WO1999029415A1

WO1999029415A1 - Vorrichtung zur automatisierten herstellung von zytostatika- und/oder antibiotika-applikationen

Info

Publication number: WO1999029415A1
Application number: PCT/EP1998/007947
Authority: WO
Inventors: Egon Erich; Ralf Goldschmidt; Günter SCHÖPPE; Arnd Hemmers; Georg Heck; Bodo Fink; Andreas Warmer; Ralf Fellenz; Jürgen FELDMANN
Original assignee: Institut Für Umwelttechnologie Und Umweltanalytik E.V. (Iuta) - Institut An Der Gerhard-Mercator-Universität- Gesamthochschule In Duisburg
Priority date: 1997-12-08
Filing date: 1998-12-08
Publication date: 1999-06-17
Also published as: EP1039967A1; WO1999029415A9

Abstract

Dargestellt und beschrieben ist eine Vorrichtung zur automatisierten Herstellung von Zytostatika- und/oder Antibiotika-Applikationen, die einfach und wirtschaftlich realisierbar ist und geeignet ist, eine Gesundheits- als auch Umweltgefährdung bei der Zubereitung solcher Applikationen weitestgehend auszuschließen. Dazu weist die Vorrichtung einen von der Außenwelt isolierten Herstellungsbereich auf, in welchen zu verarbeitende Materialien eingebracht, aus welchem die hergestellten Zytostatika-Applikationen ausgegeben werden, in welchem der Herstellungsprozeß automatisiert durchgeführt wird und welcher eine vollständige Kontrolle aller Stoffströme und Austauschvorgänge ermöglicht.

Description

Vorrichtung zur automatisierten Herstellung von Zytostatika- und/oder Antibiotika-Applikationen

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur automatisierten Herstellung von Zytostatika- und/oder Antibiotika-Applikationen und ein dafür geeignetes Handhabungssystem.

Zytostatika sind Arzneimittel mit einem gentoxischen therapeutischen Wirkungsmechanismus zur Behandlung von Krebserkrankungen. Sie zerstören die entarteten Zellen des Krebsgewebes. Zytotoxische Substanzen stören oder blockieren die DNS-Synthese oder den Energiestoffwechsel einer Zelle derart, daß diese Zelle absterben kann. Zytostatika haben aber keine speziell gegen Tumore gerichtete Eigenschaften, sondern greifen infolge ihrer unspezifischen Wirksamkeit auch andere Zellen mit hoher Zellteilungsrate wie z.B. Knochenmark, Schleimhäute, Keimdrüsen u.a. an.

Zytostatika-Applikationen sind anwendungsfähige Medikamente in auf den jeweiligen Einzelfall abgestimmten Darreichungsmengen und -mischungen. Sie werden aus pulverförmigen Zytostatika und/oder Zytostatika-Lösungen hergestellt.

Zur Erf llung pharmazeutischer Qualitätsstandards ist für die beti ebliche Praxis bei der Herstellung von Zytostat a-Applikationen eine aseptische Arbeitsweise unter optimalen technischen Bedingungen unverzichtbar. Aufgrund ihrer toxischen, fruchtschädigenden, erbgutverändernden und krebserzeugenden Eigenschaften sind darüber hinaus die Bestimmungen des Chemikaliengesetzes und der Gefahrstoffverordnung zur Sicherstellung des Gesundheitsschutzes der Arbeitnehmer einzuhalten. Insbesondere ist das Arbeitsverfahren so zu gestalten, daß gefährliche Gase, Dämpfe, Tröpfchen, Aerosole oder Schwebstoffe nicht frei werden, soweit dies nach dem Stand der Technik möglich ist. Weiterhin ergibt sich, daß krebserzeugende Gefahrstoffe in geschlossenen Anlagen herzustellen oder zu verwenden sind, soweit dies nach dem Stand der Technik möglich ist.

Um den voranstehend genannten Anforderungen an den Gesundheitsschutz und die Produktqualität soweit wie möglich gerecht zu werden, erfolgt die Herstellung von Zytostatika-Applikationen üblicherweise in Sicherheitswerkbänken in der Regel mit Umluftbetrieb. Diese Sicherheitswerkbänke sind für sich bekannt (EP 0 726 428 A2 ) und besitzen eine vertikale, turbulenzarme VerdrängungsStrömung, die durch ein Gebläse im oberen Bereich der Bank erzeugt wird. Im Innern der Bank bildet sich eine nahezu laminare Luftströmung von oben nach unten aus . Die kontaminierte Luft wird am Boden der Bank durch ein Lochblech abgesaugt und durch einen abgeschlossenen Kanal dem Gebläse wieder zugeführt . Die Werkbänke stellen von ihrer Konstruktion her keine geschlossenen Anlagen dar, da sie mit einer Arbeitsöffnung versehen sind, die sich über die gesamte Frontbreite erstrecken kann. Das durch die Arbeitsöffnung in den A. beitsbereich einströmende Luftvolumen wird dem Gesamtluf ström wieder als Abluftstrom entzogen. Die Abluft- und die Verdrängungsströmung werden dabei mindestens über einen Hochleistungsschwebstoffilter geführt .

Die Funktionsweise der Sicherheitswerkbänke trägt zum Schutz des Personals vor im Inneren der Bank freigesetzten Zytostatikaaerosolen und zum Produktschutz bei, bietet aber keine hundertprozentige Abschirmung vor einer Kontamination. Der von einer Sicherheitswerkbank in den Arbeitsraum zurückgeführte Luftstrom wird zwar gefiltert, dennoch ist der Austrag zytotoxischer Partikel mit dem Luftstrom nicht auszuschließen, da der Abscheidegrad der Filter kleiner als 100 Prozent ist. Gasförmige Stoffe werden von den Filtern gar nicht abgeschieden. Diesbezügliche Untersuchungen haben gezeigt, daß zytotoxische Substanzen wie z.B. Cyclophosphamid bereits bei Raumtemperatur in die Gasphase übergehen.

Eine weitere Kontaminationsgefahr entsteht aus der Tatsache, daß Sicherheitswerkbänke empfindlich auf Veränderungen der Raumluftbewegung reagieren. So werden beispielsweise durch das Öffnen einer Tür oder das Vorbeigehen einer Person an der Werkbank, Turbulenzen verursacht, die die Luftströmung an der Arbeitsöffnung derart beeinflussen, daß eine vom Inneren der Werkbank nach außen gerichtete Strömung entsteht (Sogwirkung) , mit der Zytostatikaaerosole und -Gasmoleküle in den Raum geführt werden. Diese Kontaminationsgefahr besteht auch bei Sicherheitswerkbänken mit Abluftführung .

Vor dies-, m Hintergrund muß davon ausgegangen werden, daß die mit Z tostatika umgehenden Personen sowie deren Umgebung einer permanenten Kontaminationsgefahr durch zytotoxische Substanzen ausgesetzt sind. Eine maximale Arbeitsplatzkonzentration (MAK-Wert), unterhalb der eine Gesundheitsschädigung ausgeschlossen ist, existiert für Zytostatika nicht. Sie würde auch keinen Sinn machen, da prinzipiell ein Molekül ausreicht, um eine Zelle anzugreifen und zu beeinträchtigen. Eine gesundheitliche Schädigung der mit Zytostatika umgehenden und in Kontakt kommenden Personen kann daher nicht ausgeschlossen werden.

Lösungen für das aufgezeigte Problem sind denkbar in Form von Fortluftsystemen für die Abluft der

Sicherheitswerkbänke mit Luftführung über Dach, die das Problem allerdings nur vom Arbeitsraum in die unmittelbare Umgebung verlagern. Über den Luftpfad würden die im Luftstrom mitgeführten Zytostatika im näheren Umkreis verteilt. Da zytotoxische Substanzen zum überwiegenden Teil nicht abbaubar sind bzw. die schädliche Wirkung etwaiger Abbauprodukte nicht hinreichend geklärt ist, stellt deren Anreicherung in der Umgebung ein stetig wachsendes Gefahrenpotential für Mensch und Umwelt dar. Zum Kreis der gefährdeten Personen würden im Falle einer Fortluftlösung nicht nur die unmittelbar mit Zytostatika befaßten Personen gehören, sondern auch alle anderen Menschen, die über die Abluftführung mit Zytostatika in Kontakt kommen.

Entsprechende Bereichstrennungsmaßnahmen und Luftabsaug- und Filtermaßnahmen erfordern einen erheblichen Planungε-, Neu- und/oder Umrüstbedarf und erzeugen erhebliche Kosten. Die Wirtschaftlichkeit ist damit auf Dauer nie: -. gegeben. Ausgehend von diesem Stand der Technik liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, eine Vorrichtung zur automatisierten Herstellung von Zytostatika- und/oder Antibiotika-Applikationen bereitzustellen, welche einfach und wirtschaftlich realisierbar ist und eine Gesundheits- als auch Umweltgefährdung bei der Zubereitung solcher Applikationen weitestgehend auszuschließen geeignet ist.

Gelöst wird die Aufgabe durch eine Vorrichtung zur automatisierten Herstellung von Zytostatika und/oder Antibiotika-Applikationen mit einem von der Außenwelt isolierten Herstellungsbereich, in welchen zu verarbeitende Materialien eingebracht, aus welchem die hergestellten Zytostatika-Applikationen ausgegeben werden, in welchem der Herstellungsprozeß automatisiert durchgeführt wird und welcher eine vollständige Kontrolle aller Stoffströme und Austauschvorgänge ermöglicht.

Durch den erfindungsgemäßen Vorschlag, eine vollautomatisiert ablaufende und von der Umwelt vollständig abgeschirmte Herstellung in einem Herstellungsbereich durchzuführen, wird eine Gesundheitsgefährdung zuverlässig ausgeschlossen. Durch Absaugen der Luft und Luftführung über ein Reinigungssystem bestehend z.B. aus

Hochleistungspartikelabscheider, Relativwäscher und einer Adsorptionseinheit oder dergleichen wird aber auch eine Umweltbelastung ausgeschlossen.

Aufgrund gleicher Herstellungsverfahren lassen sich sowohl Zy ostatika-, als auch Antibiotikalösungen herstellen. Dies führt zu einer höheren Auslastung eines solchen Systems und verringerten Stillstandszeiten, was zur Folge hat, daß die Betriebskosten sinken. Außerdem ist eine weitere Minimierung der Kosten durch das Einsparen von Einwegartikeln und somit auch von teurem Sondermüll möglich.

Im Vergleich zu reinen Abluftbehandlungsmaßnahmen ist die erfindungsgemäße Vorgehensweise grundlegender, deshalb aber nicht zeitaufwendiger und kostenintensiver. Insofern hat die Erfindung erhebliche Vorteile gegenüber dem Stand der Technik und von diesem ausgehend naheliegenden Alternativlösungen .

In weiterer Ausgestaltung der Erfindung wird vorgeschlagen, daß innerhalb des Herstellungsbereiches wenigstens ein Roboter oder Automat in die Vorrichtung integriert ist. Dieser kann in vorteilhafter Weise z.B. rechnergesteuert Herstellungsaufgaben übernehmen.

Die bevorzugt eingesetzte Sicherheitswerkbank ist durch eine Kunststofftrennscheibe, die optional einen gut handbreiten Spalt über dem Boden der Bank freiläßt oder auch geschlossen ist, in zwei Abschnitte geteilt. Die Kunststofftrennscheibe soll verhindern, daß der Mensch in den Arbeitsraum des Roboters greift. Daher werden die so entstandenen Räume auch als roboterinterner und -externer Arbeitsraum bezeichnet.

Die Ein- und/oder Ausbringbereiche sind in besonders vorteilhafter Weise mit Schleusen versehen, so daß sich von einem Einbringlager bis zu einem Entnahmelager praktisch -?in geschlossenes System realisieren läßt. Nach einer weiteren Lehre der Erfindung wird vorgeschlagen, daß die Vorrichtung innerhalb des isolierten Herstellungsbereiches von außen fernsteuerbare Betätigungsorgane, Werkzeuge oder dergleichen aufweist.

Der Herstellungsbereich ist vorzugsweise einsehbar, im Unterdruck zu betreiben und die verwandte gesamte Elektronik und, soweit möglich, die gesamte Mechanik von außen bedienbar aber abgeschirmt .

In weiterer Ausgestaltung der Erfindung kann die gesamte Vorrichtung explosionsgeschützt nach den Explosionsrichtlinien ausgeführt sein, um den erforderlichen Sicherheitsanforderungen von Personal und Material zu genügen.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung ist wirtschaftlich und sehr effektiv. Es unterliegt keinerlei Beschränkungen hinsichtlich der Unterteilungen oder Aufeinanderfolgen mehrfacher Herstellungsbereiche, Herstellungssegmente bzw. -module und dergleichen, die auch Entpackung, Verpackung usw. umfassen.

Die in den voranstehenden Abschnitten dargelegte Problematik der Gesundheitsgefährdung bei der Zubereitung von Zytostatika- und/oder Antibiotika-Applikationen besteht im wesentlichen in der Gefährdung durch Kontamination beim direkten Umgang mit zytotoxischen Substanzen während der Zubereitung und dem Austrag von Zytostatika über den Luftpfad bei der Zubereitung in Sicherheitswerkbänken. Bei Fortluftbetrieb werden Zytostatika mit der Luftströmung in die nähere Umgebung emittiert, im Falle des Umluftbetriebs werden sie in den Arbeitsraum emittiert. Zusätzlich kann es bei beiden Betriebsweisen infolge von Interaktionen der Raumluftbewegung und den Strömungsverhältnissen in der Sicherheitswerkbank zum Austrag von Zytostatika an der Arbeitsöffnung der Werkbank kommen.

Eine problemadäquate und nach menschlichem Ermessen wirklich sichere Lösung ist die erfindungsgemäße Trennung von Mensch und Gefahrstoff durch die Automatisierung und Abschirmung des Arbeitsprozesses "Zubereitung Zytostatika-Applikationen" . Die Realisierung eines technischen Arbeitssystems, das selbständig in einem von der Umwelt isolierten Raum arbeitet, bietet die Möglichkeit, sowohl die rechtlichen Vorgaben sicher einzuhalten, als auch die Anforderungen an die Qualität und Reinheit der Arzneimittel "Zytostatika" zu erfüllen und das Gefährdungspotential für Mensch und Umwelt praktisch zu eliminieren.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung ist in der Lage, den gesamten Arbeitsablauf der Herstellung von Zytostatika- Applikationen in einem abgeschlossenen Raum bzw. einer abgeschlossenen Einhausung eigenständig durchzuführen. Für das Handling der zytotoxischen Grundsubstanzen, Lösemittel, Verbrauchsmaterialien usw. kann ein frei programierbarer Roboter vorgesehen werden. Die Zubereitung der Zytostatika und/oder Antibiotika- Applikationen selbst kann mittels automatischer Dosiereinrichtungen geschehen. Die Beschickung der Anlage mit Materialien zur Verarbeitung und die Entnahme fertiggestellter Arzneimittel kann über separate Materialschleusen erfolgen. Die Programmierung, Steuerung und Koordination der Arbeitsabläufe innerhalb der Anlage sind von einem computergestützten Managementsystem zu übernehmen, für das eine komplexe Software bereitgestellt werden muß. Diese Software muß Einzelbereiche wie Rezepturverwaltung, Materialerkennung und -bereitstellung, Roboter- oder Automatensteuerung etc. einschließen.

Grundlegend für die erfolgreiche Automatisierung der einzelnen Arbeitsläufe bei der Herstellung von Zytostatika-Applikationen ist die Kenntnis der notwendigen Einzelbewegungen bei jedem Arbeitsvorgang.

Ein bevorzugtes Ausführungsbeispiel der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist anhand der nachfolgenden Zeichnung näher beschrieben, in der einzelne Baugruppen der Vorrichtung näher dargestellt sind. In der Zeichnung zeigen

Fig. 1 einen Querschnitt durch die eingesetzte Linear- Gleitführung zum Aufbau der einzelnen Baugruppen im Inneren der erfindungsgemäßen Vorrichtung,

Fig. 2 einen Schwenktisch mit zugehöriger Klemmeinheit der erfindungsgemäßen Vorrichtung,

Fig. 3 eine Ampullenklemmeinheit der erfindungsgemäßen Vorrichtung,

Fig. 4 einen Compounder zum Befüllen von Spritzen oder Beuteln innerhalb der erfindungsgemäßen Vorrichtung,

Fig. 5A einen ersten in der erfindungsgemäßen einsetzbaren Portalroboter,

Fig. 5B einen zweiten in der erfindungsgemäßen Vorrichtung einsetzbaren Roboter und

Fig. 6 eine Gesamtübersicht der Baugruppen der erfindungsgemäßen Vorrichtung ohne Roboter.

Im nicht dargestellten Herstellungsbereich der erfindungsgemäßen Vorrichtung wird ein Schlittensystem od. dgl . verwendet, welches bevorzugt aus zwei Linear- Gleitführungen besteht, die mittels einer Grundplatte miteinander verbunden sind. Auf dieser Grundplatte werden die einzelnen Baugruppen, die für die Herstellung der Zytostatika- und/oder Antibiotika-Applikationen benötigt werden, aufgebaut.

In Fig. 1 ist ein Querschnitt einer solchen Linear- Gleitführung dargestellt. Auf einer Führungsschiene 1, die fest mit der Grundplatte 2 verbunden ist, ist eine Führungskassette 3 verschiebbar angeordnet. Dabei ist die Führungskassette 3 Bestandteil eines Führungsschlittens 4, welcher linear entlang der Führungsschiene 1 verfahrbar ist und mit einer Einstellschraube 5 an dieser festlegbar ist. Nicht dargestellt ist, daß die Seiten des Schlittensystems mit Blechen verkleidet sind, um eine Verschmutzung durch den Arbeits- und Reinigungsprozeß zu vermeiden. Gleichzeitig wird dadurch die Verletzungsgefahr bei Wartungs- und Rüstarbeiten durch Unachtsamkeit beim Verschieben des Schlittens minimiert, da es nicht mehr möglich ist, die Finger oder Hände unterhalb des Schlittens einzuklemmen. Besondere Merkmale dieser Art von Führungen sind deren Wartungsfreiheit und Trockenlauf. Dadurch entfällt das Schmieren der Führungsschienen 1 und somit eine Verunreinigung des Arbeitsraumes durch Fette sowie eine Kontamination des Fettes durch Partikel des Arbeitsprozesses.

Fig. 2 zeigt einen im Herstellungsbereich der erfindungsgemäßen Vorrichtung verwendbaren, zur Materialprüfung dienenden, Schwenktisch 6 od. dgl . , der im wesentlichen aus einer Flaschschwenkeinheit 7 und einer Klemmeinheit 8 besteht. Mit dem Schwenktisch 6 werden die zu befüllenden Behältnisse dem Arbeitsbereich eines weiter unten näher beschriebenen Roboters zugeführt. Dies können Spritzen und Beutel in beliebiger Größe sein. Um eine möglichst hohe Flexibilität der Vorrichtung zu erhalten, werden die einzelnen Behältnisse in speziell angepaßte Container eingesetzt, von denen beispielhaft zwei mit dem Bezugszeichen 9 in Fig. 2 dargestellt sind. Die Container 9 können beliebig ausgetauscht werden.

Auf die Flachschwenkeinheit 7 wird eine Schwenkplatte 10 mit den Aufnahmen für die Container 9 aufgeschraubt . Die gesamte Baugruppe wird auf einem Sockel 11 befestigt, um die ausreichende Höhe für den Schwenkvorgang zu erreichen. Diese Mindesthöhe ist abhängig von den zu befüllenden Behältnissen, im dargestellten Ausführungsbeispiel von einer 50 ml Spritze bei ausgefahrenem Kolben. Die Funktion der Schwenkeinheit 7 beruht auf zwei doppelt wirkenden, gegenläufigen Zylindern mit Zahnstangen, die eine Zahnrad-Hohlwelle antreiben und verdrehen. In den Endlagen wird die Bewegung durch zwei eingebaute, selbsteinstellende Stoßdämpfer gestoppt. Der Drehwinkel beträgt 180°, wobei eine Einstellung von ± 3° möglich ist.

Durch die größere Kopfbohrung gegenüber dem Zylinderdurchmesser der Spritze kann sich diese beim Schwenken in den Container 9 bewegen, was zu einer unbestimmten Position in der Endlage der Schwenkeinheit 7 führt. Um dies zu verhindern, werden die Spritzen mittels der bereits erwähnten Klemmeinheit 8 nach Erreichen der Endlage der Schwenkplatte 10 eingeklemmt und damit in ihrer Position definiert.

Fig. 3 zeigt eine Ampullenklemmeinheit 12, die zum Einklemmen und zur Zentrierung von nicht dargestellten Injektionsflaschen dient. Zur Klemmung der einzelnen Flaschen wird ein Greifer 13 verwendet. Der bevorzugt eingesetzte Greifer 13 weist zwei Klemmbacken 14 auf, die gleichmäßig gegeneinander geschlossen werden. Dadurch lassen sich der unterschiedliche Arbeitsdruck und die unterschiedlichen Reibverluste in den Pneumatikzylindern ausgleichen und das Zentrieren der Injektionsflaschen wird zuverlässig ermöglicht.

Für das Befüllen von Spritzen und Beuteln wird ein Steuer- und regelbares Dosiersystem, bevorzugt ein handelsüblicher Compounder 15, eingesetzt, der in Fig. 4 schematisch dargestellt ist. Dieser Compounder 15 ermöglicht das volumendefinierte Pumpen von bis zu 23 und mehr verschiedenen Flüssigkeiten in ein Behältnis. Die einzelnen Grundsubstanzen werden in Injektionsflaschen, Beuteln oder Spritzen bereitgestellt und oberhalb des Compounders aufgehängt. Sie sind über nicht dargestellte Einweg-Kunststoffschlauche mit zwei auf dem Compounder 15 befindlichen Karussells 16, 16' verbunden. Innerhalb jedes Karussells 16, 16' befindet sich ein Zylinder mit einem mittigen Anschluß für den Abfüllschlauch und einer Öffnungsbohrung auf dem Umfang. Der Zylinder wird nun so verdreht, daß die Bohrung und die Anschlußstelle der benötigten Flüssigkeit die gleiche Position einnehmen. Somit kann über eine im Compounder 15 enthaltene Schlauchpumpe 17 die Flüssigkeit aus einer Flasche z.B. in einem Beutel gepumpt werden. Dieser Vorgang geschieht für jede einzelne Komponente der herzustellenden Mischung, wobei eine Kontrolle der zugeführten Flüssigkeiten über das Volumen erfolgt. Nach jeder Gesamtmischung werden die Karussells und die Abfuhrschläuche mit einer Reinigungslösung, beispielsweise einer NaCl-Lösung, durchspült.

Vor dem ersten Befüllvorgang muß der Compounder 15 kalibriert werden. Dies deshalb, weil die Dosierung volumenabhängig erfolgt und die Dichte der Grundsubstanzen abhängig von der Temperatur ist. Da die Rezepturdaten in mg angegeben werden, ist eine Umrechnung des Volumens in das entsprechende Gewicht erforderlich. Die Kalibrierung geschieht durch Hindurchpumpen einer definierten Menge Flüssigkeit, die aufgefangen und deren Soll-Ist-Abweichung mittels einer Waage bestimmt wird. Der gewogene Wert wird in den nicht dargestellten Prozeßrechner des Compounders 15 eingegeben.

Zum Befüllen der verwendeten Beutel und Spritzen bzw. der Injektionsflaschen mit NaCl -Lösung wird eine hier nicht einzeln dargestellte Füll- und Reinigungseinheit verwendet. Da bei den Beuteln, Spritzen und verwendeten Spikes ein Luer-Lock-System zum Einsatz kommt, sollte die Füll- und Reinigungseinheit in der Lage sein, eine feste, flüssigkeitsdichte Verbindung mit dieser Kupplung zu schließen. Dazu werden beide Hälften des Luer-Lock- Systems gegeneinander um 225° verdreht. Aus Gründen des antiseptischen Arbeitens sollte ein Reinigen der Einheit möglich sein, d.h. alle Teile, die mit Flüssigkeiten in Berührung kommen können, zur Reinigung ausbaubar sein. Die Reinigungseinheit dient zur Aufnahme der Flüssigkeit, die beim Spülen der Fülleinheit austritt. Dabei wird ein Metallblock mit einer Durchgangsbohrung verwendet, der in einem Luer-Lock-Anschluß endet. Dort wird ein Einwegschlauch angeschlossen, über den die Reinigungsflüssigkeit dem Auffangbehälter zugeführt wird. Beide Baugruppen sind in einem Gestell übereinander angeordnet. Auf diese Weise kann die Fülleinheit in ihrer Ruhestellung gereinigt werden und der Roboter während dessen andere Tätigkeiten ausführen.

Zum Mischen der einzelnen Grundsubstanzen wird ein für sich bekanntes und nicht einzeln dargestelltes Schüttelgerät verwendet. Dabei erfolgt das Mischen durch eine horizontale kreisförmige Bewegung des Aufnahmetisches des Schüttelgerätes. Eine auf dem Aufnahmetisch befindliche Gummimatte verhindert ein Rutschen des aufgesetzten Behältnisses.

Zur eigentlichen Handhabung bei der automatisierten Herstellung von Zytostatika- und/oder Antibiotika- Applikationen dienen Portalroboter, die in zwei unterschiedlichen und alternativ einsetzbaren Ausgestaltungen in den Fig. 5A und 5B näher beschrieben sind. Fig. 5A zeigt dabei das Konzept eines Fünf-Achs- Portalroboters . Die fünf Achsen sind dabei mit A, B, C, D und E bezeichnet . In Richtung der A-Achse werden Lineareinheiten verwendet, die über eine Keilwelle miteinander verbunden sind. Dadurch wird ein Gleichlauf der Schlitten erreicht und ein Verkanten sicher ausgeschlossen. Auf den parallel laufenden Schlitten 18 ist eine Lineareinheit, hier als Achse B bezeichnet, montiert. An deren Schlitten 19 ist wiederum die Achse C eine Teleskopachse, geschraubt. Diese verfährt ein Übertragungselement 20 mit rotatorisch angetriebenem Greifer 21 auf und ab. Als Greifer 21 kommt bevorzugt ein Großhubgreifer zum Einsatz. Angebaute Schwenkbacken des Greifers 21 ermöglichen ein Schwenken um 180° in der vertikalen Ebene (Achse E) .

Eine alternative, konstruktiv etwas einfachere Form eines Roboters ist in Fig. 5B dargestellt. Da nur geringe Lasten gehandhabt werden, ist hier das Portal offen ausführt. Dieser Roboter besitzt einen hinreichend großen Arbeitsraum, so daß er sich zur automatisierten Herstellung von Zytostatika- und/der Antibiotika- Applikationen eignet. Der Aufbau des Roboters entspricht dem des vorbeschriebenen Roboters mit entsprechend gleichen Bezugszeichen.

Im folgenden werden schließlich die

Arbeitsvorbereitungen, der Ablauf der automatischen Herstellung einer Zytostatika-Applikation und die Reinigungsarbeiten nach Arbeitsende beschrieben. Zur Verdeutlichung dieser Arbeitsabläufe ist in Fig. 6 eine Gesamtübersicht der Baugruppen dargestellt, anhand derer die einzelnen Aktionen und Handhabungen nachvollzogen werden können. Um die Übersicht zu verbessern, wurde der Roboter nicht mit dargestellt. Zu den Arbeitsvorbereitungen gehört das Sterilisieren des Systems durch das Personal sowie das Bestücken mit Einwegartikeln. Dazu gehört das Einsetzen der Karussells 16, 16' in den Compounder 15 und das Verbinden der einzelnen Karussellpositionen mit Ampullenbrettern 22. Es kommen (nicht dargestellt) Einwegschläuche, an einem Ende mit einem Spike und am anderen Ende mit einem Luer-Lock- Anschluß versehen, zum Einsatz. Die Schläuche werden durch das Luer-Lock-System mit den Karussells 16, 16' verbunden und die Spikes in die Ampullenbretter 22 eingehängt. Ist dieser Vorgang beendet erfolgt die Sicherung der Spikes durch eine Klemmung auf dem Ampullenbrett 22.

Die Mischungslösungen, wie z.B. NaCl und Glucose werden in größeren Mengen benötigt und daher außerhalb der Werkbank angebracht. Daraus ergibt sich das Herausführen von zwei Compounderschläuchen nach außen, um einen Anschluß dieser Behältnisse zu ermöglichen. Diese Lösungen sind nicht toxisch, eine Gefährdung und Kontamination der Arbeitsumgebung ist daher ausgeschlossen .

Im nächsten Schritt erfolgt das Einsetzen des Verbindungsschlauchs von den beiden Karussells zur Fülleinheit. Dies ist ein Schlauch der auf beiden Seiten einen Luer-Lock-Anschluß besitzt. Dieser wird auch für den Anschluß an die Reinigungseinheit 23 benutzt, um so ein Abführen der kontaminierten Reinigungslösung zu erreichen. Ein verschließbarer Abfallbehälter 24 wird in das System gestellt. Danach wird das gesamte System mittels Alkohol oder einer anderen Chemikalie sterilisiert, um so die Kontamination der Endprodukte zu verhindern. Zuletzt wird die Frontscheibe geschlossen und es erfolgt eine Systemsicherheitsüberprüfung durch Sensoren, d.h. es erfolgt eine Kontrolle ob, die Sichtscheibe weit genug heruntergefahren ist, die Trennscheibe eingesetzt wurde und die Lichtschranke funktionstüchtig ist, bevor das System für den Bestückungsvorgang freigegeben wird.

In einem ersten Arbeitsschritt erfolgt das Kalibrieren des Compounders 15 auf die benutzten Flüssigkeiten und Schläuche. Wie bereits ausgeführt, ist dies notwendig, da Zytostatika eine von 1 verschiedene Dichte haben und ihr Volumen temperaturabhängig ist und Schläuche herstellungsbegründete DurchmesserSchwankungen aufweisen. Eine Endkontrolle der fertigen Applikation durch Wägung ist vorgesehen. Dazu dient eine nicht näher beschriebene Wägeeinheit. Eine definierte Menge an NaCl -Lösung wird durch das System gepumpt und anschließend gewogen. Der Kalibrierfaktor wird errechnet und in den Prozessor des Compounders 15 eingegeben.

Aufgrund der im Computer vorliegenden Rezepturen stellt dieser eine Zufuhrreihenfolge der Grundsubstanzen für die automatisierte Herstellung auf. Anhand dieser Liste werden die Flaschen durch das Personal aus dem Lager entnommen und unter die Werkbank gestellt. Der Computer gibt die Reihenfolge der Zuführung der verschiedenen Zytostatika per Monitor vor. Das Personal nimmt die vorbereiteten Flaschen, entfernt die Schutzkappe im externen Bereich der Werkbank und sterilisiert den Gummistopfen der Flasche mit Alkohol. Anschießend wird die Flasche auf den Ampullenschieber gesetzt und ein Spike in die dafür vorgesehene Halterung eingelegt. Eine Zweihandschaltung gewährleistet den sicheren Betrieb.

Ein Ampullenschieber 25 zieht per Pneumatikzylinder die Flasche auf die Drehscheibe innerhalb des Roboterarbeitsbereiches. Befindet sich die Flasche auf dem Drehteller, so umschließt der Roboter sie mit dem Greifer und zentriert sie somit auf der Drehscheibe. Die Flasche wird gedreht, über den senkrecht aufgedruckten Strich-Code der Inhalt identifiziert und überprüft. So sind Bestückungsfehler des Personals ausgeschlossen. Gleichzeitig wird mittels eines Ultraschallsensors die Höhe der Flasche aufgenommen. Nach den Messungen nimmt der Roboter die Flasche und setzt sie auf der Klemmeinheit 8 ab, wo sie durch das Zusammenfahren der Backen zentriert und in dieser Position geklemmt wird. Nun muß die Fülleinheit mit einem Spike versehen werden. Dazu entnimmt der Roboter den Spike aus der Halterung des Ampullenschiebers 25 und setzt diesen neben der Reinigungseinheit 23 in eine dafür vorgesehene Vorrichtung.

Im Anschluß daran wird die Fülleinheit aus dem Gestell gehoben und über dem Spike positioniert. Während der Abwärtsbewegung, wird der Füllanschluß durch den Schrittmotor gedreht. Die Verdrehung erfolgt bis zu einem Winkel von 225°. Somit ist die Verbindung zwischen Füllstation und Spike geschlossen. Der Roboter bewegt die Fülleinheit einschließlich Spike über die geklemmte Flasche. Durch das Absenken der Fülleinheit wird der Spike durch die Gummimembran gedrückt . Die eingangs durchgeführte Höhenmessung garantiert nun ein immer gleichmäßig tiefes Einstechen des Spikes. Im nächsten Schritt wird mittels des Compounders 15 das Lösungsmittel in die Flasche gepumpt. Nach dem Befüllen bewegt sich der Roboter die Fülleinheit aufwärts und zieht somit den Spike aus der Flasche. Der Spike ist ein Einwegartikel und wird nach jedem Befüllen entsorgt. Zu diesem Zweck verfährt die Fülleinheit über die Ruheposition und setzt den Spike in der Vorrichtung ab. Die Fülleinheit wird durch Drehen vom Spike getrennt und in der Ruheposition abgesetzt. Der Roboter greift den Spike und läßt ihn in den Abfallbehälter 24 fallen.

Zur Reinigung der Schläuche wird eine Reinigungsflüssigkeit, meist NaCl , durch das Compoundersystem gepumpt . Die kontaminierte Reinigungsflüssigkeit wird von der Reinigungseinheit aufgefangen und einem Behälter zugeführt. Während dieses Vorganges nimmt der Roboter die befüllte Flasche und setzt sie auf dem Schüttelgerät 26 ab. Das Zytostatikum wird durch die Rotationsbewegung des Tisches gelöst. Nachdem dies geschehen ist, wird die Flasche gegriffen und durch den Greifer um 180° gedreht, so daß die Gummimembran nach unten zeigt. Nun kann sie auf dem Ampullenbrett 22 auf einen Spike aufgestochen werden. Der Roboter nimmt jetzt die nächste Flasche, löst das Zytostatikum und setzt die Flasche auf dem Ampullenbrett 22 ab. Dieser Vorgang wiederholt sich solange bis die Ampullenbretter 22 vollständig besetzt sind.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung ist nun zur eigentlichen Produktion der Zytostatika-Applikationen vorbereitet. Je nach Rezeptur wählt der Computer die Behältnisse und Substanzen aus. Da sich die Substanzen schon in dem System befinden müssen nur noch die einzelnen Behältnisse zugeführt werden. Dies erfolgt über die Schwenkplatte 10. Je nach Behältnis wird ein zugehöriger Container 9 vom Bediener an der Schwenkplatte 10 eingehängt. In diesen Container 9 wird das Behältnis, also die Spritze oder der Beutel, eingehängt. Nach Bedienung der Zweihandschaltung wird die Schwenkplatte 10 um 180° gedreht und der Behälter befindet sich im internen Arbeitsraum. Der Roboter entnimmt nun die Fülleinheit und positioniert sie über dem Behältnis. Die Luer-Lock-Verbindung wird geschlossen und der Compounder 15 beginnt die einzelnen Komponenten in den Behälter zu pumpen.

Durch geschickte Wahl der Pumpenreihenfolge kann die Anzahl der Spülvorgänge minimiert werden, d.h. das zunächst die Zytostatika-Applikationen und anschließend die Lösungen in den Behälter gepumpt werden sollten. Somit muß lediglich einmal nach dem gesamten Füllvorgang gereinigt werden, was die Menge an kontaminierter Reinigungsflüssigkeiten minimiert. Nach dem Füllvorgang wird die Luer-Lock-Verbindung gelöst und die Fülleinheit in ihrer Ruheposition abgesetzt. Die Schwenkplatte 10 befördert das fertige Produkt aus dem internen Arbeitsraum heraus, wo es entnommen wird. Es erfolgt die Reinigung der Schläuche und Fülleinheit bevor der nächste Füllvorgang begonnen wird.

Der Computer protokolliert die Restmengen der Zytostatika-Applikationen in den Flaschen. Somit kann vor dem nächsten Füllvorgang eine Überprüfung durchgeführt werden, ob genügend Grundsubstanz vorhanden ist oder noch Flaschen mit Zytostatikapulver zugeführt werden müssen. Die leeren Flaschen werden vom Roboter den Ampullenbrettern 22 entnommen und im Abfallbehälter 24 entsorgt .

Claims

Patentansprüche :

1. Vorrichtung zur automatisierten Herstellung von Zytostatika und/oder Antibiotika-Applikationen mit einem von der Außenwelt isolierten Herstellungsbereich, in welchen zu verarbeitende Materialien eingebracht, aus welchem die hergestellten Zytostatika-Applikationen ausgegeben werden, in welchem der Herstellungsprozeß automatisiert durchgeführt wird und welcher eine vollständige Kontrolle aller Stoffstrome und Austauschvorgänge ermöglicht.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß diese wenigstens einen Roboter bzw. Automaten umfaßt.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß diese wenigstens einen Compounder (15) umfaßt.

4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 , g e k e n n z e i c h n e t d u r c h eine Prozessorsteuerung .

5. Vorrichtung nach Anspruch 4, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß die Steuerung über einen handelsüblichen PC er olgt.

6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß diese Einbring- und/oder Ausbringschleusen umfaßt.

7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß diese wenigstens eine Fernsteuereinheit zum Steuern von Betätigungsorganen, Werkzeugen od. dgl . umfaßt.

8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß der von der Außenwelt isolierte Herstellungsbereich einsehbar ausgebildet ist.

9. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß der von der Außenwelt isolierte Herstellungsbereich evakuierbar ausgebildet ist (Unterdruckhaltung) .

10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß die Luft abgesaugt und über ein System bestehend z.B. aus Hochleistungspartikelabscheider, Reaktivwäscher sowie Ab- und/oder Adsorptionseinheit oder dergleichen geführt wird.

11. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß diese eine von außen bedienbare, aber abgeschirmte Elektronik umfaßt .

12. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß die Vorrichtung explosionsgeschützt ausgeführt ist.

13. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß der Herstellungsbereich durch eine Trennscheibe in einen roboterinternen und einen roboterexternen Bereich unterteilt ist.

14. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß die einzelnen Baugruppen im Herstellungsbereich auf einer Linear-Gleitführung angeordnet sind.

15. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß diese einen Schwenktisch (6) aufweist.

16. Vorrichtung nach Anspruch 15, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß der Schwenktisch (6) eine Schwenkeinheit (7) und eine Klemmeinheit (8) umfaßt.

17. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß eine kombinierte Füll- und Reinigungseinheit vorgesehen ist.

18. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß zum Lösen bzw. Mischen der Grundsubstanzen ein Schüttelgerät

(26) vorgesehen ist.

19. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß eine Ampullenklemmeinheit (12) zum Einspannen von Injektionsflaschen vorgesehen ist.

20. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß eine Wägeeinheit zur quantitativen Endkontrolle enthalten ist.

21. Verwendung der Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur vollautomatischen Herstellung von Zytostatika- und/oder Antibiotika-Applikationen.