WO1999026946A1

WO1999026946A1 - DERIVES DE PYRIDOCARBAZOLE A ACTIVITE INHIBITRICE SUR LA cGMP-PDE

Info

Publication number: WO1999026946A1
Application number: PCT/JP1997/004307
Authority: WO
Inventors: Masayuki Ohashi; Toshiyuki Shudo; Kazumi Nishijima; Tatsuto Notsu; Akira Kikuchi; Kazutoshi Yanagibashi; Hidemitsu Nishida
Original assignee: Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1997-11-26
Filing date: 1997-11-26
Publication date: 1999-06-03
Also published as: AU5067098A

Description

明細書 c GMP-PDE阻害作用を有するピリド力ルノゾール誘導体技術分野

本発明は、高選択的サイクリック GMP _ホスホジエステラーゼ（以下、 c GiMP— PDEと略記する）阻害作用を有する新規なピリドカルバゾ一ル誘導体、それらの製造方法、その少なくとも一つを有効成分として含有することを特徵とする医薬、特に肺高血圧症、虚血性心疾患、または c GMP— PDE阻害作用が有効な疾患の予防およびまたは治療剤、およびピリドカルバゾール誘導体を製造するために有用な中間体に関するものである。背景技術

血誉内皮細胞由来弛緩因子の本体は一酸化窒素（以下 NOと略記）であり、狭心症治療薬二卜ログリセリンと同様サイクリック GMP (以下 cGMPと略記）の増加を介してその血管弛緩作用を発現することが明らかにされた。すなわち、生体内には内因性の亜硝酸薬様弛緩因子が存在し、カテコールアミンをはじめとする内因性の収縮因子に対抗して血管の緊張を調節し適切な血流の保持に寄与している。従って、 NOあるいは c GMPの低下は、血管緊張を亢進し組織血流の低下ひいては循環障害あるいは虚血性心疾患を引き起こすと考えられる。

NO産生細胞の一つである冠動脈内皮細胞の傷害に起因する血管緊張は、心筋組織血流の不足を招き狭心症発作の原因となると考えられている。これは内因性弛緩因子 N O - c G M P系の障害により生じる。亜硝酸薬の血管拡張作用は、血管径によつて弛緩の程度が異なり、より太レ、冠動脈をより強く弛緩するという作用部位特異性があり、これまでよく用いられてきた。し力、し、亜硝酸薬は作用時間が短く長期使用すると作用が減弱するという欠点がある。また、血管拡張薬の中でもジピリダモールのようなアデノシン増強薬のように冠動脈の細い部分を拡張して冠動脈血流量を増加させる薬物は、病巣部位よりむしろ健常部位の心筋血流が増加し、より虚血が悪化するため（いわゆるスチール現象）、狭心症の悪化や胸痛といった副作用を示すことが指摘されている。

最近、これまで有効な治療薬のなかった肺高血圧を呈する様々な病態において、 N Oガス吸入療法の有用性が報告されている。 N Oガスは c GM Pの増加を介して血管を弛緩させ肺動脈圧を低下させることから、肺循環系に対して c G M P産生系の賦活化が選択的に肺動脈を拡張し、肺高血圧症の治療につながると期待されている。これまでカルシウムプロッカ一を始めとして多くの血管拡張性薬剤が肺高血圧症の治療に試みられてきたが、レ、ずれも全身血圧を下げる効果の方が肺動脈圧を下げる効果より強く、実用化に至っていない。予後の改善効果が確認されているものは酸素療法である。しかしながら、重篤な副作用として酸素中毒が起こり、長期間在宅酸素療法が適用された患者では肺浮腫、肺繊維化など肺病変の発生が報告されている。また、 N Oガス吸入療法においても、使用される N Oガスが大気汚染物質である N Ox の 1つであり、また、酸素との共存下で容易に N 02 が発生することから、気道や肺に悪影響を及ぼす可能性があり、投与には十分な注意が必要とされており、長期の使用には問題点が多い。しかるに c G M P分解系を抑制することによつても c G M Pの濃度を維持し、肺動脈圧を選択的に低下させることができると考えられる。すなわち、特異的にサイクリック GMPの分解を触媒する酵素ホスホジエステラーゼ（以下、 PDEと略記）の阻害剤がこのような副作用のない新しレ、治療薬として期待される。

このように PDEを阻害すれば c GMPが増加し、これらの洽療につながると考えられるが、現在 PDEには少なくとも 7種類のアイソザィムの存在が確認されている。そのうち 5種類のアイソザィ厶が広く多くの組織に共通して分布している。 cGMPを選択的に分解するァイソザィ厶は 2つあり、 PDE タイプ I (カルモジュリン依存性 PDE)、および PDEタイプ V (c GMP— PDE) の 2つである。一方、 PDEタイプ ΠΙ 、および PDEタイプ IV は、 c AMPを選択的に分解し、 PDEタイプ Πには基質選択性がない。後 3者のァイソザィムを阻害すると c AMPが増加し、心筋収縮力の増加、心拍数の増カロ、全身血圧の低下など様々な副作用が起こることが容易に予想される。とりわけ、タイプ ill の PDEの阻害により c AMPが増加し、心筋の収縮が増加することはよく知られていることである。また心筋内で c GMPを増加させると収縮力が低下するとの報告もある力タイプ Vの P D Eは心筋における分布は認められていない。従って、タイプ Vの PDEを選択的に阻害することにより、全身血圧を低下する作用や心臓に対する副作用の少ない選択的な作用が期待される。また、最近、 NOを遊離する化合物が cGMPを介して血管平滑筋細胞増殖抑制作用を示すことが明らかとなっている。例えば、ガーグ（Ga r g) ら

(ジャーナルォブクリニカルインべスティゲ一シヨン（J. C l i n. I nv e s t. ) , 83巻， 1 774 - 1 777頁， 1 9 89年）、中木

(Na k a k i ) ら（ョ一口ビアンジャーナルォブファーマコロジー (Eu r. J. Ph a rma c o l . ) , 1 8 9巻， 34 7— 3 5 3頁，

1 9 9 0年）は、ラット大動脈中膜より得た培養血管平滑筋細胞に、 NOを遊離する化合物ニトロプルシド、ニトログリセリンゃ硝酸イソソルビドあるレ、は 8— ブロ乇— c G MPを作用させるとその増殖が抑制されることを報告している。従って、 cGMPを増やすことが、動脈硬化、 PTCA後の再狭窄において血管平滑筋細胞の増殖の抑制につながることが示唆される。

現在までのところ c GMP— PDE阻害剤としては、例えばピラゾ口ピリミドン誘導体として欧州特許公開 5 2 6 0 04号公報、プリノン誘導体として特開平

2 - 8 8 5 77号公報、フエニルピリミドン誘導体として特開平 2— 2 9 5 9 7 8号公報、キナゾリン誘導体として特開平 6— 1 9 2 23 5号公報、特開平 7 - 1 0 8 4 3号公報もしくは国際特許公開 9 3/1 2 0 9 5号、またはフタラジン誘導体として国際特許公開 9 6/0 5 1 7 6号公報にそれぞれ開示があるが、本発明化合物のようなピリドカルバゾ一ル骨格を有する化合物に c GMP— P D E 阻害作用があることは先行技術に開示されていない。また、 PDE了イソザィ厶選択性については欧州特許公開 5 2 6 0 04号公報および国際特許公開 9 3 /1 2 0 9 5号公報にタイプ Vとタイプ【1〖の間の了イソザィム選択性が開示されているが、その選択性に基づいて臨床で十分な作用を発揮し実用化されるまでには到っていない。

一方、ピリドカルバブール誘導体についてみると、これまでに PDE阻害作用が報告されたことはなく、血管拡張作用、肺高血圧症、虚血性心疾患に有効であるとの報告もない。

本発明の目的は酵素選択性が高く強力な c G M P - P D E阻害作用を有し、副作用が少なく安全性の高い新規な化合物を提供することである。

また、それらの製造方法、それらを製造するために有用な中間体、それらを含有する医薬および医薬組成物を提供することである。特に前述のような従来技術における問題点を少なくとも一つ以上克服した肺高血圧症、虚血性心疾患または c G M P - P D E阻害作用が有効な疾患の予防および Zまたは治療剤を提供するとて''のる。発明の開示

本発明者らはタイプ Vの P D Eを強力にかつ選択的に阻害し、安全性が高い薬剤を得るべく、鋭意研究を重ねてきた結果、新規なピリドカルバゾール誘導体およびその塩が強力かつ選択的にタイプ Vの P D E阻害活性を持つことを見いだし、本発明を完成するに至った。

本発明の第一の態様は、下記式（ I )

-

(式中、 R ' は、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、保護されていても良い力ルポキシル基、保護されていても良いカルボキシメチル基、炭素原子数 1ないし 4のアルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、ァセチルァミノ基、 3—カルボキシー 1 一プロぺニル基、 2—ヒドロキシペンチルォキシ基、 2 , 2—ジェトキシェトキシ基、保護されていても良い水酸基、保護されていても良いメルカプト基、炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分技のアルカノィルォキシ基、フヱニル基またはピリジル基で置換されたカルボニルォキシ基、 1個の水酸基で置換されていても良レ、炭素原子数 1ないし 4の直鎮または分技鎖のァルキル基、炭素原子数 1ないし 4のアルキル基で 1 または 2置換されていても良いァミノ基、水酸基 ·カルボキシル基 · フヱニル基もしくはピリジル基からなる群から任意に選ばれる基で 1置換されていても良い炭素原子数 1ないし 3のアルキルチオ基、または下記式（X X I )

一〇一 ( C H ₂ ) „ — Z ( X X I )

(式中、 Zは、水素原子、カルボキシル基、 1個の水酸基で置換されていてもよレ、炭素原子数 iまたは 2のアルコキシ基、炭素原子数 iないし 6のアルコキシ力ルポ二ル基、ヒドロキシメチル基もしくは炭素原子数 1 または 2のアルキル基で

1または 2置換されていても良い力ルバモイル基、 1個の水酸基もしくはメルカブト基で置換されていても良い炭素原子数 1ないし 4のアルカノィル基、 1個のカルボキシル基もしくは炭素原子数 1または 2のアルコキシカルボ二ル基で置換されていても良いピペリジニルカルボニル基、モルホリルカルボニル基、水酸基、メルカプト基、アミノ基、フヱニル基、ヒドロキンメチル基 ·ァセトキシメチル基 '炭素原子数 1ないし 4のアルキル基または炭素原子数 1または 2のァルコキシカルボニル基で 1置換されていても良いピリジル基、ビラジニル基、ピリミジニル基、フリル基、チェニル基、ォキサジァゾリル基、 4ーメトキシフエノキシ基を表し、 nは 1ないし 6を表す）であり； R ² は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていても良い水酸基、保護されていても良いメルカプト基、保護されていても良いアミノ基、シァノ基、ニトロ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、保護されていても良いカルボキシル基、 4一モルホリルァセチル基、炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分技鎖のァルカノィルォキシ基、炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分技鎖のアルカノィル基、炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分技鎖のアルキル基、水酸基 ·カルボキシル基 · フヱ二ル基もしくはピリジル基からなる群から任意に選ばれる基で 1置換されていても良い炭素原子数 1ないし 3のアルキルチオ基、または 1個の炭素原子数 1ないし 4のァルコキシカルボ二ル基で置換されていても良レ、炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分技鎖のアルコキシ基であり； R ³ は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていても良し、水酸基、または炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分技鎖のァルコキシ基であり； R ⁴ は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていても良いカルボキシル基、フエノキシ基、ァニリノ基、 N—メチルァニリノ基、 4一モルホリルカルポ二ル基、炭素原子数 3ないし 6の環状ァルキル基で置換されていても良し、炭素原子数 1または 2のアルキル基、ハロゲン原子 .水酸基 ' メルカプト基 '炭素原子数 1 または 2のアルコキシ基 ·炭素原子数 1または 2のアルキルチオ基■炭素原子数 1ないし 4のアルコキシカルボニル基 ·了セチルァミノ基 'カルボキシル基もしくは了ミノ基からなる群から任意に選ばれる基でフヱニル部分に 1ないし 2置換されていても良いベンジル基、炭素原子数 1ないし 4のアルキル基で置換されていても良いピリジルメチル基、モルホリルメチル基、トリ了ゾリルメチル基、フリルメチル基、チェニルメチル基、ピリミジニルメチル基、ビラジニルメチル基、ピロリルメチル基、イミダゾリルメチル基、キノリルメチル基、インドリルメチル基、ナフチルメチル基、ベンゾィル基、ひ一ヒドロキシベンジル基、または炭素原子数 1または 2のアルコキシカルボニル基であり； R⁵ は、水素原子またはメチル基であり； R¹ 、 R² 、 R³ 及び R⁵ が同時に水素原子であるときは、 R⁴ は、水素原子、ベンジル基、 4—ジェチルァミノベンジル基またはフリルメチル基ではない。）で表される化合物、またはその塩、またはそれらを有効成分とする医薬である。

上記式（ I) で表わされる化合物において好ましい置換基、またはそれらの好ましい組み合わせを以下に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。

R¹ は、置換位置は 2位が好ましく、水酸基、または下記式（XX I)

— 〇一 (CH₂ ) „― Z (XX I)

(式中、 Zは、水素原子、カルボキシル基、炭素原子数 1ないし 6のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基もしくは炭素原子数 1または 2のアルキル基で 1または 2置換されていても良い力ルバモイル基、 1個の水酸基もしくはメルカプト基で置換されていても良し、炭素原子数 1ないし 4のアルカノィル基、水酸基、アミノ基、フヱニル基、ヒドロキシメチル基 'ァセトキシメチル基 '炭素原子数 1ないし 4のアルキル基または炭素原子数 iまたは 2のアルコキシカルボ二ル基で 1置換されていても良いピリジル基、ビラジニル基もしくはピリミジニル基を表し、 nは 1ないし 4を表す）であることが好ましい。

また、 R¹ は、置換位置が 2位であり、水酸基、または下記式（XX I ) 一〇一 (CH₂ ) _n 一 Z (XX I)

(式中、 Zは、水素原子、カルボキシル基、ヒドロキシメチル基もしくは炭素原子数 1または 2のアルキル基で 1また 2置換されていても良い力ルバ乇ィル基、 1個の水酸基もしくはメルカプト基で置換されていても良い炭素原子数 1ないし 4のアルカノィル基、水酸基、フエニル基、ピリジル基、ビラジニル基、ピリミジニル基を表し、 nは 1ないし 4を表す。）であること力く、より好ましい。

R² 、 R³ が同時に水素原子でないことが好ましく、 R² の置換位置が 9もしくは 1 0位であり、 R² は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、トリフルォロメチル基、または炭素原子数 1ないし 4の直鎮または分技鎖のアルコキシ基であり、 R³ が水素原子であることが好ましい。さらに、 R² が置換位置が 9位のハロゲン原子またはトリフルォロメチル基であり、 R³ が水素原子であることがより好ましい。

R⁴ は、水素原子、炭素原子数 1または 2のアルキル基、ピリミジニルメチル基、メチル基で置換されていても良いピリジルメチル基であることが好ましい。さらに、 R⁴ は、メチル基、ピリミジニルメチル基、またはピリジルメチル基であること力より好ましい。 R⁵ は、水素原子であることが好ましい。

置換基の組み合わせとしては、 R¹ の置換位置が 2位であり、 R¹ は、水酸基、 'または下記式（XX I)

一〇一 (CH₂ ) _n 一 Z (XX I )

(式中、 Zは、水素原子、カルボキシル基、ヒドロキシメチル基もしくは炭素原子数 1 または 2のアルキル基で 1また 2置換されていても良い力ルバモイル基、 1個の水酸基もしくはメルカプト基で置換されていても良レ、炭素原子数 1ないし

4の了ルカノィル基、水酸基、フヱニル基、ピリジル基、ビラジニル基、ピリミジニル基を表し、 nは 1ないし 4を表す。）であり； R² は、置換位置が 9位のハロゲン原子またはトリフルォロメチル基であり； R³ は、水素原子であり； R⁴ は、メチル基、ピリミジニルメチル基、またはピリジルメチル基であり； R ⁵ は、水素原子であることが好ましい

た、本発明の第 2の態様は、下記式（ I V)

(式中、 R ⁵ は水素原子またはメチル基であり、 R ^s は水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、保護されていても良いカルボキシル基、保護されていても良いカルボキシメチル基、炭素原子数 1ないし 4のアルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、ァセチルァミノ基、 3 —カルボキジ— 1 —プロぺニル基、保護されていても良い水酸基、保護されていても良いメルカプト基、 1個の水酸基で置換されていても良い炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分技鎖のアルキル基、炭素原子数 1ないし 4のアルキル基で 1または 2置換されていても良いァミノ基、炭素原子数 1ないし 3の了ルキルチオ基、または 4ーメトキシフエノキシ基で置換されてもよい炭素原子数 1ないし 6の直鎖のアルコキシ基を表し； R⁷ は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていても良い水酸基、保護されていても良いメルカブト基、保護されていても良い了ミノ基、シァノ基、ニトロ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、保護されていても良いカルボキシル基、炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分技鎖のアルカノィル基、炭素原子数 1ないし 4 の直鎖または分技鎖のアルキル基、または炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分技鎖のアルコキシ基を表し： R ⁸ は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていても良、水酸基、または炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分技鎖のァルコキシ基を表し； R '。は、水素原子、ハロゲン原子、フヱノキシ基、 —ヒドロキンベンジル基、ァニリノ基、 N—メチルァニリノ基、メチル基、またはハロゲノメチル基を表す。）で表される、前記式（ I ) の化合物またはその塩の合成のための有用な中間体である化合物またはその塩である。

また、本発明の第 3の態様は、下記式（V I I I )

(式中、 R ⁵ は水素原子またはメチル基であり、 R ^s は水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、保護されていても良いカルボキシル基、保護されていても良いカルボキジメチル基、炭素原子数 1ないニル基、力ルバモイル基、ァセチル了ミノ基、 3—カルボキシー i 一プロぺニル基、保護されていても良い水酸基、保護されていても良いメルカプト基、 1個の水酸基で置換されていても良し、炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分技鎖のァルキル基、炭素原子数 1ないし 4のアルキル基で 1または 2置換されていても良いァミノ基、炭素原子数 1ないし 3のアルキルチオ基、または 4ーメトキシフエノキシ基で置換されてもよい炭素原子数 1ないし 6の直鎖のアルコキシ基を表し；は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていても良い水酸基、保護されていても良いメルカブト基、保護されていても良いアミノ基、シァノ基、ニトロ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、保護されていても良いカルボキシル基、炭素原子数 1ないし 4の直鎮または分技鎖のアルカノィル基、炭素原子数 1ないし 4 の直鎮または分技鎖のアルキル基、または炭素原子数 1ないし 4の直鎮または分技鎖のアルコキシ基を表し； R ³ は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていても良し、水酸基、または炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分技鎖のァルコキシ基を表し； R ^{1 Q}は、水素原子、ハロゲン原子、フヱノキシ基、ーヒドロキシベ-ンジル基、了二リノ基、 N—メチルァニリノ基、メチル基、またはハロゲノメチル基を表す。）で表される、前記式（ I ) の化合物またはその塩の合成のための有用な中間体である化合物またはその塩である。

また、本発明の第 4の態様は、前記式（ I ) の該誘導体化合物の製造方法（製法 1〜3 ) である。

(製法 1 ) 下記式（ I V)

(式中、 R ⁵ は水素原子またはメチル基であり、 R ^s は水素原子、ハロゲン原子、シ了ノ基、保護されていても良いカルボキシル基、保護されていても良いカルボキシメチル基、炭素原子数 1ないし 4のアルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、ァセチルァミノ基、 3 —カルボキシ— 1 一プロぺニル基、保護されていても良い水酸基、保護されていても良いメルカプト基、 1個の水酸基で置換されていても良レ、炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分技鎖の了ルキル基、炭素原子数 1ないし 4のァルキル基で 1または 2置換されてレ、ても良いアミノ基、炭素原子数 1ないし 3のアルキルチオ基、または 4 —メトキシフヱノキシ基で置換されてもよい炭素原子数 1ないし 6の直鎖のアルコキシ基を表し； R ⁷ は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていても良い水酸基、保護されていても良いメルカブト基、保護されていても良いアミノ基、シァノ基、ニトロ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、保護されていても良いカルボキシル基、炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分技鎖のァルカノィル基、炭素原子数 1ないし 4 の直鎖または分技鎖のアルキル基、または炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分技鎖のアルコキシ基を表し； R ⁸ は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていても良い'水酸基、または炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分技鎖のアルコキシ基を表し； R ^{1 C}は、水素原子、ハロゲン原子、フヱノキシ基、ひ—ヒドロキジベンジル基、ァニリノ基、 N—メチルァニリノ基、メチル基、またはハロゲノメチル基を表す。）で表される化合物またはその塩を、必要に応じて、塩基性条件下、下記式 ( X I X )

R ' ² - C H〇（X I X)

(式中、 R ^{1 2}は、水素原子、メチル基、炭素原子数 3ないし 6の環状アルキル基、ハロゲン原子 '水酸基 · メルカプト基 '炭素原子数 1または 2のアルコキシ基 ·炭素原子数 1または 2のアルキルチオ基 ·炭素原子数 1ないし 4のアルコキシカルボニル基 ·ァセチルァミノ基 'カルボキシル基もしくはァミノ基からなる群から任意に選ばれる基で 1ないし 2置換されていても良いフヱニル基、炭素原子数 1ないし 4のアルキル基で置換されていても良いピリジル基、モルホリル基、トリァゾリル基、フリル基、チェニル基、ピリミジニル基、ビラジニル基、ピロリル基、イミダブリル基、キノリル基、インドリル基、ナフチル基を表す。）で表されるアルデヒド誘導体と反応させた後、脱水により生じたエノンの二重結合を環内に異性化した化合物もしくはそのままの化合物に酸化反応を行う力、、フエノール、ァニリン、 N—メチルァニリン、トリァブール、イミダブ-一ノレ、乇ルホリン等と反応させた後、酸化反応を行うか、または、酸化反応により得られた下記式（XX I I)

(式中、 R⁴ 、 R⁵ 、 R^s 、 R⁷ および R³ は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物へ誘導するか、適当な置換基変換を行うか、必要に応じて R°' の脱保護を行い、下記式（XX)

R^,3-X (XX)

(式中、 Xはハロゲン原子、 R¹³は、炭素原子数 1ないし 4のアルコキシカルボニル基、 3—カルボキシー 1一プロべ二ル基、 2, 2—ジエトキシェチル基、炭素原子数 1.ないし 4の直鎮または分技のアル力ノィル基、フヱニル基またはピリジル基で置換されたカルボニル基、または基：一（C H ₂ ) n — Z ( Zは、水素原子、カルボキシル基、 1個の水酸基で置換されていてもよい炭素原子数 1または 2のアルコキシ基、炭素原子数 1ないし 6の了ルコキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基もしくは炭素原子数 1または 2のアルキル基で 1または 2置換されていても良い力ルバモイル基、 1個の水酸基もしくはメルカプト基で置換されていても良い炭素原子数 1ないし 4の了ルカノィル基、 1個のカルボキシル基もしくは炭素原子数 1または 2のアルコキシ力ルポニル基で置換されていても良レヽピペリジニルカルボニル基、モルホリルカルボニル基、水酸基、メルカプト基、ァミノ基、フニ.ニル基、ヒドロキシメチル基 'ァセトキシメチル基 ·炭素原子数 1 ないし 4のアルキル基または炭素原子数 1 または 2のアルコキシカルボニル基で 1置換されていても良いピリジル基、ビラジニル基、ピリミジニル基、フリル基、チェニル基、ォキサジァゾリル基、 4—メトキシフヱノキシ基であり、 n は 1な.いし 6を表す）を表す。）で表される反応性ハロゲン誘導体と反応させて下記式（X X I I I )

XXII！

(式中、 R ¹ 、 R 、 R ⁵ 、 R ⁷ および R ³ は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物を得て、適当な置換基変換を行う力、、上記式（XX I I) で表される化合物から適当な置換基変換を行い、下記式（XX IV)

FT

(式中、 R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ および IT は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物を得てから必要に応じて R^s の脱保護を行い、上記式（XX) で表される反応性ハロゲン誘導体と反応させることによる、下記式（I)

0

FT

(式中、 R¹ 、 R² 、 R³ 、 R⁴ および R⁵ は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物、またはその塩の製造方法である。 (製法 2)下記式（V I I I)

R'

(式中、 R⁵ 、 R^s 、 R⁷ 、 R⁸ 、は、前記と同一の意味を表す。）で表される化合物またはその塩を、必要に応じて、塩基性条件下、下記式（X I X)

R^I2-CHO (X I X)

(式中、 R ¹²は前記と同一の意味を表す。）で表されるアルデヒド誘導体と反応させた後、脱水により生じたエノンの二重結合を環内に異性化した化合物もしくはそのままの化合物に酸化反応を行う力、、フヱノール、了二リン、 N—メチルァ二リン、トリアブール、ィミダゾ一ル、モルホリン等と反応させた後、酸化反応を行い、次いで、酸化剤により芳香環化反応し得られた化合物に、必要に応じて脱保護し、下記式（XX)

R X (XX)

(式中、 X、 R¹³は前記と同一の意味を表す。）で表される反応性ハロゲン誘導体と反応させる力、、適当な置換基変換を行うことによる、下記式（ I)

(式中、 R' 、 R² 、 R³ 、 R⁴ および R⁵ は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物、またはその塩の製造方法である。

(製法 3) 下記式（X I I I)

(式中、 R⁴ は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていても良いカルボキシル基、フエノキシ基、ァニリノ基、 N—メチルァニリノ基、 4一モルホ

ニル基、炭素原子数 3ないし 6の環状アルキル基で置換されていても良い炭素原子数 1 または 2のアルキル基、ハロゲン原子 '水酸基 ' メルカプト基 '炭素原子数 1 または 2のアルコキシ基 ·炭素原子数 1 または 2のアルキルチオ基 .炭素原子数 1ないし 4のアルコキシカルボニル基 ·ァセチル了ミノ基 'カルボキシル基もしくはアミノ基からなる群から任意に選ばれる基でフエニル部分に 1ないし 2 置換されていても良いベンジル基、炭素原子数 1 ないし 4のアルキル基で置換されていても良いピリジルメチル基、モルホリルメチル基、トリァゾリルメチル基、フリルメチル基、チェニルメチル基、ピリミジニルメチル基、ピラジ二ルメチル基、ピロリルメチル基、イミダゾリルメチル基、キノリルメチル基、ィンドリルメチル基、ナフチルメチル基、ベンゾィル基、一ヒドロキンべンジル基、または炭素原子数 1または 2のアルコキシカルボニル基であり； R ⁵ は、水素原子またはメチル基であり； R ⁶ は水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、保護されていても良いカルボキシル基、保護されていても良いカルボキジメチル基、炭素原子数 1ないし 4のアルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、ァセチルァミノ基、 3 —カルボキシ— 1—プロべ二ル基、保護されていても良い水酸基、保護されていても良いメルカプト基、 1個の水酸基で置換されていても良し、炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分技鎖のアルキル基、炭素原子数 1ないし 4のアルキル基で 1 または 2置換されていても良いァミノ基、炭素原子数 1ないし 3のァルキノ Iチォ基、または 4—メトキシフヱノキシ基で置換されてもよい炭素原子数 1ないし 6の直鎖のアルコキシ基を表し； R ⁷ は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていても良い水酸基、保護されていても良いメルカプト基、保護されていても良いアミノ基、シァノ基、ニトロ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、保護されていても良いカルボキシル基、炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルカノィル基、炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分技鎖のアルキル基、または炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分技鎖のアルコキシ基を表し； R ⁸ は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていても良い水酸基、または炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分技鎖のアルコキシ基を表す。）で表される化合物またはその塩を、パラジウムを用いた芳香族炭素一炭素結合形成反応を行い、必要に応じて適当な置換基変換を行うことによる、下記式（I)

(式中、 R¹ 、 R² 、 R³ 、 R⁴ および R⁵ は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物、またはその塩の製造方法である。また、本発明の第 5の態様は、前記式（I)で表される化合物またはその塩の少なくとも一つを有効成分として含有する、肺高血圧症の予防剤または洽療剤でマ

のまた、本発明の第 6の態様は、前記式（I) で表わされる化合物またはそ塩の少なくとも一つを有効成分として含有する、虚血性心疾患の予防剤または洽療剤である。た、本癸明の第 7の態様は、前記式（I) で表される化合物またはその塩の少なくとも一つを有効成分として含有する、 c GMP— PDE阻害作用が有効な疾患の予防剤または治療剤である。

図面の簡単な説明第 1図は、実施例 278および実施例中の中間体の構造式を示す図である ₍ 第 2図は、実施例中の中間体の構造式を示す図である ₍

第 3図は、実施例中の中間体の構造式を示す図である _c

第 4図は、実施例中の中間体の構造式を示す図である - 第 5図は、実施例中の中間体の構造式を示す図である c

第 6図は、実施例中の中間体の構造式を示す図である ₍ 発明を実施するための最良の形態

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明化合物であるピリドカルバゾール誘導体の位置番号は下図の通りであり、 R ¹ の結合位置は 1位、 2位もしくは 3位であり、 R ² または R ³ の結合位置は 8位、 9位、 1 0位もしくは 1 1位であり、 R ⁴ の結合位置は 5位であり、 R ⁵ の結合位置は 6位であることを表す。

R² 10 本発明の化合物は前記式（ I ) で表される。式中、 R ¹ は、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、保護されていても良いカルボキシル基、保護されていても良いカルボキシメチル基、炭素原子数 1ないし 4のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ァセチルァミノ基、 3 —カルボキシ一 1 —プロぺニル基、 2—ヒドロキシペンチルォキシ基、 2 , 2—ジエトキンエトキン基、保護されていても良い水酸基、保護されていても良いメルカプト基、炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分技のアルカノィルォキシ基、フエニル基またはピリジル基で置換された力ルポニルォキシ基、 1個の水酸基で置換されていても良、炭素原子数 1ないし 4 の直鎖または分技鎖のアルキル基、炭素原子数 1ないし 4のアルキル基で 1または 2置換されていても良いアミノ基、水酸基 ·カルボキシル基 . フエニル基もしくはピリジル基からなる群から任意に選ばれる基で 1置換されていても良い炭素原子数 1ないし 3のアルキルチオ基、または下記式（X X I )

一〇一 ( C H ₂ ) „ — Z (X X I )

(式中、 Zは、水素原子、カルボキシル基、 1個の水酸基で置換されていてもよい炭素原子数 1または 2のアルコキシ基、炭素原子数 1ないし 6のアルコキシ力ルポ二ル基、ヒドロキシメチル基もしくは炭素原子数 1または 2のアルキル基で 1 または 2置換されていても良い力ルバモイル基、 1個の水酸基もしくはメルカブト基で置換されていても良い炭素原子数 1ないし 4のアルカノィル基、 1個のカルボキシル基もしくは炭素原子数 1または 2のアルコキシカルボニル基で置換されていても良いピペリジニルカルボニル基、モルホリルカルボニル基、水酸基、メルカプト基、アミノ基、フエニル基、ヒドロキシメチル基 .ァセトキシメチル基 ·炭素原子数 1ないし 4のアルキル基または炭素原子数 1または 2のァルコキシカルボニル基で 1置換されていても良いピリジル基、ビラジニル基、ピリミジニル基、フリル基、チェニル基、ォキサジァゾリル基、 4—メトキシフエノキシ基を表し、 nは 1ないし 6を表す）を表す。

より詳細にはハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子を表し；炭素原子数 1ないし 4のアルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル基、ェトキシカルボニル基、 n—プロポキシカルボニル基、 i —プロポキシカルボニル基、シクロプロボキシカルボニル基、 n—ブトキシカルボニル基、 t 一ブトキシカルボ二ル基等を表し；保護されていても良い水酸基とは、水酸基、トリメチルシリルォキシ基、 t 一プチルジメチルシリルォキシ基、メトキシメチルォキシ基等を表し；保護されていても良いメルカプト基とはフヱニルチオ基、ベンジルチォ基等を表し；炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分技のアルカノィルォキシ基とは、ァセトキシ基、プロピオニルォキシ基、プチリルォキシ基、ビバロイルォキシ基等を表し；フエニル基もしくはピリジル基で置換されたカルボニルォキジ基とは、ベンゾィルォキシ基、ニコチノィルォキシ基、イソニコチノィルォキシ基等を表し； 1個の水酸基で置換されていても良い炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分技鎮のアルキル基とは、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 iープ口ピル基、 n—ブチル基、 t 一ブチル基、 1—ヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシチル基、 1 一ヒドロキシプロピル基等を表し；炭素原子数 1ないし 4のァルキル基で 1または 2置換されていても良いアミノ基とは、メチル了ミノ基、ジメチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジェチルァミノ基、 n—プロピルアミノ基、 n—プチルァミノ基等を表し：水酸基 ·カルボキシル基 · フエニル基もしくはピリジル基からなる群から任意に選ばれる基で 1置換されていても良し、炭素原子数 1ないし 3のアルキルチオ基とは、メチルチオ基、ェチルチオ基、 3—ヒドロキシプロピルチオ基、カルボキシメチルチオ基、 3—ピリジルメチルチオ基等を表し；下記式（X X I )

一〇一 ( C H ₂ ) _n 一 Z ( X X I ) (式中、 Zは、水素原子、カルボキシル基、 1個の水酸基で置換されていてもよレ、炭素原子数 1または 2のアルコキシ基、炭素原子数 1ないし 6のアルコキシ力ルポ二ル基、ヒドロキシメチル基もしくは炭素原子数 1または 2のアルキル基で

1または 2置換されていても良い力ルバモイル基、 1個の水酸基もしくはメルカプト基で置換されていても良し、炭素原子数 1ないし 4のアルカノィル基、 1個のカルボキシル基もしくは炭素原子数 1または 2のアルコキシカルボニル基で置換されていても良いピペリジニルカルボニル基、モルホリルカルボニル基、水酸基、メルカプト基、アミノ基、フヱニル基、ヒドロキシメチル基 ·ァセトキシメチル基 ·炭素原子数 1ないし 4のアルキル基または炭素原子数 1または 2のァルコキジカルボニル基で 1置換されていても良いピリジル基、ビラジニル基、ピリミジニル基、フリル基、チェニル基、ォキサジァゾリル基、 4ーメトキシフエノキシ基を表し、 nは 1ないし 6を表す）とは、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 n—ペンチルォキシ基、 n—へキジルォキキシプロピルォキシ基、メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、 2—メトキシェトキシ基、 2—エトキシエトキシ基、 2— （ 2—ヒドロキジエトキシ）エトキシ基、メトキシカルボニルメチルォキシ基、エトキシカルボニルメチルォキン基、 n—プロポキシカルボニルメチルォキシ基、 i 一プロポキシカルボ二ルメチルォキジ基、 n—ブトキシカルボニルメチルォキジ基、 t—ブトキシカルボニルメチルォキシ基、 n—ペンチルォキシカルボニルメチルォキシ基、 n—へキシルォキシカルボ二ルメチルォキシ基、シクロプロピルォキシ力ルポニルメチルォキシ基、シクロへキシルォキシカルボニルメチルォキシ基、 2— （メトキシカルボニル）ェチルォキシ基、 2— （エトキシカルボニル）ェチルォキシ基、 2— ( n —プロポキシカルボニル）ェチルォキシ基、 2— （i—プロボキシカルボ二ル）ェチルォキシ基、 2— （n—ブトキシカルボニル）ェチルォキシ基、 2 - ( t—ブトキシカルボニル）ェチルォキシ基、 2— ( n—ペンチルォキシカルポニル）ェチルォキシ基、 2— ( n—へキシルォキシカルボニル）ェチルォキシ基、 2— (シクロプロピルォキシカルボニル）ェチルォキシ基、 2— (シクロへキシルォキシカルボニル）ェチルォキシ基、 3— (メトキシカルボニル）プロピルォキシ基、 3— （エトキシカルボニル）プロピルォキシ基、 3— （n—プロポキシカルボニル）プロピルォキシ基、 3— （ i 一プロポキシカルボニル）プロピルォキシ基、 3— ( n —ブトキシカルボニル）プロピルォキシ基、 3— （t 一ブトキジカルボニル）プロピルォキシ基、 3— （n —ペンチルォキシカルボニル）プロピルォキシ基、 3— （n—へキシルォキシカルボニル）プロピルォキシ基、 3— （シクロプロピルォキシカルボニル）プロピルォキシ基、 3— (シク口へキ'シルォキシカルボニル）プロピルォキシ基、 N—ヒドロキシメチルカルバモイルメチルォキシ基、 N—メチルカルバモイルメチルォキシ基、 N , N— ジメチルカルバモイルメチルォキシ基、 N—ェチルカルバモイルメチルォキシ基、 N . N—ジェチルカルバモイルメチルォキシ基、 N— n—プロピル力ルバモイルメチルォキン基、 N— ΙΊ—ブチルカルバモイルメチルォキシ基、 3—ヒド口キシ— 2—ォキソプロピルォキシ基、 4ーヒドロキシ— 3—ォキソプチルォキシ基、 5 —ヒドロキシー 4 一ォキソペンチルォキシ基、 4 —ヒドロキシー 2—ォキップチルォキシ基、 5 —ヒドロキシ一 2 —ォキソペンチルォキシ基、 6 —ヒド口キシー 2—ォキソへキシルォキシ基、 5—メルカプト一 2 一ォキソペンチルォキシ基、 4 一カルボキシ— 1 —ピペリジニルカルボニルメチルォキシ基、 4ーメトキシカルボ二ルー 1 一ピペリジニルカルボニルメチルォキシ基、 4 一エトキシカルボニル— 1—ピペリジニルカルボニルメチルォキシ基、 4—モルホリルカルボニルメチルォキシ基、 2 —ヒドロキシェチルォキシ基、 3 —ヒドロキジプロピルォキシ基、 4ーヒドロキシブチルォキシ基、 2 —メルカプトェチルォキシ基、 3 —メルカプトプロピルォキシ基、 4 一メルカプトブチルォキシ基、 2—ァミノェチルォキシ基、 3—アミノブ口ピルォキシ基、 4—アミノブチルォキシ基、ベンジルォキシ基、 2 —フエネチルォキシ基、 3 —フエニルプロピルォキシ基、 5—ヒドロキシメチル— 3—ピリジルメチルォキシ基、 5—ァセトキシメチルー 3 —ピリジルメチルォキシ基、 6 -ヒドロキシメチル一 2 —ピリジルメチルォキシ基、 6 —ァセトキシメチル— 2 —ピリジルメチルォキシ基、 5—メチル一 3 —ピリジルメチルォキシ基、 6 —メチル— 2 —ピリジルメチルォキシ基、 5— ェチルー 3—ピリジルメチルォキシ基、 5― tーブチルー 3—ピリジルメチルォキジ基、 5—メトキシカルボニル— 3—ピリジルメチルォキシ基、 5—エトキジカルボ二ルー 3 —ピリジルメチルォキジ基、 2 —ビラジニルメチルォキシ基、 2 —ピリミジニルメチルォキシ基、 4 一ピリミジニルメチルォキジ基、 5— ピリミジニルメチルォキシ基、 2 —フリルメチルォキシ基、 3 —フリルメチルォキシ基、 2 —チェニルメチルォキシ基、 3—チェニルメチルォキシ基、 3—ォキサジァゾリルメチルォキシ基、 2— ( 4 —メトキシフヱノキシ）ェチルォキシ基、 3— （ 4ーメトキシフエノキシ）プロピルォキシ基、 4一（4—メトキシフエノキシ）ブチルォキシ基等を表す。

好ましくは、 R ¹ の置換位置は 2位であり、水酸基、メトキシ基、カルボキシメチルォキシ基、 2 —カルボキシェチルォキシ基、 3 —カルボキシプロ.ピルォキシ基、メトキシカルボニルメチルォキシ基、エトキシカルボ二ルメチルォキシ基、 n—プロポキシカルボニルメチルォキシ基、 i 一プロボキシカルボニルメチルォキシ基、 n—ブトキシカルボニルメチルォキジ基、 t—ブトキシカルボ二ルメチルォキシ基、 N—ヒドロキシメチルカルバモイルメチルォキシ基、 N—ェチルカルバモイルメチルォキシ基、 4 —ヒドロキン一 2 —才キップチルォキシ基、 5 —ヒドロキシー 2 —ォキソペンチルォキシ基、 2 —ヒドロキシェチルォキシ基、 3—ヒドロキシプロピルォキシ基、 4—ヒドロキシブチルォキシ基、 3—アミノブ口ピルォキシ基、 4 一アミノブチルォキン基、ベンジルォキシ基、 5—ヒドロキシメチルー 3—ピリジルメチルォキシ基、 5—ァセトキシメチルー 3 —ピリジルメチルォキシ基、 6 —ヒドロキシメチルー 2 —ピリジルメチルォキシ基、 6—ァセトキシメチルー 2 —ピリジルメチルォキシ基、 5 —メチル一 3— ピリジルメチルォキシ基、 6 —メチル— 2 —ピリジルメチルォキシ基、 2 —ピリジルメ 'チルォキシ基、 3—ピリジルメチルォキジ基、 4—ピリジルメチルォキシ基、 2 —ビラジニルメチルォキシ基、 2 —ピリミジニルメチルォキシ基、 4ーピリミジニルメチルォキジ基、 5—ピリミジニルメチルォキシ基を表す。

より好ましくは、 R ' は、水酸基、メトキシ基、カルボキシメチルォキシ基、 2 —カルボキシェチルォキシ基、 3 —カルボキシプロピルォキシ基、 N—ヒドロキジメチルカルバモイルメチルォキシ基、 N—ェチルカルバモイルメチルォキシ基、 4ーヒドロキシ一 2 —ォキソブチルォキシ基、 5 —ヒドロキシ— 2 —ォキソペンチルォキシ基、 2 —ヒドロキジェチルォキシ基、 3 —ヒドロキシプロピルォキシ基、 4ーヒドロキシブチルォキシ基、ベンジルォキジ基、 2 —ピリジルメチルォキシ基、 3 —ピリジルメチルォキシ基、 4 —ピリジルメチルォキシ基、 2— ビラジニルメチルォキシ基、 2 —ピリミジニルメチルォキシ基、 4 一ピリミジニルメチルォキシ基、 5—ピリミジニルメチルォキシ基を表す。

また、式中、 R ² は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていても良い水酸基、保護されていても良いメルカプト基、保護されていても良いアミノ基、シァノ基、ニトロ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、保護されていても良いカルボキシル基、 4 一モルホリルァセチル基、炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分技鎖のアル力ノィルォキシ基、炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルカノィル基、炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分技鎖のアルキル基、水酸基 'カルボキシル基 ' フエニル基もしくはピリジル基からなる群から任意に選ばれる基で 1置換されていても良い炭素原子数 1ないし 3のアルキルチォ基、または 1個の炭素原子数 1ないし 4のアルコキシカルボ二ル基で置換されていても良い炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分技鎖のアルコキシ基を表す。

より詳細には、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子を表し；保護されていても良い水酸基とは、水酸基、トリメチルシリルォキシ基、 tーブチルジメチルシリルォキシ基、メトキシメチルォキシ基等を表し；保護されていても良いメルカプト基とはフヱニルチオ基、ベンジルチオ基等を表し；炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分技鎖のアルカノィルォキシ基とは、ァセトキシ基、プロピオニルォキシ基、プチリルォキシ基、ビバロイルォキシ基等を表し；炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分技鎖のアルカノィル基とは、ァセチル基、プロピオニル基、ビバロイル基等を表し；炭素原子数 1ないし 4のアルキル基とは、メチル基、ェチル基、 n —プロピル基、 i 一プロピル基、 n—ブチル基、 tーブチル基等を表し；水酸基■力ルボキシル基，フェニル基もしくはピリジル基からなる群から任意に選ばれる基で 1置換されていても良い炭素原子数 1ないし 3のアルキルチオ基とは、メチルチオ基、ェチルチオ基、 3—ヒドロキシプロピルチォ基、カルボキシメチルチオ基、 3 —ピリジルメチルチオ基等を表し； 1個の炭素原子数 1ないし 4のアルコキシ力ルポ二ル基で置換されていても良し、炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分技鎖のアルコキシ基とは、メトキシ基、ェトキシ基、 n—プロポキシ基、 i 一プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 t 一ブトキシ基、メトキシカルボニルメチルォキシ基、エトキシカルボニルメチルォキシ基、 n—プロポキシカルボニルメチルォキシ基、 i 一プロポキシカルボニルメチルォキン基、 n—ブトキシカルボニルメチルォキシ基、 t —ブトキシカルボ二ルメチルォキシ基、 2— (メトキシカルボニル）ェチルォキシ基、 2— (エトキンカルボニル）ェチルォキシ基、 2 — ( n—プロポキシカルボニル）ェチルォキシ基、

2 - ( i 一プロポキシカルボニル）ェチルォキシ基、 2— ( n —ブトキシカルボニル）ェチルォキシ基、 2— （ t —ブトキシカルボニル）ェチルォキシ基、 2—

( n —ペンチルォキシカルボニル）ェチルォキシ基、 3— （メトキシカルボニル）プロピルォキシ基、 3— （エトキシカルボニル）プロピルォキシ基、 3—

( n —プロポキシカルボニル）プロピルォキシ基、 3— （ i—プロポキシカルボニル）プロピルォキシ基、 3— （n—ブトキシカルボニル）プロピルォキシ基、

3 - ( t —ブトキシカルボニル）プロピルォキシ基等を表す。

好ましくは、 R ² の置換位置は 9位または 1 0位であり、 R ² は水素原子、水酸基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メトキシ基、エトキシ基、 n -プロボキシ基、 i—プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 t—ブトキシ基、トリフルォロメチル基を表す。

より好ましくは、 R ² の置換位置が 9位の、塩素原子、臭素原子またはトリフルォロメチル基を表す。

また、式中、 R ³ は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていても良い水酸基、または炭素原子数 1ないし 4の直鎮または分技鎖のァルコキシ基を表す。より詳細には、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等を表し；保護されていても良い水酸基とは、水酸基、トリメチルシリルォキシ基、 t 一プチルジメチルシリルォキシ基、メトキシメチルォキシ基等を表し；炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分技鎖のアルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、 n —プロポキシ基、 i 一プロポキシ基、シクロプロポキシ基、 n—ブトキシ基、 t 一ブトキジ基等を表す。

好ましくは、 R ³ は、水素原子、水酸基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、 i—プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 t—ブトキシ基を表す。より好ましくは、 R ³ は、水素原子を表す。

R ² と R ³ は、同時に水素原子でないことが好ましい。

R ² 、 R ³ の組み合せは、 R ² の置換位置が 9 もしくは 1 0位であり、 R ² は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、トリフルォロメチル基、または炭素原子数 1ないし 4の直鎮または分技鎖のアルコキシ基であり、 R ³ が水素原子であることが好ましい。さらに、 R ² が置換位置が 9位のハロゲン原子またはトリフルォロメチル基であり、 R ³ が水素原子であることが好ましい。

また、式中、 R ⁴ は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていても良いカルボキシル基、フエノキシ基、ァニリノ基、 N—メチルァニリノ基、 4 一モルホリルカルボニル基、炭素原子数 3ないし 6の環状ァルキル基で置換されていても良い炭素原子数 1または 2のアルキル基、ハロゲン原子 '水酸基 ' メルカプト基 '炭素原子数 1または 2のアルコキシ基 ·炭素原子数 1または 2のアルキルチオ基 · 炭素原子数 1ないし 4のアルコキシカルボ二ル基 'ァセチルァミノ基 'カルボキシル基もしくはァミノ基からなる群から任意に選ばれる基でフヱニル部分に 1ないし 2置換されていても良いベンジル基、炭素原子数 1ないし 4のアルキル基で置換されていても良いピリジルメチル基、モルホリルメチル基、トリ了ゾリルメチル基、フリルメチル基、チェニルメチル基、ピリミジニルメチル基、ピラジ二ルメチル基、ピロリルメチル基、イミダゾリルメチル基、キノリルメチル基、ィンドリルメチル基、ナフチルメチル基、ベンゾィル基、ひ—ヒドロキシベンジル基、または炭素原子数 1または 2のアルコキシカルボ二ル基を表す。

より詳細には、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等を表し；炭素原子数 3ないし 6の環状ァルキル基で置換されていても良レ、炭素原子数 1 または 2のアルキル基とは、メチル基、ェチル基、シクロプロピルメチル基、シクロへキシルメチル基等を表し；ハロゲン原子 ·水酸基 · メルカプト基 ·炭素原子数 1または 2のアルコキシ基 '炭素原子数 1または 2のアルキルチォ基 ·炭素原子数 1ないし 4のアルコキシカルボニル基 ·ァセチルァミノ基 '力ルポキシル基もしくはァミノ基からなる群から任意に選ばれる基でフエニル部分に 1ないし 2置換されていても良いベンジル基とは、 2 —フルォ口べンジル基、 2 —クロ口べンジル基、 2—ブロモベンジル基、 3 —フルォ口べンジル基、 3— クロ口べンジル基、 3—ブロモベンジル基、 4—フルォロベンジル基、 4—クロ口べンジル基、 4 一ブロモベンジル基、 2 —ヒドロキシベンジル基、 3 —ヒドロキシベンジル基、 4ーヒドロキシベンジル基、 2 —メルカプトべンジル基、 3— メルカプトべンジル基、 4 一メルカプトべンジル基、 2 —メトキシベンジル基、 3 —メトキシベンジル基、 4—メトキシベンジル基、 2—エトキシベンジル基、 3—エトキシベンジル基、 4—エトキシベンジル基、 2—メチルチオべンジル基、 3—メチルチオべンジル基、 4ーメチルチオべンジル基、 2—ェチルチオベンジル基、 3 —ェチルチオべンジル基、 4ーェチルチオべンジル基、 2—メトキシカルボニルベンジル基、 3—メトキシカルボニルベンジル基、 4—メトキシカルボニルベンジル基、 2 —エトキシカルボニルベンジル基、 3 —エトキシカルボニルベンジル基、 4 一エトキシカルボニルベンジル基、 2— t—ブトキシカルボニルベンジル基、 3— t —ブトキシカルボニルベンジル基、 4— t 一ブトキシカルボニルベンジル基、 2 —ァセチルァミノべンジル基、 3—ァセチルァミノべンジル基、 4 —ァセチルァミノべンジル基、 2 —カルボキシベンジル基、ル基、 3—ァミノべンジル基、 4ーァミノべンジル基、 2 , 3—ジフルォロベンジル基、 2 , 4 —ジフルォ口べンジル基、 2 , 5 —ジフルォ口べンジル基、 3 , 4 —ジフルォ口べンジル基、 3 , 5—ジフルォロベンジル基、 2 , 3 —ジクロルベンジル基、 2 , 4—ジクロルべンジル基、 2 , 5—ジクロルべンジル基、 3 , 4ージクロルべンジル基、 3 , 5—ジクロルべンジル基、 2， 3 —ジブロモベンジル基、 2 , 4 —ジブロモベンジル基、 2 , 5—ジブロモベンジル基、 3 , 4 —ジブロモベンジル基、 3 , 5—ジブロモベンジル基、 2 , 3—ジヒドロキンべンジル基、 2 , 4—ジヒドロキシベンジル基、 2 , 5—ジヒドロキシベンジル基、 3 , 4—ジヒドロキシベンジル基、 3 , 5—ジヒドロキシベンジル基、 2 , 3—ジメトキシベンジル基、 2 , 4 —ジメトキシベンジル基、 2 , 5—ジメトキシベンジル基、 3 , 4 —ジメトキシベンジル基、 3 , 5 —ジメトキシベンジル基、 2 , 3—ジエトキシベンジル基、 2， 4ージエトキシベンジル基、 2 , 5 —ジエトキシベンジル基、 3 , 4 —ジエトキシベンジル基、 3 , 5—ジェトキシベンジル基、 2 —フルオロー 3 —メトキシベンジル基、 2 —フルォ口一 4 —メトキシベンジル基、 2 —フルオロー 5 —メトキシベンジル基、 3—フルォ口一 4 —メトキシベンジル基、 3 —フルオロー 5 —メトキシベンジル基、 3 —フルオロー 2 —メトキシベンジル基、 4 一フルオロー 2 —メトキシベンジル基、 5 —フルォロ一 2 —メトキシベンジル基、 4 一フルオロー 3 —メトキシベンジル基、 5 —フルオロー 3 —メトキシベンジル基等を表し；炭素原子数 1ないし 4のアルキル基で置換されていても良いピリジルメチル基とは、 2 —ピリジルメチル基、 3—ピリジルメチル基、 4—ピリジルメチル基、 5—メチルー 3— ピリジルメチル基、 6 —メチルー 2 —ピリジルメチル基等を表し；炭素原子数 1 または 2のアルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等を表す。

好ましくは、 R ⁴ は、水素原子、メチル基、 2 —ピリミジニルメチル基、 4 一ピリミジニルメチル基、 5 — ピリミジニルメチル基、 2 — ピリジルメチル基、 3—ピリジルメチル基、 4 一ピリジルメチル基、 5—メチルー 3—ピリジルメチル基、 6 —メチル— 2 —ピリジルメチル基を表す。

より好ましくは、 R ⁴ は、メチル基、 5 —ピリミジニルメチル基、 2 —ピリジルメチル基、 3—ピリジルメチル基、 4—ピリジルメチル基を表す。また、式中、 R ⁵ は、水素原子またはメチル基であり、好ましくは、水素原子を表す。

また、式中、 R ¹ 、 R ² 、 R ³ 及び R ⁵ が同時に水素原子であるときは、 R ⁴ は、水素原子、ベンジル基、 4—ジェチルァミノベンジル基またはフリルメチル基以外の置換基である。

置換基の組み合わせとしては、 R ¹ の置換位置が 2位であり、 R ¹ は、水酸基、カルボキシメチルォキシ基、 2 —カルボキシェチルォキシ基、 3—カルボキシプロピルォキシ基、 N—ヒドロキシメチルカルバモイルメチルォキシ基、 N—ェチルカルバモイルメチルォキシ基、 4 —ヒドロキシー 2—才キップチルォキシ基、 5 —ヒドロキシ— 2 —ォキソペンチルォキシ基、 2 —ヒドロキシェチルォキシ基、 3—ヒドロキシプロピルォキシ基、 4ーヒドロキシブチルォキジ基、ベンジルォキジ基、 2 —ピリジノメチルォキシ基、 3 —ピリジノメチルォキシ基、 4 —ピリジノメチルォキシ基、 2—ビラジニルメチルォキシ基、 2 —ピリミジ二'ルメチルォキシ基、 4 一ピリミジニルメチルォキン基、または 5—ピリミジニルメチルォキシ基であり； R ² は、置換位置が 9位の、塩素原子、臭素原子またはトリフルォロメチル基であり； R ³ は水素原子であり； R ⁴ は、メチル基、 5 —ピリミジニルメチル基、 2 —ピリジルメチル基、 3 —ピリジルメチル基、または 4—ピリジルメチル基であり； R ⁵ は水素原子であることが、好ましい。

また、式（ I V ) における R ⁶ は水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、保護されていても良いカルボキシル基、保護されていても良いカルボキシメチル基、炭素原子数 1ないし 4のアルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、了セチルアミノ基、 3—カルボキシ— 1 一プロぺニル基、保護されていても良い水酸基、保護されていても良いメルカプト基、 1個の水酸基で置換されていても良い炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分技鎖のアルキル基、炭素原子数 1ないし 4のアルキル基で 1または 2置換されていても良いアミノ基、炭素原子数 1ないし 3のアルキルチオ基、または 4ーメトキシフヱノキシ基で置換されてもよい炭素原子数 1 ないし 6の直鎖のアルコキシ基を表し； R ⁷ は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていても良い水酸基、保護されていても良いメルカプト基、保護されていても良いアミノ基、シァノ基、ニトロ基、トリフルォ□メチル基、トリフルォロメトキシ基、保護されていても良いカルボキシル基、炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分技鎖のアル力ノィル基、炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分技鎖のァルキル基、または炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分技鎖のアルコキシ基を表し； R ⁸ は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていても良い水酸基、または炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分技鎖のアルコキシ基を表し； R ^{1 ()}は、水素原子、ハロゲン原子、フヱノキシ基、ひ—ヒドロキシベンジル基、ァニリノ基、 N—メチルァニリノ基、メチル基、またはハロゲノメチル基を表す。より詳細には、式（ I ) 中の R ' 、 R ² 、 R ³ および R ⁴ のそれぞれで説明されている該当する置換基の詳細な記載中に記載される具体的な置換基のそれぞれの定義で表される。

また、後述する製造法に記載の式（X V I ) 中の ⁹ は水素またはメチル基を表し、 R ' 'は水素または炭素数 1ないし 4の直鎖または分技鎖のアルキル基を表し、より詳細には炭素数 1ないし 4の直鎖または分技鎖のアルキル基とは、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i 一プロピル基、 n—ブチル基、 t 一ブチル基等を表す o

さらに、式（X I X) 中の R ^{1 2}は、水素原子、メチル基、炭素原子数 3ないし 6の環状アルキル基、ハロゲン原子 '水酸基 ' メルカプト基 '炭素原子数 1または 2のアルコキシ基 '炭素原子数 1または 2のアルキルチオ基 '炭素原子数 1ないし 4のアルコキシカルボニル基■ァセチルァミノ基 ·カルボキシル基もしくはァミノ基からなる群から任意に選ばれる基で 1ないし 2置換されていても良いフヱニル基、炭素原子数 1ないし 4のアルキル基で置換されていても良いピリジル基、モルホリル基、トリアゾリル基、フリル基、チェニル基、ピリミジニル基、ビラジニル基、ピロリル基、ィミダゾリル基、キノリル基、ィンドリル基、ナフチル基を表す。

より詳細には、炭素原子数 3ないし 6の環状アルキル基とは、シクロプロピル基、シクロへキシル基等を表し；ハロゲン原子 .水酸基 · メルカプト基 ·炭素原子数 1ないし 2のアルコキシ基 ·炭素原子数 1または 2のアルキルチオ基 ·炭素原子教 1ないし 4のアルコキシカルボニル基 ·ァセチルァミノ基 ·カルボキシル基もしくはアミノ基からなる群から任意に選ばれる基で 1 ないし 2置換されていても良いフヱニル基とは、 2—フルオロフェニル基、 2—クロロフヱニル基、 2—ブロモフヱニル基、 3 —フルオロフェニル基、 3 —クロロフヱニル基、

3—ブロモフエニル基、 4 一フルオロフェニル基、 4—クロ口フエ二ル基、 4 一ブロモフヱニル基、 2 —ヒドロキシフエニル基、 3 —ヒドロキシフヱニル基、 4 ーヒドロキシフヱニル基、 2 —メルカプトフヱニル基、 3 —メルカプトフヱニル基、 4 —メルカブトフヱニル基、 2 —メトキシフヱニル基、 3—メトキシフヱニル基、 4ーメトキシフエ二ル基、 2—エトキシフヱニル基、 3—エトキシフヱニル基、 4—エトキシフヱニル基、 2 — n —プロポキシフエニル基、 3— n —プロポキシフエニル基、 4 一 n—プロポキシフエニル基、 2— i— プロボキシフヱニル基、 3— i 一プロボキシフヱニル基、 4 一 i 一プロボキシフエニル基、 2— n—ブトキシフエニル基、 3— n—ブトキシフヱニル基、 4 一 ΙΊ—ブトキシフエニル基、 2 — t —ブトキシフヱニル基、 3 — t —ブトキシフエニル基、 4— t 一ブトキシフエニル基、 2 —メトキシカルボニルフエニル基、 3—メトキシカルボニルフエニル基、 4ーメトキシカルボニルフエニル基、 2 —エトキンカルボニルフエニル基、 3 —エトキシカルボニルフエニル基、 4ーェトキシカルボニルフヱニル基、 2— t 一ブトキシカルボニルフヱニル基、 3 一 t 一ブトキンカルボニルフヱニル基、 4 一 t 一ブトキシカルボニルフヱニル基、 2 —ァセチルァミノフエニル基、 3 —了セチルァミノフエニル基、 4ーァセチルアミノフヱニル基、 2 —カルボキシフエニル基、 3 —カルボキシフエ二ル基、 4 一カルボキシフエニル基、 2—ァミノフエニル基、 3—ァミノフエニル基、 4ーァミノフエニル基、 2 , 3—ジフルオロフェニル基、 2， 4—ジフルォロフヱニル基、 2 , 5 —ジフルオロフェニル基、 3 , 4—ジフルオロフェニル基、 3 . 5 —ジフルオロフヱニル基、 2 , 3—ジクロルフエニル基、 2， 4 一ジクロルフヱニル基、 2， 5—ジクロルフエニル基、 3 , 4—ジクロルフエニル基、 3 , 5—ジクロルフエニル基、 2 , 3—ジブロモフエニル基、 2 , 4—ジブロモフヱニル基、 2 , 5—ジブロモフヱニル基、 3 , 4—ジブロモフヱニル基、 3 . 5 —ジブ αモフエ二ル基、 2 . 3 —ジヒドロキジフエニル基、 2 , 4ージヒドロキシフエニル基、 2 , 5 —ジヒドロキシフヱニル基、 3 , 4—ジヒドロキシフエニル基、 3 . 5 —ジヒドロキシフエニル基、 2 , 3 —ジメトキシフエニル基、 2 , 4—ジメトキシフエ二ル基、 2 , 5 —ジメトキシフエ二ル基、 3 , 4ージメトキシフエ二ル基、 3 , 5—ジメトキシフエ二ル基、 2， 3—ジェトキシフエ二ル基、 2 , 4—ジエトキシフエニル基、 2 , 5—ジエトキシフエ二ル基、 3， 4 —ジェトキシフエ二ル基、 3， 5—ジエトキシフヱニル基、 2—フルオロー 3 —メトキシフェニル基、 2 -フルォロ一 4ーメトキシフェニル基、 2 —フルオロー 5 —メトキシフエ二ル基、 3 —フルオロー 4ーメトキシフエニル基、 3 —フルオロー 5 —メトキシフエ二ル基、 3 —フルオロー 2 —メトキシフエニル基、 4 一フルオロー 2 —メトキシフエ二ル基、 5—フルオロー 2 —メトキシフエニル基、 4 一フルオロー 3—メトキシフエ二ル基、 5—フルオロー 3— メトキシフヱ二ル基等を表し；炭素原子数 1ないし 4のァルキル基で置換されていても良いピリジル基とは、 2 —ピリジル基、 3 —ピリジル基、 4 —ピリジル基、 5 —メチルー 3 —ピリジル基、 6—メチルー 2 —ピリジル基等を表す。好ましくは、 R ' ²は、 2 —ピリミジニル基、 4 一ピリミジニル基、 5 —ピリミジニル基、 '2 —ピリジル基、 3 —ピリジル基、 4 —ピリジル基、 5—メチル— 3 —ピリジル基、 6 —メチルー 2 —ピリジル基を表す。より好ましくは、 R ^{1 2}は、 5— ピリミジニル基、 2 —ピリジル基、 3 —ピリジル基、 4 —ピリジル基を表す。さらに、式（X X ) 中の R ' ³は、炭素原子数 1ないし 4のアルコキシカルボ二ル基、 3 —カルボキシ— 1 —プロぺニル基、 2 , 2 —ジエトキンェチル基、炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分技のアルカノィル基、フヱニル基またはピリジル基で置換されたカルボニル基、または基： ― （C H ₂ ) n 一 Z ( Zは、水素原子、カルボキシル基、 1個の水酸基で置換されていてもよい炭素原子数 1 または 2のアルコキシ基、炭素原子数 1ないし 6のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基もしくは炭素原子数 1または 2のアルキル基で 1または 2置換されていても良い力ルバモイル基、 1個の水酸基もしくはメルカプト基で置換されていても良い炭素原子数 1ないし 4のアルカノィル基、 1個のカルボキシル基もしくは炭素原子数 1または 2のアルコキシカルボニル基で置換されていても良いピぺリジニルカルボニル基、モルホリルカルボニル基、水酸基、メルカプト基、アミノ基、フエニル基、ヒドロキシメチル基 'ァセトキシメチル基 .炭素原子数 1ないし 4のアルキル基または炭素原子数 1または 2のアルコキシカルボニル基で 1 置換されていても良いピリジル基、ビラジニル基、ピリミジニル基、フリル基、チェニル基、ォキサジァゾリル基、 4ーメトキシフエノキシ基であり、 nは 1から 6を表す）を表す。

より詳細には炭素原子数 1ないし 4のアルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、 n —プロポキシカルボニル基、 i 一プロボキシカルボニル基、シクロプロポキシカルボニル基、 n—ブトキシカルポ二ル基、 tーブトキシカルボ二ル基等を表し；炭素数 1ないし 4の直鎖または分技のアルカノィル基とは、ァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、ビバロイル基等を表し；フエニル基もしくはピリジル基で置換されたカルボニル基とは、ベンゾィル基、ニコチノィル基、イソニコチノィル基等を表し；基： — ( C H ₂ ) n - Z ( Zは、水素原子、カルボキシル基、 1個の水酸基で置換されていてもよし、炭素原子数 1または 2のアルコキシ基、炭素原子数 1ないし 6 のアルコキシカルボニル基、ヒドロキジメチル基もしくは炭素原子数 1または 2 のアルキル基で 1 または 2置換されていても良い力ルバモイル基、 1個の水酸基もしくはメルカプト基で置換されていても良い炭素原子数 1ないし 4のアルカノィル基、 1個のカルボキシル基もしくは炭素原子数 1または 2のアルコキシカルボニル基で置換されていても良いピペリジニルカルボニル基、モルホリルカルボニル基、水酸基、メルカプト基、アミノ基、フヱニル基、ヒドロキシメチル基 . ァセトキシメチル基 ·炭素原子数 1ないし 4のアルキル基または炭素原子数 1または 2のアルコキシカルボニル基で 1置換されていても良いピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、フリル基、チェニル基、ォキサジァゾリル基、 4ーメトキシフヱノキシ基であり、 nは 1から 6を表す）とは、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i 一プロピル基、 n—ブチル基、 t 一ブチル基、 n—ペンチル基、 n—へキシル基、カルボキシメチル基、 2 —カルボキシェチル基、 3 —カルボキシプロピル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、 2—メトキシェチル基、 2—エトキジェチル基、 2— ( 2—ヒドロキシエトキン）ェチル基、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、 n—プロポキシカルボ二ルメチル基、 i 一プロポキシカルボニルメチル基、 n—ブトキシカルボ二ルメチル基、 ' t —ブトキシカルボニルメチル基、 n—ペンチルォキシカルボニルメチル基、 n —へキシルォキシカルボニルメチル基、シクロプロピルォキシカルボニルメチル基、シクロへキシルォキシカルボニルメチル基、 2— （メトキシカルボ二ル）ェチル基、 2— (エトキンカルボニル）ェチル基、 2— （n—プロポキシ力ルポニル）ェチル基、 2— （ i 一プロポキシカルボニル）ェチル基、 2— （n— ブトキシカルボニル）ェチル基、 2— （ t 一ブトキシカルボニル）ェチル基、 2— （n —ペンチルォキシカルボニル）ェチル基、 2— ( n—へキシルォキシカルボニル）ェチル基、 2— (シクロプロピルォキシカルボニル）ェチル基、口へキシルォキシカルボニル）ェチル基、 3— (メトキシカルボニル）プロピル基、 3— (エトキシカルボニル）プロピル基、 3— （n—プロボキシカルボニル）プロピル基、 3— ( i —プロポキシカルボニル）プロピル基、 3— ( n—ブトキシカルボニル）プロピル基、 3— （ t —ブトキシカルボニル）プロピル基、 3— （n—ペンチルォキシカルボニル）プロピル基、 3— ( n—へキシルォキシカルボニル）プロピル基、 3 — （シクロプロピルォキシカルボニル）プロピル基、 3— （シクロへキシルォキシカルボニル）プロピル基、 N— ヒドロキシメチルカルバモイルメチル基、 N—メチルカルバモイルメチル基、 N , N—ジメチルカルバモイルメチル基、 N—ェチルカルバモイルメチル基、 N, N—ジェチルカルバモイルメチル基、 N— n—プロピル力ルバモイルメチル基、 N— n—ブチルカルバモイルメチル基、 3 —ヒドロキジ一 2 —ォキソプロピル基、 4ーヒドロキシ— 3—ォキソブチル基、 5—ヒドロキシー 4—ォキソペンチル基、 4ーヒドロキジ一 2 —ォキソブチル基、 5 —ヒドロキシ一 2—才キソペンチル基、 6 —ヒドロキシー 2 —ォキソへキシル基、 5—メルカプト— 2 —ォキソペンチル基、 4 一カルボキシー 1 一ピペリジニルカルボ二ルメチル基、 4 —メトキシカルボニル— 1 —ピペリジニルカルボニルメチル基、 4 —ェトキシカルボ二ルー 1 ーピペリジニルカルボニルメチル基、 4—モルホリルカルボニルメチルォキシ基、 2 —ヒドロキシェチル基、 3 —ヒドロキシプロピル基、 4 ーヒドロキシブチル基、 2 —メルカプトェチル基、 3 —メルカプトプロピル基、 4—メルカプトブチル基、 2 —アミノエチル基、 3 —了ミノプロピル基、 4 —アミノブチル基、ベンジル基、 2—フエネチル基、 3—フエニルプロピル基、 5—ヒドロキシメチル— 3—ピリジルメチル基、 5—ァセトキシメチル一 3 —ピリジルメチル基、 6 —ヒドロキシメチルー 2 —ピリジルメチル基、 6—ァセトキシメチルー 2 一ピリジルメチル基、 5—メチル一 3 -ピリジルメチル基、 6—メチルー 2—ピリジルメチル基、 5—ェチル一 3—ピリジルメチル基、 5— t—プチルー 3—ピリジルメチル基、 5—メトキシカルボ二ルー 3—ピリジルメチル基、 5 —エトキシカルボニル一 3 —ピリジルメチル基、 2 —ピラジ二ルメチル基、 2 —ピリミジニルメチル基、 4 —ピリミジニルメチル基、 5 —ピリミジニルメチル基、 2 —フリルメチル基、 3—フリルメチル基、 2—チェ二ルメチル基、 3 —チェニルメチル基、 3 —ォキサジァゾリルメチル基、 2— （4ーメトキシフヱノキシ）ェチル基、 3— （4ーメトキシフエノキシ）プロピル基、 4 一 ( 4ーメトキシフエノキシ）ブチル基等を表す。

好ましくは、 R ^{1 3}は、カルボキシメチル基、 2—カルボキジェチル基、 3—力ルポキシプロピル基、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、 n —プロポキシカルボニルメチル基、 i 一プロボキシカルボニルメチル基、 n —ブトキシカルボニルメチル基、 t 一ブトキシカルボニルメチル基、 N—ヒド口キシ'メチルカルバモイルメチル基、 N—ェチルカルバモイルメチル基、 4ーヒドロキシ一 2 —ォキソブチル基、 5 —ヒドロキシ— 2 —ォキソペンチル基、 2— ヒドロキンェチル基、 3 — ヒドロキシプロピル基、 4 ーヒドロキシブチル基、 3—アミノブ□ピル基、 4—アミノブチル基、ベンジル基、 5—ヒドロキシメチルー 3 —ピリジルメチル基、 5—ァセトキシメチルー 3 —ピリジルメチル基、 6 —ヒドロキシメチル一 2 —ピリジルメチル基、 6—ァセトキシメチルー 2 —ピリジルメチル基、 5 —メチルー 3 —ピリジルメチル基、 6 —メチル— 2— ピリジルメチル基、 2 —ピリジルメチル基、 3 —ピリジルメチル基、 4 —ピリジ儿'メチル基、 2—ビラジニルメチル基、 2 —ピリミジニルメチル基、 4 一ピリミジニルメチル基、 5—ピリミジニルメチル基を表す。

より好ましくは、 R ^{1 3}は、カルボキシメチル基、 2—カルボキンェチル基、 3—カルボキシプロピル基、 N—ヒドロキシメチルカルバモイルメチル基、 N—ェチルカルバモイルメチル基、 4 —ヒドロキシ一 2 —ォキソブチル基、 5— ヒドロキシ— 2 —ォキソペンチル基、 2 —ヒドロキシェチル基、 3 —ヒドロキシプロピル基、 4 —ヒドロキシブチル基、ベンジル基、 2 —ピリジルメチル基、 3 —ピリジルメチル基、 4 一ピリジルメチル基、 2—ビラジニルメチル基、 2 —ピリミジニルメチル基、 4 —ピリミジニルメチル基、 5 —ピリミジニルメチル基を表す。本明細書中、アルコキシカルボニル基、アルカノィルォキシ基、またはアルカノィル基の場合の炭素原子数は、それぞれアルコキシ部分、アルキル部分、またはアルキル部分の炭素原子数を示す。

本明細書中の保護されていても良レ、置換基の保護基とは、特に規定するもののほか、水酸基の保護基としては、メチル基 ' t —ブチル基 'ベンジル基 · トリチル基 . メトキシメチル基等のアルキル系保護基、トリメチルシリル基 · t—プチルジメチルシリル基等のシリル系保護基、ホルミル基 'ァセチル基 'ベンゾィル基等の了シル系保護基、メトキシカルボニル基 .ベンジルォキシカルボ二ル基等のカルボネート系保護基等があげられる。カルボキシル基の保護基としては、メチル基 ·ェチル基 · t—ブチル基■ベンジル基 · メトキシメチル基等のエステル系保護基等があげられる。ァミノ基の保護基としては、ベンジル基 · トリチル基 • メトキシメチル基等のアルキル系保護基、ホルミル基 ·ァセチル基 'ベンブイル基等のァシル系保護基、 t—ブトキンカルボニル基 .ベンジルォキシカルボ二ル基等の力ルバメート系保護基などがあげられる。本発明化合物は、無機酸または有機酸との塩を形成することができる.。これらの塩の例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの無機酸との塩、酢酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、 P—トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸との塩、などがあげられる。置換基の種類によっては無機塩基または有機塩基との塩を形成することもできる。炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基との塩、トリェチルァミン、ジェチルァミン、ピリジン等の有機塩基との塩、などがあげられる。これらの塩は常法、例えば、当量の本発明化合物と所望の酸、あるいは塩基を含む溶液を混合し、所望の塩を濾取するか溶媒留去して集めることにより得ることができる。

式（I)で表される本発明化合物は、以下の反応式に示される製造法により得ることができる。以下の反応式 1、反応式 2、および説明中の式（ I ) 、式 ( I I )、式（ I I I )、式（ I V)、式（V)、式（V I ) 、式（V I I )、式（V I I I ) 、式（ I X) 、式（X) 、式（X I ) 、式（X I I ) 、式 (X I' I I ) 、式（X I V)、式（XV)、式（XV I)、式（XV I I )、式 (XV I I I ) 、式（X I X)、式（XX)、式（XX I)、式（XX I I ) 、式（XX I I I ) および式（XX I V) で表される化合物さらに式中における R¹ 、 R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ 、 R^s 、 R⁷ 、 R⁸ 、 R⁹ 、 R¹⁰、 R】'、 R¹²、 R'\ X、 Zの定義は前記と同一である。本発明化合物である式（I) で代表されるピリドカルバブール誘導体およびその塩の合成は、文献公知または市販の化合物から容易に製造することが可能である式（I I)、式（V) あるいは式（ I X) で表される化合物またはそれらの塩から反応式 1の製造法 1から製造することができる。また、製造法 2または製造法 3により製造することもできる。反応式 1 製造法 2 製造法 1 製造法 3

え用紙 26 以下、詳細に製造方法を説明する ₍ ぐ製造法 1〉

式（ I I)

で表される力ルバブール誘導体もしくはその塩と、下記式（XVI)

あるいは下記式（XV I I)

あるいは下記式（XV I I I)

11

R⁹. C〇フ R

X R- で表される化合物とを反応させ、必要であれば加水分解することにより、下記式 ( I I I )

で表される化合物を得ることができる。

すなわち、式（ I I ) の化合物と式（XV I ) あるいは式（XV I I ) の化合物を酢酸銅、 N—べンジルトリメチルアンモニゥ厶ヒドロキシド（トリトン B) 等の共存下あるいは非共存下で、好ましくはトリトン Bの存在下に、無溶媒あるいは水、アセトン、メチルェチルケトン等のケトン系溶媒、テトラヒドロフラン

(T H F ) 、ジォキサン、 1 . 2—ジメトキシェタン（DME ) 等のエーテル系跳、好ましくはァセトンを溶媒として用い、氷冷下から反応混合物が加熱還流する温度で、好ましくは室温で反応が十分進行する時間、具体的には 1 5分から

1時間でマイケル付加反応を行い、必要に応じて希塩酸、希硫鼓等の酸性水溶液あるいは希水酸化ナトリウム水溶液、希水酸化カリウム等の塩基性水溶液中、好ましくは希塩酸水溶液または希水酸化ナトリゥ厶水溶液中、室温から反応混合物が加熱還流する温度で、好ましくは室温で反応が十分進行する時間、具体的には 1 5分から 1 2時間で加水分解する力、、または、式（ I I ) の化合物と式

( X V I I I ) の化合物を炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水素化ナトリウム等の無塩基またはトリェチルァミン、ピリジン、 N. N—ジアルキル了二リン等の有機塩基、好ましくは水素化ナトリウムを用いて、溶媒としてァセトニトリル、ジメチルホルムアミド（D M F ) 等の極性溶媒、クロロホル厶、塩化メチレンに代表されるハロゲン化炭化水素溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン（TH F ) に代表されるエーテル系溶媒、好ましくは DMFを溶媒として用い、室温から反応混合物が加熱還流する温度で、好ましくは加熱還流する温度で反応が十分進行する時間、具体的には 1 5分から 3時間で付加反応を行い、必要に応じて希塩酸、希硫酸等の酸性水溶液あるいは希水酸化ナトリウム水溶液、希水酸化力リゥム等の塩基性水溶液中、好ましくは希塩酸水溶液または希水酸化ナトリウム水溶液中、室温から反応混合物が加熱還流する温度で、好ましくは室温で反応が十分進行する時間、具体的には 1 5分から 1 2時間で加水分解することにより式（ I I I ) の化合物を製造することができる。

次いで式（ I I I ) の化合物を塩化チォニルもしくは臭化チォニル等のハロゲン化チォニル試薬を用いて、クロ口ホルム、塩化メチレンに代表されるハロゲン化炭化水素溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、好ましくは塩化メチレンを溶媒として、氷冷下から反応混合物が加熱還流する温度で、好ましくは室温で反応が十分進行する時間、具体的には 1 5分から 1時間で酸ハロゲン化物とした後、塩化アルミニウム、塩化すず、塩化亜鉛等のルイス酸存在下に、無溶媒もしくはニトロベンゼン、二硫化炭素、あるいはジクロロメタン、四塩化炭素、 1 , 2 —ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒中、好ましくは二硫化炭素、あるいは塩化メチレン溶媒を用いて、一 7 8 °Cから反応混合物が加熱還流する温度で、好ましくは室温で反応が十分進行する時間、具体的には 1 5分から 3時間フリ一デルクラフツ反応させる力、、無水トリフルォロ酢酸を用いて、

'、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、好ましくはトルエンを溶媒として用いて、室温から反応混合物が加熱還流する温度で、好ましくは加熱還流する温度で反応が十分進行する時間、具体的には 3時間から 1 0時間反応させる力、、もしくは五酸化リン、ボリリン酸あるいはポリリン酸エステル等のリン試薬存在下に、無溶媒、必要ならばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、クロ口ベンゼン、クロ口ホルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒中、好ましくはクロ口ホルムを溶媒として用いて、室温から反応混合物が加熱還流する温度で、好ましくは加熱還流する温度で反応が十分進行する時間、具体的には 1時間から 1 2時間反応させることにより、下記式（ I V)

0

の化合物を得ることができる。この閉環反応の選択性は、 2つのベンゼン環上の置換基と R ⁷ (R ³ ) の電子的環境の違いにより、相対的に電子供与性の大きい置換基側に閉環する。これを利用し所望の方向へ閉環させるために、閉環後に変換あるいは除去可能な置換基は有効に利用できる。また、閉環の選択性に乏しく、混合物が得られた場合は、必要に応じて再結晶あるいはカラムクロマトグラフィ一等で分精製することが可能である。式（ I V) で表される化合物の R ^s 、 R ⁷ および R ³ 力式（ I ) で表される化合物の R ' 、 R ² および R ³ に含まれる基である場合には、後述するから .

R⁴ への変換により、反応式 1の製造法 1に示したように、式（IV) の化合物から直接、式（I) の化合物へ誘導することができる。

次に、反応式 1に示した式 ( I V) で表される化合物から式（ I )で表される化合物へ誘導する際の置換基変換を、反応式 2に示し、以下、詳細に説明する。

反応式 2

差替え用紙（規則 26) 式（IV) の化合物は、必要に応じて水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基またはピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、 n—

BuL i等の有機塩基の存在下に、好ましくは水酸化ナトリゥムの存在下に、メ夕ノール、エタノール等のアルコール系溶媒、エーテル、 THF、ジォキサン等のエーテル系溶媒、好ましくはエタノールを溶媒として用いて、室温から反応混合物が加熱還流する温度で、好ましくは室温で、反応が十分進行する時間、具体的には 3時間から 1 2時間で R¹²— CHO (X IX) で表されるアルデヒドとァルド一ル縮合反応を行い、得られた化合物を単離せず、系内で脱水し、さらに得られたェノンの二重結合を環内へ異性化させるか、単離後、クロラニル、ジクロロジシァノベンゾキノン（DDQ)、 5%パラジウム炭素等の酸化剤、好ましくは DDQを用いて、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系無極性溶媒、 THF、 DME、ジォキサン等のエーテル系溶媒、エチレングリコール等のアルコール系溶媒、好ましくはジォキサンを溶媒として用いて、室温から反応混合物が加熱還流する温度で、好ましくは室温で反応が十分進行する時間、具体的には 1時間から 1 2時間で酸化（脱水素）反応させるか、光、ァゾビスイソブチロニトリル（A I BN)や過酸化ベンゾィル（BPO)等の過酸化物の共存下あるいは非共存下、好ましくは非共存下、塩素ガス、臭素、臭化銅、 N—ブロモスクシンイミド（NBS)、 N—クロロスクシンイミド（NCS)、トリハロゲノメタンスルホニルハロゲニドゃトリクロロブロモメタン等の適当なハロゲン化剤、好ましくは臭化銅を用い、四塩化炭素、クロ口ホルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系無極性溶媒、酢酸あるいは二硫化炭素溶媒、酢酸ェチル等のエステル系溶媒、好ましくはクロ口ホルムあるいは酢酸ェチルを溶媒として用レ、、室温から反応混合物が加熱還流する温度、好ましくは加熱還流する温度で反応が十分進行する時間、具体的には

1時間から 1 2時間でハロゲン化し、反応性誘導体とした後、必要に応じて炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム等の無機塩基またはトリェチルァミン、ピリジン、 N, N—ジアルキルァニリン等の有機塩基、好ましくは炭酸セシゥ厶を用いて、さらに必要に応じて溶媒としてァセトニトリル、ジメチルホルムアミド（DMF) 等の極性溶媒、クロ口ホルム、塩化メチレンに代表されるハロゲン化炭化水素溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン（THF) に代表されるエーテル系溶媒、好ましくは無溶媒で、室温から反応混合物が加熱還流する温度で、好ましくは室温で反応が十分進行する時間、具体的には 30分から 1 2時間でフエノール、ァニリン、 N—メチルァニリン、トリァゾ一ル、イミダゾ一ル、モルホリン等と置換反応を行った後、クロラニル、 DDQ等の酸化剤、好ましくは DDQを用いて、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系無極性溶媒、 THF、 DME、ジォキサン等のエーテル系溶媒、好ましくはジォキサンを溶媒として用いて、室温から反応混合物が加熱還流する温度で、好ましくは室温で反応が十分進行する時間、具体的には 1時間から 1 2時間で酸化（脱水素）反応するか、直接上記条件下に酸化（脱水素）反応することにより、式

(XX I I) で表される化合物を得ることができる。

次いで、必要に応じて置換基変換を行う。例えば、 Rs 、 R⁷ 、もしくは R⁸ が保護されたヒドロキシル基であれば、塩酸水溶液、あるいはフッ化水素酸水溶液、好ましくは塩酸水溶液中、水冷下から反応混合物が加熱還流する温度で、好ましくは室温で、反応が十分進行する時間、具体的には 1 5分から 1 2時間で脱保護し；あるいは、 R⁵ 、 R^T もしくは R ³ がメトキシ基の場合は、三臭化ホウ素、塩化アルミニウム、臭化水素酸の存在下に、好ましくは三臭化ホウ素の存在下に、塩化メチレン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸溶媒、好ましくは塩化メチレンを溶媒として用いて、氷冷下から反応混合物が加熱還流する温度で、好ましくは室温で、反応が十分進行する時間、具体的には 3時間から 24時間で脱保護し；あるいは、 R⁶ 、 R⁷ もしくは R⁸ がベンジルォキシ基の場合は、パラジウム、酢酸ナトリウムの存在下、酢酸溶媒中、室温から反応混合物が加熱還流する温度で、好ましくは加熱還流する温度で、反応が十分進行する時間、具体的には 1時間から 1 2時間で脱保護し、ヒドロキン体とすることができる。 K Iの存在下または非存在下に、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸力ルシゥム等の無機塩基またはトリェチルァミン、ピリジン、 N, N—ジアルキルァニリン等の有機塩基、好ましくは炭酸カリウムを用いて、溶媒としてァセトニトリル、ジメチルホルムアミド（DiMF) 、ジメチルスルホキシド（DMSO) 等の極性溶媒、 THF、ジォキサン、 DME等のエーテル系溶媒好ましくは DiIS 0を溶媒として用い、室温から 80°Cの温度で、好ましくは室温で反応が十分進行する時間、具体的には 1時間から 12時間で、反応性ハロゲン誘導体 R¹³— X (XX) と、 R⁶ が水酸基である式（XX I I) で表される化合物とを反応させ、式（XX I I I) で表される化合物を得ることができる。 R⁷ が水酸基の場合には、ァセチルクロライドゃブロモ酢酸エステルを反応させることができ、 R⁸ が水酸基の場合には、ァセチルクロライドを反応させることができる

また、一般式（XX I I) で表される化合物を適当な置換基に変換した一般式 (XX I V) で表される化合物において、 Rsが 4ーメトキシフエノキシ基で置換されてもよい炭素原子数 1ないし 6の直鎖のアルキル基の場合、具体的には 2— （4—メトキシフエノキシ）ェチルォキシ基、 3— （4ーメトキシフエノキシ）プロピルォキシ基、 4一（4ーメトキシフヱノキシ）ブチルォキシ基等の場合、セリゥムアンモニゥ厶ナイトレ一ト（CAN) の存在下、ァセトニトリルと水の混合溶媒またはァセトニトリル中、好ましくはァセトニトリルと水の混合溶媒中、氷冷下から反応混合物が加熱還流する温度で、好ましくは 0°Cで、反応が十分進行する時間、具体的には 1 5分から 4時間で脱保護し、一般式（ I) で表される化合物、具体的には R¹ が 2—ヒドロキジェチルォキシ基、 3—ヒドロキシプロピルォキシ基、 4―ヒドロキシブチルォキシ基等に導くことができる。

その他の置換基変換としては、 RS または R⁷ がハロゲン原子であれば、銅、ヨウ化銅の存在下に、アンモニア水溶液中、 1 5 0°Cから 2 0 0 °Cの温度で、好ましくは 1 8 0°Cから 1 9 0°Cの温度で、反応が十分進行する時間、具体的には 3時間から 1 2時間反応させアミノ基へ変換するか；シアン化銅存在下に、 DMF中、 1 0 0°Cから 20 0 °Cの温度で、好ましくは i 2 0°Cから 1 4 0 °Cの温度で、反応が十分進行する時間、具体的には 1時間から 1 2時間反応させシァノ基へ変換することができる。

また、 R^s または R⁷ がニトロ基であれば銅の存在下に、希硫酸を溶媒として用いて、室温から反応混合物が加熱還流する温度で、好ましくは 5 0でで、反応が十分進行する時間、具体的には 3 0分から 3時間でァミノ基へ変換することがでさる。 R^s または R⁷ 力、'アミノ基であれば亜硝酸ナトリウムの存在下に、希硫酸を溶媒として用いて、氷冷下から加熱還流する温度で、好ましくは加熱還流する温度で、反応が十分進行する時間、具体的には 5分から 3時間で水酸基へ変換することができる。

R⁶ または R⁷ がァセチル基であれば、光、 A I BNや過酸化ベンブイル (BPO)等の過酸化物の共存下あるいは非共存下、好ましくは非共存下、塩素ガス、臭素、臭化銅、 N—プロモスクシンィミド（NBS)、 N—クロロスクシンィミド（NCS)、トリハロゲノメタンスルホニルハロゲニドゃトリク αロブロモメタン、フエニルトリメチルアンモニゥ厶トリブ口マイド（ΡΤΤ)等の適当なハロゲン化剤、好ましくは ΡΤΤを用レ、、四塩化炭素、クロ口ホルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系無極性溶媒、 THF、ジォキサン、 DME等のエーテル系溶媒、酢酸あるいは二硫化炭素溶媒、好ましくは THFを溶媒として用い、室温から反応混合物が加熱還流する温度、好ましくは加熱還流する温度で反応が十分進行する時間、具体的には 1時間から 1 2時間でハロゲン化した後、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基またはトリェチルァミン、ピリジン、 N, N—ジアルキルァニリン等の有機塩基、好ましくは炭酸水素ナトリゥムを用いて、溶媒としてァセトニトリル、ジメチルホルムアミド（DMF)等の極性溶媒、クロ口ホルム、塩化メチレンに代表されるハロゲン化炭化水素溶媒、エーテル、 THFに代表されるエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、好ましくはエタノールを溶媒として用い、室温から反応混合物が加熱還流する温度で、好ましくは加熱還流する温度で反応が十分進行する時間、具体的には 1時間から 1 2時間でァニリン、 N—メチルァニリン、モルホリン等と反応を行うことができる。

R^s または R⁷ がハロゲン原子の場合、パラジウムの存在下に、酢酸を ¾媒として用いて、室温から反応混合物が加熱還流する温度で、好ましくは加熱還流する温度で、反応が十分進行する時間、具体的には 1時間から 1 2時間で脱ハロゲンすることができる。これらの置換基変換は、 R³ においても可能でのる。

必要に応じてさらに置換基変換することによって、式（I)

の化合物またはその塩を製造することができる。式（I) で表される化合物またはその塩は、式（XX I I) の化合物において、 R^s 、 R⁷ および RS を上記と同様の反応により置換基変換して、式（XX IV)で表される化合物とし、前述と同様に、式（XX) で表される反応性ハロゲン誘導体と反応することによっても製造することができる。

<製造法 2 >

式（ I) の化合物は、置換基の位置、種類、置換基数、閉環の選択性から、場合によっては、製造法 2または製造法 3によって効率よく合成される。下記式（v)

で表されるフエニルヒドラジン誘導体と下記式（X I V)

〇

で表されるシクロへキサノン誘導体もしくはその塩とを、塩化亜鉛、ルイス酸、プロトン酸触媒存在下に、好ましくは非存在下に、酢酸を溶媒として、室温から反応混合物が加熱還流する温度で、好ましくは加熱還流する温度で反応が十分進行する時間、具体的には 1時間から 3時間で F i s c h e rのインドール合成を行い、.式（V I)

R' で表されるテトラヒドロ力ルバブール誘導体に導くことができる <

以降、製造法 1における式（I I) 力、ら式（ ) の製法と同様の方法で、下記式（V I I)

へと誘導し、次いで、製造法 1における式（ I I I ) から式（ I V) の製法と同様の方法で環化反応し、下記式（V I I I)

を経由し、製造法 1における式（ I V) 力、ら式（ I) の製法と同様の方法に加えて、 DDQを用いる芳香環化反応を経て、下記式（ I)

で表される化合物、またはその塩を製造することができる。

<製造法 3 >

下記式（ I X)

で表されるァニリン誘導体またはその塩を、製造法 1における式（I I) から式 (I I I) の製法と同様の方法で、下記式（X)

を経て、製造法 1における式（ I I I ) から式（ I V) の製法と同様の方法で環化反応することにより、下記式（X I)

を得ることができる _c

の化合物と下記式（XV) X

で表されるハロゲン化ァリールとを、銅粉、酸化銅または鉄粉の存在下に、好ましくは、酸化銅の存在下に、水酸化力リゥ厶、炭酸力リゥ厶等の無機塩基ゃナトリウ厶アルコキシド、水酸化ナトリゥ厶等のアル力リ金属試薬、好ましくは炭酸カリウムを用いて、無溶媒あるいは DMF、 DMSO、 DME、ジブチルェ一テル、キシレン、デカリン、 1, 3—ジメチルー 2—イミダブリドン（DM I )等の適当な高沸点溶媒、好ましくは無溶媒で、 1 00°Cから 200 °Cで、好ましくは 1 8 O'Cから 1 9 0°Cで、反応が十分進行する時間、具体的には 1時間から 1 2時間でウルマン反応を行うことにより所望の置換フニル基を導入し式 (X I I)

の化合物に誘導し、製造法 1における式（IV) から式（ I) の製法中に示した方法と同様の方法により、式（X I I I)

の化合物を得たのち、酢酸パラジウム、三フッ化ホウ素酢酸錯体、塩化パラジゥ厶等の存在下、好ましくは酢酸パラジゥ厶の存在下、酢酸、トリフルォロ酢酸、メ夕ンスルホン酸等の溶媒、好ましくは酢酸を溶媒として用いて室温から反応混合物が加熱還流する温度で、好ましくは加熱還流する温度で、反応が十分進行する時間、具体的には 1時間から 5時間で芳香族炭素—炭素結合形成反応を行い、必要に応じて製造法 1に記載と同様の置換基変換反応をすることにより、下記式 ( I )

の化合物、またはその塩を製造することができる。

また、上記製造法により合成した各化合物に置換基として水酸基、アミノ基、カルボキシル基、チオール基等の反応性基がある場合には、各反応工程においてこれらの基を適宜保護し、適当な段階で当該保護基を除去することもできる。こうした保護基の導入 ·除去の方法は、保護される基あるいは保護基のタイプにより適宜行われるが、例えばプロテクティブグループスインオーガニックシンセシス (Pr o t e c t i ve Gr ou s i n Or an i c Syn t he s i s) 第 2版、 1 991年の総説に記載の方法により行うことができる。

また、製造法の各工程の化合物は、必要に応じて官能基を常法により、酸化、還元することも可能である。

本発明明細書における用語について以下に説明する。

肺高血圧症とは、肺高血圧を呈する様々な疾患、すなわち、慢性気管支炎、末梢気道病変、肺気腫、気管支拡張症、サルコィドーシス、肺結核後遺症、びまん性間質性肺炎、びまん性細気管支炎、喘息、肺線維症、膠原病、肺血栓塞栓症、肺静脈閉塞症、肺血管炎および原発性肺高血圧症などが挙げられ、さらに、肺高血圧症の進行した肺性心のような疾患も含まれる。

肺高血圧を呈する患者は、肺血管閉塞により、肺循環障害を起こしており、チァノ一ゼ、呼吸困難を生じる。動悸 ·胸痛をみることも多く咳症も多い。

虚血性心疾患とは、ここでは各種原因により心臓における循環障害により生じた疾患の総称であり、労作性狭心症、安静狭心症、不安定狭心症、異型狭心症、急性心不全、慢性心不全、心筋梗塞、心臓浮腫、不整脈などが挙げられる。虚血性心疾患を有する患者は、胸痛 ·胸部圧迫感などの狭心痛が一過性あるいは持続性に生じ、疲労感 ·めまい ·息切れ ·嘔吐 ·意識障害を伴う。心不全では、呼吸困難 'チアノ一ゼが認められ、血圧が著しく低下することにより、徐 .

脈 ·冷汗 ·顔面蒼白等のショック症状も認められる。

cGMP-PDE阻害作用が有効な疾患とは、 c G M Pの増加が有効と考えられる疾患の総称である。上記のほかに、動脈硬化症、 PTCA後の再狭窄等、血拴症（血管壁の外傷、動脈硬化、血管炎、血小板凝集などにより生じる血栓症）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（気管支炎 ·肺気腫）、糸球体腎炎 ·糖尿病性腎症を含む糸球体疾患、肾不全、腎炎浮腫、泌尿器 ·生殖器系の疾患（例えば、前立腺肥大、勃起不全および失禁症）、末梢循環障害、末梢血管疾患、脳循環障害

(脳梗塞等）、脳機能障害、痴呆、アレルギー疾患（アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎）、高血圧症等が挙げられる。

腎不全とは、様々な原因に基づく腎機能低下すなわち糸球体濾過量（GFR) の低下による病態および臨床諸症状である。また、慢性腎不全では一部の糸球体が硬化像を示すが、障害の少ない糸球体にも硬化が進行することで腎不全が進行すると考えられている。その結果、各種排泄物質の体内蓄積がすすみ、いわゆる尿毒症が生ずる。また、濃縮能の障害による多尿、夜間尿も認められる。腎不全時には不適当な Na、水負荷があると GFR減少のため充分な代償ができず、浮腫、肺水腫、うつ血性心不全、高血圧などがみられる。

[試験例] 次に、本発明の代表化合物の薬理作用、毒性等について述べるが、本発明はこれらによってなんら限定されるものではない。

【実験例 1〕

〔PDE阻害作用〕

実験方法ラグ二了（ L u g n i e r ) らの方法（バイオケミカルファ一マコ口ジー（B i oCh em. Ph a rma c o l . ) 35巻、 1 74 3— 1 75 1頁 1 9 8 6年）を基にィヌ大動脈より PDEを精製した。ィヌ大動脈を氷冷下で、 6倍容の 2 mMの酢酸マグネシウム、 5 mMのエチレンジァミン四酢酸

(E DTA) 、 1 0 0 〃 g/m 1 のフエ二ルメチルスルフォリルフロリド

(phenyl mehtyl sulforyl fluoride ) および 1 5 mMの 2—メルカプトェ夕ノール（2— ME) を含む pH 7. 5、 2 OmMのトリス一塩酸緩衝液中で細切し、ヮ一リングプレンダ一およびガラスホモジナイザーを用いてホモジナイズし、 1 2 0 0 x gで 3 0分間遠心した。遠心上清をとり、 4 5 %飽和になるように硫酸アンモニゥムを添加し、塩折した。得られた沈殿画分を 2 mMの酢酸マグネシウムおよび 1 mMの 2—MEを含む pH 7. 5、 2 OmMのトリス—塩酸緩衝液に再浮遊させ、一夜透析した後 D EAE— トリスァクリルカラム

(DEAE TRISACRYL M: IBF ) に添加した。 0— 0. 4 Mの塩化ナトリウムのグラジェントをかけて溶出し、 PDEタイプ Vおよび PDEタイプ ΠΙ を他のアイソザィムと分離した。一方、 4 5%飽和硫酸アンモニゥム上清画分に 6 5 %飽和になるように硫酸アンモニゥムをさらに添加し、塩折し得られた沈殿画分を、同様に DEAE—トリスァクリルカラムに添加して 0― 0. 4 Mの塩化ナトリゥ厶のグラジェントをかけて溶出し、 PDEタイプ Iを分離した。

得られた PDEタイプ V、タイプ III およびタイプ Iを用い、トンプソン ( Th omp s o n) らの方法（ァドバンシズィンサイクリックヌクレオチドリサーチ（Adv . Cy c l i cNu c l e o t i d eR e s. ) 1 0巻、 6 9 - 7 2頁、 1 9 7 9年）およぴゥヱルズ（ We 1 1 s ) らの方法（バイオキミ力バイオフィジカァクタ（B i o c h e. B i o p hy s. Ac t a) 3 8 4 巻、 4 3 0 - 4 4 3頁、 1 9 7 5年）に従い活性を測定した。すなわち 1 Mの基質 c GMPまたは cAMP (トリチウム標識 c GMPまたは cAMPを含む）、 1 mMの EGTAおよび 2mMの酢酸マグネシウムを含む pH 7. 5の 5 OmMトリス—塩酸緩衝液に精製した PDEを加えた。 PDE活性は、酵素により生成した 5' GMPまたは 5' AMPをさらに蛇毒でグアノシンまたはアデノシンに分解し、イオン交換樹脂（D owe X 1—X 2) を用いて基質と分離し、シンチレ一シヨンカウンターで計量することで求めた。被験化合物の活性はこの反応系に被験化合物のそれぞれをジメチルスルホキシド（DMSO)溶液として添加した時に測定される PDE活性から阻害率としてもとめ、プロビット法により I C₅。値（50%吗害濃度）を算出した。 DMSOの終濃度は、 PDE活性への影響を考慮して 2%以下とした。結果を表 1に示した。

表 1 PDE阻害活性

実施例番号阻害活性 I C50 ( )

タイノ V y - ノ■ 111 T

タイノ 1

2 0 . 1 0 3. 6 > 30

3 0 . 0075 > 30 > 30

4 0 . 0038 6. 8 > 30

5 0 . 0055 1 9 > 30

7 0 . 004 3 > 30 > 30

1 5 0 . 04 5 1 5 > 30

1 8 0 . 059 1. 9 > 30

22 0 . 1 1 1 1 > 30

48 0 . 1 0 > 1 00 > 1 00

4 9 0 . 1 0 1 9 8 〉 300

50 0 . 00 1 5 > 30 > 30

5 1 0 . 00 1 7 > 30 > 30

52 0 . 0 035 > 30 > 30

57 0 . 0 1 5 > 30 > 30

58 0 . 050 > 1 0 > 1 0

5 9 0 . 030 > 1 00 > 1 00

60 0 . 000 9 1 5 > 30

6 1 0 . 0008 > 30 > 30

62 0 . 0020 > 30 > 30

63 0 . 1 9 > 30 > 30

64 0 . 0 1 1 8 1 > 1 00

6 6 0 . 0 1 0 > 30 > 30

表 1 (繞き） PDE阻害活性

実施例番号阻害活性 I C50 ( M)

夕イブ V タイプ ΠΙ タイプ I

76 0 . 02 1 > 30 > 30

82 0 . 1 0 > 1 00 > 1 00

83 0 . 004 7 > 30 > 30

1 0 1 0 . 0047 > 30 > 30

1 02 0 . 0073 9. 3 > 30

1 0 3 0 . 0 9 1 > 30 > 30

1 04 0 . 0 032 3. 5 > 30

1 05 0 . 0 1 8 2. 4 > 30

1 0 6 0 . 088 > 30 > 30

1 07 0 . 02 1 > 30 > 30

1 0 9 0 . 0 67 1 > 30

i 1 0 0 . 0079 1 0 > 30

1 2 1 0 . 026 > 30 > 30

1 22 0 . 00 90 1 3 > 30

1 5 5 0 . 36 7. 3 4 8

1 5 6 0 . 20 5. 6 > 30

1 9 3 0 . 3 6. 9 > 1 00

226 0 . 0 60 1 2 > 30

24 5 0 . 042 3. 9 > 30

264 0 . 080 > 30 > 30

277 0 . 04 0 > 30 > 30

28 3 0 . 0 1 4 3. 6 > 30

28 9 0 . 0 1 7 2. 5 > 30 し、ずれの本発明化合物にも顕著な P D Eタイプ V阻害作用と高し、酵素阻害選択性が認められた。〔実験例 2〕〔肺動脈圧低下作用〕実験方法雑種成犬をケタミン 20 mg/k gの筋肉内投与、 5mg/m 1のひ—クロラロース -生理食塩水 2 0m l /k gの静脈内投与により麻酔し、人工呼吸下に大腿動脈よりカテーテルを挿入して大動脈圧を、頸静脈よりスワンガ (Swa n— Ga n z) カテーテルを肺動脈内に挿入して肺動脈圧を測定した。 5mg/m 1のひ—クロラロ一スー生理食塩水を 5 m l Zk gZ時間の静脈内投与により麻酔維持し、ニトログリセリン、二フエジピンまたは被験化合物 0. 0 l〜 l mg/k gを静脈内投与し、比較検討した。投与は 0. 3 m l/kgの容量で右大腿静脈より注入することにより行ない、被験化合物はジメチルホルムアミド（DMF) に溶解し、ポリエチレングリコール 200、水の順に加えて希釈し、各々 20、 50、 30% (Y/Y%) の割合になるように調製した。結果は肺動脈圧の低下率および大動脈圧の低下率の最大値を、それぞれ肺動脈圧低下作用および全身血圧低下作用とし、表 2に示した。

表 2 肺動脈圧低下作用

実施例番号率

3 0.3 1 9 1 2

50 0.3 33 1 3

6 0 0.3 20 8

1 02 0.3 24 1 9

1 05 0.1 1 6 1 2

1 0 9 0.3 1 9 1 1

1 1 0 0.3 23 7

1 9 3 0.3 1 6 1

279 0.3 1 7 4

285 0.3 1 6 2

29 1 0.3 1 3 4

ニトログリセリン 0.01 1 9 30

ニフヱジピン 0.01 3 1 8 本発明の化合物は肺動脈圧低下率が全身血圧低下率に比較して高く、肺動脈圧に対する選択性を有していた。これに対し、対照薬として用いたニトログリセリンとニフジピンは肺動脈圧よりも全身血圧の低下率の方が高かった。【実験例 3〕

〔冠動脈径増加作用〕実験方法雑種成犬を《 -クロラロース麻酔下に開胸して左冠動脈回旋技を剝雜し、一対の超音波クリスタルを血管外膜に装着して冠動脈径を、その末梢側に電磁血流計プローブを装着して冠動脈血流を測定した。ニトログリセリン、ジピリダモールまたは被験化合物を静脈内投与し、比較検討した。被験化合物はジメチルホルムアミドに溶解し、ポリエチレングリコール 2 0 0、水の順に加えて希釈し、各々 2 0、 5 0、 3 0 % ( ν/ ν %) の割合になるように調製した。結果は冠動脈径および冠動脈血流の変化率の最大値を、それぞれ、ニトログリセリン 1 0 gZ k gによる変化率との比で表した。結果を表 3に示した。

一表 3 冠動脈径増加作用

実施例番号用量対ニトログリセリン比

(mg/kg) _冠動脈径—冠動脈血流一

1 5 5 1 1. 47 0. 79

1 9 3 1 1. 44 1. 40

2 7 8 1 1. 50 0. 04 ジピリダモール 0. 03 0. 17 2. 66 対照薬として用いたジピリダモ一ルは、細し、血管の拡張の目安となる冠動脈血流量増加作用が冠動脈径増加作用に比べ極端に大きかった。しかしながら、本発明化合物は、冠動脈径を冠動脈血流量に比して大きく増加させ、ニトログリセリンと同様又はそれ以上に冠動脈の太い部分を選択的に弛緩させ、冠動脈径より冠動脈血流を増加させるジピリダモールのような作用はなかつた。【実験例 4〕本発明化合物について毒性を調べた。 4週齢の W i s t a r系雄性ラッ卜に本発明の実施例番号 3、 5 0、 1 0 2、 1 0 5、 1 0 9、 1 1 0および 1 9 3の化合物を、 1 日 1 0 O m gZ k g 日間経口投与し、観察したところ、投与終了後翌日まで死亡例はなく、体重および一般症状にも異常は認められなかった。以上の実験例から、本発明化合物は顕著な P D Eタイプ V阻害作用と極めて高い酵素阻害選択性を有することが示された。また、本発明の化合物は生体において肺動脈圧低下率が全身血圧低下率に比較して高く、肺動脈圧に対する選択性を有しており、冠動脈径を冠動脈血流量に比して大きく増加させ、狭心症治療薬として最も信頼性の高レ、ニトログリセリンと同様あるいはそれ以上に冠動脈の太レ、部分を選択的に弛緩させることが示された。従って、心臓への直接作用がなく、スチール現象や耐性が生じないことが示唆された。この他に本発明化合物は、血小板凝集を抑制することが示された。一方、本発明化合物は毒性試験においてなんらの異常が認められなかったこと力、ら、毒性が低いことが示された。

従って、本発明のピリドカルバブール骨格を有する化合物は、顕著な P D E夕イブ V阻害作用と極めて高い酵素阻害選択性を有し、動物モデルにおいても有効性を示したので、肺高血圧症および虚血性心疾患の洽療または予防に有効である。また、手術中、手術後の循環調節剤としても有用である。

肺高血圧症とは、肺高血圧を呈する様々な疾患、すなわち、慢性気管支炎、末梢気道病変、肺気腫、気管支拡張症、サルコィドーシス、肺結核後遺症、びまん性間質性肺炎、びまん性紬気管支炎、喘息、肺線維症、膠原病、肺血栓塞栓症、肺静脈閉塞症、肺血管炎および原発性肺高血圧症などが挙げられ、さらに、肺高血圧症の進行した肺性心のような疾患も含まれる。

肺高血圧を呈する患者は、肺血管閉塞により、肺循環障害を起こしており、チァノーゼ、呼吸困難を生じる。動悸，胸痛をみることも多く咳症も多い。本発明の医薬組成物は上記のような各種症状に有効である。

虚血性心疾患とは、ここでは各種原因により心臓における循環障害により生じた疾患の総称であり、労作性狭心症、安静狭心症、不安定狭心症、異型狭心症、急性心不全、慢性心不全、心筋梗塞、心臓浮腫、不整脈などが挙げられる。虚血性心疾患を有する患者は、胸痛 ·胸部圧迫感などの狭心痛が一過性あるいは持続性に生じ、疲労感 ·めまい ·息切れ ·嘔吐 ·意識障害を伴う。心不全では、呼吸困難 ·チアノ一ゼが認められ、血圧が著しく低下することにより、徐脈 ·冷汗，顔面蒼白等のショック症状も認められる。本発明の医薬組成物は、上記のような各種症状に有効である。

本発明化合物は、顕著に c GMPを増やすことから、動脈硬化症、 P T C A後の再狭窄等、血栓症（血管壁の外傷、動脈硬化、血管炎、血小板凝集などにより生じる血栓症）等にも使用できる。特にこれらの冠動脈における疾患は虚血性心疾患の要因としても注目されているものばかりであり、ひいては効果的なより有効性の高い虚血性心疾患予防薬および Zまたは治療薬として期待されるものである。

これらの冠動脈における動脈硬化性疾患の一因である血管平滑筋細胞の増殖は、 P T C A後の冠動脈再狭窄あるいは他の部位での動脈硬化性血管肥厚などに大きく関与していると考えられており、 c GM Pを増やすこと力動脈硬化、 P T C A後の再狭窄において血管平滑筋細胞の増殖の抑制につながり、これらの疾患を予防することも可能である。また、肺高血圧を呈する疾患のうち、たとえば肺気腫や気管支炎の発症初期には肺高血圧の併発はないが、換気不良の長期化につれ肺血管肥厚や細小動脈平滑筋増生などによる肺循環障害が現れ、不可逆的な肺高血圧へと進展してゆくといわれることから、初期の段階で血管平滑筋細胞の増殖の抑制を考え予防的に投与すれば、その後の肺高血圧の発症を抑制することも可能である。

また、 c GM P— P D E阻害作用が有効な疾患として、上記の他に、 c GM P の増加が有効と考えられる、喘息、慢性閉塞性肺疾患（気管支炎 ·肺気腫）、糸球体腎炎 ·糖尿病性肾症を含む糸球体疾患、腎不全、腎炎浮腫、泌尿器 ·生殖器系の疾患（例えば、前立腺肥大、勃起不全および失禁症）、末梢循環障害、末梢血管疾患、脳循環障害（脳梗塞等）、脳機能障害、痴呆、アレルギー疾患（ァトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎）、高血圧症等にも使用できる。特に、喘息、慢性閉塞性肺疾患（気管支炎 ·肺気腫）、糸球体腎炎 ·糖尿病性腎症を含む糸球体疾患、腎不全、腎炎浮腫、泌尿器 ·生殖器系の疾患（例えば、前立腺肥大、勃起不全および失禁症）に使用することが可能である。

腎不全とは、様々な原因に基づく腎機能低下すなわち糸球体濾過量（G F R ) の低下による病態および臨床諸症状である。また、慢性腎不全では一部の糸球体が硬化像を示すが、障害の少ない糸球体にも硬化が進行することで腎不全が進行すると考えられている。糸球体機能の低下は様々な病因により異なるが、 c G M Pを増加させることにって、腎血行動態の改善が G F Rの上昇につながり、その結果、各種排泄物質の体内蓄積が抑制され尿毒症が改善することが可能となる。また、濃縮能の障害による多尿、夜間尿の改善も可能である。腎不全時には不適当な N a、水負荷があると G F R減少のため充分な代償ができず、浮腫、肺水腫、うつ血性心不全、高血圧などがみられるが、これらを改善することも可能である。また、 c G M P増加はメサンギゥム細胞、基質の増加を抑制するため、糸球体硬化を抑制し糸球体疾患、腎不全の進行を抑制することも可能である。すなわち、 c G M Pを增加させることによって、従来薬物で進行を止めることが困難と考えられていた腎不全から末期腎に至る過程を抑止し、腎透析を回避することも可能になる。

本発明の医薬は、医薬組成物の形態で投与される。

本発明の医薬組成物は、本発明の式（I ) で表される化合物の少なくとも一つ以上を含んでいればよく、医薬上許容される担体と組み合わせてつくられる。より詳細には、陚形剤（例；乳糖、白糖、マンニッ卜、結晶セルロース、ケィ酸）、結合剤（例；結晶セルロース、糖類（マンニトール、白糖）、デキス卜リン、'ヒドロキンプロピルセルロース（H P C ) 、ヒドロキシメチルセルロース ( H P M C ) 、ボリビニルピロリドン（ P V P ) 、マクロゴール）、滑沢剤 (例；ステアリン酸マグネシゥム、ステアリン酸カルシウム、タルク）、着色剤、香味剤、崩壊剤（例；トウモロコシデンプン、カルボキシメチルセルロース）、防腐剤、等張化剤、安定化剤（例；糖、糖アルコール）、分散剤、酸化防止剤（例；ァスコルビン酸、プチルヒドロキンァニソ一ル（B H A ) 、没食子酸プロピル、 d 1 —ひ— トコフヱロール）、緩衝剤、保存剤（例；パラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニゥム）、芳香斉 ij (例；バニリン、 1 — メントール、ローズ油）、溶解補助剤（例；コレステロール、トリエタノールァミン）、懸濁化剤、または乳化剤、一般的に用いられる適当な担体または溶媒の類を、本発明の化合物と適宜組み合わせて種々の剤形とすることができる。こうした剤形とは、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、座剤、膣座剤、シロップ剤（経口用液剤、乳化剤）、吸入剤、外用剤、注射剤等があげられ、経口または非経口（例えば、静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、直腸内投与、膣内投与、経皮吸収または経粘膜吸収等）により患者に投与し得る。

本発明の投与量は、通常成人 1 日あたり 0. 1 mg— 2. 5 g、好ましくは 0. 5mg— 1. 0 g、さらに好ましくは 1 mg— 5 0 0 mgである力く、症状あるいは投与経路に応じて適宜増減できる。

全量を 1回あるいは 2— 6回に分割して経口または非経口投与することや、点滴静注等、連続投与することも可能である。実施例

つぎに、本発明をさらに詳細に説明するために実施例をあげるが、本発明はこれに限定されるものではない。

NMRはジヱオル J NM— E X 2 7 0 (J E OL J NM- E X 2 7 0 ) FT— NMR (日本電子（株）製）またはジヱオル J NM-L A 3 0 0 (J EOL J N M-LA 3 0 0 ) FT- MR (データに *を表示、日本電子（株）製）を、 I Rはホリバ（HOR I B A) FT- 2 0 0 ( (株）堀場製作所製）を、融点はメトラー（M e t t i e r) F P— 8 0、 F P— 8 2、 F P— 8 1 HTまたは FP— 9 0 (いずれもメトラー（株））を、それぞれ用いて測定した。実施例中、表題化合物」の後の（）内に、収量と収率を示した。実施例 1 1 0—ブロモ— 2—メトキシー 5— (3—ピリジルメチル） — 4H— ピリド [3， 2, 1一 j k] カルバゾールー 4一オンの合成く工程 1 > 3—ブロモー 6—メトキシカルバブールの合成

室温下、無水メタノール（26 Om 1 ) にナトリウム（23. 3 g) を少しずつ加え、溶解させた。次いで無水ジメチルホルムアミド（ 1 4 0 Om l ) 、ヨウ化銅（ 1 1 7 g) 、 3, 6—ジブ口モカルバゾ一ル（ 1 0 0 g) を順次加え、ァルゴン雰囲気下 2時間加熱還流した。反応液を熱時セライトを用いて濾過し放冷の後、水（2 1) を加え、塩化メチレンにて抽出をした。塩化メチレン層は水、 1規定塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：塩化メチレン二 1 : 1 ) で精製し、表題化合物（33. 4 g ； 3 9%) を得た。

融点： 1 4 9. 9〜 1 5 1. C

I Rスペクトル（KB r錠剤）レ cm"¹ ： 33 9 0, 2900, 1 4 9 1, 1 205, 1 1 6 9, 80 6

NMRスぺクトル（DMSO— d_s ) δ p pm： 1 1. 23 ( 1 H, s) , 8. 3 6 ( 1 H, s) ， 7. 78 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) , 7. 4 8〜 7. 4 0 (3H, m) , 7. 07 ( 1 H, d d, J= 8. 8, 1. 5Hz) , 3. 84 ( 3 H, s)

く工程 2 > 3—プロモー 6—メトキシカルバブール— N— ;5—プロピオン酸の合成

工程 1で得られた化合物（ 30 g) をァセトン（8 0m l ) に懸濁させ、氷浴にて 0°Cとした後、ァクリル酸メチル（2 5m l ) を加え、次いでトリトン B ( 1 Om l ) を滴下した。氷浴をはずし、室温下にて 1時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。ここで得られた残渣をメタノール（3 0m l ) に懸濁させ、室温下、水（6 0m l ) に溶解させた水酸化ナトリウム（ 1 O g) を滴下し 2 0分還流した。減圧下溶媒を留去させた後、水、エーテルを加え、分液した。水層に 4 規定塩酸を加え、酸性とした後、ここで生じた析出物を酢酸ェチルに溶解し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣の粗結晶をへキサン一エーテルで洗浄して濾取し、表題化合物 (3 3. 6 g ； 8 8%) を得た。

融点： 1 4 9. 7〜 1 5 2. 1 °C

I Rスペクトル（KB r錠剤）レ cm一' ： 34 2 5, 2 9 20, 1 7 0 5, 1 6 9 7, 1 4 9 1, 1 2 9 8, 8 0 2

NMRスぺクトル（DMS〇一 d_s ) δ p pm ： 8. 3 8 ( 1 H, d, J= 1. 5 Hz) , 7. 8 1 ( 1 H, d, J= 2. 4 Hz) , 7. 5 9〜

7. 4 9 ( 3 H, m) , 7. 1 1 ( 1 H, d d, J- 8. 8, 2. 4 Hz) , 4. 5 7 (2H, t, J= 6. 8Hz) , 3. 8 4 ( 3 H, s) , 2. 6 7

(2H, t, J= 6. 8Hz)

く工程 3 > 1 0一プロ乇— 5， 6—ジヒドロ— 2—メトキシー 4 H—ピリド

[3, 2, 1— j k] 力ルバゾール— 4—オンの合成工程 2で得られた化合物（ 2 4 g) を無水クロ口ホルム（ 5 0 0 m l ) に懸濁させ、室温下、無水クロ口ホルム（ 3 5 0 m 】）に溶解させた P P E

( 1 1 8 g) を加え、アルゴン雰囲気下 1時間加熱還流した。放冷の後、 1規定 PC

水酸化ナトリウム（ 500 m l ) に注ぎ、クロ口ホルムにて抽出した。クロロホルム層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：塩化メチレン = 1 ： 3) で精製後、粗精製物をメタノールで洗浄し濾取することにより表題化合物（ 1 7. i g ; 75%) を得た。

融点： 1 75. 2〜 1 76. C

I Rスペクトル（KB r錠剤）レ cm"¹ : 29 1 0, 1 672, 1 4 97, 1 479, 797

NMRスぺクトル（DMSO— ds ) δ p pm： 8. 4 9 ( 1 H, s) , 8. 1 4 ( 1 H, d, J= 2. 4 Hz) , 7. 64 ( 2 H, b s) , 7. 36 ( 1 H, d, J= 2. 0 Hz) , 4. 54 ( 2 H, t, J= 7. 1 Hz) , 3. 88 (3H， s) ， 3. 1 3 (2 H, t, J二 7. 1 Hz)

く工程 4 > 1 0—プロモー 2—メトキシー 5— (3—ピリジルメチル） — 4H

• 一ピリド [3, 2, 1一 j k] 力ルバゾール— 4一オンの合成工程 3で得られた化合物（27 g) をエタノール（ 6 0 0 m l ) に懸濁させ、室温下、ピリジン— 3—アルデヒド（ 1 5m 1 ) 、水（ 1 00m 1 ) に溶解させた水酸化ナトリウム（ 20 g) を加え、室温下 1 2時間撹拌した。減圧下溶媒を約半量留去した後に析出結晶を濾取し、水、エタノール、エーテルで順次洗浄し、表題化合物（ 30 g ； 87 %) を得た。

実施例 2 1 0一プロモー 2—ヒドロキシー 5— ( 3—ピリジルメチル） — 4 H

一ピリド [3, 2, 1— j k] 力ルバブール一 4一オンの合成実施例 1で得た 1 0—ブロモ— 2—メトキシ一 5— ( 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [3, 2, 1— j k] カルバゾ一ルー 4—オン（ 1 0. 2 g) を無水塩化メチレン（ 1 0 0 0 m 1 ) に懸濁させ、室温下三臭化ほう素（2 5 g) を滴下し、室温下 1 2時間撹拌した。反応液を氷水（5 0 0 m l ) に注ぎ、この中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を発泡がなくなるまで加え、析出結晶を濾取した。得られた粗結晶を塩化メチレン · メタノール混液で洗浄することにより表題化合物（ 6. 4 g ； 6 5%) を得た。

実施例 3 1 0—ブロモ— 2— t—ブトキシカルボニルメチルォキシ— 5— (3 —ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [3, 2, l— j k] 力ルバブ一ル— 4—オンの合成

実施例 2で得た 1 0—プロモー 2—ヒドロキシ— 5— (3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [3, 2, 1— j k] カルバゾ一ルー 4一オン（4. 4 g) をジメチルスルホキシド（ 2 5 0 m l ) に懸濁させ、炭酸カリウム（4. 5 g) を加え、室温下 3 0分撹拌した後にブロモ酢酸 t—ブチルエステル（2. 1 m l ) を加え、室温下 1 2時間撹拌した。反応液を氷水（ 3 0 0 m l ) に注ぎ、塩化メチレンにて抽出をした。塩化メチレン層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減 E下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； 3%メタノール含有塩化メチレン）で精製することにより表題化合物（3. 4 g ; 6 3%) を得た。

実施例 4 1 0—ブロモー 2— i—プ口ポキシカルボニルメチルォキシー 5—

(3—ピリジルメチル）一 4H—ピリド [3, 2, 1一 j k] 力ルバゾ一ル— 4—オンの合成

実施例 2で得た 1 0—ブロモ— 2—ヒドロキシ一 5— （ 3—ピリジルメチル） — 4 H—ピリド [3， 2, 1— j k] カルバゾ一ルー 4一オン（3. 6 g) をジメチルスルホキシド（ 20 0 m l ) に懸濁させ、炭酸力リウ厶（2. 5 g) を加え、室温下 3 0分撹拌した後にブロモ酢酸 i—プロピルエステル（ 1. 4m l ) を加え、室温下 1 2時間撹拌した。反応液を氷水（ 3 0 0 m l ) に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出をした。酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； 3%メタノール含有塩化メチレン）で精製後、粗精製物をエーテル、少量のメタノールにて洗浄、濾取することにより表題化合物 (2. 6 g ； 5 9%) を得た。

実施例 5 1 0—ブロモ— 2—エトキシカルボニルメチルォキシ— 5— （3—ピリジルメチル） — 4 H—ピリド [3， 2, 1— j k] 力ルバブ一ルー

4一オンの合成

実施例 2で得られた 1 0—ブロモ— 2—ヒドロキン一 5— （ 3—ピリジルメチル）一 4 H— ピリド [ 3 , 2 , j[ — j k ] カルバゾ一ルー 4 一オン

( 1 3. 9 g) をジメチルスルホキシド（5 0 0 m 1 ) に懸濁させ、炭酸力リゥム（ 9. 5 g) を加え、室温下 3 0分撹拌した後にブロモ酢酸ェチルエステル（ 4. 2 m 1 ) を加え、室温下 1 2時間撹拌した。反応液を氷水（ 5 0 0 m 1 ) に注ぎ、析出結晶を瀘取した。粗結晶をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； 3%メタノール含有塩化メチレン）で精製後、粗精製物をクロ口ホルム一へキサンで再沈殿し濾取することにより表題化合物

(9. 0 g ； 5 3%) を得た。

実施例 6 1 0—ブロモ— 2—カルボキンメチルォキシ一 5— (3—ピリジルメチル） — 4 H—ピリド [3, 2, 1一 j k] 力ルバゾール— 4一オンの合成

実施例 5で得た 1 0—ブロモ— 2—エトキシカルボニルメチルォキシー 5― (3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [3, 2， 1— j k] 力ルバブ一ルー 4 —オン（2 g) をエタノール（ 1 0 0m l ) に懸濁させ、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (2 0m l ) を加え、室温下 1 2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後に、残渣を 4規定水酸化ナトリウムと塩化メチレンで分液した。水層に 4規定塩酸を加え P H 6とした後、ここで生じた析出結晶を濾取することにより表題化合物（ 1. 8 g ； 9 6%) を得た。

実施例 7 1 0—ブロモ— 2— n—プロポキシカルボニルメチルォキシー 5—

(3—ピリジルメチル）一 4H—ピリド [3， 2, 1一 j k] 力ルバゾ一ルー 4一オンの合成

実施例 3に準じ 1 0—ブロモ— 2—ヒドロキジ一 5— （3—ピリジルメチル） — 4 H—ピリド [3, 2, 1— j k] カルバゾールー 4—オン（2 5 Omg) とプロモ酢酸 n—プロピルエステル（0. 1 m l ) から表題化合物（ 1 7 Omg ； 5 5 %) を得た。

実施例 8 1 0—プロモー 2— ( 1—エトキンカルボ二ルー 1ーメチルェチルォキシ） — 5— (3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [3, 2, 1 - j k] 力ルバブール— 4—オンの合成

実施例 3に準じ 1 0—ブロモ— 2—ヒドロキシー 5— （ 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [ 3, 2 , 1 — j k] カルバゾールー 4一オン（ 5 0 0 m g) とひ一プロモイソ酪酸ェチルエステル（ 0. 2 2m l ) から表題化合物（470mg ; 74%) を得た。

実施例 1 4 1 0—ブロモ— 2— n—ペンチルォキシカルボニルメチルォキシー

5— (3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [3, 2, 1 - j k] カルバゾールー 4—オンの合成

実施例 6で得た 1 0—プロモー 2—カルボキシメチルォキシ一 5— （3—ピリジルメチル） — 4 H—ピリド [ 3, 2, 1一 j k] カルバゾールー 4一オン ( 3 0 0 mg) を無水ベンゼン（ 1 Om l ) に懸濁させ、室温下塩化チォニル（0. 95m l ) を加え、アルゴン雰囲気下 3時間加熱還流した。放冷の後、減圧下溶媒を留去し、無水ベンゼン（5m l ) を加えて再度溶媒を留去した。ここで得られた残渣を無水塩化メチレン（3m l ) に溶解させ、氷冷下、 1一ペン夕ノール（0. 0 6 5 m l) 、トリェチルァミン（0. 1 8m l ) を溶解させた塩化メチレン（30m l ) 溶液に滴下し、 20分撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンにて抽出をした。塩化メチレン層は飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣の粗結晶をエーテルで洗浄し、濾取することにより表題化合物（20 Omg ； 5 8%) を得た。

実施例 1 7 1 0—ブロモ— 2— ( 3—カルボキシ— 1一トランス—プロぺニルォキシ）一 5— （3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [3， 2， 1 - j k] カルバゾ一ルー 4一オンの合成

実施例 2で得た 1 0—プロモー 2—ヒドロキシ— 5— (3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [3, 2， 1— j k] カルバゾ一ルー 4—オン（40 Omg) をジメチルスルホキシド（3 Om 1 ) に懸濁させ、炭酸力リウ厶（0. 3 g) を加え、室温下 30分撹拌した後に 4—プロモク口トン酸ェチル（0. 1 5m 1 ) を加え、室温下 1 2時間撹拌した。反応液を氷水（ 3 0 0 m l ) に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出をした。酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸ェチル）で精製を行った。ここで得られた粗結晶をェタノ一ル（20m l ) に懸濁させ、 1規定水酸化ナトリウム水溶液（5m l ) を加え、室温下 1 2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後に、水、酢酸ェチルにて抽出を行った。水層に 1規定塩酸を加え pH 7とした後、ここで生じた析出結晶を濾取することにより表題化合物（5 Omg ； 1 0%) を得た。

実施例 1 8 1 0—プロモー 5— （3—ピリジルメチル）一 2— （3—ピリジルメチルォキシ）一 4 H—ピリド [3, 2, 1一 j k] 力ルバゾール一 4一オンの合成

実施例 2で得られた 1 0—プロモー 2—ヒドロキシー 5— (3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [3, 2, 1— j k] 力ルバゾ一ル一 4一オン（3. 9 g) をジメチルスルホキシド（ 2 3 0 m l ) に懸濁させ、炭酸カリウム（4. 0 g) を加え、室温下 3 0分撹拌した後に 3—ピコリルクロライド塩酸塩（ 1. 9 g) を加え、室温下 1 2時間撹拌した。反応液を氷水（ 5 0 0 m l ) に注ぎ、析出結晶を濾取した。得られた粗結晶をメタノールで洗浄、瀘取することにより表題化合物（2. 9 g ； 6 1 %) を得た。

実施例 2 2 2—ベンジルォキシ一 1 0—ブロ乇— 5— (3—ピリジルメチル）

一 4 H—ピリド [3， 2, 1一 j k] カルバゾ一ルー 4—オンの合成

実施例 2で得られた 1 0—ブロモー 2—ヒドロキシー 5— （3—ピリジルメチ P

ル）一 4 H—ピリド [3, 2, 1一 j k] 力ルバブール一 4—オン（2. 0 g) を無水ジメチルホルムアミド（64m l ) 、無水テトラヒドロフラン（ 1 20 m l ) 混合溶媒に懸濁させ、氷冷下、水素化ナトリウム（60% ; 26 Omg) を加えた後、ベンジルブ口マイド（4 0 Omg) を滴下し、室温下 1 2時間撹拌した。反応液に少量のメタノールを加えた後、酢酸ェチルにて抽出した。酢酸ェチル層を 1規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； 3%メタノール含有塩化メチレン）で精製し、表題化合物

( 1. 7 g ； 67%) を得た。

実施例 24 2 - ( 5—ァセトキシメチルー 3—ピリジルメチルォキシ） — 1 0 —プロモー 5— （3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [3， 2, 1 - j k] カルバゾ一ルー 4—オンの合成

く工程 1〉ピリジン一 3, 5—ジカルボン酸ジメチルエステルの合成ピリジン一 3， 5—ジカルボン酸（8. 3 g) を無水メタノール（6 Om 1 ) に懸濁させ、室温下、塩化チォニル（ 1 1 m l ) を滴下し、アルゴン雰囲気下 1. 5時間加熱還流した。放冷の後、減圧下溶媒を留去し、水 -酢酸ェチルにて抽出をした。酢酸ェチル層は飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 '减圧下溶媒を留去し、表題化合物（ 7. 5 g

; 78%) を得た。

融点： 8 3. 5〜 84. 5°C

I Rスペクトル（KB r錠剤）レ cm— ¹ : 1 734， 1 60 3, 1 3 1 5, 1 2 6 9, 1 24 0, 9 95， 74 6 NMRスぺクトル（*DMS〇一d_s ) δ ppm : 9. 3 0 (2H, s) , 8. 6 6 ( 1 H, s) , 3. 9 3 ( 6 H, s)

く工程 2 >ピリジン— 3, 5—ジメタノールモノアセテートの合成工程 1で得られた化合物（ 1 1. 9 g) を無水エーテル（ 30 0 m l ) に溶解させ、氷浴にて 0°Cとした後、リチウムアルミニウムハイドライド（6 g) を少量ずつ加え、徐々に昇温させ、室温下 1 2時間撹拌した。再度、氷浴にて冷却し、メタノール（4 0 0 m 1 ) を加え、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； 3%メタノール含有クロ口ホルム）で精製後、粗精製物をへキサン 'エーテル混液で結晶化させ粗結晶として得た。ここで得られた結晶（3. 4 g) をピリジン（ 1 0m l ) に懸濁させ、室温下、ァセチルクロライド（ 1. 8m l ) を滴下した。滴下後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； 3%メタノール含有クロロホルム）で精製後、粗精製物をメタノールで洗浄し濾取することにより表題化合物（ 1 g ； 2 3 %) を得た。

融点： 1 5 2. 2〜 1 3 0. 9 °C

I Rスペクトル（KB r錠剤）リ cm"¹ ： 3 3 0 5, 2 7 4 0, 27 0 0， 1 7 4 7, 1 5 6 6, 1 2 3 0, 1 0 7 2

NMRスぺクトル（*DMSO— d_s ) (5 p pm： 8. 7 9 ( 1 H, s) , 8. 74 ( 1 H, s) , 8. 3 7 ( 1 H, s ) , 5. 2 5 ( 2 H, s ) , 4. 6 8 (2H, s) , 2. 1 1 ( 3 H, s)

く工程 3 > 3—ァセトキシメチルー 5—クロロメチルピリジンの合成工程 2で得られた化合物（ 5 0 Omg) を無水ベンゼン（ 8m l ) に懸濁させ、室温下、塩化チォニル（0. 2m l ) を滴下し、室温下 1 5分撹拌した。減圧下溶媒を留去し、表題化合物（5 4 Omg ； 8 3%) を得た。

I Rスペクトル（n e a t) レ cm"¹ : 3 3 9 6, 3 3 6 7, 1 7 1 6, 1 6 3 3, 1 5 62, 1 3 8 5, 1 227, 1 0 5 7

NMRスぺクトル（*DMSO—d_s ) δ p pm： 8. 7 6 ( 1 H, d, J= 1. 8Hz) , 8. 70 ( 1 H, d, J= 1. 8Hz) ， 8. 1 6 ( 1 H, s) , 5. 20 (2H, s) , 4. 9 0 ( 2 H, s) , 2. 1 0 ( 3 H, s) く工程 4 > 2 - ( 5—ァセトキシメチルー 3—ピリジルメチルォキシ）一 1 0

—プロモー 5— ( 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [3, 2, 1一 j k] カルバゾ一ル— 4—オンの合成

実施例 1 8に準じ 1 0—プロモー 2—ヒドロキシ— 5 — （ 3—ピリジルメチル） — 4 H—ピリド [3, 2, 1— j k] カルバゾ一ルー 4一オン（4 0 0 mg) と工程 3で得た化合物（2 8 Omg) から表題化合物（4 8 Omg ； 8 6 %) を得た。

実施例 25 1 0—ブロモ— 2— （ 5—ヒドロキシメチルー 3—ピリジルメチルォキシ）一 5— (3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [3, 2, 1 - j k] カルバゾ一ルー 4一オンの合成

実施例 2 4で得た 2— （ 5—ァセトキシメチル— 3—ピリジルメチルォキジ） — 1 0—ブロモ一 5— （ 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [ 3 , 2, 1 - j k] カルバゾールー 4一オン（2 0 0mg) をメタノール（ 1 Om l ) に懸濁させ、水酸化ナトリゥム水溶液（水酸化ナトリウム 8 5 m gを水 0. 8m l に溶かした溶液）を加え、室温下 1時間撹拌した。析出結晶をメタノール、エーテルで順次洗浄し、濾取することにより表題化合物（ 1 8 Omg ； 9 7%) を得た。

実施例 2 6 1 0—プロモー 2— (3—ヒドロキシプロピルォキシ）一 5— （3 —ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [ 3, 2, 1 — j k] カルバゾ一ルー 4一オンの合成

実施例 2で得られた 1 0—ブロモー 2—ヒドロキシー 5— (3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [3, 2, 1— j k] カルバゾ一ルー 4一オン（0. 6 g) をジメチルスルホキシド（4 0m 1 ) に懸濁させ、炭酸力リウ厶（0. 8 g) を加え、室温下 3 0分撹拌した後に 3—プロモー 1一プロパノール（0. 3m l ) を加え、室温下 1 2時間撹拌した。反応液を氷水（ 5 0 0 m l ) に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出をした。酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； 3%メタノール含有塩化メチレン）で精製することにより表題化合物（ 0. 25 g ； 3 7 を得た。

実施例 3 2 1 0—プロモー 2— （ 4ーヒドロキシ— 2—ォキソプチルォキシ） — 5— （ 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [ 3 , 2, 1 — j k] カルバゾ一ルー 4一オンの合成

く工程 1 > 4一クロロアセト酢酸ェチルエチレンァセタールの合成

4一クロロアセト酢酸ェチル（5 g) 、エチレングリコール（ 1 7m 1 ) 、トシル酸（ 0. 1 g) をベンゼン中に加えアルゴン雰囲気下 1 6時間加熱還流した。（この際、反応装置に deansteak を用いて系中より水を強制的に除去した。）放冷の後、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出をした。酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル =20 : 1) で精製することにより表題化合物（2. 0 g ； 32%) を得た。

I Rスペクトル（n e a t) cm— ¹ : 2983, 2900, 1 73 6, 1 207, 1 1 0 1, 1 032

NMRスぺクトル（*CDC 1₃ ) 5 p pm： 4. 1 7 ( 2 H, q,

J=7. 0Hz) ， 4. 08 (4 H, s) , 3. 75 (2 H, s) , 2. 8 5 (2H, s) , 1. 28 (3 H, t, J = 7. 0 Hz)

く工程 2 > 4—クロ口一 1—ブ夕ノール一 3—オンエチレンァセタールの合成

工程 1で得られた化合物（ 1. 4 1 g) を無水テトラヒドロフラン（ 5 0 m l ) に溶解し、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（0. 26 g) を少量ずつ加え、 1時間撹拌した。氷冷下にて飽和塩化アンモニゥム水溶液を発泡がなくなるまで少量ずつ加えた後、水を加え、酢酸ェチルにて抽出をした。酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで洗浄後、 '减圧下溶媒を留去し、表題化合物（ 1. 0 g ； 92%) を得た。

I Rスペクトル（n e a t ) リ cm^-1 ： 29 6 6, 28 9 5, 1 64 1 , 1 3 1 , 1 1 1 9, 1 039

NMRスぺクトル（*CDC 1₃ ) 5 p pm： 4. 1 0 (4 H, s) ,

3. 82〜3. 75 (2H, m) , 3. 54 ( 2 H, s) , 2. 44〜2. 4 1 ( 1 H, m) , 2. 1 2 ( 2 H, t, J= 5. 6 Hz) く工程 3 > 4—クロロー 1—ブタノ一ルー 3—オンの合成工程 2で得られた化合物（0. 2 5 g) をテトラヒドロフラン（ 1 0m 1 ) に溶かし、 4規定塩酸（5m l ) を加えた後、水浴にて 5 (TCに加温し、 1 6時間撹拌した後、エーテルにて抽出をした。酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一（溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) で精製することにより表題化合物（2 Omg ； 1 2%) を得た。

I Rスペクトル（n e a O レ cm"¹ ： 2 9 3 9, 2 8 9 5, 1 73 2, 1 3 9 8, 1 0 5 1, 7 7 0

NMRスぺクトル（*CDC 1₃ ) <5 p pm： 4. 1 4 ( 2 H, s) ，

3. 9 5〜 3. 8 9 (2H, m) , 2. 8 7 ( 2 H, t， J= 5. 4Hz) , 2. 2 3〜2. 2 1 ( 1 H, m)

く工程 4 > 1 0—プロモー 2— （4—ヒドロキシー 2—ォキソプチルォキシ）

— 5— ( 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [ 3 , 2, 1 一 j k] 力ルバブール— 4一オンの合成

実施例 2 6に準じ 1 0—プロモー 2—ヒドロキシ— 5— ( 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [ 3, 2, 1 一 j k] カルバゾ一ルー 4一オン（ 4 0 mg) と工程 4で得られた化合物（ 1 5mg) から表題化合物（8 1 mg ； 2 9 %) を得た。

実施例 3 3 1 0—プロモ— 2ーェトキシ— 5— （ 3—ピリジルメチル） ― 4 H

—ピリド [3, 2, 1一 j k] カルバゾ一ル— 4一オンの合成実施例 2で得られた 1 0—ブロモ— 2—ヒドロキシ— 5— (3—ピリジルメチル） —4H—ピリド [3, 2, 1— j k] 力ルバゾ一ル— 4—オン（0. 3 g) をジメチルスルホキシド（20m l ) に懸濁させ、炭酸力リウム（0. 2 g) を加え、室温下 30分撹拌した後にヨウ化工チル（0. 1 3m l ) を加え、温浴下 80でで 6時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出をした。酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸ェチル）で精製することにより表題化合物（0. 1 6 g ； 45%) を得た。実施例 34 1 0—ブロモ— 2—ブトキシ— 5— （3—ピリジルメチル） — 4H —ピリド [3, 2， 1 - j k] カルバゾ一ルー 4一オンの合成実施例 2で得られた 1 0—プロモ— 2—ヒドロキシ— 5— ( 3—ピリジルメチル） — 4 H—ピリド [3, 2, 1一 j k] 力ルバゾ一ル— 4—オン（0. 3 g) をジメチルスルホキシド（30m l ) に懸濁させ、炭酸カリウム（0. 2 g) を加え、室温下 30分撹拌した後に 1—ョードブ夕ン（ 0. 1m l ) を加え、室温下 1 2時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出をした。酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸ェチル）で精製することにより表題化合物（0. 25 g ； 73%) を得た。実施例 38 2—ァセトキシ— 1 0—ブロモ— 5— (3—ピリジルメチル） ―

4 H—ピリド [3, 2, 1— j k] 力ルバゾール— 4一オンの合成実施例 2で得られた 1 0—ブロモ— 2—ヒドロキシ— 5— (3—ピリジルメチル） — 4 H—ピリド [3， 2, 1 — j k] カルバゾ一ルー 4一オン（ 2 0 0 mg) をピリジン（5m l) に懸濁させ、無水酢酸（0. 1 4ml ) を加え、室

9 0

26 温下 2時間撹拌した。反応液に少量のメタノールを滴下した後に、減圧下溶媒を留去し、残渣の粗結晶をメタノール、エーテルで順次洗诤することにより表題化合物（ 1 0 Omg ； 4 6%) を得た。

実施例 3 9 1 0—ブロモ— 2— (2—才キソブチルォキシ） — 5— (3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [3, 2, 1 - j k] 力ルバブール一 4—オンの合成

実施例 2で得られた 1 0—ブロモー 2—ヒドロキシ— 5— （3—ピリジルメチル）一 4H—ピリド [3, 2, 1— j k] カルバゾールー 4一オン（0. 3 g) をジメチルスルホキシド（20m l ) に懸濁させ、炭酸カリウム（0. 2 g) を加え、室温下 3 0分撹拌した後に 1一プロモー 2—ブタノン（0. 1 m l ) を加え、室温下 1 2時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、析出結晶を濾取した。得られた粗結晶をメタノ一ル、エーテルで順次洗浄することにより表題化合物 ( 1 9 2mg ; 5 5%) を得た。

実施例 4 1 1 0—ブロモ— 2— （ 2—ヒドロキシペンチルォキシ） — 5—

(3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [3, 2, 1— j k] カルバゾ一ルー 4一オンの合成

実施例 4 0で得た 1 0—プロモー 2— （2—ォキソペンチルォキシ）一 5— (3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [3, 2, 1— j k] カルバゾ一ルー 4 一オン（4 0 Omg) を無水メタノール（2 0m l ) に懸濁させ、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（9 2mg) を少量ずつ加え、室温下 1 2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後に、水、塩化メチレンを加えて抽出を行った。塩化メチレン層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 '减圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； 4%メ夕ノール含有塩化メチレン）で精製し、表題化合物（ 1 4 Omg ； 28%) を得た。

実施例 4 3 1 0—プロモー 2— (N—ェチルカルバモイルメチルォキシ）一

5— （3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [3, 2, 1— j k] カルバゾ一ルー 4—オンの合成

実施例 6で得られた 1 0—ブロモー 2—カルボキシメチルォキシ— 5— （3— ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [3, 2, 1一 j k] 力ルバゾール— 4一オン ( 3 0 Omg) を無水ベンゼン（ 1 Om 1 ) に懸濁させ、塩化チォニル（ 1 m l ) を加え、アルゴン雰囲気下 3時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、ここで得られた残渣を 1規定水酸化ナトリウム（ 0. 6m】）、ェチルァミン (7 0%水溶液； 5m l ) 混合溶液中に室温下にて加えた。析出結晶を水、メタノール、エーテルで順次洗浄することにより表題化合物（ 1 3 Omg ； 4 3%) を得だ。

実施例 4 4 1 0—プロモー 2— (4—モルホリノカルボニルメチルォキシ）一

5— ( 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [3， 2, 1 — j k] 力ルバブール一 4一オンの合成

実施例 6で得られた 1 0—ブロモー 2—カルボキシメチルォキシ— 5— ( 3 - ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [ 3, 2， 1 一 j k] カルバゾ一ルー 4—オン ( 1 g) を無水ベンゼン（3 0m l ) に懸濁させ、塩化チォニル（3m l ) を加え、アルゴン雰囲気下 3時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、ここで得られた残渣を無水塩化メチレン（ 5 Ο ΙΏ 1 ) に溶解させた、モルホリン（ 0 . 2 m l ) 、トリェチルァミン（0. 3m 1 ) 混合溶液中に室温下にて加えた。 3 0 分撹拌の後、水、酢酸ェチルを加え抽出を行った。酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣の粗結晶をエタノールで再結晶することにより表題化合物（ 2 6 Omg ； 5 1 を得た。

実施例 4 6 1 0—ブロモ— 2— （4一カルボキシ— 1ーピペリジノカルボニルメチルォキシ）一 5— ( 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [3, 2, 1一 j k] 力ルバブ一ル— 4—オンの合成実施例 4 5で得られた 1 0—プロモ— 2— （4—ェトキシカルボニル— 1一ピペリジノカルボニルメチルォキシ）一 5— （3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [3, 2, 1 — j k] カルバゾ一ルー 4一オン（ 2 5 Omg) をェタノ一ル（3 Om l ) に懸濁させ、 1規定水酸化ナトリウム水溶液（8m l ) を加え、室温下 9 0分撹拌した。減圧下溶媒を留去した後に、水、酢酸ェチルを加え抽出を行った。水層に 1規定塩酸を加え pH 6 とした後に、酢酸ェチルにて抽出を行った。酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 '减圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール = 5 ： 1 ) で精製後、粗精製物をエーテルで洗浄し瀘取することにより表題化合物（ 1 0 Omg ； 4 2%) を得た。

実施例 4 7 1 0—プロモー 2— (N—ヒドロキシメチルカルバモイルメチルォキシ） — 5— (3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [3, 2, 1 - j k] カルバゾ一ルー 4一オンの合成

実施例 2で得られた 1 0—プロモー 2—ヒドロキシ— 5— （ 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [3, 2, 1 — j k] カルバゾールー 4一オン（ 2 5 0 mg) をジメチルスルホキシド（20m l ) に懸濁させ、炭酸カリウム（2 1 3 mg) を加え、室温下 3 0分撹拌した後に N—ヒドロキシメチル— 2—クロロアセトアミド（ 1 3 Omg) 、ヨウ化カリウム（ 1粒）を加え、室温下 3 6時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出をした。酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を熱時メタノールで洗浄することにより表題化合物（ 1 1 6mg ； 3 8 %) を得た。

実施例 4 8 1 0—プロモー 2—メトキシー 5—メチルー 4 H—ピリド [3,

2, 1 - j k] カルバゾール— 4—オンの合成

く工程 1 > 3—ブロモー 6—メトキシカルバゾ一ルー N— ーメチルーープ口ピオン酸の合成

実施例 1 く工程 1 >で得た 3—プロモー 6—メトキシカルバゾ一ル（2 0 g) を無水テトラヒドロフラン（ 2 0 0 m l ) に溶解させ、メタクリル酸メチル

(7 7. 6m 1 ) ついでトリトン B ( 0. 7 m 1 ) を加え、アルゴン雰囲気下 2 時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、ここで得られた残渣をメタノール

(6 0m l ) に懸濁させ、室温下、水（ 8 0 m 1 ) に溶解させた水酸化ナトリゥム（ 6. 4 g) を滴下し室温下 1 2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去させた後、水、エーテルを加え、分液した。水層に 4規定塩酸を加え、酸性とした後、酢酸ェチルを加え分液し、酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣の粗結晶をへキサン、ェ一テルで洗浄し濾取することにより表題化合物（2 5. 0 g ； 9 5%) を得た。融点： 1 8 3. 4〜 1 8 6. 0 °C

I Rスぺクトル（KB r錠剤）レ cm-' : 34 20, 2 9 5 0, 1 6 9 7, 1 9 1 , 8 0 0

NMRスぺクトル（DMSO— d₆ ) δ p pm： 8. 3 8 ( 1 H, s) , 7. 8 0 ( 1 H, s) , 7. 5 7〜 7. 4 9 (3H, m) , 7. 1 5〜 7. 0 8 ( 1 H, m) , 4. 5 8 ( 1 H, m) , 4. 34 ( 1 H, m) , 3. 8 4 (3 H ， s) , 3. 0 7〜2. 8 8 ( 1 H, m) , 1. 0 4 ( 3 H， d,

J= 6. 4 Hz)

く工程 2 > 1 0ーブロモ— 5, 6—ジヒドロ— 2—メトキシ一 5—メチル一

4 H—ピリド [3， 2, 1— j k] カルバゾ一ルー 4—オンの合成工程 1で得られた化合物（3 0 g) をトルエン（ 1 2 0 0 m l ) に懸濁させ、五酸化ニリン（2 0 g) を加え、アルゴン雰囲気下 1 2時間加熱還流した。（途中、五酸化二リン（ 2 0 g) を 2回追加した。 ) 放冷の後、反応液を氷水 ( 1 0 0 0 m l ) に注ぎ、セライトを用いて浮遊物を濾別した後に、酢酸ェチルにて抽出をした。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 '减圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル二 5 : 1 ) で精製後、粗精製物をエタノールで再結晶し濾取することにより表題化合物（ 1 6. 0 g ； 5 6%) を得た。

融点： 1 6 3. 8〜 1 6 6. 6 °C

I Rスペクトル（KB r錠剤）レ cm"¹ ： 1 6 8 7, 1 6 72, 1 4 9 7, 1 4 7 9, 1 4 4 4, 1 1 9 4, 7 9 7

NMRスぺクトル（DMSO— d_s ) 5 p pm ： 8. 4 7 ( 1 H, s) , 8. 1 2 (1 H, d, J= l . 5 Hz) , 7. 76〜7. 58 ( 2 H, m) , 7. 36 ( 1 H， d, J= 1. 5Hz) , 4. 77 ( 1 H, d d,

J= 1 1. 8, 6. 5Hz) , 4. 0 6 ( 1 H, d d, J= 1 1. 8,

1 1. 8Hz) , 3. 87 (3 H, s) , 3. 32〜 3. 23 ( 1 H, m) , 1. 28 (3H, d, J= 6. 5Hz)

く工程 3 > 1 0—プロモー 2—メトキシー 5—メチル一 4 H—ピリド [3,

2, 1 - j k] カルバゾ一ル— 4一オンの合成

工程 2で得られた化合物（5. 9 g) を無水ジォキサン（ 4 00 m l ) に溶解させ、室溫下 DDQ (5. 8 g) を加えた後、アルゴン雰囲気下 23時間加熱還流した。（途中、 DDQ (2 g) を 2回追加した。）放冷の後、反応液を 1規定水酸化ナトリゥム水溶液（ 500 m l ) に加え、酢酸ェチルにて抽出した。酢酸ェチル層を 1規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗結晶をメタノール ( 6 O'm 1 ) で加熱洗浄し濾取することにより表題化合物（4. 8 g ； 8 2%) を得た。

実施例 4 9 1 0一プロモ— 2—ヒドロキジ一 5—メチルー 4 H—ピリド [3,

2, 1— j k] 力ルバゾ一ル— 4一オンの合成

実施例 4 8で得た 1 0—プロモー 2—メトキシー 5—メチル _ 4 H—ピリド [3, 2, 1一 j k] カルバゾ一ルー 4一オン（4. 8 g) を無水塩化メチレン（ 4 00 m l ) に懸濁させ、室温下三臭化ほう素（25 g) を滴下し、室温下 1 2時間撹拌した。反応液を氷水（ 1 5 0 0 m l ) に注ぎ、析出結晶を濾取した。得られた粗結晶をエーテルで洗浄し濾取することにより表題化合物 (4. 6 g ；定量的）を得た。

実施例 50 1 0—プロモ— 2— tーブトキシカルボニルメチルォキシ— 5—メチルー 4 H—ピリド [3, 2, 1一 j k] 力ルバゾ一ル— 4—オンの合成

実施例 4 9で得た 1 0—プロモー 2—ヒドロキシ— 5—メチル— 4 H—ピリド [3, 2, 1一 j k] 力ルバブール— 4一オン（25 Omg) をジメチルスルホキシド（ 1 Om 1 ) に懸濁させ、炭酸力リウム（2 1 Omg) を加え、室温下 30分撹拌した後にブロモ酢酸 t—ブチルエステル（0. 1 3m l ) を加え、室温下 2. 5時間撹拌した。反応液を氷水（50m l ) に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出をした。酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； 2%メタノール含有塩化メチレン）で精製後、粗精製物をエーテルにて洗浄、濾取することにより表題化合物（ 1 3 Omg ； 3 9%) を得た。

実施例 5 1 1 0—プロモー 5—メチルー 2— i一プロポキシカルボニルメチルォキシ一 5— （3—ピリジルメチル）一 4H—ピリド [3, 2, 1 - j k] カルバゾ一ルー 4—オンの合成

実施例 4 9で得た 1 0—プロモ— 2—ヒドロキシ— 5—メチルー 4 H—ピリド [3, 2, 1— j k] 力ルバブ一ルー 4一オン（25 Omg) をジメチルスルホキシド（ 1 Om l ) に懸濁させ、炭酸力リウム（ 2 1 Omg) を加え、室温下 30分撹拌した後にブロモ酢酸 i一プロピルエステル（0. 1 2m l ) 、よう化カリウム（ 1粒）を順次加え、室温下 1 2時間撹拌した。反応液を氷水（5 0 m l ) に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出をした。酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾壌後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸ェチル）で精製後、粗精製物をエーテルにて洗浄、濾取することにより表題化合物（ 2 2 0 mg ； 6 7 %) を得た。

実施例 5 2 1 0—プロモー 2—ェトキシカルボニルメチルォキン一 5—メチル一 4 H—ピリド [3， 2, 1一 j k] カルバゾ一ルー 4—オンの合成

実施例 4 9で得た 1 0—プロモー 2—ヒドロキシー 5—メチル一 4 H—ピリド

[3, 2， 1一 j k] カルバゾールー 4一オン（4 0 0 mg) をジメチルスルホキシド（ 1 O m l ) に懸濁させ、炭酸力リウム（ 0. 3 4 g) を加え、室温下 3 0分撹拌した後にブロモ酢酸ェチルエステル（0. 1 6m l ) を加え、室温下 i 2時間撹拌した。反応液を氷水（5 0m l ) に注ぎ、析出結晶を濾取した。得られた粗結晶を水、エタノール、エーテルで順次洗浄し、濾取することにより表題化合物（ 3 6 0 m g ； 7 1 %) を得た。

実施例 5 3 1 0—ブロモ— 2—カルボキシメチルォキシ— 5—メチルー 4 H—

ピリド [ 3 , 2， 1 - j k ] カルバゾ一ル— 4—オンの合成実施例 5 2で得た 1 0—プロモ— 2—エトキシカルボニルメチルォキシー 5 - メチル一 4 H—ピリド [3， 2， 1一 j k] 力ルバゾール一 4一オン（2 0 0 mg) をエタノール（1 0 m l ) 、塩化メチレン（ 1 0 m l ) の混合溶液に懸濁させ、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液（ 1 m l ) を加え、室温下 9 0分撹拌した。減圧下溶媒を留去した後に、水を加え 1規定塩酸を加え pH 1とした後、析出結晶を濾取することにより表題化合物（1 7 Omg ； 9 1 %) を得た。実施例 54 1 0ーブロモー 5—メチルー 2— (3—ピリジルメチルォキシ）一 4H—ピリド [3, 2, 1一 j k] 力ルバブ一ルー 4一オンの合成実施例 4 9で得た 1 0—プロモー 2—ヒドロキシー 5—メチルー 4 H-ピリド [3, 2, 1— j k] カルバゾ一ルー 4一オン（3 5 Omg) をジメチルスルホキシド（ 1 4 m 1 ) に懸濁させ、炭酸力リウム（ 4 4 Omg) を加え、室温下 3 0分撹拌した後に 3—ピコリルクロライド塩酸塩（ 1 9 Omg) を加え、室温下 1 2時間撹拌した。反応液を水水（5 0 Om l ) に注ぎ、析出結晶を濾取した。得られた粗結晶をメタノール、エーテルで順次洗浄、濾取することにより表題化合物（ 270 m g ； 6 0 を得た。

実施例 5 5 1 0—ブロモー 2— （4—ヒドロキシブチルォキシ）一 5—メチル

一 4 H—ピリド [3, 2， 1一 j k] 力ルバゾール— 4—オンの合成

実施例 4 9で得た 1 0—プロモー 2—ヒドロキシ— 5―メチルー 4 H—ピリド [3, 2, 1一 j k] カルバゾ一ルー 4一オン（2 5 Omg) をジメチルスルホキシド（ 1 1 ) に懸濁させ、炭酸力リウ厶（ 2 1 Omg) を加え、室温下 3 0分撹拌した後に 4一クロロー 1ーブタノール（0. 0 9m l ) を加え、温浴にて 8 0°Cとし 1 4時間撹拌した。反応液を氷水（ 5 0 0 m l ) に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出をした。酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ厶で乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； 4 %メタノール含有塩化メチレン）で精製することにより表題化合物（ 8 0 m g ； 2 6 %) を得た。実施例 56 2—ァセトキシー 1 0—プロモー 5—メチルー 4 H—ピリド [3, 2, 1 - j k] カルバゾ一ルー 4一オンの合成

実施例 4 9で得た 1 0—ブロモ— 2—ヒドロキシー 5—メチルー 4 H— ピリド [3, 2, 1— j k] 力ルバブ一ルー 4—オン（20 Omg) をピリジン (6m l ) に懸濁させ、無水酢酸（0. 1 8m l) を加え、室温下 40分撹拌した。反応液に少量のメタノールを滴下した後に、減圧下溶媒を留去し、残渣をエタノール、エーテルで順次洗浄することにより表題化合物（ 1 6 Omg ； 70%) を得た。

実施例 57 1 0—ブロモ— 2— (2—ォキソペンチルォキシ）一 5—メチルー

4 H—ピリド [3， 2, 1一 j k] カルバゾ一ルー 4一オンの合成実施例 4 9で得た 1 0—ブロモー 2—ヒドロキシ— 5—メチルー 4 H—ピリド [3, 2, 1— j k] 力ルバブ一ルー 4一オン（25 Omg) をジメチルスルホキシド（ 1 Om 1 ) に懸濁させ、炭酸力リウ厶（2 1 Omg) を加え、室温下 30·分撹拌した後に 1—プロモー 2—ペン夕ノン（ 1 88mg) を加え、室温下 1 2時間撹拌した。反応液を氷水（ 500 m l ) に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出をした。酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ一 (溶出溶媒； 2%メタノール含有塩化メチレン）で精製することにより表題化合物（ 1 50 ΙΏ g ； 4 8 %) を得た。

実施例 58 1 0—プロモー 2—メトキシ一 4 H—ピリド [3, 2, 1— j k] カルバゾ一ルー 4一オンの合成

実施例 1 く工程 3 >で得た 1 0—ブロモー 5, 6—ジヒドロー 2—メトキシー 4 H—ピリド [3, 2, 1— j k] 力ルバゾール— 4—オン（3. 6 g) を無水ジォキサン（ 300 m l) に溶解させ、室温下 DDQ (3. 0 g) を加えた後、アルゴン雰囲気下 5時間加熱還流した。放冷の後、反応液を 1規定水酸化ナトリゥ厶水溶液（500 m l ) に加え、酢酸ェチルにて抽出した。酢酸ェチル層を 1 規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； 3%メタノール含有塩化メチレン）で精製し、表題化合物 (2. 9 g ； 79%) を得た。

実施例 5 9 1 0—ブロモ— 2—ヒドロキジ一 4 H—ピリド [ 3 , 2, 1 - j k] 力ルバゾール— 4一オンの合成

実施例 58で得られた 1 0—ブロモ— 2—メトキシ— 4 H—ピリド [3, 2, 1— j k] カルバゾール— 4一オン（3. 2 g) を無水塩化メチレン（5 00 m l ) に懸濁させ、室温下三臭化ほう素（25 g) を滴下し、室温下 1 2時間撹拌した。反応液を氷水（ 1 1 ) に注ぎ、析出結晶を濾取した。また、濾液の塩化メチレン層は飽和食塩水で洗净し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。ここで得られた 2種の混合結晶を合わせて、再度、同様の反応を行つた。反応液を氷水（ 1 1 ) に注ぎ、析出結晶を濾取した。得られた粗結晶をクロ口ホルム · メタノール混液で加熱洗浄し濾取することにより表題化合物（2. 4 g ； 78%) を得た。

実施例 6 0 1 0—ブロモ— 2— t一ブトキシカルボニルメチルォキシー 4 H- ピリド [3， 2, 1一 j k] カルバゾールー 4一オンの合成実施例 5 9で得られた 1 0—ブロモ— 2—ヒドロキシ— 4 H—ピリド [3, 2, 1一 j k] 力ルバブ一ル一 4—オン（ 2. 5 g) をジメチルスルホキシド（1 2 Om l ) に懸濁させ、炭酸カリウム（2. 2 g) を加え、室温下 30分撹梓した後にブロモ酢酸 t一ブチルエステル（ 1. 4m l ) を加え、室温下 1 2 時間撹拌した。反応液を氷水（ 900 m l ) に注ぎ、析出結晶を濾取した。粗結晶をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； 2%メタノ一ル含有塩化メチレン）で精製し、表題化合物（ 1. 9 g ； 6 8%) を得た。実施例 6 1 1 0—ブロモー 2— i一プロボキシカルボニルメチルォキシ— 4 H —ピリド [3, 2, 1— j k] カルバゾ一ルー 4一オンの合成実施例 5 9で得た 1 0—ブロモ— 2—ヒドロキシー 4 H—ピリド [3, 2, 1 - j k] カルバゾ一ルー 4一オン（ 3 g) をジメチルスルホキシド（ 1 2 0 m l ) に懸濁させ、炭酸カリウム（2. 6 g) を加え、室温下 30分撹拌した後にブロモ酢酸 i—プロピルエステル（ 1. 4m l ) 、よう化カリウム（ 1粒）を順次加え、室温下 1 2時間撹拌した。反応液を氷水（ 500 m l ) に注ぎ、析出結晶を濾取した。粗結晶をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； 1 %メタノール含有塩化メチレン）で精製し、表題化合物（2. 0 g ； 5 1 %) を得た。

実施例 62 1 0—プロモー 2—エトキシカルボニルメチルォキジ— 4 H—ピリド [3, 2, 1一 j k] 力ルバブール— 4一オンの合成実施例 5 9で得られた 1 0—プロモー 2—ヒドロキシー 4 H—ピリド [3， 2, 1— j k] カルバゾ一ルー 4—オン（4 0 Omg) をジメチルスルホキシド ( 1 0m l ) に懸濁させ、炭酸力リウ厶（0. 34 g) を加え、室温下 30分撹拌した後にブロモ酢酸ェチルエステル（0. 1 5m】）を加え、室温下 1 2時間撹拌した。反応液を氷水（5 0m l ) に注ぎ、析出結晶を濾取した。得られた粗結晶を水、エタノール、エーテルで順次洗浄し、濾取することにより表題化合物 (4 1 Omg ； 8 4 %) を得た。

実施例 6 3 1 0—ブロモ— 2—カルボキシメチルォキシー 4 H—ピリド [3,

2, 1 - j k] カルバゾ一ルー 4一オンの合成

実施例 62で得られた 1 0—ブロモ— 2—エトキシカルボニルメチルォキシー 4 H—ピリド [3, 2, 1— j k] カルバゾールー 4—オン（2 0 Omg) をェ夕ノール（ 1 0m l ) , 塩化メチレン（1 0m l ) の混合溶液に懸濁させ、 1親定水酸化ナトリゥム水溶液 U m 1 ) を加え、室温下 1 0分撹拌した。減圧下溶媒を留去した後に、水を加え 1規定塩酸を加え pH 1 とした後、析出結晶を濾取することにより表題化合物（ 1 6 Omg ; 8 4%) を得た。

実施例 6 4 1 0—ブロモ— 2— （3—ピリジルメチルォキシ）一 4 H—ピリド

[3, 2, 1 — j k] 力ルバブ一ルー 4—オンの合成実施例 5 9で得られた 1 0—プロモー 2—ヒドロキシ— 4 H—ピリド [3, 2， 1 - j k ] 力ルバブ一ルー 4一オン（3 0 Omg) をジメチルスルホキシド (2 0m l ) に懸濁させ、炭酸カリウム（4 0 Omg) を加え、室温下 3 0分撹拌した後に 3—ピコリルクロライド塩酸塩（ 1 8 Omg) を加え、室温下 1 2時間撹拌した。反応液を氷水（ 1 0 0m l ) に注ぎ、析出結晶を濾取した。得られた粗結晶をメタノール、エーテルで順次洗浄、濾取することにより表題化合物（2 0 Omg ； 5 2%) を得た。実施例 70 1 0—ブロモ— 2— (5—ヒドロキシメチル— 3—ピリジルメチルォキシ） — 4 H—ピリド [3, 2, 1— j k] カルバゾ一ルー 4一オンの合成

実施例 6 9で得た 2— （ 5—ァセトキシメチル— 3—ピリジルメチルォキシ） — 1 0—ブロモー 4 H—ピリド [ 3, 2, 1一 j k] 力ルバブ一ルー 4一オン（ 2 0 0mg) をメタノール（ 1 2m】）に懸濁させ、水酸化ナトリゥム 1 00 m gを水 0. 8m lに溶かした溶液を加え、室温下 1時間撹拌した。析出結晶をメタノール、エーテルで順次洗浄し、濾取することにより表題化合物 ( 1 70 m g ； 93 %) を得た。

実施例 7 1 2 - (6—ァセトキシメチルー 2—ピリジルメチルォキシ）一 1 0 —プロモー 4 H—ピリド [3, 2, 1— j k] カルバゾ一ルー 4一オンの合成

く工程 1〉ピリジン一 2, 6—ジメタノールモノアセテートの合成ピリジン一 2 , 6—ジメタノール（ 5 g ) をピリジン（ 1 0 ΙΏ 】）に懸濁させ、室温下、ァセチルクロライド（2. 5 6m l ) を滴下し、室温下 20分撹拌した。減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロ口ホルム：メタノールお 9 : 1 ) で精製することにより表題化合物（ 2 g ； 3 1 %) を得た。

I Rスペクトル（n e a t ) レ cm"¹ ： 1 74 1 , 1 5 99, 1 4 62, 1 377, 1 228， 1 074, 793

NMRスペクトル（*DMS〇一 d_s ) 5 p pm： 7. 82 ( 1 H, t, J = 7. 7Hz) , 7. 1 ( 1 H, d, J- 7. 7Hz) ， 7. 26 ( 1 H， /JP97/04307 d, J= 7. 7Hz) , 5. 45 ( 1 H, t, J= 5. 8 Hz) , 5. 1 0 (2H, s) , 4. 55 (2H, d， J= 5. 8Hz) , 2. 1 2 ( 3 H, s) く工程 2 > 2—ァセトキシメチルー 6—クロロメチルピリジンの合成工程 1で得られた化合物（ 1. 9 g) を無水ベンゼン（ 1 0m l ) に懸濁させ、室温下、塩化チォニル（0. 77m l) を滴下し 20分撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をエーテルで洗浄することにより表題化合物（ 1. 29 g ； 62 %) を得た。

I Rスペクトル（n e a t) レ cm"¹ : 2953, 1 74 3, 1 595, 1 4 60, 1 375, 1 227, 1 057

NMRスぺクトル（*DMS〇一 d_s ) δ p pm： 7. 88 ( 1 H, t, J= 7. 6 Hz) , 7. 50 ( 1 H, d, J= 7. 6Hz) , 7. 39 ( 1 H, d， J=7. 6Hz) , 5. 1 4 ( 2 H, s) ， 4. 78 ( 2 H, s) , 2. 1 3 (3H, s)

く工程 3〉 2— (6—ァセトキシメチルー 2—ピリジルメチルォキシ）一 1 0

—プロモ— 4 H—ピリド [3, 2, 1— j k] カルバゾ一ルー 4— オンの合成

実施例 64に準じ 1 0—プロモー 2—ヒドロキシ— 4 H—ピリド [3, 2, 1 — j k] カルバゾ一ルー 4一オン（4 0 Omg) とく工程 3〉で得られた化合物 (28 Omg) から表題化合物（48 Omg ； 79%) を得た。

実施例 73 1 0—プロモ— 2— ( 5—メトキシカルボ二ルー 2—ピリジルメチルォキシ）一 4 H—ピリド [3, 2, 1— j k] カルバゾ一ルー 4 一オンの合成く工程 1 > 6—ブロ乇メチルニコチン酸メチルの合成

6—メチルニコチン酸メチル（ 1 g) を四塩化炭素（ 1 0 0m l ) に溶かし、 N—プロモスクシンイミド（ 1. 3 g) を加え、アルゴン雰囲気下 8時間加熱還流した。放冷後、析出結晶を濾別し、濾液を減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：塩化メチレン = 1 : 3) で精製することにより表題化合物（5 4 Omg ； 3 5%) を得た。融点： 7 5. 2〜Ί 6. 3°C

I Rスペクトル（KB r錠剤）レ cm"¹ ： 1 728, 1 7 1 3, 1 5 9 5, 1 4 35, 1 28 6, 1 1 24, 1 1 0 3

NMRスぺクトル（*DMS〇一 d₆ ) δ ρ pm： 9. 0 5 ( 1 Η, s) , 8. 3ト 8. 3 0 ( 1 Η, m) , 7. 7 1 ( 1 H, d, J = 7. 9Hz) , 4. 77 (2H, s) , 3. 8 9 (3H, s)

く工程 2 > 1 0—プロモー 2— (5—メトキシカルボ二ルー 2—ピリジルメチ - ルォキン） — 4 H—ピリド [3, 2, 1— j k] カルバゾ一ル— 4 一オンの合成

実施例 6 4に準じ 1 0—プロモー 2—ヒドロキシ— 4 H—ピリド [3, 2, 1 一 j k] カルバゾールー 4—オン（ 25 0 mg) とく工程 1 〉で得られた化合物 (22 Omg) から表題化合物（2 5 Omg ； 6 7%) を得た。

実施例 74 1 0—ブロモ— 2— (5—メチルー 3—ピリジルメチルォキシ）一

4 H—ピリド [3， 2, 1一 j k] カルバゾ一ルー 4一オンの合成ルチジン（ 1 g) を四塩化炭素 ( 1 0 0m l ) に溶解し、 N—プロモスクシンイミド（し 3 g) を加え、アルゴン雰囲気下 5時間加熱還流した。放冷後、析出結晶を濾別した。ここで得られた濾液を用いて、実施例 64に準じ 1 0—プロモー 2—ヒドロキシ一 4 H—ピリド [3, 2, 1一 j k] 力ルバブ一ルー 4—ォン（ 1 0 Omg) から表題化合物（2 Omg ； 1 5%) を得た。

実施例 7 5 1 0—ブロモ— 2—ビラジルメチルォキシ— 4 H—ピリド [3,

2, 1 - j k] カルバゾ一ルー 4—オンの合成

ピラジン一 2—力ルボン酸（2 g) を無水メタノール（ 1 0 Om 1 ) 、無水テトラヒドロフラン（5 0m l ) の混合溶媒に懸濁させ、氷冷下、トリメチルシリルジァゾメタン ·へキサン溶液（ 1 Om l ) を加え、室温下 1 2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後に、ここで得られた残渣を無水テトラヒドロフラン

( 1 5m l ) に懸濁させ、室温下、水素化リチウムアルミニウム（5 3 Omg) を徐々に加えた。 2時間撹拌の後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを発泡がなくなるまで加え、エーテルにて抽出をした。エーテル層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール = 1 0 : 1 ) で精製した。ここで得られた化合物（20 Omg) を無水ベンゼン（ 1 Om l ) に懸濁させ、室温下、塩化チォニル（過剰量）を滴下し 2 0分撹拌した。 '减圧下溶媒を留去した。ここで得られた残渣を用いて、実施例 6 4に準じ 1 0—ブロモ— 2— ヒドロキシ— 4 H—ピリド [ 3 , 2 , 1 — j k ] 力ルバゾール一 4 一オン

(3 0 Omg) から表題化合物（4 Omg ； 1 0 %) を得た。

実施例 7 9 1 0—プロモー 2— （4—ヒドロキシブチルォキシ）一 4 H—ピリド [3, 2, 1— j k] カルバゾ一ルー 4—オンの合成

実施例 5 9で得られた 1 0—プロモー 2—ヒドロキシ— 4 H—ピリド [3, 2, 1 - j k] カルバゾ一ルー 4一オン（2 5 Omg) をジメチルスルホキシド ( 1 2m l ) に懸濁させ、炭酸カリウム（22 Omg) を加え、室温下 3 0分撹拌した後に 4 一クロ口一 1 ーブタノール（ 0. 0 9 5 m l ) 、ヨウ化カリゥム（ 1粒）を加え、温浴にて 8 0°Cとし 2 4時間撹拌した。反応液を氷水 ( 1 0 0m l ) に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出をした。酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール = 2 0 : 1 ) で精製することにより表題化合物（ 1 6 Omg ； 5 2%) を得た。

実施例 8 3 1 0—プロモー 2— (2—ォキソペンチルォキシ） — 4 H—ピリド

[3, 2, 1— j k] カルバゾ一ルー 4一オンの合成実施例 5 9で得た 1 0—ブロモ— 2—ヒドロキシ— 4 H—ピリド [3, 2, 1 - j k] 力ルバブール— 4—オン（25 Omg) をジメチルスルホキシド（ 1 0 m l )'に懸濁させ、炭酸カリウム（2 1 Omg) を加え、室温下 3 0分撹拌した後に 1 —ブロモ— 2—ペン夕ノン（ 1 7 0mg) を加え、室温下 3時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出をした。酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； 2%メタノール含有塩化メチレン）で精製することにより表題化合物（ 1 3 Omg ； 4 1 を得た。

実施例 8 4 1 0—プロモー 2—メトキシ— 5— （2—ピリジルメチル） — 4 H

—ピリド [3, 2, 1— j k] カルバゾールー 4一オンの合成実施例 1 く工程 3 >で得られた 1 0—プロモー 5, 6—ジヒドロ— 2—メトキシ一 4H—ピリド [3, 2, 1一 j k] 力ルバブ一ルー 4—オン（0. 7 g) をエタノール（ 3 0 m l ) に懸濁させ、室温下、ピリジン一 2—アルデヒド ( 0. 7 g) 、水（ 5m l ) に溶解させた水酸化ナトリウム（ 0. 3 g) を加え、室温下 1 2時間撹拌した。減圧下溶媒を約半量留去した後に析出結晶を濾取し、水、エタノール、エーテルで順次洗浄し、表題化合物（0. 5 6 g ； 6 1 %) を得た。

実施例 8 5 1 0—プロモー 2—ヒドロキシ— 5— (2—ピリジルメチル） — 4

H—ピリド [3， 2, 1一 j k] カルバゾ一ルー 4一オンの合成実施例 8 4で得た 1 0—プロモ— 2—メトキシ— 5— （ 2—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [3, 2, 1一 j k] カルバゾ一ルー 4一オン（0. 5 4 g) を無水塩化メチレン（3 0m】）に懸濁させ、室温下三臭化ほう素（5ΙΏ I ) を滴下し、室温下 1 2時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、この中に飽和炭酸ナトリゥム水溶液を発泡がなくなるまで加え、析出結晶を濾取した。得られた粗結晶を塩化メチレン · メタノール混液で洗浄することにより表題化合物（0. 1 7 3 g ; 3 3%) を得た。

実施例 8 6 1 0—ブロモ— 2— t—ブトキシカルボニルメチルォキシ— 5—

(2—ピリジルメチル）一 4H—ピリド [3, 2, l— j k] カルバゾ一ル— 4一オンの合成

実施例 8 5で得た 1 0—ブロモ— 2—ヒドロキシー 5 — ( 2—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [ 3, 2, 1一 j k] 力ルバゾール一 4—オン（ 1 9 0 mg) をジメチルスルホキシド（ 1 0m 1 ) に懸濁させ、炭酸力リウ厶（ 1 3 0 mg) を加え、室温下 3 0分撹拌した後にブロモ酢酸 t一ブチルエステル ( 1 1 Omg) を加え、室温下 1 2時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、塩化メチレンにて抽出をした。塩化メチレン層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒； 3%メタノール含有塩化メチレン）で精製することにより表題化合物（8 8mg ； 3 6%) を得た。

実施例 9 5 1 0—ブロモ— 2—メトキシー 5— ( 1 H— 1 , 2, 4一トリアブールー 1一ィルメチル）一 4 H—ピリド [3， 2, 1 - j k ] カルバゾ一ルー 4一オンの合成

実施例 4 8で得た 1 0—プロモー 2—メトキシー 5—メチルー 4 H—ピリド [3, 2， 1— j k] カルバゾールー 4—オン（4 0 Omg) を無水ベンゼンに懸濁させ、 N—プロモスクシンイミド（3 1 2mg) 、 2, 2' —ァゾビスィソブチロニトリル（ 1粒）を加え、アルゴン下 1時間加熱還流した。放冷の後、減圧下溶媒を留去した。これを、 1， 2， 4—トリァゾール（94mg) 、炭酸セシウム（4 4 3 m g) を懸濁させた無水ァセトニトリル（ 2 0 m 1 ) 中に加え、室温下 1 2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去させた後、水、塩化メチレンを加え抽出した。塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； 3%メタノール含有塩化メチレン）で精製することにより表題化合物（6 Omg ； 1 2%) を得た。実施例 9 7 2—ァセトキシー 1 0—ブロモー 5— （ 1 H— 1 , 2, 4—トリァゾールー 1一ィルメチル）一 4Η—ピリド [3, 2, l— j k] 力ルバブール— 4—オンの合成

実施例 9 6で得た 1 0—ブロモ— 2—ヒドロキシ— 5— （ 1 H— 1， 2, 4 - トリァゾールー 1 —ィルメチル）一 4 H—ピリド [3, 2, 1 — j k] カルバゾールー 4—オン（3 Omg) をピリジン（0. 8m l ) に懸濁させ、無水酢酸（ 0. 0 2 1 m l ) を加え、室温下 3時間撹拌した。反応液に少量のメタノールを滴下した後に、減圧下溶媒を留去し、残渣をエタノール、エーテルで順次洗浄することにより表題化合物（24mg ； 7 2%) を得た。

実施例 9 8 1 0—プロモ— 5—ェトキシカルボニル— 2—メトキシー 4 H—ピリド [3， 2, 1— j k] カルバゾ一ルー 4一オンの合成く工程 1 〉 3—ブロモー 6—メトキシカルバブ一ルー N—メチレンマロン酸ジェチルエステルの合成

実施例 1 く工程 1 >で得られた化合物 3—プロモー 6—メトキシカルバゾ一ル (2. 5 g) 、エトキシメチレンマロン酸ジェチル（9. 1 6m l ) をキジレン中に溶解させ、アルゴン雰囲気下 1 20時間加熱還流した。放冷の後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロ口ホルム）で精製することにより、表題化合物（2 g ； 5 0%) を得た。

融点： 9 5. 6〜 9 7. 6°C

I Rスペクトル（KB r錠剤）リ cm"¹ : 1 7 1 6, 1 7 0 5, 1 4 9 1 , 1 24 6, 1 2 2 1, 7 9 1

NMRスぺクトル（DMSO— d_s ) 5 p pm ： 8. 5 0 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 43 ( 1 H， s) , 7. 8 9 ( 1 H， d,

J= 2. 6Hz) , 7. 65 ( 1 H, d d, J= 8. 9, 2. 0Hz) ,

7. 54〜7. 4 1 (2H, m) , 7. 1 4 ( 1 H, d d， J= 8. 9, 2. 6

Hz) , 4. 29 (2H, q, J= 7. 1 Hz) , 4. 0 0 ( 2 H， q,

J = l. 1 Hz) , 3. 87 (3 H, s) , 1. 3 1 ( 3 H, t,

J= 7. 1 Hz) , 0. 9 (3H, t, J= 7. 1 Hz)

く工程 2〉 1 0—プロモ— 5—ェトキシカルボニル一 2—メトキシー 4 H—ピリド [3, 2, 1一 j k] 力ルバゾ一ル— 4一オンの合成工程 1で得られた化合物（ 1. 9 g) をポリリン酸（ 1 4 0 g) 中に加え、温浴にて 80°Cとし 1 1時間撹拌した。放冷の後、氷水に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出をした。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロ口ホルム）で精製することにより表題化合物（6 5 Omg ； 38 %) を得た。

実施例 9 9 1 0—プロモー 5—カルボキシー 2—メトキシー 4 H—ピリド

[3, 2, 1一 j k] カルバゾ一ルー 4一オンの合成実施例 98で得られた 1 0—プロモー 5—ェトキシカルボ二ルー 2—メトキシ一 4 H—ピリド [3, 2, 1— j k] カルバゾールー 4—オン（4 0 Omg) をエタノール（ 1 Om l ) に懸濁させ、 1規定水酸化ナトリウム（3m l ) を加え室温下 1 2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後に、 1規定塩酸を加え pH l とし、ここで析出した結晶を濾取し、エタノール、エーテルで洗浄することにより表題化合物（3 1 Omg ； 83%) を得た。 P T/JP97/04307 実施例 1 0 0 1 0—ブロモ— 2—メトキシー 5— ( 4—モルホリノカルボニル）一 4H—ピリド [3, 2, 1 — j k] 力ルバブール— 4一オンの合成

実施例 9 9で得られた 1 0—プロモ— 5—カルボキシー 2—メトキシー 4 H— ピリド [3, 2, 1一 j k] 力ルバゾール一 4一オン（ 1 8 Omg) を無水ベンゼン（ 1 0 m 1 ) に懸濁させ、塩化チォニル（ 0. 7 1 m l ) を加え、アルゴン雰囲気下 5時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、ここで得られた残渣を無水塩化メチレン（ 1 0m 1 ) に溶解させた、モルホリン（0. 0 9 8 m l ) , トリェチルァミン（ 0. 1 5 7m l ) 混合溶液中へ室温下にて加えた。 2時間撹拌の後、水、塩化メチレンを加えて抽出を行った。塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をェ夕ノール、エーテルで順次洗浄することにより表題化合物（ 1 6 5mg ； 7 7%) を得た。

実施例 1 0 1 9—ブロモ— 2—メトキシ— 5— (3—ピリジルメチル） — 4H

一ピリド [3， 2, 1— j k] カルバゾ一ルー 4—オンの合成く工程 1 > 4 ' 一プロモー 2' —二トロフエニルベンゾキノンの合成

4—プロモー 2—ニトロァニリン（ 1 0 g) を濃塩酸（ 1 2 0 m 1 ) と水 (22m l ) の混液に懸濁させ、温水浴を用いて加熱溶解させ、完全に溶解させた後に内温 1 0°Cまで下げ、 3 0分撹拌させた。水（ 1 5m l ) に溶解させた亜硝酸ナトリウム（5. 3 g) を内温 1 0°Cを超えないように滴下させた。グラスウールを用いて不溶物を濾別した後に、室温下、炭酸水素ナトリウム（5 6. 8 g) 、ベンゾキノン（5. S g) を懸濁させた水（5 6. 7m l ) にゆっくり滴下させ、ここで生じた析出結晶を濾取した。得られた粗結晶をエタノールで洗浄し、濾取することにより表題化合物（8. 6 g ； 6 0%) を得た。

融点： 1 64. 1〜 1 6 8. 7°C

I Rスペクトル（KB r錠剤）リ cm^-1 ： 1 6 6 4, 1 6 5 1, 1 6 0 3, 1 5 24, 1 3 54, 1 1 0 1, 9 1 8

NMRスぺクトル（*DMSO— d_s ) δ p pm ： 8. 4 0 ( 1 H, d, J二 2. 0Hz) , 8. 1 4 ( 1 H, d d, J= 8. 1, 2. 0Hz) ,

7. 5 9 ( 1 H, d, J二 8. 1 Hz) , 7. 1 3 ( 1 H, s) , 7. 0 3 (2H, s)

く工程 2〉 2' —アミノー 4 ' —ブロモフエニルハイドロキノンの合成工程 1で得られた化合物（8. 5 g) を 3規定塩酸（2 1 3m l ) に懸濁させた後、塩化スズ 2水和物（25 g) を加え、温浴 9 0°Cにて 2時間撹拌した。放冷の後、水（3 0 0 m l ) に注ぎ、 3規定水酸化ナトリウム水溶液にて pH 7とし酢酸ェチルにて抽出をした。酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗精製物をエーテルで洗浄し、濾取することにより表題化合物（4. 8 g ； 6 1 %) を得た。

融点： 2 0 3. 4〜 2 0 6. 5 °C

I Rスペクトル（KB r錠剤）レ cm"' ： 3 3 8 8, 1 6 1 6, 1 5 0 6, 1 4 7 9, 1 4 0 6, 1 24 4, 1 2 1 1, 7 7 9

NMRスペクトル（*DMS〇一 d_s ) (5 p pm： 8. 8 7 ( 1 H, s) ,

8. 8 0 ( 1 H, s) ， 6. 9 0 ( 1 H, d, J二 2. 0 Hz) , 6. 8 4 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) , 6. 7 4 ( 1 H, d, J= 2. 0 Hz) , 6. 7 1 ( 1 H， d, J= 1. 4Hz) , 6. 5 8 ( 1 H, d d, J= 8. 5, 3. 0Hz) , 6. 46 (1 H， d, J= 3. 0Hz) , 4. 87 ( 2 H, s) く工程 3 > 2—ブロモー 6—ヒドロキシカルバブールの合成

工程 2で得られた化合物（ 1 4 g) をメタノールに溶解させ、シリカゲル (90 g) を加え、減圧下溶媒を留去した。温浴 90°Cにて 1 0時間撹拌した。メタノールを用いて溶出させ、反応に用いたシリカゲルを濾別し、濾液を減圧下、留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) で精製し、表題化合物（5. 0 g ； 38 を得た。

融点： 248. 4〜 252. 2 °C

I Rスペクトル（KB r錠剤）ン cm"¹ : 34 02, 1 608, 1 583, 1 4 5 8, 1 1 78, 8 1 2, 609

NMRスペクトル（*DMS〇一 d_s ) ά p pm： 1 1. 0 6 ( 1 H, s) , 9. 02 ( 1 H, s) , 7. 95 ( 1 H, d, J= 8. 2Hz) , 7. 5 8 ( 1 H, d， J二 1. 7Hz) , 7. 42 ( 1 H, d, J二 2. 4 Hz) ,

7. 3 1 ( 1 H, d， J二 8. 7Hz) , 7. 20 ( 1 H, d d, J= 8. 2, 1. 7Hz) , 6. 92 ( 1 H, d d, J二 8. 7, 2. 4 Hz)

く工程 4 > 2ーブロモー 6—メトキシカルバブールの合成

工程 3で得られた化合物（ 6 g) をァセトン（ 1 8 Om】）に溶解し、室温下、水酸化カリウム（ 1. 3 g) を加え、次いでジメチル硫酸（2. 2m l ) を滴下した。室温下にて 2時間撹拌後、 '减圧下溶媒を留去し、水、酢酸ェチルにて抽出をした。酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 ) で精製し、表題化合物 (3. 2 g ； 5 1 %) を得た。

融点： 1 3 8. 6〜 1 4 2. 6°C

I Rスペクトル（KB r錠剤）レ cm"¹ ： 3 3 3 6, 1 4 9 5, 1 2 1 9, 1 20 1 , 8 04

NMRスぺクトル（*DMS〇一 d_s ) δ p m： 1 1. 1 9 ( 1 Η, s) , 8. 04 ( 1 Η, d, J= 8. 3Hz) , 7. 6 9 ( 1 H, d,

J = 2. 5Hz) , 7. 6 1 ( 1 H, d, J= 1. 7Hz) , 7. 4 0 ( 1 H, d, J二 8. 7Hz) , 7. 23 ( 1 H, d d, J= 8. 3, 1. 7Hz) ， 7. 0 4 ( 1 H, d d, J= 8. 7, 2. 5 Hz) , 3. 8 3 ( 3 H, s) く工程 5〉 2—ブロモー 6—メトキシカルバブ一ルー N— yS—プロピオン酸の合成

工程 4で得られた化合物（2. 8 g) をアセトン（5 0m l ) に懸濁させ、室温下、アクリル酸メチル（ 1. 8m 1 ) 、次いでトリトン B (0. 6m l ) を滴下した。 4 0分撹拌後、減圧下溶媒を留去した。ここで得られた残渣をメタノール（5 0m 1 ) に溶解させ、室温下、水（ 1 Om 1 ) に溶解させた水酸化ナトリゥ厶（ 0. 9 g) を滴下し、室温下 7 0分撹拌させた。減圧下溶媒を留去した後、 1規定塩酸で PH3とし、酢酸ェチルにて抽出をした。酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 '减圧下溶媒を留去した。残渣をへキサンで洗浄して濾取し、表題化合物（3. 2 g ； 9 1 %) を得た。

融点： 1 6 9. 0〜 1 7 し 9 °C I Rスペクトル（KB r錠剤） cm"¹ : 1 6 93, 1 4 8 9, 1 4 8 3， 1 290, 1 225, 1 209, 874

NMRスペクトル（*DMSO— d_s ) 5 p pm : 1 2. 39 ( 1 H, s) ,

8. 08 ( 1 H, d, J= 8. 2Hz) , 7. 8 6 ( 1 H, d,

J= 1. 6Hz) , 7. 74 ( 1 H, d, J-2. 6Hz) , 7. 55 ( 1 H, d, J= 8. 9Hz) , 7. 29 ( 1 H, d d, J- 8. 2, 1. 6Hz) ,

7. 1 2 ( 1 H, d d, J= 8. 9, 2. 6Hz) , 4. 5 8 ( 2 H, t，

J= 6. 8Hz) , 3. 85 (3H, s) , 2. 7 1 (2H, t,

J= 6. 8 Hz)

く工程 6 > 9—ブロモ— 5 , 6—ジヒドロー 2—メトキシ一 4 Η—ピリド

[3, 2, 1一 j k] 力ルバゾール— 4一オンの合成工程 5で得られた化合物（2. 9 g) を無水クロ口ホルム（ 1 0 0m l ) に懸濁させ、室温下、無水クロ口ホルム（ 1 0 0m l ) に溶解させた P PE (2 . 6 g) を加え、アルゴン雰囲気下 1時間加熱還流した。放冷の後、水（ 300 m l ) に注ぎ、クロ口ホルムにて抽出した。クロ口ホルム層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル二 9 : 1 ) で精製し、表題化合物（ 7 g ； 6 3 を得た。

融点： i 74. 9〜 1 78. 8 °C

I Rスペクトル（KB r錠剤）レ cm"¹ : 1 6 6 6, 1 479, 1 29 8, 1 223, 1 20 1, 1 0 32, 797

NMRスぺクトル（*DMS〇一 d_s ) 5 p pm： 8. 1 7 ( 1 H, d, J= 8. 4Hz) , 8. 1 0 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz) , 7. 95 ( 1 H， d, J= l. 8 Hz) , 7. 40 (1 H, d d, J= 8. 4, 1. 8Hz) , 7. 36 ( 1 H， d, J= 2. 4 Hz) , 4. 56 ( 2 H, t,

J= 7. 1 Hz) , 3. 88 (3 H, s) , 3. 1 2 (2 H, t,

J= 7. 1 Hz)

く工程 7 > 9—ブロモ— 2—メトキシ一 5— (3—ピリジルメチル）一 4H— ピリド [3, 2， 1— j k] カルバゾ一ルー 4—オンの合成工程 6で得られた化合物（ 3. 7 g) をエタノール（ 2 1 0m l ) に懸濁させ、室温下、ピリジン一 3—アルデヒド（ 1. 7m l ) 、水（20m l ) に溶解させた水酸化ナトリウム（3. 6 g) を加え、室温下 1 2時間撹拌した。減圧下溶媒を約半量留去した後に析出結晶を濾取し、水、エタノール、エーテルで順次洗浄し、表题化合物（4. 2 g ； 90%) を得た。

実施例 1 02 9ーブロモ— 2—ヒドロキシー 5— ( 3—ピリジルメチル）一 ' 4 H—ピリド [3, 2, 1— j k] カルバゾールー 4一オンの合成実施例 1 0 1で得られた 9—ブロモ— 2—メトキシ— 5— (3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [ 3 , 2, 1 - j k] カルバゾ一ルー 4—オン（ 7 0 0 mg) を無水塩化メチレン（70m l ) に懸濁させ、室温下三臭化ほう素塩化メチレン溶液（ 1 M ; 1 0m l ) を滴下し、室温下 1 2時間撹拌した。反応液を氷水（ 1 0 0m l ) に注ぎ、この中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を発泡がなくなるまで加え、析出結晶を瀘取した。得られた粗結晶をエタノール、エーテルで順次洗浄し、表題化合物（4 5 Omg ； 67%) を得た。実施例 1 03 9ーブロモ— 2— t—ブトキシカルボニルメチルォキシー 5― (3—ピリジルメチル）一 4H—ピリド [3, 2, 1— j k] カルバゾールー 4—オンの合成

実施例 1 0 2で得た 9—プロモー 2—ヒドロキシ— 5— ( 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [3, 2, 1— j k] 力ルバブ一ル一 4一オン（ 200 mg) をジメチルスルホキシド（8m l ) に懸濁させ、炭酸力リウム（ 1 36 mg) を加え室温下 3 0分撹拌させた後にブロモ酢酸 t一ブチルエステル (0. 09m l) を加え、室温下 2時間撹拌した。反応液を氷水（20m l) に注ぎ、析出結晶を濾取した。得られた粗結晶を水、エタノール、エーテルで順次洗浄し、濾取することにより表題化合物（ 1 44mg ； 5 6%) を得た。

実施例 1 04 9—プロモー 2—カルボキシメチルォキシ— 5— (3—ピリジルメチル） — 4H—ピリド [3, 2, 1— j k] 力ルバゾ一ル一 4— オンの合成

実施例 1 0 3で得た 9一プロモー 2— t一ブトキシカルボニルメチルォキシー 5 - (3—ピリジルメチル）一 4H—ピリド [3， 2, 1 - j k] 力ルバゾール一 4一オン（57m g) を酢酸（0. 5ΙΏ】）、 4 8%HB r (0. 5m l ) に溶解し、 6 0 °Cにて 1時間撹拌した。放冷の後、飽和炭酸水素ナトリゥ厶で p H 7とし、析出結晶を濾取し、水、エタノール、エーテルで^！次洗浄し、濾取することにより表題化合物（4 Omg ； 79%) を得た。

実施例 1 05 9—プロモー 5— （3—ピリジルメチル）一 2— （3—ピリジルメチルォキシ）一 4 H—ピリド [3, 2, 1— j k] 力ルバゾール - 4一オンの合成実施例 1 0 2で得た 9一ブロモ— 2—ヒドロキシ— 5— （ 3—ピリジルメチル） — 4 H—ピリド [3, 2, 1— j k] カルバゾールー 4—オン（200 mg) をジメチルスルホキシド（8m 1 ) に懸濁させ、炭酸力リウ厶（204 mg) を加え室温下 30分撹拌させた後に 3—ピコリルクロライド（0. 0 9 m 1 ) を加え、室温下 1 2時間撹拌した。反応液を氷水（20m l ) に注ぎ、析出結晶を濾取した。得られた粗結晶を水、エタノール、エーテルで順次洗浄し、濾取することにより表題化合物（ 1 77mg ； 72%) を得た。

実施例 1 07 9—ブロモ— 2— （ 5—ヒドロキシメチルー 3—ピリジルメチルォキシ）一 5— (3—ピリジルメチル）一 4H—ピリド [3, 2， 1 - j k ] カルバゾールー 4一オンの合成

実施例 1 0 6で得た 2— （ 5—ァセトキシメチルー 3—ピリジルメチルォキシ） — 9—ブロモ— 5— （3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [3, 2, 1 - j k] カルバゾールー 4一オン（20 Omg) をメタノール（ 1 0m l ) に懸濁させ、水酸化ナトリウム 85 mgを水 0. 8m 1にとかした溶液を加え、室温下 1 0分撹拌した。析出結晶を濾取し、メタノール、エーテルで順次洗浄し、表題化合物（ 1 70 m g, 92%) を得た。

実施例 1 08 9一プロモー 5— （ 3—ピリジルメチル） — 2— （5—ピリミジルメチルォキン）一 4 H—ピリド [3, 2, 1— j k] カルバゾ一ルー 4—オンの合成

く工程 1 > 5—ピリミジンエタノールの合成

文献（Syn Co画 un ,24 .253(1994) ) 記載の方法により用意されたピリミジン ― 5—カルボキシアルデヒド（4 0 Omg) を無水メタノール（8m l ) に溶解し、永冷下、水素化ほう素ナトリウム（2 1 Omg) を少量ずつ加え、 30分撹拌した。減圧下溶媒を留去し、水、酢酸ェチルにて抽出をした。酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（ 250 m g ； 6 1 を得た。

I Rスペクトル（n e a t) レ cm^-1 ： 1 65 1, 1 570, 1 443, 1 4 08, 1 036, .725

NMRスぺクトル（*CDC 1₃ ) <5 ppm： 9. 1 7 ( 1 H, s) ， 8. 77 (2 H, s) , 7. 27 ( 1 H, s) , 4. 79 ( 2 H, s)

く工程 2〉 5—ピリミジルメチルクロライドの合成

工程 1で得られた化合物（27 Omg) を無水塩化メチレン（1 0m l ) に懸濁させ、室温下塩化チォニル（ 1 0m l ) を加え、室温下 2時間撹拌させた。減圧下溶媒を留去し、表題化合物（3 1 Omg ； 99%) を得た。

I Rスペクトル（n e a O レ cm^-1 ： 1 626, 1 58 9, 1 537, 1 43 1, 1 4 1 0, 1 04 1, 687

NMRスぺクトル（*DMS〇一d₆ ) δ ppm : 9. 1 8 ( 1 H, s) , 8. 9 1 (2H, s) , 4. 8 6 ( 2 H, s)

く工程 3〉 9一ブロモ— 5— (3—ピリジルメチル）一 2— （5—ピリミジルメチルォキシ）一 4 H—ピリド [3, 2, 1 - j k] 力ルバゾ一ル - 4一オンの合成

実施例 1 0 5に準じ 9—プロモー 2—ヒドロキシー 5— （ 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [3, 2, 1— j k] カルバゾ一ルー 4一オン（250 mg) と工程 2で得られた 5—ピリミジルメチルクロライド（ 1 2 Omg) から表題化合物（ 20 0 m g ； 6 5 を得た。

実施例 1 0 9 9—ブロモ— 2— (N—ェチルカルバモイルメチルォキシ）一

5— (3—ピリジルメチル）一 4H—ピリド [3, 2, 1一 j k] カルバゾールー 4一オンの合成

実施例 1 0 5に準じ 9一ブロモ— 2—ヒドロキシー 5— （ 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [3, 2, 1— j k] カルバゾ一ルー 4一オン（3 0 0 mg) と N—ェチルー 2—クロロアセトアミド（ 1 5 3mg) から表題化合物（2 3 Omg ； 6 3%) を得た。

実施例 1 1 0 9—プロモ— 2— ( 3—ヒドロキシプロピルォキシ） — 5—

(3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [3, 2, 1一 j k] カルバゾール— 4一オンの合成

実施例 1 0 2で得た 9—ブロモ— 2—ヒドロキシー 5— （ 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [3， 2, 1— j k] カルバゾ一ルー 4一オン（4 0 0 mg)'をジメチルスルホキシド（4 0m l ) に懸濁させ、炭酸カリウム（5 4 0 m g) を加え室温下 3 0分撹拌させた後に 3—プロモ— 1 一プロパノール (0. 3m l ) を加え、室温下 1 2時間撹拌した。反応液を氷水（ 1 0 0m l ) に注ぎ、析出結晶を濾取した。得られた粗結晶を水、エタノール、エーテルで順次洗浄し、濾取することにより表題化合物（ 1 77mg ; 72%) を得た。

実施例 1 1 2 2— （ 3—ァミノプロピルォキシ）一 9—ブロモ— 5— ( 3—ピリジルメチル） — 4 H—ピリド [3, 2, l — j k] カルバゾールー 4一オンの合成

実施例 1 1 1で得られた 9—ブロモ— 2— (3— N—フタルイミドプロピルォキシ） — 5— （3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [3, 2, 1— j k] カルバゾールー 4一オン（5 Omg) をメタノール（0. 8m l ) に懸濁させ、ヒドラジン · 1水和物（8. 4 5mg) を加え、アルゴン雰囲気下 9 0分加熱還流した。放冷後、水（ 1 m l ) を加え、減圧下溶媒を留去した後、水、酢酸ェチルを加え抽出を行った。酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール = 1 0 ： 1 ) で精製し、表題化合物（3 9mg ； 6 1%) を得た。

実施例 1 1 3 9—プロモー 2—メトキシ— 5—メチルー 4 H—ピリド [3,

2, 1 - j k] カルバゾ一ルー 4一オンの合成

く工程 1 > 2—ブロモー 6—メトキシカルバゾ一ル—N—ひ—メチル一yS—プ口ピオン酸の合成

実施例 1 0 1 く工程 4 〉で得た 2—プロモー 6 —メトキシカルバブール (4 g) を無水テトラヒドロフラン（32m l ) に溶解させ、メタクリル酸メチル（ 1 2. 4m l ) 次いでトリトン B ( 1. 1 2 m 1 ) を加え、アルゴン雰囲気下 1時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、ここで得られた残渣をメタノール (4 0m l ) に懸濁させ、室温下、水（ 1 3m 1 ) に溶解させた水酸化ナトリゥム（ 1 g) を滴下し 4時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去させた後、水、エーテルを加え、分液した。水層に 1規定塩酸を加え、酸性とした後、酢酸ェチルにて抽出をした。酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をへキサンで洗净して濾取し、表題化合物 (4. 0 g ； 9 5%) を得た。 NMRスぺクトル（*DMSO— d_s ) δ p pm： 1 2. 3 9 ( 1 H, b s) , 8. 0 7 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 8 2 ( 1 H, d, J= 1. 6Hz) , 7. 7 3 ( 1 H, d, J= 2. 4Hz) , 7. 5 3 ( 1 H, d, J二 8. 9Hz) , 7. 27 ( 1 H, d d, J= 8. 3, 1. 6 Hz) , 7. 0 9 ( 1 H, d d, J= 8. 9, 2. 4 Hz) , 4. 6 卜 4. 54

( 1 H, m) , 4. 3 8〜4. 3 1 ( 1 H, m) , 3. 8 4 ( 3 H， s) , 3. 0 2〜2. 9 5 ( 1 H, m) , 1. 0 8 ( 3 H, d, J二 7. 0 Hz) く工程 2〉 9—ブロモ一 5, 6—ジヒドロー 2—メトキシー 5—メチルー 4 H

—ピリド [3, 2, 1— j k] カルバゾ一ル— 4—オンの合成 . 工程 1で得られた化合物（ 4. 0 g) を無水クロロホルム（ 1 3 0m l ) に懸濁させ、室温下、無水クロ口ホルム（ 1 3 0m l ) に溶解させた P P E

( 2 8. 6 g) を加え、アルゴン雰囲気下 1時間加熱還流した。放冷の後、水（2 0 0m 1 ) に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出した。酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗净し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル二 9 ： 1 ) で精製し、表題化合物（2. Ί g - Ί \ %) を得た。

融点： 2 0 1〜 2 0 4. 4 °C

I Rスペクトル（KB r錠剤）レ cm— ' : 1 6 5 9, 1 4 7 7, 1 4 6 2, 1 3 0 8, 1 2 25, 1 0 3 2, 8 6 6

NMRスぺクトル（DMS〇一 ds ) 5 p pm： 8. 1 7 ( 1 H, d，

J- 8. 3Hz) , 8. 0 9 ( 1 H, d, J= 2. 3Hz) , 7. 9 4 ( 1 H, d， J= l . 3Hz) , 7. 4 卜 7. 3 6 ( 2 H, m) , 4. 8 1 ( 1 H, d d, J= 1 2. 0， 6. 6 Hz) , 4. 1 0 ( 1 H, d d, J= 1 2. 0, 1 2. 0 Hz) , 3. 38 (3H, s) , 3. 32〜 3. 25 ( 1 H, m) , 1. 28 (3H, d, J= 6. 6 Hz)

く工程 3〉 9一ブロモ— 2—メトキシ一 5—メチル一 4 H—ピリド [3, 2,

1 - j k] カルバゾ一ルー 4—オンの合成

工程 2で得られた化合物（2. 7 g) を無水ジォキサン（ 1 50m l ) に溶解させ、室温下 DDQ (2. 67 g) を加えた後、アルゴン雰囲気下 9時間加熱還流した。（途中、 DDQ (2 g) を追加した。）放冷の後、反応液を 1規定水酸化ナトリウム水溶液（ 300 m l) に加え、酢酸ェチルにて抽出した。酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗結晶をェ夕ノ一ルで加熱洗浄し濾取することにより表題化合物（ 1. 7 g ； 6 3 を得た。

実施例 1 1 4 9一プロモー 2—ヒドロキシー 5—メチルー 4 H—ピリド [3，

2, 1 - j k] 力ルバブ一ルー 4一オンの合成

実施例 1 1 3で得られた 9一ブロモ— 2—メトキシ— 5—メチル— 4 H—ピリド [ 3, 2， 1 一 j k] カルバゾ一ルー 4—オン（し 6 g) を無水塩化メチレン（ 1 20m l ) に懸濁させ、室温下三臭化ほう素塩化メチレン溶液（ 1 M ； 28m l ) を滴下し、室温下 3時間撹拌した。反応液を氷水（ 1 00m 1 ) に注ぎ、析出結晶を濾取した。得られた粗結晶をエタノール、エーテルで順次洗浄し、表題化合物（ 1. 5 g ； 98 %) を得た。

実施例 i 1 5 9—プロモー 5—メチル— 2— ( 3—ピリジルメチルォキシ） ―

4 H—ピリド [3， 2, 1— j k] カルバゾ一ルー 4一オンの合成実施例 1 1 4で得た 9ーブロモー 2—ヒドロキシ— 5—メチルー 4 H—ピリド [3, 2, 1— j k] 力ルバブール— 4一オン（2 5 Omg) をジメチルスルホキシド（ 1 Om l ) に懸濁させ、炭酸カリウム（3 1 5mg) を加え室温下 3 0 分撹拌させた後に 3—ピコリルクロライド（ 1 3 7mg) を加え、室温下 1 2時間撹拌した。反応液を氷水（ 1 0 0m l ) に注ぎ、析出結晶を濾取した。得られた粗結晶を水、エタノール、エーテルで順次洗浄し、濾取することにより表題化合物（2 5 Omg ； 7 8%) を得た。

実施例 1 1 6 9—ブロモ— 2—メトキシ— 4H—ピリド [3, 2， 1一 j k] カルバゾ一ル— 4一オンの合成

実施例 1 0 1 く工程 6 >で得た 9ーブロモー 5, 6—ジヒドロー 2—メトキシ一 4 H—ピリド [3, 2, 1— j k] 力ルバゾール— 4一オン（ 1. 0 g) を無水ジォキサン（ 4 0m l ) に溶解させ、室温下 DDQ ( 1. 4 5 g) を加えた後、アルゴン雰囲気下 3時間加熱還流した。放冷の後、反応液を 1規定水酸化ナトリ'ゥム水溶液（ 1 5 0m l ) に加え、酢酸ェチルにて抽出した。酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗結晶をエタノールで洗浄し濾取することにより表題化合物（0. 7 g ； 7 0%) を得た。

実施例 1 1 7 9—ブロモ— 2—ヒドロキジ— 4 H—ピリド [ 3, 2， 1 — j k] 力ルバブ一ルー 4一オンの合成

実施例 1 1 6で得た 9一プロモー 2—メトキシー 4H—ピリド [3, 2, 1 一 j k] カルバゾールー 4一オン（ 6 5 Omg) を無水塩化メチレン（5 Om l ) に懸濁させ、室温下三臭化ほう素塩化メチレン溶液（ 1 M ； 1 2m 1 ) を滴下し、 1 4時間加熱還流した。反応液を 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 ( 1 0 0 m l ) に注ぎ、析出結晶を濾取した。得られた粗結晶をエタノール、エーテルで順次洗浄し、表題化合物（3 8 Omg ； 6 1 を得た。

実施例 1 1 9 9一プロモー 2—カルボキシメチルォキシ— 4 H—ピリド [3,

2, 1一 j k] カルバゾ一ルー 4—オンの合成

実施例 1 1 8で得た 9一ブロモ— 2— t—ブトキシカルボニルメチルォキシー 4 H—ピリド [3， 2, 1— j k] 力ルバゾ一ル— 4—オン（ 1 2 Omg) を酢酸（5m l ) 、 4 8%HB r (5m l ) に溶解し、室温にて 1 2時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、析出結晶を濾取、水、エタノール、エーテルで順次洗浄し、表題化合物（ 9 6 m g ； 9 2%) を得た。

実施例 1 2 1 5一べンジルー 9—ブロモー 2—メトキシ— 4 H—ピリド [3，

2, 1 - j k] カルバゾールー 4一オンの合成

実施例 1 0 1 く工程 6 >で得られた 9一プロモ— 5， 6—ジヒドロ— 2—メトキシ— 4 H—ピリド [ 3， 2, 1 一 j k] 力ルバゾ一ル一 4—オン（ 2 0 0 m g) をエタノール（ 1 2 m 】）に懸濁させ、室温下、ベンズ了ルデヒド ( 1 0 3mg〉、水（ 1 m 1 ) に溶解させた水酸化ナトリウム（ 1 9 Omg) を加え、室温下 1 2時間撹拌した。減圧下溶媒を約半量留去した後に析出結晶を濾取、水、エタノール、エーテルで順次洗浄し、表題化合物（2 1 7mg ； 8 7%) を得た。

実施例 1 2 2 5—ベンジル— 9ーブロモー 2—ヒドロキジ— 4 H—ピリド

[3, 2, 1 一 j k] 力ルバゾ一ル— 4一オンの合成実施例 1 2 1で得られた 5—ベンジルー 9ーブロモー 2—メトキシー 4 H —ピリド [ 3， 2, 1 一 j k] 力ルバゾール— 4—オン（ 1 3 7m g) を酢酸（7m l ) 、 4 8%HB r (7m l ) に溶解し、室温にて 3 0時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、析出結晶を濾取、水、エタノール、エーテルで順次洗浄し、表題化合物（77mg ； 5 8%) を得た。

実施例 1 23 9—プロモー 2—メトキシ— 5— ( 5—メチルー 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [3, 2, 1— j k] 力ルバブ一ルー 4— オンの合成

実施例 1 0 1 く工程 6 >で得られた 9—ブロモ— 5, 6—ジヒドロー 2—メトキシー 4 H—ピリド [ 3, 2, 1 一 j k] カルバゾ一ルー 4—オン（ 3 0 0 mg) をェタノ一ル（ 1 8 m 1 ) に懸濁させ、室温下、文献（J 0 C ， 53 , 3513 (1988)) 記載の方法により用意された 5—メチルニコチンアルデヒド（ 1 7 6 mg) 、水（ 1. 5m l ) に溶解させた水酸化ナトリウム（ 2 9 1 mg) を加え、室温下 1 2時間撹拌した。減圧下溶媒を約半量留去した後に析出結晶を濾取、水、エタノール、エーテルで順次洗浄し、表題化合物（3 i 2mg ； 7 9 %) を得た。

実施例 1 24 9—プロモー 2—ヒドロキシ— 5— ( 5—メチルー 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [3, 2, 1一 j k] カルバゾ一ル一 4一オンの合成 '

実施例 1 2 3で得られた 9—プロモー 2—メトキシ— 5— （5—メチルー 3— ピリジルメチル） — 4 H—ピリド [ 3, 2, 1 — j k] カルバゾ一ルー 4一オン ( 3 0 2 mg) を無水塩化メチレン（8 0m l ) に懸濁させ、室温下三臭化ほう素（0. 3 3m l ) を滴下し、室温下 3時間撹拌した。反応液を氷水（ 1 0 0 m 1 ) に注ぎ、この中に飽和炭酸水素ナトリゥ厶水溶液を発泡がなくなるまで加え、析出結晶を濾取した。得られた粗結晶をエタノール、エーテルで順次洗浄し、表題化合物（227mg ； 78%) を得た。

実施例 1 25 9—プロモ— 2—メトキシー 5— ( 5—ピリミジルメチル）一

4 H—ピリド [3， 2, 1— j k] カルバゾ一ルー 4—オンの合成実施例 1 0 1く工程 6〉で得られた 9—プロモー 5, 6—ジヒドロ— 2—メトキシ— 4 H—ピリド [3, 2, 1一 j k] カルバゾ一ルー 4—オン（ 3 0 0 mg) をエタノール（ 1 7m l ) に懸濁させ、室温下、文献（Syn Commun , 24 .253(1994) ) 記載の方法により用意されたピリミジン一 5—カルボキシアルデヒド（ 1 5 7mg) 、水（ 1. 7m l ) に溶解させた水酸化ナトリウム

(29 1 mg) を加え、室温下 1 2時間撹拌した。減圧下溶媒を約半量留去した後に析出結晶を濾取した。残渣をアルミナフラッシュカラムクロマトグラフィー

(溶出溶媒； 4 %メタノール含有塩化メチレン）で精製することにより表題化合物（ 3 0 Omg ； 79 %) を得た。

実施例 1 26 9—プロモ— 2—ヒドロキシー 5— ( 5—ピリミジルメチル） ―

4 H—ピリド [3, 2, 1— j k] 力ルバブール一 4一オンの合成実施例 1 2 5で得られた 9—ブロモ— 2—メトキシー 5— （ 5—ピリミジルメチル） — 4 H—ピリド [ 3, 2, 1 一 j k] 力ルバゾール— 4一オン (26 Omg) を無水塩化メチレン（ 1 6m l ) に懸濁させ、室温下三臭化ほう素（3. 7m l ) を滴下し、室温下 3時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、この中に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を発泡がなくなるまで加え、析出結晶を濾取した。得られた粗結晶をエタノール、エーテルで順次洗浄し、表題化合物 (2 5 Omg ； 9 9%) を得た。

実施例 1 4 5 5—べンゾィルー 4 H—ピリド [3, 2, 1— j k] カルバゾ一ルー 4一オンの合成

く工程 1 〉 5, 6—ジヒドロ一 5— (ひ一ヒドロキシベンジル） ― 4 H—ピリド [3， 2, 1一 j k] カルバゾールー 4—オンの合成文献（J 0 C ,24 ,324(1959)) 記載の方法により用意された 5， 6 -ジヒドロ一 4 H—ピリド [3， 2, 1— j k] カルバゾ一ルー 4一オン（4 g) を無水テトラヒドロフラン（ 1 6 Om 1 ) に溶解し、アセトン一ドライアイス浴で冷却下、 n—ブチルリチウム（へキサン溶液； 1 5m l ) を滴下し、 3 0分撹拌した。了セトン一ドライアイス浴で冷却下、無水テトラヒドロフラン（8 0m l ) に溶解させたベンズアルデヒド（2m l ) を徐々に滴下し、 9 0分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を適量加え、室温に昇温の後、酢酸ェチルにて抽出をした。酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1 ) で精製し、表題化合物 ( 8 5 2 mg ； 1 %) を得た。

融点： 1 5 8. 5〜 1 6 0. 0°C

I Rスぺクトル（KB r錠剤）リ cm"¹ ： 3 4 3 3, 1 6 7 8, 1 4 4 8, 1 2 2 1 , 7 4 8, 7 1 0

NMRスぺクトル（DMS〇一 d_s ) δ p pm ： 8. 4 1 ( 1 H, d,

J= 7. 6 Hz) , 8. 2 3 ( 1 H, d， J = 7. 9 Hz) , 7. 7 9 ( 1 H, d, J= 7. 6 Hz) , 7. 5 9〜7. 22 ( 9 H， m) , 5. 7 5 ( 1 H, l 3 o d， J= . 3Hz) , 5. 38 ( 1 H, t, J= 4. 3 Hz) , 4. 62 ( 1 H, d d, J= 1 2. 4, 8. 6 Hz) , 4. 34 ( 1 H, d d,

J- 1 2. 4, 6. 4Hz) , 3. 4 5〜 3. 4 3 ( 1 H, m)

く工程 2 > 5—ベンゾィル一 4 H—ピリド [3, 2, 1一 j k] 力ルバゾ一ル ― 4—オンの合成

実施例 4 8く工程 3 >に準じ、工程 1で得られた化合物（70 Omg) 力、ら表題化合物（83mg ； 1 1 %) を得た。

実施例 1 4 6 5— （ひーヒドロキシベンジル） — 4 H—ピリド [3， 2, 1一

j k] カルバゾ一ル— 4一オンの合成

実施例 1 4 5で得た 5—ベンゾィルー 4H—ピリド [3, 2, 1— j k] カルバゾ一ル— 4一オン（ 8 Omg) を無水テトラヒドロフラン（80m l ) に溶解し、氷冷下、トリ— t—ブトキシ水素化リチウムアルミニウム（76mg) を加え 30分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を適量加え、室温に昇温の後、酢酸ェチルにて抽出をした。酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残澄の粗結晶をへキサン、酢酸ェチルより再沈殿することにより表題化合物（35mg ； 44%) を得た。実施例 1 4 7 5—ァニリノ一 4H—ピリド [3, 2, 1一 j k] 力ルバブ一ル

一 4一オンの合成

く工程 1 > 5—ァニリノ一 5, 6—ジヒドロ一 4 H—ピリド [3, 2, 1一

j k] 力ルバブール— 4—オンの合成

臭化銅（H) (2. 4 g) を酢酸ェチルに溶解させ、アルゴン雰囲気下加熱還流させ、クロ口ホルム（ 2 0 m l ) に溶解させた、文献（J 0 C , 24 , 324 (1959)) 記載の方法により用意された 5, 6—ジヒドロー 4H—ピリド [3, 2， 1 - j k] カルバゾ一ルー 4一オン（2 g) を滴下し、アルゴン雰囲気下 3 時間加熱還流した。放冷後、浮遊物を濾別した後に、濾液を水、酢酸ェチルにて抽出をした。

酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。ここで得られた残渣をァ二リン中に加え、温浴にて 6 0°Cに加温し 3 0分撹拌した。放冷の後、 1規定塩酸を加え、酢酸ェチルにて抽出をした。酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒

；へキサン：塩化メチレン二 1 : 1 ) で精製し、表題化合物（2 1 5mg ； 1 4 %) を得た。

融点： 1 49. 7〜 1 5 2. 0°C

I Rスペクトル（KB r錠剤）レ cm一¹ : 3 3 4 2, 1 6 9 3, 1 6 0 1 , 1 5 0'0, 1 3 1 9, 7 4 4

NMRスぺクトル（DM SO— ds ) (5 p pm ： 8. 4 4 ( 1 H, d d, J= 7. 6, 1. 0Hz) , 8. 2 6 ( 1 H, d, J= 7. 6 Hz) , 7. 8 2

( 1 H, d d, J = 7. 6， 1. 0Hz) , 7. 7 6 ( 1 H, d, J= 8. 3 Hz) , 7. 5 8〜7. 5 2 ( 1 H， m) , 7. 3 8〜7. 2 7 ( 2 H, m) , 7. 1 4〜 7. 0 8 (2H, m) , 6. 8 3 ( 2 H, d, J = 7. 9Hz) , 6. 6 1 ( 1 H, t， J = 7. 3Hz) , 6. 1 6 ( 1 H, d,

J= 6. 9 Hz) , 5. 0 9〜4. 9 2 ( 2 H, m) , 4. 4 4〜4. 3 0

( 1 H， m) く工程 2 > 5—ァニリノ一 4 H—ピリド [3, 2, 1 一 j k] 力ルバブール— 4—オンの合成

実施例 4 8 <工程 3 >に準じ、工程 1で得られた化合物（ 1 0 Omg) から表題化合物（ 1 6mg ； 1 6%) を得た。

実施例 1 4 8 5— （N—メチルァニリノ）一 4 H—ピリド [ 3, 2, 1 — j k] 力ルバブール— 4一オンの合成

く工程 1 > 5 , 6—ジヒドロー 5— （N—メチルァニリノ）一 4 H—ピリド

[3, 2, 1— j k] カルバゾ一ルー 4—オンの合成実施例 1 4 7く工程 1 >に準じ、 5, 6—ジヒドロ— 4 H—ピリド [3, 2, 1一 j k] カルバゾ一ルー 4一オン（ 1 g) と N—メチルァニリン（ 1. 0 6 m 1 ) から表題化合物（ 5 5 2 m g ； 5 2 を得た。

融点： 1 3 9. 4〜 1 4 3. 1 °C

I Rスペクトル（KB r錠剤）リ cm-】： 1 6 8 2， 1 5 9 7, 1 5 0 4, 1 34 4, 1 22 3, 7 4 8

NMRスぺクトル（DMSO— d₆ ) δ p pm : 8. 4 5〜8. 4 2 ( 1 Η, m) , 8. 2 6 ( 1 H， d, J = 7. 9 Hz) , 7. 8 3 ( 1 H, d d, J= 7. 6, 0. 7Hz) , 7. 7 3 ( 1 H, d， J= 8. 3Hz) ， 7. 6 1 〜7. 2 6 (3H， m) ， 7. 1 9 ( 2 H, d d, J = 8. 6， 7. 3 Hz) , 6. 9 9〜6. 8 9 ( 2 H, m) , 6. 7 3〜6. 6 4 ( 1 H, m) ， 5. 7 4

( 1 H, d d, J= 1 2. 5, 7. 6 Hz) , 4. 9 5 ( 1 H, d d,

J= 1 1. 9, 7. 6 Hz) , 4. 6 9〜4. 5 3 ( 1 H, m) , 3. 0 0

( 3 H, s) く工程 2〉 5— (IV—メチルァ二リノ）一 4 H—ピリド [ 3， 2， . i一 j k ] カルバゾールー 4—オンの合成

実施例 4 8 <工程 3〉に準じ、工程 1で得られた化合物（4 0 Omg) 力、ら表題化合物（ 2 6 m g ； 7 %) を得た。

実施例 1 4 9 5—フエノキシ _ 4 H—ピリド [ 3， 2， 1一 j k ] カルバゾ一ルー 4—オンの合成

く工程 1 〉 5, 6—ジヒドロ一 5—フエノキシ一 4 H—ピリド [3, 2, 1 - j k] カルバゾ一ルー 4一オンの合成

実施例 1 4 7く工程 1 〉に準じ、 5 , 6—ジヒドロー 4 H—ピリド [ 3， 2， 1 - j k] カルバゾ一ルー 4一オン（2 g) とフエノール（0. Ί 2 g) から表題化合物（ 1 8 3 m g ； 8. 7 %) を得た。

融点： 1 6 3. 9〜 1 6 5. 0°C

I Rスペクトル（KB r錠剤）レ cm"¹ ： 1 6 7 8, 1 5 9 9， 1 4 9 8， 1 2 4'6, 1 2 2 3, 7 4 4

NMRスペクトル（DMS 0— d₆ ) δ p pm： 8. 4 7 ( 1 H, d d， J = 7. 6, 0. 7 H z) , 8. 2 7 ( 1 H, d， J = 7. 6 H z) , 7. 8 7 〜7. 8 2 ( 1 H, m) ， 7. 7 5 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z) , 7. 6 3〜 7. 5 0 ( 1 H, m) , 7. 4 卜 7. 2 7 (4 H, m) , 7. 1 1 (2 H, d, J = 7. 9 H z) , 7. 0 0 (1 H， t, J = 7. 3 H z) , 5. 7 8 ( 1 H, d d, J = 8. 3 , 5. 6 H z) , 5. 0 4 ( 1 H， d d,

J = 1 2. 5， 5. 6 H z ) , 4. 7 1 ( 1 H, d d， J = 1 2. 5，

8. 3 H z ) l 3 4 く工程 2 > 5—フエノキシ一 4 H—ピリド [3, 2， 1一 j k] 力ルバゾ一ル - 4一オンの合成

実施例 4 8く工程 3〉に準じ、工程 1で得られた化合物（1 0 Omg) 力、ら表題化合物（ 1 2 m g ； 1 2 %) を得た。

実施例 1 5 0 5—ブロモ— 4 H—ピリド [3， 2, 1— j k] カルバゾール—

4一オンの合成

臭化銅（U) (2. 4 g) を酢酸ェチルに溶解させ、アルゴン雰囲気下加熱還流させ、クロ口ホルム（ 2 0 m l ) に溶解させた、文献（J 0 C ， 24 , 324 (1959)) 記載の方法により用意された 5， 6—ジヒドロ— 4 H—ピリド [3， 2， 1一 j k] 力ルバゾ一ル—4—オン（2 g) を滴下し、アルゴン雰囲気下 3 時間加熱還流した。放冷後、浮遊物を濾別した後に、濾液を水、酢酸ェチルにて抽出をした。酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。ここで得られた残渣（1 0 Omg) より、実施例 4 8 <工程 3〉に準じ操作を行い、表題化合物（1 8mg ； 1 8%) を得た。実施例 1 5 1 5— ( 1—ヒドロキシプロピル）一 4 H—ピリド [ 3， 2 , 1一 j k] カルバゾールー 4一オンの合成

く工程 1〉 5， 6—ジヒドロ一 5— U—ヒドロキシプロピル）一 4 H—ピリド [3, 2 , i— j k] 力ルバゾ一ル— 4—オンの合成文献（J 0 C，24 ,324(1959)) 記載の方法により用意された 5 , 6—ジヒドロ — 4 H—ピリド [ 3 , 2 , 1一 j k ] カルバゾ一ルー 4一オン（ 8 0 0 m g ) を無水テトラヒドロフラン（3 0 m 1 ) に溶解し、ァセ卜ンードライアイス浴で冷却下、 n—ブチルリチウム（へキサン溶液； 3 m 1 ) を滴下し、 3 0分撹拌した。アセトン一ドライアイス浴で冷却下、無水テトラヒドロフラン（ 1 5 m 1 ) に溶解させたプロピオンアルデヒド（ 0. 2 9 m 1 ) を徐々に滴下し、 9 0分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を適量加え、室温に昇温の後、酢酸ェチルにて抽出をした。酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル == 4 : 1 ) で精製し、表題化合物（4 5 O mg ； 4 5 %) をジァステレオマー混合物として得た。

融点： 1 0 7. 8°C (分解）

I Rスペクトル（KB r錠剤）レ cm一' ： 3 4 6 6, 2 9 5 8, 1 6 5 5 , 1 5 9 7 , 1 4 8 3, 1 2 1 9, 7 5 6

NMRスペクトル（DMS〇一 d_s ) <5 p p m ： 8. 3 9 ( 1 H, d，

J = 7. 6 H z) , 8. 2 3 ( 1 H, d, J = 7. 9 H z) , 7. 8 4〜

7. 6'5 (2 H, m) , 7. 6 0〜7. 4 9 ( 1 H, m) ， 7. 3 8〜7. 2 1 ( 2 H, m) , 5. 5 0〜4. 9 3 ( 1 H, m) , 4. 7 2〜4. 5 0 (2 H, m) , 4. 2 0 ~3. 8 9 ( 1 H， m) , 3. 2 9〜2. 9 9 ( 1 H, m) ， 1. 6 2〜 1. 2 9 (2 H, m) , 0. 9 9〜0. 7 9 (3 H, m)

く工程 2〉 5— ( 1—ヒドロキシプロピル）一 4 H—ピリド [3, 2, 1 — j k] カルバゾ一ルー 4—オンの合成

実施例 4 8 <工程 3〉に準じ、工程 1で得られた化合物（2 5 O mg) 力、ら表題化合物（ 2 0 m g ； 8 %) を得た。実施例 1 5 4 2—メトキシー 5 — （ 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [3， 2 , 1一 j k] カルバゾールー 4一オンの合成く工程 1 〉 5， 6—ジヒドロ一 2—メトキシ一 4 H—ピリド [3， 2， 1一 j k] カルバゾ一ルー 4一オンの合成

実施例 1 <工程 1 〉<工程 2〉く工程 3 >の操作に従い、文献（工業化学雑誌 70 63(1967)) 記載の方法により用意された 3—プロモカルバゾールから表題化合物を得た。

融点： 1 2 7. 7 - 1 2 9. 6 °C

I Rスペクトル（KB r錠剤）リ cm一¹ : 1 6 5 3， 1 4 7 9， 1 4 6 0， 1 3 9 2, 1 1 4 0, 7 4 6

NMRスペクトル（DMSO— d₆ ) <5 p pm： 8. 2 2 ( 1 H, d， J = 7. 3 H z) , 8. 0 7 ( 1 H, d, J = 2. 4 H z) , 7. 6 4 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z) , 7. 5 2 ( 1 H, d d， J = 8. 3， 7. 3 H z) , 7. 3 4 ( 1 H, d, J = 2. 4 H z) , 7. 2 8〜7. 1 9 ( 1 H, m) , . 5 4 (2 H, t, J = 7. 0 H z) , 3. 8 9 (3 H, s) ， 3. 1 3 (2 H, t , J = T . 0 H z)

<工程 2〉 2—メトキシ一 5— （ 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [ 3，

2, 1 - j k ] 力ルバゾール— 4一オンの合成

実施例 1 <工程 4 〉に準じ、工程 1で得られた化合物（2 g) から表題化合物 ( 1. 6 4 g ； 6 1 %) を得た。実施例 1 6 1 2—メトキシ一 5—メチル一 4 H—ピリド [3， 2, 1 - j k ] カルバゾールー 4—オンの合成

く工程 I 〉 5 , 6 —ジヒドロ一 2 —メトキシー 5 —メチル一 4 H—ピリド

[3， 2, 1 — j k] カルバゾ一ルー 4—オンの合成実施例 1 <工程 1 〉に準じ、文献（工業化学雑誌，70 ,63(1967)) 記載の方法により用意された 3—プロモカルバゾ一ルから 3—メトキシカルバゾールを合成し、実施例 4 8 <工程 1 〉く工程 2〉の操作に従って、表題化合物を得た。

融点： 1 6 4. 8〜 1 6 8. 2 V

I Rスぺク卜ル（KB r錠剤）リ cm一¹ ： 1 6 5 3, 1 4 6 0, 1 2 0 1， 1 0 9 2, 1 0 3 2, 7 4 6

NMRスぺクトル（DMS 0— d₆ ) (5 p p m： 8. 2 2 ( 1 H, d，

J = 7. 8 H z) , 8. 0 7 ( 1 H, d， J = 2. 4 H z) , 7. 6 4 ( 1 H， d， J = 8. 3 H z) , 7. 5 8〜7. 4 7 ( 1 H, m) , 7. 3 4 ( 1 H, d， J = 2. 4 H z) , 7. 3 3〜7. 2 3 ( 1 H, m) , 4. 7 8 ( 1 H， d d， J = 1 1. 8, 6. 7 H z) , 4. 1 7〜4. 0 2 ( 1 H, m) , 3. 8 9 (3 H, s) ， 3. 3 3〜3. 3 1 ( 1 H， m) , 1. 3 0 (3 H， d， J = 6. 7 H z)

く工程 2〉 2—メトキシ一 5—メチル一 4 H—ピリド [3， 2， 1 一 j k] 力ルバゾ一ルー 4一オンの合成

実施例 4 8 <工程 3 >に準じ、工程 1で得られた化合物（2 g) から表題化合物（ 1. 4 5 g ； 7 3 %) を得た。実施例 1 7 1 2—クロ口— 4 H—ピリド [ 3， 2, 1一 j k ] 力ルバゾ一ルー 4一オンの合成

く工程 1 〉 6—クロ口一 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロ力ルバゾールの合成 4—クロロフヱニルヒドラジン塩酸塩（2 5 g) を酢酸（1 2 0m l ) に懸濁させ、シクロへキサノン（ 1 4. 5m l ) を加え、 2時間加熱還流した。 0°Cまで冷却し、析出結晶を濾取し、水、エタノールで洗浄した。粗生成物をメタノ一ルより再結晶することにより表題化合物（1 2. 4 g ； 4 3 %) を得た。

融点： 1 4 6. 3〜 1 4 6. 4 °C

I Rスペクトル（KB r錠剤）レ cm— ¹ ： 3 4 0 6， 2 9 3 9， 1 4 7 0, 1 4 3 9, 1 0 5 7, 8 0 0, 5 9 2

NMRスペクトル（DMSO—d_s ) (5 p pm： 1 0. 8 4 ( 1 H, s) ， 7. 3 3 ( 1 H, d, J = 2. 1 H z) , 7. 2 1 ( 1 H， d, J = 8. 5 H z) , 6. 9 6 ( 1 H, d d， J = 8. 5, 2. 1 H z) , 2. 7 3〜

2. 5 7 (4 H, m) , 1. 8 4〜 7 6 (4 H, m)

く工程 2〉 6—クロ口一 1 , 2， 3， 4—テ卜ラヒドロカルバゾ一ルー N—

/5—プロピオン酸の合成

工程 1で得られた化合物（ 1 0 g) をァセトン（5 0 m 1 ) に懸濁させ、氷浴にて冷却した後に、アクリル酸メチル（8. 8m l ) を加え、次いでトリトン B (2 m l ) を滴下した。 1時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。ここで得られた残渣をメタノール（2 0 m l ) に懸濁させ、室温下、水（5 0 m 1 ) に溶解させた水酸化ナトリウム（4. 3 g) を滴下し、 2 0分加熱還流した。減圧下溶媒を留去させた後、水、エーテルを加え、分液した。水層に 4規定塩酸を加え、酸性とした後、ここで生じた析出物を酢酸ェチルに溶解し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣の粗結晶をへキサン、エーテルで洗浄し、表題化合物（1 0. 1 g ； 7 5 %) を得た。

融点： 1 5 8. 1〜 1 5 9. 1 °C

I Rスペクトル（KB r錠剤）レ cm—¹ ： 2 9 3 5， 1 7 1 1 , 1 7 1 , 1 4 4 6, 1 2 9 0, 9 5 7, 7 9 7

NMRスペクトル（DMS O— d₆ ) 5 p pm ： 1 2. 4 ( 1 H, s) ， 7. 4 3〜7. 3 7 (2 H， m) , 7. 0 3 ( 1 H， d d， J = 8. 9， 2. 0 H z) , 4. 2 7 (2 H, t, J = 5. 4 H z) , 2. 7 3 (2 H, t，

J = 5. 4 H z) , 2. 6 4〜2. 5 6 (4 H， m) , 1. 8 6〜 1. 7 5 (4 H， m)

<工程 3 > 2—クロロー 8 , 9, 1 0， 1 1 ーテトラヒドロー 4 H—ピリド

[3， 2， 1 — j k] 力ルバゾール— 4一オンの合成工程' 2で得られた化合物（ 1 O g) を無水トルエン（ 2 0 0 m l ) に懸濁させ五酸化ニリン（ 5 1 g) を加え、アルゴン雰囲気下 3時間加熱還流した。放冷の後、反応液を水に注ぎ、不溶物をセライ卜を用いて濾別した後に、濾液を酢酸ェチルにて抽出をした。酢酸ェチル層は、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸ェチル）で精製することにより表題化合物（ 1. 7 g ； 1 6 %) を得た。

融点： 2 5 5. 7〜 2 5 8. 2 °C

I Rスペクトル（ K B r錠剤）リ c m— ¹ ： 2 9 2 9 , 1 6 1 4 , 1 5 9 5, 1 5 5 4, 1 4 8 9, 1 2 7 7, 1 2 0 7, 8 2 4

NMRスぺクトル（DMS 0— d₆ ) δ p pm： 8. 3 3 ( 1 H, d, J = 7. 8 H z) , 7. 9 3 ( 1 H, d， J = 1. 7 H z) , 7. 7 5 ( 1 H, d， J = 1. 7 H z) , 6. 2 1 (1 H， d, J - 7. 8 H z) , 2. 9 3〜 2. 8 0 (2 H, m) ， 2. 7 2〜2. 6 1 (2 H, m) ， 1. 9 3〜し 8 0

(4 H， m)

く工程 4〉 2—クロ口一 4 H—ピリド [3， 2, 1— j k] カルバゾールー

4—オンの合成

工程 3で得られた化合物（0. 8 g) を無水ジォキサン（2 0m l ) に溶解させ、室温下 DDQ (1. 4 8 g) を加えた後、アルゴン雰囲気下 6時間加熱還流した。放冷後、反応液を 1規定水酸化ナトリウムに加え、酢酸ェチルにて抽出した。酢酸ェチル層は、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) で精製することにより表題化合物 (3 2 0 mg ； 4 1 %) を得た。

実施例 1 7 2 2—クロ口一 5—メチルー 4 H—ピリド [ 3， 2, 1一 j k ] 力ルバゾールー 4一オンの合成

<工程 1 〉 2—クロロー 5 , 6—ジヒドロー 5—メチル一 4 H—ピリド [ 3，

2 , 1一 j k] カルバゾ一ルー 4—オンの合成

実施例 4 8 <工程 i 〉<工程 2〉の操作に従って、文献（Rec Trav Chim, 73, 197 (1954)) 記載の方法により用意された 3—クロロカルバゾールから表題化合物を得た。融点： 1 5 5. 2〜 1 5 9. 2 °C

I Rスペクトル（KB r錠剤）リ cm一¹ : 2 9 3 し 1 6 8 0, 1 4 4 6, 1 1 3 6, 7 4 6

NMRスペクトル（DMS 0— d₆ ) ( p p m： 8. 5 1 ( 1 H, d， J = 2. 0 H z) , 8. 3 1〜8. 2 2 ( 1 H, m) , 7. 7 3〜7. 6 4 (2 H, m) ， 7. 5 8 ( 1 H, t， J = 7. 1 H z) , 7. 3 1 ( 1 H， t, J = 7. 1 H z) , 4. 8 5 ( 1 H, d d, J = 1 2. 2， 6. 6 H z) , 4. 2 1〜4. 0 8 ( 1 H, m) , 3. 4 2〜3. 2 6 ( 1 H, m) , 1. 3 1 (3 H, d， J = 6. 9 H z)

く工程 2〉 2—クロ口一 5—メチルー 4 H—ピリド [3， 2， 1— j k] カルバゾールー 4—オンの合成

実施例 1 7 1 く工程 4 〉の操作に従って、工程 1で得られた化合物（4 5 mg) から表題化合物（9mg ； 2 0 ) を得た。

実施例 1 7 3 2—シァノ一 4 H—ピリド [3， 2， 1— j k] カルバゾ一ルー —オンの合成

く工程 1 〉 6—プロモーし 2， 3， 4—テトラヒドロカルバゾ一ルー N—^ 一プロピオン酸の合成

実施例 i 7 1く工程 1 〉く工程 2〉の操作に従つて、 4一プロモフヱ二ルヒドラジン塩酸塩、アクリル酸メチルより合成した。

融点： 1 6 7. 0°C (分解）

I Rスぺクトル（KB 「錠剤）リ cm'¹ ： 2 9 3 5, 1 7 1 1 , 1 4 7 0, 1 2 8 8, 1 2 6 3, 7 9 3 NMRスぺクトル（DMS〇一 d₅ ) δ p pm： 1 2. 3 8 ( 1 H, b s ) , 7. 5 1 ( 1 H. d， J = 2. 0 H z) , 7. 3 8 ( 1 H, d, J = 8. 5 H z) , 7. 1 5 ( 1 H, d d, J = 8. 5， 2. 0 H z) , 4. 2 7 (2 H, t , J = 7. 1 H z) , 2. 7 6〜2. 6 4 (2 H, m) ， 2. 6 2〜2. 5 1 (4 H, m) ， 1. 8 5〜 1. 7 5 (4 H, m)

く工程 2〉 2—ブロモ— 5, 6， 8, 9， 1 0, 1 1—へキサヒドロ一 4 H— ピリド [3， 2, 1 - j k] カルバゾ一ルー 4一オンの合成工程 1で得られた化合物（1 7 0 g) を無水トルエン（3 1 ) に懸濁させ五酸化二リン（ 7 5 0 g) を加え、アルゴン雰囲気下 5時間加熱還流した。放冷の後、反応液を水に注ぎ、不溶物をセライ卜を用いて濾別した後に、濾液を酢酸ェチルにて抽出をした。酢酸ェチル層は、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸ェチル）で精製することにより表題化合物（3 0 g ； 1 9 %) を得た。

融点： 1 5 3. 3°C (分解)

I Rスペクトル（KB r錠剤）レ cm— ' ： 2 9 2 9， 1 6 7 6， 1 4 8 9, 1 4 1 7, 1 3 6 7, 1 1 8 6, 1 1 2 6

NMRスペクトル（DMS〇一 d ₆ ) 5 p pm： 7. 8 4 ( 1 H, d，

J二 H z) 4 3 ( 1 H, d, J = 1. 5 H z) ， . 3 1 (2 H, t , J = 7. 0 H z) , 3. 0 2 (2 H, t , J = 7. 0 H z ) , 2. 8 1

7 ( 4 H, m) , 1. 9 9〜 1. 7 7 ( 4 H, m) く工程 3 > 2 —シァノー 5 , 6， 8， 9， 1 0， 1 1 —へキサヒドロー 4 Η— ピリド [3， 2, 1 — j k] 力ルバゾール一 4一オンの合成工程 2で得られた化合物（2 0 g) を無水ジメチルホルムアミド（3 0 m l ) に懸濁させ、シアン化銅（2 5 g) を加え、アルゴン雰囲気下、油浴にて 1 2 0 〜 1 4 0°Cで加熱下、 5時間撹拌した。放冷後、反応液をエチレンジアミン水溶液（4 0 0 m l ) に加え、酢酸ェチルにて抽出をした。酢酸ェチル層は、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸ェチル）で精製することにより表題化合物（ 1 2 g ； 7 3 %) を得た。

融点： 2 2 2. 5 °C (分解）

I Rスペクトル（KB r錠剤）レ cm一 ¹ : 2 9 2 9, 2 2 1 4， 1 6 9 1， 1 5 0 2, 8 8 7

NMRスペクトル（DMS O— d₆ ) (5 p pm： 8. 1 7 ( 1 H, s) ， 7. 6' 8 ( 1 H， s) , 4. 3 8 (2 H, t , J = 6. 8 H z) , 3. 0 6 ( 2 H, t， J = 6. 8 H z) , 2. 8 3〜 2. 6 2 (4 H, m) ， 1. 9 5〜 1. 7 1 ( 4 H, m)

く工程 4 > 2—シァノー 4 H—ピリド [ 3， 2, 1 — j k ] 力ルバゾール一

4 一オンの合成

工程 3で得られた化合物（ 2 g) を無水ジォキサン（ 2 5 0 m 1 ) に溶解させ、室温下 DDQ ( 6. 5 3 g) を加えた後、アルゴン雰囲気下 1 2時間加熱還流した。放冷後、反応液を i規定水酸化ナトリウムに加え、酢酸ェチルにて抽出した。酢酸ェチル層は、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒； 2 %酢酸ェチル含有塩化メチレン）で精製することにより表題化合物（ 1 g ； 5 1 %) を得た。

実施例 1 7 4 2 —力ルバモイル— 4 H—ピリド [ 3 , 2 , 1 一 j k ] カルバゾ一ル— 4 —オンの合成

実施例 1 7 3で得られた 2—シァノ _ 4 H—ピリド [3, 2, 1 一 j k] 力ノレバゾールー 4 —オン（ 8 8 0 m g) をエチレングリコールモノェチルエーテノレ（ 8 8 m 1 ) に懸濁させ、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液（ 5. 3 m 1 ) を加えた後、アルゴン雰囲気下 4時間加熱還流した。放冷後、反応液を 2規定水酸化ナ卜リウム水溶液に加え、酢酸ェチルにて抽出した。酢酸ェチル層は、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリ力ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸ェチル）で精製することにより表題化合物（1 8 O mg ； 2 0 %) を得た。

実施例 1 7 5 2—力ルボキシ一 4 H—ピリド [ 3 , 2, 1 一 j k ] 力ルバゾーノレ一 4—オンの合成

実施例 1 7 4で得られた 2 —力ルバモイルー 4 H—ピリド [ 3 , 2 , 1 — j k] カルバゾ一ル— 4 _オン（3 5 0 mg) を濃硝酸（ 1 3 m l ) に懸濁し、氷冷下、亜硝酸ナトリウム（ 1. 8 4 g) を加え、室温にて 1 2時間撹拌した。反応液に水を加え、析出結晶を瀘取し、メタノール、エーテルで順次洗浄することにより表題化合物（3 0 O mg ； 8 5 %) を得た。実施例 1 7 6 2—メトキシカルボニル _ 4 H—ピリド [3, 2, 1 一 j k] 力ルバゾ一ルー 4—オンの合成

実施例 1 7 5で得られた 2—カルボキシー 4 H—ピリド [3， 2， 1 - j k ] カルバゾ一ルー 4—オン（5 0 0 mg) をテトラヒドロフラン（ 1 0 0 m 1 ) に懸濁させ、メタノール（数滴）を加えた後、室温下、トリメチルンリルジァゾメタン（ 2 Mへキサン溶液； 1 m l ) を滴下し、 9 0分撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリ力ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸ェチル）で精製することにより表題化合物（2 5 O mg ； 4 8 %) を得た。実施例 1 7 7 2—ヒドロキシメチル一 4 H—ピリド [3, 2， 1 一 j k] カルバゾ一ルー 4—オンの合成

実施例 1 7 6で得られた 2—メトキシカルボ二ルー 4 H—ピリド [ 3， 2， 1 - j k ] カルバゾール一 4 —オン（ 3 0 0 m g) を無水塩化メチレン ( 1 0 0 m l ) に懸濁させ、アセトン一ドライアイス浴で冷却下、水素化ジィソブチルアルミニウム（ 1 M塩化メチレン溶液； 4. 3 m l ) を滴下し、室温下 1 時間撹拌した。反応液にメタノール、水を加えて、生じた浮遊物を濾別し、濾液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸ェチル）で精製することにより表題化合物（7 O mg ； 2 6 %) を

1守た

実施例 1 7 8 2—プロモー 5— ( 3—ピリジルメチル） — 4 H—ピリド [ 3，

2, 1 — j k] カルバゾ一ルー 4—オンの合成

く工程 1 > 2—ブロモ— 5— （3—ピリジルメチル）一 8, 9, 1 0, 1 1 —

テトラヒドロカルバゾールー 4一オンの合成実施例 1 く工程 4 〉に準じ、実施例 1 7 3く工程 2 >で得られた 2 ブロモー 5 , 6， 8， 9， 1 0 , 1 1 —へキサヒドロー 4 H—ピリド [ 3， 2 , 1 - j k] カルバゾ一ル一 4一オン（5 g) とピリジン一 3—アルデヒド（5 g) から表題化合物（5. δ 2 g ； 8 6%) を得た。

融点： 3 2 6 · 0°C (分解）

I Rスぺクトル（KB r錠剤）レ cm— ' : 2 9 4 1 , 1 6 1 2, 1 5 8 9, 1 5 7 2, 1 4 9 3, 1 2 9 4

NMRスペクトル（CD C 1₃ ) (5 p pm： 8. 5 8 ( 1 H, d，

J = 1. 5 H z) ， 8. 4 7 (1 H， d d， J - 4. 9, 1. 5 H z) ， 8. 2 2 ( 1 H， d, J = 1. 5 Hz) , 7. 8 4 ( 1 H, d, J = 1. 5 H z) , 7. 7 5〜7. 6 6 ( 1 H, m) , 7. 6 3 ( 1 H, s) , 7. 2 2

( 1 H, d d, J = 8. 3, 4. 9 H z) , 3. 9 2 (2 H, s) , 2. 8 2〜 2. 6 8 (4 H, m) , 2. 0 5〜 1. 8 9 (4 H, m)

く工程 2〉 2—プロモー 5— ( 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [ 3，

2， 1 - j k ] カルバゾールー 4一オンの合成

実施例 1 7 1 <工程 4〉に準じ、工程 1で得られた化合物（3 g) から表題化合物（ i 2 mg ； 1 %) を得た。

実施例 1 7 9 2—アミノー 5— （ 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [ 3 ,

2, 1 — j k] 力ルバゾ一ル— 4一オンの合成

実施例 1 7 8で得られた 2—ブロモ一 5— （ 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [3, 2, 1 — j k] 力ルバゾール— 4一オン（5 5 5 mg) 、銅（2 0 m g) 、ヨウ化銅（ 1 O mg) を耐圧ミクロボンべ中でァンモニァ水（2 8 % ; 3 0 m l ) に懸濁させ、油浴中にて 1 8 0〜 1 9 0 °Cに加温し、 8時間撹拌した。放冷により常圧に戻した後、酢酸ェチルにて抽出をした。酢酸ェチル層は、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸ェチル）で精製後、粗精製物をエタノールで再結晶することにより表題化合物 ( 1 2 0 mg ； 2 6 %) を得た。

実施例 1 8 4 1 0 —ブロモ _ 5 — （ 3 —ピリジルメチル） — 4 H—ピリド

[3， 2， 1 一 j k] カルバゾ一ルー 4—オンの合成く工程 1 〉 1 0—プロモー 5， 6—ジヒドロ一 4 H—ピリド [3, 2， 1 一

j k] カルバゾールー 4—オンの合成

実施例 1 <工程 2 〉<工程 3 〉の操作に従い、文献（工業化学雑誌，70 ， 63(1967)) 記載の方法により用意された 3—プロモカルバゾールから表題化合物を得た。

融点： '1 3 4. 3 (分解）

I Rスぺクトル（KB r錠剤）レ cm"¹ ： 1 6 2 6, 1 5 9 7 , 1 4 8 7 , 1 2 1 9 , 7 9 7， 7 4 6

NMRスぺクトル（DMS O— d_s ) δ p pm： 8. 5 5 ~ 8. 4 1 (2 H, m) , 7. 8 1 ( 1 H, d d， J = 7. 8， 1. 0 H z) , 7. 7 3〜7. 6 2 ( 2 H, m) , 7. 3 3 ( 1 H, t , J = 7. 6 H z) , 4. 6 0 ( 2 H, t , J = 7. 1 H z) , 3. 1 4 (2 H, t, J = 7. 1 H z)

く工程 2 〉 1 0—ブロモ一 5— （ 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [ 3，

2 , 1 - j k ] カルバゾールー 4一オンの合成実施例 1 <工程 4〉の操作に従い、工程 1で得られた化合物（4 g) から表題化合物（4. 6 5 g ； 9 0 %) を得た。

実施例 1 9 0 1 0—クロロー 5—メチルー 4 H—ピリド [3， 2, 1 - j k] カルバゾ一ルー 4一オンの合成

く工程 1 〉 1 0 —グロ口一 5 , 6—ジヒドロー 5 —メチル一 4 H—ピリド

[3, 2, 1 — j k] カルバゾ一ルー 4 _オンの合成実施例 4 8 <工程 1 〉く工程 2〉の操作に従って、文献（Rec Trav Chim ,73, 197(1954)) 記載の方法により用意された 3—クロロカルバゾ一ルから表題化合物を得た。

融点： 1 4 6. 2〜 1 5 1 , 7°C

I Rスペクトル（KB r錠剤） c -¹ 1 6 8 2, 1 5 9 7 , 1 4 8 5, 1 3 3 5, 1 2 2 8, 1 2 1 5, 7 4 6

NMRスペクトル（DMS O— d₆ ) δ p pm： 8. 4 5 ( 1 H， d,

J = 7. 6 H z) , 8. 3 7 ( 1 H, d, J = 2. 1 H z) , 7. 8 2 ( 1 H, d， J = 7. 6 H z) , 7. 7 1 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z) ， 7. 5 6 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 1 H z) , 7. 3 3 ( 1 H, t， J = 7. 6 H z) , 4. 8 4 ( 1 H, d d， J = 1 2. 2, 6. 7 H z) , 4. 2 2〜 4. 0 8 ( 1 H, m) , 3. 4 6〜3. 2 4 ( 1 H， m) ， 1. 3 0 (3 H, d， J = 6. 7 H z)

く工程 2 〉 1 0—クロ口一 5—メチル一 4 H—ピリド [3， 2 , 1 一 j k] 力ルバゾールー 4—オンの合成

実施例 4 8 <工程 3 >に準じ、工程 1で得られた化合物（ 1. 5 g) から表題化合物（ 1 g ； 6 7 %) を得た。

実施例 1 9 3 1 0—クロロー 4 H—ピリド [ 3， 2, 1 _ j k ] 力ルバゾ一ル一 4—オンの合成

く工程 1 〉 1 0—クロロー 5 , 6—ジヒドロ一 4 H—ピリド [3， 2, 1— j k] カルバゾ一ルー 4 _オンの合成

実施例 1 <工程 2〉く工程 3〉の操作に従って、文献（Rec Trav Chim, 73, 197 (1954)) 記載の方法により用意された 3—クロロカルバゾールから表題化合物を得た。

融点： 1 4 4. 3〜 1 4 7. 9 °C

I Rスペクトル（KB r錠剤）レ cm—¹ : 1 6 8 2, 1 4 8 9， 1 3 4 6， 1 3 3 3, 1 2 1 9, 7 9 8

NMRスぺクトル（DMS 0— d ₆ ) δ p pm : 8. 5 2〜 8. 3 8 ( 2 H, m) ， 7. 8 1 ( 1 H, d d, J = 7. 8, 1. 0 H z) , 7. 7 3 ( 1 H， d， J = 8. 8 H z) , 7. 5 7 ( 1 H, d d， J = 8. 8， 2. 4 H z) , 7. 3 3 ( 1 H， t, J = 7. 1 H z) , 4. 6 1 (2 H, t，

J = 7. 1 H z) , 3. 1 4 (2 H, t, J = 7. 1 H z)

く工程 2 > 1 0—クロロー 4 H—ピリド [ 3， 2 , i— j k] カルバゾ一ルー

4一オンの合成

実施例 5 8に準じ、工程 1で得られた化合物（3 g) から表題化合物（ 1 g ； 3 4. 0 %) を得た。実施例 1 9 4 1 0—ァセチルー 5— （ 3—ピリジルメチル） — 4 H—ピリド

[3， 2， 1一 j k] カルバゾ一ルー 4一オンの合成く工程 1 > 1 0—ァセチルー 5, 6—ジヒドロ一 4 H—ピリド [3， 2, 1 - j k] カルバゾ一ルー 4一オンの合成

実施例 1 <工程 2 ><工程 3〉の操作に従って、文献（Rec Trav Chim, 66, 533 (1947)) 記載の方法により用意された 3—ァセチルカルバゾ一ルから表題化合物を得た。 - 融点： 1 9 2. 1 - 1 9 6. 2 °C

I Rスペクトル（KB r錠剤）リ cm"¹ ： 1 6 7 8, 1 6 5 7, 1 4 8 5, 1 2 1 3, 8 0 4

NMRスペクトル（DMSO— d₆ ) 5 p pm： 8. 9 6 ( 1 H, s) ， 8. 5 5 ( 1 H, d， J = 7. 3 H z) , 8. 1 7 ( 1 H, d,

J = 8. 8 H z) , 7. 8 3 ( 1 H, d， J = 7. 8 H z) , 7. 7 7 ( 1 H， d, J = 8. 8 H z) , 7. 4 3〜7. 3 4 ( 1 H, m) , 4. 6 7 (2 H, t, J = 7. 1 H z) , 3. 1 6 (2 H， t, J = 7. 1 H z) , 2. 7 0 (3 H, s )

く工程 2 > 1 0—ァセチル一 5— （ 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド

[ 3 , 2， 1一 j k] 力ルバゾール— 4—オンの合成実施例 1 く工程 4〉に準じて、工程 1で得られた化合物（ 1 g) から表題化合物（ 5 8 0 m g ； 4 3 %) を得た。

実施例 1 9 5 1 0—力ルボキシ一 5— ( 3—ピリジルメチル） — 4 H—ピリド

[3, 2 , 1一 j k] 力ルバゾール— 4—オンの合成水酸化ナトリウム（3 0 Omg) を水（1 5m l ) に溶解させ、氷浴にて冷却下、臭素（ 0. 1 m l ) を滴下しジォキサン（ 1 4 m l ) で希釈した。実施例 1 9 4で得られた 1 0—ァセチル一 5— (3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [3， 2， 1一 j k] 力ルバゾ一ル一 4一オン（ 1 9 0 mg) をジォキサン

(3 0m l ) に溶解し、氷冷下、先に調製した溶液を滴下した。 5分撹拌の後、水（ 1 0m l ) に溶解させた亜硫酸ナトリウム（7 Omg) を加え、エーテルにて分液した。水層に 1規定塩酸を加え pH 7とした後、析出結晶を濾取し、メタノール、ァセトンで順次洗浄し、表題化合物（6 7mg ； 3 5%) を得た。実施例 1 9 8 5一べンジルー 1 0— （4—モルホリノアセチル）一 4 H—ピリド [3, 2， 1一 j k] 力ルバゾール— 4—オンの合成

実施例 1 9 6で得られた 1 0—ァセチルー 5—ベンジルー 4 H—ピリド [3 , 2， 1 - j k] カルバゾ一ル一 4—オン（ 1 0 O mg) を無水テトラヒドロフラン（ 1 O m l ) に懸濁させフヱニルトリメチルアンモニゥム卜リプロマイド

( 1 7' Omg) を加え、アルゴン雰囲気下 3時間加熱還流した。放冷の後、水、酢酸ェチルにて抽出した。酢酸ェチル層は、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ卜リウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。ここで得られた残渣をエタノール

( 1 0m l ) に懸濁させ、モルホリン（3 0 1 ) , 炭酸水素ナトリウム（3 0 mg) を加え、アルゴン雰囲気下 1時間加熱還流した。放冷の後、水、酢酸ェチルにて抽出した。酢酸ェチル層は、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマ卜グラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン：メタノール = 2 0 : 1 ) で精製し、表題化合物（ 1 2 mg ： 9. 6 %) を得た。

1 δ 2 実施例 1 9 9 5一べンジルー 1 0— （ 1—ヒドロキシェチル）一 4 H—ピリド

[3, 2， 1一 j k] カルバゾールー 4—オンの合成実施例 1 9 6で得られた 1 0—ァセチルー 5—ベンジル一 4 H—ピリド [3, 2 , 1 — j k] カルバゾールー 4—オン（ 1 5 0 m g) をメタノール（ 1 5 m l ) に懸濁させ、 1規定水酸化ナトリウム（1滴）を加え、氷浴にて冷却後、水素化ホウ素ナトリウム（1 6 l mg) を徐々に加え、室温下 1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを少量加え、酢酸ェチルにて抽出をした。酢酸ェチル層は、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣の粗結晶をエーテル、へキサンの混合溶媒で洗浄し、表題化合物

( 1 2 6 m g ； 8 3 %) を得た。

実施例 2 0 3 1 —メトキシ一 5— （ 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド

[3, 2, 1— j k] 力ルバゾ一ル— 4一オンの合成く工程 1 〉 5， 6—ジヒドロー 1ーメトキシ一 4 H—ピリド [3， 2， 1— j k] カルバゾ一ルー 4—オンの合成

実施例 1く工程 2〉<工程 3 >の操作に従い、文献（J Heterocyclic Chem, 25, 907(1988)) 記載の方法により用意された 4—メトキシカルバゾ一ルから表題化合物を得た。

融点： 1 3 3. 5〜 i 3 6. 7°C

I Rスペクトル（KB r錠剤）リ cm一¹ : 1 6 7 0， 1 6 0 1 , 1 3 6 3, 1 2 5 9, 7 4 6

NMRスペクトル（DMS〇一 d₆ ) (5 p pm： 8. 1 4 ( 1 H, d,

J = 7. 9 H z ) , 7. 8 1 (1 H, d, J = 8. 3 H z) , 7. 6 5 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z ) , 7. 5 2〜7. 4 6 ( 1 H, m) ， 7. 2 8 ( 1 H, t , J = 7. 9 H z) , 6. 9 1 (1 H， d, J = 8. 3 H z) , 4. 5 5 (2 H, t， J = 7. 0 H z) , 4. 1 2 ( 3 H, s) ， 3. 0 7 (2 H, t, J = 7. 0 H z)

く工程 2〉 1—メトキシー 5— （3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [ 3，

2, 1— j k] カルバゾ一ルー 4 _オンの合成

実施例 1 <工程 4〉の操作に従い、工程 1で得られた化合物（1 g) から表題化合物 U . 2 g ； 8 9 %) を得た。

実施例 2 1 0 3 —メトキシ一 5— ( 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド

[3, 2, 1— j k] カルバゾ一ルー 4一オンの合成く工程 1 > 5， 6—ジヒドロ一 3—メトキシー 4 H—ピリド [3, 2, 1 - j k] 力ルバゾ一ル— 4 _オンの合成

実施例 1 0 1 <工程 4〉実施例 1 <工程 2〉く工程 3〉の操作に従って、巿販の 2—'ヒドロキン力ルバゾ一ルから表題化合物を得た。

融点： 1 4 8. 9〜 1 5 0. 7 °C

I Rスペクトル（KB r錠剤）リ cm^-1 ： 1 6 7 4, 1 6 0 1 , 1 5 8 5, 1 2 5 0, 1 1 7 4, 1 1 2 2, 1 0 9 9, 7 5 4

NMRスペクトル（DMS 0— d ₆ ) ( p pm： 8. 3 0 ( 1 H, d， J = 8. 7 H z ) , 8. 1 0 ( 1 H, d d, J = 7. 6， 1. 0 H z) , 7. 5 8 ( 1 H, d, J = 7. 9 H z) , 7. 5 0〜7. 3 9 ( 1 H, m) ， 7. 2 4 ( 1 H, t d, J = 7. 9， 1. 0 H z) , 6. 9 4 ( 1 H, d， J = 8. 7 H z) , 4. 4 9 (2 H, t, J = 7. 1 H z) , 3. 9 1 (3 H, s) ， 3. 0 0 (2 H, t， J = 7. 1 H z)

く工程 2〉 3—メトキシ一 5— （3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [3,

2, 1一 j k] カルバゾールー 4一オンの合成

実施例 1 <工程 4〉に準じ、工程 1で得られた化合物（1. 5 g) から表題化合物（ 1. 6 1 g ； 7 9 %) を得た。

実施例 2 1 6 8 —メトキシー 5 — （ 3 _ピリジルメチル）一 4 H—ピリド

[3， 2， 1— j k] 力ルバゾール _ 4一オンの合成く工程 1 〉 5， 6—ジヒドロ一 8—メトキシ一 4 H—ピリド [3， 2， 1 - j k] カルバゾ一ルー 4—オンの合成

実施例 1 <工程 2〉<工程 3〉に準じ、文献（JCS Perkin I ,235(1988) ) 記載の方法により用意された 1ーメトキシカルバゾ一ルから表題化合物を得た。融点： 1 7 7. 5〜 1 8 0. 3°C

I Rスペクトル（KB r錠剤）リ cm一¹ : 1 6 8 2, 1 5 7 6, 1 4 4 1 , 1 2 9 2, 1 2 5 7, 7 7 0

NMRスぺクトル（DMS 0— ds ) δ p pm： 8. 3 7 ( 1 H, d d, J = 7. 6 , 1. 0 H z) , 7. 8 7〜7. 7 6 (2 H, m) , 7. 3 0 ( 1 H, t , J = 7. 6 H z) , 7. 2 3 ( 1 H, t, J = 7. 9 H z) , 7. 1 2 ( 1 H, d d， J = 7. 9, 1. 0 H z) , 4. 8 5 (2 H, t， J = 7. 0 H z) , 3. 9 9 (3 H, s) ， 3. 1 3 ( 2 H, d, J二 7. 0 H z)

く工程 2〉 8—メトキシ一 5— ( 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [ 3 ,

2， 1 一 j k〗力ルバゾ一ル— 4一オンの合成実施例 1 <工程 4〉に準じ、工程 1で得られた化合物（1. 5 g) から表題化合物（ 1. 5 4 g ； 7 6 %) を得た。

実施例 2 2 4 9—メトキシー 5— （ 3—ピリジルメチル） _ 4 H—ピリド

[3， 2, 1一 j k] カルバゾ一ルー 4一オンの合成く工程 1 〉 5， 6—ジヒドロー 9ーメトキシー 4 H—ピリド [3， 2, 1 - j k] 力ルバゾール— 4—オンの合成

実施例 1 0 1 <工程 4 >実施例 1 <工程 2 ><工程 3 >の操作に従って、巿販の 2—ヒドロキシカルバゾ一ルから表題化合物を得た。

融点： 1 1 5. 4~ 1 1 7. 5°C

I Rスペクトル（KB r錠剤）レ cm-' ： 1 6 8 0, 1 6 3 0, 1 4 7 5, 1 3 5 6, 1 2 2 3, 1 0 8 2, 7 4 3

NMRスペクトル（DMS 0— d₆ ) 5 p pm： 8. 2 7 ( 1 H, d, J = 7. 6 H z) , 8. 0 9 (1 H， d, J = 8. 7 H z) , 7. 6 8 ( 1 H, d, J'= 7. 6 H z) , 7. 2 8〜7. 2 2 (2 H, m) , 6. 8 9 ( 1 H, d d， J = 8. 7, 2. l H z) ， 4. 5 6 (2 H, t, J = 7. 0 H z) , 3. 9 0 (3 H, s) , 3. 1 2 (2 H, t， J - 7. 0 H z)

<工程 2〉 9ーメトキシー 5— （ 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [ 3 ,

2, 1— j k] カルバゾ一ルー 4—オンの合成

実施例 1 く工程 4 〉に準じ、工程 1で得られた化合物（1. 5 2 g) から表題化合物（ 1. 5 2 g ； 7 4 %) を得た。

実施例 2 3 2 1 1ーメ卜キシー 5— （ 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド

[ 3 , 2 , 1 — j k] 力ルバゾール— 4一オンの合成く工程 1 〉 5， 6—ジヒドロー 1 1 ーメトキシー 4 H—ピリド [ 3， 2, 1 一 j k] カルバゾールー 4一オンの合成

実施例 1 く工程 2〉<工程 3〉に準じ、文献（J Heterocyclic Chem ,25 ,907 (1988)) 記載の方法により用意された 4ーメトキシカルバゾールから表題化合物を得た。

融点： 1 7 7. 8 - 1 8 0. 7 °C

I Rスぺクトル（KB r錠剤）レ cm一¹ : 1 6 7 0， 1 4 8 9, 1 4 5 8， 1 3 4 6, 1 2 7 3, 7 4 6

NMRスペクトル（DMS〇一 d 5 ) ( p pm： 8. 3 1 ( 1 H, d d, J = 6. 6， 1. 0 H z) , 7. 7 4 ( 1 H, d d， J = 7. 6, 1. 0 H z) ， 7. 5 5〜7. 4 6 ( 1 H， m) , 7. 3 4〜7. 2 3 (2 H, m) ，

6. 8 7 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z) , 4. 5 7 (2 H, t, J = 7. 1 H z) , 4. 0 5 (3 H, s) ， 3. 1 3 (2 H, t, J = 7. 1 H z)

く工程 2 〉 1 1 —メトキシ一 5 — ( 3 —ピリジルメチル）一 4 H—ピリド

[3, 2, 1 一 j k] カルバゾ一ルー 4一オンの合成実施例 1 <工程 4〉に準じ、工程 1で得られた化合物（2 2 O mg) から表題化合物（2 3 0 mg ； 7 8 %) を得た。

実施例 2 3 5 1 0—フルオロー 2—メ卜キン一 5— (3—ピリジルメチル）一

4 H—ピリド [3， 2， 1 一 j k] カルバゾールー 4一オンの合成く工程 1 〉 6—フルオロー 1， 2， 3, 4 —テトラヒドロカルバゾ一ルの合成実施例 1 Ί 1 く工程 1 〉に準じ、市販の 4 一フルオロフヱニルヒドラジン ( 1 3 0 g) から表題化合物（ 1 2 6 g ； 8 3 %) を得た。融点： 1 0 7. 6 ^CC (分解）

I Rスぺクトル（KB r錠剤）レ cm^-1 : 3 4 0 8, 2 9 3 1 , 1 5 8 3, 1 4 8 3, 1 4 4 6， 7 9 5

NMRスペクトル（CDC 1₃ ) δ p pm： 7. 6 6 ( 1 H, b s) ， 7. 1 7 ( 1 H, d d， J - 8. 9, 4. 3 H z) , 7. 0 9 ( 1 H, d d, J = 9. 6, 2. 6 H z) , 6. 8 8〜6. 8 0 ( 1 H, m) ， 2. 7 4〜 2. 6 4 (4 H, m) ， 1. 9 6〜 1. 8 2 (4 H, m)

く工程 2 > 3—フルォロカルバゾ一ルの合成

工程 1で得られた化合物（ 1 g) をキシレン（6m l ) に溶解させ、クロラニル（1. 3 g) を加え、アルゴン雰囲気下 3時間加熱還流した。放冷後、反応液をデカントし不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 5 : 1 ) で精製することにより表題化合物（2 3 2 mg ； 2 4 %) を得た。

融点：' 2 0 3. 2 °C (分解）

I Rスペクトル（KB r錠剤）リ cm"¹ : 3 4 1 9, 1 5 8 5, 1 4 9 7， 1 1 6 9, 7 4 6

NMRスペクトル（DMS〇一 d₆ ) 5 p pm： 1 1. 9 ( 1 H, b s ) , 8. 1 3 ( 1 H, d， J = 7. 8 H z) , 7. 9 5 ( 1 H, d d， J = 9. 5, 2. 7 H z) , 7. 5 3〜7. 3 7 (3 H， m) ， 7. 3 0〜7. 1 1 (2 H, m)

く工程 3〉 3—ブロモ— 6—フルォ口力ルノゾ一ルの合成

工程 2で得られた化合物（ 1 3. 5 g) をジメチルホルムアミド（ 2 0 0 m 1 ) に溶解させ、氷冷下、ジメチルホルムァミド（ 1 3 6 m 1 ) に溶解させた N—プロモスクシンイミド（ 1 4. 2 g) を滴下し、 1 5分撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出した。酢酸ェチル層は、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 8 : 1 ) で精製することにより表題化合物（1 6. 8 g ; 8 7 %) を得た。

融点： 1 5 8. 0°C (分解）

I Rスぺクトル（KB r錠剤）リ cm— ¹ ： 3 4 1 0， 1 4 8 9, 1 4 4 3， 1 1 6 1 , 8 1 0， 5 7 1

NMRスぺクトル（DMS 0— d₆ ) δ p pm： 1 1. 4 8 ( 1 H, s) , 8. 4 0 ( 1 H， d， J = 2. 0 H z) , 8. 0 3 ( 1 H， d d, J = 9. 5, 2. 7 H z) , 7. 5 5〜7. 4 5 (3 H, m) , 7. 3 2〜7. 2 4 ( 1 H, m)

<工程 4〉 5 , 6—ジヒドロ一 1 0—フルオロー 2—メトキシ一 4 H—ピリド

[3， 2, 1— j k] カルバゾールー 4—オンの合成実施例 1 く工程 1 〉<工程 2〉<工程 3〉に準じ、工程 3で得られた化合物から表題化合物を得た。

融点： 1 6 6. 8〜 1 6 9. 4 °C

I Rスぺクトル（KB r錠剤）リ cm— ' ： 1 6 7 2， 1 4 8 3, 1 2 9 0， 1 1 9 0, 1 1 4, 8 5 4, 7 8 3

NMRスペクトル（DMS〇一 d ₆ ) (5 p p m ： 8. 0 9 ( 1 H, d,

J = 2. -1 H z ) . 8. 0 7 ( 1 H, d, J = 2. 4 H z) , 7. 6 6 ( 1 H， d d, J = 8. 8, 4. 4 H z) , 7. 4 2〜7. 3 5 (2 H, m) , 4. 5 4

(2 H, t , J = 7. 1 H z) , 3. 8 8 (3 H, s) ， 3. 1 3 (2 H, t, J = T. 1 H z)

く工程 5 > 1 0—フルオロー 2—メトキシ一 5— （3—ピリジルメチル）一

4 H—ピリド [3， 2, 1— j k] カルバゾ一ル— 4一オンの合成実施例 1 く工程 4 >に準じ、工程 4で得られた化合物（2 g) から表題化合物 (2. 2 8 g ； 8 6 %) を得た。

実施例 2 3 8 2—プチリルォキシ一 1 0—フルオロー 5— ( 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [3， 2， 1一 j k] 力ルバゾ一ル一 4一オンの合成

実施例 2 3 6で得られた 1 0—フルオロー 2—ヒドロキン一 5— （ 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [ 3 , 2， 1 一 j k ] 力ルバゾール一 4 —オン ( 1 5 Omg) をピリジン（ 1 2m I ) に懸濁させ、氷冷下、 n—プチリルクロライド（7 4 1 ) を滴下した。 5 0分撹拌の後、減圧下溶媒を留去した。残渣をエーテルで洗浄し、表題化合物（1 2 6 mg ； 7 0 %) を得た。

実施例 2 4 3 1 0—クロロー 2—メトキシー 5— （ 3—ピリジルメチル）一

4 H—ピリド [ 3， 2 , 1一 j k ] 力ルバゾ一ルー 4一才ンの合成く工程 1 〉 3—メトキシカルバゾ一ルの合成

実施例 1 <工程 1 〉に準じ、文献（工業化学雑誌，70 ,63(1967)) 記載の方法により用意された 3—プロモカルバゾール（ 1 1 6 g) から表題化合物（7 6 g ; 8 2 %) を得た。

融点： 1 5 3. 2〜 1 5 4. 3 °C I Rスペクトル（KB r錠剤）レ cm— ' : 3 4 0 6， 1 4 9 7, 1 4 6 0， 1 1 7 1， 1 0 3 4, 8 2 0, 7 4 8

NMRスペクトル（DMS 0— d₆ ) 5 p pm : 1 1. 0 3' ( 1 H, s) ， 8. 0 9 ( 1 H， d， J = 7. 8 H z) , 7. 6 7 ( 1 H， d， J = 2. 3 H z) , 7. 4 5〜7. 3 1 (3 H, m) ， 7. 1 3〜7. 0 8 ( 1 H, m) , 7. 0 2 ( 1 H, d d， J = 8. 8, 2. 3 H z) , 3. 8 4 (3 H, s ) く工程 2〉 3—クロ口— 6—メトキシカルバゾールの合成

実施例 2 3 5 <工程 3〉に準じ、工程 1で得られた化合物（3 3 g) と N—クロロスクシンイミド（ 2 3. 5 g) から表題化合物（ 6. 4 g ； 1 7 %) を ί守た。

融点： 1 5 2. 7〜 1 5 4. 9°C

I Rスぺクトル（KB r錠剤）レ cm— ' ： 3 4 1 5, 1 4 9 1 , 1 4 6 2, 1 2 2 3, 1 2 0 5, 1 1 6 9, 8 1 4

NMRスペクトル（DM S〇一 d₆ ) S p pm： 1 1. 2 1 ( 1 H, s) , 8. 2 1 ( 1 H, d, J = 2. 0 H z) , 7. 7 5 ( 1 H， d, J = 2. 4 H z) , 7. 4 7〜7. 3 2 ( 3 H, m) , 7. 0 5 ( 1 H, d d,

J = 8. 8， 2. 4 H z) , 3. 8 4 (3 H, s)

<工程 3〉 1 0—クロ口一 5， 6—ジヒドロ一 2—メトキシ一 4 H—ピリド

[3, 2， 1 — j k] カルバゾ一ルー 4一オンの合成実施例 1 く工程 2 ><工程 3〉に準じ、工程 2で得られた化合物から表題化合物を得た。

融点： 1 6 2. 2〜 1 6 8. 2°C I Rスペクトル（K B r錠剤）レ cm^-1 : 1 6 7 2, 1 4 9 5, 1 4 7 9, 1 2 8 8, 1 2 0 0, 7 9 8

NMRスぺクトル（DMSO— d_s ) 5 p pm : 8. 3 6 ( 1 H, d, J = 2. 4 H z) , 8. 1 4 ( 1 H, d, J = 2. 3 H z) , 7. 6 8 ( 1 H， d， J = 8. 6 H z) , 7. 5 4 ( 1 H, d d, J = 8. 6， 2. 3 H z) , 7. 3 7 ( 1 H, d， J = 2. 4 Hz) , 4. 5 5 (2 H, t， J = 7. 0 H z) , 3. 8 8 (3 H, s) , 3. 1 3 (2 H, t, J = 7. 0 H z) く工程 4〉 1 0—クロロー 2—メトキシー 5— (3—ピリジルメチル）一 4 H

一ピリド [3， 2， 1一 j k] カルバゾ一ルー 4一オンの合成実施例 1 く工程 4〉に準じ、工程 3で得られた化合物（9 5 Omg) から表題化合物（ 8 5 0 m g ； 6 9 %) を得た。

実施例 2 4 8 1 0—ェチルー 2—メトキシ一 5— （3—ピリジルメチル）一

4 H—ピリド [3， 2, 1一 j k] カルバゾ一ルー 4—オンの合成く工程 1 〉 4—ァセチルー 4 ' —メトキシジフエニルァミンの合成

P—アミノアセトフエノン（l g) 、 4—ョ一ドア二ソール（3. 4 6 g) 、炭酸力リウム（2. 0 4 g) 、銅（2 5 mg) をジブチルエーテル（1 1 m l ) に加え、アルゴン雰囲気下 8時間加熱還流した。放冷後、不溶物を濾別した後に、減圧下濾液を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1 ) で精製することにより表題化合物（ 3 6 8 m g ； 2 1 を得た。

融点： 1 1 6. 5〜 1 2 0. 9 °C

I Rスべクトル（KB r錠剤）レ cm"¹ : 3 3 0 7, 1 6 4 9, 1 5 8 7, 1 5 0 8, 1 2 7 9, 1 2 4 4, 8 3 3

MMRスペクトル（* DMS 0— d₆ ) (5 p p m : 8. 5 8 ( 1 H, s ) ,

7. 7 7 (2 H, d， J = 8. 8 H z) , 7. 1 3 (2 H, d， J = 8. 8 H z) , 6. 9 4 (2 H, d， J = 8. 8 H z) , 6. 8 8 (2 H, d，

J = 8. 8 H z) , 3. 7 5 (3 H, s) , 2. 4 3 (3 H, s)

く工程 2 > 3—ァセチルー 6—メトキシカルバゾールの合成

工程 1で得られた化合物（1 0 Omg) を酢酸（5m l ) に溶解させ、パラジゥムジアセテート（ i 8 6 mg) を加え、アルゴン雰囲気下 1 0分加熱還流した。放冷後不溶物を濾別し、水、酢酸ェチルにて抽出をした。酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシユカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1 ) で精製することにより表題化合物（3 4 mg ； 3 4 %) を得融点： 2 0 3. 6〜 2 0 7. 7 °C

I Rスペクトル（KB r錠剤）レ cm一¹ : 1 6 5 9， 1 6 3 0, 1 4 9 5, 1 2 6 9, 1 2 1 9, 1 0 2 8

NMRスペクトル（*DMS〇一 d₆ ) (5 p p m： 1 1. 5 2 ( 1 H, s) ,

8. 8 6 ( 1 H, d， J = 1. 5 H z) , 7. 9 9 ( 1 H, d d, J = 8. 6, 1. 5 H z) , 7. 8 7 ( 1 H, d， J = 2. 4 H z) , 7. 5 0 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z ) , 7. 4 4 ( 1 H, d, J = 8. 7 H z) , 7. 0 7 ( 1 H, d d, J = 8. 7, 2. 4 H z) , 3. 8 7 (3 H, s) , 2. 6 7 (3 H, s) く工程 3 > 3 ーェチル— 6—メトキシカルバゾ一ルの合成

工程 2で得られた化合物（ 6. 2 4 g) を酢酸（ 4 6 0 m l ) に懸濁させ、 1 0 %パラジウム炭素（4. 6 g) 、酢酸ナトリウム（ 1 0. 3 g) を加え水素雰囲気下、 9 0分加熱還流した。放冷後、不溶物を濾別し、濾液を水に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出をした。酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリ力ゲルフラッシュ力ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 7 : 1 ) で精製することにより表題化合物（6. 2 4 g ； 6 6 を得た。

融点： 8 7. 5〜 9 1. 2 °C

I Rスペクトル（KB r錠剤）レ cm^{- 1} : 3 4 0 4 , 2 9 5 8 , 1 4 9 7 , 1 4 6 8, 1 2 0 9 , 1 1 4 9, 1 0 3 2

NMRスぺクトル（* DMS O— d₆ ) <5 p pm : 1 0. 8 8 ( 1 H, b s) , 7. 9 2〜7. 8 8 ( 1 H, m) ， 7. 6 4 ( 1 H, d， J = 2. 5

H z) ; 7. 3 8 ~7. 3 3 (2 H, m) , 7. 2 0 ( 1 H, d d,

J = 8. 5， 1. 5 H z ) , 6. 9 8 ( 1 H, d d, J = 8. 5,

2. 5 H z) , 3. 8 3 (3 H, s) ， 2. 7 5 (2 H, q,

J = 7. 5 H z) , 1. 2 7 (3 H, t, J = 7. 5 H z)

く工程 4〉 5， 6—ジヒドロー 1 0—ェチルー 2—メトキシ一 4 H—ピリド

[3 , 2 , 1 — j k] カルバゾ一ルー 4 —オンの合成実施例 1 <工程 2〉<工程 3〉に準じ、工程 3により得られた化合物から表題化合物を得た。

融点： 1 0 9. 3〜 1 1 0. 3 °C I Rスペクトル（K B r錠剤）リ cm— ' : 2 9 6 4, 1 6 7 6， 1 5 0 0，

1 4 8 5, 1 3 0 0, 1 2 2 7, 1 0 8 2

NMRスぺク卜ル（*DMSO— d₆ ) 5 p pm： 8. 0 5〜 8. 0 3 (2 H, m) , 7. 5 4 ( 1 H， d， J = 8. 3 H z) , 7. 3 8 ( 1 H, d d， J = 8. 3， 1. 7 H z) ， 7. 3 0 ( 1 H, d, J = 2. 2 H z) ,

4. 5 0 (2 H, t, J = 7. l H z) ， 3. 8 8 (3 H, s) , 3. 1 1 (2 H, t， J = 7. 1 H z) , 2. 7 8 (2 H, q, J = 7. 6 H z) ,

1. 2 8 (3 H, t， J = 7. 6 H z)

く工程 5 > 1 0ーェチルー 2—メトキシー 5— （3—ピリジルメチル）一 4 H 一ピリド [3, 2, 1一 j k] カルバゾ一ルー 4 _オンの合成実施例 1 <工程 4〉に準じ、工程 4で得られた化合物（4 0 O mg) から表題化合物（ 5 0 7 m g ； 9 6 %) を得た。

実施例 2 5 3 2—ヒドロキシー 1 0—メトキシー 5— ( 3—ピリジルメチル）

4 H—ピリド [ 3， 2 , 1 — j k ] 力ルバゾール一 4 一オンのの合成

実施例 2 5 2で得られた 2—ベンジルォキシー 1 0—メトキシー 5— (3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [ 3， 2 , 1 一 j k ] 力ルバゾ一ル一 4 一オン（4 7 O mg) を酢酸に溶解し、酢酸ナトリウム（2 5 9 mg) , パラジゥム炭素（ 1 i 6mg) を加え、水素雰囲気下 3時間加熱還流した。反応液を濾過し、濾液を減圧下留去した。残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を発泡がなくなるまで加え、酢酸ェチルにて抽出した。酢酸ェチル層は、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥ厶で乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリ力ゲル力ラムク口マトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン：メタノール = 0 : 1 ) で精製することにより表題化合物（2 5 7 mg ； 6 2 %) を得た。

実施例 2 5 7 2 , 1 0—ジメトキシー 5— ( 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [3, 2 , 1 一 j k] カルバゾールー 4—オンの合成く工程 1 〉 5， 6—ジヒドロ一 2， 1 0—ジメトキシー 4 H—ピリド [3 ,

2， 1 — j k] カルバゾ一ルー 4一オンの合成

実施例 1 く工程 1 〉 <工程 2 >く工程 3 >に準じ、市販の 3， 6—ジブ口モカルバゾールから表題化合物を得た。

融点： 1 3 6. 7〜 1 4 0. 4 °C

I Rスペクトル（KB r錠剤）レ c m一¹ : 1 6 7 0， 1 4 8 5 , 1 4 5 8 , 1 2 1 5, 1 1 3 0, 1 0 7 6， 7 7 1

NMRスペクトル（DMS〇一 d _s ) 5 p pm： 8. 0 7 ( 1 H, d， J = 2. 4 H z) ， 7. 8 2 ( 1 H， d， J = 2. 4 H z) , 7. 5 6 ( 1 H, d, J' = 8. 7 H z) , 7. 3 1 ( 1 H, d， J = 2. 4 H z) , 7. 1 5 ( 1 H, d d， J = 8. 7， 2. 4 H z) , 4. 4 8 (2 H, t , J = 7. 1 H z) , 3. 8 8 (3 H, s) ， 3. 8 6 (3 H, s) , 3. 1 1 (2 H, t， J = 7. 1 H z)

<工程 2 〉 2 , 1 0—ジメトキシ一 5 _ ( 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [3, 2, 1 — j k] カルバゾ一ルー 4 一オンの合成実施例 1 <工程 4 〉に準じ、工程 1で得られた化合物（ i g) から表題化合物 ( 1 g ； 7 7 %) を得た。実施例 2 6 4 2 , 1 0—ジクロル一 4 Η—ピリド [ 3， 2 , 1 一 j k ] 力ルバゾ一ル— 4—オンの合成

く工程 1 〉N— (4—クロロフヱニル）一 /S—ァラニンの合成

p—クロロア二リン（2 0 0 g) を水（1 0 0 m l ) に懸濁させ、ァクリル酸 (5 4. l m l ) を加え、窒素雰囲気下 2時間加熱還流した。放冷後、 2規定水酸化ナトリウム水溶液（ 5 0 0 m l ) を加え、エーテルにて抽出した。水層を 1 規定塩酸で P H 3とし、酢酸ェチルにて抽出した。酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。精製することなしに表題化合物（ 1 3 7. 3 g ； 8 7 %) を得た。

融点： 1 1 9. 0〜 1 2 1. 0 °C

I Rスペクトル（KB r錠剤）レ cm'¹ ： 1 7 0 7, 1 5 9 9, 1 5 0 8 , 1 4 3 5 , 1 3 9 , 1 2 1 9 , 8 1 6

NMRスペクトル（* DMS〇一 d _s ) (5 p p m： 7. 0 8 ( 2 H, d，

J = 8. 9 H z) , 6. 5 6 (2 H, d, J = 8. 9 H z) , 5. 8 3 ( 1 H, b s ) , 3. 2 1 ( 2 H, t , J = 6. 8 H z) , 2. 5 0〜2. 4 5 (2 H, m)

く工程 2 〉 6—クロ口一 2， 3—ジヒドロー 4 ( 1 H) 一キノリノンの合成工程 1で得られた化合物（ 1 3 7 g) をポリリン酸（ 2 1 4 7 g) 中に加え、油浴にて 1 2 0° (：〜 1 3 0°Cで加熱下 1時間撹拌した。反応液を氷水（4 1 ) に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出した。酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒：へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2 ) で精製することにより表題化合物（8 3. 5 g ； 6 6 %) を得た。

融点： 1 2 4. 8〜 1 2 9. 8 °C

I Rスぺクトル（KB r錠剤）レ cm'¹ ： 3 3 4 8, 1 6 4 8, 1 6 1 3 ,

1 5 1 2, 1 3 9 8, 1 2 9 4， 1 1 6 7, 8 1 4

NiMRスぺクトル（*DMS O— d _s ) δ p pm ： 7. 4 9 ( 1 H, d，

J = 2. 6 H z) ， 7. 2 9 ( 1 H, d d, J = 9. 6 , 2. 6 H z) ,

7. 0 2 ( 1 H, s) ， 6. 8 0 ( 1 H, d， J - 9. 6 H z) , 3. 4 6〜

3. 4 1 (2 H, m) ， 2. 5 6〜2. 5 4 (2 H, m)

<工程 3 〉 6—クロロー 1 一（4一クロ口フエニル）一 2, 3—ジヒドロ一 4

( 1 H) 一キノリノンの合成

工程 2で得られた化合物（ 9. 0 2 g) 、 1 一クロ口— 4 —ョ一ドベンゼン（2 3. 7 g) 、酸化銅（II) ( 1. 0 4 g) 、炭酸カリウム（6. 8 7 g) を混合し、アルゴン雰囲気下油浴にて 1 8 0〜 1 9 0 °Cで加熱下 6時間撹拌した。 '反応液を氷水に注ぎ、エーテルにて抽出した。不溶物を濾別し、エーテル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒；へキサン：塩化メチレン = 1 ： 2 ) で精製することにより表題化合物（5. 3 g ； 3 6 %) を得た。

融点： 1 -1 2. 8〜 1 4 9. 5 °C

I Rスペクトル（K B r錠剤）リ cm"¹ : 1 6 7 7 , 1 4 9 0, 1 4 7 5 , 1 2 0 9, 1 1 6 6 , 8 2 5

NMRスペクトル（* D 4S〇一 ch ) 5 p pm ： 7. 8 2 ( 1 H, d, J二 8. 6 H z ) , 7. 6 7 (2 H, d, J - 2. 7 H z) , 7. 4 1〜 7. 3 9 ( 1 H, m) ， 7. 3 7〜7. 3 6 ( 1 H, m) , 7. 3 3 ( 1 H， d d, J = 9. 1， 2. 7 H z) , 6. 6 2 ( 1 H, d， J = 9. 1 H z) , 3. 9 0 (2 H, t， J = 6. 9 H z) ， 2. 8 0 (2 H， t, J = 6. 9 H z)

く工程 4〉 6—クロ口一 1 — (4一クロ口フエニル）一 4 ( 1 H) —キノリノンの合成

工程 3で得られた化合物（ 1 g) をエチレングリコール（ 1 0 m 1 ) に溶解し、 5 %パラジウム炭素（2 0 Omg) を加え、アルゴン雰囲気下 3 0分加熱還流した。放冷後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1 ) で精製することにより表題化合物（ 1 2 Omg ； 1 2 %) を得た。

融点： 2 3 6. 3〜 2 3 7. 5 °C

I Rスペクトル（KB r錠剤）レ cm一¹ : 1 6 3 2, 1 5 8 7, 1 4 9 3, 1 4 7 1 , 1 2 9 3, 8 2 5

NMRスペクトル（DMS〇一 d ₆ ) 5 p p m： 8. 1 4 ( 1 H， d， J = 2. 6 H z) , 8. 0 2 (1 H， d， J = 7. 6 H z) , 7. 7 5〜 7. 7 2 ( 2 H, m) , 7. 6 7〜7. 6 3 (3 H, m) ， 7. 0 5 ( 1 H, d, J = 9. 2 H z) , 6. 2 2 ( 1 H, d， J = 7. 6 H z)

く工程 5〉 2 , 1 0—ジクロル一 4 H— ピリド [ 3， 2 , I — j k ] カルバゾール— 4一オンの合成

工程 4で得られた 6—クロロー 1一（4—クロロフヱニル）一 4 ( 1 H) —キノリノン（ 2 g) を酢酸（ 1 5 0 m l ) に溶解し、三フッ化ホウ素酢酸錯体 (4 4 m 1 ) 、パラジゥムジァセテ一卜（6. 2 8 g) を加え、アルゴン雰囲気下 1時間加熱還流した。放冷後、不溶物を濾別し、水、酢酸ェチルにて抽出をした。酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) で精製することにより表題化合物（4 0 mg ； 2 %) を得た。

実施例 2 6 5 5—ベンジル一 2, 1 0—ジクロロ一 4 H—ピリド [3， 2， 1

- j k] カルバゾールー 4一オンの合成

く工程 1 〉 3, 6—ジクロロカルバゾ一ルの合成

実施例 2 4 3く工程 2 >に準じ、市販の力ルバゾール（5 0 g) から表題化合物（ 2 9 g ； 4 1 %) を得た。

融点： 2 0 6. 5〜 2 0 8. 6°C

I Rズベクトル（K B r錠剤）レ cm一¹ : 3 4 0 6， 1 4 7 7, 1 4 6 4 , 1 2 8 6, 1 0 7 8, 8 1 0， 5 7 1

NMRスペクトル（DMS〇一 d₆ ) ( p pm ： 1 1. 5 9 ( 1 H, s ) ， 8. 3 0 (2 H, d, J = 2. 0 H z) , 7. 5 2 ( 2 H, d， J二 8. 7 H z) , 7. 4 2 (2 H, d d， J = 8. 7， 2. 0 H z)

<工程 2 > 2 , 1 0—ジクロ口一 5 , 6—ジヒドロー 4 H—ピリド [ 3， 2 ,

1 一 j k j 力ルバゾール— 4—オンの合成

実施例 1 く工程 2 ><工程 3〉の操作に従って、工程 1で得られた化合物から表題化合物を得た: 融点： 2 4 8. 5〜2 5 2. 1 °C

I Rスペクトル（K B r錠剤）リ c m"¹ ： 1 6 8 3 , 1 4 9 5, 1 4 7 0, 1 3 2 3, 1 2 1 3, 7 9 1

NMRスペクトル（DMS 0— d s ) ά p pm : 8. 5 9 ( 1 H, d, J = 2. 0 H z) ， 8. 4 2 ( 1 H, d， J = 2. 3 H z) , 7. Ί Ί〜 7. 7 3 (2 H, m) ， 7. 6 1 ( 1 H, d d， J = 8. 6， 2. 0 H z) ， 4. 6 2 (2 H, t， J = 7. 0 H z) ， 3. 1 6 (2 H, t, J = 7. 0 H z)

く工程 3〉 5—ベンジル一 2， 1 0—ジクロロー 4 H—ピリド [3, 2， 1一 j k] 力ルバゾ一ル— 4一オンの合成

実施例 9 0に準じ、工程 2で得られた化合物（ 5 0 0 m g ) から表題化合物（ 5 0 8 m g ； 8 1 %) を得た。

実施例 2 7 1 5— (4—ァミノベンジル）一 2, 1 0—ジクロル一 5— (3— ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [ 3 , 2, 1— j k ] 力ルバゾールー 4—オンの合成

実施例 2 7 0で得られた化合物（ 1. 5 g) をテ卜ラヒドロフラン（ 5 0 0 m 1 ) 、水（ 2 0 0 m 1 ) の混合溶媒に懸濁させ、臭化水素酸（4 8% ; 2 0 0 m l ) を加え、アルゴン雰囲気下 3 9時間加熱還流した。放冷後、減圧下溶媒を約半量留去した後、 1規定水酸化ナトリウムを加え、 pH 7とし析出結晶を濾取し、メタノール、エーテルで順次洗浄することにより表題化合物（8 6 O mg ； 7 4 %) を得た。実施例 2 7 2 2—クロロー 1 0—ニトロ一 5— (3—ピリジルメチル）一 4 H 一ピリド [3 , 2， 1 一 j k] カルバゾールー 4 —オンの合成く工程 1 〉 3—クロロ力ルバゾール _N_ /5—プロピオ二トリルの合成文献（Rec Trav Chim ,73 , 197(1954)) 記載の方法により用意された 3—クロロカルバゾール（3 g) をアクリロニトリル（7. 0 6 m l ) に懸濁させ、氷冷下、トリトン B (0. 1 m l ) を滴下した。 1 5分撹拌の後、適量のメタノールを加え、析出結晶を濾取することにより表題化合物（ 3. 7 g ； 9 8 %) を

1守た o

融点： 1 6 4. 7〜 1 6 6. 3 °C

I Rスペクトル（KB r錠剤）リ cm-' ： 1 4 7 3 , 1 4 5 6， 1 2 7 5, 1 2 0 0 , 8 0 6， 7 4 4

NMRスペクトル（DMS 0— d ₆ ) S p pm： 8. 2 9 ( 1 H, d, J - 2. 3 H z) , 8. 2 2 ( 1 H, d, J = 7. 9 H z) , 7. 7 9〜

7. 7 3 (2 H, m) , 7. 5 1〜7. 5 0 (2 H, m) ， 7. 2 8〜7. 2 2 ( 1 H, m) , 4. 7 6 (2 H, t, J = 6. 6 H z) ， 3. 0 4 (2 H, t , J = 6. 6 H z )

く工程 2〉 3 —クロロー 6—二トロカルバゾ一ルー N— 3—プロピオ二トリルの合成

工程 1 で得られた化合物（ 3. 5 g) をニトロベンゼン（ 3 1 m 1 ) に溶解し、室温下、発煙硝酸（ 1. 2 5 m l ) を加え 1時間撹拌した。結晶を濾取し、メタノール、エーテルで順次洗浄することにより表題化合物（2. 6 7 g ；

6 5 %) を得た ₌ 融点： 3 2 6. 2 °C (分解）

I Rスペクトル（KB r錠剤）レ cm"¹ : 1 5 1 0, 1 4 7 9， 1 3 3 6, 1 3 2 1 , 1 2 9 6, 1 0 9 7

NMRスペクトル（DMS 0— d_s ) <5 p pm : 9. 3 0 ( 1 H, d， J = 2. 3 H z) , 8. 6 1 ( 1 H, d， J = 2. 0 H z) ， 8. 4 0 ( 1 H， d, J = 9. 1， 2. 3 H z) , 7. 9 8 ( 1 H, d, J = 9. 1 H z) , 7. 9 1 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z) , 7. 6 3 ( 1 H, d， J = 8. 8, 2. 0 H z) , 4. 8 7 (2 H, t， J = 6. 6 H z) , 3. 1 0 (2 H， t， J = 6. 6 H z)

く工程 3 > 3—クロロー 6—二トロ力ルバゾ一ル—N— —プロピオン酸の合成

工程 2で得られた化合物（3 g) をエタノール（4 0 m l ) に懸濁させ、 2規定水酸化ナトリウム（ 4 0 m l ) を加え、アルゴン雰囲気下 9時間加熱還流した。放冷後、減圧下溶媒を留去させた後、水、エーテルを加え、分液した。水層に 4規定塩酸を加え酸性とした後、ここで生じた析出物を濾取し、メタノール、エーテルで順次洗浄することにより表題化合物（2. 1 g ； 6 6 %) を得た。

融点： 3 2 5. 8 °C (分解）

I Rスぺクトル（KB r錠剤）リ cm"¹ : 1 7 1 3, 1 5 0 8, 1 4 7 7, 1 3 3 8, 1 3 2 3, 1 2 9 8, 8 1 4

NMRスぺクトル（DMSO— d_s ) δ p pm： 1 2. 4 2 ( 1 H, b s) , 9. 2 7 ( 1 H, d, J = 2. 3 H z) , 8. 5 8 ( 1 H, d， J = 2. 0 H z) , 8. 3 7 ( 1 H, d d， J = 9. 2， 2. 3 H z) ， 7. 8 7 ( 1 H, d, J = 9. 2 H z) , 7. 8 1 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z) , 7. 6 0 ( 1 H, d d， J = 8. 8, 2. 0 H z) , 4. 7 2 (2 H, t , J = 6. 6 H z) , 2. 8 0 (2 H, t， J = 6. 6 H z)

く工程 4〉 2—クロ口一 5 , 6—ジヒドロー 1 0—ニトロ一 4 H—ピリド

[3, 2, 1— j k] 力ルバゾール— 4一オンの合成工程 3で得られた化合物（2 0 0 mg) を無水塩化メチレン（2. 5 m 1 ) に懸濁させ、氷冷下、塩化チォニル（0. 1 m l ) 、無水ジメチルホルムアミド（ 1滴）を加え、アルゴン雰囲気下 2時間加熱還流し、放冷後、減圧下溶媒を留去した。ここで得られた残渣を無水塩化メチレン（2m l ) に懸濁させ、ドラィアイスーァセ卜ン浴下で冷却させ、塩化アルミニウム（ 1 6 7 mg) を加え、室温まで昇温させた。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出した。酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； 3 %メ夕ノール含有塩化メチレン）で精製することにより表題化合物（9 4 mg ； 5 0 %) を得た。

融点： 3 6 0. 0 °C (分解）

I Rスぺク卜ル（KB r錠剤）リ cm"¹ ： 1 6 8 6, 1 6 0 3, 1 5 1 0, 1 3 2 9, 1 3 0 2, 7 5 0

NMRスぺクトル（DMS O— d s ) 6 p pm： 9. 3 6 ( 1 H, d ,

J = 2. 4 H z ) , 8. 8 2 ( 1 H, d， J = 1. 7 H z) , 8. 4 6 ( 1 H, d d, ,1 = 9. 0. 2. 4 H z) , 7. 9 0 ( 1 H, d , J = 9. 0 H z ) , l 7 4 7. 8 0 ( 1 H. d， J = 1. 7 H z) , 4. 7 3 ( 2 H, t , J = 7., 1 H z) , 3. 2 0 (2 H， t, J = 7. 1 H z)

く工程 5〉 2—クロ口一 1 0—二トロ一 5— (3—ピリジルメチル）一 4 H—

ピリド [3， 2， 1 _ j k] カルバゾールー 4—オンの合成実施例 1く工程 4〉に準じ、工程 4で得られた化合物（3 g) より表題化合物 (2. 3 g ； 5 9 %) を得た。

実施例 2 7 3 1 0—ァミノ一 2—クロロー 5— (3—ピリジルメチル）一 4 H

—ピリド [3, 2, 1— j k] カルバゾ一ルー 4 _オンの合成実施例 2 7 2で得られた 2—クロ口一 1 0—ニトロ一 5— (3—ピリジルメチル）一 4 H— ピリド [ 3， 2 , 1 一 j k ] カルバゾールー 4—オン ( 1. 8 6 g) を濃硫酸（1 1 m l ) に溶解させ、銅（9 9 5 mg) を加え、湯浴下 5 0°Cに加熱し、 3 0分撹拌した。放冷後、反応液を氷水に注ぎ、次いで 1 規定水酸化ナトリウム水溶液で pH 1 0とし、析出結晶を濾取し、水、エーテルで順次洗浄することにより表題化合物（1. 3 7 g ； 8 0%) を得た。

実施例 2 7 4 2—クロ口— 1 0—ヒドロキシー 5— ( 3—ピリジルメチル）一

4 H—ピリド [3， 2, 1— j k] カルバゾールー 4一オンの合成実施例 2 7 3で得られた 1 0—アミノー 2—クロ口一 5— ( 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [ 3， 2 , 1 — j k ] 力ルバゾ一ル一 4—オン（ 3 0 0 m g) を濃硫酸（ 1 4. 6 m 1 ) 、水（ 2 0 m 1 ) の混合溶媒に溶解させ、氷冷下、水（ 1 m 1 ) に溶解させた亜硝酸ナトリウム（6 3 mg) を滴下した。濃硫酸（2 0 m 1 ) 、水（ 1 5 m 1 ) の混合溶媒をアルゴン雰囲気下加熱還流し、先に調製した溶液を滴下後、 5分撹拌した。放冷後、 1規定水酸化ナトリゥ厶水溶液で p H 9 とし、酢酸ェチルにて抽出した。酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をメタノーノレ、エーテルで順次洗浄することにより表題化合物（2 1 3 mg ； 7 1 %) を得実施例 2 7 6 1 0—ブロモー 2—メチル一 5— (3—ピリジルメチル）一 4 H

一ピリド [3， 2, 1一 j k] カルバゾ一ルー 4一オンの合成く工程 1 〉 6—メチルー 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロカルバゾールの合成実施例 1 7 1 く工程 1 〉に準じ、 p—トリルヒドラジン塩酸塩（2 5 g) から表題化合物（ 2 7 g ： 9 3 %) を得た。

融点： 1 4 7. 3〜 1 5 0. 6 °C

I Rスペクトル（K B r錠剤）リ cm一' ： 3 3 9 6， 2 9 2 9, 1 5 8 9， 1 4 3 9, 1 3 1 5, 7 9 7, 5 9 6

NMRスぺクトル（DMS〇一 d₆ ) 6 p pm： 1 0. 4 5 ( 1 H, s) , 7. 1' 2 ( 1 H, s) , 7. 1 1 ( 1 H, d, J = 7. 8 H z) , 6. 7 8

( 1 H， d d, J = 7. 8, 1. 5 H z) , 2. 6 9〜2. 6 5 (2 H, m) , 2. 6 0〜- 2. 5 0 (2 H, m) , 2. 3 4 (3 H, s) , 1. 8 1〜i . 7 8

(4 H, m)

く工程 2〉 3—メチルカルバゾ一ルの合成

工程 1 で得られた化合物（ 2 0 g) をキシレン（ 5 0 0 m l ) に溶解させ、 1 0 %パラジウム炭素（6 g) を加えて、アルゴン雰囲気下 5時間加熱還流した。反応液を熱時濾過し、濾液を減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 2 0 ： 1 ) で精製することにより表題化合物（7. 5 g ； 3 8 %) を得た。

融点： 2 0 6. 2〜2 0 9. 5 °C

I Rスぺクトル（KB r錠剤）レ cm"¹ ： 3 4 0 8, 1 4 6 2, Γ2 4 2， 8 0 6， 7 4 8, 7 2 9, 5 7 3

NMRスペクトル（DMS 0— d₆ ) <5 p pm： 1 1. 0 9 ( 1 H， s) ， 8. 0 5 ( 1 H, d， J = 7. 8 H z) , 7. 8 9 ( 1 H, s) ， 7. 4 4 (1 H， d, J = 8. 3 H z) , 7. 3 8〜7. 3 2 (2 H, m) , 7. 2 0 (1 H， d d， J = 8. 3, 1. 5 H z) , 7. 1 1 ( 1 H， t， J = 6. 8

H z) , 2. 4 6 (3 H, s)

く工程 3 > 3ーブロモー 6—メチルカルバゾ一ルの合成

実施例 2 3 5 <工程 3〉に準じ、工程 2で得られた化合物（2 g) から表題化合物（ 1. 8 5 g ； 6 4 %) を得た。

融点： 2 1 1. 7〜 2 1 2. 6 °C

I Rスペクトル（KB r錠剤）リ cm一¹ : 3 3 9 4, 1 4 9 1 , 1 4 4 4, 1 2 9 6, 1 2 4 0, 8 1 2， 5 6 9

NMRスペクトル（DMS〇一 d ₆ ) δ p p m： 1 1. 2 9 ( 1 H, b s) ， 8. 2 9 ( 1 H, d, J = 2. 0 H z) , 7. 9 5 ( 1 H, d， J = 1. 2 H z) , 7. 5 4〜7. 3 5 (3 H, m) , 7. 2 4 ( 1 H, d d，

J = 8. 3 , 1. 2 H z) , 2. 4 5 (3 H, s)

く工程 4 〉 1 0—プロモー 5 , 6—ジヒドロー 2 —メチルー 4 Η—ピリド

[3 , 2， 1 一 j k] 力ルバゾ一ル— 4一オンの合成実施例 1 <工程 2〉く工程 3〉に準じ、工程 3で得られた化合物から表題化合物を得た。

融点： 2 0 1. 7〜 2 0 4. 4 °C

I Rスぺクトル（KB r錠剤）レ cm^-1 ： 1 6 7 0, 1 5 9 7, 1 4 9 8, 1 4 7 7, 1 2 8 1， 1 2 2 1 , 7 9 1

NMRスぺクトル（CDC 1₃ ) 5 p pm： 8. 1 7 ( 1 H, d， J = 1. 6 H z) , 7. 9 8 (1 H， s) ， 7. 7 7〜7. 7 6 ( 1 H, m) , 7. 5 9 ( 1 H, d d， J = 8. 5， 1. 6 Hz) , 7. 2 6 ( 1 H, s) ， 4. 4 6 (2 H, t, J = 7. 1 H z) , 3. 1 5 (2 H， t， J = 7. l Hz) ， 2. 5 5 (3 H, s)

く工程 5〉 1 0—ブロモー 2—メチルー 5— (3—ピリジルメチル）一 4 H— ピリド [3， 2, 1一 j k] カルバゾールー 4一オンの合成実施例 1 <工程 4〉に準じ、工程 4で得られた化合物（2 g) から表題化合物 ( 1 2 0 m g ； 4 7 %) を得た。

実施例' 2 7 8 9 ーブロモー 2— ( 3—ヒドロキシプロピルォキシ） — 5—

( 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [ 3 , 2, 1— j k ] カルバゾ—ルー 4一オン塩酸塩の合成

実施例 1 1 0で得られた 9一ブロモ— 2— ( 3— ヒドロキシプロピルォキシ）一 5— （ 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [ 3， 2 , 1一 j k ] 力ルバゾ—ルー ₄ —オン（ 3 0 0 m g) をメタノール（ 1 0 m l ) に懸濁させ、氷冷下、塩化水素 · メタノール溶液（5m l ) を加え、 5分攪拌した。減圧下溶媒を留去した後に、ここで得られた粗結晶をエーテルで洗浄し表題化合物（3 2 0 mg ； 9 8 %) を得た。融点： 2 0 1. 1〜2 0 4. 2 °C

I Rスペクトル（KB r錠剤）レ cm"¹ : 3 3 6 9, 1 5 7 8, 1 5 0 8， 1 4 6 4, 1 3 8 9

NMRスぺクトル（*DMSO— d₆ ) δ p pm : 9. 2 1 (1 H, s) , 8. 9 5 ( 1 H, s) ， 8. 7 6 ( 1 H, d, J = 5. 5 H z) , 8. 5 4

( 1 H, d， J = 8. 1 H z) , 8. 3 8 ( 1 H， d， J = l . 6 H z) , 8. 2 8〜8. 1 9 ( 2 H, m) ， 7. 9 5 ( 1 H, d d, J = 8. 1， 5. 5 H z) , 7. 6 5 ( 1 H, d d， J = 8. 3, 1. 6 H z) , 7. 5 3 ( 1 H, d, J = 1. 6 H z) ， 4. 2 2 (2 H, t, J = 6. 3 H z) , 4. 0 6

(2 H， s) , 3. 6 2 (2 H, t, J = 6. 1 H z) , 2. 0 7〜1. 8 9

(2 H, m)

実施例 2 7 9 9 —プロモー 2— （ 3—ヒドロキンプロピルォキシ）一 5—

( 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [ 3， 2， 1一 j k ] 力ルバゾ一ル— 4—オンメタンスルホン酸塩の合成実施例 1 1 0で得られた 9—プロモー 2— (3—ヒドロキシプロピルォキシ）一 5— （ 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [ 3 , 2, 1— j k ] 力ルバゾ一ルー 4—オン（2 5 Omg) をメタノール（2 0 0 m】）に懸濁させ、室温下、メ夕ンスルホン酸（5 7 mg) を溶解させたメ夕ノ一ル溶液（5m l ) を加え、 3 0分撹拌した。減圧下溶媒を留去した後に、ここで得られた粗結晶を少量のメ夕ノール、エーテルで順次洗浄し、表題化合物（ 2 7 O mg ； 8 9 %) を得た。融点： 2 4 3. 9〜2 5 0. 7。C

I Rスペクトル（K B r錠剤）レ cm一' ： 3 3 8 8, 1 5 7 2, 1 5 1 0, 1 2 0 9, 1 1 9 2, 1 0 5 5

NMRスペクトル（*DMSO— d₆ ) 5 p pm : 9. 1 9 ( 1 H， s) ， 8. 9 6〜8. 9 1 ( 1 H, m) , 8. 7 5 ( 1 H, d, J = 5. 5 H z) , 8. 5 0 ( 1 H, d， J = 8. 1 H z) , 8. 4 0 ( 1 H, d， J = 1. 4 H z) , 8. 2 7 ( 1 H， d, J = 2. H z) , 8. 2 4 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z) , 7. 9 6〜7. 8 9 ( 1 H, m) ， 7. 6 7 ( 1 H, d d, J = 8. 3， 1. 4 H z) ， 7. 5 4 ( 1 H, d, J = 2. 2 H z) , 4. 2 2

(2 H, t, J = 6. 3 H z) , 4. 0 6 (2 H, s) ， 3. 6 2 (2 H, t, J = 6. 1 H z) , 2. 3 2 (3 H, s) , 2. 0 2〜 1. 8 8 (2 H, m) 実施例 2 8 0 9—ブロモ— 2— ( 3—ヒドロキンプロピルォキシ）一 5—

( 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [ 3， 2, 1— j k ] 力ノレ ' バゾ—ルー 4—オン硝酸塩の合成

実施例 1 1 0で得られた 9一プロモー 2— （ 3—ヒドロキシプロピルォキシ）一 5— （ 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [ 3， 2, 1 - j k ] 力ルバゾールー 4—オン（5 Omg) をメタノール（1 0 0m l ) に懸濁させ、室温下、石肖酸（ 1 i m g) を溶解させたメタノール溶液（ 5 m l ) を加え、 3 0分撹拌した。減圧下溶媒を留去した後に、ここで得られた粗結晶を少量のメタノール、エーテルで順次洗浄し、表題化合物（4 7 mg ； 8 3 %) を得た。

融点： 2 0 0. 2〜 2 0 2. 4 °C

I Rスぺクトル（KB r錠剤）レ c m"¹ ： 3 3 7 1 , 1 5 7 2, 1 4 6 2, 1 3 8 5, 1 3 3 3

NMRスペクトル（*DMS O— d₆ ) <5 p pm ： 9. 1 8 ( 1 H, s) , 8. 9 3 ( 1 H, s) ， 8. 7 5 ( 1 H, d, J = 5. 7 H z) , 8. 5 1

( 1 H, d， J = 7. 9 H z) , 8. 3 9 ( 1 H， d， J = 1. 5 H z) , 8. 2 7 ( 1 H， d, J = 2. 2 H z) , 8. 2 4 ( 1 H, d， J = 8. 4 H z) , 7. 9 7〜7. 8 8 ( 1 H, m) , 7. 6 7 ( 1 H, d d,

J = 8. 4 , 1. 5 H z) ， 7. 5 4 ( 1 H, d， J = 2. 2 H z) , 4. 2 2

(2 H, t , J = 6. 4 H z) , 4. 0 6 (2 H, s) , 3. 6 2 (2 H, t, J = 6. 1 H z) ， 2. 0 3〜1. 8 8 (2 H, m)

実施例 2 8 1 9 一プロモー 2 — （ 3 —ヒドロキシプロピルォキン）一 5 —

( 3—ピリジルメチル） _ 4 H—ピリド [ 3， 2, 1 一 j k] 力ノレバゾ—ルー 4—オン硫酸塩の合成

実施例 1 1 0で得られた 9—プロモー 2— （3—ヒドロキンプロピルォキシ） — 5— ( 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [ 3， 2， 1 一 j k ] 力ルバゾ一ル一 4—オン（5 0 mg) をメタノール（ i 0 0 m l ) に懸濁させ、室温下、硫酸（6 x 1 0— ³m 1 ) を溶解させたメタノール溶液（5 m l ) を加え、 3 0分撹拌した。減圧下溶媒を留去した後に、ここで得られた粗結晶を少量のメタノール、エーテルで順次洗浄し、表題化合物（4 9 mg ； 8 1 %) を得た。

融点：〉 3 0 0 °C

I Rスペクトル（KB r錠剤）リ cm'' ： 3 3 8 8, 1 5 6 4 , 1 5 1 2， 1 3 8 9, 1 2 2 5, 1 1 8 8, 1 0 5 9

NMRスぺクトル（*DMS O— d ₆ ) 5 p pm ： 9. 1 8 ( 1 H, s) ， 8. 9 6〜8. 9 0 (1 H， m) ， 8. 7 5 ( 1 H, d， J = 5. 7 H z) , 8. 5 1 (1 H， d, J = 8. 3 H z) , 8. 4 0 ( 1 H, d, J = 1. 4 H z) , 8. 2 7 ( 1 H, d, J = 2. 1 H z) , 8. 2 4 (1 H, d， J = 8. 2 H z) , 7. 9 7〜7. 8 9 ( 1 H， m) ， 7. 6 8 ( 1 H, d d, J = 8. 2, 1. 4 H z) , 7. 5 4 ( 1 H, d， J = 2. 1 H z) , 4. 2 2 (2 H, t， J = 6. 3 H z) , 4. 0 6 (2 H, s) , 3. 6 2 (2 H, t, J = 6. 2 H z) , 2. 0 2〜1. 8 9 (2 H, m)

実施例 2 8 2 9—プロモー 2— （ 3—ヒドロキシプロピルォキシ）一 5—

( 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [ 3， 2， 1— j k ] カルバゾ一ル— 4—オンマレイン酸塩の合成

実施例 1 1 0で得られた 9—ブロモ— 2— （3—ヒドロキシプロピルォキン）一 5— ( 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [ 3 , 2, 1 - j k] カルバゾ一ルー 4—オン（5 Omg) をメタノール（1 0 0m l ) に懸濁させ、室温下、マレイン'酸（2. 5 mg) を溶解させたメタノール溶液（5m l ) を加え、加熱還流下、 3 0分撹拌した。放冷後、減圧下溶媒を留去した後に、ここで得られた粗結晶を少量のメタノール、エーテルで順次洗浄し、表題化合物（5 Omg ； 8 0 %) を得た。

融点： 1 8 8. 4〜 1 9 1. 4 °C

I Rスペクトル（KB r錠剤）レ cm"¹ : 3 3 6 5, 1 5 9 5， 1 5 7 6, 1 5 1 0, 1 4 6 2, 1 3 8 9

1^11¾スぺクトル（*01\43〇ー0₆ ) 5 p pm： 9. 1 7 ( 1 H, s) , 8. 7 1〜8. 6 5 ( 1 H, m) , 8. 4 9〜8. 4 0 ( 2 H, m) , 8. 2 8 〜8. 2 1 (2 H. m) ， 7. 9 0 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z) , 7. 6 5 ( 1 H, d d, J = 8. 3， 1. 0 H z) , 7. 5 6 ( 1 H， d, J = 2. 0

H z) , 7. 4 4 ~7. 3 6 ( 1 H, m) , 6. 2 2 (2 H, s) ， 4. 2 3 (2 H， t， J = 6. 5 H z) , 3. 9 1 (2 H, s) , 3. 6 2 (2 H, t，

J = 6. 5 H z) , 2. 0 0〜1. 8 9 (2 H, m)

実施例 2 8 3 9—クロ口— 2— （3—ヒドロキシプロピルォキシ）一 5—

( 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [ 3， 2, 1— j k ] カルバゾ一ル— 4—オンの合成

く工程 1 〉 2—クロ口一 6— 〔3— (4—メトキシフエノキシ）プロピルォキシ〕力ルバゾ一ルの合成

文献 (Justus Liebigs Ann. Chem. , 617 , 54(1958)) 記載の方法により用意された 2—クロ口一 6—ヒドロキシカルバゾール（ 1 4. 2 g ) をメタノール ( 1 4 0 m l ) に溶解させ、室温下、 2規定水酸化力リウムメタノール溶液 (3 6. 7 m 1 ) を加え、室温下 5分攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、トルェン（4 0 m l ) を加え再度、減圧下溶媒を留去した。ここで得られた結晶をトルェン（5 3 m l ) に懸濁させ、文献（Kokai Tokkyo Koho JP 02193942 ) 記載の方法により用意された 3— (4—メトキシフヱノキシ）プロピルプロマイド（ 1 8. 0 g) を溶解させたトルエン（1 8m l ) 、次いで 1 8 _クラウン一 6 ( 1. 9 g) を溶解させたトルエン（ 1 8 m l ) を加え、 1時間加熱還流した。放冷の後、 0. 0 0 1規定塩酸（1 2 0 m l ) を加え酢酸ェチルにて抽出をした。酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をアセトンに溶解させ、メタノール：水 = 1 ： 1にて再沈殿させ、ついで塩化メチレンに溶解させ、シリカゲルを加えた後、减圧下、溶媒を留去し、この吸着シリカゲルからへキサン：塩化メチレン = 1 ： 1溶液で溶出させ、減圧下、溶媒を留去し表題化合物（1 5. 7 g ； 5 6%) を得た。融点： 1 3 7. 1〜 1 3 8. 7°C

I Rスペクトル（KB r錠剤）レ cm一¹ : 3 3 9 6, 1 5 0 8, 1 4 5 6, 1 2 9 4, 1 2 0 1 , 1 0 3 1 , 8 2 3

NMRスペクトル（*DMSO— d₆ ) 5 p pm： 1 1. 2 1 ( 1 H, s) , 8. 1 2 ( 1 H, d， J = 2. 3 H z) , 7. 7 3 ( 1 H， d, J = 2. 3 H z) , 7. 4 7 ( 1 H, d， J= l. 8 H z) , 7. 4 0 ( 1 H, d， J = 8. 7 H z) , 7. 1 2 (1 H， d d， J = 8. 3, 1. 8 H z) , 7. 0 6 ( 1 H， d d, J = 8. 7， 2. 3 H z) , 6. 9 5〜6. 8 2

(4 H, m) ， 4. 2 1 (2 H, t， J = 6. 2 H z) , 4. 1 1 (2 H, t, J = 6. 1 H z) , 3. 6 9 (3 H, s) , 2. 2 5〜2. 1 3 (2 H, m) く工程 2〉 2 —クロロー 6— 〔3— (4—メ卜キシフエノキシ）プロピルォキシ〕力ルバゾ一ル一N—^一プロピオン酸の合成

工程 1で得られた化合物（ 1 5. 7 g) をアセトン（ 6 3 0 m l ) に溶解させ、氷冷下、アクリル酸メチル（ 4. 6 g) 、次いでトリトン B ( 3. 7 m l ) を滴下した。 1時間攪拌後、減圧下溶媒を留去した。ここで得られた残澄をメタノール（9 4 m 1 ) に懸濁させ、水（4. 4 m l ) に溶解させた水酸化ナトリウム（3. 3 g) を滴下し、湯浴下 6 0°Cで 3 0分攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をエーテルでデカン卜し、ここでの結晶を 1規定塩酸、酢酸ェチルを加え分液した。酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（ 1 7. 6 g ； 9 4 %) を得た。融点： 1 2 6. 7〜 1 3 0. 7 °C

I Rスぺクトル（KB r錠剤）レ cm"¹ ： 2 9 3 7, 1 6 9 9， 1 5 1 4, 1 4 8 9, 1 2 3 8， 1 0 7 2, 8 2 2

NMRスペクトル（*DMSO— d₆ ) (5 p pm： 1 2. 3 4 ( 1 H, b s) ， 8. 1 2 ( 1 H, d， J = 8. 4 H z) , 7. 7 7 ( 1 H, d， J = 2. 5 H z) , 7. 7 1 ( 1 H, d， J = 1. 6 H z) , 7. 5 4 ( 1 H, d, J = 8. 9 H z) , 7. 2 0〜7. 1 8 (2 H, m) ， 6. 9 7〜6. 8 0 (4 H, m) , 4. 5 8 (2 H, t， J = 6. 7 H z) , 4. 2 2 (2 H, t, J = 6. 2 H z) , 4. 1 1 (2 H, t, J = 6. 2 H z) , 3. 6 9 (3 H, s) , 2. 7 1 (2 H， t, J = 6. 7 H z) , 2. 2 6〜2. 1 3 (2 H, m)

く工程 3〉 9一クロロー 5， 6—ジヒドロ一 2— 〔3— （4—メトキシフエノキシ）プロピルォキン〕一 4 H—ピリド [ 3， 2， 1 — j k ] カルバゾールー 4一オンの合成

工程 2で得られた化合物（ 1 4. 6 g) を無水クロ口ホルム（4 0 0 m 1 ) に懸濁させ、室温下、無水クロ口ホルム（ 4 0 0 m l ) に溶解させた P P E (8 3. 2 g) を加え、アルゴン雰囲気下 1. 5時間加熱還流した。放冷の後、水に注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。塩化メチレン層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をアセトン：メ夕ノール = 1 ： 1で結晶化、濾取の後、粗結晶を熱時クロ口ホルムで溶解させ、メタノ一ルにて再沈殿させることにより表題化合物（ 6. 3 g ： 3 8 %) を得た。

融点： 1 5 6. 3〜 1 5 9. 0 °C

I Rスぺクトル（KB r錠剤）レ cm一¹ : 2 9 5 3， 1 6 8 0, 1 5 0 6, 1 4 4 3, 1 2 2 8, 1 0 6 5, 8 1 8

NMRスぺクトノレ（*DMSO— d₆ ) 5 p pm： 8. 2 0 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z) ， 8. 1 1 (1 H, d， J = 2. 2 H z) , 7. 8 0 ( 1 H, d, J = 1. 7 H z) , 7. 3 5 ( 1 H, d， J = 2. 2 H z) , 7. 2 5

( 1 H, d d， J = 8. 3, 1. 7 H z) , 6. 9 4〜6. 7 7 (4 H, m) , 4. 5 4 (2 H, t， J = 7. 0 H z) , 4. 2 4 (2 H, t, J = 6. 1 H z) , 4. 1 0 (2 H， t， J - 6. l H z) ， 3. 6 7 (3 H， s) ， 3. 1 0 (2 H, t， J - 7. 0 H z) ， 2. 2 4〜2. 1 2 (2 H, m) く工程 4〉 9—クロ口一 2— 〔3— （4—メトキシフエノキシ）プロピルォキン〕一 5— （ 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [ 3， 2， 1— • j k] カルバゾールー 4一オンの合成

工程 3で得られた化合物（ 6. 3 g) をェタノール（ 4 1 0 m 1 ) に懸濁させ、ピリジン— 3—アルデヒド（2. 5 g) 、水（2 5 m 1 ) に溶解させた水酸化ナトリウム（4. 6 g) を加え、湯浴 6 0°Cで 1 5分攪拌した。減圧下溶媒を留去した後に結晶を水にて洗浄した。得られた粗結晶を熱時ァセトニトリル：水 = 2 0 ： 1溶液で溶解させ、水にて再沈殿させることにより表題化合物

(6. 7 g ； 8 7 %) を得た。

融点： 1 5 7. 0〜 1 6 0. 9 °C

I Rスペクトル（KB r錠剤）レ cm"¹ : 3 4 3 1 , 2 9 3 3, 1 6 0 5, 1 5 0 8. 1 4 6 2. 1 2 3 2, 1 0 6 4

NMRスペクトル（*DMSO—d₆ ) 5 p pm : 9. 1 0 ( 1 H, s) ， 8. 6 6~8. 6 0 ( 1 H, m) , 8. 4 2〜8. 3 5 ( 1 H, m) , 8. 2 5 ( 1 H, d, J = 1. 8 H z) , 8. 2 2 ( 1 H, d， J = 8. 2 Hz) ， 8. 1 9 ( 1 H, d， J - 2. 2 H z) , 7. 7 9〜7. 7 0 ( 1 H, m) , 7. 5 3 (1 H， d， J = 2. 2 H z) , 7. 4 7 ( 1 H, d d, J = 8. 2, 1. 8 H z) , 7. 3 2〜7. 2 3 ( 1 H, m) , 6. 9 5〜6. 7 8 (4 H, m) , 4. 2 9 (2 H, t, J = 6. 2 Hz) , 4. 1 1 (2 H, t,

J = 6. 1 H z) , 3. 8 6 (2 H, s) , 3. 6 6 (3 H, s) , 2. 2 8〜 2. 1 4 (2 H, m)

く工程 5〉 9—クロ口一 2— (3—ヒドロキシプロピルォキン）一 5— (3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [3， 2， 1 一 j k] カルバゾール一 4一オンの合成

工程 4で得られた化合物（ 3. 7 g) をァセトニトリル：水 = 4 ： 1溶液 ( 4 0 0 m l ) に懸濁させ、氷冷下ァセトニトリル：水 = 4 ： 1溶液（ 4 0 m 1 ) に溶解させた CAN ( 1 1. 5 g) をゆっくり滴下し、 1 5分攪拌後、 1 規定水酸化ナトリウム水溶液を加えた。析出結晶を濾取し、少量の水で洗浄した。この粗結晶を酢酸ェチルに加え、 3時間攪拌の後、不溶物を濾別し、濾液は 1 0 %亜硫酸ナ卜リウム水溶液、 1規定水酸化ナ卜リウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。ここで得られた結晶をエーテルで洗净、濾取することにより表題化合物（ 1. 3 g ； 4 6 %) を得た。融点： 2 1 3. 9〜 2 2 0. 8 °C

I Rスペクトル（KB r錠剤）リ cm"' ： 3 4 2 9, 1 5 9 7， 1 5 0 6, 1 4 6 2, 1 3 8 9, 1 2 3 4, 1 0 6 5

NMRスペクトル（*DMSO— d_s ) (5 p pm : 9. 1 5 ( 1 H, s) ， 8. 6 6〜 8. 6 0 (1 H， m) , 8. 4 2〜 8. 3 5 ( 1 H, m) , 8. 3 5 〜8. 1 8 (3 H, m) , 7. 8 0〜7. 7 3 ( 1 H, m) , 7. 5 4 ( 1 H, d, J = 2. 2 H z) , 7. 5 1 ( 1 H, d d， J = 8. 3, 1. 8 H z) ,

7. 3 3〜7. 2 4 ( 1 H, m) , 4. 6 3 ( 1 H, t， J = 5. 0 H z) , 4. 2 2 (2 H, t， J'= 6. 4 Hz) , 3. 8 8 (2 H， s) , 3. 6 9〜 3. 5 5 (2 H, m) ， 2. 0 3〜し 8 8 (2 H, m)

実施例 2 8 4 9—クロロー 2— （3—ヒドロキシプロピルォキシ）一 5—

( 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [ 3， 2, 1一 j k ] カルバゾール— 4一オン塩酸塩の合成

実施例 2 7 8に準じ、実施例 2 8 3で得られた化合物（6 0 mg) から表題化合物（5 5 mg ； 8 5 %) を得た。

融点： 1 9 9. 3〜 2 0 2. 7 °C

I Rスぺクトル（KB r錠剤）リ cm-' ： 3 3 9 6, 1 6 0 5, 1 5 7 8, 1 5 1 0, 1 4 6 2, 1 3 9 0, 1 0 6 6

NMRスペクトル（*DMSO— d s ) (5 p p m： 9. 2 0 ( 1 H, s) ，

8. 9 2 ( 1 H, s) , 8. 7 3 ( 1 H， d, J = 5. 3 H z) , 8. 4 8

( 1 H, d, J = 8. 1 H z) , 8. 3 0 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z) , 8. 3 0〜8. 2 2 (2 H. m) ， 7. 9 4〜7. 8 5 ( 1 H, m) , 7. 5 8〜 7. 4 7 (2 H, m) , 4. 2 2 (2 H, t, J - 6. 3 H z) , 4. 0 5

(2 H, s) ， 3. 6 2 (2 H， t, J = 6. 1 H z) , 2. 0 2〜1. 8 8 (2 H, m)

実施例 2 8 5 9 —クロ口一 2— (3—ヒドロキシプロピルォキシ）一 5—

( 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [ 3 , 2, 1一 j k ] カルバゾールー 4一オンメタンスルホン酸塩の合成

実施例 2 7 9に準じ、実施例 2 8 3で得られた化合物（7 8 Omg) から表題化合物（6 9 6 mg ； 7 3%) を得た。

融点： 2 1 5. 7〜 2 2 1. 6°C

I Rスペクトル（KB r錠剤）レ cm— ' ： 3 4 3 1， 1 6 0 5, 1 5 1 0, 1 4 6 2， 1 3 9 0, 1 2 1 1 , 1 0 3 9

NMRスペクトル（*DMSO—d₅ ) (5 p pm： 9. 1 8 ( 1 H, s) ,

8. 9 2 (1 H, s) ， 8. 7 4 ( 1 H， d, J = 5. 3 H z) , 8. 4 8 ( 1 H, d, J = 7. 9 H z) , 8. 3 1 ( 1 H, d， J = 8. 4 H z) ,

8. 3 0〜8. 2 2 (2 H， m) , 7. 9 1 ( 1 H, d d, J - 7. 9，

5. 3 H z ) , 7. 6 0〜7. 5 1 (2 H, m) , 4. 2 2 (2 H, t ,

J = 6. 5 H z) , 4. 0 5 (2 H, s) , 3. 6 2 (2 H, t, J = 6. 2

H z) , 2. 3 1 (3 H, s) ， 2. 0 0〜 8 9 (2 H, m)

実施例 2 8 6 9—フルオロー 2— (3—ヒドロキシプロピルォキシ）一 5—

( 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [ 3 , 2 , 1一 j k ] 力ノレバゾ一ルー 4—オンの合成

実施例 2 8 3く工程 1 >く工程 2〉<工程 3〉く工程 4 〉<工程 5〉に準じ、市販の 4一フルオロー 2—二トロアニリンから表題化合物を得た。

融点： 2 0 4. 5〜2 0 8. 7 °C

I Rスペクトル（KB r錠剤）レ cm^-1 ： 1 5 9 3, 1 5 7 4， 1 5 1 2, 1 4 6 4, 1 2 0 5, 1 0 9 7， 8 4 7

NMRスペクトル（*DMSO— d₆ ) 5 p pm： 9. 0 9 ( 1 H, s) , 8. 6 3 ( 1 H， d， J = 2. 2 H z) , 8. 4 0〜8. 3 8 ( 1 H, m) , 8. 2 9 ( 1 H, d d， J = 8. 5, 5. 3 H z) , 8. 1 9 ( 1 H， d, J = 2. 0 H z) , 8. 0 5 (1 H， d d， J = 9. 5, 2. 2 H z) , 7. 8 0〜7. 7 1 (1 H， m) , 7. 5 0 ( 1 H, d， J = 2. 0 H z) ,

7. 3 8〜7. 2 2 (2 H, m) , 4. 6 2 ( 1 H, t, J = 5. 1 Hz) , 4. 2 2 (2 H, t， J = 6. 2 Hz) , 3. 8 9 (2 H, s) , 3. 7 1〜 3. 5 7 (2 H, m) , 2. 0 5〜し 8 8 (2 H, m)

実施例 2 8 7 9—フルオロー 2— （3—ヒドロキシプロピルォキシ）一 5— • ( 3—ピリジルメチル）一 4 H—ピリド [ 3 , 2, 1— j k ] 力ノレバゾール— 4—オンメタンスルホン酸塩の合成

実施例 2 7 9に準じ、実施例 2 8 6で得られた化合物（7 0 O mg) から表題化合物（7 5 Omg ； 8 7 %) を得た。

融点： 1 9 8. 5〜2 0 3. 6 °C

I Rスペクトル（KB r錠剤）レ cm"¹ ： 3 0 3 2, 1 5 9 3, 1 5 1 4， 1 4 6 4, 1 3 9 2, 1 2 0 1 , 1 0 3 9

NMRスペクトル（*DMSO— d₆ ) 5 p p m： 9. 1 3 ( 1 H, s) ,

8. 9 5 ( 1 H, s) , 8. 7 7 ( 1 H， d， J = 5. 2 H z) ， 8. 5 5 l 9 o ( 1 H, d, J = 8. l H z) ， 8. 3 1 ( 1 H, d d, J = 8. 7,

5. H z) , 8. 2 1 ( 1 H， d, J = 2. 2 H z) , 8. 0 1 ( 1 H， d d， J = 9. 5， 2. 2 H z) , 8. 0 0〜7. 9 1 ( 1 H, m) ， 7. 4 8 ( 1 H， d, J = 2. 2 H z) , 7. 4 1〜7. 2 9 ( 1 H， m) , 4. 2 1 (2 H， t, J = 6. 2 H z) , 4. 0 7 (2 H, s) ， 3. 6 2 ( 2 H, t, J = 6. 2 H z) ， 2. 3 4 (3 H， s) , 2. 0 1〜1. 8 8 (2 H, m) 実施例 2 8 8 2— ( 3—ヒドロキシプロピルォキシ）一 5— ( 3—ピリジルメチル） — 4 H— ピリド [ 3 , 2 , 1 一 j k ] 力ルバゾールー 4—オンの合成

実施例 1 0 5に準じ、実施例 1 5 5で得られた化合物（ 1 0 0 mg) と 3—ブ口モー 1一プロパノール（8 3 m 1 ) から表題化合物（8 2 mg ； 6 9 %) を得た。

融点： 7 2. 5〜 7 8. 6 °C

I Rスペクトル（KB r錠剤）レ cm"' ： 3 4 0 0, 1 5 6 8, 1 5 1 0， 1 5 8, 1 3 3 5, 1 3 0 9

NMRスペクトル（*DMSO— d₆ ) <5 p pm： 9. 1 5 ( 1 H， s) ， 8. 6 8〜8. 6 1 ( 1 H, m) ， 8. 3 8 ( 1 H， d d， J = 4. 7， 1. 6 H z) , 8. 2 8 ( 1 H, d， J = 7. 5 H z) ， 8. 2 1 ( 1 H, d， J = 2. 2 H z) , 8. 1 0 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z) , 7. 8 2〜 7. 7 3 ( 1 H, m) , 7. 7 0〜7. 6 1 ( 1 H, m) , 7. 5 3 ( 1 H, d， J = 2. 2 H z) ， 7. 5 卜 7. 4 2 ( 1 H, m) ， 7. 2 8 ( 1 H, d d, J = 7. 7, 4. 9 H z) , 4. 6 3 ( 1 H, t, J = δ . 1 H z) , 4. 2 3 (2 H, t, J = 6. 3 H z) , 3. 9 1 (2 H, s) ， 3. 6 8〜

3. 5 4 (2 H， m) , 2. 0 2〜 1. 8 8 (2 H, m)

実施例 2 8 9 2— ( 3—ヒドロキシプロピルォキシ）一 5— （ 3—ピリジルメチル）一 9一トリフルォロメチルー 4 H—ピリド [3, 2 , 1一 j k] 力ルバゾ一ル一 4一オンの合成

実施例 2 8 3 <工程 1 〉く工程 2 ><工程 3〉<工程 4〉く工程 5 >に準じ、市販の 4一トリフルォロメチル— 2—二トロアニリンから表題化合物を得た。融点： 1 9 4. 2 - 1 9 8. 0 °C

I Rスペクトル（KB r錠剤）リ cm一' ： 3 2 1 3， 1 6 0 5, 1 5 7 4, 1 4 7 1， 1 3 8 9, 1 3 4 6, 1 3 2 1, 1 1 6 1 , 1 1 1 7

NMRスペクトル（*DiMS 0_ d₆ ) 5 p pm： 9. 3 2 ( 1 H, s) , 8. 7 0〜8. 6 4 ( 1 H， m) , 8. 6 1 ( 1 H, s) ， 8. 5 1 ( 1 H, d， J = 8. 5 H z) , 8. 4 2 - 8. 3 3 ( 2 H， m) ， 7. 8 2 ( 1 H, d， J'= 8. 5 H z) , 7. 8 3〜7. 7 5 ( 1 H, m) ， 7. 6 3 ( 1 H, d， J = 2. 2 H z) , 7. 2 9 ( 1 H， d d， J = 8. 0, 4. 7 Hz) ,

4. 6 2 ( 1 H, t , J = 5. 0 H z) , 4. 2 5 (2 H, t, J = 6. 4 H z) , 3. 9 0 (2 H, s) ， 3. 6 9〜 3. 5 8 (2 H, m) ， 2. 0 3〜 1. 9 0 (2 H， m)

実施例 2 9 0 2— （ 3—ヒドロキンプロピルォキシ）一 5— ( 3—ピリジルメチル）一 9—トリフルォロメチルー 4 H—ピリド [3， 2, 1— j k] カルバゾールー 4一オン塩酸塩の合成

実施例 2 7 8に準じ、実施例 2 8 9で得られた化合物（6 0 mg) から表題化合物（ 5 7 m g ； 8 9 %) を得た。

融点： 1 8 5. 6〜 1 8 9. 3 °C

I Rスペクトル（KB r錠剤）リ cm— ' : 3 4 2 9， 1 6 5 1 , 1 5 7 4, 1 4 7 0, 1 3 4 6, 1 3 1 9, 1 1 1 9

NMRスペクトル（*DMS O— d₆ ) 5 p pm： 9. 3 6 ( 1 H, s) ， 8. 8 8 ( 1 H， s) ， 8. 6 7 ( 1 H, d， J = 5. 5 H z) , 8. 5 8

( 1 H, s) ， 8. 5 4 ( 1 H, d, J - 7. 7 H z) , 8. 4 1 ( 1 H, d, J = 2. 0 H z) ， 8. 4 0~8. 3 2 ( 1 H， m) , 7. 8 9〜7. 7 5

(2 H, m) , 7. 6 3 ( 1 H, d， J = 2. 0 H z) , 4. 2 5 (2 H, t， J = 6. 2 H z) , 4. 0 4 (2 H, s) ， 3. 6 2 (2 H， t， J = 6. 2 H z) , 2. 0 4 ~ 1. 8 9 (2 H, m)

実施例 2 9 1 2— (3—ヒドロキンプロピルォキン）一 5— （3—ピリジルメチル）一 9一トリフルォロメチル一 4 H—ピリド [3 , 2, 1 — j k] カルバゾ一ルー 4一オンメタンスルホン酸塩の合成実施例 2 7 9に準じ、実施例 2 8 9で得られた化合物（6 0 O mg) から表題化合物（6 8 3 mg ； 9 4 %) を得た。

融点： 2 0 4. 2〜2 1 1. 1 °C

I Rスペクトル（KB r錠剤）リ cm'¹ ： 3 4 0 2, 1 6 2 0, 1 5 7 4, 1 4 7 1 , 1 3 1 9, 1 2 0 7, 1 0 5 7

NMRスペクトル（* DMS O— d_s ) (5 p pm ： 9. 3 6 ( 1 H, s) ， 8. 9 0 ( 1 H, s) , 8. 7 5 ~8. 6 4 ( 1 H, m) , 8. 5 7 ( 1 H， s) ， 8. 5 4 ( 1 H, d， J = 7. 9 H z) , 8. 4.6〜 8 · 3 7 (2 H, l 9 3 m) , 7. 9 2〜7. 7 7 (2 H, m) , 7. 6 2 ( 1 H, d，

J = 2. 2 H z) , 4. 2 5 (2 H， t， J = 6. 6 H z) , 4. 0 5 (2 H, s) , 3. 6 2 (2 H, t, J = 6. 2 H z) , 2. 3 0 (3 H, s) ，

2. 0 卜 1. 9 0 (2 H, m)

表 4には実施例記載の各方法に準じて合成した化合物の実施例番号を示す。

4 実施例 1の工程 1に実施例 1 8 5、実施例 1 8 8、実施例 2 5 2、準じて合成した化合物実施例 2 5 5 実施例 1の工程 4に実施例 1 27、実施例 1 2 8、実施例 1 2 9、準じて合成した化合物実施例 1 3 0、実施例 1 3 1、実施例 1 3 3、

実施例 1 3 5、実施例 1 3 6、実施例 1 3 7、実施例 1 3 8、実施例 1 3 9、実施例 1 4 0、実施例 1 4 1、実施例 1 4 2、実施例 1 4 3、実施例 1 4 4 実施例 2に準じて実施例 1 3 2、実施例 1 5 5、実施例 1 8 6、八 ■い- · /し八

合成し化合物実施例 2 0 4、実施例 2 1 1、実施例 2 1 7、

実施例 2 2 5、実施例 2 3 3、実施例 2 3 6、実施例 24 4、実施例 2 4 9、実施例 2 5 8、実施例 2 6 9 実施例 3に準じて実施例 1 0、実施例 1 2、実施例 1 3、合成した化合物実施例 1 5 9 実施例 5に準じて実施例 1 5 7、実施例 2 0 6、実施例 2 1 9、合成した化合物実施例 2 27、実施例 2 4 5、実施例 2 5 0、

夹万 till列 b 4 実施例 6に準じて実施例 9、実施例 1 1、実施例 1 3 4、合成した化合物実施例 1 5 8、実施例 1 6 0 4 (続き）実施例 1 4に準じて実施例 1 5、実施例 1 6

合成した化合物実施例 1 8に準じて実施例 1 9、実施例 2 0、実施例 2 1、，

合成した化合物実施例 2 3、実施例 2 5 1 実施例 2 6に準じて実施例 2 7、実施例 2 8、実施例 2 9、合成した化合物実施例 3 0、実施例 3 1 実施例 3 4に準じて実施例 3 5、実施例 3 6、実施例 3 7 合成した化合物実施例 3 8に準じて実施例 1 5 6、実施例 2 0 5、実施例 2 1 2、合成した化合物実施例 2 1 8、実施例 2 2 6、実施例 2 3 4、実施例 2 3 7、実施例 2 5 9 実施例 3 9に準じて実施例 4 0、実施例 4 2

合成した化合物実施例 4 4に準じて実施例 4 5

π ΡΧしたィじ物

実施例 4 8に準じて実施例 1 5 2

合成した化合物 4 (続き）実施例 4 9に準じて実施例 1 6 2

合成した化合物実施例 5 2に準じて実施例 1 6 4

合成した化合物実施例 5 3に準じて実施例 1 6 5

合成した化合物実施例 5 6に準じて実施例 1 6 3、実施例 1 8 3、実施例 2 0 9、合成した化合物実施例 2 1 5、実施例 2 2 2、実施例 2 3 0、実施例 24 1 実施例 5 8に準じて実施例 1 6 9、実施例 1 8 7、実施例 2 0 0、合成した化合物実施例 2 0 7、実施例 2 1 3、実施例 2 2 0、実施例 2 2 8、実施例 2 3 9 実施例 5 9に準じて実施例 1 7 0、実施例 1 8 9、実施例 2 0 8、合成した化合物実施例 2 1 4、実施例 2 2 1、実施例 2 2 9、実施例 2 4 0、実施例 24 7、実施例 2 6 1、実施例 2 6 3 実施例 6 2に準じて実施例 2 2 3、実施例 2 3 1

合成した化合物 4 (続き）実施例 6 4に準じて実施例 6 5、実施例 6 6、実施例 6 7、合成した化合物実施例 6 8、実施例 6 9、実施例 7 6、実施例 7 7、実施例 7 8 実施例 7 0に準じて実施例 7 2

合成した化合物実施例 7 9に準じて実施例 8 0、実施例 8 1

合成した化合物実施例 8 4に準じて実施例 8 7、実施例 9 0、実施例 9 2、合成した化合物実施例 9 4、実施例 1 9 6、実施例 2 6 0 実施例 8 5に準じて実施例 8 8、実施例 9 1、実施例 9 3、合成した化合物実施例 9 6 実施例 8 6に準じて実施例 8 9

合成した化合物実施例 9 5に準じて実施例 1 5 3、実施例 1 6 6、実施例 1 9 し！

合した化合物実施例 1 9 2 実施例 9 6に準じて実施例 1 6 7

合成した化合物 4 (続き）実施例 9 7に準じて実施例 1 6 8

合成した化合物実施例 1 0 5に準じて実施例 1 0 6、実施例 1 1 1 合成した化合物実施例 1 1 5に準じて実施例 1 1 8、実施例 1 2 0 合成した化合物実施例 1 71の工程 4に実施例 1 8 0

準じて合成した化合物実施例 1 7 9に準じて実施例 1 8 1、実施例 1 8 2 合成した化合物実施例 1 9 5に準じて実施例 1 9 7、実施例 2 0 1 合成した化合物実施例 1 9 8に準じて実施例 2 0 2

合成した化合物実施例 2 3 8に準じて実施例 2 4 2

合成した化合物 4 (続き）実施例 2 43の工程 3に実施例 2 4 6

準じて合成した化合物実施例 2 5 3に準じて実施例 2 5 6

合成した化合物実施例 2 57の工程 1 に実施例 2 6 2

準じて合成した化合物実施例 2 6 4に準じて実施例 2 7 5

合成した化合物実施例 2 65の工程 3に実施例 2 6 6、実施例 2 6 7、実施例 2 6 8、準じて合成した化合物実施例 2 7 0 実施例 2' 76の工程 4に実施例 2 7 7

準じて合成した化合物

実施例 1ないし 2 7 7の化合物の物性データを表 5に示し、実施例 1ないし 2 7 7の化合物および実施例 2 7 9ないし 2 9 1の構造式を表 6から表 1 7に示した。また、実施例 2 7 8、および実施例中の中間体の構造は図に示した。

卜 0S/i6vl3fcfc 969i O,

ε ο ζ

s

L0ZtQ/L6drilDd 9fr69Z/66 OAV

T I 6

L0£P0/L6df/lDd 9W9Z/66 OAV

表 5 (続き)

実施例 I N M R (ppm) 融点（°c)

¾" (KBr, cnr-1) (*: 300MHz,無印 270MHz)

3500, 1647, *DMS0-d6 :8.96 (1H, d, J二 7.7Hz) , 8.64(1

1601, 1504, H. s), 8.57 (1H, d, J=1.6Hz) , 8, 51 (IH, s) ,

1471, 1325, 8.39(1H, d, J=2.2Hz), 8.12(1H, d, J=8.7H 206.0 - フ 0

822 z),フ.90(1H, s), 7.82 (1H, dd, J=8.7, 1.6H 208.6 z) 7 72(1H d J二 2 2Hz) 6 39 (1H d J=7

.7Hz), 5.39 (2H, s) , 4.58 (2H, s)

1736, 1645, *DMS0-d6:8.94(1H, d, J=7.6Hz) , 8.56(1

1612, 1321, H, d, J=1.9Hz) , 8.41 (1 H, d, J=2.2Hz) , 8. 1

1273, 818, 1 (IH, d, J=8.7Hz),フ.90(1H, dd, J=7.9, 7.

204.6 -

71 785 6Hz) ,フ.81 (1H, dd, J=8.7, 1.9Hz) ,フ.67 (1

207.8 H, d, J=2.2Hz) , 7.56 (1H, d, J=7.9Hz) , 7.4

u ' n_t a, u一 / , on ノ， ο· / ^ ι n , u , o~ ι . onzノ ,

5.39 (2H, s), 5.18 (2H, s) , 2.14 (3H, s)

1643, 1606, *DMS0-d6： 8.92 (1 H, d, Jニフ.6Hz) , 8.55(1

1556, 1506, H, d, J=1.9Hz), 8.39(1H, d, J=2.3Hz) , 8.0

1319, 818 9(1H, d, J=8.フ Hz), 7.88〜フ.86 (1H, m) ,フ.

244.0 -

72 81 (1H, dd, J=8.7, 1.9Hz), 7.65 (1H, d, J二 2

247.2 .3Hz) , 7.46〜フ.43 (2H, m) , 6.36 (1H, d, J二

7 6Hz) 5 49 (1H t J二 5 9Hz) 5 36 (2H s

), 4.61 (2H, d, J=5.9Hz)

1718, 1601, *D S0-d6:9.13 9.12(1H, m) .8.95 (1H,

1502, 812 d, J二つ.6Hz) , 8.59 (1 H, d, J二 1.9Hz) , 8.44(

1H, d, J二 2.4Hz) , 8.39— 8.36(1H, m) , 8.12

257.フフ 3 (1H, d, J=8.7Hz) ,フ.83 (1H, dd, J=8.7, 1.9

u₇) 7 1H d J=8 (分解

1.77(" ）

. ΊΗ7) 7 fifl (Ί H d Jリ二

2.4Hz) , 6.38 (1H, d, Jニフ.6Hz) , 5.52 (2H, s

) , 3.90 (3H, s)

1645, 1608, *DMS0-d6:8.96(1H, d, J二 7.6Hz) , 8.57—

1591, 1504, 8.56 (2H, m) , 8.42 (1 H, s) , 8.38 (1 H, d, J二 2

1325, 822 .2Hz), 8.12(1H, d, J二 8.7Hz) , 7.83(1H. dd 242.0-

74

, J=8.7, 1.4Hz) , 7.78 (1H, s) , 7.71 (1H, d, 246.2 J二 2.2Hz) , 6.39 (1 H, d, J二 7.6Hz) , 5.35 (2H

, s), 2.34 (3H, s)

1649, 1606, *DMS0-d6:8.96(1H, d, J二 7.6Hz) , 8.92(1

1506, 1387, H, s), 8.72 (1H, d, J=2.4Hz) , 8.67 (1H, d, J

1325, 1190, 二 2.4Hz) , 8.58 (1H, d, J二 1.6Hz) , 8.43 (1H, 267.0 フ 5

822 d, J二 2.3Hz), 8.12(1H, d, J=8.7Hz) , 7.85 (分解）

7.81 (1H, m) , 7.74(1H, d, J二 2.3Hz) , 6.3

9(1H, d, Jニフ.6Hz), 5.50 (2H, s)

τ ζ ζ

LQZfOIL6d£llDA 9f69Z/66 OAV

ε ζ ζ

0£ / 6df/丄； 3d

τ ε ζ

LQ£tO/L6dr/ 3d 9W9Z/66 O z i z

L0Z 0/L6d£/lDd 9fr69Z/66 OAV

ί' 2 ζ

LOefO/L6df/13d 外 69 66 O

8 ε ζ

LQZ 0IL6d£ILDd 9f69Z/66 OAV

0 ί' ζ

JfAL:W 9f69Z/66 OAV ΐ ζ

LQZ filL6d ll A 69 66 OAV 実施例 I R N R (ppm) 融点 (°c) 杳^ * ( Br, cnr-1) (*: 300MHz,無印 270MHz)

3300, 1558, D S0-d6: 10.20-9.41 (2H, m) , 8.92 (1H,

1450, 1392, s) , 7.89〜フ.86 (2H, m) , 7.54 (1 H, d, J=2.4

1319, 1200. Hz), 7.44 (1H, d, J=2. OHz) , 7.38~7.35(2

ou. u 700 H, m), 7.28〜7.23 (2H, m) , 7.18〜7.12(1H

, m) , 7.03 (1 H, dd, J=8.8, 2.4Hz) , 3.87 (2H

, s)

3398, 1647, DMS0-d6： 8.82 (1 H, d, J=7.6Hz) , 8.14(1H

1587, 1284, , d, J=2.3Hz) , 7.98 (1H, d, J=8.8Hz) , 7.84

1 o.リ

262 1200, 1030, (1H, d, J=2.6Hz), 7.51 (1H, d, J=2.3Hz) , 7

197.2 818 .18 (IH, dd, J=8.8, 2.6Hz) , 6.29 (IH, d, J=

7.6Hz), 3.96 (3H, s) , 3.90 (3H, s)

3066, 154フ， DMS0-d6:10.02 (1H, s) , 9.67 (1H, s) , 8.7

1471, 1 52, 7(1H, d, J=7.4Hz), 7.89(1H, d, J=8.6Hz) ,

263 1406, 1252 7.87 (IH, d, J=2. OHz) , 7.52 (1H, d, J=2.3H 300.0く

z) , 7.41 (1H, d, J=2. OHz) , 7.01 (IH, dd, J=

8.6, 2.3Hz), 6.23 (1H, d, J=7.4Hz)

3064, 164フ， DMS0-d6： 9.01 (1 H, d, J=7.8Hz) , 8.72 (1 H

1616, 1597, , d, J=l .9Hz) , 8.48 (1 H, d, J=2.3Hz) , 8.20

264 1497, 1317, (1H, d, J=8.9Hz), 8.07 (1H, d, J=1.9Hz), 7 250.0く

814 .74 (1 H, dd, J=8.9, 2.3Hz) , 6.44 (1 H, d, J=

フ.8Hz)

3051, 1643, DMSO - d6 :9.13 (1 H, s) , 8.6フ（1 H, d. J二 2.0

1610, 1500, Hz), 8.45(1H, d, J=2. OHz), 8.14(1H, d, J二

1321, 700 8.フ Hz) , 8.05 (1H, d, J=2. OHz) , 7.73 (1H, d 224.9 -

265

d, J=8.7, 2. OHz) , 7.38 (2H, d, Jニフ.3Hz) , 7 226.6 .26 (2H, dd, J=7.3, 7.3Hz) , 7.16(1H, t, J=

7.3Hz) , 3.88 (2H, s)

3045, 1643, D S0-d6:9.19(1H, s) , 8.67(1H, d, J=2.0

1614, 1500, Hz) , 8.63(1H, d, J二 1.フ Hz), 8.46 (1H, d, J=

1425, 1323, 2. OHz), 8.39(1H, dd, J=4, 8, 1.7Hz) , 8.14 255.0 - 802 (1H, d, J=8.9Hz), 8.04 (1H, d, J二 1.7Hz) , 7 257.2

.78~7.73 (2H, m) , 7.29 ("IH, dd, J=7.9.4.

8Hz), 3.89 (2H, s)

3053, 1647, DMS0-d6:9.20(1H, s) , 8.69(1H, d, J=1.8

1603, 1500, Hz), 8.47~8.42 (3H, m) , 8.14(1H, d, J=8.

26フ 1323, 1221, 8Hz), 8.05(1H, d, J=1.8Hz), 7.75(1H, dd, 300.0< 798 J二 8.8, 2.1Hz), 7.36 (2H, d, J二 5.9Hz) , 3.8

9(2H, s)

z

L0Zt0/L6dT/lDd 9^692/66 OM

表 6(続き）表 7 実施例 0

番号 R¹

31 — OCH₂C(CH₃)2CH20H

32 — OCH2COCH2CH2OH

33 Br

— OCH2CH3

実施例

34 — OCH2CH2CH2CH3 番号 ¹ R⁴

35 — OCH2CH2OCH3 48 -〇OCH3 -CH3

36 — OCH2CH2OCH2CH3 49

3フ — OCH₂CH(OCH₂CH3)2 50 -OCH₂C0₂C(CH3)3 -CH₃

38 — OCOCH3 51 — OCH₂C0₂CH(CH₃)₂ -CH₃

〇

39 — OCH2COCH2CH3 52 -OCH2CO2CH2CH3 -CH₃

40 — OCH2COCH2CH2CH3 53 -OCH2CO2H -CH₃

41 — OCH₂CH(OH)CH2CH2CH3 54 ][ J — CH₃

N

42 一 OCH₂COC(CH₃)3 55 一 OCH2(CH₂)₂CH₂OH -_CH₃

43 — OCH2CONHCH2CH3 56 — OCOCH3 -CH₃

44 -OCH₂CON — 0 5フ — OCH₂CO(CH2)2CH₃ -CH3

45 -OCH2CON ^-C0₂CH₂CH3 58 -OCH3 一 H

46 — OCH₂CON ~ C0₂H 59 -OH 一 H

4フ — OCH2CONHCH2OH 60 -OCH₂C02C(CH₃)3 — ^H 表 7(続き）表 7(続き）

表フ (続き）表 8(続き〉

表 8(続き）表 9(続き）

畑( 9

〇ェ

〇〇〇〇〇H実 ¾例

〇ェ〇HH 〇

細 13

5 4

2

〇〇H 2

〇 O O O

： r X ェェ刀

222 0C〇C 2〇HH〇H

24

〇CH 23 22 〇〇〇〇H〇HCH^ 2

Π 〇 o o -η -η 刀

〇H o〇C さ 2

IE X エェ 0〇H

239 刀 22 〇〇〇〇H〇H〇 238 〇 27 〇〇〇H3 3 0CH 2

¾6

¾(i16

。

次に、本発明の化合物を含有する製剤例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。

(製剤例 1 錠剤）

実施例 3の化合物 1 0 0 g

乳糖 3 5 0 g

ボテト澱粉 1 2 0 g

ポリビニルアルコール 1 5 g

ステアリン酸マグネシウム 1 5 g

上記成分を秤量した後、実施例 3の化合物、乳糖、ポテト澱粉を均一に混合する。この混合物にポリビニルアルコールの水溶液を加え、湿式顆粒造粒法により顆粒を調製する。この顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムを混合した後、圧打錠して重量 3 0 O m gの錠剤とする。

(製剤例 2 カプセル剤）

実施例 5 0の化合物 5 0 g

乳糖 4 3 5 g

ステアリン酸マグネシウム 1 5 g

上記成分を秤量した後、均一に混合する。混合物をカプセル封入器にて適当なノヽ ―ドカプセルに重量 3 0 O m gづっ充塡し、カプセル剤とする <

(製剤例 3 注射剤）

実施例 1 0 5の化合物 2 g

プロピレングリコール 2 0 0 g

注射用蒸留水上記成分を枰量した後、実施例 1 0 5の化合物をプロピレングリコールに溶解する。注射用滅菌水を加えて全量を 1、 0 0 0 m 1 とし、濾過滅菌後 1 0 m 1ァンプルに 5 m 1づっ分注し、熔封して注射剤とする。

(製剤例 4 坐剤）

実施例 1 1 0の化合物 1 0 0 g

ポリエチレングリコール 1 5 0 0 1 8 0 g

ポリエチレングリコール 4 0 0 0 7 2 0 g

実施例 1 1 0の化合物を乳鉢にて十分研磨して微細な粉末とした後、溶融法によって 1 gづつの坐剤とする。

(製剤例 5 散剤）

実施例 5 1の化合物 2 0 0 g

乳糖 7 9 0 g

ステアリン酸マグネシウム 1 0 g

上記成分をそれぞれ秤量した後、均一に混合し、 2 0 %散剤とする。産業上の利用可能性

本発明のピリドカルバゾ一ル骨格を有する化合物は、極めて高い P D Eタイプ V酵素阻害選択性を有する。また、本発明の化合物は、動物モデルの試験で有効性を示し、また、毒性は極めて低く、副作用も少ないため、臨床あるいは動物においても医薬として有用であり、特に肺高血圧症、虚血性心疾患、または c G M P - P D E阻害作用が有効な疾患の予防および Zまたは治療効果を挙げることが期待される- また、本発明の医薬組成物は、肺高血圧症、虚血性心疾患および c G M P— P D E阻害作用が有効な疾患の治療または予防に有効である。肺高血圧症とは、肺高血圧を呈する様々な疾患の総称であり、慢性気管支炎、末梢気道病変、肺気腫、気管支拡張症、サルコィドーシス、肺結核後遺症、びまん性間質性肺炎、びまん性細気管支炎、喘息、肺線維症、膠原病、肺血栓塞栓症、肺静脈閉塞症、肺血管炎および原発性肺高血圧症などおよびその進行した肺性心のような疾患が挙げられる。肺高血圧を呈する患者は、肺血管閉塞により、肺循環障害を起こしており、チアノーゼ、呼吸困難を生じる。動悸 ·胸痛をみることも多く咳症も多レ、。本発明の医薬組成物は上記のような各種症状に有効である。また、虚血性心疾患とは、ここでは各種原因により心臓における循環障害により生じた疾患の総称であり、労作性狭心症、安静狭心症、不安定狭心症、異型狭心症、急性心不全、慢性心不全、心筋梗塞、心臓浮腫、不整脈などが挙げられる。さらに、本発明の医薬組成物は、顕著に c G M Pを増やすことから、動脈硬化症、 P T C A 後の再狭窄等、血栓症（血管壁の外傷、動脈硬化、血管炎、血小板凝集などにより生じる血栓症）等にも使用できる。また、 c G M P— P D E阻害作用が有効な疾患として、上記の他に、 c G M Pの増加が有効と考えられる、喘息、慢性閉塞性肺疾患（気管支炎 ·肺気腫）、糸球体腎炎 ·糖尿病性腎症を含む糸球体疾患、腎不全、腎炎浮腫、泌尿器 ·生殖器系の疾患（例えば、前立腺肥大、勃起不全および失禁症）、末梢循環障害、末梢血管疾患、脳循環障害（脳梗塞等）、脳機能障害、痴呆、アレルギー疾患（アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎）、高血圧症等にも使用できる。特に、喘息、慢性閉塞性肺疾患（気管支炎 ·肺気腫）、糸球体腎炎 ·糖尿病性腎症を含む糸球体疾患、腎不全、腎炎浮腫、泌尿器 ·生殖器系の疾患（例えば、前立腺肥大、勃起不全および失禁症）に使用することできる。腎不全とは、様々な原因に基づく腎機能低下すなわち糸球体濾過量（G F R) の低下による病態および臨床諸症状である。また、慢性腎不全では一部の糸球体が硬化像を示すが、障害の少ない糸球体にも硬化が進行することで腎不全が進行すると考えられている。その結果、各種排泄物質の体内蓄積がすすみ、いわゆる尿毒症が生ずる。また、濃縮能の障害による多尿、夜間尿も認められる。腎不全時には不適当な Na、水負荷があると G F R減少のため充分な代償ができず、浮腫、肺水腫、うつ血性心不全、高血圧などがみられる。本発明の医薬組成物は、上記のような各種症状にも有効である。

本発明の製造方法を用いると、極めて高い酵素阻害選択性を有する P D Eタイプ V阻害作用が発揮されるピリドカルバゾール骨格を有する化合物を製造することができる。

1 . 下記式（ I )

冃の

囲

(式中、 R ' は、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、保護されていても良い力ルポキシル基、保護されていても良いカルボキシメチル基、炭素原子数 1ないし 4のアルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、ァセチルァミノ基、 3—カルボキン一 1—プロぺニル基、 2—ヒドロキシペンチルォキシ基、 2， 2—ジェトキシエトキン基、保護されていても良い水酸基、保護されていても良いメルカプト基、炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝のアルカノィルォキシ基、フヱニル基またはピリジル基で置換されたカルボニルォキシ基、 1個の水酸基で置換されていても良い炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルキル基、炭素原子数 iないし 4のアルキル基で 1 または 2置換されていても良いァミノ基、水酸基 ·カルボキシル基 · フエニル基もしくはピリジル基からなる群から任意に選ばれる基で 1置換されていても良い炭素原子数 1ないし 3のアルキルチオ基、または下記式（X X I ) - 0 - ( C H ₂ ) „ — Z (X X I )

(式中、 Zは、水素原子、カルボキシル基、 1個の水酸基で置換されていてもよい炭素原子数 1または 2のアルコキシ基、炭素原子数 1ないし 6のアルコキシ力ルポ二ル基、ヒドロキシメチル基もしくは炭素原子数 1または 2のアルキル基で 1または 2置換されていても良い力ルバモイル基、 1個の水酸基もしくはメルカプト基で置換されていても良い炭素原子数 1ないし 4のアル力ノィル基、 1個のカルボキシル基もしくは炭素原子数 1または 2のアルコキシカルボニル基で置換されていても良いピペリジニルカルボニル基、モルホリルカルボニル基、水酸基、メルカプト基、アミノ基、フヱニル基、ヒドロキシメチル基 'ァセトキシメチル基 ·炭素原子数 1ないし 4のアルキル基または炭素原子数 1または 2のァルコキシカルボニル基で 1置換されていても良いピリジル基、ビラジニル基、ピリミジニル基、フリル基、チェニル基、ォキサジァゾリル基、 4—メトキシフエノキシ基を表し、 nは 1ないし 6を表す）であり； R ² は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていても良い水酸基、保護されていても良いメルカプト基、保護されていても良いアミノ基、シァノ基、ニトロ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、保護されていても良いカルボキシル基、 4—モルホリルァセチル基、炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアル力ノィルォキシ基、炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアル力ノィル基、炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルキル基、水酸基 ·カルボキシル基 . フヱニル基もしくはピリジル基からなる群から任意に選ばれる基で 1置換されていても良い炭素原子数 1ないし 3のアルキルチオ基、または 1個の炭素原子数 1ないし 4のァルコキシカルポニル基で置換されていても良い炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基であり； R ³ は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていても良レ酸基、または炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基であり； R ⁴ は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていても良いカルボキシル基、フヱノキシ基、ァニリノ基、 N—メチルァニリノ基、 4—モルホリルカルポ二ル基、炭素原子数 3ないし 6の環状アルキル基で置換.されていても良い炭素原子数 1または 2のアルキル基、ハロゲン原子 '水酸基 'メルカプト基 '炭素原子数 1または 2のアルコキシ基 ·炭素原子数 1または 2のアルキルチオ基 ·炭素原子数 1ないし 4のアルコキシカルボニル基》ァセチルアミノ基 'カルボキシル基もしくはアミノ基からなる群から任意に選ばれる基でフヱニル部分に 1ないし 2置換されていても良いベンジル基、炭素原子数 1ないし 4のアルキル基で置換されていても良いピリジルメチル基、モルホリルメチル基、トリァゾリルメチル基、フリルメチル基、チェニルメチル基、ピリミジニルメチル基、ビラジニルメチル基、ピロリルメチル基、ィミダゾリルメチル基、キノリルメチル基、ィンドリルメチル基、ナフチルメチル基、ベンゾィル基、一ヒドロキシベンジル基、または炭素原子数 1または 2のアルコキシカルボニル基であり； R ⁵ は、水素原子またはメチル基であり； R ¹ 、 R ² 、 R ³ 及び R ⁵ が同時に水素原子であるときは、 R ' は、水素原子、ベンジル基、 4ージェチルァミノベンジル基またはフリルメチル基ではない。）で表される化合物、またはその塩。

2 . 前記 R ' の置換位置が 2位であり、 R ² の置換位置が 9もしくは 1 0位であり、 R ² は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、トリフルォロメチル基、または炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基であり、 R ³ が水素原子である請求項 1に記載の化合物、またはその塩。 3. 前記 R⁴ が、水素原子、炭素原子数 1または 2のアルキル基、ピリミジニルメチル基、メチル基で置換されていても良いピリジルメチル基である請求項 1または 2に記載の化合物、またはその塩。

4. 前記 R ' の置換位置が 2位であり、 R ' は、水酸基、または下記式 (XX I)

一〇一 (CH₂ ) n 一 Z (XX I)

(式中、 Zは、水素原子、カルボキシル基、ヒドロキシメチル基もしくは炭素原子数 1または 2のアルキル基で 1または 2置換されていても良い力ルバモイル基、 1個の水酸基もしくはメルカプト基で置換されていても良い炭素原子数 1 ないし 4のアルカノィル基、水酸基、フヱニル基、ピリジル基、ビラジニル基、ピリミジニル基を表し、 nは 1ないし 4を表す。）であり； R² は、置換位置が 9位のハロゲン原子またはトリフルォロメチル基であり； R³ は、水素原子であり； R⁴ は、メチル基、ピリミジニルメチル基またはピリジルメチル基であり； R⁵ は、水素原子である請求項 1ないし 3に記載の化合物、またはその塩。

5. 下記式（I V)

R'

(式中、 R ⁵ は水素原子またはメチル基であり、 R ⁶ は水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、保護されていても良いカルボキシル基、保護されていても良いカルボキシメチル基、炭素原子数 1ないし 4のアルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、ァセチルァミノ基、 3 —カルボキシー 1 一プロぺニル基、保護されていても良い水酸基、保護されていても良いメルカプト基、 1個の水酸基で置換されていても良い炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルキル基、炭素原子数 1ないし 4のアルキル基で 1または 2置換されていても良いァミノ基、炭素原子数 1ないし 3のアルキルチオ基、または 4—メトキシフヱノキシ基で置換されてもよい炭素原子数 1ないし 6の直鎖のアルコキシ基を表し； R ⁷ は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていても良い水酸基、保護されていても良いメルカブト基、保護されていても良いアミノ基、シァノ基、ニトロ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、保護されていても良いカルボキシル基、炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルカノィル基、炭素原子数 1ないし 4 の直鎖または分枝鎖のアルキル基、または炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を表し； R ⁸ は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていても良い水酸基、または炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を表し； R '。は、水素原子、ハロゲン原子、フヱノキシ基、 α—ヒドロキシベンジル基、ァニリノ基、 Ν—メチルァニリノ基、メチル基、またはハロゲノメチル基を表す。）で表される、前記式（I ) の化合物またはその塩の合成のために有用な化合物またはその塩。

6 . 下記式（I V )

(式中、 R ⁵ は水素原子またはメチル基であり、 R ⁶ は水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、保護されていても良いカルボキシル基、保護されていても良いカルボキシメチル基、炭素原子数 1ないし 4のアルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、ァセチルァミノ基、 3—カルボキシー 1 —プロぺニル基、保護されていても良い水酸基、保護されていても良いメルカプト基、 1個の水酸基で置換されていても良い炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルキル基、炭素原子数 1ないし 4のアルキル基で 1または 2置換されていても良いアミノ基、炭素原子数 1ないし 3のアルキルチオ基、または 4ーメトキシフヱノキシ基で置換されてもよい炭素原子数 1ないし 6の直鎖のアルコキシ基を表し； R ⁷ は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていても良い水酸基、保護されていても良いメルカブト基、保護されていても良いアミノ基、シァノ基、ニトロ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、保護されていても良いカルボキシル基、炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルカノィル基、炭素原子数 1ないし 4 の直鎖または分枝鎖のアルキル基、または炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を表し： R ⁸ は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていても良い水酸基、または炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を表し； R '。は、水素原子、ハロゲン原子、フヱノキシ基、一ヒドロキシベンジル基、ァニリノ基、 N—メチルァニリノ基、メチル基、またはハロゲノメチル基を表す。）で表される化合物またはその塩を、必要に応じて、塩基性条件下、下記式（X I X )

R ^{1 2} - C H O ( X I X)

(式中、 R ^{1 2}は、水素原子、メチル基、炭素原子数 3ないし 6の環状アルキル基、 -ハロゲン原子 ·水酸基 ·メルカプト基 ·炭素原子数 1または 2のアルコキシ基 ·炭素原子数 1または 2のアルキルチオ基 ·炭素原子数 1ないし 4のアルコキシカルボニル基 ·ァセチルァミノ基 'カルボキシル基もしくはアミノ基からなる群から任意に選ばれる基で 1ないし 2置換されていても良いフニル基、炭素原子数 1ないし 4のアルキル基で置換されていても良いピリジル基、モルホリル基、卜リアゾリル基、フリル基、チェニル基、ピリミジニル基、ビラジニル基、ピ口リル基、ィミダゾリル基、キノリル基、ィンドリル基、ナフチル基を表す。）で表されるアルデヒド誘導体と反応させた後、脱水により生じたェノンの二重結合を環内に異性化した化合物もしくはそのままの化合物に酸化反応を行う力、、フヱノール、ァニリン、 N—メチルァニリン、トリァゾ一ル、イミダゾール、モルホリン等と反応させた後、酸化反応を行う力、、または、酸化反応により得られた下記式（XX I I)

(式中、 R⁴ 、 R⁵ 、 R^s 、 R⁷ および R⁸ は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物へ誘導するか、適当な置換基変換を行うか、必要に応じて!^⁶ の脱保護を行い、下記式（XX)

R^{i 3}-X (XX)

(式中、 Xはハロゲン原子、 R¹³は、炭素原子数 1ないし 4のアルコキシカルボニル基、 3—カルボキシ— 1—プロぺニル基、 2, 2—ジエトキンェチル基、炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝のアル力ノィル基、フヱニル基またはピリジル基で置換されたカルボニル基、または基： ― （CH₂ ) n 一 Z (Zは、水素原子、カルボキシル基、 1個の水酸基で置換されていてもよい炭素原子数 1または 2のアルコキシ基、炭素原子数 1ないし 6のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基もしくは炭素原子数 1または 2のアルキル基で 1または 2置換されていても良い力ルバモイル基、 1個の水酸基もしくはメルカプト基で置換されて、ても良い炭素原子数 1ないし 4のアルカノィル基、 1個のカルボキシル基もしくは炭素原子数 1または 2のアルコキシ力ルポニル基で置換されていても良いピペリジニルカルボニル基、モルホリルカルボニル基、水酸基、メルカプト基、ァミノ基、フヱニル基、ヒドロキシメチル基 'ァセトキシメチル基 '炭素原子数 1 ないし 4のアルキル基または炭素原子数 1または 2のアルコキシ力ルポニル基で

1置換されていても良いピリジル基、ビラジニル基、ピリミジニル基、フリル基、チェニル基、ォキサジァゾリル基、 4ーメトキシフヱノキシ基であり、 n は 1から 6を表す）を表す）で表される反応性ハロゲン誘導体と反応させて下記式（XX I I I)

( XXIII

(式中、 R¹ 、 R⁴ 、 R⁵ 、 R⁷ および R⁸ は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物を得て、適当な置換基変換を行う力、、上記式（XX I I) で表される化合物から適当な置換基変換を行い、下記式（XX I V)

7 己

式

i T

(式中、 R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ および R^s は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物を得てから必要に応じて R⁶ の脱保護を行い、上記式（XX) で表される反応性ハロゲン誘導体と反応させることによる、下記式（I)

(式中、 R¹ 、 R² 、 R³ 、 R' および R⁵ は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物、またはその塩の製造方法。

(式中、 R¹ は、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、保護されていても良い力ルポキシル基、保護されていても良いカルボキシメチル基、炭素原子数 1ないし 4のアルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、ァセチルァミノ基、 3—カルボキシ— 1一プロぺニル基、 2—ヒドロキシペンチルォキシ基、 2, 2—ジェトキシエトキン基、保護されていても良い水酸基、保護されていても良いメルカプト基、炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝のアルカノィルォキシ基、フヱニル基またはピリジル基で置換されたカルボニルォキシ基、 1個の水酸基で置換されていても良い炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルキル基、炭素原子数 1ないし 4のアルキル基で 1 または 2置換されていても良いァミノ基、水酸基 ' カルボキシル基 ' フニル基もしくはピリジル基からなる群から任意に選ばれる基で 1置換されていても良い炭素原子数 1ないし 3のアルキルチオ基、または下記式（XX I )

一〇一 (CH₂ ) Z (XX I )

(式中、 Zは、水素原子、カルボキシル基、 1個の水酸基で置換されていてもよい炭素原子数 1または 2のアルコキシ基、炭素原子数 1ないし 6のアルコキシ力 JP 7/04307 ルポ二ル基、ヒドロキシメチル基もしくは炭素原子数 1または 2のアルキル基で

1または 2置換されていても良い力ルバモイル基、 1個の水酸基もしくはメルカプ卜基で置換されていても良い炭素原子数 1ないし 4のアルカノィル基、 1個のカルボキシル基もしくは炭素原子数 1または 2のアルコキシカルボニル基で置換されていても良いピペリジニルカルボニル基、モルホリルカルボニル基、水酸基、メルカプト基、アミノ基、フヱニル基、ヒドロキシメチル基 'ァセトキシメチル基 ·炭素原子数 1ないし 4のアルキル基または炭素原子数 1または 2のァルコキシカルボニル基で 1置換されていても良いピリジル基、ビラジニル基、ピリミジニル基、フリル基、チェニル基、ォキサジァゾリル基、 4ーメトキシフエノキシ基を表し、 nは 1ないし 6を表す）であり； R ² は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていても良い水酸基、保護されていても良いメルカプト基、保護されていても良いアミノ基、シァノ基、ニトロ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、保護されていても良いカルボキシル基、 4一モルホリルァセチル基、炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルカノィルォキシ基、炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルカノィル基、炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルキル基、水酸基 'カルボキシル基 . フヱニル基もしくはピリジル基からなる群から任意に選ばれる基で 1置換されていても良い炭素原子数 1ないし 3のアルキルチオ基、または 1個の炭素原子数 1ないし 4のァルコキシカルボニル基で置換されていても良い炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基であり； R ³ は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていても良 L、水酸基、または炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基であり； R ' は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていても良いカルボキシル基、フエノキシ基、ァニリノ基、 N—メチルァニリノ基、 4一モルホリルカルポ二ル基、炭素原子数 3ないし 6の環状アルキル基で置換されていても良い炭素原子数 1または 2のアルキル基、ハロゲン原子 '水酸基 'メルカプト基 '炭素原子数 1または 2のアルコキシ基 ·炭素原子数 1または 2のアルキルチオ基 ·炭素原子数 1ないし 4のアルコキシカルボニル基 ·ァセチルァミノ基 'カルボキシル基もしくはァミノ基からなる群から任意に選ばれる基でフニル部分に 1ないし 2置換されていても良いベンジル基、炭素原子数 1ないし 4のアルキル基で置換されていても良いピリジルメチル基、モルホリルメチル基、トリァゾリルメチル基、フリルメチル基、チェニルメチル基、ピリミジニルメチル基、ビラジニルメチル基、ピロリルメチル基、ィミダゾリルメチル基、キノリルメチル基、ィンドリルメチル基、ナフチルメチル基、ベンゾィル基、 α—ヒドロキシベンジル基、または炭素原子数 1または 2のアルコキシカルボニル基であり； R ⁵ は、水素原子またはメチル基であり； R ¹ 、 R ² 、 R ³ 及び R ⁵ が同時に水素原子であるときは、は、水素原子、ベンジル基、 4—ジェチルァミノベンジル基またはフリルメチル基ではない。）で表される化合物、またはその塩を有効成分として含有することを特徵とする肺高血圧症の予防剤または治療剤。

8 . 前記式（ I ) で表される化合物、またはその塩を含有することを特徵とするサイクリック G Μ Ρ—ホスホジエステラ一ゼ阻害作用が有効な疾患の予防剤または治療剤。

9 . 請求項 1〜4のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する医薬。 [1 999年 3月 24日（24. 03· 99 ) 国際事務局受理：出願当初の請求の範囲 5は補正された；他の請求の範囲は変更なし。（2頁） ]

も良い水酸基、または炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を表し； R'。は、水素原子、ハロゲン原子、フニノキン基、 _α—ヒドロキシベンジル基、ァニリノ基、 Ν—メチルァニリノ基、メチル基、またはハロゲノメチル基を表す。また、 R; ' R⁶ ， R'°が同時に水素原子であり、 R, , R⁸ のいずれか一方が水素原子である時、他方が水素原子もしくは塩素原子ではない。）で表される、前記式（I) の化合物またはその塩の合成のために有用な化合物またはその塩。

6. 下記式（ I V)

(式中、 IT は水袞原子またはメチル基であり、 R⁶ は水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、保護されていても良いカルボキシル基、保護されていても良いカルボキシメチル基、炭素原子数 1ないし 4のアルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、ァセチルァミノ基、 3—カルボキシー 1一プロぺニル基、保護されていても良い水酸基、保護されていても良いメルカブト基、 1個の水酸基で置換されていても良い炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分技鎖のアルキル基、炭素原子数 1ないし 4のアルキル基で 1または 2置換されていても良いァミノ基、炭素

275

捕正された用紙（条約第 19条）原子数 1ないし 3のアルキルチオ基、または 4ーメトキシフヱノキシ基で置換されてもよい炭素原子数 1ないし 6の直鎖のアルコキシ基を表し； R ⁷ は、水素原

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補正された用紙（条約第 19条条約 1 9条の規定に基づく補正書の簡単な説明

特許協力条約第 1 9条により請求の範囲 5項を減縮する捕正をいたしました。この補正は国際調査報告に挙げられた特定の化合物を請求の範囲 5項から削除するものであり、出願時における国際出願の開示の範囲を超えるものではありません。