H, br), 7.76 (1H, d, J = 6 Hz), 8.17 (2H, d， J = 5 Hz), 8.61 (1H, d, J = 6 Hz), 8.97 (2H, d, J = 5 Hz), 11.82 (1H, s).
実施例 76 (化合物 77の製造）
7-（4-フルオロフェニル）- 4-メチル- 5， 6, 7, 8 -テトラヒドロキノリン- 5-オン (0.2 g)、 アミノグァ二ジン塩酸塩（0.091g)、 濃塩酸（0.2ml)、 水（0.2ml)、 エタ ノール（3G ml)の混合物を 5時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を水に 溶かし酢酸ェチルで洗浄した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をエタノール一酢酸ェ チル、次いでエタノール一水から再結晶して 7- (4-フルオロフェニル）-5 -グァニジ ノィミノ- 4 -メチル -5, 6, 7, 8 -テトラヒドロキノリン塩酸塩（化合物 77) (0.17 g) を無色結晶として得た。
mp. 259 °C (分解）
元素分析値 C17H18FN5 · 2HC1 · H20として
Calcd. C, 50.75; H, 5.51; N, 17.41.
Found C, 51.02; H, 5.58; N, 17.38.
'H-NMR(DMS0-d6) δ： 2.73 - 2.87 (1H, m), 2.86 (3H, s), 3.00 - 4.1 (4H, m),
7.13— 7.32 (2H, m), 7.43 - 7.60 (2H, m), 7.60 - 8.08 (4H, br), 7.78 (1H, d, J = 6 Hz), 8.61 (1H, d, J = 6 Hz), 11.41 (1H, s).
実施例 77 (化合物 78の製造）
アミノグァ二ジン塩酸塩（0.023g)のエタノール（10 ml) 溶液にメタンスルホン 酸（0.02 g)を加え、 30分間加熱還流した。 この溶液に 4-メトキシ -7-フエ二ル-
5, 6， 7， 8-テトラヒドロキノリン- 5-オン（0.05 g)を加え、 窒温で 2時間 20分、 50 °C で 25分かき混ぜた。 さらに、 メタンスルホン酸（0.02 g)を加え、 50 °Cで 5時間か き混ぜた。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を水に溶かし酢酸ェチルで洗浄した。 減圧 下溶媒を留去し、 残渣をエタノ一ルー水から再結晶して 5 -グァニジノイミノ- 4- メトキシ- 7-フエニル- 5， 6, 7, 8-テトラヒドロキノリンメタンスルホン酸塩 （化合 物 78) (0.09 g)を無色結晶として得た。
mp. 203 °C (分解)
元素分析値 C16H18N6 · 2MeS03H · H20として
Calcd. C, 41.19; H, 5.09; N, 12.64.
Found C, 41.17; H, 5.25; N, 12.75.
'H-NMR(DMS0-d6) δ： 2.38 (6H, s), 2.66― 2.88 (1H, m), 3.03― 3.90 (4H, m), 4.19 (3H, s), 6.8— 8.4 (4H, br), 7.22 - 7.48 (5H, m), 7.64 (1H, d, J = 7 Hz), 8.73 (1H, d, J = 7 Hz), 10.87 (1H, s). 実施例 78 (化合物 79の製造）
アミノグァ二ジン塩酸塩 （0.048g) のメタノール（20 ml)溶液にメタンスルホ ン酸（0.042 g)を加え 1時間加熱還流した。 7-(2-クロ口フエ二ル）- 4-メトキシ- 5, 6, 7, 8-テトラヒドロキノリン- 5-オン（0.12 g)、 メタンスルホン酸（0.042 g)を 加え 50 °Cで 9時間 60 °Cで 16時間加熱した。減圧下溶媒を留去し、水を加えて酢酸 ェチルで洗浄した。 減圧下溶媒を留去して、 残渣を水一エタノールから再結晶し、 7-(2 -クロ口フエニル） -5-グァニジノイミノ- 4 -メトキシ -5, 6, 7, 8-テトラヒドロ キノリンメタンスルホン酸塩 （化合物 79) (0.19 g)を無色結晶として得た。 mp. 158 - 159 °C
元素分析値 C17H,8C1N50 · 2MeS03H · H20として
Calcd. C, 41.19; H， 5.09; , 12.64.
Found C, 41.17; H, 5.25; N， 1 .75.
'H-NMR(DMSO-d6) δ： 2.54 (6H, s), 2.72― 2.84 (1H, m), 3.06― 3.57 (3H， m), 3.63 - 4.3 (1H， m), 4.21 (3H， s), 7.2 - 8.0 (4H, br), 7.36一 7.63 (5H， m), 8.61 (1H, d, J = 7 Hz).
実施例 79 (化合物 80、 化合物 8 1の製造）
4-クロロ- 7 -（2-クロ口フエニル） - 5， 6, 7, 8 -テトラヒドロキノリン- 5 -オン（0.1 g)、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （0.040 g)、 濃塩酸（0.034 ml), 水（0.034 ml), ェ 夕ノール（20ml)の混合物を室温で 30分、 50 °Cで 5時間加熱した。 減圧下溶媒を留 去し、 残渣を水に溶かし酢酸ェチルで洗浄した。 炭酸水素ナトリウム水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで 乾燥した。 減圧下溶媒を留去して、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (EtOAc/ MeOH/ Et3N)に付した。 得られた 2種類のアモルファスにそれぞれ 1 N塩 酸を加えて濃縮し、 7 -（2 -クロ口フエニル） -4 -エトキシ- 5-グァニジノイミノ- 5, 6, 7, 8 -テトラヒドロキノリン塩酸塩 （化合物 80 ) (0.05 g)を無色結晶として、 7 -（2 -クロ口フエニル） -5 -グァニジノィミノ- 1， 4， 5, 6, 7, 8 -へキサヒドロキノリン -4 -オン塩酸塩 （化合物 81) (0.04 g)をアモルファスとして得た。
7-（2 -クロ口フエニル） - 4-エトキシ -5 -グァニジノィミノ- 5, 6， 7, 8-テトラヒド 口キノリン塩酸塩 （化合物 80) ：
mp.214 。C (分解)
元素分析値 C16H16F2N40 · HC1 · 0.1H20として
Calcd. C, 53.89; H, 4.86; , 15.71.
Found C, 53.80; H, 4.90; N, 15.97.
'H-NMR(DMS0-d6) 6： 1.47 (3H, t, J = 7 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 12, 16 Hz), 3.06 一 3.88 (4H, m), 4.29 ― 4.66 (2H, m), 6.4 - 8.4 (4H, br), 7.28― 7.62 (4H, m), 8.69 (1H, d, J = 7 Hz), 11.48 (1H, s).
7 -（2 -クロ口フエニル） -5-グァニジノィミノ- 1， 4, 5, 6, 7, 8 -へキサヒドロキノリ ン -4-オン塩酸塩 （化合物 81) ：
"H-NMR(DMS0-d6) δ 2.87 (1H, dd, J = 3, 16 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 13, 17 Hz), 3.25 - 3.65 (2H, m), 3.86一 4.08 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 7 Hz), 7.31 - 7.63 (5H, m), 7.8 - 8.25 (4H, br), 8.45 (1H, d, J = 7 Hz), 10.43 (1H， br), 11.21 (1H, s).
実施例 80 (化合物 82の製造）
2-メチル -7-フエニル- 5, 6, 7, 8-テトラヒドロキノリン- 5 -オン（0.3 g)、 ァミノ グァニジン塩酸塩 (0.15g)、濃塩酸（0.063 ml),水（0.063 ml),エタノール（30ml) の混合物を 7時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣を水に溶かしジェチル エーテルで洗浄し、 炭酸水素ナトリウム水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を、 水、 飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去 して残渣をエタノールに溶かし 1N塩酸を加えて溶媒を留去した。残渣をェタノ— ルから再結晶して 5-グァニジノィミノ- 2-メチル -7-フエ二ル- 5， 6, 7, 8-テトラヒ ドロキノリン塩酸塩 （化合物 82 ) (0.34 g)を無色結晶として得た。
mp. 300 °C以上
元素分析値 C17H19N5 · 2HC1として
Calcd. C, 55.74; H, 5.78; N, 19.12.
Found C， 55.41; H, 5.60; N, 18.94.
'Η— NMR(DMS0— d6) δ： 2.65 - 2.96 (1H, m), 2.78 (3H, s), 3.15 - 3.61 (4H， m), 7.25 一 7.55 (5H, m), 7.6 - 8.7 (4H, br), 7.78 (1H, d, J = 8Hz), 9.72 (1H, d, J = 8Hz), 11.51 (1H， s).
実施例 81 (化合物 83の製造）
2, 4-ジメチル -7 -フエニル -5， 6， 7, 8 -テトラヒドロキノリン -5 -オン（0.30 g)、 ァ ミノグァニジン塩酸塩（0.14 g)、 濃塩酸（0.06 ml)、 水（0.06 ml)、 エタノール（30 ml)の混合物を 4時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を水に溶かしジェ チルエーテルで洗浄し、 炭酸水素ナトリゥム水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を 留去し、残渣をエタノールに溶かし 1N塩酸を加えて溶媒を留去した。残渣をエタ ノ一ルから再結晶して 5 -グァニジノィミノ- 2， 4-ジメチル- 7-フエ二ル- 5, 6, 7, 8- テトラヒドロキノリン塩酸塩 （化合物 83) (0.25 g) を無色結晶として得た。 mp. 270 °C (分解）
元素分析値 C18H21N5 · 2HC1として
Calcd. C, 56.85; H, 6.10; N, 18.41.
Found C, 56.49; H， 6.00; , 18.04.
'H-NMR(DMSO-d6) δ： 2.5 - 3.8 (5H, m), 2.72 (3H, s)， 2.82 (3H， s), 7.23 - 7.60 (6H, m), 7.6 — 8.2 (4H, br), 7.71 (1H, s), 11.33 (1H, s).
実施例 82 (化合物 84の製造）
2, 4-ジメチル- 7- (2-メチルフエニル） -5, 6, 7， 8-テトラヒドロキノリン- 5-オン (0.48 g)、 アミノグァ二ジン塩酸塩（0.21 g)、 濃塩酸（0.19 ml)、 水（0.19 ml), エタノール（50 ml)の混合物を 4時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を 水に溶かしジェチルエーテルで洗浄し、 炭酸水素ナトリゥム水を加えて酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を、 水、 飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して残渣をエタノールに溶かし IN塩酸を加えた。減圧下溶媒を 留去し 5-グァニジノイミノ- 2, 4 -ジメチル- 7 -（2-メチルフエニル） -5, 6, 7, 8-テト ラヒドロキノリン塩酸塩 （化合物 84) (0.58 g) をアモルファスとして得た。 lH-NMR(DMSO-d6) δ： 2.34 (3Η, s)， 2.62— 2.92 (1H, m), 2.74 (3H, s), 2.85 (3H, s), 3.10― 3.58 (4H, m), 7.10一 7.50 (4H, m), 7.63一 8.40 (4H， br), 7.74 (1H, s), 11.33 (1H, s).
実施例 83 (化合物 85の製造）
7 -（2-フルオロフェニル）-2， 4-ジメチル -5, 6, 7， 8-テトラヒドロキノリン- 5 -才 ン（0.12 g), アミノグァ二ジン塩酸塩（0.052 g)、 濃塩酸（0.067 ml), 水（0.067 ml), エタノール（10 ml)の混合物を 7時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を 水に溶かし酢酸ェチルで洗浄し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をェ夕ノールから 再結晶して、 7-(2 -フルオロフェニル） - 5 -グァニジノィミノ- 2， 4-ジメチル- 5, 6, 7, 8-テトラヒドロキノリン塩酸塩 （化合物 85) (0.12 g)を得た。
mp. 232 。C (分解)
元素分析値 C18H20FN5 - 2HC1 - 1.2H20として
Calcd. C， 51.48; H, 5.86; N, 16.68.
Found C, 51.37; H, 5.97; N, 16.68.
'H-NMR(DMSO-d6) δ : 2.70 (3H, s), 2.82 (3H, s), 2.60 — 2.96 (1H, m), 3.11 - 3.28 (1H, m), 3.34一 3.63 (3H, m), 7.17 - 7.43 (3H, m), 7.51 - 7.62 (3H, m), 7.69 (1H, s), 7.83 (4H, br), 11.35 (1H, s).
実施例 84 (化合物 86の製造）
7-(2 -クロ口フエニル） - 2, 4-ジメチル -5， 6, 7, 8-テトラヒドロキノリン- 5 -オン (0.20 g)、 アミノグァ二ジン塩酸塩（0.081 g)、 濃塩酸（0. l ml)、 水（0. l ml)、 ェ 夕ノール（20 ml)の混合物を 13.5時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を 水に溶かし酢酸ェチルで洗浄した。 減圧下溶媒を留去して残渣をエタノールから 再結晶して 7 -（2 -クロ口フエ二ル）- 5 -グァニジノィミノ- 2, 4-ジメチル- 5， 6, 7, 8- テトラヒドロキノリン塩酸塩 （化合物 86) (0.11 g)を無色結晶として得た。 mp. 227 °C (分解）
元素分析値 C18H21C1N5 · 2HC1 · 0.5H20として
Calcd. C, 51.02; H, 5.47; N, 16.53.
Found C, 50.96; H, 5.34; N, 16.64.
'H-NMR(DMSO-d6) <5 : 2.73 (3H， s), 2.85 (3H, s)， 2.6 - 3.0 (1H， m), 3.24 (1H, dd, J = 5, 19 Hz), 3.33 - 3.76 (3H, m), 7.30一 7.56 (3H, ra), 7.6 - 8.3 (4H, br), 7.64 (1H, dd, J - 2, 7 Hz), 7.74 (1H， s), 11.47 (1H, s).
実施例 85 (化合物 87の製造）
2, 4-ジメチル- 7- (2 -ピリジル） -5, 6, 7, 8-テトラヒドロキノリン- 5-オン（0.08 g)、 アミノグァ二ジン塩酸塩（0.037g)、 濃塩酸（0.079 ml)、 水（0.079 ml), エタ ノール（10 ml)の混合物を 7時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を水に 溶かし酢酸ェチルで洗浄した。減圧下溶媒を留去して残渣を水-エタノールから再 結晶して 5 -グァニジノィミノ- 2, 4-ジメチル -7 -（2 -ピリジル） - 5, 6, 7, 8-テトラヒ ドロキノリン塩酸塩 （化合物 87) (0.1 g)を無色結晶として得た。
mp. 201 °C (分解）
元素分析値 C17H2。N6 · 3HC1 · 3H20として
Calcd. C, 43.28; H, 6.20; N, 17.81.
Found C， 43.36; H, 5.98; N, 18.04.
'H-NMR(D SO-d6) δ： 2.73 (3H, s)， 2.83 (3H, s), 3.12 (1H, dd, J = 10, 18 Hz), 3.24― 3.80 (5H, m), 7.2 - 8.40 (4H, br), 7.57― 7.66 (1H, m), 7.76 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 8 Hz), 8.12― 8.23 (1H， m), 8.73 (1H, d, J = 4 Hz), 11.62 (1H, s).
実施例 86 (化合物 88の製造）
2-メチル -7-(2 -メチルフエニル） - 5, 6, 7, 8 -テトラヒドロキノリン- 5-オン（0.3 g)、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （0.26 g)、 濃塩酸（0.12 ml)、 水（0.12 ml)、 ェ夕ノ ール（30 ml)の混合物を 2.5時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を水に 溶かしジェチルェ—テルで洗浄し、 炭酸水素ナトリゥム水を加えて酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を、 水、 飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 圧下溶媒を留去して残渣をェ夕ノールに溶かし 1N塩酸（2.5 ml)を加えて溶媒を 留去した。残渣をエタノールで洗い 5-グァニジノィミノ- 2-メチル -7 -（2 -メチルフ ェニル）-5， 6, 7， 8-テトラヒドロキノリン塩酸塩 （化合物 88) (0.32 g)を無色結 晶として得た。
mp. 206 °C (分解）
元素分析値 C18H21N5 - 2HC1 - 0.3H20として Calcd. C, 56.05; H, 6.17; N, 18.16.
Found C, 56.12; H, 6.36; N, 18.23.
'H-NMR(DMSO-d6) δ： 2.36 (3H, s)， 2.65 - 2.90 (1H， m), 2.79 (3H, s), 3.10 - 3.65 (4H, m), 7.10 - 7.32 (4H, m), 7.42 (1H, d， J = 7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8 Hz), 7.6 - 8.7 (4H, br), 9.34 (1H, d, J = 8Hz), 11.51 (1H, s).
実施例 87 (化合物 89の製造）
7— （2—クロ口フエニル） 一4—メチルー 5, 6， 7， 8—テトラヒドロキ ナゾリン— 5—オン （40mg) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （1 6mg) にエタ ノール （3m l ) と 6N塩酸 （0. 025m l ) を加え 90 °Cで 3時間加熱撹拌 した。 空冷後、 反応液を減圧下に濃縮し、 残さをエタノール、 酢酸ェチル、 イソ プロピルェ一テルで順次洗浄し、 乾燥して、 （E) — 7— （2—クロ口フエニル） 一 5—グァニジノイミノー 4—メチル _ 5, 6, 7， 8—テトラヒドロキナゾリ ン塩酸塩 （化合物 89) (38mg) を得た。
m p 284 °C (分解） .
元素分析値 C 16H17N6C 1 · 2HC 1 · 0. 5H20として
C a l c d. C, 46. 79 ; H, 4 9 1 ; N, 20 46
F oun d C, 46. 73 ; H, 4 62 ； N, 20 55
JH-NMR (DMSO— d6) δ ： 2. 7— 3. 0 (2 H, m) 2. 83 (3 H， s ) ， 3. 1 - 3. 4 (2H, m) ， 3. 59 ( 1 H， m) 7. 32 - 7 64 (4H, m) ， 7. 76 (4H, b r o a d) ， 8. 89 (1H, s ) . 実施例 88 (化合物 90の製造）
7 - (2—クロ口フエニル） 一 2, 4—ジメチル一 5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロキナゾリン— 5—オン （0. 20 g) 、 アミノヴァ二ジン塩酸塩 (77mg) にエタノール （14m l ) と 6N塩酸 （0. 1 2m l ) を加え 90°Cで 3時間加 熱撹拌した。 空冷後、 反応液を減圧下に濃縮し、 残さをエタノール、 酢酸ェチル、 イソプロピルェ一テルで順次洗浄し、 乾燥して、 （E) — 7— （2—クロ口フエ ニル） 一 5—グァニジノィミノ一 2, 4—ジメチル _ 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロキナゾリン塩酸塩 （化合物 90) (0. 14 g) を得た。 mp 242 - 244°C.
元素分析値 C17H19N6C 1 · 2 HC 1 · 0. 2H20として
C a l c d. C， 48. 69 ; H， 5. 14 ; N， 20. 04
F o und C, 48. 65 ; H， 5. 09 ; N, 1 9. 84
^-NMR (DMSO - d6) δ ： 2. 6 5 (3H， s) ， 2. 7— 3. 0 (2 H， m) ， 2. 86 (3H, s) ， 3. 1— 3. 4 (2H， m) , 3. 59 (1 H， m) ， 7. 30 - 7. 52 (3 H, m) ， 7. 6 1 ( 1 H， d d， J = 1. 4 & 7. 4Hz) , 7. 80 (4H， b r o a d) .
実施例 89 (化合物 9 1の製造）
4-メチル -7-(2-メチルフエニル） -5-ォキソ -シクロペン夕 [2， 1-b]ピリジン（48 mg)、 アミノグァ二ジン塩酸塩（25 mg)、 濃塩酸（40 mg)をエタノール（1 ml)中で 2 時間加熱還流した。 反応液を冷却し、 析出した結晶をろ取し、 エタノールで洗浄 し、 乾燥して 5-グァニジノイミノ- 4 -メチル -7-(2-メチルフエニル）シクロペン夕 [2,卜 b]ピリジン 塩酸塩 （化合物 9 1) (48 mg)を黄色結晶として得た。
mp. 203-204 °C分解
元素分析値 C,7H,9N5 - 2HC1 - 2H20として
Calcd. C, 50.75; H, 6.26; N, 17.41
Found C, 50.89; H, 6.36; N, 17.45.
'H-N R(DMS0-d6) δ 2.40 (3H, s), 2.75 (3H, s), 2.80 (1H， dd), 3.62 (1H， dd), 4.99 (1H, dd), 6.66 (1H, dd), 7.19 (3H, i), 7.45 (1H, d), 7.74 (4H, broad), 8.51 (2H, d), 11.45 (1H， s).
実施例 90 (化合物 92の製造）
6 -（2-クロ口フエ二ル）- 3-メチル -4-ォキソ -4, 5, 6, 7-テトラヒドロインダゾ一 ル（78 mg), 卜ァミノ- 3-メチルダァニジン トルエンスルホン酸塩（86 mg)、 濃 塩酸（0.1 ml)をエタノール（1 ml)中、 室温で 60時間攪拌した。 反応中に析出した 結晶をろ取し、 エタノールで洗浄した。 この結晶に酢酸ェチル（60 ml)と 2 N 水 酸化ナトリウム（5 ml)を加えて攪拌し、 溶解させ分液した。 酢酸ェチル層を水洗 (10 mlで 3回）し、 1 N 塩酸（0.3 ml)を加えて、 減圧下に濃縮した。 残さをエーテ ル エ夕ノ一ル = 4 / 1の混合溶媒で洗浄し、乾燥して 6- (2-クロ口フエニル） - 3 - メチル- 4 -（卜メチルダァニジン- 3 -ィル）ィミノ- 4， 5, 6, 7 -テトラヒドロインダゾ —ル 塩酸塩 (化合物 92 )(80 mg)を無色固体として得た。
即. 240 °C分解
'H-NMR(DMSO-d6) δ： 2.50 (3Η, s), 2.69 (1H, dd), 2.92 (5H, m), 3.08 (1H， dd), 3.58 (1H, m), 7.27-7.43 (2H, m), 7.49 (1H, dd), 7.59 (1H, dd), 7.69 (1H, broad), 7.80 (2H, broad).
実施例 91 (化合物 93の製造）
6 -（2-クロ口フエニル） -3-メチル -4-ォキソ -4, 5, 6, 7-テトラヒドロインダゾ一 ル（1.14g)、卜ァミノ- 3-ヒドロキシグァニジン P-トルエンスルホン酸塩（1.26g)、 濃塩酸（0.44 ml)をエタノール（12 ml)中、 85 °C (浴温）で 1時間攪拌した。 反応液 を減圧下に濃縮し、 残さに酢酸ェチル（50 ml)、 テトラヒドロフラン（20 ml), 無 水炭酸カリウム（1.4 g)の水溶液（20 ml)を加えて、 振り混ぜ分液した。 上層を無 水炭酸カリウム（0.7 g)の水溶液（10 ml)で洗浄し、 水洗（10 mlで 3回）した。 上層 に 2 N塩酸（2.3 ml)を加えて、 減圧下に濃縮した。 残さにエーテル（30 ml)とェ 夕ノール（15ml)の混合溶媒を加え、 室温で 15時間攪拌し、 固化した粉末をろ取し た。 この粉末をエタノール（4 ml)中、 90 °C (浴温）で 1時間攪拌し、 析出した結晶 をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮した。残さをエタノ一ル（12 ml)に溶解し、 90 °C (浴 温）で 14時間攪拌した。 反応液を冷却後、 攪拌中に析出した結晶をろ取し、 ェタノ —ルで洗浄し、 乾燥して 6-(2-クロ口フエ二ル）- 4— (1-ヒドロキシグァ二ジン - 3- ィル）イミノ- 3-メチル -4， 5, 6, 7-テトラヒドロインダゾール 塩酸塩 (化合物 9 3) (604 mg)を淡黄色結晶として得た。
IP. 234-235 。C分解
'H-NMR(DMS0-d6) δ： 2.50 (3Η, s), 2.69 (1H, dd), 2.94 (2H, d), 3.08 (1H, dd), 3.57 (1H, m), 7.27-7.52 (3H, m), 7.60 (1H， dd), 7.98 (2H, broad), 10.66 (1H, s), 10.95 (1H, s).
実施例 92 (化合物 94の製造）
7- (2, 5-ジメチルフエニル） -4-メチル -5, 6, 7, 8-テトラヒドロキノリン- 5-オン (100 mg)、 卜ァミノ- 3-ヒドロキシグァ二ジン P-トルエンスルホン酸塩（131 mg), 濃塩酸（0.1 ml)をエタノール（2 ml)中、 85 °C (浴温）で 1時間攪拌した。 反応液を 減圧下に濃縮し、 残さに酢酸ェチル（20ml)、 テトラヒドロフラン（12ml)、 0.2 N 水酸化ナトリウム（10 ml)を加えて、 振り混ぜ分液した。 上層を 0.2N 水酸化ナト リウム（5 ml)で洗浄し、 水洗（5 mlで 3回）した。 上層に 2 塩酸（0.5 ml)を加え て、 減圧下に濃縮した。 残さをエーテル（4 ml)とエタノール（2 ml)の混合溶媒で 洗浄し、 乾燥して 7- (2, 5-ジメチルフエ二ル）- 5—（卜ヒドロキシグァニジン - 3 - ィル）ィミノ- 4 -メチル- 5, 6, 7, 8 -テトラヒドロキノリン 塩酸塩（化合物 94) (121 mg)を黄色結晶として得た。
mp. 190-192 °C分解
'H-NMR(DMS0-d6) δ： 2.27 (3Η, s), 2.30 (3H, s)， 2.79 (IH, m), 2.89 (3H, s), 3.19 (IH, d), 3.39 (3H, m), 7.00 (1H， d), 7.10 (1H， d)， 7.26 (IH, s), 7.83 (IH, d), 8.33 (2H, broad), 8.63 (IH, d), 10.40 (IH, broad), 11.15 (IH, broad), 11.34 (IH, broad).
実施例 93 (化合物 95の製造）
7 -（2, 3 -ジクロ口フエ二ル）- 4-メチル- 5, 6, 7, 8 -テトラヒドロキノリン- 5-オン (306 mg)、 卜ァミノ- 3-ヒドロキシグァニジン P-トルエンスルホン酸塩（320 mg)、 濃塩酸（0.2 ml)をエタノール（6 ml)中、 85 °C (浴温）で 2時間 30分攪拌した。 反応 液を減圧下に濃縮し、 残さに酢酸ェチル（30 ml), テトラヒドロフラン（20 ml), 0.2 N 水酸化ナトリウム（25 ml)を加えて、 振り混ぜ分液した。 上層を 0.2 N 水酸 化ナトリウム（10 ml)で洗浄し、 水洗（10 mlで 3回）した。 上層に 2 N 塩酸（1 ml) を加えて、 減圧下に濃縮した。 残さをエタノールで再結晶し乾燥して 7- (2, 3-ジ クロ口フエニル） - 5— (卜ヒドロキシグァニジン- 3-ィル）ィミノ- 4 -メチル- 5, 6， 7, 8-テトラヒドロキノリン 塩酸塩（化合物 95) (390 mg)を黄色結晶として 得た。
mp. 196-198 °C分解
'H-NMR(DMSO-d6) δ： 2.89 (4Η, m), 3.27 (IH, dd), 3.47 (2H, m), 3.73 (IH, m), 7.46 (IH, t), 7.62 (2H, dd), 7.81 (IH, d)， 8.34 (2H, broad), 8.63 (IH, d), 10.40 (1H， broad), 11.15 (1H, broad), 11.45 (1H, broad). 実施例 94 (化合物 9 6の製造）
7- (2, 6-ジクロロフエ二ル）- 4-メチル -5, 6, 7, 8-テトラヒドロキノリン- 5-オン (153 mg)、 卜ァミノ- 3-ヒドロキシグァ二ジン P-トルエンスルホン酸塩（262 mg)、 濃塩酸（0.1 ml)をエタノール（3 ml)中、 90 °C (浴温）で 1時間 30分攪拌した。 反応 液を減圧下に濃縮し、 残さに酢酸ェチル（30 ml)、 テトラヒドロフラン（20 ml)、 0.2 N 水酸化ナトリウム（15 ml)を加えて、 振り混ぜ分液した。 上層を 0.2 N 水酸 化ナトリウム（10 ml)で洗浄し、 水洗（10 mlで 3回）した。 上層に 2 N 塩酸（0.5 ml) を加えて、 減圧下に濃縮した。 残さをエーテル（3 ml)とエタノール（1.5 ml)の混 合溶媒で洗浄し、 乾燥して 7-(2, 6-ジクロロフエ二ル）- 5—（卜ヒドロキシグァニ ジン- 3-ィル）ィミノ - 4 -メチル -5, 6, 7, 8 -テトラヒドロキノリン 塩酸塩（化合物 9 6 )を淡黄色結晶として得た。
mp. 193-195 °C分解
元素分析値 C17H17N5C120 · 2HC1 · 3/4H20として
Calcd. C, 43.94; H, 4.45; , 15.07
Found C, 43.94; H, 4.63; N, 14.87.
■H-NMR(DMS0-d6) <5： 2.85 (3H, s), 3.07 (1H, dd), 3.26 (1H, d), 3.38 (1H, dd), 4.08 (2H, m), 7.41 (1H, t), 7.57 (2H, d), 7.78 (1H, d), 8.35 (2H, broad), 8.62 (1H, d), 10.38 (1H, broad), 11.13 (1H， broad), 11.40 (1H, broad). 実施例 9 5 (化合物 9 7の製造）
7- (2 -フリル）- 4-メチル -5, 6, 7, 8-テトラヒドロキノリン+オン（227 mg)、 1- ァミノ- 3-ヒドロキシグァ二ジン P-トルエンスルホン酸塩（314 mg)、 濃塩酸（0.1 ml)をエタノール（3ml)中、 90 °C (浴温）で 2時間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮 し、 残さに酢酸ェチル（30 ml), テトラヒドロフラン（20 ml)、 0.2 N 水酸化ナト リウム（20 ml)を加えて、 振り混ぜ分液した。 上層を 0.2 水酸化ナトリウム（10 ml)で洗浄し、 水洗（10 mlで 3回）した。 上層に 1 N 塩酸（1 ml)を加えて、 減圧下 に濃縮した。 残さをエタノール（3 ml)中、 90 °C (浴温）で 3時間攪拌し、 冷却した c 攪拌中に析出した結晶をろ取し、 エタノールで洗浄し乾燥して 7-(2-フリル) -5 ― (卜ヒドロキシグァニジン- 3-イリレ）ィミノ- 4-メチル- 5, 6， 7, 8-テトラヒドロキ ノリン 塩酸塩 (化合物 9 7) (154 mg)を淡黄色結晶として得た。
ip. 196-198 °C分解
'H-NMR(DMSO-d6) δ： 2.86 (3Η, s), 2.96 (1H, dd), 3.23 (2H, m), 3.54 (2H, m), 6.40 (2H, m), 7.61 (1H， s), 7.79 (1H, d), 8.45 (2H, broad), 8.62 (1H, d), 10.40 (1H, broad), 11. 17 (1H, broad), 11.69 (1H, broad).
実施例 9 6 (化合物 9 8の製造）
4-メチル- 7- (5 -メチル -2-チェニル） - 5, 6, 7, 8-テトラヒドロキノリン- 5 -ォン
(257 mg)、 卜ァミノ- 3-ヒドロキシグァニジン p-トルエンスルホン酸塩（285 mg)、 濃塩酸（0.2 ml)をエタノール（3 ml)中、 90 °C (浴温）で 1時間攪拌した。 反応液を 減圧下に濃縮し、 残さに酢酸ェチル（30 ml)、 テトラヒドロフラン（20ml)、 0.2 N 水酸化ナトリウム（20 ml)を加えて、 振り混ぜ分液した。 上層を 0.2 N 水酸化ナト リウム（10 ml)で洗浄し、 水洗（10 mlで 3回）した。 上層に 1 塩酸（1 ml)を加え て、 減圧下に濃縮した。 残さをエタノール（1 ml)中、 室温で 15時間攪拌し、 結晶 をろ取し、 乾燥して 5—（卜ヒドロキシグァニジン- 3-ィル）ィミノ- 4-メチル -7 -
(5 -メチル- 2 -チェニル） -5, 6， 7, 8-テトラヒドロキノリン 塩酸塩 (化合物 9
8) (163 mg)を淡黄色結晶として得た。
mp. 210-212 °C分解
'H-NMR(DMSO-d6) δ： 2.41 (3Η, s)， 2.85 (3H, s), 2.92 (1H， dd), 3.37 (2H, m), 3.54 (2H, m), 6.67 (1H, m), 6.88 (1H, d), 7.79 (1H, d), 8.43 (2H, broad),
8.63 (1H, d), 10.38 (1H, broad), 11.16 (1H, broad), 11.62 (1H, broad). 実施例 9 7 (化合物 9 9の製造）
7 -フエ二ル- 1， 2, 5, 6, 7, 8 -へキサヒドロキノリノ、 - 1, 5 -ジオン（0.19 g)、 ァミノ グァニジン塩酸塩 （0.092 g)、 濃塩酸（0.04ml)、 水（0.04mi)、 エタノール（20ml) の混合物を 1時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣をエタノールから再結 晶して 5 -グァニジノィミノ- 7-フエニル -1, 2, 5, 6, 7, 8 -へキサヒドロキノリン -2ォ ン塩酸塩 （化合物 9 9) (0.21 g)を無色結晶として得た。
mp. 300 °C以上 'H-N R(DMSO-d6) δ 2.45 - 3.6 (5H, m), 6.26 (1H, d, J = 9 Hz), 7.0 - 8.2 (4H, br), 7.20 - 7.50 (5H, m), 8.41 (1H, d, J - 9 Hz), 10.94 (1H, s)， 11.90 (1H, s).
実施例 98 (化合物 100の製造）
4 -メチル- 7- (3-チェニル） -5, 6, 7, 8 -テトラヒドロキノリン- 5 -ォン（243 mg)、 ァ ミノグァニジン塩酸塩 （122 mg)、 濃塩酸（0.2 ml)をエタノール（3 ml)中で 2時間 加熱還流した。 反応液を冷却し、 析出した結晶をろ取し、 エタノールで洗浄し乾 燥して 5 -グァニジノイミノ- 4 -メチル -7-(3-チェニル） -5, 6, 7, 8-テトラヒドロキ ノリン 塩酸塩 （化合物 100 ) (362 mg)を無色結晶として得た。
mp. 300 °C以上
Ή-NMR (DMS0-de) δ： 2.86 (3Η, s), 2.90 (1H, dd), 3.36 (4H, m), 7.24 (1H, dd), 7.49 (1H, d), 7.56 (1H, m), 7.82 (1H, d), 7.90 (4H, broad), 8.64 (1H, d)， 11.65 (1H, broad).
実施例 99 (化合物 101の製造）
7- (2-クロロチォフェン- 3 -ィル） -4-メチル -5, 6, 7, 8-テトラヒドロキノリン- 5 - オン（147 mg), アミノグァ二ジン塩酸塩 （63 mg)、 濃塩酸（0.1 ml)をエタノール (3ml)中、 90 °C (浴温)で 14時間攪拌した。 反応液を冷却し、 析出した結晶をろ取 し、エタノールで洗浄し乾燥して 7 -（2-クロロチォフェン- 3-ィル） - 5 -グァニジノ ィミノ- 4-メチル- 5, 6， 7, 8-テトラヒドロキノリン 塩酸塩 （化合物 101) (148 mg)を無色結晶として得た。
即. 281-283 °C (分解）
元素分析値 C15H18N5C1S · 2HC1として
Calcd. C, 44.29; H, 4.46; N, 17.22
Found C, 44.29; H, 4.54; N, 17.21.
'Η - NMR(DMS0— d6) δ： 2.86 (4H， m), 3.15 (1H, dd), 3.39 (3H， m), 7.25 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.92 (4H, broad), 8.62 (1H, d), 11.43 (1H, broad).
実施例 100 (化合物 102の製造） 7-(2, 5 -ジクロロチォフェン- 3 -ィル） -4 -メチル- 5， 6, 7, 8-テトラヒドロキノリ ン- 5-オン（218 mg)、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （83 mg)、 濃塩酸（0.1 ml)をェタノ ール (4 ml)中、 100 °C (浴温)で 14時間攪拌した。 反応液を冷却し、 析出した結晶 をろ取し、エタノールで洗浄し乾燥して 7- (2, 5-ジクロロチォフエン -3-ィル） - 5- グァニジノィミノ- 4 -メチル- 5, 6, 7, 8-テトラヒドロキノリン 塩酸塩（化合物 1 0 2) (250 mg)を淡黄色結晶として得た。
mp. 300 °C以上
元素分析値 C15H15N5C12S · 2HC1として
Calcd. C, 40.83; H, 3.88; , 15.87
Found C, 40.75; H, 3.64; , 15.69.
'H-NMR(DMSO-d6) δ： 2.85 (4H， m), 3. 12 (1H, dd), 3.36 (3H, m), 7.42 (1H, s), 7.79 (1H, d), 7.90 (4H, broad), 8.62 (1H, d)， 11.44 (1H, broad). 実施例 1 0 1 (化合物 1 0 3の製造）
4 -メチル- 7- (3 -チェニル） -5, 6, 7, 8 -テトラヒドロキノリン- 5-オン（243 mg)、 1- ァミノ- 3-ヒドロキシグァ二ジン p-トルエンスルホン酸塩（393 mg)、 濃塩酸（0.2 ml)をエタノール（3 ml)中、 90 °C (浴温）で 2時間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮 し、 残さに酢酸ェチル（30 ml), テトラヒドロフラン（20 ml)、 0.2 N 水酸化ナト リウム（20 ml)を加えて、 振り混ぜ分液した。 上層を 0.2 水酸化ナトリウム（10 ml)で洗浄し、 水洗（10 mlで 3回）した。 上層に 1 塩酸（1 ml)を加えて、 減圧下 に濃縮した。 残さをエーテル（3 ml)を加えて、 90 °C (浴温）で 2時間攪拌し、 冷却 して結晶をろ取し、 エタノールで洗浄し、乾燥して 5—（1-ヒドロキシグァニジン -3 -ィル）ィミノ - 4-メチル- 7 -（3 -チェニル） - 5, 6, 7, 8 -テトラヒドロキノリン 塩酸 塩 (化合物 1 0 3) (233 mg)を淡黄色結晶として得た。
即. 201-202 。(：分解
'H-NMRCDMSO-de) δ 2.86 (4Η, m), 3.35 (4H, m), 7.23 (1H, dd), 7.47 (1H, dd), 7.58 (1H, dd), 7.78 (1H, d), 8.42 (2H, broad), 8.63 (1H, d), 10.40 (1H, broad), 11.15 (1H, broad), 11.58 (1H, broad).
実施例 1 0 2 (化合物 1 04の製造） 7- (2 -クロロチォフェン- 3-ィル） -4-メチル -5, 6, 7, 8 -テトラヒドロキノリン- 5 - オン（222 mg)、 卜ァミノ- 3-ヒドロキシグァ二ジン P-トルエンスルホン酸塩（314 mg)、 濃塩酸（0. 1 ml)をエタノール（4 ml)中、 90 °C (浴温）で 2時間攪拌した。 反応 液を減圧下に濃縮し、 残さに酢酸ェチル（30 ml) , テトラヒドロフラン（20 ml) , 0. 2 N 水酸化ナトリウム（20 ml)を加えて、 振り混ぜ分液した。 上層を 0. 2 N 水酸 化ナトリウム（15 ml)で洗浄し、 水洗（10 mlで 3回）した。 上層に 2 N塩酸（0. 8 ml) を加えて、 減圧下に濃縮した。 残さをエーテル（3 ml)を加えて、 90 °C (浴温）で 3 時間攪拌し、 冷却して結晶をろ取し、 エタノールで洗浄し、 乾燥して 7- (2-クロ ロチォフェン- 3-ィル） -5- (卜ヒドロキシグァニジン- 3-ィル）ィミノ- 4-メチル- 5, 6, 7, 8 -テトラヒドロキノリン 塩酸塩（化合物 1 0 4 ) (183 mg)を淡黄色結晶と して得た。
即. 199-200 °C分解
元素分析値 C15H16N5C10S · 2HC1 · 1/2H20として
Cal cd. C, 41. 73 ; H, 4. 44 ; N, 16. 22
Found C, 41. 64 ; H, 4. 42 ; N, 16. 24.
'H-NMR (DMSO-d6) δ： 2. 87 (4H, m) , 3. 15 (1H, dd) , 3. 39 (3H, m) , 7. 25 (1H, d) , 7. 54 (1H， d) , 7. 81 (1H, d)， 8. 36 (2H, broad) , 8. 62 (1H, d) , 10. 40 (1H, broad) , 11. 15 (1H, broad) , 11. 43 (1H, broad) .
実施例 1 0 3 (化合物 1 0 5の製造）
7- (2, 5 -ジクロロチォフェン- 3-ィル） -4-メチル -5, 6, 7， 8 -テトラヒドロキノリ ン- 5-オン（250 mg)、 卜ァミノ- 3-ヒドロキシグァニジン p-トルエンスルホン酸塩 (314 mg)、 濃塩酸（0. 1 ml)をエタノール（4 ml)中、 105 °C (浴温）で 2時間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮し、残さに酢酸ェチル（40 ml)、テトラヒドロフラン（25 ml)、 0. 2 N 水酸化ナトリウム（25 ml)を加えて、 振り混ぜ分液した。 上層を 0. 2 N 水酸 化ナトリウム（15 ml)で洗浄し、 水洗（10 mlで 3回）した。 上層に 2 N 塩酸（0. 8 ml) を加えて、 減圧下に濃縮した。 残さをエタノール (4 ml)を加えて、 90 °C (浴温） で 3時間攪拌し、 冷却して結晶をろ取し、 エタノールで洗浄し、 乾燥して 7- (2， 5- ジクロロチォフエン -3-ィル） - 5- (卜ヒドロキシグァニジン -3-ィル）ィミノ -4 -メ チル -5, 6, 7, 8 -テトラヒドロキノリン 塩酸塩 (化合物 1 05 ) (205 mg)を無色結晶 として得た。
mp. 196-197 °C分解
'H-NMR(DMSO-d6) δ： 2.85 (4Η, m), 3.14 (1H, dd)， 3.35 (3H, m), 7.41 (1H， s), 7.77 (1H, d), 8.40 (2H, broad), 8.61 (1H, d)， 10.40 (1H, broad), 11.16
(1H, broad), 11.41 (1H, broad).
実施例 104 (化合物 1 06の製造）
7- (2-クロ口フエ二ル）- 4-メチル -5, 6, 7, 8 -テトラヒドロキノリン- 5-オン（679 mg), 卜ァミノ- 3-ヒドロキシグァニジン p-トルエンスルホン酸塩（917mg)、 濃塩 酸（0.3ml)をエタノール（10ml)中、 90 °C (浴温）で 3時間攪拌した。 反応液を減圧 下に濃縮し、 残さに酢酸ェチル（40 ml), テトラヒドロフラン（30 ml)、 0.2 N 水 酸化ナトリウム（50ml)を加えて、 振り混ぜ分液した。 上層を 0.2N 水酸化ナトリ ゥム（20 ml)で洗浄し、 水洗（15 mlで 3回）した。 上層に 2 N 塩酸（2.5 ml)を加え て、 減圧下に濃縮した。 残さをエタノール（10ml)を加えて、 90 °C (浴温）で 3時間 攪拌し、冷却して結晶をろ取して 7-(2-クロ口フエ二ル）- 5- (卜ヒドロキシグァニ ジン- 3-ィル）ィミノ- 4-メチル- 5, 6, 7， 8-テトラヒドロキノリン 塩酸塩（化合物 1
06) (790 mg)を淡黄色結晶として得た。
mp. 185-187 。C
元素分析値 C17H18N5C10 · 2HC1 · 4/5H20として
Calcd. C， 47.36; H, 5.05; N, 16.24
Found C, 47.56; H, 4.83; N, 15.95.
'H-NMR(DMSO-d6) δ 2.89 (4H, m), 3.24 (1H, dd)， 3.43 (2H, m), 3.67 (1H, m), 7.48 (3H, m), 7.61 (1H, dd), 7.81 (1H, d), 8.35 (2H, broad), 10.39 (1H, broad), 11.14 (1H, broad), 11.44 (1H， broad):
実施例 1 05 (化合物 1 0 Ίの製造）
3—力ルバモイルー 6—フエ二ルー 4, 5, 6， 7—テトラヒドロベンゾフラ ン—4—オン （0. 24 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （1 04mg) にェ夕ノ ール （20m l ) と 6 N塩酸 （ 0. 08 1m l ) を加え 90 °Cで 2時間加熱撹拌 した。 空冷後、 析出結晶をエタノール、 イソプロピルエーテルで順次洗浄し、 乾 燥して、 （E) — 3—力ルバモイル一 4一グァニジノィミノ一6—フエニル一 4,
5, 6， 7—テトラヒドロべンゾフラン塩酸塩 （化合物 107) (0. 28 g) を得た。
m p 294 °C (分解） .
元素分析値 C16H17N5〇2 · HC 1として
C a l c d. C, 55. 25 ; H, 5. 22 ； N, 20. 14
Found C, 55. 12 ; H, 5. 09 ; N， 20. 04
- NMR (DMSO - d6) δ : 2. 68 ( 1 H, dd， J = 12. 8& 1 6. 2Hz) , 3. 05- 3. 1 5 (3H, m) ， 3. 3— 3. 5 (lH， m) ,
7. 28 - 7. 46 (5H, m) ， 7. 59 (5H， b r o ad) , 8. 09 (1
H， s) ， 8. 22 (1H， b r o a d) .
参考例 1 16
5— (2—クロ口フエニル） シクロへキサン— 1， 3—ジオン （3. 0 g) の クロ口ホルム （10m l) 溶液に、 三塩化リン （0. 62 g) を加え、 100°C で 2. 5時間かき混ぜた。 再び、 三塩化リン （0. 62 g) を加え、 100°Cで さらに 2時間かき混ぜた。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣に氷水を加えて、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾 燥した。 減圧下濃縮し、 3—クロロー 5— (2—クロ口フエニル） 一 2—シクロ へキセン一 1一オンを得た。 これをエタノール （3m 1 ) に溶かし硫化ナトリウ ム 9水和物 （2. 0 g) 、 水 （3m l ) を加え室温で 2時間撹拌した。 減圧下、 濃縮し、 残渣を水に溶かし、 ジェチルエーテルで洗浄した。 水層に 4 N塩酸を加 えて、 酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 油状物として 5— （2—クロ口フエ ニル） 一 3—メルカプト— 2—シクロへキセン— 1—オン （1. 8 g) を得た。 ^-NMR (CDC 13) (5 ： 2. 50— 2. 80 (4H， m) ， 3. 52 (1 H, s) , 3. 83-4. 01 ( 1 H, m) , 6. 20 (1H， s) ， 7. 14 - 7. 43 (4H, m) . 参考例 1 1 7
5— （2—クロ口フエニル） _ 3—メルカプト一 2—シクロへキセン _ 1ーォ ン （1. 8 g) 、 クロ口アセトン （0. 7 g) のエタノール （20m l ) 溶液に、 20%ナトリウムエトキシドエ夕ノール溶液 （0. 48 g) を加え、 室温で 5時 間かき混ぜた。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣に酢酸ェチルを加えて抽出した。 有 機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮 し、 5— (2—クロ口フエニル） 一 3— （2—ォキソプロピルチオ） 一 2—シク 口へキセン一 1一オン （2. 3 g) を得た。
mp. 8 1 - 82 °C
XH-NMR (CDC ") δ 2. 33 (3Η, s) ， 2. 52— 2. 80 (4 H, m) , 3. 7 6 (2H， s) ， 3. 7 9— 3. 99 (1 H, m) ， 5. 8 5
( 1 H， s ) ， 7. 1 6- 7. 43 (4H, m) .
参考例 1 1 8
5 - (2—クロ口フエニル） — 3— (2—ォキソプロピルチオ） 一 2—シクロ へキセン— 1—オン （1. 0 g) のキシレン （ 1 0m 1 ) 溶液を 7. 5日間加熱 還流した。 冷却後反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （E t OAcZ h e x a n e) に付し、 油状物として 6— (2—クロ口フエニル） — 3—メチル -4, 5， 6， 7—テトラヒドロベンゾチォフェン一 4一オン （0. 07 g) を 得た。
'H-NMR (CDC 13) δ 2. 48 (3Η, s) , 2. 64— 2. 92 (2 H， m) ， 3. 09 ( 1 H, d d, J = 1 1 , 1 7Hz) , 3. 35 (1H, d d, J =4， 1 7 H z ) ， 3. 96 -4. 1 3 ( 1 H， m) ， 6. 70 ( 1 H, s ) ， 7. 14- 7. 50 (4H, m) .
参考例 1 1 9
5— （2—チアゾリル） ーシクロへキサン— 1, 3—ジオン （0. 93 g) 、 酢酸アンモニゥム （1. l g) のエタノール （20m l ) 溶液を 1 3時間加熱還 流した。 減圧下溶媒を留去して炭酸水素ナトリウム水を加えた。 水層を酢酸ェチ ルで洗浄し、 濃縮した。 残渣にエタノール一酢酸ェチル （1 : 1) を加え不溶物 をろ取し、 減圧下濃縮した。 残渣にエタノールを加え、 不溶物をろ過し、 減圧下 濃縮して固体を得た。 これをエタノール （10m l ) , トルエン （30m l ) に 溶かし、 3—ォキソブチルアルデヒドジメチルァセ夕一ル （1. 6 g) 、 粉末状 にした 85%水酸化カリウム （0. 26 g) を加え、 加熱還流した。 30分後、 粉末状 85%水酸化カリウム （0. 054 g) 、 1時間後粉末状 85%水酸化力 リウム （0. 054 g) と 3—ォキソブチルアルデヒドジメチルァセタール （0. 063 g) 、 1時間 30分後粉末状 85 %水酸化カリウム （0. 054 g) を加 え、 その後、 1時間還流した。 減圧下溶媒を留去し、 殘渣に酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （E t OAcZh e X a n e) に付し 結晶として 7— (2—チアゾリル） —4—メチル— 5, 6， 7, 8—テトラヒド 口キノリン _ 5—オン （0. 76 g) を得た。
mp. 88 - 89 °C
XH-NMR (CDC 13) 6 ： 2. 70 (3H， s) , 3. 09 ( 1 H, d d， J = 10, 17 H z ) , 3. 16— 3. 28 (lH， m) , 3. 53 (1H， d d， J = 10, 17Hz) , 3. 68 ( 1 H， dd， J = 5， 17Hz) , 3. 86 -4. 06 (1 H, m) , 7. 1 1 (1H， d, J = 5Hz) , 7. 28 (1 H, d， J =4Hz) , 7. 75 ( 1 H， d, J =4H z ) , 8. 50 ( 1 H， d， J = 5 H z ) .
参考例 120
5— (3—クロロチォフェン一 2—ィル） シクロへキサン一 1, 3—ジオン（2. 0 g) 、 酢酸 （0. 90 g) 、 ジメチルァミノピリジン （1. 6 g) のジメチル ホルムアミド （ 100m 1 ) 溶液にジシクロへキシルカルポジイミド （2. 3 g) を加え室温で 13時間かき混ぜた。 減圧下溶媒を留去して残渣に酢酸ェチルを加 え、 硫酸水素カリウム水溶液、 水で順次洗浄した。 1N水酸化ナトリウム水を加 えて、 水層をジェチルェ一テルで洗浄した。 1N塩酸を加えて中和し、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、油状物として 5—（3—クロロチォフェン— 2—ィル）—2— （1 —ヒドロキシェチリデン） —シクロへキサン一 1, 3—ジオン （2. 2 g) を得 た。 'H-NMR (CDC 13) δ ： 2. 65 (3H， s) ， 2. 66 ( 1 H, d d， J = 1 2, 1 6Hz) , 2. 85 ( 1 H, d d, J = 1 2, 1 8Hz) , 2. 8 9 (1H， d d d, J = 2, 5, 1 6Hz) ， 3. 03 ( 1 H, d d d， J = 2, 5, 1 8Hz) ， 3. 7 1 - 3. 9 1 (lH， m) ， 6. 92 (1H, q, J = 5Hz) , 7. 20 (1H， d， J = 5Hz) .
参考例 1 2 1
5 - (3—クロロチォフェン— 2—ィル） 一 2— （ 1—ヒドロキシェチリデン） ーシクロへキサン— 1， 3—ジオン （2. 2 g) 、 ヒドラジン水和物 （0. 45 g) のエタノール （60m l ) 溶液を 2時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し て残渣を酢酸ェチルーへキサンから再結晶し、 無色結晶として 6— （3 _クロ口 チォフェン— 2—ィル） 一 3—メチルー 4, 5， 6， 7—テトラヒドロインダゾ —ルー 4一オン （1. 3 g) を得た。
mp. 1 63 - 1 65 °C
^-NMR (CDC 13) δ ： 2. 59 (3H, s) , 2. 70 (1H， d d, J = 1 1 , 1 7Hz) ， 2. 86 (1H， d d, J =4, 1 7 H z) , 2. 96 (1H， d d， J = 1 1 , 1 6Hz) , 3. 29 ( 1 H, d d， J =4, 1 6H z ) , 3. 84-4. 03 (1 H， m) ， 6. 9 1 ( 1 H, d, J = 5 H z ) ,
7. 1 8 ( 1 H, d， J = 5 H z ) .
参考例 1 22
5— （2, 5—ジクロロフエニル） 一シクロへキサン— 1， 3—ジオン （5. 0 g) 、 酢酸アンモニゥム （4. 5 g) のエタノール （1 00m l ) 溶液を 20. 5時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を水、 次いでトルエンで洗い、 乾燥して結晶を得た。 これをエタノール （50m l ) , トルエン （1 50m l ) に溶かし、 3—ォキソブチルアルデヒドジメチルァセタール （6. l g) 、 粉末 状 85%水酸化カリウム （1. 0 g) を加え、 加熱還流した。 30分後、 粉末状
85%水酸化カリウム （0. 2 1 g) 、 1時間後粉末状 85 %水酸化カリウム （0. 時間 30分後粉末状 85%水酸化カリウム （0. 2 1 g) を加え、 その後、 1. 5時間還流した。 減圧下溶媒を留去し、 殘渣に酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩 水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （E t OAcZh e X a n e) に付し、 得られた結 晶を酢酸ェチルーへキサンから再結晶して 7— (2, 5 _ジクロ口フエニル） 一 4一メチル一 5, 6， 7， 8—テトラヒドロキノリン一 5—オン （3. 7 g) を 結晶として得た。
mp. 1 1 6 - 1 1 7 °C
^-NMR (CDC 1 3) (5 ： 2. 7 2 (3H， s) ， 2. 8 0 ( 1 H， d d, J = 1 2, 1 6 H z ) , 3. 0 0 ( 1 H， d d d， J = 2, 4， 1 7 H z) ， 3. 2 6 ( 1 H, d d, J = 1 2, 1 7 H z) , 3. 46 ( 1 H, d d d, J = 2, 4, 1 6 H z ) ， 3. 8 3 - 4. 0 4 ( 1 H, m) , 7. 1 2 ( 1 H, d， J = 5H z) ， 7. 2 1 ( 1 H， d d， J = 2 , 8H z) , 7. 3 1 ( 1 H, d， J = 2 Hz) , 7. 3 6 ( 1 H, d, J = 8 H z ) , 8. 5 0 ( 1 H, d, J = 5 H z) .
参考例 1 2 3
7— （3—クロロチォフェン— 2—ィル） 一 4ーメチルー 5， 6， 7， 8—テ トラヒドロキノリンー 5—オン （0. 7 4 g) の酢酸ェチル （1 0m l ) 溶液に、 ピリジン （0. 2 1 g) 、 塩化スルフリル （1. l g) を室温で加え、 同温で 3 時間かき混ぜた。 反応液に、 酢酸ェチルを加え、 炭酸水素ナトリウム水、 水、 飽 和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （E t OA c /h e X a n e) に付し、 7— (3， 5—ジクロロチォフェン _ 2 _ィル） 一 4ーメチルー 5， 6， 7， 8—テ トラヒドロキノリン一 5—オン （0. 5 6 g) を得た。
mp. 1 0 9 - 1 1 1 °C
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 2. 6 8 (3H， s) ， 2. 7 6 ( 1 H， d d， J = 1 2, 1 6 H z) ， 3. 04 ( 1 H, d d d, 1 = 2, 4, 1 7 H z) , 3， 24 (1 H， d d， J = 1 1 , 1 7 H z) , 3, 5 1 ( 1 H， d d d, J = 2, 4, 1 7Hz) , 3. 8 2 - 3. 9 9 ( 1 H， m) ， 6. 7 6 ( 1 H， s ) ， 7. 1 1 ( 1 H， d， J = 5Hz) , 8. 4 9 ( 1 H， d, J = 5H z) .
参考例 1 24 2, 5—ジクロロチォフェン （100. 0 g) 、 ジクロロメチルメチルェ一テ ル （ 165. 3 g) のジクロロメタン （800m l) 溶液に一 10から一 15 °C の温度範囲で 50分かけて、 四塩化チタン （272. 7 g) のジクロロメタン（1 60m l ) 溶液を滴下した。 同温で 30分間かき混ぜ、 反応液を氷の上に注いだ。 有機層を水、 炭酸水素ナトリウム水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し油状物として 2， 5—ジクロロー 3—ホ ルミルチオフェン （1 15. 0 g) を得た。
アセトン （ 1 000m l ) と水酸化ナトリウム （28. 6 g) 、 水 （1200 m l) 溶液の混液に 0°Cで 2， 5—ジクロロ— 3—ホルミルチオフェン （58. 6 g) のアセトン （200m l ) 溶液を 1. 5時間かけて加え、 同温で 1時間撹 拌した。 アセトンを減圧下留去し、 結晶をろ取した。 結晶を水で洗って乾燥し、 4一 （2, 5—ジクロロチォフェン一 3—ィル） — 3—ブテン一 2—オン （13 6. 6 g) を得た。 20 %ナトリウムエトキシドエ夕ノール溶液 （21 1 g) に 室温でマロン酸ジェチル （99. 3 g) を加え、 ついで、 4— (2, 5—ジクロ ロチォフェン一 3—^ Γル） — 3—ブテン— 2—オン （136. 6 g) を少量ずつ 加えた。 反応混合液を室温で 30分間かき混ぜ、 2時間加熱撹拌した。 空冷後、 溶媒を留去し、 残渣に水を加え、 水層を酢酸ェチルで洗って濃縮した。 2M水酸 化ナトリウム （340m l ) を加え、 100°Cで 2時間加熱撹拌した。 空冷後、
2. 5M硫酸 （340m 1 ) を 15分かけて加え、 100°(：で1. 5時間加熱撹 拌した。空冷後、析出した結晶をろ取し、酢酸ェチル—イソプロピルエーテル（1 ：
4) 、 イソプロピルエーテル で順次洗浄して、 5— (2， 5—ジクロロチォフエ ンー 3—ィル） シクロへキサン— 1, 3—ジオン （78. 9 g) を無色結晶とし て得た。
mp 200°C (分解）
^-NMR (CDC 13) δ ： 2. 36— 2. 6 1 (4Η, m) , 3. 42—
3. 62 ( 1 H, m) ， 5. 51 ( 1 H, s ) ， 6. 76 ( 1 H， s) , 8. 0 - 12. 5 ( 1 H, b r) .
参考例 125
5 - (2, 5—ジクロロチォフェン一 3—ィル） シクロへキサン一 1， 3—ジ オン （42. 0 g) 、 酢酸アンモニゥム （36. 9 g) のエタノール （840m 1) 溶液を 12時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に水を加えて結晶 をろ取した。 結晶を水、 次いでトルエンで洗浄し、 乾燥して、 1—アミノー 5— (2, 5—ジクロロチォフェン一 3—ィル） シクロへキセン一 3—オン （40. 3 g) を得た。
1—ァミノ一 5 _ (2, 5—ジクロロチォフェン一 3—ィル） シクロへキセン _3—オン （37. 0 g) のエタノール （700m l ) 、 トルエン （ 1400m 1 ) 溶液に、 3 _ォキソブチルアルデヒドジメチルァセタール （46. 6 g) 、 粉末状水酸化カリウム （7. 7 g) を加え加熱還流した。 30分後に粉末状水酸 化カリウム （1. 6 g) 、 1時間後に粉末状水酸化カリウム （1. 6 g) と 3— ォキソブチルアルデヒドジメチルァセタール （3. 7 g) 、 1時間 30分後に粉 末状水酸化カリウム （1. 6 g l ) を加え、 その後、 同温で 2時間撹拌した。 冷 却後、 減圧下溶媒を留去し、 酢酸ェチルを加えた。 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウム上乾燥した。 減圧下酢酸ェチルを留去し、 結晶を含むオイルを シリカゲルカラム （E t OAcZh e X a n e) に付し原点物質を除いた。 得ら れた結晶を酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 7— （2, 5—ジクロロチォ フェン一 3—ィル） ー4一メチル一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロキノリン一 5 —オン （32. 6 g) を得た。
mp. 138— 140。C。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 2. 70 (3H， s) , 2. 75 ( 1 H, d d， J = 12, 17 H z ) , 2. 93 ( 1 H, d d d, J - 2, 4, 16 H z ) , 3. 22 ( 1 H, dd， J = 1 1 , 17Hz) , 3. 39 ( 1 H, d dd， J = 2， 5, 17Hz) , 3. 57 - 3. 76 (lH， m) ， 6. 72 (1H， s) ， 7. 1 1 (1H， d, J = 5Hz) , 8. 50 ( 1 H, d, J = 5Hz) .
参考例 126
4—メチル— 7— (3_チェニル） 一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロキノリン _ 5—オン （2. 18 g) の酢酸 （10m l) 溶液に N—プロモコハク酸イミド (2. 32 g) の酢酸 （10m l ) 溶液を加え、 アルゴン気流下室温で 20時間 撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に炭酸水素ナトリウム水を加え酢酸ェチル で抽出した。 有機層を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ —に付し、 7 _ (2—プロモチォフェン一 3 Γル） —4—メチル— 5， 6， 7， 8—テトラヒドロキノリンー 5—オン （1. 7 4 g) を淡黄色結晶として、 また、
7— (2, 5—ジブ口モチォフェン— 3—ィル） —4—メチル— 5, 6， 7， 8 —テトラヒドロキノリン— 5—オン （0. 5 3 g) を淡黄色結晶として得た。
7— (2—ブロモチォフェン— 3 _ィル） 一 4一メチル _ 5， 6, 7， 8—テ トラヒドロキノリンー 5—オン：
mp 84 - 8 5°C.
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 2. 7 1 (3Η， s) , 2. 8 1 ( 1 Η, d d) ， 2. 9 6 ( 1 H， d d d) ， 3. 2 8 ( 1 H， d d) , 3. 4 2 ( 1 H, d d d) , 3. 6 8 ( l H， m) ， 6. 8 8 ( 1 H， d) , 7. 1 1 ( 1 H, d) ， 7. 3 1 ( 1 H， d) , 8. 5 ( 1 H, d) .
7 - (2, 5—ジブ口モチォフェン— 3—ィル） 一 4一メチル— 5， 6， 7，
8—テトラヒドロキノリン一 5—オン：
mp 1 3 0— 1 3 1 °C.
- NMR (CDC 1 3) δ 2. 7 0 (3Η， s ) , 2. 7 5 ( 1 Η, d d) ,
2. 9 3 ( 1 Η, d d d) , 3. 2 3 ( 1 H， d d) , 3. 6 9 ( 1 H, d d d) ,
3. 64 ( 1 H, m) ， 6. 8 7 ( 1 H， d) ， 7. 1 2 ( 1 H, d) ， 8. 5 ( 1 H, d) .
参考例 1 2 7
5 - (2, 5—ジクロロチォフェン一 3—ィル） シクロへキサン— 1 , 3—ジ オン （3. 0 7 g) 、 4—ジメチルァミノピリジン （2. 1 4 g) 、 ジシクロへ キシルカルポジイミド （3. 1 3 g) のジメチルホルムアミド （1 0m l ) 溶液 に、 酢酸 （1. 2 6 g) を加え室温で 1 3時間かき混ぜた。 水 （3 0m l ) 2 N 塩酸 （1 0m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を、 0. 5 N水酸化ナ トリウム水で抽出し、 水層に 2 N塩酸を加えて酸性にして、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を水洗し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェチルーへキサンから 再結晶して 5 _ (2, 5—ジクロロチォフェン— 3 _ィル） 一 2— （1—ヒドロ キシェチリデン） シクロへキサン一 1， 3 _ジォン （2. 5 g) を黄色結晶とし て得た。
mp l 07- 108°C.
^-NMR (CDC 13) 6 ： 2. 58 - 2. 86 (7 H， m) , 3. 45— 3. 62 (1H， m) ， 6. 67 (1H， s) .
参考例 128
5 - (2, 5—ジクロロチォフェン一 3—ィル） —2— (1—ヒドロキシェチ リデン） シクロへキサン— 1, 3—ジオン （2. 48 g) 、 ヒドラジン水和物 （0. 508 g) のエタノール （10m l ) 溶液を 2時間加熱還流した。 減圧下溶媒を 留去して残渣に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗し、 減圧下濃縮 した。 残渣を、 ジイソプロピルエーテルで洗浄し、 6— (2, 5—ジクロロチォ フェン _ 3_ィル） — 3—メチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒドロインダゾ一ル _4一オン （2. 15 g) を淡黄色結晶として得た。
mp. 167— 168。C
^-NMR (CDC 13) d 2. 58— 2. 67 (5H， m) , 2. 87 (1 H, d d) , 3. 12 (1H, d d) ， 3. 56— 3. 73 ( 1 H, m) , 6. 70 ( 1 H， S) .
参考例 129
5— （チォフェン一 3 _ィル） シクロへキサン一 1， 3—ジオン （3. 83 g) , p—トルエンスルホニルヒドラジド （3. 72 g) 、 エタノール （50m l ) の 混合物を 1時間加熱還流した。 空冷後、 析出した結晶をろ取し、 エタノールで洗 浄し、 1 _ [2— （4—メチルフエニルスルホニル） ヒドラジノ] — 5— (チォ フェン—3—ィル） シクロへキサン一 3—オン （4. 5 g) を無色結晶として得 た。
mp. 228-229 °C (分解）
XH-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 32 - 2. 48 (7 Η, m) , 3. 1 2- 3. 29 (1Η, m) , 5. 20 ( 1 H, s) ， 7. 09 ( 1 H, d d) ， 7. 21 (1H, d) ， 7. 42 (2 H, d) , 7. 46— 7. 49 ( 1 H, m) , 7. 72 (2H, d) , 8. 74 (1H， b r o a d) , 9. 8 1 (1H， s) . 参考例 130 1 - [2 - (4—メチルフエニルスルホニル） ヒドラジノ] 一 5— （チォフエ ン— 3—ィル） シクロへキサン一 3—オン （3. 62 g) 、 無水炭酸カリウム （3. 45 g) 、 クロ口アセトン （1. 1 5 g) 、 ヨウ化ナトリウム （l g) 、 ェタノ ール （50m l ) 、 1, 2—ジメトキシェタン （20m l ) の混合物を 80でで 1時間加熱撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 得られた結晶 を酢酸ェチルーへキサンから再結晶して 4—メチルー 7— （チォフェン— 3—ィ ル） 一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロシンノリン一 5—オン （0. 8 g) を黄色 結晶として得た。
mp. 125- 126 °C
^-NMR (CD C 13) δ ： 2. 68 (3H， s) ， 2. 92 (1H， d d) , 3. 14 (1H， d d d) ， 3. 48 (1H, dd) , 3. 60— 3. 74 (1 H， m) ， 3. 82 (1H， d d d) ， 7. 08 (2H， d) , 7. 43- 7. 38 ( 1 H, m) , 9. 13 ( 1 H, s) .
参考例 131
5 - (2—クロ口フエニル） シクロへキサン一 1， 3—ジオン （5. 5 g) 、 p—トルエンスルホニルヒドラジド （4. 6 g) 、 エタノール （70m l ) の混 合物を 70分間加熱還流した。 空冷後、 析出した結晶をろ取し、 エタノールで洗 浄し、 5— （2—クロ口フエニル） — 1一 [2— （4 _メチルフエニルスルホニ ル） ヒドラジノ] シクロへキサン一 3—オン （7. 2 g) を無色結晶として得た。 mp. 235- 236 °C
^-NMR (DMSO - d6) <5 ： 2. 24 ( 1 H， d d) ， 2. 40 (3H， s ) ， 2. 49 - 2. 60 (3H, m) ， 3. 44- 3. 60 ( 1 H， m) ， 5. 23 ( 1 H, s) ， 7. 23 - 7. 34 (2 H, m) , 7. 37— 7. 48 (4 H， m) ， 7. 7 1 ( 1 H, d) ， 8. 79 (1H， b r o a d) , 9. 83 (1 H， b r o ad) .
参考例 132
5— （2—クロ口フエニル） — 1— [2— (4—メチルフエニルスルホニル） ヒドラジノ] シクロへキサン— 3—オン （1. 1 7 g) 、 無水炭酸カリウム （1. 1 g) 、 クロ口アセトン （0. 335 g) ， ヨウ化ナトリウム （0. 4 g) , ェ 夕ノール （7. 5m l ) ， 1, 2—ジメトキシェタン （7. 5m l) の混合物を 80°Cで 4時間加熱撹拌した。 減圧下溶媒を流去し、 残渣を酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し 4_メ チル一 7— (2—クロ口フエニル） 一 5， 6, 7， 8—テトラヒドロシンノリン — 5—オン （0. 34 g) を淡黄色結晶として得た。
mp. 108— 109 °C
^-NMR (CDC 13) δ ： 2. 7 1 (3H, s) ， 2. 88 ( 1 H, d d) , 3. 09 (1H， dd d) , 3. 49 ( 1 H, d d) ， 3. 79 ( 1 H, d d d) , 3. 93 - 4. 1 (lH， m) ， 7. 22 - 7. 35 (3 H， m) , 7. 45 (1 H, d d) , 9. 16 (1H, s) .
参考例 133
5— (2, 5—ジクロロチォフェン— 3—ィル） シクロへキサン— 1， 3—ジ オン （5. 83 g) 、 p—トルエンスルホニルヒドラジド （4. 3 g) 、 ェ夕ノ —ル （50m l) の混合物を 1. 5時間加熱還流した。 空冷後、 析出した結晶を ろ取し、 エタノールで洗浄して、 5— （2， 5—ジクロロチォフェン一 3—ィル） 一 1一 [2— （4—メチルフエニルスルホニル） ヒドラジノ] シクロへキサン一 3—オン （8. 5 g) を無色結晶として得た。
mp. 255-256 °C (分解）
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 17 ( 1 Η, d d) , 2. 30-2. 55 (6Η， m) ， 3. 1 5— 3. 31 ( 1 H, m) ， 5. 23 ( 1 H, s) , 7. 20 ( 1 H, s ) ， 7. 42 (2H, d) , 7. 7 1 (2H, d) , 8. 7 8 (1H， b r o a d) , 9. 84 ( 1 H, b r o a d) .
参考例 134
5 - (2， 5—ジクロロチォフェン— 3—^ Tル） 一 1— [2— (4—メチルフ ェニルスルホニル） ヒドラジノ] シクロへキサン一 3—オン （ 1. 33 g) 、 無 水炭酸カリウム （1. 14 g) 、 クロ口アセトン （0. 4 g) ， ヨウ化ナトリウ ム （0. 3 g) , メタノール （25m 1 ) ， 1， 2—ジメトキシェタン （10m 1 ) の混合物を 80°Cで 3時間加熱撹拌した。 減圧下溶媒を流去シ、 残渣を酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ —に付し、 7— （2， 5—ジクロロチォフェン— 3 _ィル） _4一メチル _ 5，
6, 7, 8—テトラヒドロシンノリン一 5 _オン （0. 5 l g) を無色結晶とし て得た。
mp. 1 3 7 - 1 3 8 °C
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 2. 7 (3H， s ) , 2 8 1 ( 1 H， d d d) , 3. 0 1 ( 1 H, d d) , 3 3 6 ( 1 H， d d) ， 3. 6 1— 3. 7 5 (2H, m) , 6. 74 ( 1 H， s ) 9. 1 5 ( 1 H, s ) .
参考例 1 3 5
5— (2—クロ口フエニル） 一 1一 [2— (4—メチルフエニルスルホニル） ヒドラジノ] シクロへキサン一 3—オン （ 1. 5 6 g) 、 無水炭酸カリウム （0. 7 2 g) 、 1 _ブロモブタン一 2—オン （0. 7 8 5 g) ， メタノール （3 0m 1 ) の混合物を室温で 2. 5時間撹拌した。 無水炭酸カリウム （0. 7 2 g) を 加え、 室温で 1. 5時間かき混ぜ、 3 0分間加熱撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 7— （2—クロ口フエニル） 一 4一ェチル一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロシンノリンー 5—オン （0. 4 9 2 g) を油状物として得た。 ^-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 3 1 (3Η, t ) , 2. 8 9 ( 1 H， d d) , 3. 04 - 3. 3 7 (3H， m) , 3. 44 ( 1 H, d d) , 3. 7 8 ( 1 H, d d d) ， 3. 9 3 - 4. 0 7 ( 1 H， m) ， 7. 2 - 7. 34 (3H, s) ，
7. 4 5 ( 1 H, d d) ， 9. 1 9 ( 1 H， s) .
参考例 1 3 6
5— (2, 5—ジクロロチォフェン一 3—ィル） シクロへキサン一 1 , 3—ジ オン （5. 2 6 g) 、 4ーメトキシフエニルスルホニルヒドラジド （4. 04 g) 、 エタノール （5 0m l ) の混合物を 3時間加熱還流した。 空冷後、 析出した結晶 をろ取し、 エタノールで洗浄して、 5— (2, 5—ジクロロチォフェン一 3—ィ ル） - 1 - [2— (4—メトキシフエニルスルホニル） ヒドラジノ] シクロへキ サン一 3—オン （7. l g) を淡黄色結晶として得た。
mp. 24 1 - 242 °C (分解） XH-NMR (DMS〇—d6) δ 2. 1 6 ( 1 H， d d) ， 2. 33— 2. 60 (3H， m) ， 3. 1 5 - 3. 3 5 ( 1 H, m) ， 3. 8 5 (3H， s ) ， 5. 22 ( 1 H, s) ， 7. 14 (2H, d) , 7. 2 1 ( 1 H, s) , 7. 7
5 (2H， d) ， 8. 78 (1 H， b r o a d) , 9. 7 5 (1H， b r o a d) . 参考例 1 37
5 - (2, 5—ジクロロチォフェン一 3—ィル） ー 1一 [2— (4—メトキシ フエニルスルホニル） ヒドラジノ] シクロへキサン一 3—オン （1. 79 g) 、 無水炭酸カリウム （0. 7 1 8 g) 、 メタノール （30m l ) の混合物に、 氷冷 下 1一ブロモブタン一 2—オン （0. 78 5 g) を加えた。 室温で 2時間加熱撹 拌し、 無水炭酸カリウム （1. 2 g) を加えて 2時間加熱撹拌した。 減圧下溶媒 を留去し、 残渣を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を濃縮し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し、 7— (2， 5—ジクロロチォフェン一 3—ィル） —4—ェチル一 5, 6， 7， 8—テトラヒドロシンノリンー 5—オン （0. 26 g) を油状物として得た。
^-NMR (CDC 13) 8 : 1. 29 (3H, t) , 2. 8 ( 1 H, d d) , 3. 0 ( 1 H, d d d) , 3. 1 3 (2 H, q) ， 3. 36 ( 1 H, d d) , 3.
6— 3. 76 (2H, m) ， 6. 73 ( 1 H， s) ， 9. 1 8 ( 1 H, s) . 参考例 1 38
5 - (2—クロ口フエニル） — 1一 [2— （4—メチルフエニルスルホニル） ヒドラジノ] シクロへキサン一 3—オン （1. 35 g) 、 無水炭酸カリウム （1. 1 9 g) 、 2—ブロモアセトフエノン （0. 893 g) , メタノール （30m l ) の混合物を 80°Cで 3時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
7 - (2—クロ口フエニル） 一 4—フエニル一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロシ ンノリン— 5—オン （0. 46 g) を油状物として得た。
— NMR CDC ") δ ： 2. 90 ( 1 Η, d d) , 3. 07 ( 1 H, d d d) ， 3. 52 (1H， d d) ， 3. 88 ( 1 H, d d d) ， 4. 0 -4. 1 7 ( 1 H, m) ， 7. 22 - 7. 38 (5H， s) ， 7. 43— 7. 53 (4H， m) , 9. 20 ( 1 H， s) . 参考例 139
5 - (2—クロ口フエニル） — 1— [2— (4—メチルフエニルスルホニル） ヒドラジノ] シクロへキサン _ 3—オン （2. 74 g) 、 無水炭酸カリウム （1. 26 g) 、 メタノール （30m l) の混合物に室温で 1—ブロモ _ 3, 3， 3— トリフルォロプロパン— 2—オン （1. 74 g) を加え、 同温で 0. 5時間かき 混ぜた。 無水炭酸カリウム （1. 26 g) を加えて、 1時間加熱還流し、 減圧下 溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェチルで抽出して、 有機層を濃縮した。 残渣を酢酸 (20m l) に溶かし、 濃硫酸 （1m l) を加えて 20分間加熱還流した。 反応 液に水 （120m l ) を加え、 減圧下濃縮し、 残渣を酢酸ェチルで抽出し、 有機 層を炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付して、 7— (2—クロ口フエニル） 一4—トリフルォロメチル — 5, 6， 7， 8—テトラヒドロシンノリン— 5—オン （1. 02 g) を油状物 として得た。
^-NMR (CD C 13) (5 : 3. 01 ( 1 H, d d) ， 3. 2 (1H, d d d) ， 3. 57 ( 1 H, d d) ， 3. 98 (1H, d dd) ， 4. 0-4. 16 (1H， m) ， 7. 26- 7. 5 (4H, m) , 9. 64 ( 1 H， s ) .
参考例 140
5 - (2, 5—ジクロロチォフェン一 3—ィル） 一 1一 [2— (4—メチルフ ェニルスルホニル） ヒドラジノ] シクロへキサン— 3—オン （2. 0 g) 、 無水 炭酸カリウム （0. 9 g) 、 メタノール （20m l ) の混合物に氷冷下、 1ーブ ロモ _ 3， 3， 3—トリフルォロプロパン— 2—オン （1. 24 g) を加え、 同 温で 0. 5時間かき混ぜた。 無水炭酸カリウム （1. 2 g) を加えて、 2時間加 熱還流し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェチルで抽出して、 有機層を濃縮 した。 残渣を酢酸 （1 5m l) に溶かし、 濃硫酸 （0. 6m l ) を加えて 30分 間加熱還流した。 反応液に水 （120m l) を加え、 減圧下濃縮し、 残渣を酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、 濃縮して、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 7— (2, 5—ジクロロチォフエ ン— 3—ィル） 一 4一トリフルォロメチル _ 5, 6， 7， 8—テトラヒドロシン ノリン— 5—オン （0. 867 g) を油状物として得た。 ^-NMR (CDC 13) δ 2. 92 ( 1 H, dd) ， 3. 1 1 (1H， d dd) , 3. 49 ( 1 H, d d) ， 3. 67— 3. 83 (lH， m) , 3. 87 (1H， d d d) ， 6. 76 ( 1 H, s ) ， 9. 64 (1H， s ) .
参考例 141
1—ァミノ一 5— (チォフェン一 3—ィル） シクロへキセン一 3—オン （4. 75 g) , ァセト酢酸メチル （10 g) の混合物を 1 Ί 0°Cで 18時間加熱した。 空冷後、 酢酸ェチルを加えて、 析出した結晶をろ取し、 酢酸ェチルで洗浄して、 4一メチル— 7— （チォフェン— 3—ィル） 一 1， 2, 5， 6, 7, 8 _へキサ ヒドロキノリン一 2， 5—ジオン （1. 4 g) を黄色結晶として得た。
mp 300°C以上
- NMR (DMS 0- d 6) δ ： 2. 4 (3H， s ) , 2. 6— 2. 8 (2 H, m) , 3. 05 (2H， d) ， 3. 4— 3. 6 ( 1 H, m) ， 6. 05 (1 H， s) ， 7. 13 ( 1 H, dd) , 7. 28 ( 1 H, d) ， 7. 52 ( 1 H， d d) , 12. 03 ( 1 H, b r o a d) .
参考例 142
4—メチル— 7— （チォフェン— 3—ィル） — 1， 2， 5， 6， 7， 8—へキ サヒドロキノリン一 2， 5—ジオン（0. 518 g) のジメチルホルムアミド （5 m 1 ) 溶液に室温で 60%水素化ナトリウム （0. 08 g) を加え、 続いてヨウ 化メチル （0. 3m l ) を加えて室温で 4時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗し、 減圧下濃縮した。 得られた結晶 を酢酸ェチルで洗浄し、 1， 4—ジメチルー 7— （チォフェン一 3—ィル） 一 1， 2, 5, 6, 7， 8—へキサヒドロキノリン一 2， 5—ジオン （0. 405 g) を無色結晶として得た。
mp l 56 - 1 57°C
'H-NMR (DMSO— d6) δ ： 2. 53 (3H， s) , 2. 72 ( 1 H， dd) ， 2. 88 (1H， d d d) , 2. 99 ( 1 H， d d) , 3. 3 ( 1 H, ddd) , 3. 46 - 3. 65 (lH， m) ， 3. 58 (3H， s) ， 6. 33 ( 1 H, s ) , 7. 06 ( 1 H, d d) ， 7. 1— 7. 12 ( 1 H， m) ， 7. 39 ( 1 H, d d) . 参考例 143
1， 4—ジメチル— 7 _ (チォフェン一 3—ィル） — 1, 2, 5， 6, 7, 8 一へキサヒドロキノリン一 2, 5—ジオン （0. 518 g) ， ピリジン （0. 2 16 g) の酢酸ェチル （20m l) 溶液に室温で塩化スルフリル （0. 405 g) を加え。 同温で 0. 5時間撹拌した。 反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、 3—クロ口— 7— （2—クロロチォフェン一 3—ィル） — 1, 4一ジメチルー 1, 2， 5， 6, 7, 8 _へキサヒドロキノリン _ 2, 5—ジオン （0. 1 95 g) を無色結晶として得た。
mp l 75 - 176°C
XH-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 72 ( 3 Η, s) ， 2. 71 - 2. 8 1 (2Η， m) ， 2. 94 ( 1 H， d d) , 3. 2 1 ( 1 H, d d) , 3. 6— 3. 75 ( 1 H, m) ， 3. 65 (3H, s) , 6. 88 ( 1 H, d) , 7. 1 9 (1H， d) .
参考例 144
1—ァミノ一 5— (2—クロ口フエニル） シクロへキセン一 3—オン （6. 6 6 g) ， ァセト酢酸メチル （5. 8 g) の混合物を 170°Cで 2. 5時間加熱し た。 ァセト酢酸メチル （3 g) を加え、 さらに 1. 5時間加熱した。 空冷後、 析 出した結晶をろ取し、 エタノールで洗浄して、 7— （2—クロ口フエニル） 一 4 —メチル— 1， 2， 5, 6， 7, 8—へキサヒドロキノリン一 2， 5—ジオン （0. 42 g) を淡黄色結晶として得た。
mp 290-291°C
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 43 (3Η， s) , 2. 51 -2. 6 2 (1Η， m) ， 2. 78 - 3. 24 (3H， m) ， 3. 74 - 3. 87 ( 1 H, m) , 6. 08 (1H， s) ， 7. 28— 7. 51 (4H， d) , 12. 60 (1 H, b r o ad) .
実施例 106 (化合物 108の製造）
(土） 一 7— (2, 5—ジクロロチォフェン一 3—ィル） 一 5—グァニジノィ ミノ一 4—メチル— 5， 6， 7， 8—テトラヒドロキノリン塩酸塩 （39. 0 g) をメタノール （390m l) に懸濁して 28%ナトリウムメトキシドメ夕ノール 溶液 （34. lm l) を滴下した。 50°Cで 1時間かき混ぜ、 減圧下濃縮した。 得られた結晶を水で洗って乾燥し、 （土） 一 7— （2， 5—ジクロロチォフェン _ 3—ィル） 一 5—グァニジノイミノー 4一メチル _ 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロキノリン （化合物 108) (32. 8 g) を得た。
mp. 250- 25 1 °C
元素分析値 C15H15C 12N5S * 0. 2H2〇として
C a l c d. C, 48. 45 ; H, 4. 1 7 ; N， 18. 83.
F ound C， 48. 38 ; H, 4. 40 ; N, 18. 74.
XH-NMR (CD3OD) δ 2. 70 (3H， s ) ， 2. 74 ( 1 H， d d, J = 13， 18 H z ) , 3. 02 - 3. 08 (2H, m) , 3. 13-3. 38 (2H, m) ， 6. 97 ( 1 H， s ) ， 7. 19 ( 1 H, d， J = 5 H z ) , 8. 14 ( 1 H, d, J = 5 H z ) .
実施例 107 (化合物 109， 1 10の製造）
(土） — 7— (2, 5—ジクロロチォフェン一 3—ィル） —4一メチル一 5，
6, 7, 8—テトラヒドロキノリン _ 5—オン （ 1. 0 g) を CH I RALPA K AD (へキサン—エタノールで溶出した。 ） を用いて光学分割し、 （―） — 7 - (2， 5—ジクロロチォフェン一 3 _ィル） —4—メチル— 5, 6, 7, 8— テトラヒドロキノリン一 5—オン （0. 40 g) 、 （ + ) — 7— (2， 5—ジク ロロチォフェン— 3—ィル） 一4ーメチルー 5， 6, 7, 8—テトラヒドロキノ リン一 5—オン （0. 41 g) を得た。
(-) 一 7— （2， 5—ジクロロチォフェン一 3—ィル） —4—メチル一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン _ 5—オン （0. 35 g) をエタノール （1 0m 1 ) に溶かし、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （0. 15 g) 、 濃塩酸 （0. 28 m l) 、 水 （0. 28m l) を加え 4時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を水に溶かし酢酸ェチルで洗浄した。 減圧下濃縮し、 残渣を少量のエタノー ルに加熱して溶かし、 冷却後析出した結晶をろ去した。 母液を濃縮し、 得られた 結晶を水から再結晶して （一） —7— (2, 5—ジクロロチォフェン— 3—ィル） _ 5—グァニジノィミノ一 4一メチル一 5, 6， 7， 8—テトラヒドロキノリン 塩酸塩 （化合物 1 0 9) (0. 4 7 g) を無色結晶として得た
元素分析値 C15H15C 1 2N5S ' 2HC 1 ' H2'
C a 1 c d. C, 3 9. 2 3 ; H, 4. 1 7 ; N, 5. 2 5 C 1， 3 0. 8 8.
F o u n d C， 3 9. 0 6 ; H, 4. 3 1 ; N, 5. 2 5 C 1， 3 0. 6 9.
1H_NMR (DMSO— d 6) は化合物 1 0' 2と一致した。
一 7— (2, 5—ジクロロチォフェン— 3—ィル） 一 4一メチル— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン一 5 _オン （0. 3 6 g) をエタノール （1 0m 1 ) に溶かし、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （0. 1 5 ^) 、 濃塩酸 （0. 2 9 m l ) 、 水 （0. 2 9m l ) を加え 4時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を水に溶かし酢酸ェチルで洗浄した。 減圧下濃縮し、 残渣を少量のェタノ一 ルに加熱して溶かし、 冷却後析出した結晶をろ去した。 母液を濃縮し、 得られた 結晶を水から再結晶して （+ ) — 7— （2， 5—ジクロロチォフェン— 3—ィル） — 5—グァニジノィミノ一 4—メチル一 5， 6， 7， 8—テトラヒドロキノリン 塩酸塩 （化合物 1 1 0) (0. 4 6 g) を無色結晶として得た。
元素分析値 C15H15C 1 2N5S · 2HC 1 · 0. 5H20として
C a l c d. C, 40. 0 2 ; H, 4. 0 3 ； N, 1 5. 5 6.
F o u n d C, 3 9. 6 9 ; H， 4. 1 7 ; N, 1 5. 5 0.
^-NMR (DMSO— d 6) は化合物 1 0 2と一致した。
実施例 1 0 8 (化合物 1 1 1， 1 1 2、 1 1 3の製造）
(土） 一 7— (2, 5—ジクロロチォフェン一 3—ィル） 一 5—グァニジノィ ミノー 4一メチル一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロキノリン （1 7. 4 g) のェ 夕ノール （2 0 0m 1 ) 溶液に L一ピログルタミン酸 （4. 0 g) のエタノール (2 0m l ) 溶液を 8 0 °Cで加えた。 徐々に室温に戻し、 室温で 6時間撹拌した 結晶をろ取し、 エタノールで洗い、 （+ ) — 7— (2, 5—ジクロロチォフェン 一 3—ィル） 一 5—グァニジノィミノ一 4—メチル一 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロキノリン L—ピログルタミン酸塩 （1 1. 0 g) を得た。 この結晶をメ夕ノ —ル （2 0 0m l ) に懸濁し、 2 8 %ナトリウムメトキシドメタノール溶液 （4. 2m l ) を加え、 減圧下溶媒を留去した。 得られた結晶を水で洗い乾燥した後に、 エタノールより再結晶した。 結晶にエタノール （30m l ) 、 次いでメタンスル ホン酸 （3. 4 g) を加えた。 加熱して均一な溶液とし、 冷却した。 析出した結 晶をろ取して、 （+ ) — 7— (2， 5—ジクロロチォフェン一 3—ィル） _ 5_ グァニジノィミノ一 4一メチル一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロキノリンメタン スルホン酸塩 （化合物 1 1 1) (8. 5 g, 99. 9 %e e) を得た。
mp. 225-229 °C
元素分析値 C15H15C 12N5S · 2Me S03Hとして
C a l c d. C， 36. 43 ; H， 4. 14 ; N， 12. 49 ; C l，
12. 65.
Found C, 36. 61 H, 4. 14 ; N, 12. 39 ; C l， 12. 57.
^-NMR (DMSO— d6) 6 ： 2. 41 (6 H, s) , 2. 70- 2. 9 4 (1H， m) ， 2. 86 (3H, s ) , 2. 97 - 3. 26 (2 H， m) , 3. 27 - 3. 57 (2 H, m) ， 7. 2— 8. 4 (4H, b r ) , 7. 41 ( 1 H， s ) ， 7. 82 ( 1 H, d， J = 6 H z ) ， 8. 65 ( 1 H, d， J = 6 H z ) ， 10. 80 ( 1 H, s) .
L—ピロダル夕ミン酸で分割した母液と洗液に 28%ナトリウムメトキシドメ 夕ノール溶液 （3m l ) を加え、 濃縮後、 水で洗い （一） 一異性体リッチな結晶 (9. 3 g， 78. 5 % e e) を得た。 これをエタノールより再結晶し、 （―） - 7 - (2, 5—ジクロロチォフェン一 3—ィル） 一 5—グァニジノイミノー 4 —メチルー 5， 6, 7， 8—テトラヒドロキノリン （化合物 1 12) (7. 6 g, 99. 2%e e) を得た。 （この化合物は、 X線結晶構造解析により、 絶対配置 が S体であることが確認された。 ）
mp. 129 - 1 33 °C
^-NMR (CD3OD) は化合物 108と一致した。
(一） 一 7— (2， 5—ジクロロチォフェン一 3—ィル） 一 5—グァニジノィ ミノ一 4—メチル一 5, 6， 7， 8—テトラヒドロキノリン （6. 4 g) にエタ ノール （50m l ) 、 メタンスルホン酸 （3. 1 g) を加えて均一な溶液とした 後に濃縮し結晶を得た。 これをエタノールから再結晶して （一） _ 7— （2, 5 —ジクロロチォフェン一 3—ィル） 一 5—グァニジノィミノ一 4—メチル一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロキノリンメタンスルホン酸塩 （化合物 1 1 3) (8. 1 g， 9 9. 5 % e e) を得た。
mp. 2 2 9 - 2 3 1 °C
元素分析値 C15H15C 1 2N5S 2Me S03Hとして
C a l c d. C, 3 6. 4 3 ; H, 4. 1 4 ; N, 1 2. 49 C 1， 1 2. 6 5.
F o u n d C, 3 6. 5 0 ; H, 4. 0 6 ; N, 1 2. 34 C 1， 1 2. 6 2.
iH— NMR (DMS O— d 6) は化合物 1 と一致した (
実施例 1 0 9 (化合物 1 1 4の製造）
(-) - 7 - (2, 5—ジクロロチォフェン一 3—ィル） 一 5—グァニジノィ ミノ一 4ーメチルー 5， 6， 7, 8—テトラヒドロキノリン （0. 8 g) のエタ ノール （2 0m l ) 溶液にメタンスルホン酸 （0. 3 7 g) を加え、 減圧下濃縮 した。 水 （1m l ) を加え濃縮し、 析出した結晶をろ取し、 エタノールで洗った。 結晶を乾燥し、 （―） _ 7— （2, 5—ジクロロチォフェン— 3—ィル） _ 5— グァニジノィミノ一 4ーメチルー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリンメタン スルホン酸塩 1水和物 （化合物 1 1 4) ( 1. 0 g) を得た。
mp. 2 3 9 - 24 1 °C
元素分析値 C 15H15C 1 2N5S · 2Me S03H ' H20として
C a l c d. C, 3 5. 2 9 ; H, 4. 3 6 ; N， 1 2. 1 1.
F o u n d C， 3 5. 1 1 ; H， 4. 2 7 ; N, 1 2. 1 5.
^-NMR (DMSO - d 6) δ 2. 4 1 (6H, s ) , 2. 7 0 - 2 9 4 ( 1 H， m) , 2. 8 6 (3H， s ) , 2. 9 7— 3. 2 6 (2H, m) 3
2 7 - 3. 5 7 (2 H， m) , 7. 2— 8. 4 (4H， b r ) , 7. 40 ( 1 H, s) , 7. 8 3 ( 1 H, d， J = 6H z) , 8. 6 5 ( 1 H, d， J = 6H z) ,
1 0. 7 9 ( 1 H, s) .
実施例 1 1 0 (化合物 1 1 5の製造） (一） 一 7— （2， 5—ジクロロチォフェン— 3—ィル） 一 5—グァニジノィ ミノ一 4ーメチルー 5， 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン （0. 8 g) のエタ ノール （2 0m l ) 溶液に 0. 5M硫酸 （3. 9m l ) を加え、 減圧下濃縮した。 結晶を水から再結晶し、 エタノールで洗って、 （一） — Ί一 (2, 5—ジクロロ チォフェン一 3—ィル） — 5—グァニジノイミノー 4 _メチル一 5， 6, 7, 8 —テトラヒドロキノリン硫酸塩 （化合物 1 1 5) (0. 8 g) を得た。
mp. 2 3 9 - 242 °C
元素分析値 C15H15 C l 2N5 S ' H2 S O4 ' 0. 5H20として
C a l c d. C， 3 7. 9 0 ; H， 3. 8 2 ; N, 1 4. 7 3.
F o u n d C， 3 7. 8 7 ; H, 3. 8 8 ; N， 1 4. 5 6.
:H-NMR (DMSO— d 6) δ ： 2. 40— 3. 6 (5H， m) ， 2. 64 (3 H, s ) 7. 0— 8. 0 (4H, b r ) , 7. 3 7 ( 1 H， s) ， 7. 24 ( 1 H, d， J = 5H z) , 8. 3 2 ( 1 H, d， J = 5 H z ) , 1 0. 5 8 ( 1 H， b r) .
実施例 1 1 1 (化合物 1 1 6の製造）
(-) ー 7— （2， 5—ジクロロチォフェン一 3 Γル） 一 5—グァニジノィ ミノー 4一メチル一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロキノリン （0. 8 g) のエタ ノール （2 0m l ) 溶液に 1. 7M硝酸 （2. 3m l ) を加え、 減圧下濃縮した。 結晶を水から再結晶し、 （―） 一 7— (2, 5—ジクロロチォフェン— 3—ィル） — 5—グァニジノイミノー 4一メチル _ 5， 6， 7, 8—テトラヒドロキノリン 硝酸塩 （化合物 1 1 6) (0. 9 2 g) を得た。
mp. 1 6 7°C (分解）
元素分析値 C1 SH15C 1 2N5 S · HN03 · 0. 5H2〇として
C a l c d. C, 3 5. 7 9 ; H, 3. 6 0 ; N, 1 9. 48.
F o u n d C, 3 5. 5 6 ; H， 3. 5 8 ; N， 1 9. 3 9.
'H-NMR (DMSO-d 6) δ ： 2. 6 9— 3. 2 1 (3H， m) ， 2. 8 3 (3H, s ) , 3. 2 6 - 3. 6 3 (2H， m) , 7. 2— 8. 0 (4H， b r) , 7. 40 ( 1 H, s) ， 7. 7 7 ( 1 H, d， J = 6H z) ， 8. 64 ( 1 H, d, J = 6H z) ， 1 0. 6 1 ( 1 H, s ) . 実施例 1 1 2 (化合物 1 1 7の製造）
6 - (2—クロ口フエニル） 一 3—メチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒドロべ ンゾチォフェン一 4—オン （0. 07 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （0. 03
4 g) 、 濃塩酸 （0. 063m l ) 、 水 （0. 063m l ) 、 エタノール （1 0 m l ) の混合物を 4時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をエタノール から再結晶して 6— （2—クロ口フエニル） _ 4一グァニジノィミノ一 3—メチ ル— 4， 5， 6, 7—テトラヒドロベンゾチォフェン塩酸塩（化合物 1 1 7) (8
0 mg) を無色結晶として得た。
m p . 246°C (分解）
元素分析値 C16H16N4S ' HC 1 ' 0. 5H20として
C a 1 c d. C， 50. 80 ; H, 5. 06 ; N, 14. 8 1.
F o un d C， 50. 60 ; H， 4. 85 ; N, 1 5. 0 1.
:H-NMR (DMSO— d6) δ ： 2. 45 (3H， s) , 2. 7 3 ( 1 H， d d, J = 1 2， 1 7Hz) , 3. 0 — 3, 20 (3H, m) ， 3. 56- 3. 77 ( 1 H, m) ， 6. 9— 8. 1 (4H， b r ) ， 7. 03 ( 1 H, s ) ， 7.
25 - 7. 66 (4H， m) ， 1 0. 77 ( 1 H， s ) .
実施例 1 1 3 (化合物 1 1 8の製造）
4—メチル— 7— （2—チアゾリル） 一 5， 6, 7， 8—テトラヒドロキノリ ン— 5—オン （0. 68 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （0. 37 g) 、 濃塩酸 (0. 7m l ) 、 水 （0. 7m l ) 、 エタノール （25m l ) の混合物を 5時間 加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に水を加えて酢酸ェチルで洗浄した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をェ夕ノ一ルー水から再結晶して 5—グァニジノイミ ノ一4—メチルー 7— (2—チアゾリル） 一 5， 6， 7， 8—テトラヒドロキノ リン塩酸塩 （化合物 1 1 8) (0. 9 g) を無色結晶として得た。
mp. 282°C (分解）
元素分析値 C14H16N6S · 3HC 1として
C a 1 c d. C， 41. 04 ; H, 4. 67 ; N， 20. 5 1.
F o un d C， 4 1. 1 3 ; H， 4. 63 ; N, 20. 74.
JH— NMR (DMSO— d6) 6 ： 2. 88 (3H， s) ， 3. 1 9 (1H， d d， J = 9, 1 8Hz) , 3. 37 ( 1 H， d d, J = 5, 1 7 H z ) , 3. 46 - 3. 80 (2H, m) ， 3. 80— 4. 2 ( 1 H, m) ， 7. 69 ( 1 H, d, J = 3Hz) ， 7. 6— 8. 5 (4H, b r ) , 7. 74 (1H， d， J = 3Hz) ， 7. 89 (1H, d， J = 6Hz) , 8. 68 ( 1 H， d， J = 6 H z) , 1 1. 69 ( 1 H, s) .
実施例 1 14 (化合物 1 1 9の製造）
6 - (3—クロロー 2—チェニル） ー 3—メチル— 4, 5, 6， 7—テトラヒ ドロインダゾ一ル— 4—オン （1. 2 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （0. 6 g) 、 濃塩酸 （1. 1m l ) 、 水 （1. lm 1 ) 、 エタノール （50m 1 ) の混合物を 3時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をエタノールで洗い 6— （3— クロロー 2—チェニル） ー4一グァニジノィミノ一 3—メチルー 4， 5, 6， 7 ーテトラヒドロインダゾール塩酸塩 （化合物 1 1 9) (1. 2 g) を無色結晶と して得た。
m p . 204°C (分解）
元素分析値 C13H15C 1 N6S 2 HC 1 として
C a l c d. C， 3 9. 46 ; H, 4. 33 ; N, 2 1. 24.
F oun d C, 39. 49 ; H, 4. 3 1 ; N, 2 1. 06.
2H-NMR (DMSO - d6) <5 ： 2. 48 (3H， s) ， 2. 69 ( 1 H, d d, J = 1 0 , 1 7 H z ) , 2. 8 5 ( 1 H， d d, J = 1 0, 1 6Hz) , 3. 0 - 3. 2 (2H, m) , 3. 62 - 3. 8 1 (1H, m) ， 6. 9— 8. 4 (4H， b r ) , 7. 04 (1H， d, J = 5Hz) ， 7. 56 (1H, d， J = 5Hz) , 1 1. 04 ( 1 H, s ) .
実施例 1 1 5 (化合物 1 20の製造）
Ί一 (2， 5—ジクロ口フエニル） 一4—メチル一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロキノリン— 5—オン （1. 0 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （0. 43 g) 、 濃塩酸 （0. 82m l ) 、 水 （0. 82m l ) 、 エタノール （30m l ) の混合 物を 6時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に水を加えて酢酸ェチルで 洗浄した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を水から再結晶して 7— (2， 5—ジクロ 口フエ二ル） 一 5—グァニジノィミノ一 4—メチルー 5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロキノリン塩酸塩 （化合物 120) (1. 3 g) を無色結晶として得た m p . 300 °C 以上
元素分析値 C17H17C 12N5 ' 2HC 1 • 0. 5H20として
C a 1 c d. C, 45. 97 ; H, 4. 54 ; N, 1 5. 77.
Found C, 46. 21 ; H, 4. 53 ; N, 1 5. 88.
XH-NMR (DMSO - d6) δ ： 2. 83 - 3. 03 ( 1 Η, m) , 2. 8 8 (3Η, s) ， 3. 14- 3. 77 (4H, m) , 7. 43 ( 1 Η， dd, J =2, 9Hz) , 7. 5 - 8. 4 (4Η, b r) ， 7. 55 ( 1 Η, d, J = 9 Hz) , 7. 76 (1H， d， J = 2 H z ) , 7. 83 ( 1 H， d， J = 5 H z ) , 8. 63 (1H， d， J = 5 H z ) , 1 1. 51 ( 1 H， s) .
実施例 1 16 (化合物 12 1の製造）
7 - (3, 5—ジクロロチォフェン一 2 _ィル） 一 4—メチル _ 5， 6， 7， 8—テトラヒドロキノリン— 5—オン （0. 5 g)、 アミノグァ二ジン塩酸塩（0. 21 g) 、 濃塩酸 （0. 4m l) 、 水 （0. 4m l) 、 エタノール （15m l) の混合物を 4時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に水を加えて酢酸ェ チルで洗浄した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を水から再結晶した。 得られた結晶 をエタノールで洗い、 7— （3， 5—ジクロロチォフェン一 2—^ fル） 一 5—グ ァニジノイミノー 4_メチル— 5, 6， 7, 8—テトラヒドロキノリン塩酸塩（化 合物 121) (0. 40 g) を無色結晶として得た。
mp. 184- 187 °C
元素分析値 C15H15C 12N5S ' 2HC 1 ' 0. 5H20として
Ca l c d. C, 40. 02 ; H, 4. 03 ; N, 15. 56.
Found C, 40. 35 ; H, 3. 94 ; N, 1 5. 68.
— NMR (DMSO— d6) δ 2. 72 -2 94 ( 1 H， m) , 2. 8
3 (3H, s ) , 3. 20-4. 0 (4H， m) , 7. 24 (1H， s) ， 7. 75 ( 1 H, d， J -6Hz) , 7. 87 (4H, b r) , 8. 60 ( 1 H, d， J = 6Hz) , 1 1. 47 ( 1 H, s) .
実施例 1 17 (化合物 122の製造）
7 - (3—メチル— 2—チェニル） —4一メチル— 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロキノリン— 5 _オン （0. 38 g) の酢酸ェチル （ 1 Om 1 ) 溶液に、 ピリ ジン （0. 023 g) 、 塩化スルフリル （0. 3 g) を室温で加え、 同温で 4時 間かき混ぜた。 反応液に、 炭酸水素ナトリウム水を加え、 有機層を水、 飽和食塩 水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （E t OAcZh e X a n e) に付し、 7— (5 - クロ口— 3—メチルー 2—チェニル） —4ーメチルー 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロキノリン一 5—オン （0. 32 g) を得た。 これをエタノール （20m l ) に溶かし、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （0. 15 g) 、 濃塩酸 （0. 27m l ) 、 水 （0. 27m l ) を加え、 7時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に 水を加えて酢酸ェチルで洗浄した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をエタノールから 再結晶し 7— (5—クロ口— 3—メチル— 2—チェニル） — 5—グァニジノイミ ノ— 4ーメチルー 5， 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン塩酸塩 （化合物 122) (0. 32 g) を無色結晶として得た。
mp. 193— 196。C
元素分析値 C16H18C 1 N5S · 2HC 1 · H20として
Ca l c d. C， 43. 79 ; H， 5. 05 ; N, 15 96.
Found C, 44. 05 ; H， 5. 13 ; N, 15. 96.
^-NMR (CD3OD) δ 2, 20 (3H, s ) ， 2. 85 ( 1 H, d d, J = 1 1, 17 H z ) , 2. 98 (3H， s) , 3. 26- 3. 54 (3H， m) ， 3. 72 - 3. 92 (lH， m) , 6. 77 (1H, s ) ， 7. 91 (1H， d, J = 6Hz) ， 8. 59 ( 1 H, d, J二 6Hz) .
実施例 1 18 (化合物 123の製造）
7 - (2—ブロモチォフェン— 3—ィル） 一 4一メチル— 5， 6, 7, 8—テ トラヒドロキノリン一 5—オン （0. 12 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （45 mg) にエタノール （2m 1 ) と濃塩酸 （0. 05 m 1 ) を加え 90 °Cで 13時 間加熱撹拌した。 空冷後、 析出した結晶をろ取し、 エタノールで洗浄、 乾燥して、 7 - (2—プロモチォフェン— 3—ィル） 一 5—グァニジノィミノ— 4一メチル — 5， 6， 7， 8—テトラヒドロキノリン塩酸塩 （化合物 123) (0. 14 g) を淡黄色結晶として得た。 mp 243 -245°C.
元素分析値 C15HI6N5B r S · 2HC 1として
C a l c d. C, 39. 93 ; H, 4. 02 N， 1 5. 52
Found C, 39. 88 ; H, 4. 08 N, 1 5. 40
— NMR (DMSO— dfi) δ 2. 87 (4H， m) 3. 13 ( 1 H, d d) ， 3. 39 (3H， m) , 7. 25 (1H, d) ， 7 70 ( 1 H, d) , 7. 82 ( 1 H, d) ， 7. 92 (4H, b r o ad) , 8 64 ( 1 H, d) ， 1 1. 38 ( 1 H, b r o a d) - 実施例 1 19 (化合物 124の製造）
7 - (2, 5—ジブ口モチォフェン— 3—ィル） —4—メチル— 5, 6， 7, 8—テトラヒドロキノリン一 5—オン （0. 08 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩 (24mg) にエタノール （1m l ) と濃塩酸 （0. 04m l ) を加え 90 で 12時間加熱撹拌した。 空冷後、 析出した結晶をろ取し、 エタノールで洗浄、 乾 燥して、 7— (2, 5—ジブ口モチォフェン一 3—ィル） 一 5—グァニジノイミ ノ— 4ーメチルー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン塩酸塩 （化合物 124) (0. 09 g) を淡黄色結晶として得た。
mp 272-273°C.
元素分析値 C 15H15N5B r 2S · 2HC 1として
C a l c d. C, 33. 99 ; H, 3. 23 N， 13. 21
F ound C, 33. 99 ; H, 3. 33 N， 1 3. 12
JH-NMR (DMSO— d6) δ : 2. 84 (4H, m) 3. 10 ( 1 H, d d) ， 3. 33 (3H， m) , 7. 49 ( 1 H， s) , 7 77 (1H， d) ，
7. 86 (4H， b r o ad) , 8. 62 (1H, d) ， 1 1. 31 (1H， b r o ad) .
実施例 120 (化合物 125の製造）
7 - (2—プロモチォフェン— 3—ィル） — 4一メチル _ 5， 6, 7, 8—テ トラヒドロキノリン一 5—オン （0. 245 g；) 、 1一アミノー 3—ヒドロキシ グァニジン p—トルエンスルホン酸塩 （262mg) にエタノール （3m l ) と濃 塩酸 （0. 1m l ) を加え 90°Cで 2時間加熱撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に 0. 2 N水酸化ナトリウム水 （ 20 m 1 ) を加え、 酢酸ェチル （20m l ) 、 テトラヒドロフラン （20m l ) の混合液で抽出した。 有機層を 0. 2N水酸化 ナトリウム水 （20m l ) 、 水で順次洗浄し、 2N塩酸 （0. 8m l ) を加えて 濃縮した。 残渣にエタノール （3m l ) を加えて、 90°Cで 3時間加熱撹拌した。 空冷後、 析出した結晶をろ取し、 エタノールで洗浄、 乾燥して、 7— (2—プロ モチォフェン一 3—ィル） — 5— （ 1—ヒドロキシグァニジン _ 3 _ィル） イミ ノ— 4ーメチルー 5, 6， 7， 8—テトラヒドロキノリン塩酸塩 （化合物 1 25) (0. 2 1 5 g) を淡黄色結晶として得た。
mp l 97 - 1 98°C.
元素分析値 C15H16N5B rOS · 2HC 1 として
C a l c d. C， 38. 56 ； H， 3. 88 ; N， 14. 99
F o un d C， 38. 8 1 ; H, 4. 1 6 ; N, 1 5. 05
^-NMR (DMS〇— d6) δ ： 2. 87 (4H, m) ， 3. 07 - 3. 46 (4H, m) ， 7. 23 ( 1 H， d) ， 7. 69 ( 1 H， d) , 7. 79 (1 H, d) , 8. 38 (2 H, b r o a d) , 8. 62 (1 H， d) , 1 0. 40 (1H, b r o a d) , 1 1. 1 2 ( 1 H, b r o a d) 1 1. 34 ( 1 H, b r o a d) .
実施例 1 21 (化合物 1 26の製造）
7 - (2、 5 _ジブ口モチォフェン一 3 _ィル） —4一メチル— 5, 6, 7， 8—テトラヒドロキノリン一 5—オン （0. 07 g；) 、 1—ァミノ一 3—ヒドロ キシグァニジン p—トルエンスルホン酸塩（58mg) にエタノール（1. 5m U と濃塩酸 （0. 04m l ) を加え 90°Cで 2時間加熱撹拌した。 減圧下溶媒を留 去し、 残渣に 0. 2 N水酸化ナトリウム水 （10m l ) を加え、 酢酸ェチル （3 0m l ) 、 テトラヒドロフラン （20m l ) の混合液で抽出した。 有機層を水洗 し、 濃塩酸 （0. 02m l ) を加えて濃縮した。 残渣にエタノール （1m l ) を 加えて溶かし、 エーテル （0. 2m l ) を加えて 3時間撹拌した。 析出した結晶 をろ取し、 エタノール/エーテルの混合溶媒で洗浄、 乾燥して、 7— （2、 5— ジブ口モチォフェン— 3—ィル） 一 5— （ 1—ヒドロキシグァニジン一 3—ィル） イミノー 4—メチルー 5, 6， 7， 8—テトラヒドロキノリン塩酸塩 （化合物 1 2 6) (0. 2 7 g) を淡黄色結晶として得た。
mp l 94 - 1 9 6°C (分解） .
元素分析値 C15H15N5B r 20S · 2HC 1として
C a l c d. C, 3 3. 7 1 ; H, 3. 7 1 ; N, 1 2. 2 8
F o u n d C, 3 8. 7 9 ; H, 3. 4 7 ; N， 1 2. 1 3 iH— NMR (DMSO— dfi) δ ： 2. 7 0— 2 9 0 (4H， m) ， 3. 0
4- 3. 40 (4H, m) , 7. 48 ( 1 H, s ) , 7. 7 0 ( 1 H, d) ， 8. 3 0 (2H， b r o a d) , 8. 5 7 ( 1 H, d) ， 1 0. 3 5 ( 1 H， b r o a d) , 1 1. 0 9 ( 1 H, b r o a d) , 1 1. 1 9 ( 1 H, b r o a d) . 実施例 1 2 2 (化合物 1 2 7の製造）
6— (2， 5—ジクロロチォフェン— 3—ィル） — 3—メチルー 4， 5， 6， 7—テトラヒドロインダゾ一ルー 4一オン （0. 3 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸 塩 （ 1 2 2mg) にエタノール （5m l ) と濃塩酸 （0. 1m l ) を加え 4時間 加熱還流した。 空冷後、 析出した結晶をろ取し、 エタノールで洗浄、 乾燥して、 6 - (2、 5—ジクロロチォフェン一 3 _ィル） 一4—グァニジノィミノ _ 3— メチル— 4， 5， 6， 7—テトラヒドロインダゾ一ル塩酸塩（化合物 1 2 7) (0. 4 1 g) を淡黄色結晶として得た。
mp 3 0 0°C以上.
元素分析値 C13HI4N6C 12S · 2HC 1 として
C a l c d. C, 3 6. 84 ; H, 4. 0 7 N， 1 8. 8 6
F o u n d C, 3 6. 84 ; H, 4. 9 2 N， 1 8. 9 6
XH-NMR (DMS O- d 6) δ : 2. 4 5 (3H， s ) 2. 6 2 ( 1 H, d d) ， 2. 7 5 - 3. 0 5 (3H, m) , 3. 2 0— 3. 40 ( 1 H, m) 7
3 3 ( 1 H, s) ， 7. 4 1 (4H， b r o a d) , 1 0. 8 6 ( 1 H, s) . 実施例 1 2 3 (化合物 1 2 8の製造）
6 - (2, 5—ジクロロチォフェン— 3—ィル） _ 3 _メチル— 4, 5， 6,
7—テトラヒドロインダゾ一ル一4—オン （0. 2 1 1 g) 、 1ーァミノ一 3— ヒドロキシグァニジン塩酸塩（1 0 2mg) にエタノール（4m 1 ) と濃塩酸（0. lm l ) を加え 9 0°Cで 4時間加熱撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣にェ夕 ノール （2m l ) を加え、 析出した結晶をろ取し、 エタノールで洗浄、 乾燥して、 6 - (2、 5—ジブ口モチォフェン— 3—ィル） _4_ (1ーヒドロキシグァニ ジン一3—ィル） ィミノ— 3—メチル一4， 5， 6, 7—テトラヒドロインダゾ ール塩酸塩 （化合物 128) (0. 225 g) を淡黄色結晶として得た。
mp l 90- 192°C (分解） .
元素分析値 C 13H14N6C 120S · 2HC 1として
C a l c d. C， 34. 30 ; H, 3. 76 ； N, 18. 46
F ound C， 34. 14 ; H, 3. 75 ; N， 1 8. 46
— NMR (DMSO— d6) 6 ： 2. 46 (3H, s) ， 2. 61 (1H， d d) , 2. 84 - 3. 03 (3H， m) ， 3. 20— 3. 40 ( 1 H， m) , 7. 32 ( 1 H, s) ， 7. 92 (2 H, b r o ad) , 10. 10 (1H， b r o d) , 10. 60 ( 1 H, b r o ad) , 10. 77 (1H、 b r o ad) . 実施例 124 (化合物 129の製造）
7 - (2—クロ口フエニル） 一4—メチル一 5， 6, 7 , 8—テトラヒドロシ ンノリン _ 5—オン （0. 218 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （94mg) に エタノール （5m l) と濃塩酸 （0. 1m l ) を加え 1. 5時間加熱還流した。 空 冷後、 析出した結晶をろ取し、 エタノールで洗浄、 乾燥して、 7— （2—クロ口 フエニル） 一 5—グァニジノィミノ一 4—メチルー 5, 6， 7， 8—テトラヒド 口シンノリン塩酸塩 （化合物 129) (0. 255 g) を結晶として得た。
mp 241 -243°C.
元素分析値 C16H17N6C 1 · 2HC 1として
C a l c d. C, 47. 84 ; H, 4. 77 ； N, 20. 92
Found C, 47. 82 ; H， 4. 61 ; N， 20. 98
XH-NMR (DMSO— d6) δ ： 2. 78 (3H， s) ， 2. 91 (1H， d d) , 3. 21—3. 34 ( 1 H, m) ， 3. 40 - 3. 56 (2H， m) ， 3. 61— 3. 78 (1H, m) 7. 31—7. 52 (3H， m) , 7. 67 ( 1 H, dd) ， 8. 00 (4H， r o ad) , 9. 32 (1H, s) .
実施例 125 (化合物 130の製造）
4ーメチルー 7— （チォフェン一 3—ィル） 一 5, 6, 7， 8—テトラヒドロ シンノリン— 5—オン （0. 195 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （94mg) にエタノール （5m l ) と濃塩酸 （0. 1m l) を加え 1. 5時間加熱還流した。 空冷後、 析出した結晶をろ取し、 エタノールで洗浄、 乾燥して、 5—グァニジノ ィミノ— 4—メチル—7— （チォフェン— 3—ィル） 一 5， 6, 7, 8—テトラ ヒドロシンノリン塩酸塩 （化合物 130) (0. 26 g) を無色結晶として得た。 mp 278-280°C (分解） .
元素分析値 C14HI6N6S · 2HC 1として
C a l c d. C, 43. 98 ； H, 5. 01 ; N, 21. 98
F ound C, 43. 73 ; H, 4. 91 ; N, 21. 12
^-NM (DMS O- d 6) δ ： 2. 79 (3H， s ) , 2. 94 ( 1 H， d d) ， 3. 24 -3. 61 (4H， m) ， 7. 27 ( 1 H， d) ， 7. 52- 7. 59 (2H， m) ， 8. 07 (4H, b r o ad) , 9. 34 ( 1 H, s) ， 1 1. 97 ( 1 H, b r o ad) .
実施例 126 (化合物 131の製造）
7 - (2， 5—ジクロロチォフェン一 3—ィル） 一 4ーメチルー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロシンノリンー 5—オン （0. 203 g) 、 アミノグァ二ジン塩 酸塩 （8 Omg) にエタノール （6m l ) と濃塩酸 （0. 1m l) を加え 1. 5時 間加熱還流した。 空冷後、 析出した結晶をろ取し、 エタノールで洗浄、 乾燥して、 7 - (2, 5—ジクロロチォフェン一 3—ィル） 一 5—グァニジノィミノ一 4— メチル _ 5， 6， 7, 8—テトラヒドロシンノリン塩酸塩 （化合物 131) (0. 25 g) を結晶として得た。
mp 300°C以上.
元素分析値 C14H14N6C 12S · 2HC 1として
C a l c d. C, 38. 03 ; H， 3. 65 ; N， 19. 01
Found C, 38. 15 ; H， 3. 49 ; N, 19. 03
^-NMR (DMSO - d6) d : 2. 73 (3H， s) , 2. 89 ( 1 H, d d) ， 3. 12 (1H， b r o ad) ， 3. 24- 3. 41 (3H， m) , 7. 40 ( 1 H, s) ， 7. 95 (2H, r o ad) , 9. 27 ( 1 H, s) ， 1 1. 57 ( 1 H, b r o ad) . 実施例 1 2 7 (化合物 1 32の製造）
7 - (2—クロ口フエニル） 一4—フエニル一 5, 6， 7， 8—テトラヒドロ シンノリン— 5—オン （0. 230 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （84mg) にエタノール （5m l ) と濃塩酸 （0. 1m l ) を加え 14時間加熱還流した。 減 圧下溶媒を留去し、 残渣に水 （1 0m l ) を加えた。 析出した結晶をろ取し、 水 (1 0m l ) に溶かし、 0. 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （5m l ) を加え酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を水洗し、 メタンスルホン酸 （1 0 Omg) を加え減 圧下濃縮した。 残渣にアセトン （1 0m l ) を加えて結晶をろ取、 アセトンで洗 浄し、 乾燥して、 7— (2—クロ口フエニル） 一 5—グァニジノィミノ一 4—フ ェニル— 5， 6, 7， 8—テトラヒドロシンノリンメタンスルホン酸塩 （化合物 1 32) (0. 1 20 g) を結晶として得た。
mp 276 - 278°C (分解） .
元素分析値 C23H19N6C 1 · 2 CH3S03Hとして
C a l c d. C, 47. 02 ; H， 4. 72 ； N, 14. 30
F ound C, 47. 22 ; H， 4. 68 ; N， 14. 03
— NMR (DMSO— d6) δ : 2. 37 (6H， s) ， 2. 78 ( 1 H, d d) , 3. 07 (1H， d d) , 3. 35— 3. 60 (2 H, m) ， 3. 7 5 - 3. 90 (1H, m) ， 7. 32— 7. 52 (8H， m) , 7. 55 (4H， b r o a d) ， 7. 67 (1H， s) , 9. 1 2 ( 1 H, s) ， 1 0. 84 (1H， b r o a d) .
実施例 1 28 (化合物 1 33の製造）
7 - (2—クロ口フエニル） 一4—ェチル一 5， 6， 7， 8—テトラヒドロシ ンノリン一 5—オン （0. 287 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （1 22mg) にエタノール （5m l ) と濃塩酸 （0. 1m l ) を加え 1. 5時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に水 （1 5m l ) 、 2 N水酸化ナトリウム水を加え、 析出した結晶をろ取した。 結晶を水、 エタノールで順次洗浄し、 乾燥した。 これ をアセトン （25m l ) に溶かし、 メタンスルホン酸 （1 3 Omg) を加えた。 反 応液を減圧下濃縮し、 残渣をメタノール—アセトンから再結晶し 7— （2—クロ 口フエニル） 一 5—グァニジノィミノ一 4一ェチル _ 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロシンノリンメタンスルホン酸塩 （化合物 1 33) (0. 292 g) を無色結 晶として得た。
mp 244- 245°C (分解） .
元素分析値 C17H19N6C 1 · 2 CH3S03Hとして
C a l c d. C， 42. 65 ; H, 5. 09 ; N, 1 5. 7 1
F oun d C, 42. 62 ; H, 4. 97 ; N, 1 5, 5 1
— NMR (DMSO-d6) δ : 1. 28 (3H, t ) ， 2 38 (6H, s) ， 2. 80 (1H， d d) ， 3. 09 - 3. 26 (4H， m) 3. 53 ( 1 H, d d) ， 3. 5 5 - 3. 70 (lH， m) ， 7. 32 - 7. 53 (3H, m) ， 7. 65 (1H， d d) ， 7. 75 (2 H, b r o a d) ， 9. 30 (1H， s) , 10. 85 ( 1 H, b r o a d) .
実施例 1 29 (化合物 1 34の製造）
7 - (2， 5—ジクロロチォフェン— 3 _ィル） —4—ェチルー 5， 6, 7， 8—テトラヒドロシンノリンー 5 _オン （0. 1 95 g) 、 アミノグァ二ジン塩 酸塩 （73mg) にエタノール （3m 1 ) と濃塩酸 （0. 1m l ) を加え 1時間加 熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を水 （1 0m l ) に溶かし、 エーテルで 洗った。 不溶物をろ去し、 炭酸カリウムを加えアルカリ性にして酢酸ェチルーテ トラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。 有機層を、 水洗し、 減圧下溶媒を留去 した。 残渣をアセトン一メタノールの混合溶媒に溶かし、 メタンスルホン酸 （1 2 Omg) を加えた。 析出した結晶をろ取し、 アセトンで洗浄し、 乾燥して、 Ί - (2, 5—ジクロロチォフェン一 3 fル） 一 4 _ェチル一 5—グァニジノィ ミノ— 5， 6， 7， 8—テトラヒドロシンノリンメタンスルホン酸塩 （化合物 1 34) (0. 206 g) を無色結晶として得た。
mp 241 - 242°C (分解） .
元素分析値 C17H16N6C 12S · 2 CH3S03Hとして
C a l c d. C， 35. 48 ; H， 4. 20 ; N， 14. 60
F o und C, 35. 67 ; H, 4. 14 ; N， 14. 39
XH-NMR (DMSO— d6) δ : 1. 25 (3H, t ) , 2 37 (6H, s) ， 2. 80 ( 1 H, dd) , 3. 02 ( 1 H, d d) ， 3. 1 1 -■ 3. 39 (4 H, m) ， 3. 79 - 3. 97 ( 1 H, m) , 7. 40 (1H, s ) ， 7. 68 (4 H， b r o ad) , 9. 24 ( 1 H, s) , 10. 79 (1H, b r o ad) . 実施例 130 (化合物 135の製造）
7— （2， 5—ジクロロチォフェン— 3—ィル） 一 4一トリフルォロメチルー 5， 6， 7， 8—テトラヒドロシンノリン一 5—オン （0. 443 g) 、 ァミノ グァニジン塩酸塩 （167mg) のエタノール （10m l ) 溶液にとメタンスル ホン酸 （0. 2m l ) 、 ベンゼン （10m l) を加え 1. 5時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に炭酸水素ナトリゥム水を加えてアル力リ性にして酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗し、 減圧下濃縮した。 残渣をイソプロピルェ 一テル—ジェチルェ—テルの混合溶媒で洗浄し、 乾燥して、 7— (2, 5—ジク ロロチォフェン一 3 _ィル） 一 5—グァニジノイミノー 4一トリフルォロメチル — 5， 6， 7， 8—テトラヒドロシンノリン （化合物 135) (0. 160 g) を無色結晶として得た。
mp 265-266°C (分解） .
- NMR (DMSO-d6) 6 ： 2. 67 ( 1 H, dd) , 3. 18 -3. 45 (4H, m) ， 6. 28 (2H, b r o ad) , 7. 28 (lH， s) ， 9. 27 (1Η, s) .
実施例 131 (化合物 136の製造）
7 - (2—クロ口フエニル） —4—トリフルォロメチルー 5， 6， 7， 8—テ トラヒドロシンノリン一 5 _オン （0. 335 g)、 アミノグァ二ジン塩酸塩（1 65mg) のエタノール （10m l) 溶液にとメタンスルホン酸 （0. 3m l ) 、 ベンゼン （10m l ) を加え 80分間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣 に炭酸水素ナトリゥム水を加えてアル力リ性にして酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を水洗し、 減圧下濃縮した。 残渣をアセトンに溶かし、 メタンスルホン酸 （0. 15m l) を加え析出した結晶をろ取しアセトンで洗浄し、 乾燥して、 7— (2 一クロ口フエニル） 一 5—グァニジノイミノー 4一トリフルォロメチル一 5， 6, 7， 8—テトラヒドロシンノリンメタンスルホン酸塩 （化合物 136) (0. 2 40 g) を黄色結晶として得た。
mp 207-208°C. ^-NMR (DMSO— d6) δ ： 2. 43 (6H, s ) ， 2. 90 ( 1 H, dd) , 3. 17 (1H, d d) ， 3. 41— 3. 85 (3H， m) ， 7. 31—
7. 53 (3H, m) ， 7. 65 (1H， d) ， 8. 00 (4H， b r o a d) ，
9. 64 (1H， s) ， 1 1. 3 1 ( 1 H, b r o ad) .
実施例 132 (化合物 137の製造）
1, 4ージメチル— 7— (チォフェン— 3—ィル） 一 1， 2， 5， 6， 7, 8
—へキサヒドロキノリン— 2， 5—ジオン （0. 1 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸 塩 （4 lmg) にエタノール （3m l ) と 2 N塩酸 （0. 2m l) を加え 4時間 加熱還流した。 減圧下濃縮し、 残渣にエタノール （1m l) を加え、 析出した結 晶をろ取した。 結晶をエタノールで洗浄、 乾燥して、 1, 4ージメチル— 5—グ ァニジノィミノ一 7— (チォフェン一 3—ィル） 一 1， 2， 5， 6, 7, 8—へ キサヒドロキノリン一 2—オン塩酸塩 （化合物 137) (0. 125 g) を無色 結晶として得た。
mp l 56- 157°C.
XH-NMR (DMSO— d6) δ 2. 45 (3H, s) ， 2 6 ( 1 H, d d) , 2. 91 ( 1 H, d d) ， 3. 18— 3. 33 (3H， m) , 3. 51 (3
H, s) ， 6. 27 (1H， s) ， 7 3 ( 1 H, d d) , 7. 5 - 7. 56 (6
H, m) ， 1 1. 10 ( 1 H, s) .
実施例 133 (化合物 138の製造）
4—メチルー 7— （チォフェン— 3—ィル） 一 1， 2， 5， 6, 7， 8—へキ サヒドロキノリン— 2, 5—ジオン （0. 155 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩 (73mg) に 2 _エトキシエタノール （2m l) と 2 N塩酸 （0. 3m l) を 加え 125°Cで 13時間加熱撹拌した。 空冷後、 析出した結晶をろ取し、 ェ夕ノ ールで洗浄、 乾燥して、 5—グァニジノイミノー 4 _メチル— 7— （チォフェン —3—ィル） — 1, 2， 5, 6， 7, 8 _へキサヒドロキノリン一 2—オン塩酸 塩 （化合物 138) (0. 093 g) を無色結晶として得た。
mp 300°C以上.
元素分析値 C15H17N5〇S · 2HC 1 · H20 として
C a 1 c d. C， 44. 34 ; H, 5. 21 ; N， 17. 24 F ou n d C， 44. 36 ; H, 5. 24 ； N， 1 7. 34
^-NMR (DMSO - d6) (5 : 2. 47 (3H, S) ， 2. 64 ( 1 H， d d) , 2. 77 - 2. 97 (2 H, m) ， 3. 08 - 3. 35 (2H, m) ， 6. 1 6 (1H, s ) ， 7. 20 ( 1 H， d d) ， 7. 40 ( 1 H， d d) ， 7. 49 (4H， b r o a d) , 7. 54 ( 1 H, d d) , 1 0. 98 (1H, s) . 実施例 1 34 (化合物 1 39の製造）
7 - (2—クロ口フエニル） — 4—メチル— 1, 2, 5， 6， 7， 8—へキサ ヒドロキノリン一 2, 5—ジオン （0. 144 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩（6 lmg) に 2—エトキシエタノール （2. 5m l ) と濃塩酸 （0. 1m l ) を加 え 1 35°Cで 1時間加熱撹拌した。 空冷後、 析出した結晶をろ取し、 メタノール で洗浄、 乾燥して、 7— (2—クロ口フエニル） _ 5—グァニジノイミノー 4一 メチルー 1， 2, 5, 6， 7, 8—へキサヒドロキノリン一 2—オン塩酸塩 （ィ匕 合物 1 39) (0. 1 5 g) を無色結晶として得た。
mp 300°C以上.
元素分析値 C17H18C 1 N50 · 2HC 1 として
C a l c d. C, 49. 00 ; H， 4. 84 ; N， 1 6. 8 1
F o u n d C， 49. 04 ; H, 4. 89 ; N, 1 6. 84
:H-NMR (DMS O- d 6) δ 2. 49 ( 3 H, S) , 2. 66 ( 1 H， d d) , 2. 83 (1 H， d d) , 2. 97—3. 1 3 (2H， m) ， 3. 45— 3. 60 (1 H, m) , 6. 20 ( 1 H, s) ， 7. 29 - 7. 6 1 (8H, m) , 1 0. 88 ( 1 H, s) .
実施例 1 35 (化合物 140の製造）
3—クロ口— 7— (2—クロロチォフェン— 3—ィル） 一 1, 4—ジメチルー 1, 2, 5， 6, 7， 8—へキサヒドロキノリン一 2， 5—ジオン （0. 098 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （32mg) に 2—エトキシエタノール （1. 5 m l ) と濃塩酸 （0. 05m l ) を加え 1 35 °Cで 1時間加熱撹拌した。 空冷後、 析出した結晶をろ取し、 メタノールで洗浄、 乾燥して、 3 _クロ口— 7— (2 - クロロチォフェン一 3—ィル） 一 5—グァニジノィミノ _ 1， 4ージメチル一 1， 2, 5， 6, 7， 8—へキサヒドロキノリン— 2—オン塩酸塩 （化合物 140) (0. 04 g) を結晶として得た。
mp 218- 219°C.
元素分析値 C16H17N5C 1 OS · HC 1 · 0. 5H2〇 として
C a l c d. C, 43. 30 ; H, 4 32 ； N, 1 5 78
F ound C, 43. 38 ; H, 4 44 ; N, 15 76
- NMR (DMSO— d6) a : 2. 6 (3H, s ) ， 2. 65 ( 1 H, d) ， 2. 94-3. 1 (3H, m) ， 3. 2—3. 45 ( 1 H， m) , 3. 56 (3H, s ) ， 7. 25 ( 1 H, d) ， 7. 5 (3H, b r o a d) ， 7. 54 ( 1 H, d) , 7. 86 ( 1 H, b r o ad) , 10. 72 ( 1 H, b r o ad) - 参考例 145
5— （2—クロ口フエニル） 一 1— [2— (4—メチルフエニルスルホニル） ヒ ドラジノ] シクロへキサン一 3_オン （2. 0 g) 、 2—ブロモー 4' 一クロロア セトフエノン （1. 6 g) 、 無水炭酸カリウム （1. 8 g) エタノール （50m 1 ) の混合物を 13時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。 得 られた結晶を酢酸ェチルーへキサンから再結晶し、 7— （2—クロ口フエニル） 一 4 - (4—クロ口フエニル） 一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロシンノリン一 5—ォ ン （0. 2 g) を無色結晶として得た。
mp l 63- 166°C.
'H-NMR (CDC 13) (5 : 2. 90 ( 1 H, d d) , 3. 06 (1 H, d d d) , 3. 5 (1H， d d) ， 3. 86 (1H， ddd) ， 3. 98-4. 20 (1H, m) ， 6. 8-8. 2 (4H， b r) ， 7. 16- 7. 52 (8H, m) , 9. 14 (1 H， s) .
参考例 146
1—ァミノ一 5— (2—クロ口フエニル） シクロへキセン一 3—オン （2. 0 g) のァセトニトリル （50ml) 溶液にイソチォシアン酸フエニル （1. 2 g) を加 え 15時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣にエタノール （20m l) 、 ヒドラジン水和物 （0. 55 g) を加え 1時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルで洗い、 黄色結晶として 6— （2—クロ口フエニル） 一 3—フエ ニルァミノ _4, 5， 6, 7—テトラヒドロインダゾ一ル一4—オン （0. 8 g) を得た。
mp 272°C (分解） .
— NMR (DMSO— d6) δ 2. 46— 2. 57 ( 1 Η， m) , 2. 8 7 (1Η， d d, J = 12, 1 6Hz) , 3. 02- 3. 17 (2H， m) ， 3. 8-4. 1 (lH， m) ， 6. 8— 6. 92 (1Η, m) ， 7. 2- 7. 66 (8 H, m) ， 8. 0 1 (1H, b r) ， 12. 53 (1H, b r) .
参考例 147
5— （2—クロ口フエニル） ーシクロへキサン一 1， 3—ジオン （1. 0 g) 、 ヒドラジン塩酸塩 （0. 3 1 g) のエタノール （10m 1 ) 溶液を 3時間加熱還流 した。 ベンツアルデヒド （1. 5 g) を加え、 4日間加熱還流した。 減圧下溶媒を 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 結晶を得た。 これを 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して 6 _ (2—クロ口フエニル） — 3—フエニル —4， 5, 6, 7—テトラヒドロインダゾールー 4一オン （0. 06 g) を結晶と して得た。
mp 2 1 8- 222°C.
^-NMR (CDC 13) δ ： 2. 76 - 2. 88 (2H, m) ， 3. 02 ( 1 H， d d， J = 1 1 , 16Hz) , 3 29 ( 1 H, d d, J =， 4， 16Hz) 3. 96-4. 1 5 ( 1 H, m) , 7 18- 7. 58 (8H， m) , 7. 92— 8. 04 (2H, m) .
参考例 148
5— （2 _クロ口フエニル） シクロへキサン一 1， 3—ジオン （1. O g) 、 4 —ジメチルァミノピリジン （0. 82 g) 、 メトキシ酢酸 （0. 73 g) のジメチ ルホルムアミド （40m l) 溶液に、 ジシクロへキシルカルポジイミド （1. O g) を加え室温で 3日間かき混ぜた。 減圧下溶媒を留去し、 酢酸ェチルを加えた。 不溶 物をろ去し、 有機層を 1N水酸化ナトリウム水で抽出した。 水層に 1 N塩酸を加え て酸性にして、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 5— (2—クロ口フエニル） — 2 _ (1 ーヒドロキシ— 2—メトキシェチリデン） シクロへキサン一 1， 3—ジオン （0. 86 g) を油状物として得た。
— NMR (CDC 1 J δ ： 2. 44 3. 2 (5Η, m) ， 3. 51 (3
H, s) , 3. 78-3. 98 (1 H, m) 4. 76 (2H， s) ， 7. 1—7 44 (4H， m) .
参考例 149
5― (2—クロ口フエニル） 一 2 _ ( 1—ヒドロキシ一 2—メトキシェチリデン） シクロへキサン一 1， 3—ジオン （0. 4 g) 、 ヒドラジン水和物 （0. 072 g) のエタノール （15ml) 溶液を 1時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去して残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 6— (2—クロ口フエニル） _3 —メトキシメチル— 4， 5, 6, 7—テトラヒドロインダゾ一ルー 4—オン （0. 1 g) を油状物として得た。
JH - NMR (CDC 13) δ ： 2. 56 - 2. 84 (2Η, m) , 2. 96 (1 H, dd, J = 6, 16Hz) , 3. 24 (1H， dd, J =4, 16Hz) ， 3. 49 (3H, s ) ， 3. 88-4. 1 ( 1 H, m) , 4. 85 (2H， s) ， 7. 02- 7. 43 (4H, S) , 8. 0 ( 1 H， b r ) .
参考例 150
5— (2 _クロ口フエニル） —2— ( 1—ヒドロキシェチリデン） シクロへキサ ンー 1, 3—ジオン （0. 5 g) 、 ベンジルヒドラジン 2塩酸塩 （0. 39 g) の エタノール （30m 1 ) 溶液にトリェチルァミン （0. 42 g) 加え、 2. 5時間 加熱還流した。 減圧下溶媒を留去して残渣を酢酸ェチルに溶かした。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルーへキサン） に付し、 得られた結 晶を酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 1一べンジルー 6— （2 _クロ口フエ 二ル） — 3—メチル—4， 5， 6, 7—テトラヒドロインダゾ一ルー 4—オン （0. 37 g) を無色結晶として得た。
mp l 08- 109°C.
- NMR (CDC 13) δ ： 2. 52 (3Η, s) , 2 61 -2. 84 (3 H, m) ， 3. 1 1 (1H, dd， J = 5, 16Hz) , 3 86 -4. 08 (1 H， m) ， 5. 12-5. 33 (2H, m) , 7. 08— 7 43 (9H, m) . 参考例 1 5 1
5 - (2—クロ口フエニル） — 2— (1—ヒドロキシェチリデン） シクロへキサ ンー 1， 3—ジオン （1. O g) 、 フエニルヒドラジン （0. 43 g) のエタノー ル （20m l ) 溶液を 2時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた結晶を 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 6— （2—クロ口フエニル） 一 3—メチル 一 2—フエニル— 4, 5, 6, 7—テトラヒドロインダゾ一ル一 4—オン （0. 9 7 g) を無色結晶として得た。
mp l 53- 1 54°C.
XH-NMR (CDC 13) δ ： 2. 59 (3H， s) , 2. 74 (1H, dd， J = 3, 16Hz) , 2. 88 (1H, d d, J = 1 1 , 1 6Hz) , 3. 07 (1 H, dd， J = 1 1 , 16Hz) , 3. 22 ( 1 H， d d, J = 3, 1 6Hz) ,
3. 93— 4. 1 3 (1H, m) ， 7. 16— 7. 64 (9H, m) .
参考例 1 52
60%水素化ナトリウム （0. 04 l g, へキサンで 3回洗浄） のジメチルホル ムアミド （ 10m 1 ) 懸濁液に 6 _ (2—クロ口フエ二ル） — 3—メチル— 4, 5，
6, 7—テトラヒドロインダゾールー 4—オン （0. 4 g) のジメチルホルムアミ ド （2m l) 溶液を加え室温で 40分攪拌した。 2—フエニルェチルブロミド （0. 30 g) を加え同温で 18時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチル に溶かして、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルーへキサン） に付し 6— (2—クロ口フエニル） —3—メチルー 1— (2—フエニルェチル） —4, 5， 6, 7—テトラヒドロインダゾ一ルー 4—オン （0. 22 g) を無色結晶として、 また、 6— (2—クロ口フエニル） 一3—メチルー 2— （2—フエニルェチル） 一
4, 5， 6, 7—テトラヒドロインダゾ一ル—4—オン （0. 2 g) を油状物とし て得た。
6— （2—クロ口フエニル） 一 3—メチルー 1一 （2—フエニルェチル） 一 4， 5,
6， 7—テトラヒドロインダゾールー 4_オン：
mp l 32- 1 34°C.
XH-NMR (CDC 13) S ： 2. 12 (1H， d d， J = 5, 1 6Hz) ， 2, 37 - 2. 65 (3 H, m) , 2. 53 (3H, s ) ， 3. 09 (2H, t， J = 6Hz) , 3. 57 - 3. 83 (1 H, m) , 4. 1 2-4. 23 (2H， m) ， 6. 86— 7. 97 (2H， m) , 7. 05— 7. 37 (7 H， m) .
6— （2—クロ口フエニル） 一 3—メチル—2— (2—フエニルェチル） —4， 5, 6, 7—テトラヒドロインダゾ一ルー 4一オン：
— NMR (CDC 13) <5 ： 2. 19 (3H, s) ， 2. 66— 2. 74 (2 H, m) ， 2. 93 (1H, dd， J = 1 1 , 1 6Hz) , 3. 12 (2H, t , J = 7Hz) , 3. 19 (1H， d d， J =4, 1 6Hz) , 3. 84-4. 03 (1H， m) ， 4. 22 (2H， t， J = 7Hz) , 6. 99— 7. 1 8 (2H， m) , 7. 1 2 - 7. 43 (7H, m) .
参考例 1 53
60%水素化ナトリウム （0. 068 g， へキサンで 3回洗浄） のジメチルホル ムアミド （10m l) 懸濁液に 6— (2—クロ口フエニル） ― 3—メチル— 4, 5， 6， 7—テトラヒドロインダゾ一ル—4—オン （0. 4 g) のジメチルホルムアミ ド （2m l ) 溶液を 0°Cで加え、 室温で 40分攪拌した。 3—フエニルプロピルブ ロミド （0. 32 g) を加え同温で 1 9時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣 を酢酸ェチルに溶かして、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルーへキサ ン） に付し 6— (2—クロ口フエニル） 一 3—メチルー 1一 （3—フエニルプロピ ル） 一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロインダゾールー 4—オン （0. 20 g) を無 色結晶として、 また、 6— (2—クロ口フエニル） 一3—メチル—2— （3—フエ ニルプロピル） 一 4， 5, 6， 7—テ卜ラヒドロインダゾ一ルー 4一オン （0. 2 6 g) を油状物として得た。
6 - (2—クロ口フエニル） —3—メチルー 1一 （2—フエニルプロピル） 一4， 5, 6, 7—テトラヒドロインダゾ一ル—4—オン：
mp l O O - 1 0 1。C.
— NMR (CDC 13) δ ： 2. 06 - 2. 24 (2H， m) , 2. 50 (3 H, s) ， 2. 55 - 2. 82 (5H， m) ， 2. 99 ( 1 H, d d, J = 5, 1 6Hz) ， 3. 84-4. 07 (1H， m) , 3. 98 (2 H, t , J = 7Hz) , 7. 07 - 7. 32 (8H, m) , 7. 36 - 7. 43 (lH， m) .
6 - (2—クロ口フエニル） — 3 _メチル— 2— （2—フエニルプロピル） —4， 5, 6， 7—テトラヒドロインダゾ一ル一4—オン：
- NMR (CDC 13) δ ： 2. 08— 2. 32 (2Η, m) ， 2. 49 (3 H， s) , 2. 5- 2. 7 (4H， m) , 2. 88 (1H， dd, J = 1 1 , 1 6 Hz) ， 3. 1 6 (1H， dd， J =4, 1 6Hz) ， 3. 84— 4. 1 7 (3H， m) , 7. 08 - 7. 44 (9H, m) .
参考例 1 54
7— (2—クロ口フエニル） 一4ーメチルー 5, 6, 7， 8—テトラヒドロキノ リン— 5—オン （272mg) をベンゼン （4m 1 ) に溶解し m—クロ口過安息香 酸 （267mg) を加え室温で 1時間撹拌した。 酢酸ェチル （70m l) 、 飽和炭 酸水素ナトリウム水 （30m l) 、 亜硫酸ソーダ （l O Omg) を加え振り混ぜ分 液した。 上層を水洗し減圧下に濃縮した。 残渣を酢酸ェチルで洗浄し乾燥し、 7— (2—クロ口フエニル） 一 4一メチル一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロキノリン一 5 _オン— 1一才キシド （205mg) を淡黄色結晶として得た。
mp 225-226°C.
^-NMR (CDC 13) δ 2. 68 (3Η, s) ， 2. 88-3. 1 5 (3 H， m) ， 3. 84-4. 05 (2H, m) ， 7. 1 2 ( 1 H, d) , 7. 20- 7. 36 (3H, m) , 7. 42 ( 1 H， dd) , 8. 33 ( 1 H, d) .
参考例 1 55
7— (2, 5—ジクロロチォフェン一 3—ィル） —4—メチルー 5， 6, 7， 8 —テトラヒドロキノリン一 5—オン （ 1. 09 g) をベンゼン （1 5m l ) に溶解 し、 m—クロ口過安息香酸 （0. 963 g) を加え室温で 1時間撹拌した。 酢酸ェ チル（1 5 Om l ) 、 飽和炭酸水素ナトリウム水（20 Om l ) 、 亜硫酸ソーダ（2 0 Omg) を加え振り混ぜ分液した。 上層を水洗し減圧下に濃縮した。 残渣をイソ プロピルエーテル対酢酸ェチルが 2対 1の混合溶媒で洗浄して 7— (2, 5—ジク ロロチォフェン— 3—ィル） 一4—メチル一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロキノリ ンー 5—オン— 1一才キシド （1. 04 g) を黄色結晶として得た。
mp l 69- 1 70°C (酢酸ェチルーへキサンから再結晶） . - NMR (CDC 13) (5 : 2. 67 (3H， s) ， 2. 78 (1H， dd) ,
2. 86— 3. 09 (2H， m) , 3. 54— 3. 70 (lH， m) ， 3. 82 (1 H, ddd) , 6. 74 (1H, s) ， 7. 13 ( 1 H, d) ， 8. 33 (1H， d) .
参考例 156
7— (2—クロ口フエニル） 一4—メチルー 5， 6, 7， 8—テトラヒドロシン ノリン一 5—オン （1. 54g) をベンゼン （10m l) に溶解し、 m—クロ口過 安息香酸 （1. 72 g) を加え室温で 1時間撹拌した。 酢酸ェチル （300m l) 、 飽和炭酸水素ナトリウム水 （300m l) 、 亜硫酸ソーダ （50 Omg) を加え振 り混ぜ分液した。 上層を水洗し減圧下に濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製し、 7— （2—クロ口フエニル） —4一メチル一5， 6, 7, 8—テトラヒドロシンノリン— 5—オン一 1—ォキシド （478mg) を淡黄色結 晶として得た。
mp 154 - 155°C (酢酸ェチルーへキサンから再結晶） .
^-NMR (CDC 13) δ ： 2. 63 (3Η, s) , 2. 85— 3. 01 (2 H, m) ， 3. 08 (1H， dd) ， 3. 89 -4. 06 ( 1 H， m) ， 3. 74 ( 1 H, dd) ， 7. 25 - 7. 47 (4H, m) , 8. 37， （ 1 H， s) 又同時に、 7— （2—クロ口フエニル） 一 4—メチルー 5， 6， 7， 8—テ卜ラ ヒドロシンノリン— 5—オン一 2—才キシド （296mg) を淡黄色結晶として得 た。
mp 167 - 168°C (酢酸ェチルーへキサンから再結晶） .
JH-NMR (CDC 13) δ ： 2. 66 (3H， s) , 2. 85 (1H， d d) ,
3. 03 (1H, ddd) , 3. 20 (1H， dd) , 3. 41 ( 1 H, ddd) , 3. 91 -4. 07 (lH， m) , 7. 25 - 7. 47 (4H， m) ， 7. 95 (1 H, s) .
参考例 157
5— （2， 5—ジクロ口フエニル） シクロへキサン一 1， 3—ジオン （1. 19 g) 、 P—トルエンスルホニルヒドラジド （0. 86 g) 、 エタノール （15m l) の混合物を 2. 5時間加熱還流した。 空冷後、 析出した結晶をろ取し、 エタノール で洗浄して、 5— (2, 5—ジクロ口フエニル） _ 1一 [2— （4一メチルフエ二 ルスルホニル） ヒドラジノ] シクロへキサン— 3—オン （1. 67 g) を無色結晶 として得た。
mp 256-257°C (分解） .
— NMR (DMSO - d6) (5 : 2. 23 ( 1 H, d d) ， 2. 40 (3H， s) ， 2. 45 - 2. 65 (3H， m) ， 3. 40 - 3. 55 (lH， m) ， 5. 23 (1H， s ) ， 7. 32— 7. 56 (5H, m) , 7. 71 (2 H, d) , 8. 00 (1H, b r) , 9. 85 (1H, s) .
参考例 158
5— （2， 5—ジクロロフエニル） ー 1一 [2— (4—メチルフエニルスルホニ ル） ヒドラジノ] シクロへキサン一 3—オン （1. 65 g) 、 無水炭酸カリウム （0. 696 g) 、 メタノール （10m 1 ) 、 1， 2—ジメトキシェタン （8m l) の混 合物に、 氷冷下 1一クロ口プロパン一 2—オン （0. 465 g；) 、 ヨウ化ナトリウ ム （0. 15 g) を加えた。 室温で 2時間撹拌し、 無水炭酸カリウム （0. 64g) を加えて 3時間 80°Cに加熱撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸ェチル（ 7 Oml) 、 水 （30m l) を加え振り混ぜ分液した。 上層を水洗し減圧下に濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 7— （2, 5—ジクロ 口フエ二ル） 一 4一メチル一 5， 6, 7， 8—テトラヒドロシンノリン一 5—オン (0. 253 g) を黄褐色油状物として得た。
XH-NMR (CDC 13) (5 : 2. 71 (3H, s) , 2. 84 (1H, d d) , 3. 08 (1H， d d d) , 3. 39 (1H， dd) ， 3. 77 ( 1 H, ddd) ， 3. 87 -4. 04 (1H, m) ， 7. 22— 7. 41 (3H， m) ， 9. 16 (1 H， s) .
参考例 159
5— (2—クロ口一 5—メチルフエニル） シクロへキサン— 1， 3—ジオン （3. 0 g) 、 酢酸アンモニゥム （2. 9 g) のエタノール （50ml) 溶液を 13時間 加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 析出した結晶を水、 次いでトルエンで洗浄し、 乾燥して、 1—アミノー 5— (2—クロ口— 5—メチルフエニル） シクロへキセン ― 3—オン （2. 9 g) を得た。 1 _アミノー 5— (2—クロロー 5—メチルフエニル） シクロへキセン一 3—ォ ン （2. 9 g) をエタノール （70m l) 、 トルエン （120m l) に溶かし、 3 —ォキソブチルアルデヒドジメチルァセ夕一ル （4. 1 g) 、 粉末状水酸化力リウ ム （0. 5 g) を加え加熱還流した。 30分後に粉末状水酸化カリウム （0. 14 g) 、 1時間後に粉末状水酸化カリウム （0. 14g) と 3—ォキソブチルアルデ ヒドジメチルァセタール （0. 33 g) 、 1時間 30分後に粉末状水酸化カリウム (0. 14 g) を加え、 その後、 同温で 2時間撹拌した。 冷却後、 減圧下溶媒を留 去し、 酢酸ェチルを加えた。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシ ゥム上乾燥した。 減圧下酢酸ェチルを留去し、 残渣をシリカゲルカラム （酢酸ェチ ルーへキサン） に付し、 得られた結晶を酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 7 ― (2—クロ口一 5—メチルフエニル） 一 4一メチル _ 5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロキノリン一 5—オン （2. 3 g) を得た。
mp l 23- 124°C.
JH-NMR (CDC 13) δ 2. 35 (3H， s) ， 2. 71 (3H, s) , 2. 82 ( 1 H， dd， J = 12, 17Hz) ， 3. 01 ( 1 H, ddd, J = 2, 4, 17Hz) , 3. 28 ( 1 H， d d, J = 12, 17Hz) , 3. 46 ( 1 H, ddd, J = 2, 4， 17Hz) ， 3. 84— 4. 04 (lH， m) ， 6. 94— 7. 17 (3H， m) ， 7. 24— 7. 34 ( 1 H, m) ， 8. 50 ( 1 H， d， J = 5Hz) .
参考例 160
5― (2—フルオロー 5—メチルフエニル）シクロへキサン— 1， 3—ジオン（ 1. 5 g) 、 酢酸アンモニゥム （1. 6 g) のエタノール （23m l) 溶液を 20時間 加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 析出した結晶を水、 次いでトルエンで洗浄し、 乾燥して、 1—アミノー 5— (2—フルオロー 5—メチルフエニル） シクロへキセ ンー 3 _オン （1. 3 g) を得た。
1—ァミノ一 5— （2—フルオロー 5—メチルフエニル） シクロへキセン一 3— オン （1. 3 g) をエタノール （35m l) 、 トルエン （60m l) に溶かし、 3 一ォキソブチルアルデヒドジメチルァセ夕一ル （2. 0 g) 、 粉末状水酸化力リウ ム （0. 32 g) を加え加熱還流した。 30分後に粉末状水酸化カリウム （0. 0 7 g) 、 1時間後に粉末状水酸化カリウム （0. 07 g) と 3—ォキソブチルアル デヒドジメチルァセタール （0. 16 g) 、 1時間 30分後に粉末状水酸化力リウ ム （0. 07 g) を加え、 その後、 同温で 2時間撹拌した。 冷却後、 減圧下溶媒を 留去し、 酢酸ェチルを加えた。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネ シゥム上乾燥した。 減圧下酢酸ェチルを留去し、 残渣をシリカゲルカラム （酢酸ェ チルーへキサン） に付した。 得られた結晶を酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 7 - (2—フルオロー 5—メチルフエニル） —4—メチル—5, 6, 7， 8—テ卜 ラヒドロキノリン一 5—オン （1. 3 g) を得た。
mp 92 - 94°C.
— NMR (CDC 13) δ ： 2. 33 (3H， s) ， 2. 7 1 (3H， s) ， 2. 82 - 3. 04 (2 H, m) , 3. 3-3. 5 (2H, m) , 3. 6— 3. 8 4 ( 1 H, m) ， 6. 88-7. 17 (4H， m) , 8. 50 ( 1 H, d, J = 5 Hz) .
参考例 161
5 - (5—クロ口— 2—メチルフエニル） シクロへキサン— 1， 3—ジオン （2. 9 g) 、 酢酸アンモニゥム （2. 8 g) のエタノール （50m l ) 溶液を 14時間 加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルに溶かし、 7]、 飽和食塩水 で順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して 1一アミノー 5 - (5—クロロー 2—メチルフエニル） シクロへキセン一 3—オンを得た。 これを エタノール （70ml) 、 トルエン （ 120m 1 ) に溶かし、 3—ォキソブチルァ ルデヒドジメチルァセタール （4. l g) 、 粉末状水酸化カリウム （0. 57 g) を加え加熱還流した。 30分後に粉末状水酸化カリウム （0. 14g) 、 1時間後 に粉末状水酸化カリウム （0. 14g) と 3 _ォキソブチルアルデヒドジメチルァ セタール （0. 33 g) 、 1時間 30分後に粉末状水酸化カリウム （0. 14 g) を加え、 その後、 同温で 2時間撹拌した。 冷却後、 減圧下溶媒を留去し、 酢酸ェチ ルを加えた。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウム上乾燥した 減圧下酢酸ェチルを留去し、 残渣をシリカゲルカラム （酢酸ェチルーへキサン） に 付し、 得られた結晶をジイソプロピルエーテルから再結晶して、 7— （5—クロ口 — 2—メチルフエ二ル） — 4—メチルー 5， 6， 7， 8—テトラヒドロキノリン一 5—オン （1. 1 g) を得た。
mp l 25 - 1 27°C.
'H-NMR (CDC 13) d 2. 33 (3H， s) , 2. 72 (3H, s) , 2. 82 - 2. 96 (2H, m) ， 3. 16— 3. 46 (2H， m) ， 3. 55— 3. 74 ( 1 H， m) , 7. 08— 7. 33 (4H， m) , 8. 50 (1H， d, J = 5Hz) .
参考例 162
5― (5 _フルオロー 2 _メチルフエニル）シクロへキサン— 1， 3—ジオン（3. 0 g) 、 酢酸アンモニゥム （3. 1 g) のエタノール （50m l ) 溶液を 14時間 加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルに溶かし、 水、 飽和食塩水 で順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して、 1一アミノー 5— （5—フルオロー 2—メチルフエニル） シクロへキセン— 3—オンを得た。 こ れをエタノール （70m 1 ) 、 トルエン （ 1 2 Om 1 ) に溶かし、 3—ォキソブチ ルアルデヒドジメチルァセタール （4. 1 g) 、 粉末状水酸化カリウム （0. 57 g) を加え加熱還流した。 30分後に粉末状水酸化カリウム （0. 14 g) 、 1時 間後に粉末状水酸化カリウム （0. 14 g) と 3—ォキソブチルアルデヒドジメチ ルァセタール （0. 33 g) 、 1時間 30分後に粉末状水酸化カリウム （0. 14 g) を加え、 その後、 同温で 2時間撹拌した。 冷却後、 減圧下溶媒を留去し、 酢酸 ェチルを加えた。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウム上乾燥 した。 減圧下酢酸ェチルを留去し、 残渣をシリカゲルカラム （酢酸ェチルーへキサ ン） に付し、 得られた結晶を酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 7_ (5—フ ルオロー 2—メチルフエニル） _4一メチル _ 5， 6, 7, 8—テトラヒドロキノ リン— 5—オン （1. 5 g) を得た。
mp 1 1 3 - 1 14°C.
JH-NMR (CDC 13) δ ： 2. 33 (3H, s) ， 2. 7 1 (3H, s) ，
2. 78 - 2. 98 (2H, m) , 3. 24 (1H， d d, J = l l， 16H z) ,
3. 28 - 3. 44 (lH， m) , 3. 55— 3. 74 (lH， m) , 6. 82— 7. 04 (2H， m) ， 7. 12 ( 1 H, d, J = 5Hz) , 7. 07- 7. 22
(2H， m) ， 8. 50 ( 1 H, d， J = 5Hz) . 参考例 163
5— (5—クロ口一 2—メトキシフエ二ル）シクロへキサン一 1 , 3—ジオン（5. 0 g) 、 酢酸アンモニゥム （4. 6 g) のエタノール （100m l ) 溶液を 20時 間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルに溶かし、 水、 飽和食塩 水で順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して 1一アミノー 5 - (5—クロロー 2—メトキシフエ二ル） シクロへキセン一 3 _オンを得た。 こ れをエタノール （ 120m 1 ) 、 トルエン （21 Om 1 ) に溶かし、 3—ォキソブ チルアルデヒドジメチルァセタール （6. 5 g) 、 粉末状水酸化カリウム （0. 9 2 g) を加え加熱還流した。 30分後に粉末状水酸化カリウム （0. 19 g) 、 1 時間後に粉末状水酸化カリウム （0. 19 g) と 3—ォキソブチルアルデヒドジメ チルァセ夕一ル （0. 52 g) 、 1時間 30分後に粉末状水酸化カリウム （0. 1 9 g) を加え、 その後、 同温で 2時間撹拌した。 冷却後、 減圧下溶媒を留去し、 酢 酸ェチルを加えた。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウム上乾 燥した。 減圧下酢酸ェチルを留去し、 残渣をシリカゲルカラム （酢酸ェチルーへキ サン） に付し、 7— (5—クロ口 _ 2—メトキシフエ二ル） _4一メチル一 5， 6,
7, 8—テトラヒドロキノリン一 5—オン （2. 2 g) を無色結晶として得た。 mp l 31 - 133°C.
XH-NMR (CDC 13) δ ： 2. 71 (3H， s) , 2. 84 (1H, d d, J = 11 , 17Hz) , 2. 88 - 3. 03 (1 H, m) , 3. 28 (1H, d d , J = 11 , 17Hz) , 3. 41 ( 1 H, ddd， J = 2, 5， 17Hz) , 3. 71 -3. 92 (1H， m) ， 3. 82 (3H， s) ， 6. 83 (1H, d, J = 8Hz) ， 7. 1 (1H， d, J = 5Hz) , 7. 16— 7. 30 (2H， m) ,
8. 49 (1H， d， J = 5Hz) .
参考例 164
5— （5_フルオロー 2—メトキシ） シクロへキサン一 1, 3—ジオン （9. 5 g) 、 酢酸アンモニゥム （8 g) をエタノール （80m l ) 中 1. 5時間加熱還流 した。 反応液を減圧下に濃縮し、 残渣に水（10 Om l)酢酸ェチル （15 Oml) を加えて振り混ぜ分液した。上層を水洗し減圧下に濃縮し残渣を酢酸ェチルで洗浄 し乾燥して、 1一アミノー 5— (5—フルオロー 2—メトキシフエ二ル） シクロへ キサン— 3—オン （8. 45 g) を得た。
mp 163— 163°C.
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 14 (1Η, dd) ， 2. 28-2. 63 (3H， m) 3. 43 - 3. 59 ( 1 H, m) ， 3. 79 (3H， s) ， 5. 00 (1H, s) , 6. 40 (1H, b r ) ， 6. 98-7. 15 (3H, m) .
参考例 165
1ーァミノ _5— (5—フルオロー 2—メトキシフエ二ル） シクロへキサン一 3 —オン （4. 5 g) 、 1, 1—ジメトキシ一 3—ブ夕ノン （7m 1 ) 、 トルエン （7 0m l) , エタノール （30m l ) の混合物を 1 10— 1 15°Cで撹拌しながら粒 状水酸化カリウム （1. 3 g) を加えた。 水酸化カリウムが溶解したら直ちに粒状 水酸化カリウム （l g) を加えた。 以後 30分毎に 3回粒状水酸化カリウム （0. 25 g) 加えた。 反応開始から 2時間後、 1， 1—ジメトキシー 3—ブ夕ノン （3 ml) を追加し、 粒状水酸化カリウム （0. 25 g) を加えて 1時間同条件下撹拌 した。 反応液を減圧下に農縮し、 残渣に水 （30m l) 、 酢酸ェチル （150m l ) を加えて振り混ぜ分液した。 上層を水洗し濃塩酸 （1. 6m l) を加えて減圧下に 濃縮した。 残渣を少量のエタノールで洗浄し乾燥し、 7— （5—フルオロー 2—メ 卜キシフエニル） 一 4_メチル _ 5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン一 5—才 ン塩酸塩 （3. 34 g) を得た。
mp 174 - 175°C.
'H-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 74- 2. 84 (4H， m) ， 3. 10 (1H， d d) ， 3. 35 - 3. 60 (2H, m) , 3. 81—4. 00 (4H, m) , 7. 00 - 7. 23 (3H, m) , 7. 76 (1H， d) , 8. 77 (1H， d) .
参考例 166
7 - ( 5—フルオロー 2—メトキシフエニル） 一 4一メチル _ 5， 6， 7, 8— テトラヒドロキノリン一 5—オン塩酸塩 （2. 13 g) に水 （20m 1 ) 、 無水炭 酸カリウム （1. 5 g) 、 酢酸ェチル （50m l) を加えて振り混ぜ分液した。 上 層を減圧下に濃縮し残渣をジクロロメタン （15m l) に溶解し氷浴中で撹拌しな がら 1M_三臭化ホウ素ージクロロメタン溶液 （21ml ) を滴下した。 浴をはず して 2時間撹拌し氷水に注入し過剰の炭酸水素ナ卜リゥム水を加えて酢酸ェチル で抽出した。抽出液を減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 精製し、 7_ (5—フルオロー 2—ヒドロキシフエニル） —4—メチル—5， 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン一 5—オン （0. 773 g) を得た。
mp 222-224°C.
^-NMR (CDC 13-CD3OD) δ 2. 71 (3Η, s) , 2. 84 - 3. 03 (2H, m) , 3. 30 (1H， d d) , 3. 46 (1 H, d d) ， 3. 73 - 3. 87 ( 1 H, m) ， 6. 72— 6. 90 (3 H， m) , 7. 14 ( 1 H， d) , 8. 44 ( 1 H, d) .
参考例 167
5— (5—クロ口— 2—フルオロフェニル）シクロへキサン— 1， 3—ジオン（2 g) 、 酢酸アンモニゥム （ 1. 9 g) をエタノール （15m l) 中 15時間加熱還 流した。 反応液を減圧下に濃縮し、 残さに水 （30m l) 、 酢酸ェチル （150m 1) を加えて振り混ぜ分液した。 上層を水洗し減圧下に濃縮し残渣を酢酸ェチルで 洗浄し乾燥し、 1ーァミノ— 5— （5—クロ口 _ 2—フルオロフェニル） シクロへ キサン一 3—オン （1. 45 g) を黄色結晶として得た。
mp 233-234°C.
JH-NMR (DMSO— d6) δ 2. 20 ( 1 H, d d) , 2. 34— 2. 53 (2H, m) 2. 64 ( 1 H， d d) 3. 39 - 3. 55 ( 1 H， m) ， 5. 02 (1H， s) , 6. 88 (1H, b r) , 7. 19-7. 50 (3H， m) .
参考例 168
1一アミノー 5— （5—クロ口一 2—フルオロフェニル） シクロへキサン _3_ オン （1. 33 g) 、 1， 1ージメトキシ一 3—ブタノン （2m 1 ) 、 トルエン （2 0m 1 ) 、 エタノール （9m 1 ) の混合物を 1 10— 1 15 °Cで撹拌しながら粒状 水酸化カリウム （0. 4 g) を加えた。 水酸化カリウムが溶解したら直ちに粒状水 酸化カリウム （0. 3 g) を加えた。 以後 30分毎に 3回粒状水酸化カリウム （0. l g) 加えた。 反応開始から 2時間後、 1， 1—ジメトキシ— 3—ブ夕ノン （lm 1) を追加し、 粒状水酸化カリウム （0. l g) を加えて 1時間同条件下撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣に水 （30m l) 酢酸ェチル （100ml) を加えて 振り混ぜ分液した。 上層を水洗し濃塩酸 （0. 5m l) を加えて減圧下に濃縮した。 残渣を少量のエタノールで洗浄し乾燥して、 7— (5—クロ口— 2—フルオロフェ 二ル） — 4ーメチルー 5， 6， 7, 8—テトラヒドロキノリン— 5—オン塩酸塩（1. 05 g) を得た。
mp 179 - 180°C.
— NMR (DMSO— d6) δ ： 2. 79— 2. 90 (4H, m) ， 3. 16 (1 H， d d) ， 3. 43 - 3. 69 (2H， m) , 3. 82 - 3. 98 ( 1 H, m) ，
7. 26 - 7. 47 (2H， m) , 7. 59 (1H, dd) ， 7. 75 (1H， d) ，
8. 77 ( 1 H, d) .
参考例 169
7— （3 _クロロチォフェン一 2—^ Γル） 一4一メチル— 5， 6, 7， 8—テト ラヒドロキノリン一5—オン （7. 07 g) 、 エチレングリコール （6. 2 g) 、 P-トルエンスルホン酸 （6. 9 g) をトルエン （200ml) 中で水を分離しな がら 15時間過熱還流した。 反応液に酢酸ェチル （150m l ) 、 飽和炭酸水素ナ トリウム水 （200m l) を加えて振り混ぜ分液した。 上層を水洗し減圧下に濃縮 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 7— （3—クロロチ ォフェン一 2—ィル） 一4—メチル一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロキノリン _ 5 一オン一エチレンァセタール （7. 3 g) を無色結晶として得た。
m p 1 17 - 1 18 °C (酢酸ェチルーへキサンから再結晶） .
— NMR (CDC 13) <5 ： 1. 96 ( 1 H, t) ， 2. 45 - 2. 55 (4H, m) 3. 09 (1H, dd) ， 3. 36 (1H， ddd) , 3. 64- 3. 80 (1 H， m) 4. 15-4. 37 (4H, m) ， 6. 93 ( 1 H， d) ， 7. 08 (1 H， d) , 7. 18 (1H， d) ， 8. 36 (1H， d) .
参考例 170
7— （3—クロロチォフェン— 2—ィル） 一4—メチル _5， 6， 7， 8—テト ラヒドロキノリン一 5—オン エチレンァセタール （1. 6 l g) をテトラヒドロ フラン （16ml) に溶解し— 60°C以下に保ち撹拌しながら 1. 6Mプチルリチ ゥム、 へキサン溶液 （35ml) を加えた。 一 60°C以下で 0. 5時間撹拌してか ら同条件下ヨウ化メチル （1ml) を加えて浴をはずし、 13時間撹拌した。 反応 液に水 （80m l) 、 酢酸ェチル （125ml) 、 へキサン （100m l) を加え て振り混ぜ分液した。 上層を亜硫酸ソ一ダ水、 次いで水で洗浄し減圧下に濃縮して 淡緑色ァメ状物質 （1. 47 g) を得た。 これを 1， 2—ジメ卜キシェタン （12 m l ) に溶解し、 2N塩酸 （6ml ) を加え 1 10 °Cで 2時間撹拌した。 減圧下に 反応液を濃縮し残さをエタノールで洗浄し乾燥して、 7— （3—クロロー 5—メチ ルチオフェン一 2—ィル） 一 4一メチル _ 5, 6， 7， 8—テトラヒドロキノリン - 5—オン塩酸塩 （ 1. 03 g) を淡黄色結晶として得た。
mp l 92- 193°C.
XH-NMR (DMSO— d6) δ ： 2. 41 (3Η, s) ， 2. 77 (3H, s) , 2. 94 - 2. 98 (2H, m) , 3. 44 ( 1 H, d d) , 3. 59 ( 1 H, d d) ， 3. 90 -4. 08 ( 1 H， m) ， 6. 78 ( 1 H, s) ， 7. 72 ( 1 H, d) , 8. 76 ( 1 H, d) .
参考例 171
5— （2—クロ口 _ 5—メチルフエニル） シクロへキサン一 1, 3—ジオン （2. 37 g) 、 p—トルエンスルホニルヒドラジド （2 g) 、 エタノール （20ml) の混合物を 3. 5時間加熱還流した。 空冷後、 析出した結晶をろ取し、 5— （2— クロ口— 5—メチルフエニル） — 1— [2— （4—メチルフエニルスルホニル） ヒ ドラジノ] シクロへキサン— 3—オン （3. 67 g) を淡黄色結晶として得た。 mp 256-257 °C (分解） .
W - NMR (DMSO— d 6) δ ： 2. 21 (1Η, dd) , 2. 29 (3H, s) 2. 36 - 2. 50 (6H， m) ， 3. 42— 3. 57 (1 H, m) , 5. 24 (1 H, s) , 7. 07 (1H, dd) , 7. 28 (1H, s) ， 7. 30 (1H， d) ， 7. 42 (2H, d) , 7. 72 (2H， d) , 8. 78 (1H, b r) ， 9. 8 3 (1H， b r) .
参考例 172
5 - (2—クロ口 _ 5—メチルフエニル） — 1一 [2— (4—メチルフエニルス ルホニル） ヒドラジノ] シクロへキサン一 3 _オン （2. 03 g) 無水炭酸カリ ゥム （1. 73 g) 、 メタノール （20m 1 ) の混合物を室温で 30分間かき混ぜ た。 この混合物に、 1, 2—ジメトキシェタン （10ml) 、 プロモアセトン （0. 891 g) を加え、 80°Cで 4. 5時間加熱撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣 に酢酸ェチル （200ml) 、 水 （30ml) を加え振り混ぜ分液した。 上層を水 洗し減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 7— (2—クロ口— 5—メチルフエ二ル） 一 4—メチルー 5, 6, 7, 8—テトラヒド 口シンノリンー 5—オン （0. 804 g) を褐色結晶として得た。
mp 65 - 70。C.
!H-NMR (CDC 13) δ 2. 36 (3Η, s) ， 2. 71 (3H， s) , 2. 86 (1 H, d d) , 3. 07 ( 1 H， dd d) ， 3. 41 (1H， dd) ， 3. 76 (1H， dd d) ， 3. 88 - 4. 03 (lH， m) ， 7. 06 (1H， d d) ， 7. 13 (1H， s ) , 7. 32 ( 1 H， d d) , 9. 15 ( 1 H, s) .
参考例 173
5― (5—フルオロー 2 _メチルフエニル）シクロへキサン一 1， 3—ジオン（2. 2 g) 、 P-トルエンスルホニルヒドラジド （2 g) 、 エタノール （20m l) の 混合物を 2. 5時間加熱還流した。 空冷後、 析出した結晶をろ取し、 エタノールで 洗浄して、 5— （3—フルオロー 6—メチルフエニル） _ 1一 [2— （4一メチル フエニルスルホニル） ヒドラジノ] シクロへキサン一 3—オン （1. 64g) を無 色結晶として得た。
mp 241 -242°C (分解） .
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 15 ( 1 H, d d) , 2. 24 (3H， s) ， 2. 27 - 2. 60 (6H， m) ， 3. 20— 3. 37 (lH， m) ， 5. 23 (1 H, s) , 6. 88 - 6. 98 (lH， m) ， 7. 12-7. 22 (2H， m) ， 7. 42 (2H， d) , 7. 72 (2H， d) , 8. 73 ( 1 H, b r ) ， 9. 8 2 (1H, b r) .
参考例 i 74
5 - (5—フルオロー 2—メチルフエニル） 一 1— [2— （4一メチルフエニル スルホニル） ヒドラジノ] シクロへキサン一 3—オン （1. 63 g) 、 無水炭酸力 リウム （1. 45 g) 、 メタノール （20m l) 、 1， 2—ジメトキシェタン （1 0m l) の混合物に、 氷冷下 1一ブロモプロパン— 2—オン （0. 75 g) を加え た。 室温で 2時間撹拌し、 80°Cに 5時間加熱撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残 渣に酢酸ェチル （70m l ) 、 水 （30m l ) を加え振り混ぜ分液した。 上層を水 洗し減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 7— (5—フルオロー 2—メチルフエニル） 一 4_メチル _ 5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロシンノリン— 5—オン （0. 265 g) を黄褐色結晶として得た。
Figure imgf000210_0001
^-NMR (CDC 13) δ : 2. 34 (3H, s) ， 2. 7 1 (3H, s) , 2. 85 (1H， d d) , 2. 98 (1H， ddd) ， 3. 36 (1H， d d) ， 3. 62 - 3. 77 (2H， m) , 6. 87— 7. 02 (2 H， m) , 7. 20 ( 1 H, dd) , 9. 1 6 ( 1 H, s ) .
参考例 1 Ί 5
5—（5—クロロー 2—フルオロフェニル）シクロへキサン一 1， 3—ジオン（2. 04 g) 、 P-トルエンスルホニルヒドラジド （1. 67 g) 、 エタノール （1 5 m l ) の混合物を 2. 5時間加熱還流した。 空冷後、 析出した結晶をろ取し、 エタ ノールで洗浄して、 5— (5—クロロー 2—フルオロフェニル） — 1一 _[2— (4 一メチルフエニルスルホニル） ヒドラジノ] シクロへキサン一 3 _オン （2. 08 g) を無色結晶として得た。
mp 244- 245°C (分解） .
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 23 (1H， dd) , 2. 40 (3H， s) , 2. 43 - 2. 60 (3H, m) ， 3. 32 - 3. 47 (lH， m) , 5. 23 (1 H, s) ， 7. 1 9- 7. 49 (5H， m) ， 7. 72 (2H， d) ， 8. 79 (1 H， b r) ， 9. 85 ( 1 H， s) .
参考例 1 76
5— （5—クロ口一 2—フルオロフェニル） 一 1— [2— （4—メチルフエニル スルホニル） ヒドラジノ] シクロへキサン一 3—オン （2. 0 g) 、 無水炭酸カリ ゥム （ 1. 68 g) 、 メタノール （20m 1 ) 、 1 , 2—ジメトキシェタン （ 1 0 m l ) の混合物に、 氷冷下 1一ブロモプロパン一 2 _オン （0. 87 g) 、 を加え た。 室温で 2時間撹拌し、 6時間 8 Ot:に加熱撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残 渣に酢酸ェチル （7 Om l ) 、 水 （3 Om l) を加え振り混ぜ分液した。 上層を水 洗し減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 7 _ (5—クロ口一 2—フルオロフェニル） ー4_メチル一5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロシンノリンー 5—オン （0. 338 g) を黄褐色結晶として得た。
mp l 24- 125°C (酢酸ェチルーへキサンから再結晶） .
XH-NMR (CDC 13) δ ： 2. 71 (3Η, s) ， 2. 93 ( 1 H, dd) , 3. 05 ( 1 H, ddd) ， 3. 48 ( 1 H, dd) , 3. 68 - 3. 85 (2H, m) ， 7. 02- 7. 10 (lH， m) ， 7. 24— 7. 31 (2H, m) , 9. 16 (1H， s) .
参考例 177
5— (2, 5—ジクロ口フエニル） シクロへキサン一 1 , 3—ジオン （ 1. 5 g) 、 4—ジメチルァミノピリジン （1. 18) 、 酢酸 （0. 63 g) のジメチルホルム アミド （60m l ) 溶液に、 ジシクロへキシルカルポジィミド （1. 3 g) を加え 室温で 36時間かき混ぜた。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルに溶かし、 1 N水酸化ナトリウム水で抽出した。 水層をろ過し、 不溶物をろ去した。 1N塩酸を 加え中和して、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 5— (2, 5—ジクロ口フエ二 ル） —2— ( 1—ヒドロキシェチリデン） シクロへキサン— 1， 3—ジオン （1. 4 g) を得た。 これをエタノール （30m l) に溶かし、 ヒドラジン水和物 （0. 26 g) を加え、 30分間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去して残渣を酢酸ェチル に溶かし、 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルー へキサン） に付し、 6— (2, 5—ジクロ口フエニル） _3—メチルー 4， 5, 6， 7—テトラヒドロインダゾールー 4—オン （1. 2 g) を無色結晶として得た。 mp l 84- 186°C.
XH-NMR (CDC 13) δ ： 2. 60 (3H， s) ， 2. 66— 2. 82 (2H, m) , 2. 92 (1H， d d, J = 12, 16Hz) , 3. 20 (1H， dd， J =4, 16Hz) , 3. 83 -4. 03 (1 H, m) ， 7. 16— 7. 37 (4H, m) .
参考例 178
水酸化ナトリウム （4. 0 g) を水 （500ml) に溶かし、 アセトン （100 ml ) 、 ついで 2, 5—ジクロロベンツアルデヒド （1 5. 9 g) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 アセトンを減圧下留去し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 減圧下濃縮して、 4一 （2， 5—ジクロ口フエニル） 一 3—ブテン— 2 _オン （19. 0 g) を得た。
20 %ナトリウムエトキシドエ夕ノール溶液（6. 2 g)に室温でエタノール（ 1 50ml) 、 マロン酸ジェチル （14. 6 g) を加え、 ついで、 4— (2, 5—ジ クロ口フエニル） — 3—ブテン一 2—オン （19. 0 g) を少量づっ加えた。 反応 混合液を室温で 30分かき混ぜ、 2時間加熱還流した。 空冷後、 溶媒を留去し、 残 渣に水を加え、 水層を酢酸ェチルで洗って濃縮した。 2M水酸化ナトリウム （50 m l) を加え、 2時間加熱還流し、 空冷後、 2. 5M硫酸 （50m l ) を 15分か けて加え、 1. 5時間加熱還流した。 空冷後、 析出した結晶をろ取し、 水、 トルェ ンで順次洗浄して、 5— (2， 5—ジクロ口フエニル） シクロへキサン— 1， 3— ジオン （9. 9 g) を無色結晶として得た。
mp 187°C (分解） .
^-NMR (CDC 13) δ 2. 42 - 2. 70 (4H， m) ， 3. 71— 3. 89 (1H， m) ， 5. 54 ( 1 H, s ) ， 7. 16— 7. 43 (3H， m) . 参考例 179
水酸化ナトリウム （3. 0 g) を水 （100ml) に溶かし、 アセトン （80m 1 ) 、 ついで 5—クロ口— 2—メトキシベンツアルデヒド （ 1 1. 8 g) のァセト ン （30ml) 溶液を滴下した。 反応液を室温で 2時間撹拌した。 アセトンを減圧 下留去し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 減圧下 濃縮して、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 4_ (5—クロ口 —2—メトキシフエ二ル） _ 3—ブテン一 2—オン （6. 8 g) を得た。
20%ナトリウムエトキシドエタノール溶液 （2. 3 g) に室温でマロン酸ジェ チル （5. 4 g) を加え、 ついで、 4— (5—クロ口— 2—メトキシフエ二ル） 一 3—ブテン— 2—オン （6. 8 g) を少量づっ加えた。 反応混合液を室温で 30分 かき混ぜ、 2時間加熱還流した。 空冷後、 溶媒を留去し、 残渣に水を加え、 水層を 酢酸ェチルで洗って濃縮した。 2M水酸化ナトリウム （18m l) を加え、 2時間 加熱還流した。 空冷後、 2. 5M硫酸 （18ml) を 15分かけて加え、 1 5分間 加熱還流した。 空冷後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄 した。 硫酸マグネシウムで乾燥して、 減圧下溶媒を留去し、 5— （5—クロ口— 2 ーメトキシフエ二ル） シクロへキサン— 1, 3—ジオン （7. 3 g) をァモルファ スとして得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 2. 5— 2. 95 (4H， m) , 3. 4— 3. 8 8 (1Η, m) ， 3. 80 (3H， s) , 5. 61 ( 1 H， s ) ， 6. 38 ( 1 H， b r) ， 6. 77 - 7. 28 (3H, m) .
参考例 180
2—ブロモー 4—フルォロトルエン （16. 0 g) の無水テトラヒドロフラン溶 液に— 78°Cで 1. 6Mブチルリチウムへキサン溶液 （55. 5m l) を滴下した。 同温で 30分かき混ぜ、 ジメチルホルムアミド （6. 8 g) のテトラヒドロフラン
(20ml ) 溶液を滴下した。 0°Cまで自然に昇温させ、 反応液に氷水を加えた。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し油状物として 5—フルオロー 2—メチルベ ンッアルデヒド （1 1. 5 g) を得た。
アセトン （80ml) と水酸化ナトリウム （3. 7 g) 、 水 （ 100m 1 ) の混 液に室温で 5—フルオロー 2—メチルベンツアルデヒド （1 1. 5 g) のアセトン (3 Oml) 溶液を滴下し、 同温で 1時間撹拌した。 アセトンを減圧下留去し、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 減圧下濃縮して、 4 一 （5—フルオロー 2—メチルフエニル） 一3—ブテン一 2—オン （13. 4 g) を得た。
20%ナトリウムエトキシドエタノール溶液 （5. 9 g) に室温でマロン酸ジェ チル （14. 0 g) を加え、 ついで、 4一 （5—フルオロー 2—メチルフエニル） —3—ブテン一 2—オン （13. 4 g) を少量づっ加えた。 反応混合液を室温で 3 0分かき混ぜ、 2時間加熱撹拌した。 空冷後、 溶媒を留去し、 残渣に水を加え、 水 層を酢酸ェチルで洗って濃縮した。 2 M水酸化ナトリウム （46m l) を加え、 2 時間加熱還流した。 空冷後、 2. 5M硫酸 （46m l ) を 10分かけて加え、 30 分間加熱還流した。 空冷後、 析出した結晶をろ取し、 水、 イソプロピルエーテル で順次洗浄して、 5— (5—フルオロー 2—メチルフエニル） シクロへキサン— 1， 3—ジオン （8. 6 g) を無色結晶として得た。
mp 175 - 176 .
XH-NMR (CDC 13) δ ： 2. 30 (3H， s) ， 2. 27 - 2. 56 (4H, m) ， 2. 5-4. 3 ( 1 H, b r ) , 3. 44- 3. 63 (1 H, m) , 5. 5 5 ( 1 H, s) ， 6. 77-7. 01 (2H, m) ， 7. 09— 7. 17 (1H， m) .
参考例 181
4—フルォロトルエン （21. 5 g) 、 ジクロロメチルメチルエーテル （56. 1 g) のジクロロメタン （160m l) 溶液に室温で、 四塩化チタン （92. 6 g) のジクロロメタン （50m l) 溶液を滴下した。 同温で 5時間かき混ぜ、 反応液を 氷の上に注いだ。 有機層を水、 炭酸水素ナトリウム水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄 し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し油状物として 2—フルォロ - 5—メチルベンツアルデヒドと 5—フルオロー 2—メチルベンツアルデヒドの 約 1 : 7混合物 （28. l g) を得た。 ―
アセトン （160m 1 ) と水酸化ナトリウム （6. 4 g) 、 水 （200m l) の 混液に 0°Cで 2—フルオロー 5—メチルベンツアルデヒドと 5—フルオロー 2— メチルベンツアルデヒドの約 1 ： 7混合物 （28. 1 g) のアセトン （40m l) 溶液を滴下し、 同温で 1時間撹拌した。 1N塩酸 （16 Om l) を加え、 アセトン を減圧下留去した。 残渣を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗 浄し、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル —へキサン） に付し、 4— (2—フルオロー 5—メチルフエニル） _3—ブテン— 2—オン （18. 2 g) を得た。
20 %ナトリウムエトキシドエ夕ノール溶液 （1. 4 g) に室温でマロン酸ジェ チル （3. 3 g) を加え、 ついで、 4一 （2—フルオロー 5—メチルフエニル） 一 3—ブテン一 2—オン （3. 5 g) を少量づっ加えた。 反応混合液を室温で 30分 かき混ぜ、 2時間加熱還流した。 空冷後、 溶媒を留去し、 残渣に水を加え、 水層を 酢酸ェチルで洗い、 濃縮した。 2 M水酸化ナトリウム （1 1m l) を加え、 2時間 加熱還流した。 空冷後、 2. 5M硫酸 （1 1m l) を 5分かけて加え、 30分間加 熱還流した。 空冷後、 析出した結晶をろ取し、 水、 イソプロピルエーテル で順次 洗浄して、 5— （2—フルオロー 5—メチルフエニル） シクロへキサン— 1， 3— ジオン （1. 6 g) を無色結晶として得た。
mp 174°C (分解） .
JH-NMR (CDC 13-DMSO-d6) δ · · 2. 31 (3H， s) ， 2. 4 7 - 2. 93 (4H， m) ， 3. 48 - 3. 68 ( 1 H, m) ， 5. 56 ( 1 H， s) , 6. 77 - 7. 30 ( 1 H, b r ) , 6. 86 - 7. 07 (3H, m) . 参考例 182
4—クロ口トルエン （25. 0 g) 、 ジクロロメチルメチルェ一テル （45. 4 g) のジクロロメタン （160m l) 溶液に室温で、 四塩化チタン （74. 9 g) のジクロロメタン （40m l ) 溶液を滴下した。 同温で 1 5時間かき混ぜ、 反応液 を氷の上に注いだ。 有機層を水、 炭酸水素ナトリウム水、 水、 飽和食塩水で順次洗 浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチルーへキサン） に付し、 油状物として粗 2—クロ ロー 5—メチルベンツアルデヒド （18. 3 g) と 5—クロ口 _ 2—メチルベンツ アルデヒド （4. 1 g) をそれぞれ得た。
アセトン （160ml) と水酸化ナトリウム （2. 6 g) 、 水 （160m l) の 混液に 0°Cで粗 2—クロ口— 5—メチルベンツアルデヒド （18. 3 g) のァセト ン （30m l ) 溶液を滴下し、 同温で 1時間撹拌した。 アセトンを減圧下留去し、 残渣を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 減圧下濃縮し、 4— (2—クロ口一5—メチルフエ二ル） 一 3—ブテン— 2—オン （18. 9 g) を油状物として得た。
20%ナトリウムエトキシドエ夕ノール溶液 （4. 3 g) に室温でマロン酸ジェ チル （10. 1 g) を加え、 ついで、 4— (2—クロ口 _ 5—メチルフエニル） 一 3—ブテン一 2—オン （18. 9 g) を少量づっ加えた。 反応混合液を室温で 30 分かき混ぜ、 2時間加熱還流した。 空冷後、 溶媒を留去し、 残渣に水を加え、 水層 を酢酸ェチルで洗って濃縮した。 2M水酸化ナトリウム （33m l) を加え、 2時 間加熱還流した。 空冷後、 2. 5M硫酸 （33ml) を 15分かけて加え、 30分 間加熱還流した。 空冷後、 析出した結晶をろ取し、 水、 イソプロピルエーテル で 順次洗浄して、 5— （2 _クロ口— 5—メチルフエニル） シクロへキサン— 1, 3 ージオン （7. 8 g) を無色結晶として得た。
mp 186 - 188°C.
^-NMR (CDC 13) 6 ： 2. 33 (3H, s) , 2. 38— 2. 72 (4 H， m) ， 3. 2- 5. 4 ( 1 H, b r ) ， 3. 73— 3. 93 ( 1 H, m) , 5. 55 (1 H， s) ， 7. 01 ( 1 H, d， J = 8Hz) , 7. 03 ( 1 H, s) ， 7. 26 ( 1 H, d, J = 8Hz) .
また、 アセトン （80m l) と水酸化ナトリウム （1. 2 g) 、 水 （80m l) の混液に 0°Cで 5 _クロ口— 2—メチルベンツアルデヒド （4. 1 g) のアセトン (10m l ) 溶液を滴下し、 同温で 1時間撹拌した。 アセトンを減圧下留去し、 残 渣を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 減圧下濃縮し、 4一 （5—クロ口 _ 2—メチルフエニル） 一 3—ブテン一 2—オン （5. 5 g) を 油状物として得た。
20%ナトリウムエトキシドエ夕ノール溶液 （9. 5 g) に室温でマロン酸ジェ チル （4. 5 g) を加え、 ついで、 4_ (5—クロロー 2—メチルフエニル） —3 ーブテン— 2—オン （5. 5 g) を少量づっ加えた。 反応混合液を室温で 30分か き混ぜ、 2時間加熱還流した。 空冷後、 溶媒を留去し、 残渣に水を加え、 水層を酢 酸ェチルで洗って濃縮した。 2M水酸化ナトリウム （15m l ) を加え、 2時間加 熱還流した。 空冷後、 2. 5M硫酸 （15m l) を 15分かけて加え、 30分間加 熱還流した。 空冷後、 析出した結晶をろ取し、 水、 イソプロピルエーテル で順次 洗浄して、 5— (5—クロロー 2—メチルフエニル） シクロへキサン— 1, 3—ジ オン （2. 9 g) を無色結晶として得た。
mp l 80- 181°C.
^-NMR (CDC 13-DMSO-d6) δ ： 2. 31 (3H， s) , 2. 35 -2. 84 (4H, m) , 3. 37 - 3. 73 (lH， m) ， 5. 56 ( 1 H, s) ， 6. 9 - 7. 43 (1 H， b r) ， 7. 08 - 7. 26 (3H， m) .
参考例 183
水酸化ナトリウム （3 g) を水 （200ml) に溶かし、 アセトン （80m l) , ついで 5—フルオロー 2—メトキシベンツアルデヒド （ 10 g) のアセトン （25 m l) 溶液を滴下した。 反応液を室温で 4時間撹拌した。 アセトンを減圧下留去し, 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 減圧下濃縮して、
4 - (5—フルオロー 2—メトキシフエ二ル） — 3—ブテン一 2—オン （1 3 g) を得た。
20%ナトリウムエトキシドエ夕ノール溶液 （2 1. 4 g) に室温でマロン酸ジ ェチル （1 1. 2 g) を加え、 ついで、 4一 （5—フルオロー 2—メトキシフエ二 ル） 一 3—ブテン—2 _オン （1 3 g) を少量づっ加えた。 反応混合液を室温で 3 0分かき混ぜ、 2時間加熱還流した。 空冷後、 溶媒を留去し、 残渣に水を加え、 水 層を酢酸ェチルで洗って濃縮した。 2 M水酸化ナトリウム （50m l ) を加え、 2 時間加熱還流した。 空冷後、 2. 5M硫酸 （50m l ) を 1 5分かけて加え、 1 5 分間加熱還流した。 空冷後、 析出した結晶を齚酸ェチルで洗浄し、 5— (5—フル オロー 2—メトキシフエ二ル） シクロへキサン— 1 , 3—ジオン （9. 6 g) を淡 黄色結晶として得た。
mp 1 60 - 16 1°C.
XH-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 3 -2 66 (4H， m) , 3. 5— 3. 66 ( 1 Η, m) ， 3. 80 (3H， s) ， 5. 29 (1H， s) ， 6. 96- 7. 1 7 (3H, m) , 1 1. 20 ( 1 Η, b r ) .
参考例 184
1. 6 Mブチルリチウムへキサン溶液（32m l )に無水テトラヒドロフラン（ 1 00m l) を加え、 2， 2， 6， 6—テトラメチルピペリジン （8. 4m l ) を— 70で以下で滴下した。 ついで、 1一クロ口— 4一フルォロベンゼン （6. 5 g) の無水テトラヒドロフラン （20m l ) 溶液を滴下し、 一 70°C以下で 2時間かき 混ぜた。 ジメチルホルムアミド （6. 5 g) のテトラヒドロフラン （1 5m l ) 溶 液を滴下し、 0°Cまで自然に昇温させた。 反応液に氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出 し有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶 媒を留去し油状物として、 5—クロロー 2—フルォロベンツアルデヒド（5. 1 g) を得た。
アセトン （22m l ) と水酸化ナトリウム （0. 83 g) 、 水 （55m l ) の混 液に室温で 5—クロロー 2—フルォロベンツアルデヒド（3. 5 g)のアセトン（2 0m l ) 溶液を滴下し、 同温で 1 5時間撹拌した。 アセトンを減圧下留去し、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 減圧下濃縮して、 4一 (5 _クロ口一 2—フルオロフェニル） 一 3—ブテン一 2—オン （4. 3 g) を得 た。
20%ナトリウムエトキシドエ夕ノール溶液 （7. 4 g) に室温でマロン酸ジェ チル （3. 6 g) を加え、 ついで、 4— (5—クロ口— 2—フルオロフェニル） ― 3—ブテン一 2—オン （4. 3 g) を少量づっ加えた。 反応混合液を室温で 30分 かき混ぜ、 2時間加熱撹拌した。 空冷後、 溶媒を留去し、 残渣に水を加え、 水層を 酢酸ェチルで洗って濃縮した。 2M水酸化ナトリウム （17m l ) を加え、 1時間 加熱還流した。 空冷後、 2. 5M硫酸 （17m l) を 10分かけて加え、 30分間 加熱還流した。 空冷後、 析出した結晶をろ取し、 水、 イソプロピルエーテル で順 次洗浄して、 5— (5—クロ口— 2—フルオロフェニル） シクロへキサン— 1， 3 ージオン （4. 1 g) を淡黄色結晶として得た。
mp l 76- 177°C.
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 33 - 2. 72 (4Η, m) ，—3. 43 — 3. 65 (lH， m) ， 5. 30 (1H， s) ， 7. 18-7. 39 (2H， m) , 7. 47 - 7. 52 (1 H， m) ， 10. 78 (1H, b r) .
実施例 136 (化合物 141, 142の製造）
(士） 一7— （2， 5—ジクロ口フエニル） 一 5—グァニジノイミノー 4ーメ チルー 5， 6, 7， 8—テトラヒドロキノリン塩酸塩（3. 0 g) のメタノール（5 0ml) 溶液に 28%ナトリウムメトキシドメ夕ノール溶液 （2. 7 g)を加えた。
50°Cで 1時間かき混ぜ、 減圧下溶媒を留去した。 水を加え、 析出した結晶を水洗 し、 乾燥して （土） 一7— (2, 5—ジクロ口フエニル） 一 5—グァニジノイミ ノー 4—メチル— 5， 6， 7， 8—テトラヒドロキノリンを得た。
(土） 一7— (2, 5—ジクロロフエニル） 一 5—グァニジノイミノー 4ーメ チル一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン （2. 3 g) のエタノール （ 10m 1 ) 溶液に L—ピログルタミン酸 （0. 81 g) のエタノール （5m 1 ) 溶液を 8 0でで加えた。 徐々に室温に戻し、 6時間撹拌した。 結晶をろ取し、 エタノールで 洗い、 （+ ) - 7 - (2, 5—ジクロ口フエニル） 一 5—グァニジノィミノ一 4 —メチル _5， 6, 7， 8—テトラヒドロキノリン L一ピログルタミン酸塩 （1. 61 g) を得た。 この結晶をエタノールから再結晶した後、 メタノールに懸濁し、 28%ナトリウムメトキシドメ夕ノール溶液 （0. 5 g) を加えて、 減圧下溶媒を 留去した。 得られた結晶を水で洗い乾燥した後に、 ァセトニトリルより再結晶した。 結晶をエタノール （10m l) に溶かし、 次いでメタンスルホン酸 （0. 12 g) を加え濃縮した。 得られた結晶をエタノールから再結晶して、 （+ ) — 7— (2， 5—ジクロ口フエニル） ― 5—グァニジノイミノー 4—メチル一 5， 6, 7, 8 ーテトラヒドロキノリンメタンスルホン酸塩 （化合物 141) (0. 25 g, 99. 8 % e e) を得た。
mp. 248°C (分解） .
元素分析値 C17H17C 12N5 · 2Me S〇3Hとして
Ca l c d. C, 41. 16 ; H, 4. 54 ; N, 12. 63 ; C I , 12. 79.
Found C， 41. 16 ; H， 4. 42 ; N, 12. 40 ; C l， 12. 51.
JH-NMR (DMSO— d6) δ ： 2. 38 (6H, s) , 2. 58— 2. 9 6 (1H， m) , 2. 73 (3H， s ) , 2. 97-4. 2 (4H, m) , 7. 2 —8. 4 (4H， b r ) , 7. 38— 7. 80 (4H, m) ， 8. 45 ( 1 H， d, J = 6Hz) , 10. 64 ( 1 H, s) .
L一ピログルタミン酸で分割した母液と洗液に 28%ナトリウムメトキシドメ 夕ノール溶液 （1. 5 g) を加え、 濃縮後、 水で洗い （一） 一異性体リッチな結晶 (1. 9 g) を得た。 これをエタノール （10m l) に溶かし、 D—ピロダルタミ ン酸 （0. 68 g) を加え、 加熱し均一な溶液として濃縮した。 残渣をエタノール から再結晶して （一） —7— (2, 5—ジクロ口フエニル） 一 5 _グァニジノィ ミノー 4—メチル一5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン D—ピログルタミン 酸塩 （1. 0 g) を得た。 この結晶をメタノールに懸濁し、 28%ナトリウムメト キシドメ夕ノール溶液 （0. 8 g) を加えて、 減圧下溶媒を留去した。 得られた結 晶を水で洗い乾燥した後に、 エタノール （10m l) に溶かし、 次いでメタンスル ホン酸 （0. 41 g) を加え濃縮した。 得られた結晶をエタノールから再結晶して、 (一） 一7— (2, 5—ジクロ口フエニル） 一 5—グァニジノイミノー 4—メチ ルー 5， 6, 7， 8—テトラヒドロキノリンメタンスルホン酸塩 （化合物 142)
(0. 31 g, 99. 0 % e e) を得た。
mp. 258°C (分解） .
元素分析値 C17H17C 12N5 · 2Me S03Hとして
C a l c d. C, 41. 16 ; H, 4. 54 ; N, 12. 63 ; C l， 12. 79.
Found C， 40. 97 ; H， 4. 55 ； N， 12. 31 ; C 1 , 12. 71.
JH-NMR (DMSO— d6) は化合物 141と一致した。
実施例 137 (化合物 143， 144の製造）
(土） 一 7— （3， 5—ジクロロチォフェン一 2—ィル） 一5—グァニジノイミ ノー 4—メチル— 5， 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン塩酸塩 （3. 0 g) のメ 夕ノール （30ml) 溶液に 28%ナトリウムメトキシドメ夕ノール溶液 （3 g) を加えた。 50°Cで 1時間かき混ぜ、 減圧下溶媒を留去した。 水を加え、 析出した 結晶を水洗し、 乾燥して （土） — 7— （3， 5—ジクロロチォフェン— 2—ィル） 一 5—グァニジノィミノ一 4—メチル一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロキノリンを 得た。
(土） 一 7— (3， 5—ジクロロチォフェン一 2—ィル） ー5—グァニジノイミ ノ一4一メチル一5, 6, 7， 8—テ卜ラヒドロキノリン （1. 6 g) のエタノー ル （10m 1 ) 溶液に L—ピログルタミン酸 （0. 56 g) のエタノール （2m 1 ) 溶液を 80°Cで加えた。 徐々に室温に戻し、 室温で 6時間撹拌した。 結晶をろ取し、 エタノールで洗い、 （+ ) — 7_ (3, 5—ジクロロチォフェン一 2—ィル） 一 5 ーグァニジノイミノー 4—メチル一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン L一 ピログルタミン酸塩 （1. 2 g) を得た。 この結晶をエタノールから再結晶した後、 メタノールに懸濁し、 28%ナトリウムメトキシドメ夕ノール溶液 （0. 6 g) を 加えて、 減圧下溶媒を留去した。 得られた結晶を水で洗い乾燥し、 エタノール （1 0ml ) に溶かし、 次いでメタンスルホン酸 （0. 098 g) を加え濃縮した。 得 られた結晶をエタノールから再結晶して、 （+ ) - 7 - (3， 5—ジクロロチオフ ェン— 2—ィル） 一 5—グァニジノィミノ一 4一メチル一 5， 6， 7， 8—テト ラヒドロキノリンメタンスルホン酸塩 （化合物 143) (0. 1 g, 99. 6 % e e) を得た。
mp. 168 - 172°C.
元素分析値 C15H15C 12N5S • 2Me S〇3Hとして
C a 1 c d. C， 36. 43 ； H, 4. 14 ; N, 12. 49.
Found C， 36. 54 ； H, 4. 10 ; N, 12. 66.
XH-NMR (DMSO-dJ δ ： 2. 37 (6H, s) ， 2. 67— 2. 9
2 (1H， m) , 2. 80 (3H， s ) ， 3. 02-4. 12 (4H, m) ， 7. 24 (1H， s) , 7. 4-8. 1 (4H, b r) ， 7. 68 ( 1 H， d， J = 5 Hz) ， 8. 58 ( 1 H, ci， J = 5Hz) ， 10. 72 ( 1 H, s) .
L一ピロダル夕ミン酸で分割した母液と洗液に 28 %ナトリウムメトキシドメ 夕ノール溶液 （0. 8 g) を加え、 濃縮後、 水で洗い （一） —異性体リッチな結晶 (1. 3 g) を得た。 これをエタノールにとかし、 D—ピログルタミン酸 （0. 4
6 g) を加え、加熱し均一な溶液とした。 冷却し、析出した結晶をろ取して （―） ―
7 - (3， 5—ジクロロチォフェン一 2—ィル） 一 5—グァニジノィミノ一 4一 メチル—5, 6， 7， 8—テトラヒドロキノリン D—ピログルタミン酸塩を得た。 この結晶をメタノールに懸濁し、 28%ナトリウムメトキシドメ夕ノール溶液 （0.
8 g) を加えて、 減圧下溶媒を留去した。 得られた結晶を水で洗い乾燥した後に、 エタノール （10m l) に溶かし、 次いでメタンスルホン酸 （0. 32 g) を加え 濃縮した。 得られた結晶をエタノールから再結晶して、 （一） —7— （3， 5—ジ クロロチォフェン一 2—ィル） 一 5—グァニジノイミノー 4_メチル一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロキノリンメタンスルホン酸塩 （化合物 144) (0. 39 g,
99. 6 % e e) を得た。
mp. 172 - 176°C.
元素分析値 C15H15C 12N5S 2Me S03Hとして
C a 1 c d. C, 36. 43 H, 4. 14 ; N, 12. 49.
Found C， 36. 63 H, 3. 94 ; N, 12. 32.
^-NMR ( DMSO-d6) は化合物 143と一致した。
実施例 138 (化合物 145の製造） 7 - (2—クロ口フエニル） 一 4— (4一クロ口フエニル） _ 5， 6, 7， 8 - テトラヒドロシンノリン一 5—オン （0. 1 8 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （6 5mg) のエタノール （ 1 0m 1 ) 溶液に濃塩酸 （0. 1 2m l ) 、 水 （0. 1 2 m l ) を加え 6時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に炭酸水素ナトリウ ム水を加えてアルカリ性にして酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗し、 減圧下濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルーメタノール） に付した。 得られた結晶を 1 N塩酸 （1m l ) に溶かし、 濃縮した。 残渣をェタノ ール—酢酸ェチルから再結晶し、 7— (2—クロ口フエニル） 一 4一 （4—クロ口 フエニル） 一 5—グァニジノィミノ一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロシンノリン塩 酸塩 （化合物 1 4 5) (0. 1 3 g) を無色結晶として得た。
m p 1 9 6 °C (分解） .
JH-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 7 2 - 3. 0 1 ( 1 Η, m) , 3. 0 6 - 2 8 ( 1 H, m) ， 3. 3— 5 2 (2H， m) , 3. 7 2 - 3. 9 9 ( 1 H， m) ， 6. 0 - 8. 6 (4H， r o a d) , 7. 2 8 - 7. 7 7 (8ti, s) , 9. 1 2 ( 1 H， s ) ， 1 1. 6 2 ( 1 H, s ) .
実施例 1 3 9 (化合物 1 46の製造）
6— (2—クロ口フエニル） 一 3—フエニルアミノー 4, 5， 6, 7—テトラヒ ドロインダゾ一ル— 4一オン （0. 4 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩（0. 1 6 g) 、 濃塩酸 （ 0. 3 1 m 1 ) 、 水 （ 0. 3 1 m 1 ) 、 エタノール （ 2 0 m 1 ) の混合物 を 6時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に炭酸水素ナトリウム水を加え てアルカリ性にして酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗し、 減圧下濃縮した。 残 渣をエタノールに溶かし 1 N塩酸 （5m l ) を加えて濃縮し、 、析出した結晶をェ 夕ノールから再結晶して 6— （2—クロ口フエニル） 一4ーグァニジノイミノー 3 —フエニルァミノ— 4， 5， 6， 7—テトラヒドロインダゾール塩酸塩 （化合物 1 46) (0. 2 3 g) を無色結晶として得た。
mp. 2 0 8 - 2 1 0で.
^-NMR (DMSO - d6) δ ： 2. 7 2 ( 1 H， d d) ， 2. 8 6 - 3. 1 6 (3H, m) , 3. 6— 3. 9 ( 1 H， m) ， 6. 6— 8. 5 (4H， b r ) , 6. 84 (1H， t) , 7. 2 0 - 7. 6 3 (9 H， m) ， 1 0. 6 8 ( 1 H, s ) . 実施例 140 (化合物 147の製造）
6— （2—クロ口フエニル） 一3—フエニル一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロイ ンダゾ一ルー 4—オン （0. 05 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （0. 021 g) 、 濃塩酸 （0. 039ml) 、 水 （0. 039m l) 、 エタノール （5ml) の混合 物を 5時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をエタノールから再結晶して 6— （2—クロ口フエニル） 一4一グァニジノィミノ一 3—フエニル一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロインダゾ一ル塩酸塩 （化合物 147) (0. 04 g) を無色結晶 として得た。
mp. 185°C (分解） .
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 73 ( 1 Η, dd， J = 12, 16H z) ， 2. 96— 3. 12 (3H， m) , 3. 6-3. 9 (1H, m) , 6. 6 - 8. 4 (4H， b r) ， 7. 16- 7. 8 (9H， m) ， 10. 97 ( 1 H， s ) . 実施例 141 (化合物 148の製造）
6 - (2—クロ口フエニル） 一 3—メトキシメチル一 4, 5, 6， 7—テトラヒ ドロインダゾ一ルー 4—オン （0. 1 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （0. 046 g ) 、 濃塩酸 （0. 086ml) 、 水 （0. 086ml) 、 ェタノ一ル （10m l) の混合物を 5時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に炭酸水素ナトリウム 水を加えてアルカリ性にして酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗し、 減圧下濃縮 した。 残渣を 1N塩酸 （1m l) に溶かし、 濃縮した。 得られた結晶をエタノール 一酢酸ェチルから再結晶して、 6_ (2—クロ口フエニル） —4—グァニジノイミ ノー 3—メトキシメチル— 4, 5, 6, 7—テトラヒドロインダゾ一ル塩酸塩 （ィ匕 合物 148) (0. 06 g) を無色結晶として得た。
mp. 210 - 212°C.
元素分析値 C16H19C 1 N60 ' 2HC 1として
Ca l c d. C， 45. 78 ; H, 5. 04 ; N, 20. 02.
Found C， 45. 70 ; H， 5. 08 ; N, 19. 89.
^-NMR (DMSO-d6) <5 ： 2. 69 ( 1 H, dd, J = 12, 16H z) , 2. 89-3. 12 (3H， m) , 3. 3 (3H, s) , 3. 51— 3. 7 6 (1H, m) , 4. 69 (2H， s) , 6. 9-8. 4 (4H, b r) ， 7. 2 6-7. 65 (4H， m) ， 1 0. 97 ( 1 H, s) .
実施例 142 (化合物 149の製造）
1一べンジル _6— （2—クロ口フエニル） — 3—メチル _4， 5, 6, 7—テ トラヒドロインダゾールー 4 _オン （0. 3 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （0. 1 1 g) 、 濃塩酸 （0. 2 1m l ) 、 水 （0. 2 1m l ) 、 エタノール （20m l ) の混合物を 1 8時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた結晶をエタノー ルー水から再結晶して、 1一ベンジル— 6— （2—クロ口フエニル） —4—グァニ ジノィミノ— 3—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロインダゾ一ル塩酸塩 （化 合物 149) (0. 37 g) を無色結晶として得た。
mp. 1 5 1 _ 1 53。C.
元素分析値 C22H23C 1 N6 ' 2HC 1 ' 0. 5H20として
Ca l c d. C, 58. 41 ; H, 5. 57 ; N, 1 8. 58.
Found C， 58. 73 ; H, 5. 46 ； N， 18. 39.
- NMR (DMSO-d6) <5 ： 2. 41 (3H, s) , 2. 69 (1H, d d) , 2. 81 - 3. 74 (4H, m) ， 5. 14— 5. 36 (2H, m) ， 6. 8- 7. 65 (4H, b r ) , 7. 08— 7. 63 (9H, m) , 10. 70 (1 H， s) .
実施例 143 (化合物 1 50の製造）
6 - (2—クロ口フエニル） — 3—メチルー 2—フエニル—4, 5， 6, 7—テ トラヒドロインダゾ一ル— 4一オン （0. 6 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （0. 24 g) 、 濃塩酸 （0. 45m l) 、 水 （0. 45m l ) 、 エタノール （20m l ) の混合物を 1 2時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた結晶をェタノ一 ルー水から再結晶して、 6— （2—クロ口フエニル） 一4—グァニジノィミノ— 3 —メチル— 2—フエ二ルー 4， 5， 6, 7—テトラヒドロインダゾール塩酸塩 （ィ匕 合物 1 50) (0. 73 g) を無色結晶として得た。
mp. 1 92 - 1 94V.
元素分析値 C21H21C 1 N6 · HC 1 · H20として
Ca l c d. C， 56. 38 ; H， 5. 41 ; N, 1 8. 79.
F ound C， 56. 57 ； H, 5. 41 ; N， 1 8. 76. - NMR (DMSO-d6) δ : 2. 52 (3H, s) ， 2. 73 ( 1 H， d d) ， 2. 95 (1H， d d) ， 3. 0— 3. 2 ( 1 H, m) ， 3. 25-3. 5 2 (1H, m) , 3. 57-3. 8 (1H， m) , 6. 8-8. 4 (4H, b r) ， 7. 26 - 7. 75 (9H, m) , 10. 9 ( 1 H， b r ) .
実施例 144 (化合物 151の製造）
6— (2—クロ口フエニル） _3_メチル— 1— (2—フエニルェチル） —4， 5， 6, 7—テトラヒドロインダゾ一ルー 4一オン （0. 15 g) 、 アミノグァ二 ジン塩酸塩 （ 0. 055 g) 、 濃塩酸 （ 0. 1 m 1 ) 、 水 （ 0. 1 m 1 ) 、 ェタノ —ル （15ml) の混合物を 12時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 得られ た結晶をエタノールから再結晶して、 6_ (2—クロ口フエニル） 一4ーグァニジ ノィミノ一 3—メチルー 1— (2—フエニルェチル） 一 4， 5， 6, 7—テトラヒ ドロインダゾール塩酸塩 （化合物 151) (0. 07 g) を無色結晶として得た。 mp. 152— 154。C.
— NMR (DMSO— d6) 6 ： 2. 33-2. 7 (3H， m) ， 2. 42 (3H, s ) , 2. 83 - 2. 92 ( 1 H， m) ， 3. 01 (2H， t) , 3. 2 8— 3. 55 (1H, m) ， 4. 21 (2H， m) ， 6. 2— 8. 4 (4H， b r) , 6. 97-7. 5 (9H, m) ， 10. 72 ( 1 H, s) .
実施例 145 (化合物 152の製造）
6— （2—クロ口フエニル） — 3_メチル _2_ (2—フエニルェチル） 一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロインダゾールー 4一オン （0. 20 g) 、 アミノグァ二 ジン塩酸塩 （ 0. 073 g) 、 濃塩酸 （0. 14ml) 、 水 （0. 14ml) 、 ェ 夕ノール （15ml) の混合物を 12時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 得 られた結晶をエタノールから再結晶して、 6— ( 2 _クロ口フエニル） _4ーグァ 二ジノィミノ— 3—メチル— 2— (2—フエニルェチル） 一4, 5， 6， 7—テト ラヒドロインダゾ一ル塩酸塩 （ィ匕合物 152) (0. 17 g) を無色結晶として得 た。
mp. 185°C (分解） .
元素分析値 C23H25C 1 N6 · HC 1 · 0. 5H20として
C a l c d. C, 59. 23 ; H， 5. 83 ; N， 18. 02. F o u n d C， 5 9. 3 6 ; H， 5. 7 5 ; N， 1 7. 8 9.
JH-NMR (DMSO— d6) δ ： 2. 3 0 (3H， s ) , 2. 6 6 ( 1 H， d d) ， 2. 8 - 3. 1 5 (3H, m) ， 3. 0 6 (2H， t ) , 3. 5— 3. 7 ( 1 H, m) , 4. 2 7 (2H, t) , 6. 2 - 8. 0 (4H， b r) , 7. 0 5 - 7. 6 3 (9 H， m) ， 1 0. 7 1 ( 1 H， s) .
実施例 146 (化合物 1 5 3の製造）
6— （2—クロ口フエニル） 一 3—メチル— 1一 （3—フエニルプロピル） 一4， 5, 6， 7—テトラヒドロインダゾール一 4一オン （0. l l g) 、 アミノグァ二 ジン塩酸塩 （ 0. 048 g ) 、 濃塩酸 （0. 0 7 3m l ) 、 水 （0. 0 7 3m l ) 、 エタノール （1 0m l ) の混合物を 8時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 得 られた結晶をエタノールから再結晶して、 6— （2—クロ口フエニル） 一 4ーグァ 二ジノィミノ一 3—メチルー 1— (3—フエニルプロピル） — 4， 5, 6, 7—テ トラヒドロインダゾール塩酸塩 （化合物 1 5 3) (0. 1 2 g) を無色結晶として 得た。 ―
mp. 2 1 0°C (分解） .
元素分析値 C24H27C 1 N6 · HC 1 · 0. 5H20として
C a 1 c d. C, 6 0. 0 0 ; H, 6 0 8 ; N, 1 7 49
F ou n d C, 6 0. 1 1 ; H, 6 00 ; N, 1 7 6 5
JH-NMR (DMSO-d 6) <5 ： 1. 9 2— 2. 1 3 (2H, m) ， 2. 3 - 2. 7 6 (3H， m) ， 2. 4 (3H， s ) ， 2. 8 - 3. 1 (3H, m) ， 3. 5 3— 3. 74 (l H， m) ， 3. 8 3— 4. 1 6 (2H， m) ， 6. 6— 8. 4 (4H， b r) ， 7. 08 - 7. 6 5 (9H， m) ， 1 0. 8 1 ( 1H, s) . 実施例 147 (化合物 1 54の製造）
6 - (2—クロ口フエニル） — 3—メチル— 2— （3—フエニルプロピル） —4， 5, 6， 7—テトラヒドロインダゾール一 4_オン （0. 2 5 g) 、 アミノグァ二 ジン塩酸塩 （ 0. 1 1 g) 、 濃塩酸 （0. 1 6m l ) 、 水 （0. 1 6m l ) 、 エタ ノール （1 5m l ) の混合物を 8時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 得られ た結晶をエタノール一水から再結晶して、 6— (2—クロ口フエニル） —4ーグァ 二ジノィミノ一 3—メチルー 2— (3—フエニルプロピル） 一 4， 5， 6, 7—テ トラヒドロインダゾ一ル塩酸塩 （化合物 154) (0. 24 g) を無色結晶として 得た。
mp. 170 - 180°C.
元素分析値 C24H27C 1 N6 · HC 1 · 0. 5H2〇として
Ca l c d. C, 60. 00 ; H, 6 08 ; N， 17 49
Found C , 60. 35 ; H, 5 85 ; N, 17 38
— NMR (DMSO d6) δ ： 1. 96— 2. 17 (2H, m) , 2. 38 -2. 77 (3H， m) ， 2. 51 (3H, s) ， 2. 8-3. 12 (3H, m) ， 3. 2-3. 74 (lH， m) , 3. 93 -4. 23 (2H, m) , 6. 6— 8. 4 (4H, b r ) ， 7. 13— 7. 63 (9H, m) , 10. 74 ( 1 H， s) . 実施例 148 (化合物 155の製造）
7 - (2, 5—ジクロロチォフェン一 3—ィル） —4—メチル一 5， 6， 7, 8 —テトラヒドロシンノリン一 5—オン （145mg) 、 1ーァミノ一 3—ヒドロキ シグァ二ジン塩酸塩 （6 lmg) にエタノール （3m l) 、 濃塩酸 （0. 05m l) を加え 90°Cで 1. 5時間撹拌した。 反応液を減圧下に濃縮し残渣をエタノール— アセトンから再結晶し、 7 _ (2， 5—ジクロロチォフェン一 3—ィル） 一 5 _ ( 1 —ヒドロキシグァニジン— 3—ィル） イミノー 4一メチル _5， 6, 7, 8—テト ラヒドロシンノリン塩酸塩 （化合物 155) (8 Omg) を灰白色結晶として得た。 mp l 76- 178°C.
元素分析値 C14H16N6C l2OS · 2HC 1 · 0. 5H20 として
Ca l c d. C, 35. 99 ; H， 3. 57 ; N, 17. 99.
Found C, 35. 90 ; H， 3. 84 ; N, 17. 72.
XH-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 77 (3H, S) , 2. 84-3. 42 (5H， m) ， 7. 40 (1H, S) ， 8. 49 (2H， b r) ， 9. 31 ( 1 H, s) , 1 1. 27 (1H， b r) ， 1 1. 73 (1H， b r) .
実施例 149 (化合物 156の製造）
7 - (2—クロ口フエニル） 一4—メチルー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロシン ノリン— 5 _オン （10 lmg) 、 1—ァミノ一 3—ヒドロキシグァニジン塩酸塩 (48mg) にエタノール （2ml) 、 濃塩酸 （0. 05m l) を加え 90°Cで 1. 5時間撹拌した。 反応液を減圧下に濃縮し残渣をエタノールで洗浄し乾燥して、 7 - (2—クロ口フエニル） 一 5_ ( 1—ヒドロキシグァニジン一 3—ィル） ィミノ 一 4—メチル—5, 6， 7, 8—テトラヒドロシンノリン塩酸塩 （化合物 1 56)
(1 1 Omg) を灰白色結晶として得た。
m p 210 °C (分解） .
XH-NMR (DMSO— d6) δ 2. 76 (3H， S) , 2. 88 ( 1 H， d d) , 3. 23 ( 1 H, ddd) ， 3. 36— 3. 68 (3H, m) , 7, 31— 7. 54 (3H， m) ， 7. 63 ( 1 H, d d) ， 8. 45 (2H, b r) ， 9. 27 (1H, s) , 1 1. 20 ( 1 H, b r) , 1 1. 58 (1H， b r ) . 実施例 150 (化合物 157の製造）
7 - (2—クロ口フエニル） 一 4—メチルー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノ リン— 5—オン一 1一才キシド （0. 23 g) 、 アミノグァヒジン塩酸塩 （100 mg) にエタノール （6ml) 、 濃塩酸 （0. 1ml) を加え 3時間加熱還流した 反応液を室温まで冷却し結晶をろ取し乾燥して、 7_ (2—クロ口フエニル） 一 5 一グァニジノィミノ一 4一メチル一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン一 1一 ォキシド塩酸塩 （化合物 157) (22 Omg) を無色結晶として得た。
mp 202-203°C.
元素分析値 C17H18N5C 1 · HC 1 H20として
C a 1 c d. C， 51. 27 H, 5. 31 ; N, 17. 58.
Found C, 51. 02 H, 5. 29 ; N, 17. 34.
^-NMR (DMSO-d6) δ 2. 61 (3H, s) , 2. 74-2 96
(2H, m) , 3. 18 (1H， b r) , 3. 45— 3. 65 (2H， m) ， 7. 27-7. 51 (4H, m) ， 7. 60 (1H， d) ， 7. 74 (4H， b r) ， 8. 23 (1H， d) ， 11. 20 (1H, b r) .
実施例 151 (化合物 158の製造）
7 - (2, 5—ジクロロチォフェン— 3—ィル） 一 4—メチル _5， 6， 7， 8 —テトラヒドロキノリン一 5—オン一 1一才キシド （426mg) 、 アミノグァ二 ジン塩酸塩 （ 159mg) にエタノール （8ml) 、 濃塩酸 （0. 15m 1 ) を加 え 105°Cで 2時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却し結晶をろ取し乾燥して、 7 - (2， 5—ジクロロチォフェン一 3—ィル） 一 5—グァニジンノィミノー 4—メ チル—5, 6, 7， 8—テトラヒドキノリン一 1一才キシド塩酸塩（化合物 1 58)
(48 Omg) を無色結晶として得た。
mp 300°C以上.
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 61 (3Η, s) ， 2. 69-3. 6 0 (5H， m) , 7. 31 (1H， d) , 7. 38 ( 1 H, s) ， 7. 69 (4H, b r) , 8. 27 ( 1 H, d) ， 1 1. 10 ( 1 H， b r ) .
実施例 152 (化合物 159の製造）
7 - (2—クロ口フエニル） 一 4—メチルー 5， 6, 7 , 8—テトラヒドロシン ノリンー 5—オン一 1—ォキシド （173mg) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （73 mg) にエタノール （4m 1 ) 、 濃塩酸 （0. 07m l ) を加え浴温 90。Cで 3. 5時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却し結晶をろ取し乾燥して、 7— （2—クロ 口フエニル） 一 5—グァニジノィミノ一 4—メチルー 5, 6, 7, 8—テトラヒド 口シンノリンー 1—ォキシド塩酸塩 （化合物 159) (195mg) を無色結晶と して得た。
mp 283-284°C.
'H-NMR (DMS〇— d6) δ ： 2. 59 (3Η, s) ， 2. 83 ( 1 H， d d) , 2. 94 (1H， dd) ， 3. 18— 3. 25 (lH， m) ， 3. 26-3. 48 (1H, m) , 3. 50 - 3. 70 ( 1 H， m) ， 7. 30— 7. 63 (4H, m) , 7. 89 (4H, b r) , 8. 50 (1H， s) 1 1. 57 ( 1 H, b r) . 実施例 153 (化合物 160の製造）
7 - (2—クロ口フエニル） 一4—メチル一 5, 6， 7， 8—テトラヒドロシン ノリンー 5—オン— 2—ォキシド （1 16mg) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （49 mg) にエタノール （3m l) 、 濃塩酸 （0. 05ml ) を加え浴温 100°Cで 3 時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却し結晶をろ取し乾燥して、 7— （2—クロ口 フエニル） 一 5—グァニジノィミノ一 4—メチルー 5, 6, 7， 8—テトラヒドロ シンノリンー 2—ォキシド塩酸塩 （化合物 160) (1 16mg) を無色結晶とし て得た。
mD 249-250°C. :H-NMR (DMSO - d6) δ ： 2. 6 1 (3H, s) , 2. 78 ( 1 H， d d) ， 2. 89 - 2. 97 ( 1 H, m) ， 3. 08— 3. 22 ( 1 H, m) , 3. 28 (1H， d) ， 3. 53— 3. 73 ( 1 H, m) , 7. 30— 7. 63 (4H, m) ， 7. 74 (4H, b r ) , 8. 35 ( 1 H, s) 1 1. 00 (1H, b r) . 実施例 1 54 (化合物 16 1の製造）
7— (2, 5—ジクロ口フエニル） 一 4ーメチルー 5, 6， 7, 8—テトラヒド 口シンノリン一 5—オン （246mg) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （98mg) に エタノール （5m 1 ) 、 濃塩酸 （0. 1m l ) を加え浴温 1 1 0°Cで 1. 5時間撹 拌した。 反応液を室温まで冷却し結晶をろ取し乾燥して、 7— (2, 5—ジクロ口 フエニル） 一 5—グァニジノイミノー 4—メチルー 5, 6， 7， 8—テトラヒドロ シンノリン塩酸塩 （化合物 16 1) (2 1 5mg) を灰白色結晶として得た。
mp 256 - 258°C.
元素分析値 C16H16N6C 12 · 2HC 1 として
C a l c d. C, 44. 06 ; H， 4. 16 ; N， 1 9. 2 Ί一
Found C， 43. 98 ; H， 4. 18 ; N， 1 9. 1 3.
XH-NMR (DMSO— d6) 6 ： 2. 74 (3H， s) ， 2. 93 ( 1 H, d d) , 3. 1 5-3. 70 (4H， m) , 7. 44 ( 1 H， d d) ， 7. 56 ( 1 H, d) , 7. 77 (1H, d) , 7. 96 (4H， b r) , 9. 28 (1H， s) , 1 1. 59 ( 1 H, b r ) .
実施例 1 55 (化合物 162の製造）
7— （2—クロ口— 5—メチルフエニル） 一4—メチル一 5， 6, 7， 8—テト ラヒドロキノリン一 5—オン （1. 1 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩（0. 5 1 g) のエタノール （30m l ) 溶液に濃塩酸 （0. 96m l ) と水 （0. 96m l ) を 加え 5時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 析出した結晶をエタノールから再 結晶し、 7— （2—クロ口一 5—メチルフエニル） — 5—グァニジノィミノ一4— メチル—5, 6， 7, 8—テトラヒドロキノリン塩酸塩 （化合物 1 62) (1. 5 g) を無色結晶として得た。
mp 240 - 243 :.
元素分析値 C18H20N5C 1 · 2HC 1 · 0. 3H20として C a 1 c d. C， 51. 45 ; H， 5. 42 ; N， 16. 67.
Found C, 51. 60 ; H， 5. 68 ; N， 16. 53.
— NMR (DMSO— d6) (5 : 2. 35 (3H， s) , 2. 77 - 3. 04 (1 H, m) ， 2. 91 (3H, s) , 3. 15— 3. 33 (lH， m) ， 3. 39— 3. 75 ( 3 H， m) ， 7. 16 ( 1 H, d， J = 8Hz) ， 7. 36 ( 1 H， d， J = 8Hz) ， 7. 48 (1H, s) ， 7. 5— 8. 4 (4H, b r) , 7. 86 (1H, d， J = 6Hz) , 8. 65 ( 1 H, d， J = 6Hz) ， 1 1. 44 (1 H, s) .
実施例 156 (化合物 163の製造）
7— (2—フルオロー 5—メチルフエニル） 一 4—メチル—5， 6， 7, 8—テ トラヒドロキノリン一 5—オン （1. 1 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （0. 54 g) のエタノール （30ml) 溶液に濃塩酸 （1. 0ml) と水 （1. 0m l ) を 加え 7時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を水に溶かした。 酢酸ェチル で洗浄し、水層に炭酸水素ナトリゥム水を加えてアル力リ性にして酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥して、 減圧 下濃縮した。 残渣をエタノールに溶かし 1N塩酸 （10m l) を加えて濃縮し >析 出した結晶をエタノールから再結晶して、 7— (2—フルオロー 5—メチルフエ二 ル） _ 5_グァニジノィミノ一 4一メチル一 5， 6， 7， 8—テトラヒドロキノリ ン塩酸塩 （化合物 163) (1. 4g) を無色結晶として得た。
mp 230— 235。C.
元素分析値 C18H20FN5 · 2HC 1として
Ca l c d. C, 54. 28 ; H, 5. 57 ； N, 17. 58.
Found C, 54. 10 ; H, 5. 50 ; N, 17. 27.
'H-NMR (DMSO— d6) δ ： 2. 32 (3H， s) ， 2. 75 - 3. 02 (1 H， m) , 2. 87 (3H, s) ， 3. 21 (1H， dd， J=4， 18Hz) ， 3. 31 -3. 63 (3H, m) ， 7. 06— 7. 27 (2 H， m) ， 7. 4 ( 1 H, d, J = 7Hz) , 7. 5-8. 4 (4H, b r) , 7. 84 (1H, d, J = 6Hz) ， 8. 63 (1H， d, J = 6Hz) ， 1 1. 54 ( 1 H, s ) .
実施例 157 (化合物 164の製造） 7— （5—クロ口— 2—メチルフエニル） 一 4—メチル—5， 6, 7, 8—テト ラヒドロキノリン一 5—オン （1. O g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩（0. 46 g) のエタノール （30m l) 溶液に濃塩酸 （0. 9m l) と水 （0. 9m l ) を加え 5時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を水に溶かし、 酢酸ェチルで洗つ た。水層に炭酸水素ナトリゥム水を加えてアル力リ性にして酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮 し、 残渣をエタノールに溶かし、 1N塩酸 （10m l) を加えて濃縮した。 析出し た結晶をエタノールから再結晶して、 7— （5—クロ口— 2—メチルフエニル） 一 5—グァニジノィミノ一 4—メチル一 5， 6, 7， 8—テトラヒドロキノリン塩酸 塩 （化合物 164) (1. 4 g) を無色結晶として得た。
mp 215-220°C.
元素分析値 C18H20N5C 1 · 2HC 1 · 0. 3H2〇として
Ca l c d. C, 51. 45 ; H， 5. 42 ; N, 16. 67.
Found C， 51. 49 ; H, 5. 57 ; N， 16. 44.
'H-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 32 (3H, s) ， 2. 68— 3. 03 (1 H， m) ， 2. 87 (3H, s) ， 3. 13— 3. 65 (4H， m) ， 7. 12 - 7. 38 (2H， m) ， 7. 54 ( 1 H, s) ， 7. 6-8. 45 (4H， b r) , 7. 87 ( 1 H, d， J =6Hz) ， 8. 66 ( 1 H, d， J = 6Hz) ， 1 1. 48 ( 1 H, s) .
実施例 158 (化合物 165の製造）
7 - (5—フルオロー 2 _メチルフエニル） —4—メチル—5， 6, 7, 8—テ トラヒドロキノリン一 5—オン （1. 1 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （0. 54 g) のエタノール （30ml) 溶液に濃塩酸 （1. 0m 1 ) と水 （1. 0m 1 ) を 加え 6時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を水に溶かし、 酢酸ェチルで 洗った。水層に炭酸水素ナトリゥム水を加えてアル力リ性にして酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥して、 減圧 下濃縮した。 残渣をエタノールに溶かし 1N塩酸 (1 Om l) を加えて濃縮し >析 出した結晶をエタノールから再結晶して、 7— （5—フルオロー 2 _メチルフエ二 ル） 一5—グァニジノィミノ一 4ーメチルー 5, 6, 7， 8—テトラヒドロキノリ ン塩酸塩 （化合物 165) (1. 4 g) を無色結晶として得た。
mp 202-205°C.
元素分析値 C18H20N5F · 2HC 1 · 0. 5H20として
Ca l c d. C， 53. 08 ; H， 5. 69 ; N， 17. 19.
Found C, 53. 33 ; H, 5. 87 ; N， 16. 94.
^-NMR (DMSO-d6) δ 2. 31 (3H, s) , 2. 72— 3. 03 (1 H， m) ， 2. 90 (3H， s ) , 3. 13— 3. 57 (4H, m) ， 6. 93 - 7. 06 (1H， m) ， 7. 17— 7. 4 (2 H, m) ， 7. 5— 8. 4 (4H， b r) , 7. 85 (1H， d， J = 6Hz) , 8. 65 (1H, d， J =6Hz) , 1 1. 39 ( 1 H, s ) .
実施例 159 (化合物 166の製造）
7 - (5—クロロー 2—メトキシフエ二ル） —4—メチルー 5， 6, 7， 8—テ トラヒドロキノリン _ 5—オン （ 1. 0 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （0. 44 g) のエタノール （30m l ) 溶液に濃塩酸 （0. 83m l) と水 （0. 83m l) を加え 7時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を水に溶かし、 酢酸ェチル で洗つた。水層に炭酸水素ナトリゥム水を加えてアル力リ性にして酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥して、 減 圧下濃縮した。 残渣をェ夕ノールに溶かし 1N塩酸 （10ml ) を加えて濃縮し、 析出した結晶をエタノールから再結晶して、 7— (5—クロ口— 2—メトキシフエ 二ル） 一 5—グァニジノィミノ一 4—メチルー 5, 6, 7， 8—テトラヒドロキノ リン塩酸塩 （化合物 166) (1. 2 g) を無色結晶として得た。
mp 205-209°C.
元素分析値 C18H2ON50C 1 · 2HC 1 · 0. 5H20として
Ca l c d. C, 48. 96 ; H， 5. 30 ; N, 15. 86.
Found C， 49. 18 ; H, 5. 38 ; N, 15. 50.
^-NMR (DMSO— d6) δ ： 2. 73 - 2. 97 (lH， m) ， 2. 85 (3 H， s) ， 3. 07 - 3. 65 (4H， m) ， 3. 82 (3H, s) , 7. 09 (1 H, d， J = 9Hz) ， 7. 35 (1H, dd, J = 3, 9Hz) ， 7. 47 ( 1 H, d， J = 3Hz) ， 7. 63 - 8. 25 (4H, b r) ， 7. 79 ( 1 H， d J = 6Hz) ， 8. 6 (1H, d， J = 6Hz) ， 1 1. 38 ( 1 H， s) . 実施例 160 (化合物 167の製造）
1 M三臭化ホウ素ジク口ロメ夕ン溶液 （12. 3ml ) に 7— (5—クロ口一 2 —メトキシフエ二ル） 一4—メチル一5， 6， 7, 8—テトラヒドロキノリン一 5 —オン （1. 2 g) のジクロロメタン （30m l ) 溶液を 0°Cで滴下した。 反応液 を室温で 1. 5時間撹拌し、 氷、 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減 圧下溶媒を留去し、 7— （5—クロ口— 2—ヒドロキシフエニル） 一 4ーメチルー 5， 6， 7, 8—テトラヒドロキノリン一 5—オンを得た。
7 - (5—クロロー 2—ヒドロキシフエニル） 一 4—メチルー 5， 6， 7， 8— テトラヒドロキノリン一 5—オンにアミノグァ二ジン塩酸塩 （0. 53 g) 、 エタ ノール （30m l ) 、 濃塩酸 （1. 0m l) と水 （ 1 · 0m l) を加え 4時間加熱 還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を水に溶かし、 酢酸ェチルで洗った。 水層に 炭酸水素ナトリゥム水を加えてアル力リ性にして酢酸ェチルで抽出した ^有機層を 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣 をエタノールに溶かし 1 N塩酸 （10m l) を加えて濃縮した。 析出した結晶をェ 夕ノールから再結晶して、 7— （5—クロ口一 2—ヒドロキシフエニル） 一 5—グ ァニジノィミノ一 4—メチルー 5， 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン塩酸塩 （ィ匕 合物 167) (1. 1 g) を無色結晶として得た。
mp 202°C. (分解）
元素分析値 C17H18N50C 1 · 2HC 1 · 0. 5H20として
C a 1 c d. C, 47. 96 H, 4. 97 ; N, 16. 45.
Found C， 48. 01 H, 5. 00 ; N, 16. 28.
XH-NMR (DMSO-d6) δ 2. 76 - 3. 0 (1 H， m) , 2. 89 (3 H, s ) , 3. 06 - 3. 57 (4H, m) ， 6. 96 (1H， d， J = 8Hz) 7. 16 (1H, d d, 1 = 2, 8Hz) , 7. 36 (1H， d， J = 2Hz) , 7. 4-8. 5 (4H， b r) , 7. 86 (1H, d, J = 6Hz) , 8. 64 ( 1 H, d， J = 6Hz) , 10. 22 (1H, b r) , 1 1. 42 (1H， s) . 実施例 161 (化合物 168の製造） 7— (5—フルオロー 2—メトキシフエ二ル） 一 4—メチルー 5， 6， 7, 8— テトラヒドロキノリン一 5—オン塩酸塩（1. 2 g)、 アミノグァ二ジン塩酸塩（0 · 477 g) にエタノール （15m l) 、 濃塩酸 (0. lml) を加え浴温 1 10°C で 2時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却し結晶をろ取し乾燥して、 7— (5—フ ルォ口一 2—メトキシフエ二ル） 一 5—グァニジノイミノー 4—メチル一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン塩酸塩 （化合物 168) (1. 4 g) を無色結晶と して得た。
mp 300°C以上.
元素分析値 C18H2QN50 F 2HC 1 として
C a 1 c d. C， 52, 18 ; H, 5. 35 N, 16. 90.
Found C, 51 98 ; H, 5. 22 N， 16. 90.
XH-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 77-2 92 (4H， m) ， 3 16 ( 1 H， d d) , 3. 33-3. 61 (3H， m) 3. 81 (3H， s ) 7. 01 -7. 15 (2H， m) ， 7. 28— 7. 33 ( 1 H, m) , 7. 82 (1H, d) , 7. 91 (4H， b r) ， 8. 62 (1H， d) , 1 1. 42 ( 1 H, b r) . 実施例 162 (化合物 169の製造）
7 - (5—フルオロー 2—ヒドロキシフエニル） —4—メチル— 5， 6， 7, 8 —テトラヒドロキノリン— 5—オン （0. 75 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （0. 333 g) にエタノール （8ml) 、 濃塩酸 （0. 5m l ) を加え浴温 1 10°Cで 2. 5時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却し結晶をろ取し乾燥して、 7— (5— フルオロー 2—ヒドロキシフエニル）一 5—グァニジノィミノ一 4—メチル一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン塩酸塩 （化合物 169) (l g) を淡黄色結晶 として得た。
mp 264 - 266で.
元素分析値 C17H18N5OF · 2HC 1 として
Ca l c d. C， 51. 01 ; H, 5. 04 ; N, 17. 50.
Found C， 50. 71 ; H, 5. 06 ; N， 17. 59.
^-NMR (DMSO-d6) δ 2. 78 - 2. 92 (4H， m) ， 3. 09 — 3. 23 (1H, m) , 3. 26 - 3. 60 (3H， m) ， 6. 88— 7. 00 (2H, m) , 7. 17 ( 1 H， d d) ， 7. 80 ( 1 H, d) ， 7. 81 (4H， b r) ， 8. 62 (1H, d) ， 9. 80 ( 1 H, b r) , 1 1. 24 (1H, s) . 実施例 163 (化合物 170の製造）
2—クロ口— 5—フルォロトルエン （5. 0 g) の無水酢酸 （40ml) 溶液に 氷冷下濃硫酸 （40m l) を滴下した。 続いて、 無水クロム酸 （9. 3 g) の無水 酢酸 （40m l) 溶液を 2時間かけて滴下した。 同温で 1時間かき混ぜ、 氷水に加 えた。 ジェチルエーテルで抽出し、 有機層を炭酸ナトリウム水、 水、 飽和食塩水で 順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をテトラヒド 口フラン （10m l) に溶かし、 水 （4m 1 ) 、 濃硫酸 （4m 1 ) を加えて 30分 10 o°cに加熱撹拌した。 空冷後、 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を炭酸ナ トリウム水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶 媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 2—クロロー 5 一フルォロベンツアルデヒド （1. 6 g) を得た。
同様の反応を繰り返し、 2—クロ口— 5 _フルォロベンツアルデヒド（1. 2 g) を得た。
水酸化ナトリウム （0. 78 g) を水 （55m l) に溶かし、 アセトン （55m 1) 、 ついで 2—クロ口— 5—フルォロベンツアルデヒド （2. 8 g) のアセトン (10m l ) 溶液を滴下した。 反応液を室温で 2時間撹拌した。 アセトンを減圧下 留去し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 減圧下濃 縮して、 4— (2—クロロー 5—フルオロフェニル） — 3—ブテン— 2—オン （0. 24 g) を得た。
20%ナトリウムエトキシドエ夕ノール溶液 （0. 43 g) に室温でマロン酸ジ ェチル （0. 2 g) を加え、 ついで、 4一 （2—クロロー 5 _フルオロフェニル） 一 3—ブテン _ 2—オン （0. 24g) を少量づっ加えた。 反応混合液を室温で 3 0分かき混ぜ、 2時間加熱還流した。 空冷後、 溶媒を留去し、 残渣を水に溶かし、 水層を酢酸ェチルで洗って濃縮した。 2 M水酸化ナトリウム （0. 7m l) を加え、 2時間加熱還流した。 空冷後、 2. 5M硫酸 （0. 7m l) を加え、 15分間加熱 還流した。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 硫酸マ グネシゥムで乾燥して、 減圧下溶媒を留去し、 5— （2—クロ口 _ 5 _フルオロフ ェニル） シクロへキサン— 1， 3—ジオン （0. 17 g) を油状物として得た。
5 - (5—クロ口一 2—フルオロフェニル）シクロへキサン一 1， 3—ジオン（0. 17 g) 、 酢酸アンモニゥム （0. 16 g) のエタノール （10m l) 溶液を 12 時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 酢酸ェチルを加え、 有機層を炭酸ナトリ ゥム水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を 留去し、 残渣をエタノール （3. 5m l) 、 トルエン （6ml) に溶かし、 3—才 キソブチルアルデヒドジメチルァセ夕一ル （0. 21 g) 、 粉末状水酸化カリウム (34mg)を加え加熱還流した。 30分後に粉末状水酸化カリウム（0. 07 g)、 1時間後に粉末状水酸化カリウム （0. 07 g) と 3 _ォキソブチルアルデヒドジ メチルァセ夕一ル （17mg) 、 1時間 30分後に粉末状水酸化カリウム （0. 0 7 g) を加え、 その後、 同温で 2時間撹拌した。 冷却後、 減圧下溶媒を留去し、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウム上 乾燥した。 減圧下酢酸ェチルを留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （酢酸ェチルーへキサン） に付し 7— (2—クロ口— 5—フルオロフェニル） 一 4 _メチル一5， 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン一 5—オンを得た。
7— （2—クロ口 _ 5—フルオロフェニル） —4—メチルー 5， 6， 7， 8—テ トラヒドロキノリン _ 5—オンのエタノール （10m l ) 溶液に、 アミノグァニジ ン塩酸塩 （ 0. 041 g) 、 濃塩酸 （0. 078m l) 、 水 （0. 078m l) を 加え、 混合物を 4時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 水を加え、 水層を酢酸 ェチルで洗浄した。水層に炭酸水素ナ卜リゥム水を加えてアル力リ性にして酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥 して減圧下濃縮した。 残渣を 1N塩酸 （1m l) に溶かし、 濃縮した。 得られた結 晶をエタノール—酢酸ェチルから再結晶して、 7— （2—クロ口— 5—フルオロフ ェニル） 一 5_グァニジノィミノ一 4一メチル一 5, 6, 7， 8—テトラヒドロキ ノリン塩酸塩 （化合物 170) (0. 05 g) を無色結晶として得た。
mp. 268°C (分解） .
— NMR (DMSO-d6) δ 2. 76 - 3. 05 (lH， m) ， 2. 84 (3 H， s) ， 3. 13— 3. 75 (4H, m) ， 7. 0— 8. 4 (4H， b r) ， 7. 2-7. 34 (1H， m) ， 7. 52 - 7. 66 (2H， m) ， 7. 76 (1H, d， J = 6Hz) , 8. 6 (1H, d， J = 6Hz) , 1 1. 36 (1H， s) . 実施例 164 (化合物 171の製造）
7 - (5—クロロー 2—フルオロフェニル） —4—メチル—5， 6， 7， 8—テ トラヒドロキノリン一 5—オン塩酸塩 （0. 6 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （0. 233 g) にエタノール （10m 1 ) 、 濃塩酸 （0. 1 m 1 ) を加え浴温 1 10 °C で 2時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却し結晶をろ取し乾燥して、 7— (5—ク ロロ一 2—フルオロフェニル） 一 5 _グァニジノィミノ一 4 _メチル— 5， 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン塩酸塩 （化合物 171) (0. 6 g) を無色結晶として 得た。
mp 300°C以上.
元素分析値 C16H16N6C 1 F · 2HC 1 として
Ca l c d. C， 45. 79 ; H, 4. 32 ; N, 20. 02.
Found C, 45. 74 ; H, 4. 36 ; N， 19. 88.
^-NMR (DMSO— d6) 6 ： 2. 88 (3H, s ) ， 2. 95 1H， d d) ， 3. 23 (1H， d d) ， 3. 39— 3. 70 (3H， m) ， 7. 26-7. 48 (2H， m) , 7. 70 ( 1 H, d d) 7. 85 ( 1 H, d) , 7. 96 (4 H, b r) , 8. 63 ( 1 H, d) , 1 1. 60 ( 1 H， s) .
実施例 165 (化合物 172の製造）
7 - (3—クロ口— 5—メチルチオフェン一 2—ィル） 一 4—メチル—5， 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン一 5—オン塩酸塩 （1 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸 塩 （0. 366 g) にエタノール （12ml) 、 濃塩酸 (0. lml) を加え浴温 1 10 で 3時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却し結晶をろ取し乾燥して、 7— (3 _クロロー 5—メチルチオフェン一 2—ィル） _ 5—グァニジノイミノー 4一 メチル—5， 6， 7, 8—テトラヒドロキノリン塩酸塩 （化合物 172) (1. 1 7 g) を無色結晶として得た。
mp 198 - 200V.
^-NMR (DMSO-d6) δ 2. 42 (3Η, s) ， 2. 79 (1H, d d) ， 2. 85 (3H， s) , 3. 26 (1H, d d) ， 3. 40- 3. 46 (2 H， m) ， 3. 64- 3. 78 (lH， m) . 6. 80 (1H, s) ， 7. 80 (1 H, d) ， 8. 9 1 (4H， b r) , 8. 62 ( 1 H, d) , 1 1. 46 (1H， b r) .
実施例 166 (化合物 1 73の製造）
7 - (2—クロ口— 5—メチルフエニル） 一 4—メチル— 5， 6， 7 , 8—テト ラヒドロシンノリン一 5—オン （0. 4 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （0. 1 6 4 g) にエタノール （8m l) 、 濃塩酸 （0. 1 5m l ) を加え浴温 1 1 0°Cで 1. 5時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却し、 結晶をろ取して乾燥し、 7— （2—ク ロロ— 5—メチルフエニル） — 5—グァニジノィミノ一 4ーメチルー 5, 6， 7, 8—テトラヒドロシンノリン塩酸塩 （化合物 1 73) (0. 26 l g) を青白色結 晶として得た。
mp 240-242°C.
XH-NMR (DMSO - d6) <5 ： 2. 34 (3H, s) , 2. 76 (3Η, s ) ，
2. 88 (1H， d d) , 3. 1 3-3. 66 (4H, m) ， 7. 16 (1H, d) ，
7. 37 (1H， d) ， 7. 49 ( 1 H, s ) ， 7. 97 (4H, b r) ， 9. 3 0 (1H, s) , 1 1. 57 (1H, b r) .
実施例 167 (化合物 1 74の製造）
7 - (5—フルオロー 2—メチルフエニル） —4—メチル—5, 6， 7， 8—テ トラヒドロシンノリンー 5—オン （0. 265 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （0.
12 g) にエタノール （3m 1 ) 、 濃塩酸 （0. 1 5m l ) を加え浴温 1 1 0°Cで 3. 5時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却し、 結晶をろ取し乾燥して、 7— （5 一フルオロー 2—メチルフエニル） _ 5—グァニジノィミノ一4—メチル一 5， 6,
7, 8—テトラヒドロシンノリン塩酸塩 （化合物 1 74) (0. 33 g) を青灰色 結晶として得た。
mp 240°C (分解） .
XH-NMR (DMSO— d6) 6 ： 2. 30 (3H, s) ， 2. 73-2. 90 (4H, m) ， 3. 1 7— 3. 50 (4H, m) ， 6. 96— 7. 06 (lH， m) ，
7. 2 1— 7. 36 (2H, m) ， 8. 02 (4H， b r) 9. 35 ( 1 H， s) ,
1 1. 66 ( 1 H, s) .
実施例 168 (化合物 175製造） 7 - (5—クロロー 2—フルオロフェニル） _4_メチル— 5, 6， 7, 8—テ トラヒドロシンノリン一 5一オン （0. 33 g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （0. 1 33 g) にエタノール （4m l ) 、 濃塩酸 （0. 1m l ) を加え浴温 1 1 0°Cで 2時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却し、 結晶をろ取し乾燥して、 7— （5—ク ロロ— 2—フルオロフェニル） 一 5—グァニジノィミノ一 4—メチルー 5， 6, 7， 8—テトラヒドロシンノリン塩酸塩 （化合物 1 75) (0. 345 g) を青灰色結 晶として得た。
mp 300°C以上.
元素分析値 C16HI6N6C 1 F · 2HC 1 として
C a l c d. C， 45. 79 ; H， 4. 32 ; N， 20. 02.
F ound C， 45. 74 ; H, 4. 36 ; N, 1 9. 88.
XH-NMR (DMSO— d6) δ 2. 77 (3H, s ) , 2. 96 ( 1 H, d d) , 3. 1 7 - 3. 60 (4H, m) , 7. 27— 7. 48 (2H， m) , 7. 7 1 (1H, dd) , 8. 03 (4H, b r) , 9. 33 (1H， s) ， 1 1. 7 8 (1H, b r) .
実施例 169 (化合物 1 76製造）
6— (2, 5—ジクロロフエニル） — 3—メチル一4, 5， 6， 7—テトラヒド ロインダゾール— 4 _オン塩酸塩 （1. l g) 、 アミノグァ二ジン塩酸塩 （0. 4 9 g) のエタノール （30m 1 ) 溶液に、 濃塩酸 （0. 9m l ) 、 水 （0. 9m l ) を加え 5時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を水に溶かして酢酸ェチル で洗った。 水層を減圧下濃縮し、 析出した結晶をエタノール一水から再結晶して 6 一 （2， 5—ジクロロフエニル） 一4—グァニジノィミノ _ 3—メチルー 4， 5， 6， 7—テトラヒドロインダゾール塩酸塩 （化合物 1 76) (1. 2 g) を無色結 晶として得た。
mp 287°C (分解） .
— NMR (DMSO— d6) 6 ： 2. 35 - 3. 22 (4H， m) ， 2. 48 (3H, s) ， 3. 40- 3. 68 ( 1 H, m) , 6. 6— 8. 4 (4H， b r) , 7. 39 (1H, dd， 1 = 2, 8Hz) , 7. 54 (1H， d， J = 8Hz) , 7. 72 (1H， d, J = 2Hz) ， 10. 9 ( 1 H, s) . 本発明における一般式 （I) で表される化合物またはその塩を有効成分として含 有する N a— H交換阻害剤 （例、 心筋梗塞、 不整脈等の虚血性心疾患等の治療剤な ど） は、 例えば次のような処方によって製造することができる。
製剤例 1. カプセル剤
(1) 実施例 63で得られた化合物 64 3 Omg
(2) ラク卜一ス 6 Omg
(3) 微結晶セルロース 9 mg
(4) ステアリン酸マグネシウム 1 mg
1カプセル 10 Omg
(1) 、 （2) と （3) および （4) の 1 / 2を混和した後、 顆粒化する < .れに 残りの （4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
製剤例 2. 錠剤
(1) 実施例 63で得られた化合物 64 3 Omg
(2) ラク 1 ス 48mg
(3) コーンスターチ 18mg
(3) 微結晶セルロース 3. 5mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 0. 5mg
1錠 10 Omg
(1) 、 （2) 、 （3) 、 （4) の 2Z3および （5) の 1Z2を混和した後、 顆 粒化する。 残りの （4) および （5) をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。 製剤例 3
日局注射用蒸留水 5 Omlに実施例 63で得られた化合物 64 (50 Omg) を 溶解した後、 日局注射用蒸留水を加えて 10 Omlとする。 この溶液を滅菌条件下 でろ過し、 次にこの溶液 lmlずつを取り、 滅菌条件下、 注射用バイアルに充填し、 凍結乾燥して密閉する。
製剤例 4
日局注射用蒸留水 5 Omlに実施例 63で得られた化合物 64 (5 g) を溶解し た後、 日局注射用蒸留水を加えて 10 Om 1とする。 この溶液を滅菌条件下でろ過 し、 次にこの溶液 lm 1ずつを取り、 滅菌条件下、 注射用バイアルに充填し、 凍結 乾燥して密閉する。
試験例 1
雄性ウィスターラット （350— 450 g) をペントバルビタール N a (5 Omg /kg, i.p. ) で麻酔した。 前もって 1. 5mlの 3. 8 %クェン酸溶液を満たしておい たデイスポーザブル注射器を用いて、 腹部大動脈より 8. 5mlの血液を採取した。 血液を 300 Orpmで 5秒間遠心して、 血小板を豊富に含む血漿 （platelet rich plasma: PRP) を得た。 自動血球計数計（シスメックス 2500、 東亜医用電子） を用いて PR Pの血小板数を測定し、 あたり 40 X 104個となるように生 理食塩水で希釈した。 血小板膨張には血小板凝集計 （へマトレーサー、 ニコ一バイ ォサイエンス） を用いた。 200 1 の PRPをキュベットに分注し、 37°Cで撹 拌しながらプロピオン酸ナトリウム溶液 （Napropionate 135, glucose 10, Hepes 20， CaCl2 1, MgCl2 1, 単位は πιΜ, pH 6. 7 ) を 600 μ 1 添 加した。血小板膨張の指標となる PRPの透過光変化はペンレコーダー t出力した。 試験化合物はプロピオン酸ナトリゥム溶液を添加する 3分前に加えた。試験化合物 は全てジメチルスルホキシド （DM SO) に溶解して実験に用いた。 また最終的な DMS 0濃度は 1 %とした。プロピオン酸ナトリゥム溶液添加 1分後での透過光の 値を解析に用いた。 1 %DMSOおよび下記式で表される公知の N a— H交換阻害 剤である H〇E— 642 (10"5M)処置時に得られた透過光の差を 100%とし て、 試験化合物による透過光増加の抑制率を計算した。 結果を表 1に抑制率で示す。 これより、 本発明化合物が N a— H交換阻害作用を示すのは明らかである。
Figure imgf000242_0001
¾ 化合物番号 n 抑制率 （％) [10— 7M]
6 5 86
21 3 72
27 3 76
48 5 70
59 3 72
61 3 78
64 3 86
68 3 70
70 3 81
73 3 76
74 3 98
79 3 77
80 3 75
93 3 69
109 5 91
1 13 3 100
1 19 3 100
123 3 81
127 3 98
128 3 78
129 3 80
131 3 88
133 3 87
134 3 83
産業上の利用可能性 本発明によって、 心筋梗塞、 不整脈等の虚血性心疾患等の治療剤として有用な
N a一 H交換阻害剤が提供される。

Claims

請求の範囲 式
Figure imgf000245_0001
〔式中、 A環は置換されていてもよい 5ないし 6員の芳香族複素環を、 B環は置換 されていてもよい 5ないし 6員の芳香族同素もしくは複素環を、 R 1は水素原子、 水酸基または低級アルキル基を、 nは 0または 1を示す。 〕 で表される化合物又は その塩。
2 . 請求項 1記載の化合物又はそのプロドラッグ。
3 . 式
Figure imgf000245_0002
〔式中の記号は請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩。
4 . 式
Figure imgf000246_0001
〔式中の記号は請求項 l記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩。
5. 芳香族複素環が酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子から選ばれたヘテロ原子を 1 ないし 3個含む芳香族複素環である請求項 1記載の化合物。
6. A環がそれぞれ置換されていてもよいピリジン環、 ピリダジン環、 ピロ一ル環、 ピラゾール環、 フラン環、 チォフェン環、 イソキサゾ一ル環又はピリミジン環であ る請求項 1記載の化合物。
7. B環がそれぞれ置換されていてもよいピリジン環、 ピロ一ル環、 フラン環、 チ ォフェン環又はベンゼン環である請求項 1記載の化合物。 ―
8. R1が水素原子である請求項 1記載の化合物。
9. nが 1である請求項 1記載の化合物。
10. (S) - (―) 一 7— (2, 5—ジクロロチォフェン一 3—ィル） 一5—グ ァニジノイミノー 4—メチルー 5， 6， 7, 8—テトラヒドロキノリンまたはその
1 1. (±) — 7— (2， 5—ジクロロチォフェン一 3—ィル） 一 5—グァニジノ イミノー 4一メチル一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロキノリンまたはその塩。
12. (S) - (-) —7— (2—クロ口フエニル） 一 5—グァニジノイミノー 4 一メチル—5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリンまたはその塩。
13. (土） 一7— （2—クロ口フエニル） _5—グァニジノィミノ一4—メチル -5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリンまたはその塩。
14. (土） 一7— (2, 5—ジクロロフェニル） 一 5_グァニジノィミノ一4— メチルー 5， 6， 7, 8—テトラヒドロシンノリンまたはその塩。
15. (土） ー7— （5—クロ口 _ 2—メチルフエニル） 一5—グァニジノィミノ —4—メチル— 5, 6, 7， 8—テトラヒドロキノリンまたはその塩。
1 6. (±) — 7— （5—フルオロー 2—メチルフエニル） 一 5—グァニジノイミ ノー 4一メチル— 5， 6, 7, 8—テトラヒドロキノリンまたはその塩。
1 7. (土） 一 7— (2—クロロー 5—フルオロフェニル） 一 5—グァニジノイミ ノー 4—メチルー 5, 6， 7, 8—テトラヒドロキノリンまたはその塩。
18. (士） 一 7— (5—クロ口一 2—フルオロフェニル） 一 5—グァニジノイミ ノー 4—メチル _ 5， 6, 7， 8—テトラヒドロキノリンまたはその塩。
1 9. (土） 一 7— （5—フルオロー 2—メチルフエニル） 一 5—グァニジノイミ ノー 4—メチル一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロシンノリンまたはその塩。
20. (±) — 7— (5—クロ口一 2—フルオロフェニル） 一 5—グァニジノイミ ノー 4一メチル一 5， 6, 7， 8—テトラヒドロシンノリンまたはその塩。
2 1. 請求項 1記載の化合物又はその塩を含有することを特徴とする医薬組成物。
22. N a - H交換阻害剤である請求項 2 1記載の組成物。
23. 虚血性心疾患予防治療剤である請求項 2 1記載の組成物。
24. 虚血性心疾患が心筋梗塞、 不安定狭心症又は不整脈である請求項 23記載の 組成物。
25. 心不全予防治療剤である請求項 18記載の組成物。
26. N a— H交換阻害剤の製造のための請求項 1記載の化合物又はその塩の使用。
27.虚血性心疾患予防治療剤の製造のための請求項 1記載の化合物又はその塩の 使用。
28. 心不全予防治療剤の製造のための請求項 1記載の化合物又はその塩の使用。
29.哺乳動物に請求項 1記載の化合物又はその塩の有効量を投与することを特徴 とする哺乳動物における N a一 H交換を阻害する方法。
30.哺乳動物に請求項 1記載の化合物又はその塩の有効量を投与することを特徴 とする哺乳動物における虚血性心疾患の予防 ·治療方法。
3 1.哺乳動物に請求項 1記載の化合物又はその塩の有効量を投与することを特徴 とする哺乳動物における心不全の予防 ·治療方法。
32. 式 （ I I)
Figure imgf000248_0001
〔式中、 A環は置換されていてもよい 5ないし 6員の芳香族複素環を、 B環は置換 されていてもよい 5ないし 6員の芳香族同素もしくは複素環を、 nは 0または 1を 示す。 〕 で表される化合物又はその塩と式 （I I I)
H2N-N=C (NH2) (NHR1)
〔式中、 R1は水素原子、 水酸基または低級アルキル基を示す。 〕 で表される化合 物又はその塩とを反応させることを特徴とする式 （I)
Figure imgf000248_0002
〔式中の記号は請求項 1と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩の製造法。
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