WO1999013881A1

WO1999013881A1 - Agent de maturation cervical

Info

Publication number: WO1999013881A1
Application number: PCT/JP1998/004165
Authority: WO
Inventors: Yasuo Ochi; Naohiro Yamada; Hisanori Wakita; Masami Moriyama
Original assignee: Toray Industries, Inc.
Priority date: 1997-09-17
Filing date: 1998-09-16
Publication date: 1999-03-25
Also published as: CA2271475A1; KR20000068996A; EP0970697A1; EP0970697A4

Description

明細書子宮頸管熟化剤技術分野

本発明は子宮頸管熟化剤に関するものであり、プロスタグランジン I誘導体の新しい用途に関する。背景技術

分娩には、胎児を娩出させるため充分に膨張するように子宮頸管が柔軟化すること、および子宮の平滑筋である子宮筋層の収縮との両方が必要とされる。子宮頸管は、妊娠後期まで妊娠継続のため固く閉じた状態に在り、流産や早産を防止している。一方、妊娠 36週以降には胎児娩出にむけ軟化が進むとともに、頸管長も短縮（展退）する。これがいわゆる子宮頸管熟化と称される変化である。子宮頸管熟化は胎児の娩出過程を支配する重要な要因であり、分娩が正常に進行するためには、この熟化が順調に進行することが必要である。従って安全に娩出するには、分娩に向けての準備段階として、子宮筋層の収縮が始まる前に充分な子宮頸管の熟化が必要である。

現在、 2 0歳代で出産する女性数が減少し、 3 0歳代あるいは 40歳代で出産する女性の増加がみられる。 1 0年後には 2 0歳代の分娩は更に減少する一方、 3 0歳代の分娩が更に増加するものと予測される。出産する女性の高齢化にともない、産婦人科領域で最も問題となるのは軟産道強靭症、ひいては頸管熟化不全と考えられる。子宮頸管成熟度が低い場合には、機械的な方法により子宮口の開大を行なったり、子宮頸管熟化剤を投与して子宮頸管を軟化させることが行なわれている。

子宮頸管熟化を促す薬剤として、プロスタグランジン E ₂ (以下、 PGE₂と略す）および Dehydroepiandrosterone Sulfate (以下、 DHASと略す）力現在臨床で広く用いられている。しかしながら、 PGE₂の場合は、過度に子宮筋層の収縮を引き起こす可能性があるという問題点がある。 DHASの場合は、子宮筋層の収縮を引き起こすという副作用はないが、子宮頸管の熟化には静脈内投与が必要で、かつ比較的長期間の投与が必要となるという問題点がある。一方、子宮収縮作用のないプロスタグランジン I 誘導体であるベラプロストナトリゥム（以下、 B P Sと略す）は、マウスで子宮頸管熟化作用を示すことが報告されている。しかしながら、 1 0 0 x g〜 2 0 0 ; g (体重 1 k g当たりでは、約 2〜 4 m g ) という高用量を必要とし、一般的な臨床用量を大きく上回ることから、副作用発現が懸念されるという問題点がある。

本発明は、子宮収縮を引き起こすことなく、充分に子宮頸管を熟化することができる優れた子宮頸管熟化促進剤を提供することを目的とする。発明の開示

本発明は、プロスタグランジン I誘導体を有効成分とする子宮頸管熟化剤である。図面の簡単な説明

第 1図は、モルモット膣内に被験薬物を投与したことによる、子宮頸管牽引時の最大張力の変化を示す。

第 2図は、モルモット膣内に被験薬物を投与したことによる、子宮頸管牽引時の傾き値の変化を示す。発明を実施するための最良の形態

本発明のプロスタグランジン I誘導体にはプロスタグランジン I ₂誘導体が含まれ、特にメタフエ二レン、力ルバサイクリン、イソ力ルバサイクリン型プロス夕グランジン I ₂誘導体が含まれるが、これらに特に限定されるものではない。好ましくは、メタフエ二レン型プロスタグランジン I ₂誘導体が用いられ、さらに好ましくは、一般式（ I )

—般式（I)

[式中、 R ¹は、

(A) C〇〇R²ここで R²は、

1 ) 水素または薬理学的に受け入れられる陽イオン、

2) 炭素数 1〜 1 2の直鎖アルキルまたは炭素数 3へ 4の分岐アルキル

3 ) 一 Z— R³

ここで Zは原子価結合、または C _tH_{2 t}で表される直鎖または分岐ァルキレンであり、 tは 1〜 6の整数を示し、 R³は炭素数 3〜 1 2のシクロアルキルまたは R⁴の 1 ~ 3個で置換された炭素数 3 ~ 1 2の置換シクロアルキルであり、 R⁴は水素または炭素数 1〜 5のアルキル、

ここで、 nは 1〜 5の整数、

5 ) - Z - A r ¹

ここで Zは前記定義に同じ、 A r ¹はフエニル、ひ—ナフチル、 β— ナフチル、 2—ピリジル、 3 _ピリジル、 4—ピリジル、 α—フリル、 3—フリル、 α—チェニル、 3—チェニルまたは置換フエニル（ここで、置換基は少なくとも 1個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルォロメチル、炭素数 1〜 4のアルキル、ニトロ、シァノ、メトキシ、フエニル、フエノキシ、 ρ—ァセトアミドベンズアミド、一 CH = N-NH- C (=〇）一 NH₂、 - NH- C ( =〇）一 P h、一 NH — C ( =〇）一 CH₃または一 NH— C (=0) 一 NH₂であるもの） 6 ) C _TH_{2 T} C〇O R ⁴

ここで C _T H _{2 T}、 R ⁴は前記定義に同じ、

ここで C _TH ₂い R ⁴は前記定義に同じ、

8 ) - C H (R ⁵) — C ( =〇）一 R⁶

ここで R⁵は水素またはべンゾィル、 R⁶はフエニル、 p—ブロモフエニル、 p—クロ口フエニル、 p—ビフエニル、 p—二トロフエニル、 p—べンズアミドフエニル、 2—ナフチル、

ここで、 Wは一 C H = C H—、 — C H = C R ⁷—または、一 C三 C— であり、 R ⁷は水素または、炭素数 1〜 3 0の直鎖もしくは分岐アルキルまたはァラルキルであり、 pは 1〜 5の整数、または、

1 0 ) - C H ( C H₂O R ⁸) 2

ここで R⁸は炭素数 1〜 3 0のアルキルまたはァシル、

(B) — C H₂OH

( C) 一 C (=〇） N (R ⁹) 2

ここで R ⁹は水素、炭素数 1〜 1 2の直鎖アルキル、炭素数 3〜 1 2の分岐アルキル、炭素数 3〜 1 2のシクロアルキル、炭素数 4〜 1 3のシク口アルキルアルキレン、フエニル、置換フエニル（ここで置換基は上記 (A) 5 ) の場合と同義）、炭素数 7〜 1 2のァラルキルまたは— S〇 2 R ^{I Q}を表わし、 R ¹⁽¹は炭素数 1〜 1 0のアルキル、炭素数 3〜 1 2のシクロアルキル、フエニル、置換フエニル（ここで置換基は上記（A) 5 ) の場合と同義）、炭素数 7〜 1 2のァラルキルを表わし、 2つの R ⁹は同一でも異なついてもよいが、一方が一 S〇₂R^{1 ()}を表わす場合は他の R 9は— S 0₂ R ^{1 (5}ではないものとする、または、

(D) — C H₂〇TH P (TH Pはテトラヒドロビラニル基）であり、 Aは、

1 ) 一 (C H₂) _M -

2 ) 一 C H = C H— C H₂— 3) - CH₂_CH=CH -

4) — CH₂— O— CH₂—

5) - CH = CH-

6) —〇一 CH₂—または

7 ) 一 C三 C—であり、

ここで、 mは 1〜3の整数を示し、

Yは、水素、炭素数 1〜4のアルキル、塩素、臭素、フッ素、ホルミル、メトキシまたはニトロであり、

Bは、

一 X - C (R¹¹) (R¹²) OR¹³

ここで、 R ¹¹は水素、または炭素数 1〜4のアルキルであり、 R ¹³は水素、炭素数 1〜 14のァシル、炭素数 6〜 1 5のァロイル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、 1一エトキシェチルまたは t一ブチルであり、

Xは、

1) - CH₂- CH₂-

2) - CH = CH-

3) — C三 C一であり、

R¹²は、

1) 炭素数 1〜 12の直鎖アルキル、炭素数 3〜 14の分岐アルキルまたは、

2 ) - Z - A r ²

ここで Zは前記定義に同じ、 A r ²はフエニル、ナフチル、 β—ナフチル、または少なくとも 1個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルォロメチル、炭素数 1〜4のアルキル、ニトロ、シァノ、メトキシ、フエニルもしくはフエノキシ置換したフエニルを表わし、または、

3) - C _tH_2tOR ¹⁴

ここで C _tH_{2 t}は前記定義に同じ、 R ¹⁴は炭素数 1〜 6の直鎖アルキル、炭素数 3〜 6の分岐アルキル、フエニル、少なくとも 1個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルォロメチル、炭素数 1〜4のアルキル、ニトロ、シァノ、メトキシ、フエニルもしくはフエノキシ置換したフエニル、シクロペンチル、シクロへキシル、または、炭素数 1〜 4の直鎖アルキルの 1〜 4個で置換されたシクロペンチルまたはシク口へキシルを表わし、または、

4) -Z-R³

ここで Z、 R³は前記定義に同じ、または、

5) 一 C_tH_2t— CH = C (R ¹⁵) R¹⁶

ここで C_tH_{2 t}は前記定義に同じ、 R¹⁵、 R¹⁶は水素、メチル、ェチル、プロピル、またはブチルを表わし、または、

6) - CuH_2u— C三 C一 R¹⁷

ここで uは 1〜 7の整数であり、 CuH_2uは直鎖または分岐アルキレンンを表わし、 R¹⁷は炭素数 1〜 6の直鎖アルキルを表わし、（ただし前記 m=3の時、 C₂H₄の分岐エチレン、 R¹⁷はメチルを除く） Eは、水素、または—OR ¹⁸

ここで R¹⁸は炭素数 1〜 12のァシル、炭素数 7〜15のァロイルまたは R ² (ここで R² は前記定義に同じ）を表わし、

一般式は d体、 1体または d 1体を表わす]

で表される 4， 8—インタ一一 m—フエ二レンプロスタグランジン I ₂誘導体または薬理学的に許容されるその塩が用いられる。

ここで、薬理学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のァルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、メチルアミン塩、ジメチルァミン塩、トリメチルァミン塩、メチルビペリジン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、リジン塩等のァミン塩、アンモニゥム塩、あるいは塩基性アミン酸塩等が挙げられる。

本発明の子宮頸管熟化剤は、 1種または数種のプロスタグランジン I誘導体またはその塩をそのまま子宮に投与することもできるが、薬剤の製剤化において通常使用されている賦形剤、安定化剤などを添加して投与することもできる。この様な添加剤としては、例えば、動物油、植物油、パラフィン、アラビアゴム、または澱粉、ラクト一ス、シュウスクロース、ブドウ糖、デキストリン、マンニ卜ール等の糖類、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム等の無機酸塩、クェン酸ナトリゥム、乳酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシゥンム等の有機酸塩、メチルセルロース、ゼラチン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の水溶性ポリマー、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビト —ル等のアルコール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビ夕ン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等の界面活性剤等が用いられる。

本発明の子宮頸管熟化剤は、各種剤形により使用できるが、具体的には、膣内散布剤等の液体剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル等の半固形剤、膣錠、膣内力プセル剤、ペッサリー剤、膣坐剤等の固形剤などの通常用いられる剤形が挙げられる。また、皮下、静脈、局所等の注射剤として使用することもできる。更に、本発明のプロスタグランジン I 2誘導体は、経口投与が可能な化合物であるため、錠剤、粉末、顆粒、丸剤、カプセル剤等の剤形とすることも可能である。

本発明の子宮頸管熟化剤の投与量は、症状、年齢、子宮の状態、投与剤形等によっても異なるが、通常、成人一人あたり 0. 000 1mg〜 1000mg、好ましくは 0. 00 1mg〜50 Omgを一回または数回に分けて投与することができる。

本発明の子宮頸管熟化剤は、ヒト以外の動物に対しても使用することができる。すなわち、ヒト以外の動物に投与して子宮頸管を熟化させ、胎仔の娩出を促進させることができるため、妊娠時の治療 ·処置に応用することができる。

【実施例】

以下、本発明をより詳細に説明するために実施例を示す。

実施例 1

子宮頸管熟化作用：

Ha r t 1 e y系成熟モルモット（クリーン 9週齢）を用い、一般式（ I ) の化合物の子宮頸管熟化作用を検討した。被験薬物としては下記表 1に示す化合物を用いた。更に、これらの化合物との比較のため、 B P Sの作用についても試験した。実験は 1群 4〜 1 4例として行った。

表 1

試験は、被験薬物またはその基剤を 9時、 1 7時および翌日の 9時に膣内に 1 Ο Ο z l投与し、最終投与の 4時間後に解剖し、子宮頸管を摘出した。その後、子宮頸管を 2 mm/m i nの速度で牽引し、組織に発生する張力を経時的に測定した。頸管熟化の指標として、組織が破断するまでの間に発生する最大張力、およびこれを発生するまでに牽引した距離で割った傾き値を調べた。これらの値が減少することが、子宮頸管の熟化を示していると考えられる。被験薬物はリン酸緩衝食塩水に溶解後、 3 %—ヒドロキシプロピルセルロースに混和した。

第 1図および第 2図に、被験薬物による最大張力の変化、傾き値の変化を示す。（* : Pく 0. 05, * * ： P< 0. 01, Dunn e t tの方法、基剤投与群との比較。） BPS ( 10 ^ g) では子宮頸管熟化作用は認められなかった。一方、化合物一 1、 2および 3 (1 0 / g) は基剤投与群と比較して有意な子宮頸管熟化作用を示した。

以上の結果より、化合物一 1、 2および 3は優れた子宮頸管熟化作用を持つことが明らかとなった。産業上の利用可能性

本発明の子宮頸管熟化剤は、子宮収縮を引き起こすことなく、子宮頸管に対して優れた軟化作用を有し、子宮頸管熟化剤として非常に有用である。

Claims

請求の範囲

1. プロスタグランジン I誘導体を有効成分とする子宮頸管熟化剤。

2. プロスタグランジン I誘導体がプロスタグランジン I ₂誘導体である請求項 1 記載の子宮頸管熟化剤。

3. プロスタグランジン I ₂誘導体がメタフエ二レン、力ルバサイクリン、イソ力ルバサイクリン型プロスタグランジン I ₂誘導体である請求項 2記載の子宮頸管熟化剤。

4. メタフエ二レン型プロスタグランジン I ₂誘導体が下記の一般式（ I )

ヒ

—般式（I)

[式中、 R¹は、

(A) C〇〇R²ここで R²は、

1) 水素または薬理学的に受け入れられる陽イオン、

2) 炭素数 1〜 1 2の直鎖アルキルまたは炭素数 3〜 1 4の分岐アルキル

3) - Z-R³

ここで Zは原子価結合、または C _tH で表される直鎖または分岐ァルキレンであり、 tは 1〜6の整数を示し、 R³は炭素数 3〜 1 2のシク口アルキルまたは R ⁴の 1〜 3個で置換された炭素数 3〜 1 2の置換シクロアルキルであり、 R⁴は水素または炭素数 1〜 5のアルキル、 4) ― (CH₂CH₂〇） _NCH₃

ここで、 nは 1〜5の整数、

5 ) - Z - A r ¹

ここで Zは前記定義に同じ、 A r ¹はフエニル、ひ —ナフチル、 β — ナフチル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4—ピリジル、 ο;—フリル、 3—フリル、ひ —チェニル、 |3—チェニルまたは置換フエニル（ここで、置換基は少なくとも 1個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルォロメチル、炭素数 1〜4のアルキル、ニトロ、シァノ、メトキシ、フエニル、フエノキシ、 ρ _ァセトアミドベンズアミド、一 CH = N— ΝΗ 一 C (=0) — NH₂、一 NH— C (=〇）一 Ph、一 NH— C (=〇） — CH₃または— NH— C ( = 0) — NH₂であるもの）、

6 ) - C _TH_{2 T} C OOR⁴

ここで C _TH_{2 T}、 R⁴は前記定義に同じ、

7 ) 一 C _TH_{2 T}N (R⁴) a

ここで C _TH_{2 T}、 R⁴は前記定義に同じ、

8) 一 CH (R⁵) — C ( = 0) 一 R⁶

ここで R⁵は水素またはべンゾィル、 R⁶はフエニル、 p—ブロモフエニル、 p—クロ口フエニル、 p—ビフエニル、 p—ニトロフエニル、 P—べンズアミドフエニル、 2—ナフチル、

ここで、 Wは一 CH = CH—、 — CH = C R⁷—または、 — C三 C— であり、 R ⁷は水素または、炭素数 1〜 3 0の直鎖もしくは分岐アルキルまたはァラルキルであり、 pは 1〜5の整数、または、

1 0) -CH (CH₂OR⁸) 2

ここで R⁸は炭素数 1〜 30のアルキルまたはァシル、

(B) — CH₂OH

(C) -C (=0) N (R⁹) 2

ここで R⁹は水素、炭素数 1〜 1 2の直鎖アルキル、炭素数 3〜 1 2の分岐アルキル、炭素数 3〜 1 2のシクロアルキル、炭素数 4〜 1 3のシクロアルキルアルキレン、フエニル、置換フエニル（ここで置換基は上記（A ) 5) の場合と同義）、炭素数 7〜 1 2のァラルキルまたは一 S〇₂R '。を表わし、 R^1Qは炭素数 1〜 1 0のアルキル、炭素数 3〜 1 2のシクロアルキル、フエニル、置換フエニル（ここで置換基は上記（A) 5) の場合と同義）、炭素数 7〜 12のァラルキルを表わし、 2つの R⁹は同一でも異なつていてもよいが、一方が— S OzR'oを表わす場合は他の R⁹は— S〇₂R 1^Qではないものとする、または、

(D) — CH₂〇THP (THPはテトラヒドロビラニル基）であり、

Aは、

1) 一 (CH₂) _m -

2) — CH = CH— CH₂—

3) - CH₂- CH=CH-

5) 一 CH=CH—

6) — O— CH₂—または

7 ) — C三 C一であり、

ここで、 mは 1〜3の整数を示し、

Yは、水素、炭素数 1〜4のアルキル、塩素、臭素、フッ素、ホルミル、メトキシまたは二卜口であり、

Bは、

-X-C (R¹¹) (R¹²) OR¹³

ここで、 R ¹¹は水素、または炭素数 1~4のアルキルであり、 R ¹³は水素、炭素数 1〜14のァシル、炭素数 6〜1 5のァロイル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、 1—エトキシェチルまたは t一ブチルであり、

Xは、

1) - CH₂- CH₂-

2) - CH = CH-

3 ) ― C三 C—であり、 R¹²は、

1) 炭素数 1〜 1 2の直鎖アルキル、炭素数 3〜 14の分岐アルキルまたは、

2) -Z-A r ²

ここで Zは前記定義に同じ、 A r ²はフエニル、 —ナフチル、 β —ナフチル、または少なくとも 1個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルォロメチル、炭素数 1〜4のアルキル、ニトロ、シァノ、メトキシ、フエニルもしくはフエノキシ置換したフエニルを表わし、または、

ここで C _tH_2tは前記定義に同じ、 R ¹⁴は炭素数 1〜 6の直鎖アルキル、炭素数 3〜 6の分岐アルキル、フエニル、少なくとも 1個の塩素、臭臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルォロメチル、炭素数 1〜4のアルキル、ニトロ、シァノ、メトキシ、フエニルもしくはフエノキシ置換したフェニル、シクロペンチル、シクロへキシル、または、炭素数 1〜4の直鎖アルキルの 1〜4個で置換されたシクロペンチルまたはシク口へキシルを表わし、または、

4) -Z-R³

ここで Z、 R ³は前記定義に同じ、または、

5 ) - C tH_{2 c}- CH=C (R ¹⁵) R ¹⁶

ここで C【H は前記定義に同じ、 R¹⁵、 R^1Sは水素、メチル、ェチル、プロピル、またはブチルを表わし、または、

6) — CuH_2u— C三 C— R¹⁷

ここで uは 1〜 7の整数であり、 C_UH ₂ uは直鎖または分岐アルキレンを表わし、 R ¹⁷は炭素数 1〜6の直鎖アルキルを表わし、（ただし前記 m=3の時、 C₂H₄の分岐エチレン、 R¹⁷はメチルを除く）

Eは、水素、または _ OR ¹⁸

ここで R ¹⁸は炭素数 1〜 12のァシル、炭素数 7〜 1 5のァロイルまたは R ² (ここで R² は前記定義に同じ）を表わし、

一般式は d体、 1体または d 1体を表わす] で表わされる 4， 8—イン夕一 m—フエ二レンブロスタグランジン I ₂ 誘導体または薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有する請求項 3記載の子宮頸管熟化剤。

5. Aが一（CH₂) m―、 —CH=CH— CH₂—、 —CH₂— CH = CH—、一 CH₂—〇— CH₂—、 — CH=CH—、 —〇一CH₂—、一 C三 C一（mは 1または 2) である請求項 4記載の子宮頸管熟化剤。

6. Aがー（CH₂) ₂—、一 CH=CH—、一〇_CH₂_である請求項 4記載の子宮頸管熟化剤。

7. プロスタグランジン I誘導体の有効量を投与することを特徴とする子宮頸管熟化方法。

8. プロスタグランジン I誘導体がプロスタグランジン I ₂誘導体である請求項 7 記載の子宮頸管熟化方法。

9. プロスタグランジン I ₂誘導体がメタフエ二レン、力ルバサイクリン、イソ力ルバサイクリン型プロスタグランジン I ₂誘導体である請求項 8記載の子宮頸管熟化方法。

10. メタフエ二レン型プロスタグランジン I ₂誘導体が下記の一般式（ I)

一般式（I) [式中、 R ¹は、

(A) C〇〇R²ここで R²は、

1 ) 水素または薬理学的に受け入れられる陽イオン、

2 ) 炭素数 1〜 1 2の直鎖アルキルまたは炭素数 3〜 1 4の分岐アルキル

3) - Z -R³

ここで Zは原子価結合、または C _tH_{2 t}で表される直鎖または分岐ァルキレンであり、 tは 1〜 6の整数を示し、 R³は炭素数 3〜 1 2のシクロアルキルまたは R⁴の 1〜 3個で置換された炭素数 3〜 1 2の置換シクロアルキルであり、 R ⁴は水素または炭素数 1〜 5のアルキル、

4) 一（CH₂CH₂〇） nCH₃

ここで、 nは 1〜 5の整数、

5) — Z— A r ¹

ここで Zは前記定義に同じ、 A r ¹はフエニル、ひ一ナフチル、 β — ナフチル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4—ピリジル、 α—フリル、 j3—フリル、 α—チェニル、 —チェニルまたは置換フエニル（ここで、置換基は少なくとも 1個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルォロメチル、炭素数 1〜4のアルキル、ニトロ、シァノ、メトキシ、フエニル、フエノキシ、 p—ァセトアミドベンズアミド、一 CH = N— NH 一 C (=0) 一 NH₂、 -NH- C (=〇）一 P h、 -NH- C (=〇） — CH₃または— NH— C ( = 0) 一 NH₂であるもの）、

6) - C tH_{2 t}COOR⁴

ここで C _tH₂ R⁴は前記定義に同じ、

7) - C _tH_{2 t}N (R⁴) 2

ここで C _tH_{2 t}、 R⁴は前記定義に同じ、

8) - CH (R⁵) 一 C ( = 0) 一 R⁶

ここで R⁵は水素またはべンゾィル、 R^sはフエニル、 p—ブロモフエニル、 p—クロ口フエニル、 p—ビフエニル、 p—ニトロフエニル、 p—べンズアミドフエニル、 2—

ここで、 Wは一 CH = CH―、 _ CH = C R⁷—または、 — C三 C _ であり、 R ⁷は水素または、炭素数 1〜 3 0の直鎖もしくは分岐アルキルまたはァラルキルであり、 pは 1〜5の整数、または、

1 0) -CH (CH₂OR⁸) 2

ここで R⁸は炭素数 1〜 30のアルキルまたはァシル、

(B) -CH₂OH

(C) 一 C (=0) N (R⁹) 2

ここで R⁹は水素、炭素数 1〜 1 2の直鎖アルキル、炭素数 3〜 1 2の分岐アルキル、炭素数 3〜 1 2のシクロアルキル、炭素数 4〜 1 3のシクロアルキルアルキレン、フエニル、置換フエニル（ここで置換基は上記（A ) 5) の場合と同義）、炭素数 7〜 1 2のァラルキルまたは— S〇₂R ^{1 ()}を表わし、 R ¹⁽¹は炭素数 1〜 1 0のアルキル、炭素数 3〜 1 2のシクロアルキル、フエニル、置換フエニル（ここで置換基は上記（A) 5) の場合と同義）、炭素数 7〜 1 2のァラルキルを表わし、 2つの R⁹は同一でも異なつていてもよいが、一方が一 S〇₂R ^{1 (5}を表わす場合は他の R ⁹は一 S〇₂R 1^Qではないものとする、または、

(D) — CH₂〇THP (THPはテトラヒドロピラニル基）であり、

Aは、

1 ) ― (CH₂) _M-

2) 一 CH = CH— CH₂_

3) - CH₂— CH=CH -

4) 一 CH₂ -〇一 CH₂_

5) 一 CH = CH—

6) 一 0_CH₂—または

7) — C三 C—であり、

ここで、 mは 1〜3の整数を示し、

Yは、水素、炭素数 1〜4のアルキル、塩素、臭素、フッ素、ホルミル、メトキシまたは二卜口であり、 Bは、

-X-C (R¹¹) (R¹²) OR¹³

Xは、

1) - CH₂-CH₂-

2) - CH = CH-

3) — C三 C一であり、

R¹²は、

2) - Z -A r ²

ここで Zは前記定義に同じ、 A r ²はフエニル、 α—ナフチル、 β—ナフチル、または少なくとも 1個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルォロメチル、炭素数 1〜4のアルキル、ニトロ、シァノ、メトキシ、フエニルもしくはフエノキシ置換したフエニルを表わし、または、

3) - C _tH_2tOR ¹⁴

ここで C【H_2tは前記定義に同じ、 R ¹⁴は炭素数 1〜 6の直鎖アルキル、炭素数 3〜 6の分岐アルキル、フエニル、少なくとも 1個の塩素、臭臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルォロメチル、炭素数 1〜4のアルキル、ニトロ、シァノ、メトキシ、フエニルもしくはフエノキシ置換したフェニル、シクロペンチル、シクロへキシル、または、炭素数 1〜4の直鎖アルキルの 1〜 4個で置換されたシクロペンチルまたはシク口へキシルを表わし、または、

4) -Z-R³

ここで Z、 R³は前記定義に同じ、または、

5) - C tH_2l- CH=C '⁵) R¹⁶ ここで C _tH_2tは前記定義に同じ、 R¹⁵、 R'⁶は水素、メチル、ェチル、プロピル、またはブチルを表わし、または、

6 ) 一 C_uH_2u—C三 C— R¹⁷

ここで uは 1〜 7の整数であり、 CuH_2uは直鎖または分岐アルキレンを表わし、 R ¹⁷は炭素数 1〜6の直鎖アルキルを表わし、（ただし前記 m= 3の時、 C₂H₄の分岐エチレン、 R¹⁷はメチルを除く）

Eは、水素、または一 OR ¹⁸

一般式は d体、 1体または d 1体を表わす]

で表わされる 4, 8—インター m—フエ二レンプロスタグランジン I ₂ 誘導体または薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有する請求項 9記載の子宮頸管熟化方法。

1 1. Aが— （CH₂) _m―、 — CH = CH - CH₂—、 —CH₂— CH=CH -、

— CH₂—〇_CH₂—、一 CH = CH—、一〇一 CH₂—、 _C三 C一（mは 1または 2) である請求項 10記載の子宮頸管熟化方法。

12. Aが— （CH₂) ₂—、 — CH = CH—、 —〇— CH₂—である請求項 1 0記載の子宮頸管熟化方法。