WO1999021857A1 - 3-substituierte tetrahydropyridopyrimidinon-derivate, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

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WO1999021857A1
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Wilfried Lubisch
Uta Dullweber
Dorothea Starck
Gerd Steiner
Alfred Bach
Franz Emling
Xavier Garcia-Ladona
Hans-Jürgen Teschendorf
Karsten Wicke
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Basf Aktiengesellschaft
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Definitions

  • the invention relates to 3-substituted tetrahydropyridopyrimidine non-derivatives, their preparation and use for the preparation of pharmaceutical active ingredients.
  • SSRls selective serotonin reuptake inhibitors
  • presynaptic serotonin autoreceptors increases the release of the negative coupling, the serotonin release and thus the current transmitter concentration in the synaptic cleft. This increase in transmitter concentration is considered the antidepressant principle.
  • This mechanism of action differs from the previously known antidepressants, which simultaneously activate the presynaptic and somatodendritic autoreceptors and therefore lead to a delayed onset of action only after desensitization of these autoreceptors.
  • the direct auto-receptor blockade circumvents this effect.
  • JP 08027149 and JP 04054181 are known.
  • the presynaptic serotonin autoreceptor is of the 5-HT_ B subtype (Fink et al., Arch. Pharmacol. 352 (1995), p 451). Its selective blockage by 5-HT_B / D antagonists increases the release of serotonin in the brain: GW Price et al. , Behavioral Brain Research 73 (1996), pp. 79-82; PH Hutson et al. , Neuropharmacology Vol. 34, No. 4 (1995), pp. 383-392.
  • the selective 5-HT IB antagonist GR 127 935 surprisingly reduces the serotonin release in the cortex after systemic administration.
  • One explanation could be the stimulation of somatode-third-party 5-HT_ A receptors in the Raphe region by the released serotonin, which increases the rate of fire of serotonergic neurons and thus inhibits the release of serotonin (M. Skingle et al., Neuropharmacology Vol. 34 No. 4 (1995), pp. 377-382, pp. 393-402).
  • the second strategy includes blockade of both types of autoreceptors with one, namely the 5-HT_ A receptors, to enhance neuronal firing, and the 5-HT_ B receptors to the terminal serotonin release to raise (Starkey and Skingle, Neuropharmacology 11 (3-4) (1994), 393).
  • 5-HTi ß / D antagonists alone or coupled with a 5-HT ⁇ A receptor antagonistic component should therefore increase the release of serotonin in the brain and could therefore include advantages in the therapy of depression and related mental illnesses.
  • one of the two radicals X, Y represents CH and the other represents NR 1 ,
  • R 1 for hydrogen, (C__ 6 ) alkyl branched or unbranched, CO- (C ⁇ _ 4 ) alkyl, C0 2 tBu, CO-aryl and a phenylalkyl- C_-C 4 radical, which in turn on the aromatic through F, Cl, Br, I, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy, amino, cyano or nitro can be substituted,
  • A represents branched or unbranched (C ⁇ _ u .) Alkylene or straight-chain or branched (C 2 -ioe) alkylene which comprises at least one group Z which is selected from 0, S, NR 2 , cyclopropyl, CHOH, a double or triple bond, R 2 represents hydrogen and C 1 -C 4 alkyl,
  • B represents 4-piperidine, 4-tetrahydro-l, 2, 3, 6 pyridine, 4-piperazine and the corresponding ring compounds enlarged by a methylene group, the linkage to A taking place via an N atom of B and
  • Ar for phenyl which is branched or unbranched by (C ⁇ - 6 ) alkyl, 0- (C ⁇ _ 6 ) alkyl branched or unbranched, OH, F, Cl, Br, I, trifluoromethyl, NR 2 2 , C0 2 R J , Cyano or
  • Phenyl is substituted, tetralin, indane, more highly condensed aromatics such as naphthalene, which is optionally substituted by (C : -) alkyl or 0 (C; - 4 ) alkyl, anthracene or 5- or 6-membered aromatic heterocycles with 1 to 2 Heteroatoms which are selected independently of one another under O and N and which may also be fused with further aromatic radicals,
  • one of the two radicals X, Y represents CH 2 and the other represents NR 1 ,
  • R 1 for hydrogen, (C 1 -. 4 ) alkyl branched or unbranched, CO- (C 1 - 4 ) alkyl, C0tBu, COPh or a phenylalkyl C_-C 2 radical, which in turn on the aromatic through F, Cl , Br, I, C 1 -C 4 alkyl, -C-C 4 alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy or cyano may be substituted,
  • (C 2 - 5) alkylene group which comprises a group Z which is selected from CHOH, cyclopropyl, a double or a triple bond,
  • B represents 4-piperidine, 4-tetrahydro-1, 2, 3, 6 pyridine, 4-piperazine or homopiperazine, the linkage to A being via an N atom of B and
  • Ar for phenyl which is optionally branched or unbranched by (C__ 6 ) alkyl, 0- (C__ 6 ) alkyl branched or unbranched, F, Cl, Br, I, trifluoromethyl, C0 2 R 2 , NR 2 2 , cyano or phenyl, tetralin, indan, highly condensed aromatics such as naphthalene, which is optionally substituted by (C 1 - 4) alkyl or
  • C__ 4 alkyl is substituted or 5- or 6-membered aromatic table heterocycles with 1 to 2 nitrogen, which can be fused with other aromatic residues.
  • Particularly preferred compounds of formula I are the compounds listed in claim 3.
  • the compounds of formula I can have one or more centers of asymmetry.
  • the invention therefore includes not only the racemates, but also the enantiomers and diastereomers concerned.
  • the respective tautomeric forms also belong to the invention.
  • A, X and Y have the meaning given above and Q represents a cleavable group (for example Cl, Br, I, alkanesulfonyloxy or arylsulfonyloxy), with a compound of the formula III,
  • Another synthesis variant is the linking of a compound of the formula VI with a compound of formula III by a known reductive amination.
  • B 1 is piperazine or homopiperazine and W is hydrogen or one of the usual amino protecting groups (such as Boc or Cbz), with a compound of general formula VIII
  • P is B (OH) 2 , SnR 3 , OTf, Br, Cl, or I and R is Ci-C ⁇ -alkyl, in a known manner; or
  • B 3 stands for piperidines linked in the 1,4-position and the corresponding ring compounds enlarged by a methylene group
  • the reactions described above are generally carried out in an inert organic solvent, e.g. B. dimethylformamide, acetonitrile, dichloromethane, dimethyl sulfoxide, dirthhoxyethane, toluene, ethyl acetate, xylene, a ketone, e.g. Acetone or
  • methyl ethyl ketone an alcohol such as ethanol or n-butanol, or a cyclic saturated ether, e.g. Tetrahydrofuran or dioxane.
  • the reactions are usually carried out at temperatures between 45 20 ° C and the boiling point of the solvent and are generally completed within 1 to 20 hours. If desired, one works in the presence of an acid-binding agent such as Sodium or potassium carbonate, sodium methylate, sodium ethylate, sodium hydride, organometallic compounds (butyllithium, alkyl magnesium compounds), potassium t-butoxide, pyridine or triethylamine.
  • an acid-binding agent such as Sodium or potassium carbonate, sodium methylate, sodium ethylate, sodium hydride, organometallic compounds (butyllithium, alkyl magnesium compounds), potassium t-butoxide, pyridine or triethylamine.
  • the reactions are optionally carried out using a catalyst, such as. B. transition metals and their complexes, for example Pd-C, Pd (PPh 3 ) 4 , Pd (OAc) 2 , Pd (P (oTol) 3 ) 4, Pd 2 (dba) 3 or Ni (COD) 2 .
  • a catalyst such as. B. transition metals and their complexes, for example Pd-C, Pd (PPh 3 ) 4 , Pd (OAc) 2 , Pd (P (oTol) 3 ) 4, Pd 2 (dba) 3 or Ni (COD) 2 .
  • the crude product is isolated in the customary manner, for example by filtration, distilling off the solvent or extraction from the reaction mixture.
  • the compounds of the formula I according to the invention can be purified either by recrystallization from the customary organic solvents or by column chromatography.
  • the invention also includes the acid addition salts of the compounds of the formula I with physiologically tolerated acids.
  • suitable physiologically acceptable organic and inorganic acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, lactic acid, tartaric acid, adipic acid or benzoic acid. Further useful acids are described in "Progress in Drug Research", Volume 10, pages 224 ff., Birk Reifen Verlag, Basel and Stuttgart, 1966.
  • the acid addition salts are in a conventional manner by mixing the free base with the corresponding acid, optionally in solution in an organic solvent, for example a lower alcohol, such as methanol, ethanol or propanol, an ether, such as methyl t-butyl ether, a ketone, such as Acetone or methyl ethyl ketone or an ester such as ethyl acetate.
  • an organic solvent for example a lower alcohol, such as methanol, ethanol or propanol, an ether, such as methyl t-butyl ether, a ketone, such as Acetone or methyl ethyl ketone or an ester such as ethyl acetate.
  • the invention also relates to a therapeutic agent, characterized in that it contains a compound of the formula I or its pharmacologically acceptable acid addition salt as active ingredient in addition to conventional carriers and diluents, and the use of the new compounds in combating diseases.
  • the compounds according to the invention can be administered in the usual way orally or parenterally, intravenously or intramuscularly.
  • the dosage depends on the age, condition and weight of the patient and on the type of application.
  • the daily dose of active substance is between approximately 1 and 100 mg / kg body weight when administered orally and between 0.1 and 10 mg / kg body weight when administered parenterally.
  • the new compounds can be used in common galenical application forms, solid or liquid, e.g. as tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, dragees, suppositories, solutions, ointments, creams or sprays. These are manufactured in the usual way.
  • the active ingredients can be processed with the usual pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, fillers, preservatives, tablet disintegrants, flow regulators, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, retardants, antioxidants and / or propellants (see H. Sucker et. Al: Pharmaceuticals Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978).
  • the administration forms obtained in this way normally contain the active ingredient in an amount of 1 to 99% by weight.
  • the compounds of the invention have a high affinity for the serotonin receptors 5-HT ⁇ B , 5-HT iD and 5-HT ⁇ A.
  • the affinity for these receptors is approximately the same, at least of the same order of magnitude.
  • some of the compounds according to the invention have good serotonin reuptake inhibition - a principle which is implemented in most antidepressants.
  • These compounds are useful as pharmaceuticals for the treatment of disease states in which the serotonin concentration is reduced and in which one would like as part of a therapy specifically block the activity of the presynaptic receptors 5-HT ⁇ B, 5-HT 1A, 5-HT ⁇ D without to strongly influence other receptors. Depression is one such condition.
  • the compounds of the present invention can also be useful in the treatment of central nervous disorders such as seasonal mood disorders and dysthymia. This also includes anxiety such as generalized anxiety, panic attacks, sociophobia, obsessive-compulsive disorders and post-traumatic stress symptoms, memory disorders including dementia, amnesias and age-related memory loss as well as psychogenic eating disorders such as anorexia nervosa and bulimia nervosa.
  • the compounds according to the invention can also be useful for the treatment of endocrine diseases such as hyperprolactinemia and for the treatment of vascular spasms (in particular the brain vessels), hypertension and gastrointestinal disorders which are associated with motility and secretion disorders. Another area of application is sexual disorders.
  • the hydrochloride was converted from the solution of the residue in ethyl acetate by adding 30% isopropanol / HCl solution like, which was dried after vacuuming at 40 ° C in a vacuum drying cabinet. 17 g (67%) of substance were obtained. Mp: 200 ° C.

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Abstract

3-substituierte Tetrahydropyridopyrimidinon-Derivate der Formel (I), worin die Reste die in der Beschreibung erläuterte Bedeutung besitzen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als Arzneimittel.

Description

3-substituierte Tetrahydropyridopyrimidinon-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
Beschreibung
Die Erfindung betrifft 3-substituierte Tetrahydropyridopyrimidi- non-Derivate, deren Herstellung und Verwendung zur Herstellung von Pharmawirkstoffen.
Die klassischen Antidepressiva und auch die neueren selektiven Serotonin Reuptakehe mer (SSRls) entfalten ihre antidepressive Wirkung unter anderem durch die Inhibierung der aktiven Wiederaufnahme des Transmitters in die präsynaptischen Nervenendigun- gen. Leider tritt dabei die antidepressive Wirkung erst nach einer Behandlung von mindestens 3 Wochen ein, zudem sind ca. 30 % der Patienten therapieresistent.
Die Blockade von präsynaptischen Serotonin-Autorezeptoren erhöht durch Aufhebung der negativen Kopplung die Serotoninfreisetzung und damit die aktuelle Transmitterkonzentration im synaptischen Spalt. Dieser Anstieg der Transmitterkonzentration gilt als das antidepressive Wirkprinzip. Dieser Wirkmechanismus unterscheidet sich von den bisher bekannten Antidepressiva, die zugleich die präsynaptischen und somatodendritischen Autorezeptoren aktivieren und deshalb erst nach Desensibilisierung dieser Autorezeptoren zum verzögerten Wirkungseintritt führen. Die direkte Autorezeptor-Blockade umgeht diesen Effekt.
Die in JP 08027149 und JP 04054181 beschriebenen Derivate sind bekannt.
Nach bisherigem Wissen handelt es sich bei dem präsynaptischen Serotonin-Autorezeptor um den 5-HT_B-Subtyp (Fink et al . , Arch. Pharmacol. 352 (1995), S. 451). Dessen selektive Blockade durch 5-HT_B/D-Antagonisten erhöht die Serotonin-Freisetzung im Gehirn: G.W. Price et al . , Behavioural Brain Research 73 (1996), S. 79-82; P.H. Hutson et al . , Neuropharmacology Vol. 34, No. 4 (1995), S. 383-392.
Der selektive 5-HTlB-Antagonist GR 127 935 vermindert jedoch überraschenderweise die Serotonin-Freisetzung im Cortex nach systemischer Gabe. Eine Erklärung könnte die Stimulierung von somatoden- dritischen 5-HT_A-Rezeptoren in der Raphe Region durch das frei- gesetzte Serotonin sein, die die Feuerrate serotonerger Neuronen und damit die Serotonin-Ausschüttung hemmt (M. Skingle et al . , Neuropharmacology Vol. 34 No. 4 (1995), S. 377-382, S. 393-402).
Eine Strategie zur Umgehung der autoinhibitorischen Effekte in serotonergen Ursprungsgebieten verfolgt also die Blockade der präsynaptischen 5-HT_B Rezeptoren. Diese Hypothese wird gestützt durch die Beobachtung, daß der Einfluß von Paroxetine auf die Serotonin-Freisetzung im dorsalen Raphe Nucleus der Ratte durch den 5-HTιB-Rezeptor Antagonisten GR 127 935 potenziert wird (Davidson and Stamford, Neuroscience Letts., 188 (1995), 41).
Die zweite Strategie schließt die Blockade beider Typen von Autorezeptoren mit ein, nämlich die 5-HT_A-Rezeptoren, um das neuronale Feuern zu verstärken, und die 5-HT_B-Rezeptoren, um die terminale Serotonin Freisetzung anzuheben (Starkey and Skingle, Neuropharmacology 11 (3-4) (1994), 393).
5-HTiß/D-Antagonisten allein oder gekoppelt mit einer 5-HTιA-Rezep- tor antagonistischen Komponente sollten deshalb vermehrt die Serotonin-Freisetzung im Gehirn erhöhen und könnten deshalb Vorteile in der Therapie von Depressionen und verwandten psychischen Krankheiten beinhalten.
Es wurde nun gefunden, daß 3-substituierte Tetrahydropyridopyri- midinon-Derivate der Formel I
Figure imgf000004_0001
worin
einer der beiden Reste X, Y für CH und der andere für NR1 steht,
R1 für Wasserstoff, (C__6) Alkyl verzweigt oder unverzweigt, CO-(Cι_4)-Alkyl, C02tBu, CO-Aryl und einen Phenylalkyl- C_-C4-Rest, der seinerseits am Aromaten durch F, Cl, Br, I, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Trifluormethyl , Hydroxy, Amino, Cyano oder Nitro substituiert sein kann, steht,
A für verzweigtes oder unverzweigtes (Cι_u.) -Alkylen oder gerad- kettiges oder verzweigtes (C2-iö) -Alkylen steht, das wenigstens eine Gruppe Z umfaßt, die ausgewählt ist unter 0, S, NR2, Cyclopropyl, CHOH, einer Doppel- oder einer Dreifachbindung, R2 für Wasserstoff und C1-C4 Alkyl steht,
B für 4-Piperidin, 4-Tetrahydro-l, 2, 3 , 6 pyridin, 4-Piperazin und die entsprechenden um eine Methylengruppe vergrößerten Ringverbindungen steht, wobei die Verknüpfung zu A über ein N-Atom von B erfolgt und
Ar für Phenyl, das gegebenenfalls durch (Cι-6) Alkyl verzweigt oder unverzweigt, 0-( Cι_6) -Alkyl verzweigt oder unverzweigt, OH, F, Cl, Br, I, Trifluormethyl , NR2 2, C02RJ, Cyano oder
Phenyl substituiert ist, Tetralin, Indan, höherkondensierte Aromaten wie Naphthalin, das gegebenenfalls durch (C:-) -Alkyl oder 0(C;-4) -Alkyl substituiert ist, Anthracen oder 5- oder 6-gliedrige aromatische Heterocyclen mit 1 bis 2 Hetero- atomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter O und N, die noch mit weiteren aromatischen Resten anelliert sein können, steht,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze wertvolle pharmako- logische Eigenschaften besitzen.
Bevorzugt sind insbesondere Verbindungen, in denen
einer der beiden Reste X, Y für CH2 und der andere für NR1 steht,
R1 für Wasserstoff, (C1-.4) -Alkyl verzweigt oder unverzweigt, CO- (C1-4) -Alkyl, C0tBu, COPh oder einen Phenylalkyl C_-C2-Rest, der seinerseits am Aromaten durch F, Cl, Br, I, C1-C4-Alkyl, Cι-C4-Alkoxy, Trifluormethyl , Hydroxy oder Cyano substituiert sein kann, steht,
A für (C2_5> Alkylen verzweigt oder unverzweigt oder eine
(C2-5) -Alkylengruppe, die eine Gruppe Z umfaßt, die ausgewählt ist unter CHOH, Cyclopropyl, einer Doppel- oder einer Dreifachbindung,
B für 4-Piperidin, 4-Tetrahydro-l, 2 , 3 , 6 pyridin, 4-Piperazin oder Homopiperazin steht, wobei die Verknüpfung zu A über ein N-Atom von B erfolgt und
Ar für Phenyl, das gegebenenfalls durch (C__6) -Alkyl verzweigt oder unverzweigt, 0- ( C__6) -Alkyl verzweigt oder unverzweigt, F, Cl, Br, I, Trifluormethyl, C02R2, NR2 2, Cyano oder Phenyl substituiert ist, Tetralin, Indan, höherkondensierte Aromaten wie Naphthalin, das gegebenenfalls durch (C1-4) Alkyl oder
0(C__4) Alkyl substituiert ist oder 5- oder 6-gliedrige aroma- tische Heterocyclen mit 1 bis 2 Stickstoffen, die mit weiteren aromatischen Resten anelliert sein können, steht.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die in Patentanspruch 3 aufgeführten Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere Asymmetriezentren aufweisen. Zur Erfindung zählen daher nicht nur die Racemate, sondern auch die betreffenden Enantiomere und Diastereomere. Auch die jeweiligen tautomeren Formen zählen zur Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel II,
Figure imgf000006_0001
in der A, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben und Q für eine abspaltbare Gruppe (z. B. Cl, Br, I, Alkansulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy) steht, mit einer Verbindung der Formel III,
H-B-Ar (III),
worin B und Ar die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise umsetzt und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in das Säureadditionssalz einer physiologisch verträgli- chen Säure überführt. Es ist ebenfalls möglich, eine Verbindung der Formel IV
Figure imgf000006_0002
mit einer Verbin ung der Formel V
Q-A-B-Ar (V)
in an sich bekannter Weise umzusetzen.
Eine weitere Synthesevariante stellt die Verknüpfung einer Ver- bindung der Formel VI
Figure imgf000007_0001
mit einer Verbindung der Formel III durch eine an sich bekannte reduktive Aminierung dar.
Die Synthese von Verbindungen der Formel III kann erfolgen durch
1. Verknüpfung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII
-B1 (VII)
wobei B1 für Piperazin oder Homopiperazin und W für Wasserstoff oder eine der üblichen Aminoschutzgruppen (wie z.B. Boc oder Cbz) steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
P-Ar (VIII),
wobei P für B(OH)2, SnR3, OTf, Br, Cl, oder I und R für Ci-Cς-Alkyl steht, in bekannter Weise umsetzt; oder
2. die Verknüpfung von Verbindungen der allgemeinen Formel IX
W-B2-P1 (IX),
wobei B- für 4-Tetrahydro-l, 2 , 3, 6-pyridin und die entsprechenden um eine Methylengruppe vergrößerten Ringverbindungen und
Pi für Cl, Br, I, SnR3 - wobei R für C_-C-Alkyl steht - OTf 5 steht mi.t ei.ner Verbi.ndung der allgemeinen Formel X
P-Ar (X) ,
' wobei W, P und Ar jeweils die oben genannte Bedeutung besitzen und die Umsetzungen nach bekannten Verfahren erfolgen, wie z.B. beschrieben in
S.L. Buchwald et al . J". Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7215, 5 J.F. Hartwig et al . Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3604 ,
J.K. Stille et al. Angew. Chem. 1986, 98, 504,
S.L. Buchwald et al . Angew. Chem. 1995, 107, 1456 oder J.F. Hartwig et al. J. A . Chem. Soc 1996, 118, 7217 oder J.F. Hartwig et al. J. Org. Chem. 1997, 62, 1268, S.L. Buchwald et al . J. Org. Chem. 1997, 62 , 1264 und dort zitierte Literatur oder S.L. Buchwald et al J. Am. Chem. Soc 1997, 119, 6054, J.K. Stille, Angew. Chem. 1986, 98, 504 oder J.K.Stille et al. J. Org. Chem.1990, 55, 3014, M. Pereyre et al . "Tin in Organic Synthesis", Butterworth 1987; oder
Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
W-B2-Ar (XI),
wobei B2 die oben angegebene Bedeutung besitzt zu Verbindungen der allgemeinen Formel XII
Figure imgf000008_0001
worin B3 für in 1,4-Stellung verknüpfte Piperidine und die entsprechenden um eine Methylengruppe vergrößerten Ringver- bindungen steht; oder
4. die Cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel XIII
W-N- (C2H4Q) , (XIII),
wobei W und Q die oben beschriebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV
NH-.-Ar (XIV) ,
wobei Ar die oben genannte Bedeutung besitzt, zu Verbindungen der allgemeinen Formel XV
Figure imgf000008_0002
Die als Ausgangsstoffe für die Synthese der neuen Verbindungen benötigten Substanzen der Formeln III und V sind bekannt oder lassen sich gemäß den bekannten Verfahren (z. B. Organikum Barth Dt. Verl. der Wiss. 1993 oder A. R. Katritzky, C. W. Rees (ed.) 5 Comprehensive Heterocyclic Chemistry Pergamon Press) aus analogen Edukten synthetisieren.
Die weitere Umsetzung der so nach 1. bis 4. mit anschließender Abspaltung etwaiger Schutzgruppen hergestellten Verbindungen 0
H-B-Ar (III)
zu den Verbindungen der Formel V erfolgt durch Verknüpfung mit Verbindungen der Formel XVI 5
Q-A-Q' (XVI),
0 wobei Q und Q' für Abgangsgruppen stehen, unter an sich bekannten Bedingungen.
Die als Ausgangsstoffe für die Synthese der neuen Verbindungen benötigten Substanzen der Formel II, IV, VI und der allgemeinen
25 Formel P-Ar, NH2-Ar, W-B1 bzw. W-B2-?1 sind bekannt oder lassen sich gemäß den in der Literatur beschriebenen Herstellverfahren aus analogen Edukten synthetisieren (z.B. B. Dumaitre, N. Dodic J. Med. Chem . 1996, 39, 1635 oder A. Yokoo et al . Bull . Chem. Soc. Jpn . 1956, 29, 631 oder L. Börjeson et al . Acta Chem. Chem.
30 1991, 45, 621 oder Organikum Barth Dt. Verl. der Wiss. 1993 oder A. R. Katritzky, C. W. Rees (ed. ) Comprehensive Heterocyclic Chemistry Pergamon Press oder The Chemistry of Heterocyclic Compounds J. Wiley & Sons Inc. NY und der dort jeweils zitierten Literatur) .
35
Die oben beschriebenen Umsetzungen erfolgen im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, Acetonitril, Dichlormethan, Dimethylsulfoxid, Dirnethoxyethan, Toluol, Ethylacetat, Xylol, einem Keton, wie z.B. Aceton oder
40 Methylethylketon, einem Alkohol, wie beispielsweise Ethanol oder n-Butanol, oder einem cyclischen gesättigten Ether, z.B. Tetra- hydrofuran oder Dioxan.
Die Umsetzungen erfolgen in der Regel bei Temperaturen zwischen 45 20°C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels und sind im allgemeinen innerhalb von 1 bis 20 Stunden beendet. Gewünschtenfalls arbeitet man in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Natrium- oder Kaliumcarbonat , Natriummethylat, Natriumethylat, Natriumhydrid, metallorganischen Verbindungen (Butyllithium, Alkylmagnesiumverbindungen) , Kalium-t-butylat, Pyridin oder Triethylamin .
Die Umsetzungen erfolgen gegebenenfalls unter Verwendung eines Katalysators, wie z. B. Übergangsmetalle und deren Komplexe, z.B. Pd-C, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, Pd(P(oTol)3)4, Pd2(dba)3 oder Ni(COD)2.
Die Isolierung des Rohproduktes erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Filtration, Abdestillieren des Lösungsmittels oder Extraktion aus dem Reaktionsgemisch.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können entweder durch Umkristallisation aus den üblichen organischen Lösungsmitteln oder durch Säulenchromatographie gereinigt werden.
Die Erfindung umfaßt neben den 3-substituierten Tetrahydro-pyri- dopyrimidinon-Derivaten auch die Säureadditionssalze der Verbin- düngen der Formel I mit physiologisch verträglichen Säuren. Als physiologisch verträgliche organische und anorganische Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Adipinsäure oder Benzoesäure in Betracht. Wei- tere brauchbare Säuren sind in "Fortschritte der Arzneimittelforschung", Band 10, Seiten 224 ff., Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966, beschrieben.
Die Säureadditionssalze werden in üblicher Weise durch Mischen der freien Base mit der entsprechenden Säure, gegebenenfalls in Lösung in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niedrigen Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, einem Ether, wie Methyl-t-butylether, einem Keton, wie Aceton oder Methylethylketon oder einem Ester, wie Essigsäureethylester, her- gestellt.
Die Erfindung betrifft dementsprechend auch ein therapeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I oder deren pharmakologisch verträgliches Säureadditions- salz als Wirkstoff neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln, sowie die Verwendung der neuen Verbindungen bei der Bekämpfung von Krankheiten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral, intravenös oder intramuskulär verabfolgt werden. Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis zwischen etwa 1 und 100 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.
Die neuen Verbindungen können in gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et. al: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978) . Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 1 bis 99 Gew.-%.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine hohe Affinität zu den Serotoninrezeptoren 5-HTιB, 5-HTiD und 5-HTχA auf. Die Affinität zu diesen Rezeptoren ist dabei etwa gleich groß, zumindest in der gleichen Größenordnung. Darüberhinaus weisen einige der erfindungsgemäßen Verbindungen eine gute Serotonin-Reuptake Hemmung auf- ein Prinzip, das bei den meisten Antidepressiva verwirklicht ist.
Diese Verbindungen eignen sich als Arzneimittel zur Behandlung von Krankheitszuständen, bei denen die Serotoninkonzentration erniedrigt ist, und bei denen man im Rahmen einer Therapie gezielt die Aktivität der präsynaptischen Rezeptoren 5-HTιB, 5-HT1A, 5-HTιD blockieren möchte, ohne dabei andere Rezeptoren stark zu beeinflussen. Solch ein Krankheitszustand ist beispiels- weise die Depression.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch für die Behandlung von zentralnervös bedingten Gemütsstörungen wie saisonale affektive Störungen und Dysthymie von Nutzen sein. Dazu gehören auch Angstzustände wie generalisierte Angst, Panikanfälle, Soziophobie, Zwangsneurosen und post-traumatische Stress- Symptome, Gedächtnisstörungen einschließlich Demenz, Amnesien und altersbedingter Gedächtnisschwund sowie psychogene Eßstörungen wie Anorexia nervosa und Bulimia nervosa. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können außerdem für die Behandlung endokriner Erkrankungen wie Hyperprolaktinämie sowie für die Behandlung von Gefäßspasmen (insbesondere der Hirngefäße) , Hypertonie und gastrointestinalen Störungen, die mit Moti- litäts- und Sekretionsstörungen einhergehen, von Nutzen sein. Ein weiteres Anwendungsgebiet sind SexualStörungen.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung ohne sie zu begrenzen.
Beispiel 1:
3- [2- [4- (2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl] ethyl] -3,5,7, 8-tetra- hydro-4-oxo-6-benzyl-pyrido [4, 3-d]pyrimidin
Herstellung der Ausgangsmaterialien
a) 3, 5,7, 8-Tetrahydro-4-oxo-6-benzyl-pyrido [4, 3-d]pyrimidin
Man ließ 4,7 g Natrium in kleinen Portionen in 250 ml Ethanol abreagieren und tropfte dann bei 5-10°C eine Suspension von 14,2 g (0,05 mol) N-Benzyl-4-piperidon-3-carbonsäuremethyl- ester in Ethanol dazu. Nach 30 minütigem Rühren wurden 6 g (0,075 mol) Formamidinhydrochlorid langsam zugegeben und die Reaktionsmischung 10 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in 100 ml Wasser mit 2N Salzsäure auf pH = 6,5 - 7 eingestellt, so daß das Produkt ausfiel. Man saugte die Kristalle ab, trocknete im Vakuumtrockenschrank und isolierte so 8 g (66 %) . Fp.: 88°C.
Analog wurden 3 , 5 , 7 , 8-Tetrahydro-4-oxo-6-benzyl-pyrido- [3 , 4-d] pyrimidin (Fp . : 199 °C ) und 3 , 5 , 7 , 8-Tetrahydro-4-oxo- pyrido [4 , 3-d]pyrimidin-6-carbonsäure-l , 1-dimethylester (Fp . : 160°C) erhalten .
b) 1- (2-Methoxyphenyl ) -4- (2-chloreth-l-yl )piperazin
Man legte eine Lösung von 19,2 g (0,1 mol) o-Methoxyphenyl- piperazin und 13,8 g (0.1 mol) Kaliumcarbonat in 200 ml DMF bei Raumtemperatur vor und fügte nach 30 min 30 ml (0,36 mol) l-Brom-2-chlorethan zu. Es wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eingießen in Eiswasser extrahierte man mit Methyltertbutylether, wusch die organischen Phasen mit Wasser, trocknete mit Natriumsulfat und engte anschliessend ein. Aus der Lösung des Rückstandes in Essigester wurde durch Zugabe 30 %iger Isopropanol/HCl Lösung das Hydrochlorid gefällt, welches man nach dem Absaugen bei 40°C im Vakuum- trockenschrank trocknete. Man erhielt 17 g (67 %) Substanz. Fp. : 200°C.
In analoger Weise wurden 1- (2-Methoxyphenyl) -4- (3-chlor- prop-l-yl)piperazin (Fp.: 217°C, Hydrochlorid) , 1- (3 , 4-Methylphenyl) -4- (2-chloreth-l-y1)piperazin (Fp. : 260°C, Hydrochlorid), 1- (2-pyrimidyl)-4- (2-chlo- reth-1-yl) piperazin (Fp.: 270°C, Hydrochlorid), l-(Napht-l-yl) -4- (3-chlorprop-l-yl)piperazin (Fp.: 217°C, Hydrochlorid), erhalten.
Für die Herstellung der Piperazine sind zwei Beispielsynthesen im folgenden angegeben.
l-Tetralin-5-yl-piperazin
Man erhitzte 14,7 g (0,1 mol) 5-Aminotetralin mit 18 g (0,11 mol) Bis(ß-chlorethyl)aminhydrochlorid in 300 ml n-Butanol 48 h unter Rückfluß, fügte nach dem Abkühlen 5,4 g Natriumcarbonat hinzu und erhitzte nochmals 20 h unter Rückfluß. Durch Abkühlen entstehender Niederschlag wurde abgesaugt, in Wasser aufgenommen und mit 2N Natriumhydroxidlösung versetzt. Man extrahierte die wässrige Phase mit Essigester, wünsch mit Wasser, trocknete über Natrium- sulfat und engte im Vakuum ein. 10,7 g (50 %) des Produktes konnten so als Öl isoliert werden.
4-Piperazin-l-yl-isochinolin
Es wurden 4,51 g (21.7 mol) 4-Bromisochinolin, 4,65 g (25,0 mmol) Piperazin-N-carbonsäure-t-butylester, 0,1 g (0.11 mmol) Tris- (dibenzylidenaceton)-dipalladium, 0,11 g (0,18 mmol) 2, 2 ' -Bis- (diphenylphosphino) -1, 1 '-binaphthyl und 2,92 g (30,4 mmol) Natrium-t-butylat in 50 ml Toluol zusammenge- geben und 2 h bei 75°C gerührt. Man gab die Reaktionsmischung auf Eis/Kochsalz, extrahierte mit Essigester, trocknete die organische Phase über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer. Das Produkt kristallisierte aus, wurde abgesaugt und mit Pentan gewaschen. Man erhielt 5,5 g (81 %) des Boc- geschützten Piperazins (Fp.: 111°C) . Es wurden 5,2 g (16,6 mmol) dieser Substanz in 17 ml Dichlormethan aufgenommen und bei 0°C langsam mit 17 ml (0,22 mol) Trifluoressigsäure versetzt. Man ließ 4 h bei 0°C rühren, goß auf Eiswasser und extrahierte mit Dichlormethan. Die wässrige Phase wurde filtriert, alkalisch ein- gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem weitgehenden Entfernen des Lösungsmittels verdünnte man mit Diethylether und fällte das Hydrochlorid mit etherischer Salzsäure. Man erhielt 3,2 g (67 %) des Produktes. (Fp. : 293°C) .
In Analogie zu den beiden beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 1-Naphth-l-yl-azepan (85°C, Hydrochlorid), 1-Naphth-l-ylmethyl-piperazin (Öl), 4-Piperazin- 1-yl-indan (Öl), 1-Naphth-l-yl-piperazin (82°C), 4-Chlor-l- piperazin-1-yl-phthalazin (205 °C, Zers.) und 4-Piperazin-l-yl- chinazolin (320°C, Hydrochlorid) . Weitere Derivate waren kommer- ziell erhältlich.
Herstellung des Endproduktes
Zu einer Lösung von 2,4 g (10 mmol) Tetrahydropyridopyrimidin [a)] in 40 ml DMF wurden 2,9 g (10 mmol) Chlorethylpiperazin [b)] und 2,8 g (20 mmol) Kaliumcarbonat gegeben. Nach zweistündiger Reaktion bei 90°C goß man die Reaktionsmischung auf Eiswasser und extrahierte mit Essigester. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das zurückbleibende Öl nahm man in Aceton auf und fällte das Hydrochlorid mit isopropa- nol/HCl. Man erhielt 4 g (75 %) des Produktes (Fp. : 205°C) .
NMR: CDC13 δ 8.0 (s, 1H) , 7.4 - 7.2 (m, 5H) , 7.1 - 6.8 (m, 4H) , 4.0 (t, 2H), 3.8 (s, 3H) , 3.7 (s, 2H) , 3.5 (s, 2H) , 3.1 (br. s, 4H), 2.8 - 2.6 (m, 10H) ppm.
Es wurden in analoger Weise die folgenden Verbindungen erhalten:
Beispiel 2 :
3- [2- [4- (2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl] ethyl] -3,5,7, 8-tetra- hydro-4-oxo-6-benzyl-pyrido[3, 4-d]pyrimidin (Fp. : 181°C, Hydrochlorid) .
Beispiel 3
3- [3-[4- (2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]propyl]-3, 5, 7, 8-tetra- hydro-4-oxo-6-benzyl-pyrido[4, 3-d]pyrimidin (Fp. : 198°C, Hydro- Chlorid) .
Beispiel 4:
3- [3-[4- (2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]propyl]-3, 5, 7, 8-tetra- hydro-4-oxo-6-benzyl-pyrido[3, 4-d]pyrimidin (Fp.: 190°C, Hydrochlorid) . Beispiel 5 :
3- [3- [4- (2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl] 2-hydroxypropyl] -3,5,7,8- tetrahydro-4-oxo-6-benzy1-pyrido [4 , 3-d] pyrimidin .
Beispiel 6:
3- [2-[4-(naphth-l-yl)-l-piperazinyl]ethyl]- 3,5,7, 8-tetra- hydro-4-oxo-pyrido [4, 3-d]pyrimidin-6-carbonsäure-l, 1-dimethyl- ester (Fp.: 170°C, Hydrochlorid).
Beispiel 7:
3- [2- [4- (isochinolin-4-yl) -1-piperazinyl] ethyl] -3,5,7, 8-tetra- hydro-4-oxo-6-benzyl-pyrido [4, 3-d]pyrimidin (Fp. : 268°C, Hydrochlorid) .
Beispiel 8:
3- [2-[4-(naphth-l-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-3, 5,6,7, 8-pentahy- dro-4-oxo-pyrido [4, 3-d]pyrimidin (Fp.: 272°C, Hydrochlorid).
Beispiel 9:
3-[2-[4-(chinazolin-4-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-3, 5,7, 8-tetra- hydro-4-oxo-6-benzyl-pyrido [4, 3-d] pyrimidin (Fp. : 258°C, Hydrochlorid) .
Beispiel 10:
3- [2- [4- (naphth-1-yl ) -1-piperazinyl] ethyl] -3 ,5,7, 8-tetra- hydro-4-oxo-6-benzyl-pyrido [4, 3-d] pyrimidin (Fp.: 227°C, Hydrochlorid) .
Beispiel 11:
3- [2- [4- (naphth-1-yl ) -tetrahydro-1 ,2,3, 6-pyridin-l-yl] eth-l-yl] - 3,5,7, 8-tetrahydro-4-oxo-6-benzyl-pyrido [4, 3-d]pyrimidin (Fp.: 216°C, Hydrochlorid). Synthese der Ausgangsmaterialien
a) N-Boc-4- (Trifluormethansulfonyloxy) -tetrahydro-1 ,2,3,6- pyridin
Eine Lösung von 13,2 g (0,13 mol) Diisopropylamin in 200 ml THF wurde bei -78°C mit 100 ml nBuLi (1.6M in Hexan) deprotoniert und nach 30 Minuten bei dieser Temperatur 20,0 g (0,1 mol) des in 50 ml THF gelösten N-Boc-piperidon zuge- tropft. Nach weiteren drei Stunden bei -78°C gab man eine
Lösung von 39,3 g (0,11 mol) N, N, -Bistrifluormethansulfonyl- anilin in 50 ml THF zu und ließ über Nacht auf Raumtemperatur kommen. Zur Aufarbeitung versetzte man mit Wasser, extrahierte mit Ether, wusch die organischen Phasen mit NaHC0- Lösung und Wasser, trocknete über Natriumsulfat und engte das Lösungsmittel ein. Das Rohprodukt wurde mittels Flashchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Heptan/Essigester = 3/1) gereinigt.
Ausbeute: 20,2 g (60 % d. Th.)
1H-NMR: (270 MHz,CDCl3)δ= 1.4 (s, 9H) ; 2.4(m, 2H) ; 3.6 (t, 2H) ; 4.1 (m, 2H) ; 5.8 (m, lH)ppm
b) N-Boc-4-Naphth-l-yl-tetrahydro-l,2,3, 6-pyridin
14,7g (44.4 mmol) der vorstehend beschriebenen Verbindung gelöst in 115 ml Dimethoxyethan wurden nacheinander 22 ml 2M Natriumcarbonat-Lösung, 7,63 g(44.4 mmol) Naphthyl-1-boron- säure, 4,13 g (97,6 mmol) Lithiumchlorid, 0,85 g (4,44 mmol) Kupfer (I) jodid und 2,1 g (1,77 mmol) Tetrakistriphenylpalla- dium zugesetzt und 4h zum Sieden erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde unter Zusatz von wässriger Ammoniak- ösung mit Wasser und Essigsäureethylester extraktiv aufgearbeitet, über Natri- umsulfat getrocknet und den nach Evaporation des Lösungsmittels erhaltene Rückstand mittels Flashchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Heptan/Essigester = 4/1) aufgereinigt.
Ausbeute: 8,2 g (57 % d. Th.)
1H-NMR (270 MHz, CDC13): δ= 1.4 (s, 9H) ; 2.5 (m, 2H) ; 3.7(t, 2H); 4.1 (m, 2H); 5.8 (m, 1H) ; 7.2-7.5 (m, 3H) ; 7.3-8.0 (m, 3H) ppm. c ) 4-Naphth-l-yl-tetrahydro-l , 2 , 3 , 6-pyridin
7,84 g (25,3 mmol) N-Boc-4-Naphth-l-yl-tetrahydro-l, 2 , 3 , 6- pyridin wurden über Nacht mit 200 ml etherischer Salzsäure bei Raumtemperatur gerührt, das ausgefallene Produkt abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute: 5,5 g (88 % d. Th) .
d) Darstellung der Endverbindung
0,51 g (2 mmol) 4-Naphth-l-yl-tetrahydro-l, 2 , 3 , 6-pyridin gelöst in 30 ml trockenem DMF wurden mit 0,61 g (2 mmol) 3- (2-Chlor-eth-l-yl) -3 ,5,7, 8-tetrahydro-4-oxo-6-benzyl-py- rido [4, 3-d]pyrimidin und mit 2 ml (17 mmol) Triethylamin versetzt und 5 h bei 120°C gerührt. Die mit Ether verdünnte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel im Vakuum entfernt. Man reinigte das erhaltene Rohprodukt chromatographisch und er- hielt durch Fällung des Salzes mit etherischer Salzsäurelösung einen weißen Feststoff.
Ausbeute: 0,2 g (20 % d. Th. )
Fp.: 237°C.
Beispiel 12
3- [2-[4-(naphth-l-yl)-piperidin-l-yl]eth-l-yl]-3, 5,7, 8-tetra- hydro-4-oxo-6-benzyl-pyrido [4, 3-d]pyrimidin
4-Naphth-l-yl-piperidin
3,7 g (15,3 mmol) 4-Naphth-l-yl-tetrahydro-l, 2 , 3 , 6-pyridin gelöst in Methanol wurden unter Zugabe von 0.8 g Palladium auf Kohlenstoff mit Wasserstoff bei Raumtemperatur über 48h hydriert. Man filtrierte vom Katalysator ab, engte das Lösungsmittel ein.
Ausbeute: 1,8 g (56 % d. Th. )
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)δ = 1.6-1.8 (m, 2H) ; 2.0 (m, 2H) ; 2.9 (dt, 2H); 3.3 (d, 2H); 3.5 (tt, IH) ; 7.4-7.6 (m, 4H) ; 7.7 (d, IH) ; 7.9 (d, IH) ; 8.1 (d, IH) pp . Darstellung der Endverbindung
0,42 g (2 mmol) 4-Naphth-l-yl-piperidin geöst in 30 ml trockenem DMF wurden mit 0,61 g (2 mmol) 3- (2-Chlor-eth-l-yl) -3 , 5, 7, 8- tetrahydro-4-oxo-6-benzyl-pyrido [4, 3-d]pyrimidin und mit 2 ml
(17 mmol) Triethylamin versetzt und 5 h bei 120°C gerührt. Die mit Ether verdünnnte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumulfat getrocknet und das Lösemittel im Vakuum entfernt. Man reinigte das erhaltene Rohprodukt chromatographisch und erhielt durch Fällung des Salzes mit etherischer Salzsäurelösung einen weißen Feststoff.
Ausbeute: 0,24 g (27 % d. Th.)
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)δ = 8.3 (s, IH) , 8.0 (d, IH) , 7.8 (d, IH) , 7.7 (t, IH), 7.5 - 7.2 (m, 9H) , 4.5 (s, 2H) , 4.0 (s, 2H) , 3.7 - 2.3 (m, 15H), 2.1 (d, 2H) ppm.
In der folgenden Tabelle sind weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I aufgeführt.
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0003
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t
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t
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s
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t
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Claims

Patentansprüche
1 . 3-substituierte Tetrahydropyridopyrimidinon-Derivate der Formel I
Figure imgf000050_0001
worin
einer der beiden Reste X, Y für CH und der andere für NR1 steht,
R1 für Wasserstoff, (Cι-6) Alkyl verzweigt oder unverzweigt, C0-( C1-4) -Alkyl, C0tBu, CO-Aryl und einen Phenylalkyl- Cι-C4-Rest, der seinerseits am Aromaten durch F, Cl, Br, I, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Cyano oder Nitro substituiert sein kann, steht,
A für verzweigtes oder unverzweigtes (Cι-:c) -Alkylen oder geradkettiges oder verzweigtes (C2-ι. ) -Alkylen steht, das wenigstens eine Gruppe Z umfaßt, die ausgewählt ist unter 0, S, NR2, Cyclopropyl, C02, CHOH, einer Doppel- oder einer Dreifachbindung,
R2 für Wasserstoff und C1-C4 Alkyl steht,
B für 4-Piperidin, 4-Tetrahydro-l, 2 , 3 , 6 pyridin,
4-Piperazin oder die entsprechenden um eine Methylengruppe vergrößerten Ringverbindungen steht, wobei die Verknüpfung zu A über ein N-Atom von B erfolgt und
Ar für Phenyl, das gegebenenfalls durch (C^e) Alkyl verzweigt oder unverzweigt, 0- ( Cι-6) -Alkyl verzweigt oder unverzweigt, OH, F, Cl, Br, I, Trifluormethyl, NR2 2, C02R2, Cyano oder Phenyl substituiert ist, Tetralin, Indan, höherkondensierte Aromaten wie Naphthalin, das gegebenenfalls durch (Cι_4) Alkyl oder 0(C].-4) Alkyl substituiert ist, Anthracen oder 5- oder 6-gliedrige aromatische Heterocyclen mit 1 bis 2 Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter 0 und N, die noch mit weiteren aromatischen Resten anelliert sein können, steht sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
2. 3-substituierte Tetrahydropyridopyrimidinon-Derivate nach Anspruch 1, wobei
einer der beiden Reste X, Y für CH2 und der andere für NR1 steht,
R1 für Wasserstoff, (Cι_4) Alkyl verzweigt oder unverzweigt, CO-( Cι_ ) -Alkyl, C02tBu, COPh oder einen Phenylalkyl Cι-C2 Rest, der seinerseits am Aromaten durch F, Cl, Br, I, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy oder Cyano substituiert sein kann, steht,
A für (C2-5) Alkylen verzweigt oder unverzweigt oder eine (C2-5) Alkylengruppe, die eine Gruppe Z umfaßt, die ausgewählt ist unter CHOH, Cyclopropyl, einer Doppel- oder einer Dreifachbindung,
B für 4-Piperidin, 4-Tetrahydro-l, 2 , 3 , 6 pyridin,
4-Piperazin oder Homopiperazin steht, wobei die Verknüpfung zu A über ein N-Atom von B erfolgt und
Ar für Phenyl, das gegebenenfalls durch (Cι-6) Alkyl verzweigt oder unverzweigt, 0- ( Ci-β) -Alkyl verzweigt oder unverzweigt, F, Cl , Br, I, Trifluormethyl, C02R2 , NR2 2, Cyano oder Phenyl substituiert ist, Tetralin, Indan, höherkondensierte Aromaten wie Naphthalin, das gegebenen- falls durch (Cι_4) Alkyl oder 0(Cι_4) Alkyl substituiert ist oder 5- oder 6-gliedrige aromatische Heterocyclen mit 1 bis 2 Stickstoffen, die mit weiteren aromatischen Resten anelliert sein können, steht.
3. 3-substituierte Tetrahydropyridopyrimidinon-Derivate der Formel I nach Anspruch 1, wobei
einer der beiden Reste X, Y für CH und der andere für NR1 steht,
R1 für Wasserstoff, (Cι_ ) Alkyl, CO- ( Cι_ ) -Alkyl oder einen Phenylalkyl Cι~C2 Rest steht,
A für (C2-3) Alkyl steht, B für 4-Piperidin, 4-Piperazin oder 4-Tetrahydro-l, 2 , 3, 6 pyridin steht und
Ar für Pyrimidin, Phenyl, das gegebenenfalls durch 0(Cχ-2) Alkyl in ortho-Position substituiert ist, Tetralin, Indan oder Naphthalin, das gegebenenfalls durch (C1-4) Alkyl oder 0(Cι_2) Alkyl substituiert ist, steht.
4. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1-3 zur Herstel- lung von Arzneimitteln.
5. Verwendung nach Anspruch 4 zur Behandlung von Depressionen und verwandten Krankheiten.
6. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1-3 als selektive 5HTιB_ und 5HTiA - Antagonisten.
7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei neben dem selektiven Serotonin-Antagonismus eine Hemmung des Serotonin Reuptake hinzu- kommt.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000041697A1 (de) * 1999-01-11 2000-07-20 Basf Aktiengesellschaft Verwendung von 2-substituierten 1,2-benzisothiazol-derivaten und von 3-substituierten tetrahydropyridopyrimidinon-derivaten zur prophylaxe und therapie der zerebralen ischämie
WO2005105759A1 (de) * 2004-04-28 2005-11-10 Grünenthal GmbH SUBSTITUIERTE 5, 6, 7, 8-TETRAHYDRO-PYRIDO[4, 3-d]PYRIMIDIN-2-YL- UND 5, 6, 7, 8-TETRAHYDRO-CHINAZOLIN-2-YL-VERBINDUNGEN

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004014909A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Fused tetrahydropyridine derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US20040127501A1 (en) * 2002-09-24 2004-07-01 Zhengming Chen Therapeutic agents useful for treating pain
JP4654035B2 (ja) 2002-11-05 2011-03-16 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 抗菌剤
CL2004000409A1 (es) * 2003-03-03 2005-01-07 Vertex Pharma Compuestos derivados de 2-(cilo sustituido)-1-(amino u oxi sustituido)-quinazolina, inhibidores de canales ionicos de sodio y calcio dependientes de voltaje; composicion farmaceutica; y uso del compuesto en el tratamiento de dolor agudo, cronico, neu
US7160888B2 (en) * 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
US20050165025A1 (en) * 2004-01-22 2005-07-28 Recordati Ireland Ltd. Combination therapy with 5HT 1A and 5HT 1B-receptor antagonists
MX2007012083A (es) * 2005-04-01 2007-11-20 Warner Lambert Co Tetrahidro-piridoazepin-8-onas y compuestos relacionados para el tratamiento de la esquizofrenia.
CN101296914B (zh) * 2005-08-26 2012-07-18 盐野义制药株式会社 具有ppar激动活性的衍生物
CN102952129B (zh) * 2011-08-16 2015-09-23 上海师范大学 四氢吡啶并二氢嘧啶酮衍生物及其制备方法和应用
WO2022087011A1 (en) 2020-10-21 2022-04-28 Aligos Therapeutics, Inc. Bicyclic compounds
US11957683B2 (en) 2021-06-18 2024-04-16 Aligos Therapeutics, Inc. Bicyclic compounds

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0827149A (ja) * 1994-07-08 1996-01-30 Meiji Seika Kaisha Ltd ピリミジノン誘導体およびその塩

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
F. CLAUDI ET AL.: "3-[2-(4-Fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]ethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-4(3H)-quinazolinones: serotonin 5-HT2A receptor antagonists endowed with potent central action", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY.CHIMICA THERAPEUTICA., vol. 32, no. 7-8, 1997, PARIS FR, pages 651 - 658, XP002095654 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000041697A1 (de) * 1999-01-11 2000-07-20 Basf Aktiengesellschaft Verwendung von 2-substituierten 1,2-benzisothiazol-derivaten und von 3-substituierten tetrahydropyridopyrimidinon-derivaten zur prophylaxe und therapie der zerebralen ischämie
WO2005105759A1 (de) * 2004-04-28 2005-11-10 Grünenthal GmbH SUBSTITUIERTE 5, 6, 7, 8-TETRAHYDRO-PYRIDO[4, 3-d]PYRIMIDIN-2-YL- UND 5, 6, 7, 8-TETRAHYDRO-CHINAZOLIN-2-YL-VERBINDUNGEN
US7662828B2 (en) 2004-04-28 2010-02-16 Gruenenthal Gmbh Substituted 5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine-2-yl compounds and 5,6,7,8-tetrahydroquinazoline-2-yl compounds

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