WO1999003835A1 - Derives cetoniques aromatiques et leurs utilisations - Google Patents

Derives cetoniques aromatiques et leurs utilisations Download PDF

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WO1999003835A1
WO1999003835A1 PCT/JP1998/003179 JP9803179W WO9903835A1 WO 1999003835 A1 WO1999003835 A1 WO 1999003835A1 JP 9803179 W JP9803179 W JP 9803179W WO 9903835 A1 WO9903835 A1 WO 9903835A1
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WO
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group
naphthyl
carbon atoms
tetrahydro
methyl
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PCT/JP1998/003179
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English (en)
French (fr)
Inventor
Ichiro Koga
Kazuhisa Narita
Atsushi Okada
Iwao Nakamura
Original Assignee
Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Definitions

  • the present invention relates to a novel aromatic ketone derivative, its pharmaceutical use, and an agent for treating or preventing pollakiuria or urinary incontinence or a calcium antagonist containing an aromatic ketone derivative as an active ingredient.
  • Drugs used for the treatment or prophylaxis of pollakiuria or urinary incontinence include anticholinergic (muscarinic) drugs, sperm receptor stimulants, antidepressants, estrogen preparations, autonomic nervous modulators and minor tranquilizers. Etc. are used.
  • Anticholinergic agents, smooth muscle relaxants, tricyclic antidepressants, etc. are used as therapeutic or prophylactic agents for pollakiuria or urinary incontinence. Has a weak effect on urinary incontinence and an inadequate effect on urinary incontinence.
  • anticholinergic agents have side effects such as blood pressure and urinary retention, and atropine-resistant contractions increase due to changes in human bladder smooth muscle with aging. It is considered that a drug having a cholinergic effect alone is not sufficiently effective, and a new treatment method is required in a clinical setting.
  • Calcium antagonists are also effective in a variety of diseases.
  • ischemia including focal and global cerebral ischemia, ischemia-induced neurodegeneration, perinatal asphyxia, spinal cord injury, peripheral nerve ischemia, peripheral nerve injury, neuropathic pain, head trauma, primary intracerebral hemorrhage, En cephalopathy, epilepsy or epilepsy, Huntington's chorea, Parkinson's disease, And dementia; migraine, cerebral hemorrhage, vasospasm and cerebrovascular ischemia due to subarachnoid hemorrhage, cerebral edema and hypernatremic cerebral dysfunction, hypertension, angina, stability and anxiety Brins metal angina, arrhythmia, thrombosis, myocardial infarction, embolism and chronic or acute heart failure, intermittent claudication, reversible airway obstruction, asthma, ureteral spasm, bladder spasm, uterine spasm and irritable bowel Syndrome, ischemic tissue damage during surgery, such as
  • An object of the present invention is to provide a novel agent for treating or preventing urinary frequency or urinary incontinence or a calcium antagonist containing an aromatic ketone derivative as an active ingredient, a novel compound useful for the use, and its use as a medicament. is there.
  • the present inventors have conducted intensive studies on an amino-aromatic ketone derivative and a pharmacologically acceptable salt thereof, and found that the compound is useful as an agent for preventing or treating pollakiuria or urinary incontinence or as a calcium antagonist. And completed the present invention.
  • the therapeutic or prophylactic agent for pollakiuria or urinary incontinence of the present invention may be due to cerebrovascular disorder, Parkinson's disease, cystitis, prostatic hypertrophy, prostate cancer, after pelvic surgery, spinal cord disorder, spinal disease, decreased activities of daily living, etc. It is effective for pollakiuria or urinary incontinence.
  • the calcium antagonist of the present invention is effective as a therapeutic agent for the various diseases in which the conventional calcium antagonist is effective.
  • the present invention relates to the following.
  • Ar represents an unsubstituted or substituted indanyl group or the same tetrahydronaphthyl group (excluding 5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-naphthyl group), and R 2 are the same or different hydrogen
  • B represents an atom or a lower alkyl group
  • m represents an integer of 1 or 2
  • Ar represents an unsubstituted or substituted indanyl group or the same tetrahydronaphthyl group (excluding 5, 6, 7, 8-tetrahydro-12-naphthyl group), and R 2 are the same or different A hydrogen atom or a lower alkyl group; m represents an integer of I or 2; and B represents an unsubstituted or substituted imidazolyl group, an imidazolinyl group or a triazolyl group. ] Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Ar has a substituent selected from an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, halogen, a halogenoalkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, a benzyloxy group, and a hydroxyl group.
  • R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom or an alkyl having 1 to 5 carbon atoms, excluding an indanyl group or a tetrahydronaphthyl group (excluding 5,6,7,8-tetrahydro-12-naphthyl group).
  • B is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkenyl group having 3 to 5 carbon atoms, a halogen, a benzyl group, a phenethyl group, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, a phenyl group, a nitro group, and a cyano group.
  • the imidazolyl group, the imidazolinyl group, the imidazolidinyl group, or the triazolyl group which may have a substituent selected from an alkylthio group having 1 to 3 carbon atoms; It is aromatic ketone derivative or a pharmacologically acceptable 4.
  • the aromatic ketone derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of the above 1 to 3, wherein m represents an integer 1.
  • Ar is an indanyl group or a tetrahydronaphthyl group substituted with an alkoxy group or a trifluoromethyl group having 1 to 5 carbon atoms (excluding 5, 6, 7, 8, 8-tetrahydro-2-naphthyl group).
  • the aromatic ketone according to any one of the above 1 to 4
  • a derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof is provided.
  • aromatic ketone derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above 1 to 8, wherein represents a methyl group or an ether group, and R 2 is hydrogen.
  • a medicament comprising the aromatic ketone derivative according to any one of the above 1 to 9 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Ar ′ represents an unsubstituted or substituted indanyl group, a tetrahydronaphthyl group, a naphthyl group, or a phenyl group
  • R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • m represents an integer of I or 2
  • ⁇ represents a group B or a group, represents an unsubstituted or substituted imidazolyl group, an imidazolinyl group or a triazolyl group, and a group ⁇ : dialkylamino, Pyrrolidino, piperidino, homo Indicates a piperidino or morpholino group.
  • a therapeutic or preventive agent for pollakiuria or urinary incontinence comprising an aromatic ketone derivative represented by the formula or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Ar ′ represents an unsubstituted or substituted indanyl group, the same tetrahydronaphthyl group, the same naphthyl group, or the same phenyl group
  • R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • m represents an integer of I or 2
  • B represents an unsubstituted or substituted imidazolyl group, the same imidazolinyl group or the same triazolyl group.
  • a therapeutic or preventive agent for pollakiuria or urinary incontinence comprising an aromatic ketone derivative represented by the formula or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a r ' has a substituent selected from an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, halogen, a halogenoalkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, a benzyloxy group, and a hydroxyl group
  • R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms
  • B represents a carbon atom number.
  • an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms an alkenyl group having 3 to 5 carbon atoms, a benzyl group, a phenethyl group, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, a phenyl group, a nitro group, a cyano group, or an alkylthio group having 1 to 3 carbon atoms.
  • Ar ' represents the unsubstituted or substituted tetrahydronaphthyl group or the same phenyl group, m represents an integer 1, and B represents an unsubstituted or substituted imidazolyl group.
  • B is an imidazolyl group having an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms at the 2-position as a substituent.
  • Ar ' is 4-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-11-naphthyl group, 4-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-11-naphthyl group or 4-propoxy-11 One indanyl group, R!
  • Ar represents an unsubstituted or substituted naphthyl group, the same tetrahydronaphthyl group or the same indanyl group, and 1 ⁇ and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom or an alkyl group; Amino, pyrrolidino, biperidino, homopiperidino or morpholino group.] Or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. Agent for treating or preventing incontinence.
  • Ar represents an unsubstituted or substituted indanyl group, the same tetrahydronaphthyl group or the same naphthyl group, R! And R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, and m is Represents an integer of 1 to 2, and B 2 represents an unsubstituted or substituted imidazolyl group, imidazolinyl group or imidazolidinyl group.
  • An aromatic ketone derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is effective A calcium antagonist contained as an ingredient.
  • Ar is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, halogen, a halogenoalkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, a benzyloxy group, a benzyl group, a cyano group, and a two-port.
  • R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, which may be an indanyl group, a tetrahydronaphthyl group or a naphthyl group which may have a substituent selected from the group
  • B 2 is alkyl Le group 1-3 carbon atoms, alkenyl group having 3 carbon 5, halogen, benzyl group, phenethyl group, a cycloalkyl group having a carbon number of 3-7, phenyl group, nitro group, Shiano group and 23.
  • Ar is unsubstituted or substituted Tain Indicates a nil group or the tetrahydronaphthyl group, m represents an integer 1, calcium antagonists according to B 2 is an unsubstituted or substituted Lee imidazolyl group shown to the 22 or 23.
  • Ar is an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, halogen, trifluoromethyl
  • a tetrahydronaphthyl group having a substituent selected from a group is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • R 2 is a hydrogen atom
  • m is an integer 1
  • B 2 is unsubstituted or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • the calcium antagonist according to any one of the above items 22 to 24, which is a substituted imidazolyl group.
  • Examples of the substituent in Ar, Ar ′, Ar ′′, B, BuB 2 and the like in the general formula of the present invention include, for example, a saturated, unsaturated, linear or cyclic hydrocarbon having 1 to 10 carbon atoms. Group, a halogen atom, a hydrocarbon oxy group having 1 to 10 carbon atoms or a hydrocarbon thio group having 1 to 10 carbon atoms, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, etc.
  • Saturation having 1 to 10 carbon atoms examples include a saturated, unsaturated, chain or cyclic alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group having 1 to 10 carbon atoms, and the like.
  • Examples of the hydrocarbon oxy group having 1 to 10 carbon atoms or the hydrocarbon thio group having 1 to 10 carbon atoms include the above-mentioned hydrocarbon groups having 1 to 10 carbon atoms to which oxygen or sulfur is bonded. May have a substituent such as halogen, etc.
  • the halogen atom include a chlorine atom and a odor. Elemental atoms, fluorine atoms and the like.
  • examples of the lower alkyl group include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 5 carbon atoms. Specifically, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-propyl —Butyl, n-pentyl and the like.
  • Examples of the lower alkyl group represented by R 1 or R 2 in the general formula of the present invention include those described above, preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, specifically, methyl, ethyl, n —Propyl and i-propyl.
  • the A r substituents that put the A r 'or A r 11, although those described above are mentioned, preferred are, for example, methyl, Echiru, n- Purobiru, carbon atoms such as i one propyl 1 3 alkyl groups; Halogen such as chlorine, bromine and fluorine; halogeno lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms such as trifluoromethyl; methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, n- Examples thereof include an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms such as pentyloxy, cyclopropylmethoxy and aryloxy; and a benzyloxy group.
  • Ar, Ar 'or Ar may contain 0 to 7 substituents.
  • Preferred Ar, Ar' or Ar is an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms at the 4-position, A tetrahydronaphthyl group having a benzyloxy group or a halogeno lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms at the 4-position, and having 1 carbon atom at the 2- or 3-position or both.
  • a phenyl group having 3 to 3 alkyl groups is an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms at the 4-position, A tetrahydronaphthyl group having a benzyloxy group or a halogeno lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms at the 4-position, and having 1 carbon atom at the 2- or 3-position or both.
  • B and those described above can also be mentioned as the substituents of the BB 2, preferred are for example, methyl, Echiru, n- propyl, an alkyl group having a carbon number from 1 to 3 such as i one propyl; propenyl, 2 —Alkenyl group having 3 to 5 carbon atoms such as butenyl; aralkyl group such as benzyl and phenethyl or cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, phenyl group, nitro group and cyano group; and 1 to 3 carbon atoms such as methylthio and ethylthio. And the like.
  • B, B u B 2 may include 0-3 substituents.
  • B and methyl 2-position as preferred for B 2 Echiru, n- propyl, Imidazoriru group having an alkyl group of 1-3 carbon atoms, such as i- propyl are exemplified up.
  • m represents an integer of 1 or 2, and is preferably 1.
  • the pharmacologically acceptable salts of the compounds represented by the general formulas (A), (B), (1), (2), (8) or (9) of the present invention include hydrochloric acid, sulfuric acid and the like. Salts with organic acids such as methanesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, etc .; salts with organic carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid, succinic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, etc. It is possible. When these compounds form hydrates, they also include hydrates.
  • specific examples of the compound represented by the general formula (A) will be given, and a general production method thereof will be described below.
  • These compounds represented by the general formula (A) may be racemic or optically active.
  • the compound represented by the general formula (A) and a pharmaceutically acceptable salt thereof may be combined with a pharmaceutically acceptable additive, for example, a carrier, an excipient, or a diluent, if desired. It is formulated as desired and used as a therapeutic or prophylactic agent for pollakiuria or urinary incontinence or as a medicament such as a calcium antagonist.
  • a pharmaceutically acceptable additive for example, a carrier, an excipient, or a diluent, if desired. It is formulated as desired and used as a therapeutic or prophylactic agent for pollakiuria or urinary incontinence or as a medicament such as a calcium antagonist.
  • the compound of the general formula (A) may be used alone, but usually, in combination with the above-mentioned pharmaceutical additive, the compound of the general formula (A) is 0.01 to 98% by weight %, Preferably from 0.1 to 95% by weight, and the balance of pharmaceutical additives.
  • the formulation When formulated and used as a medicament, the formulation is not particularly limited. It can be usually formulated into powders, granules, tablets, capsules, injections and the like.
  • the amount of the compound of the present invention represented by the general formula (A) and a pharmaceutically acceptable salt thereof in the preparation is in the range of 0.01 to 100% by weight, preferably 0.01 to 98% by weight. And more preferably 0.1 to 95% by weight.
  • Methods of administration include oral, rectal, nasal, topical (including buccal, socal and sublingual), vaginal, bladder, parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous and intradermal) and transdermal
  • the preferred route will be determined by the condition and age of the patient and the condition of the condition being treated.
  • the dosage depends on the route of administration, the age of the patient and the actual condition to be treated.For example, when orally administered to an adult, the active ingredient should be 0.1 mg to 2000 mg daily, preferably 1 mg to 100 mg daily. It can be administered once or several times a day.
  • Each of the compounds of the present invention represented by the above general formula (A) is novel and can be appropriately produced by the production method described below.
  • the following production methods 1 and 2 can be applied to the production of the compound of the following general formula (4).
  • Production method 3 can be applied to the production of all compounds of the general formula (B) including the general formula (A).
  • Production method 1 Production method by Michael addition reaction
  • a r -one C-one c CH 2 ⁇ Ar'-C-one (j5-CHarB.
  • ⁇ represents the unsaturated ketone represented by the general formula (3).
  • the compound of the general formula (4) is synthesized by carrying out a Michael addition reaction with various imidazole, imidazoline, imidazolidine or triazole compounds represented by ⁇ . ⁇ .
  • the amount of the imidazole, imidazoline, imidazolidine or triazole compound represented by ⁇ is usually 0.5 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to the compound of the general formula (3).
  • amines such as triethylamine and pyridine, sodium hydride, sodium hydroxide, sodium hydrogencarbonate and the like are used.
  • the amount of the base to be used is generally 0-5 equivalents, preferably 0-2 equivalents, relative to compound of general formula (3).
  • the reaction is preferably performed in a solvent, and the solvent is not particularly limited.
  • the solvent include alcohols such as methanol, ethanol, and ⁇ -propanol; halogen-based solvents such as dichloromethane and chloroform; esters such as ethyl acetate; Examples thereof include ketones such as acetone, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and ether, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, and water.
  • alcohols or a mixed solvent of alcohols and esters are used.
  • the reaction temperature is from 0 ° C.
  • reaction time is usually from 0.5 to 24 hours, preferably from 1 to 5 hours.
  • Purification can be carried out by extraction from the reaction solution, followed by recrystallization or column chromatography such as silica gel.
  • Examples of the 5-unsaturated ketone represented by the general formula (3) include the following compounds. I can do it.
  • Equation B Examples of the imidazole and triazole compounds represented by H include the following.
  • R 4 represents a methylamino group, a dimethylamino group, an ethylamino group, an alkylamino group such as a ethylamino group, or a linear amino group such as a pyrrolidino group, a piperidino group, or a morpholino group;
  • R 5 represents a lower alkyl group such as methyl or Echiru,
  • X- is chloride, bromide, halide ion or sulfate ion or R beta S 0 4 such as iodide ion - (wherein, R 6 is methyl Or ethyl).
  • An anion represented by ⁇ represents 1/2 or an integer of 1 or more.
  • the quaternary salt represented by the general formula (5) can be prepared by various methods of the formula ⁇ . By reacting with an imidazole, imidazoline, imidazolidine or triazole compound represented by the formula (1), a compound of the general formula (4) is synthesized.
  • the quaternary salt of the general formula (5) is prepared by converting the corresponding tertiary amine into an appropriate solvent (for example, alcohols such as methanol, ethanol, and ⁇ -propanol, halogen-based solvents such as dichloromethane and chloroform, and ethyl acetate and the like).
  • the amount of the imidazole, imidazoline, imidazolidine or triazole compound represented by ⁇ is usually 0.5 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, to the compound of the general formula (5).
  • amines such as triethylamine and pyridin, sodium hydride, sodium hydroxide, and sodium hydrogen carbonate are used.
  • the amount of the base to be used is generally 0 to 5 based on the compound of the general formula (5). Equivalent, preferably 0 to 2 equivalents.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent, and the solvent is not particularly limited.
  • Examples thereof include alcohols such as methanol, ethanol, and n-propanol; halogen solvents such as dichloromethanol and chloroform; esters such as ethyl acetate; Examples thereof include ketones such as acetone, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, and water.
  • alcohols or a mixed solvent of alcohols and esters is used.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to around the boiling point of the solvent, preferably from 10 ° C to around the boiling point of the solvent, and the reaction time is usually from 0.5 to 24 hours, preferably from 1 to 5 hours.
  • Examples of the quaternary salt represented by the general formula (5) include the following compounds. 1- (4-propoxy-1,5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl) 1-2-pyrrolidinomethyl-11-butanone methyl iodide salt
  • Ar ', R x s R 2, m, B. Is the same as defined above, and Y represents a halogen such as chlorine, bromine, or iodine or an acyloxy group such as methanesulfonyloxy, toluenesulfonyloxy, or acetoxy group.
  • B a halide or an acyloxy compound represented by the general formula (6);
  • the compound of the general formula (10) is synthesized by reacting with various imidazole, imidazoline, imidazolidin or triazole compounds represented by H.
  • the compound of general formula (6) has the corresponding general formula (7)
  • Y is a halogen such as chlorine, bromine or iodine
  • a halogenating agent such as phosphorus trihalide (for example, phosphorus trichloride).
  • Y is an acyloxy group such as methanesulfonyloxy, toluenesulfonyloxy, or acesoxy
  • the compound of the formula (7) is converted to an acyl anhydride such as an acid anhydride or a sulfonyl halide (for example, methanesulfonyl chloride). It can be obtained by reacting with an agent.
  • the acyl in the present invention is O 99/03835
  • the halide or acyl compound represented by the general formula (6) used in a broad sense including both bonyl and sulfonyl includes, for example, the following compounds.
  • Equation B The amount of the imidazole, imidazoline, imidazolidine or triazole compound represented by H is usually 0.5 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to the compound of the general formula (6).
  • amines such as triethylamine and pyridin, sodium hydride, sodium hydroxide, and sodium hydrogen carbonate are used.
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound of general formula (6).
  • the reaction is preferably performed in a solvent, and the solvent is not particularly limited.
  • the solvent examples include alcohols such as methanol, ethanol, and n-propanol; halogen solvents such as dichloromethane and chloroform; ketones such as acetone; Examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, and water.Halogen-based solvents such as alcohols or dichloromethan-chloroform, dimethylsulfoxide, Use dimethylformamide.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C. to around the boiling point of the solvent, preferably from 10 ° C. to around the boiling point of the solvent, and the reaction time is usually from 0.5 to 24 hours, preferably from 1 to 5 hours. Purification can be carried out by extraction from the reaction solution, followed by recrystallization or column chromatography such as silica gel. Next, the compound of the general formula (B) will be described.
  • the amino aromatic ketone derivative represented by the general formula (B) is useful as a therapeutic or prophylactic agent for pollakiuria or urinary incontinence, and contains most of the general formula (A) and further includes a known compound. .
  • the main compounds included in the general formula (A) include the following general formula (1)
  • ⁇ ⁇ ' represents an unsubstituted or substituted indanyl group, the same tetrahydronaphthyl group, the same naphthyl group or the same phenyl group, and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group; Represents an integer of 1 or 2, and B represents an unsubstituted or substituted imidazo'yl group, an imidazolinyl group or a triazolyl group. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the main compounds other than the general formula (A) include the following general formula (8)
  • a r '' represents an unsubstituted or substituted naphthyl group, a tetrahydronaphthyl group or an indanyl group, and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom or an alkyl group; and It represents an amino, pyrrolidino, biperidino, homopiperidino or morpholino group. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Ar ′ ′′ include a naphthyl, tetrahydronaphthyl or indanyl group having an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms at the 4-position.
  • the dialkylamino group represented by are, for example, a dialkylamino group having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 6, and more preferably 1 to 4, and specific examples thereof include dimethylamino and dimethylamino.
  • the compound of the general formula ( ⁇ ) When the compound of the general formula ( ⁇ ) is used as a therapeutic or prophylactic agent for pollakiuria or urinary incontinence, the compound of the general formula ( ⁇ ) may be used alone, but usually, in combination with the pharmaceutical additive, the general formula ( ⁇ ) The compound is used as a pharmaceutical composition from 0.01 to 98% by weight, preferably 0.1 to 95% by weight, and the balance of pharmaceutical additives.
  • the formulation is not particularly limited. Usually, it can be formulated into powders, granules, tablets, capsules, injections and the like.
  • Administration methods include oral, rectal, nasal, topical (including buccal and sublingual), vaginal, bladder, parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous and intradermal) and transdermal (ointment, cream, patch) Agent) can be administered by any suitable route.
  • the preferred route will be determined by the condition and age of the patient and the condition of the condition being treated. The dosage varies depending on the administration route, the age of the patient and the actual condition to be treated. For example, when orally administered to an adult, the active ingredient is 0.1 mg to 2000 mg per day, preferably 1 mg to: L 00 It can be administered in 1 to several times a day.
  • Wistar male rats were anesthetized by intraperitoneal administration of urethane (1 g / kg, i.p.). After exposing the bladder by making a midline incision in the animal's abdomen, a small incision was made in the top of the bladder, a polyethylene tube catheter was inserted and ligated, and the other end was connected to a pressure transducer 1 for measuring the intravesical pressure. After ligating the urethra and leaving the specimen temporarily, a warmed saline solution was injected into the bladder via a catheter inserted into the bladder side of one ureter until a rhythmic contraction of the bladder was obtained. The change in the intravesical pressure at this time was recorded on the recorder via the pressure transducer.
  • the drug was administered through the common jugular vein.
  • the effect of the drug was expressed as the prolongation coefficient of rhythmic bladder contraction after administration.
  • Prolongation factor Maximum value of the contraction interval after administration / Average value of the contraction interval for 10 minutes before administration
  • the following drugs were evaluated according to the above test method. The results are shown in Table 1.
  • Control drug 1 Flavoxalate hydrochloride
  • Control drug 2 Blopiverine hydrochloride
  • the effect on the urine storage function was evaluated by the effect of lowering the resting bladder pressure.
  • the relative value (%) of the intravesical pressure after drug administration was determined by taking the intravesical pressure before drug administration as 100%, and the value obtained by subtracting the relative value from 100% was defined as the static bladder pressure lowering effect of the drug.
  • Table 3 shows the evaluation results. Table 3 Activity of lowering intraluminal bladder pressure in rats (10 mg / kg iv) Drug (%) n Physiological saline 4.08 ⁇ 2.174 Compound C 8.19 ⁇ 1.894 Next, the following general formula (9 ) Is explained.
  • Ar represents an unsubstituted or substituted indanyl group, a tetrahydronaphthyl group or a naphthyl group, and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, and m represents 1 And B 2 represents an unsubstituted or substituted imidazolyl group, imidazolinyl group or imidazolidinyl group.
  • the aromatic ketone derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is calcium. It has channel antagonism and is useful as a calcium antagonist.
  • Representative compounds included in this general formula are exemplified in the general formula (A).
  • Examples of compounds that are included in the general formula (9) but not in the general formula (A) include, for example, 1- (4-methoxy-1-naphthyl) 1-2-methyl-13- (2-methyl-1H —Imidazol-1-yl) 1-1-propanone hydrochloride and the like.
  • the compound of the general formula (9) When the compound of the general formula (9) is used as a calcium antagonist, the compound of the general formula (9) may be used alone, but is usually combined with the pharmaceutical additive to obtain the compound of the general formula (9)
  • the compound is used as a pharmaceutical composition from 0.01 to 98% by weight, preferably 0.1 to 95% by weight, and the balance of pharmaceutical additives.
  • the formulation is not particularly limited. Usually, it can be formulated into powders, granules, tablets, capsules, injections and the like.
  • the amount of the compound of the present invention represented by the general formula (9) and a pharmacologically acceptable salt thereof in the preparation ranges from 0.01 to 100% by weight, preferably from 0.01 to 98% by weight.
  • Methods of administration include oral, rectal, nasal, topical (including puccal and sublingual), vaginal, bladder, parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous and intradermal) and transdermal (ointment, cream, patch) Agent) can be administered by any suitable route.
  • the preferred route will be determined by the condition and age of the patient and the condition to be treated.
  • the dosage depends on the route of administration, the age of the patient and the actual condition to be treated.For example, for oral administration to adults, the active ingredient should be 0.1 mg to 2000 mg per day, preferably 1 mg to 100 mg per day. Can be administered once or several times a day.
  • Kr ebs—Henz erite solution and calcium 30 minutes with free Kr ebs—Henz erite solution
  • a 70 mM potassium chloride solution of calcium-free was added, and after 10 minutes, a calcium chloride aqueous solution was cumulatively administered. This is the control.
  • the changes in the calcium concentration in the Magnus tube due to the cumulative administration were 3 ⁇ , 101 14, 30 juM 100 uM 300 jM, 1 mM, 3 mM, and 10 mM. Thereafter, the same operation was repeated once again, but administration of the test drug was performed 10 minutes before the cumulative administration of the aqueous calcium chloride solution.
  • Example 13 From (0.50 g, 6.1 mmo 1), the same operation as in Example 13 was carried out to obtain 1- (4-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-1-1-naphthyl) -1-3- (2- Methylol 1H-midazol-1-yl-1-11-propanone (0.71 g, 2.4 mmo1, quant.) Was obtained.
  • the aromatic ketone derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof used in the present invention has the first excellent urinary reflex inhibitory effect and is useful as an agent for treating or preventing pollakiuria or urinary incontinence Secondly, it has calcium channel antagonism and is useful as a calcium antagonist.

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Description

明細書 芳香族ケトン誘導体及びその用途 技術分野
本発明は、 新規芳香族ケトン誘導体及びその医薬用途並びに芳香族ケトン誘導 体を有効成分とする頻尿若しくは尿失禁の治療若しくは予防剤又はカルシウム拮 抗剤に関する。 背景技術
頻尿又は尿失禁の治療又は予防剤に用いられる薬剤としては、 抗コリン （ムス カリン） 剤やひ受容体刺激剤、 抗うつ剤、 ェス トロジェン製剤、 自律神経調整剤 あるいはマイナ一トランキライザ一等が使用されている。
高齢化社会に伴い頻尿及び尿失禁、 痴呆が社会的な問題となっている。 老後の
Q O L ( Q u a l i t y o f 1 i f e ) をいかに保つかを目的とした医療が 求められている。 なかでも、 頻尿及び尿失禁は高齢者の行動範囲を狭め生活の質 を著しく低下させてしまい、 患者はもとより看護や介護者にとってきわめて大き な負担になっている。
頻尿又は尿失禁に対する治療又は予防剤としては、 抗コリン剤、 平滑筋直接弛 緩剤、 三環系抗鬱剤等が用いられているが、 平滑筋直接弛緩剤は抗コリン剤に比 ベ膀胱に対する作用は弱く、 尿失禁に対しての効果については不十分である。 ま た、 抗コリン剤はロ渴、 尿閉等の副作用を発現することや、 加齢に伴うヒト膀胱 平滑筋の変化でァトロピン抵抗性収縮の増加が認められ高齢者の尿失禁において は、 抗コリン作用を有する薬剤だけでは効果が不十分であると考えられ臨床の場 に於いて新しい治療方法が求められている。
また、 カルシウム拮抗作用薬は、 多種の疾患に有効である。 例えば、 焦点お よび全体大脳虚血を含む虚血、 虚血誘導神経変性、 周産期仮死、 脊髄損傷、 未梢 神経虚血、 末梢神経損傷、 ニューロパシー痛、 頭部外傷、 一次性脳内出血、 ェン セファロパシー、 癲癇または癲癇症、 ハンチントン舞踏病、 パーキンソン病、 お よび痴呆；片頭痛、 脳溢血、 クモ膜下出血に起因する血管瘙攣および脳血管性虚 血、 脳浮腫および高ナトリウム性血脳障害、 高血圧、 狭心症、 安定性および不安 定性狭心症、 ブリンズメタル型狭心症、 不整脈、 血栓症、 心筋梗塞、 塞栓症およ び慢性または急性心不全、 間欠性跛行、 可逆気道閉塞、 喘息、 尿管の痙攣、 膀胱 の瘙攣、 子宮の痙攣および過敏腸症候群、 血管狭窄およびバイパス移植片、 血管 造影、 血管形成移植中の器官保存などの外科手術中の虚血組織損傷、 高血圧発症 または術後高血圧、利尿により処置される疾患および尿毒性ェンセファロパシー、 特に前立腺肥大症等の疾患を有する患者の処置に有効である。 発明の開示
本発明の目的は芳香族ケトン誘導体を有効成分とする新規な頻尿若しくは尿失 禁の治療若しくは予防剤又はカルシウム拮抗剤並びに該用途に有用な新規化合物 及びその医薬としての用途を提供することにある。
本発明者らはァミノ芳香族ケトン誘導体及びその薬理学的に許容される塩を鋭 意検討した結果、 該化合物が頻尿若しくは尿失禁の予防若しくは治療剤又はカル シゥム拮抗剤として有用である事を見出し、 本発明を完成した。 本発明の頻尿又 は尿失禁の治療または予防剤は脳血管障害、 パーキンソン病、 膀胱炎、 前立腺肥 大、 前立腺癌、 骨盤内手術後、 脊髄障害、 脊椎疾患、 日常生活活動低下等によつ て引き起こされる頻尿又は尿失禁に有効である。 又本発明のカルシウム拮抗剤は 従来のカルシウム拮抗剤が有効な前記種々の疾患に対する治療剤として有効であ る。
即ち、 本発明は、 以下に記載するものに関する。
1 . 一般式 （A )
Figure imgf000004_0001
〔式中、 A rは無置換又は置換されたィンダニル基又は同テトラヒドロナフチル 基 （但し 5， 6 , 7， 8—テトラヒドロー 2—ナフチル基を除く） を示し、 と R 2は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示し、 mは 1又は 2の 整数を示し、 B。は無置換又は置換されたィミダゾリル基、 同ィミダゾリニル基、 同ィ ミダゾリジニル基又は同トリアゾ'リル基を示す。〕 で示される芳香族ケトン 誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
2 . 一般式 （ 1 )
Figure imgf000005_0001
〔式中、 A rは無置換又は置換されたィンダニル基又は同テトラヒドロナフチル 基 （但し 5 , 6， 7 , 8—テトラヒドロ一 2—ナフチル基を除く） を示し、 と R 2は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示し、 mは I又は 2の 整数を示し、 Bは無置換又は置換されたイミダゾリル基、 同イミダゾリニル基又 は同トリアゾリル基を示す。〕 で示される芳香族ケトン誘導体又はその薬理学的 に許容される塩。
3 . A rが炭素数 1〜 3のアルキル基、 ハロゲン、 炭素数 1〜3のハロゲノアル キル基、 炭素数 1 ~ 5のアルコキシ基、 ベンジルォキシ基、 水酸基から選択され る置換基を有していてもよいインダニル基又は同テトラヒドロナフチル基 （但し 5， 6， 7 , 8—テトラヒドロ一 2—ナフチル基を除く） を示し、 と R 2は同 一又は異なって水素原子又は炭素数 1〜 5のアルキル基を示し、 Bが炭素数 1〜 3のアルキル基、 炭素数 3〜 5のアルケニル基、 ハロゲン、 ベンジル基、 フエネ チル基、 炭素数 3〜 7のシクロアルキル基、 フエニル基、 ニトロ基、 シァノ基又 は炭素数 1〜 3のアルキルチオ基から選択される置換基を有していてもよいィミ ダゾリル基、 同イミダゾリニル基、 同イミダゾリジニル基又は同トリァゾリル基 を示す上記 1又は 2に記載の芳香族ケトン誘導体又はその薬理学的に許容される 4 . mが整数 1を示す上記 1 ~ 3のいずれかに記載の芳香族ケトン誘導体又はそ の薬理学的に許容される塩。
5 . A rが炭素数 1〜 5のアルコキシ基又はトリフルォロメチル基で置換された インダニル基又は同テトラヒドロナフチル基 （但し 5， 6 , 7 , 8—テトラヒド ロー 2—ナフチル基を除く） である上記 1〜4のいずれかに記載の芳香族ケトン
oen
誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
6 . Bが無置換又は置換されたィミダゾリル基である上記 1〜5のいずれかに記 載の芳香族ケトン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
7 . Bが 2—メチルイミダゾリル基である上記 1〜 6のいずれかに記載の芳香族 ケトン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
8 . A r基上の置換基が 4位に置換している上記 1〜7のいずれかに記載の芳香 族ケトン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
9 . がメチル基又はェテル基を示し、 R 2が水素である上記 1〜8のいずれか に記載の芳香族ケトン誘導体又はその薬理学的に許容される塩
1 0 . 上記 1〜 9のいずれかに記載の芳香族ケトン誘導体又はその薬理学的に許 容される塩を有効成分として含有する医薬。
1 1 . 一般式 （B )
Figure imgf000006_0001
〔式中、 A r ' は無置換又は置換されたインダニル基、 同テトラヒドロナフチル 基、 同ナフチル基又は同フエ二ル基を示し、 と R 2は同一又は異なって水素原 子又は低級アルキル基を示し、 mは I又は 2の整数を示し、 Β χは基 B又は基 を示し、 基 Βは無置換又は置換されたイミダゾリル基、 同イミダゾリニル基又は 同トリァゾリル基、 基 Β：はジアルキルァミノ、 ピロリジノ、 ピペリジノ、 ホモ ピペリジノ又はモルホリノ基を示す。 但し、 A r ' が無置換又は置換されたフエ ニル基であるとき、 B xは基 Bを示すものとする。〕 で示される芳香族ケトン誘 導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する頻尿又は尿失禁 の治療又は予防剤。
1 2 . 一般式 （ 2 )
Figure imgf000007_0001
〔式中、 A r ' は無置換又は置換されたインダニル基、 同テトラヒドロナフチル 基、 同ナフチル基又は同フエ二ル基を示し、 と R 2 は同一又は異なって水素 原子又は低級アルキル基を示し、 mは I又は 2の整数を示し、 Bは無置換又は置 換されたィミダゾリル基、 同ィミダゾリニル基又は同トリアゾリル基を示す。〕 で示される芳香族ケトン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とし て含有する頻尿又は尿失禁の治療又は予防剤。
1 3 . A r ' が炭素数 l〜 3のアルキル基、 ハロゲン、 炭素数 1〜3のハロゲノ アルキル基、 炭素数 1〜 5のアルコキシ基、 ベンジルォキシ基、 水酸基から選択 される置換基を有していてもよいインダニル基、 同テトラヒドロナフチル基、 同 ナフチル基又は同フエ二ル基を示し、 と R 2は同一又は異なって水素原子又は 炭素数 1〜5のアルキル基を示し、 Bが炭素数 1〜3のアルキル基、 炭素数 3〜 5のアルケニル基、 ベンジル基、 フエネチル基、 炭素数 3〜 7のシクロアルキル 基、 フエニル基、 ニトロ基、 シァノ基又は炭素数 1 ~ 3のアルキルチオ基から選 択される置換基を有していてもよいィミダゾリル基、 同ィミダゾリニル基又は同 トリアゾリル基を示す上記 1 2記載の頻尿又は尿失禁の治療又は予防剤。
1 4 . A r ' が無置換又は置換されたテトラヒドロナフチル基又は同フエニル基 を示し、 mが整数 1を示し、 Bが無置換又は置換されたイミダゾリル基を示す上 記 1 2又は 1 3記載の頻尿又は尿失禁の治療又は予防剤。 1 5. A r ' が炭素数 1〜 5のアルコキシ基又はトリフルォロメチル基で置換さ れたィンダニル基又は同テトラヒドロナフチル基を示す上記 1 2〜 14のいずれ かに記載の頻尿又は尿失禁の治療又は予防剤。
1 6. Bが無置換又は置換されたィミダゾリル基を示す上記 12〜 15のいずれ かに記載の頻尿又は尿失禁の治療又は予防剤。
17. Bが、 置換基として 2位に炭素数 1〜3のアルキル基を有するイミダゾリ ル基である上記 1 2〜1 6のいずれかに記載の頻尿又は尿失禁の治療又は予防 剤。
18. A r ' が 4ーメ トキシー 5， 6 , 7， 8—テトラヒドロー 1一ナフチル基、 4一トリフルォロメチルー 5， 6 , 7, 8—テトラヒドロ一 1一ナフチル基又は 4—プロポキシ一 1一インダニル基であり、 R！がメチル基又はェチル基、 R2が 水素である上記 1 2〜1 6のいずれかに記載の頻尿又は尿失禁の治療又は予防 剤。
19. 一般式 （8)
0 Ri
菌雪 I 1
Ar — C一 C一 CHa—Bi
R2 (8)
〔式中、 Ar"は無置換又は置換基を有するナフチル基、 同テトラヒドロナフチ ル基又は同インダニル基を示し、 1^と R2 は同一もしくは異なって水素原子又 はアルキル基を示し、 はジアルキルァミノ、 ピロリジノ、 ビペリジノ、 ホモ ピペリジノ又はモルホリノ基を示す。〕 に示されるァミノ芳香族ケトン誘導体又 はその薬理学的に許容しうる塩を有効成分として含有することを特徴とする頻尿 又は尿失禁の治療又は予防剤。
20. A r"が 4位に炭素数 1〜 10のアルコキシ基を有するテトラヒドロナフ チル基、 B ,がピロリジノ基である上記 1 9に記載の頻尿又は尿失禁の治療又は 予防剤。 2 1. A r' 'が 4—ペンチルォキシ一 5 , 6， 7 , 8—テトラヒドロ一 1—ナフ チル基であり、 がェチル基、 R2 が水素原子、 mが 1である上記 1 9に記載 の頻尿又は尿失禁の治療又は予防剤。
22. —般式 （9)
O Ri
Ar"-C-C-(CH2)m-'B2 (9)
B2
〔式中、 A r"は無置換又は置換されたインダニル基、 同テトラヒドロナフチル 基又は同ナフチル基を示し、 R！と R 2は同一又は異なって水素原子又は低級アル キル基を示し、 mは 1〜2の整数を示し、 B 2は無置換又は置換されたイ ミダゾ リル基、 イミダゾリニル基又はイミダゾリジニル基を示す。〕 で示される芳香族 ケトン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するカルシ ゥム拮抗剤。
23. A r"が炭素数 1〜 3のアルキル基、 ハロゲン、 炭素数 1〜3のハロゲノ アルキル基、 炭素数 1〜5のアルコキシ基、 ベンジルォキシ基、 ベンジル基、 シ ァノ基及び二ト口基から選択される置換基を有していてもよいィンダニル基、 同 テトラヒドロナフチル基又は同ナフチル基を示し、 と R2 は同一又は異なつ て水素原子又は炭素数 1〜 5のアルキル基を示し、 B 2が炭素数 1〜 3のアルキ ル基、 炭素数 3〜 5のアルケニル基、 ハロゲン、 ベンジル基、 フエネチル基、 炭 素数 3〜7のシクロアルキル基、 フエニル基、 ニトロ基、 シァノ基及びメルカブ ト基から選択される置換基を有していてもよいィミダゾリル基、 同ィミダゾリ二 ル基又は同ィミダゾリジニル基を示す上記 22に記載のカルシウム拮抗剤。 24. A r"が無置換又は置換されたィンダニル基又は同テトラヒドロナフチル 基を示し、 mが整数 1を示し、 B 2が無置換又は置換されたイ ミダゾリル基を示 す上記 22又は 23に記載のカルシウム拮抗剤。
25. Ar"が、 炭素数 1〜 3のアルコキシ基、 ハロゲン、 トリフルォロメチル 基から選択される置換基を有するテトラヒドロナフチル基、 が炭素数 1〜 3 のアルキル基、 R 2が水素原子、 mが整数 1、 B 2が無置換又は炭素数 1〜3のァ ルキル基で置換されたィミダゾリル基である上記 2 2〜2 4のいずれかに記載の カルシウム拮抗剤。
2 6 . B 2が、 少なくと.も、 2位に 1つの置換基を有するイミダゾリル基である 上記 2 2〜2 5のいずれかに記載のカルシウム拮抗剤。
2 7 . 2—ピロリジノメチルー 1一 （4—トリフルォロメチル一 5， 6 , 7 , 8 —テトラヒドロー 1一ナフチル） 一 1一ブ夕ノン及びその薬理学的に許容される 発明を実施するための最良の形態
本発明の一般式の化合物について以下に説明する。
本発明の一般式における A r、 A r '、 A r "、 B、 B u B 2等における置換基 としては例えば、 炭素数 1〜 1 0の飽和、 不飽和、 鎖状若しくは環状の炭化水素 基、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜 1 0の炭化水素ォキシ基若しくは炭素数 1〜 1 0 の炭化水素チォ基、 水酸基、 シァノ基、 ニトロ基等が挙げられる。 炭素数 1 ~ 1 0の飽和、 不飽和、 鎖状、 環状の炭化水素基としては例えば炭素数 1〜 1 0の飽 和、 不飽和、 鎖状若しくは環状のアルキル基、 炭素数 1〜 1 0のァリール基等が 挙げられる。 炭素数 1〜 1 0の炭化水素ォキシ基若しくは炭素数 1〜 1 0の炭化 水素チォ基としては上記の炭素数 1〜 1 0の炭化水素基に酸素若しくは硫黄が結 合した基が挙げられる。 これらの基はハロゲン等の置換基を有しても良い。 ハロ ゲン原子としては塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子等が挙げられる。
また、 本発明において、 低級アルキル基としては、 炭素数 1〜6好ましくは 1 〜 5のアルキル基が挙げられ、 具体的にはメチル、 ェチル、 n—プロピル、 i一 プロピル、 n—プチル、 i—プチル、 n—ペンチル等が挙げられる。
本発明の一般式における R ,又は R 2の低級ァルキル基の例としては、 上記のも のが挙げられ、 好ましくは炭素数 1〜3のアルキル基、 具体的にはメチル、 ェチ ル、 n—プロピル、 i—プロピルが挙げられる。 A r、 A r ' 又は A r 11におけ る置換基としては、上記のものが挙げられるが、好ましいものとしては、例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロビル、 i一プロピル等の炭素数 1 ~ 3のアルキル基； 塩素、 臭素、 フッ素等のハロゲン； トリフルォロメチル等の炭素数 1〜3のハロ ゲノ低級アルキル基； メ トキシ、 エトキシ、 n—プロポキシ、 i一プロボキシ、 n—ブトキシ、 i一ブトキシ、 n—ペンチルォキシ、 シクロプロピルメ トキシ、 ァリルォキシ等の炭素数 1〜 5のアルコキシ基；ベンジルォキシ基等があげられ る。 A r、 A r ' 又は A r "は置換基を 0〜 7個含んでいてもよい。 好ましい A r、 A r ' 又は A r "としてはは 4位に炭素数 1〜 5のアルコキシ基、 ベンジル ォキシ基又は炭素数 1〜 3のハロゲノ低級アルキル基を有するテトラヒドロナフ チル基、 あるいは 4位に炭素数 1〜5のアルコキシ基を有し、 かつ 2位又は 3位 あるいはその両方に炭素数 1〜 3のアルキル基を有するフエニル基等が挙げられ る。 B、 B B 2における置換基としても上記のものが挙げられるが、 好ましい ものとしては例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i一プロピル等の炭素数 1〜 3のアルキル基； プロぺニル、 2—ブテニル等の炭素数 3〜 5のアルケニル 基；ベンジル、 フエネチル等のァラルキル基又は炭素数 3〜 7のシクロアルキル 基、 フエニル基、 ニトロ基、 シァノ基；メチルチオ、 ェチルチオ等の炭素数 1〜 3のアルキルチオ基等が挙げられる。 B、 B u B 2は置換基を 0〜3個含んでい てもよい。 B及び B 2の好ましいものとしては 2位にメチル、 ェチル、 n—プロ ピル、 i—プロピル等の炭素数 1〜 3のアルキル基を有するィミダゾリル基が挙 げられる。 B！の好ましいものとしては非置換のピロリジノ基が挙げられる。 m は 1又は 2の整数を示すが、 好ましくは 1である。
本発明の一般式 （A )、 （B )、 （ 1 )、 （ 2 )、 ( 8 ) 又は （ 9 ) で表される化合 物の薬理学的に許容される塩としては、 塩酸、 硫酸等の鉱酸との塩、 メタンスル ホン酸、 P—トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩、 酢酸、 ブロピオン 酸、 コハク酸、 乳酸、 酒石酸、 リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩等が挙げられ る。 これらの化合物が水和物を形成する場合は、 水和物をも含むものとする。 次に一般式 （A ) で表される化合物について具体例を挙げ、 その一般的製造法 を以下に説明する。
1 ) 3— （ 1 H—イミダゾルー 1一ィル） 一 1— ( 4ーメ トキシ一 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒドロー 1一ナフチル） 一 1一ブロパノン 2) 1— (4—エトキシ一 5， 6 , 7, 8—テトラヒドロー 1—ナフチル） 一 3 一 （ 1 H—イ ミダゾルー 1一ィル） 一 1—プロパノン
3) 3- ( 1H—ィ ミダゾルー 1ーィル） 一 1— (4一プロポキシ一 5， 6 , 7， 8—テトラヒドロ一 1一ナフチル） 一 1一プロパノン
4) 1— (4ーメ トキシー 5， 6， 7， 8—テトラヒドロ一 1—ナフチル） 一 3 ― ( 2—メチルー 1 H—イ ミダゾルー 1ーィル） 一 1—プロパノン
5) 1— (4—エトキシ一 5， 6 , 7, 8—テトラヒドロー 1一ナフチル） 一 3 ― ( 2—メチル一 1 H—イ ミダゾルー 1—ィル） 一 1—プロパノン
6) 3- ( 2—メチル一 1 H—イ ミダゾルー 1一ィル） — 1— (4一プロポキシ - 5 , 6， 7, 8—テトラヒ ドロー 1一ナフチル） 一 1—ブロパノン
7) 3 - (2—ェチル一 1 H—ィ ミダゾルー 1一ィル） 一 1— (4ーメ トキシ一 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒドロー 1一ナフチル） 一 1一プロパノン
8) 1— （4—エトキシ一 5， 6 , 7 , 8—テトラヒドロ一 1一ナフチル） 一 3 - (2—ェチル一 1 H—イ ミダゾル一 1—ィル） 一 1一ブロパノン
9) 3- ( 2—ェチルー 1 H—イ ミダゾルー 1一ィル） ー 1一 （4一プロポキシ 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 1一ナフチル） ー 1一プロパノン
10 ) 3 - ( ーェチル一 4ーメチルー 1 H—イ ミダゾル一 1一ィル） 一 1一 （4 ーメ トキシ一 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロー 1—ナフチル） 一 1一ブロパノン 1 1 ) 1一 （4—エトキシー 5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロ一 1—ナフチル） 一 3 - ( 2—ェチルー 4一メチル一 1 H—イ ミダゾ'ルー 1ーィル） 一 1—プロパノ ン
12 ) 3 - ( 2—ェチル一 4—メチルー 1 H—ィ ミダゾルー 1—ィル）一 1一 （4 一プロポキシ一 5, 6， 7 , 8—テトラヒドロー 1一ナフチル） 一 1—プロパノ ン
13) 1— (4—メ トキシ一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 1一ナフチル） 一 2—メチルー 3— （ 2—メチルー 1 H—イ ミダゾル一 1—ィル） 一 1—プロパノ ン
14) 1— (4一エトキシー 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロー 1一ナフチル） ― 2—メチル一 3— (2—メチルー 1 H—イ ミダゾル一 1ーィル） 一 1—プロパノ ン
15 ) 2—メチルー 3— ( 2—メチルー 1 H—イ ミダゾル一 1—ィル）一 1一 （4 —プロポキシ一 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロー 1一ナフチル） 一 1—プロパノ ン
16) 3— （ 2—ェチルー 1 H—ィ ミダゾル一 1—ィル） 一 1一 （4—メ トキシ 一 5， 6, 7 , 8—テトラヒドロー 1一ナフチル） 一 2 _メチル一 1一プロパノ ン
17) 1— (4—エトキシ一 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロ一 1一ナフチル） 一 3— ( 2—ェチル一 1 H—イ ミダゾルー 1—ィル） 一 2—メチル一 1—プロパノ ン
18 ) 3—（ 2—ェチルー 1 H—イ ミダゾルー 1—ィル） 一 2—メチル一 1一 （4 —プロポキシ一 5 , 6 , 7， 8—テトラヒ ドロー 1一ナフチル） 一 1一プロパノ ン
1 9) 1一 （4—メ トキシー 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒドロー 1一ナフチル） 一 2—メチルー 3— （ 2—プロピル一 1 H—イ ミダゾルー 1—ィル） 一 1一ブロパ ノン
20) 1— (4—エトキシー 5， 6 , 7， 8—テトラヒ ドロー 1—ナフチル） 一 2—メチルー 3 - ( 2—プロピル一 1 H—ィ ミダゾルー 1—ィル） 一 1一ブロパ ノン
2 1 ) 2—メチル一 1一 （4—プロポキシ一 5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロー 1 —ナフチル） 一 3— ( 2—プロピル一 1 H—イ ミダゾルー 1—ィル） 一 1—プロ パノン
22) 3- ( 2—ェチルー 4—メチルー 1 H—ィ ミダゾルー 1ーィル）一 1— (4 ーメ トキシー 5， 6， 7 , 8—テトラヒ ドロー 1—ナフチル） 一 2—メチルー 1 —プロパノン
23) 1— (4—エトキシ一 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロー 1一ナフチル） 一
3— （2—ェチルー 4—メチル一 1 H—イ ミダゾルー 1一ィル） 一2—メチル一 1一プロパノン
24) 3— ( 2—ェチルー 4—メチル一 1 H—イ ミダゾル一 1一ィル） 一 2—メ チルー 1一 （4—プロポキシ一 5， 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロ一 1 - 一 1—プロパノン
25 ) 2 - 〔（ 1 H—イ ミダゾルー 1—ィル） メチル〕 一 1一 （4ーメ トキシ一 5， 6 , 7 , 8—テトラヒドロ一 1—ナフチル） 一 1ーブ夕ノン
26) 1— （4—エトキシー 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒドロ一 1一ナフチル） 一 2— 〔（ 1 H—ィ ミダゾルー 1—ィル） メチル〕 一 1—ブ夕ノン
2 7 ) 2— 〔（ 1 H—イ ミダゾル— 1一ィル） メチル〕 一 1一 （4—プロポキシ — 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロ一 1—ナフチル） 一 1—ブ夕ノン
28) 1— (4—ブトキシ一 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒドロ一 1一ナフチル） 一 2 - 〔（ 1 H—イ ミダゾルー 1—ィル） メチル〕 一 1—ブ夕ノン
2 9 ) 2 - 〔（ 1 H—イ ミダゾルー 1—ィル） メチル〕 一 1一 （4—イソプロポ キシ一 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロ一 1—ナフチル） 一 1ーブ夕ノン
30) 1— (4—メ トキシ一 5 , 6， 7 , 8—テトラヒドロー 1一ナフチル） 一 2一 〔（2—メチルー 1 H—ィ ミダゾル一 1—ィル） メチル〕 一 1ーブ夕ノン
3 1 ) 1— （4一エトキシ一 5 , 6， 7， 8—テトラヒ ドロ一 1一ナフチル） 一 2一 〔（2—メチルー 1 H—イ ミダゾル一 1—ィル） メチル〕 一 1—ブ夕ノン
3 2 ) 2— 〔（2—メチルー 1 H—イ ミダゾルー 1—ィル） メチル〕 一 1— ( 4 —プロポキシ一 5， 6， 7， 8—テトラヒドロー 1一ナフチル） 一 1—ブ夕ノン
33 ) 1— (4—イソプロポキシ一 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロ一 1—ナフチ ル） 一 2— 〔（ 2—メチルー 1 H—イ ミダゾル一 1一ィル） メチル〕 一 1ーブ夕 ノン
34) 1— （4一ブトキシ一 5， 6 , 7， 8—テトラヒドロ一 1一ナフチル） 一
2一 〔（2—メチルー 1 H—イ ミダゾル一 1—ィル） メチル〕 一 1ーブ夕ノン
35 ) 1— (4—イソブトキシー 5， 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロ一 1一ナフチル） — 2— 〔（ 2—メチルー 1 H—イ ミダゾルー 1—ィル） メチル〕 一 1—ブ夕ノン
36) 1— （ 4—シクロプロピルメ トキシ一 5 , 6 , 7， 8—テトラヒ ドロー 1 一ナフチル） 一 2— 〔（2—メチル一 1 H—イ ミダゾルー 1—ィル） メチル〕 一 1ーブ夕ノン
37) 1— （4ーァリルォキシ一 5 , 6， 7， 8—テトラヒ ドロー 1— — 2— C( 2ーメチルー 1 H—ィ ミダゾルー 1—ィル） メチル〕 _ 1—ブ夕ノン
38) 1 - (4ーヒ ドロキシー 5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロー 1—ナフチル） - 2 - 〔（2—メチル一 1 H—ィ ミダゾルー 1—ィル） メチル〕 一 1ーブ夕ノン
39) 2— 〔（2—メチルー 1 H—ィ ミダゾルー 1—ィル） メチル〕 一 （4ーぺ ンチルォキシ一 5 , 6， 7， 8—テトラヒドロー 1—ナフチル） 一 1ーブ夕ノン 40) 2 - 〔（2—ェチル— 1 H—ィ ミダゾル— 1一ィル） メチル〕 一 1— (4 —メ トキシー 5, 6 , 7， 8—テトラヒ ドロ一 1—ナフチル） 一 1ーブ夕ノン 4 1) 1— (4一エトキシ一 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒドロ一 1—ナフチル） ― 2 - 〔（2—ェチル一 1 H—イ ミダゾル一 1—ィル） メチル〕 一 1—ブ夕ノン
42) 2 - C( 2—ェチルー 1 H—ィ ミダゾルー 1—ィル） メチル〕 一 1— (4 一プロポキシ一 5 , 6， 7 , 8—テトラヒドロ一 1—ナフチル） 一 1ーブ夕ノン 43) 2— 〔（ 2—ェチルー 1 H—イ ミダゾルー 1一ィル） メチル〕 一 1一 （ 4 一イソプロポキシ一 5， 6 , 7, 8—テトラヒ ドロ一 1—ナフチル） 一 1ーブ夕 ノン
44) 1— (4—ブトキシー 5， 6， 7 , 8—テトラヒ ドロー 1一ナフチル） 一 2 - 〔（2—ェチルー 1 H—イ ミダゾルー 1一ィル） メチル〕 一 1—ブ夕ノン 45 ) 2 - 〔（ 2—ェチル一 4—メチルー 1 H—ィ ミダゾルー 1一ィル） メチル〕 - 1 - (4ーメ トキシー 5, 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロ一 1—ナフチル） 一 1一 ブ夕ノン
46) 1— (4—エトキシ一 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロー 1一ナフチル） ― 2— 〔（ 2—ェチルー 4ーメチルー 1 H—ィ ミダゾルー 1一ィル） メチル〕 一 1 ーブタノン
47) 2- 〔（2—ェチル一 4ーメチルー 1 H—ィ ミダゾル一 1—ィル） メチル〕 一 1一 （4—プロポキシ一 5， 6 , 7， 8—テトラヒドロ一 1—ナフチル） 一 1 ーブ夕ノン
48) 1— （4一ブトキシ一 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロ一 1一ナフチル） 一 2— 〔（ 2—ェチルー 4ーメチルー 1 H—ィ ミダゾルー 1一ィル） メチル〕 一 1 —ブ夕ノン
49) 1一 （4—メ トキシ一 5 , 6， 7 , 8—テトラヒ ドロー 1一 2 - 〔（2—プロピル一 1 H—ィ ミダゾルー 1—ィル） メチル〕 一 1—ブ夕ノン
50) 1— (4—エトキシ一 5 , 6， 7， 8—テトラヒ ドロ一 1—ナフチル） ― 2— 〔（2—プロピル一 1 H—ィ ミダゾル一 1—ィル） メチル〕 一 1ーブタノン
5 1 ) 1— （4一プロポキシ一 5， 6， 7 , 8—テトラヒドロー 1一ナフチル） 一 2— 〔（ 2—プロピル一 1 H—イ ミダゾルー 1—ィル） メチル〕 一 1ーブ夕ノ ン
52) 1— （4一ブトキシ一 5 , 6 , 7， 8—テトラヒ ドロー 1一ナフチル） 一 2一 〔（2—プロピル一 1 H—ィ ミダゾルー 1一ィル） メチル〕 一 1—ブ夕ノン 53 ) 2 - C( 2—ベンジルー 1 H—ィ ミダゾル一 1一ィル） メチル〕 一 1— (4 —プロポキシ一 5 , 6， 7， 8—テトラヒ ドロー 1一ナフチル） 一 1—ブタノン 54) 2- 〔（4—メチルー 1 H—ィ ミダゾ 'ルー 1—ィル） メチル〕 一 1一 （4 一プロポキシ一 5， 6, 7， 8—テトラヒドロ一 1—ナフチル） 一 1—ブ夕ノン 55 ) 2 - 〔（5—メチルー 1 H—ィ ミダゾル一 1—ィル） メチル〕 一 1一 （4 一プロポキシ一 5， 6， 7， 8—テトラヒ ド口一 1一ナフチル） 一 1—ブ夕ノン 56) 1— (4—プロモー 5， 6 , 7, 8—テトラヒド口一 1一ナフチル） 一 2 一 〔（ 2—メチルー 1 H—イ ミダゾルー 1一ィル） メチル〕 一 1ーブタノン
57 ) 2— 〔（ 2—メチルー 1 H—イ ミダゾル一 1—ィル） メチル〕 一 1— ( 4 — ト リフルォロメチルー 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロ一 1一ナフチル） 一 1一 ブ夕ノン
58) 1— （4—メ トキシー 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒ ド口一 1—ナフチル） 一 2 - 〔（4—フエニル一 1 H—イ ミダゾルー 1一ィル） メチル〕 一 1—ブタノン 59) 2— 〔（ 2—メチルチオ一 1 H—イ ミダゾルー 1—ィル） メチル〕 一 1― (4ーメ トキシ一 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロー 1一ナフチル） 一 1一ブ夕ノ ン
60) 1— （4ーメ トキシ一 5 , 6， 7 , 8—テトラヒ ドロ一 1一ナフチル） 一 2— 〔（4—ニトロ一 1 H—イ ミダゾル一 1一ィル） メチル〕 一 1ーブ夕ノン
6 1 ) 2— 〔（4， 5—ジシァノー 1 H—イ ミダゾル一 1一ィル） メチル〕 一 1 一 (4ーメ トキシ一 5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロ一 1一ナフチル） 一 1ーブ夕 ノン 6 2 ) 2 - C( 2—メチルー 2—イ ミダゾリン一 1—ィル） メチル〕 一 1— (4 一ブロポキシ一 5 , 6 , 7， 8—テトラヒドロー 1—ナフチル） 一 1—ブ夕ノン
6 3 ) 1— (4—メ トキシ一 5 , 6 , 7， 8—テトラヒ ドロ一 1—ナフチル） 一 2— 〔（ 1 , 2， 4—トリアゾルー 1一ィル） メチル〕 一 1—ブ夕ノン
64) 2— 〔（2—メチルー 1 H—ィ ミダゾルー 1—ィル） メチル〕 一 1一 （4 — ト リフルォロメチルー 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロー 1—ナフチル） 一 1— ブ夕ノン
6 5 ) 2 - 〔（2—メチル一 1 H—ィ ミダゾルー 1—ィル） メチル〕 一 1一 （ 3 —プロピルフエニル） 一 1ーブ夕ノン
6 6 ) 1— (2. 3—ジメチルフエニル） 一 2— 〔（ 2—メチルー 1 H—イ ミダ ゾル一 1—ィル） メチル〕 一 1—ブ夕ノン
6 7 ) 2— 〔（4—ヒ ドロキシメチルー 1 H—ィ ミダゾルー 1一ィル） メチル〕 - 1 - (4ーメ トキシ一 5， 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロー 1—ナフチル） 一 1— ブ夕ノン
68 ) 2 - 〔（ 2—メルカブト一 1 H—イ ミダゾルー 1一ィル） メチル〕 一 1一 (4—メ トキシ一 5， 6， 7 , 8—テトラヒ ドロー 1—ナフチル） 一 1—ブ夕ノ ン
6 9 ) 2 - 〔（4—ニトロ一 1 H—イ ミダゾル一 1—ィル） メチル〕 一 1— (4 ーメ トキシ一 5， 6 , 7， 8—テトラヒ ドロ一 1一ナフチル） 一 1ーブ夕ノン
7 0 ) 2— 〔（4 , 5—ジシァノー 1 H—イ ミダゾルー 1一ィル） メチル〕 一 1 一 （4ーメ トキシー 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロ一 1一ナフチル） 一 1ーブ夕 ノン
7 1 ) 2— 〔（4， 5—ジクロル一 1 H—イ ミダゾルー 1一ィル） メチル〕 一 1 - (4—メ トキシ一 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロー 1—ナフチル） 一 1—ブタ ノン
7 2 ) 2 - 〔（ 2—メチルイ ミダゾリジン一 1一ィル） メチル〕 一 1— (4—ブ 口ポキシ一 5, 6 , 7 , 8—テトラヒドロ一 1—ナフチル） 一 1ーブ夕ノン 以上例示した化合物のうち 1 )〜 7 1 ) のものは一般式 （ 1 ) に含まれるもの であり、 72) は一般式 （A) に含まれるが、 一般式 （ 1 ) には含まれないもの である。
これら一般式 （A) で表される化合物は、 ラセミ体であっても、 光学活性体で あってもよい。
一般式 （A) で表される化合物並びにこれらの薬理学的に許容される塩は、 所 望により、 薬学的に許容される添加物、 例えば、 担体、 賦形剤、 希釈剤と組み合 わせて、 所望により製剤化し、 頻尿又は尿失禁の治療又は予防剤若しくはカルシ ゥム拮抗剤等の医薬として使用される。 一般式 （A) の化合物を医薬として使用 するとき、 一般式 （A) の化合物単独でもよいが通常、 上記医薬用添加剤と組み 合わせて、 一般式 （A) の化合物 0. 01〜98重量％、 好ましくは 0. 1〜9 5重量％及び残部医薬用添加物とから医薬組成物として用いられる。 製剤化して 医薬として使用する場合、 製剤形態は特に限定はない。 通常 粉剤、 顆粒剤、 錠 剤、 カプセル剤、 注射剤等に製剤化することができる。 製剤中の一般式 （A) で 表される本発明化合物並びにこれらの薬理学的に許容される塩の量は 0. 0 1〜 100重量％の範囲、 好ましくは 0. 0 1〜98重量％、 より好ましくは 0. 1 〜95重量％である。 投与方法は、 経口、 直腸、 鼻腔、 局所 （バ、ソカル及び舌下 を含む）、 膣、 膀胱、 非経口 （皮下、 筋肉内、 静脈内及び皮内を含む） 及び経皮
(軟膏、 クリーム、 貼付剤等） を含むいずれかの適切な経路で投与されうる。 好 ましい経路は、 患者の症状及び年齢並びに治療する症状の状態によって決定され る。 投与量は投与経路、 患者の年齢並びに治療すべき実際の症状等により異なる 力 例えば成人に経口投与する場合、 有効成分として 1日 0. 1 mg〜 2000 mg、 好ましくは l mg〜 1 00mgとすることができ、 1日 1〜数回に分けて 投与できる。 上記一般式 （A) で表される本発明化合物はいずれも新規であり、 以下に示す 製造方法により、 適宜製造することができる。 下記製造法 1及び 2は下記一般式 (4)の化合物の製造に適用できる。製造法 3は一般式（A) を含め一般式（B) の全ての化合物の製造に適用できる。 製造法 1 マイケル付加反応による製造法
汉応式 1
O Ri B。H 1
Ar-一 C一 c=CH2 ^Ar'— C一 (j5— CHarB。
H
(3) (4)
〔式中、 Ar' 、 Ri , Β。は前記の定義に同じ。〕
一般式 （3 ) で表されるひ， 5不飽和ケトンを Β。Ηで示される様々なイミダ ゾ一ル、 ィミダゾリン、 イミダゾリジン又はトリァゾ一ル化合物とマイケル付加 反応を行うことにより、 一般式 （4) の化合物を合成する。 Β。Ηで示されるィ ミダゾ一ル、ィミダゾリン、イミダゾリジン又はトリァゾ一ル化合物の使用量は、 一般式 （3) の化合物に対して通常 0. 5〜5当量、 好ましくは 1〜2当量であ る。 塩基を用いる場合は、 トリェチルァミン、 ピリジンのようなアミン類、 水素 化ナトリゥム、 水酸化ナトリゥム、 炭酸水素ナトリゥム等を使用する。 塩基の使 用量は、 一般式 （3) の化合物に対して通常 0〜5当量、 好ましくは 0~2当量 である。反応は溶媒中で行なうのが好ましく、溶媒としては特に限定されないが、 メタノール、 エタノール、 η—プロパノール等のアルコール類、 ジクロロメ夕ン やクロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、 酢酸ェチル等のエステル類、 アセトン等の ケトン類、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 エーテル等のエーテル類、 ジメチ ルスルホキシド、 ジメチルホルムアミ ド、 水等が挙げられ、 好ましくはアルコ一 ル類またはアルコール類とエステル類の混合溶媒を使用する。 反応温度は 0° C 〜溶媒の沸点付近、 好ましくは 1 0 ° C〜溶媒の沸点付近であり、 反応時間は通 常 0. 5〜24時間、 好ましくは 1〜5時間である。 精製は反応液から抽出後、 再結晶あるいはシリカゲル等のカラムクロマトグラフィ一等の方法で行うことが できる。 一般式 （3) で表されるひ， 5不飽和ケトンとしては例えば下記の化合物が挙 げられる。
1— (4ーメ トキシー 5， 6 , 7 , 8—テトラヒドロー 1一ナフチル） 一 2—メ チル一 2—プロペン一 1一オン
2—ェチル一 1— (4ーメ トキシ一 5， 6 , 7 , 8—テトラヒドロー 1一ナフチ ル） 一 2—プロペン一 1一オン
1一 （4一エトキシー 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒドロー 1一ナフチル） 一 2—ェ チルー 2—プロペン一 1—オン
2—ェチルー 1— (4一プロポキシ一 5， 6 , 7 , 8—テトラヒドロ一 1—ナフ チル） 一 2—プロペン一 1一オン
2—ェチル一 1— ( 4—ペンチルォキシ一 5， 6， 7 , 8—テトラヒ ドロ一 1一 ナフチル） 一 2—プロペン一 1—オン
2—ェチルー 1一 （4一ト リフルォロメチルー 5， 6， 7 , 8—テトラヒドロー 1一ナフチル） 一 2—プロペン一 1一オン
2—イソプロピル一 1一 （4ーメ トキシー 5 , 6， 7 , 8—テトラヒドロー 1一 ナフチル） 一2—プロペン一 1—オン
1— (4一プロポキシ一 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロー 1—ナフチル） 一 2— ペンテン一 1—オン
2—ェチル一 1— (4一プロポキシ一 1一インダニル） 一 2—プロペン一 1—ォ ン
また、 式 B。Hで示されるィ ミダゾール及びト リアゾ一ル化合物としては下記 のものが挙げられる。
1—イ ミダゾ一ル
2—メチルー 1一イ ミダゾ一ル
2—ェチルー 1一イ ミダゾ一ル
2—メチルチオ— 1一イ ミダゾ一ル
1， 2 , 4— トリアゾ一ル 製造法 2 第 4級塩からの製造法 反応式 2
？ + „ Β ο Η Ο
Ar'— C一 G— CHf NR3R4 , nX *-Ar'— C-C~CH2~B 0
H R5 H
(5) (4)
〔式中、 A r ' 、 R x , B。は前記の定義に同じであり、 N R 3 R 4 はメチルァ ミノ基、 ジメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 ジェチルァミノ基等のアルキルァ ミノ基またはピロリジノ基、 ピペリジノ基、 モルホリノ基等の璟状ァミノ基を示 し、 R 5 はメチル又はェチル等の低級アルキル基を示し、 X- は塩化物イオン、 臭化物イオン、 ヨウ化物イオン等のハロゲン化物イオン又は硫酸イオンあるいは R β S 0 4 - (式中， R 6はメチル又はェチルを示す。） で表される陰イオンを示 す。 ηは 1 / 2又は 1以上の整数を示す。〕 一般式 （5 ) で表される第 4級塩を様々な 式 Β。Ηで示されるイミダゾ一ル、 ィミダゾリン、 ィミダゾリジン又はトリァゾ一ル化合物との反応を行うことによ り、 一般式 （4 ) の化合物を合成する。 一般式 （ 5 ) の第 4級塩は対応する第 3 アミンを適当な溶媒中 （例えばメタノール、 エタノール、 η—プロパノール等の アルコール類、 ジクロロメタンやクロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、 酢酸ェチル 等のエステル類、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類、 ジメチルス ルホキシド、 ジメチルホルムアミ ドが挙げられる） で臭化メチル、 ヨウ化メチル 又はジメチル硫酸のようなアルキル化剤好ましくはヨウ化メチル又はジメチル硫 酸と反応させることにより容易に形成される。
式 Β。Ηで示されるイ ミダゾール、 イミダゾリン、 イミダゾリジン又はトリァ V—ル化合物の使用量は、 一般式 （5 ) の化合物に対して通常 0 . 5〜 5当量 、 好ましくは 1〜 2当量である。 塩基を用いる場合は、 トリェチルァミン、 ピリ ジンのようなアミン類、 水素化ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 炭酸水素ナトリ ゥム等を使用する。 塩基の使用量は、 一般式 （5 ) の化合物に対して通常 0〜 5 当量、 好ましくは 0〜2当量である。 反応は溶媒中で行なうのが好ましく、 溶媒 としては特に限定されないが、 メタノール、 エタノール、 n—ブロパノール等の アルコール類、 ジクロロメ夕ンゃクロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、 酢酸ェチル 等のエステル類、 アセ トン等のケトン類、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等の エーテル類、 ジメチルスルホキシド、 ジメチルホルムアミ ド、 水等が挙げられる が、 好ましくはアルコール類またはアルコール類とエステル類の混合溶媒を使用 する。 反応温度は 0 °C〜溶媒の沸点付近、 好ましくは 1 0 °C〜溶媒の沸点付近で あり、 反応時間は通常 0 . 5〜2 4時間、 好ましくは 1〜5時間であり、 精製は 反応液から抽出後、 再結晶あるいはシリカゲル等のカラムクロマトグラフィ一等 の方法で行うことができる。 一般式 （ 5 ) で示される 4級塩としては例えば下記の化合物が挙げられる。 1— ( 4一プロポキシ一 5， 6 , 7， 8—テトラヒ ドロー 1—ナフチル） 一 2— ピロリジノメチル一 1一ブ夕ノンのヨウ化メチル塩
1— ( 4一ブロモ一 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロ一 1—ナフチル） 一 2—ピロ リジノメチルー 1—ブタノンのヨウ化メチル塩
2—ピロリジノメチルー 1— ( 4一トリフルォロメチルー 5 , 6， 7， 8—テト ラヒ ドロー 1一ナフチル） 一 1一ブ夕ノンのヨウ化メチル塩
1— ( 4—メ トキシー 5， 6 , 7， 8—テトラヒドロ一 1—ナフチル） 一 2—メ チルー 3—ピロリジノー 1一プロパノンのヨウ化メチル塩
1一 （4ーメ トキシー 5 , 6 , 7， 8—テトラヒ ドロー 1一ナフチル） 一 2—ピ 口リジノメチルー 1一ブ夕ノンのヨウ化メチル塩
1一 （4一プロポキシ一 1—インダニル） 一 2—ピロリジノメチルー 1一ブ夕ノ ンのヨウ化メチル塩 製造法 3 ハロゲン化物又はァシルォキシ化合物からの製造法 反応式 3
Figure imgf000023_0001
(6) ( 10)
〔式中、 Ar' 、 R x s R 2、 m、 B。は前記の定義に同じであり、 Yは塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン又はメタンスルホニルォキシ、 トルエンスルホニルォ キシ、 ァセトキシ基等のァシルォキシ基を示す。〕
一般式 （6) で表されるハロゲン化物又はァシルォキシ化合物を B。Hで示され る様々なィミダゾール、 ィミダゾリン、 イミダゾリジン又はトリァゾール化合物 と反応を行うことにより、 一般式 （ 10) の化合物を合成する。
一般式 （6) の化合物は対応する一般式 （7)
0 Ri
Ar'-C-C-iCHj m-OH (7)
2
〔式中、 Ar' 、 、 R 2 、 mは前記の定義の通り〕 の化合物から調製する ことができる。 Yが塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲンの場合は、 一般式 （7) の 化合物を三ハロゲン化リン （例えば三塩化リン） のようなハロゲン化剤と反応さ せて得ることができる。 Yがメタンスルホニルォキシ、 トルエンスルホニルォキ シ、 ァセトキシ基等のァシルォキシ基の場合は一般式 （7) の化合物を酸無水物 あるいはスルホニルハライ ド （例えばメタンスルホニルクロリ ド） のようなァシ ル化剤と反応させて得ることができる。 なお本件発明におけるァシルとは、 カル O 99/03835 ボニル及びスルホニルの両者を含む広義の意味で使用する, 一般式 （ 6 ) で示されるハロゲン化物又はァシル化合物としては例えば下記の化 合物が挙げられる。
2—クロロメチルー 1一 （4—メ トキシー 5 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロー 1一 ナフチル） 一 1ーブ夕ノン
2—ブロモメチル一 1一 （4ーメ トキシー 5 6， 7， 8—テトラヒ ドロー 1 ナフチル） 一 1ーブ夕ノン
2—ョ一ドメチル一 1一 （4—メ トキシ一 5 6 , 7， 8—テトラヒ ド口一 1— ナフチル） 一 1ーブ夕ノン
2— （メタンスルホニルォキシ） メチルー 1一 （4—メ トキシー 5 , 6， 7， 8 ーテトラヒ ドロー 1一ナフチル） 一 1ーブ夕ノン
1一 （4—メ トキシ一 5 , 6， 7 , 8—テトラヒ ドロ一 1 一 2— （卜 ルエンスルホニルォキシ） メチルー 1ーブ夕ノン
2—クロロメチル一 1— ( 4—トリフルォロメチルー 5 , 6， 7， 8—テトラヒ ドロー 1一ナフチル） 一 1ーブ夕ノン
2一プロモメチル一 1— ( 4一トリフルォロメチル一 5 : 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロ一 1一ナフチル） 一 1ーブタノン
2—ョ一ドメチルー 1— ( 4一トリフルォロメチル一 5： 6， 7 , 8—テトラヒ ドロ一 1—ナフチル） 一 1ーブ夕ノン
2— （メタンスルホニルォキシ） メチル一 1一 （ 4—トリフルォロメチル一 5，
6 , 7， 8—テトラヒドロー 1一ナフチル） 一 1ーブ夕ノン
2一 (トルエンスルホニルォキシ） メチル一 1一 （4—ト リフルォロメチル一 5 ,
6 , 7 , 8—テトラヒドロー 1—ナフチル） 一 1ーブタノン
2—クロロメチルー 1一 （4—メ トキシ一 1—ィンダニル） 一 1ーブ夕ノン
2—プロモメチルー 1一 （4—メ トキシ一 1—インダニル） 一 1—ブ夕ノン
2—ョ一ドメチルー 1一 （4ーメ トキシ一 1一インダニル） 一 1—ブ夕ノン
2—（メタンスルホニルォキシ） メチルー 1— ( 4—メ トキシ一 1一インダニル）
— 1—ブ夕ノン 1一 （ 4—メ トキシ一 1—インダニル） 一 2— (トルエンスルホニルォキシ） メ チルー 1一ブ夕ノン
式 B。Hで示されるイミダゾ一ル、 イミダゾリン、 イミダゾリジン又はトリァ ゾ一ル化合物の使用量は、 一般式 （6 ) の化合物に対して通常 0 . 5〜5当量、 好ましくは 1〜2当量であり、 塩基を用いる場合は、 トリェチルァミン、 ピリジ ンのようなァミン類、 水素化ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 炭酸水素ナトリウ ム等を使用する。 塩基の使用量は、 一般式 （6 ) の化合物に対して通常 1〜5当 量、 好ましくは 1〜2当量である。 反応は溶媒中で行なうのが好ましく、 溶媒と しては特に限定されないが、 メタノール、 エタノール、 n—プロパノール等のァ ルコール類、 ジクロロメタンやクロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、 アセトン等の ケトン類、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類、 ジメチルスルホキ シド、 ジメチルホルムアミ ド、 水等が挙げられるが、 好ましくはアルコール類ま たはジクロロメ夕ンゃクロ口ホルム等のハ口ゲン系溶媒、ジメチルスルホキシド、 ジメチルホルムアミ ドを使用する。 反応温度は通常 0 ° C〜溶媒の沸点付近、 好 ましくは 1 0 ° C〜溶媒の沸点付近であり、 反応時間は通常 0 . 5〜2 4時間、 好ましくは 1〜5時間であり、 精製は反応液から抽出後、 再結晶あるいはシリカ ゲル等のカラムクロマトグラフィ一等の方法で行うことができる。 次に一般式 （B ) の化合物について説明する。
この一般式 （B ) で示されるァミノ芳香族ケトン誘導体は頻尿又は尿失禁の治療 又は予防剤として有用なものであり、 前記一般式 （A ) の大部分と更に公知化合 物をも含むものである。
一般式 （B ) の化合物のうち、 一般式 （A ) に含まれる主要な化合物としては 下記一般式 （ 1 )
0 Rt
Ar'— C一 C一 (CH2>m— B
n2 ( 2 ) 〔、 Α Γ ' は無置換又は置換されたインダニル基、 同テトラヒドロナフチル基、 同ナフチル基又は同フエ二ル基を示し、 と R 2 は同一又は異なって水素原子 又は低級アルキル基を示し、 mは 1又は 2の整数を示し、 Bは無置換又は置換さ れたィミダゾ'リル基、 同ィミダゾリニル基又は同トリアゾリル基を示す。〕 で示されるァミノ芳香族ケトン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩が挙げら れる。
一般式 （B ) の化合物のうち、 一般式 （A ) 以外の主要な化合物としては下記 一般式 （8 )
Figure imgf000026_0001
〔式中、 A r ' 'は無置換又は置換基を有するナフチル基、 同テトラヒドロナフチ ル基又は同インダニル基を示し、 と R 2 は同一もしくは異なって水素原子又 はアルキル基を示し、 はジアルキルァミノ、 ピロリジノ、 ビペリジノ、 ホモ ピペリジノ又はモルホリノ基を示す。〕 に示されるァミノ芳香族ケトン誘導体又 はその薬理学的に許容しうる塩が挙げられる。
上記一般式 （8 ) において、 A r ' 'として好ましいものとしては、 4位に炭素 数 1〜 I 0のアルコキシ基を有するナフチル、 テトラヒドロナフチルあるいはィ ンダニル基が挙げられる。 B！で表されるジアルキルァミノ基の例としては、 例 えば炭素数 1〜 1 0、 好ましくは 1〜6、 更に好ましくは、 1〜4のジアルキル ァミノ基が挙げられ、 具体的にはジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジ一 n—プ 口ピルァミノ、 ジ一 i一プロピルァミノ、 ジー n—プチルァミノ、 ジー i—プチ ルァミノ基等が挙げられる。 B tとして好ましいものとしてはピロリジノ基が挙 げられる。
一般式 （8 ) の化合物の具体例を以下に示す。
1 ) 1— ( 4ーメ トキシー 5， 6， 7 , 8—テトラヒドロー 1一ナフチル） 一 2 一ピロリジノメチル一 1—ブタノン
2) 1— (4—エドキシー 5， 6， 7, 8—テトラヒドロ一 1一ナフチル） 一2 —ピロリジノメチル一 1ーブタノン
3 ) 1— (4—イソプロポキシ一 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロー 1—ナフチル） — 2—ピロリジノメチル一 1—ブ夕ノン
4) 1— (4—プロポキシ一 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒドロ一 1一ナフチル） ― 2 -ピロリジノメチルー 1ーブ夕ノン
5 ) 1— (4一イソブトキシー 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロー 1一ナフチル） 一 2—ピロリジノメチルー 1ーブ夕ノン
6 ) 1— (4一ブトキシー 5， 6， 7 , 8—テトラヒドロー 1一ナフチル） 一2 一ビロリジノメチル一 1ーブタノン
7) 1 - (4一ペンチルォキシ一 5 , 6， 7 , 8—テトラヒ ドロー 1一ナフチル） — 2—ビロリジノメチルー 1ーブ夕ノン
8) 1— (4—へキシルォキシ一 5 , 6 , 7， 8—テトラヒドロ一 1一ナフチル） 一 2—ピロリジノメチルー 1ーブ夕ノン
9) 1 - (4一へプチルォキシー 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロ一 1一ナフチル） — 2—ピロリジノメチルー 1ーブ夕ノン
1 0) 1 - (4一才クチルォキシー 5， 6 , 7， 8—テトラヒ ドロ一 1—ナフチ ル） 一 2—ピロリジノメチルー 1—ブ夕ノン
1 1 ) 1一 （ 4—シクロブ口ピルメ トキシ一 5， 6 , 7， 8—テトラヒ ドロ一 1 一ナフチル） 一 2—ピロリジノメチル一 1—ブ夕ノン
1 2) 1— (4—メ トキシー 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロー 1—
3—ピロリジノ一 1—プロパノン
1 3) 1 - (4—メ トキシ一 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロー 1 - 2—メチル一 3—ピロリジノ一 1一プロパノン
14) 1— (4—メ トキシ一 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒドロー 1—
2—ピロリジノメチル一 1一ペン夕ノン
1 5) 1— （4—メ トキシ一 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒドロー 1—ナフチル） 一 2—ピロリジノメチルー 1—へキサノン 16) 1— (4—メ トキシ一 5 , 6 , 7, 8—テトラヒドロ一 1 - 2—メチルー 2—ピロリジノメチル一 1—ブ夕ノン
17) 1— （4ーメ トキシ一 1—ィンダニル） 一 2—ピロリジノメチルー 1ープ 夕ノン
18) 1 - (4—メ トキシ一 1一ナフチル） 一 2—ピロリジノメチルー 1—ブ夕 ノン
1 9) 1一 （4ーメ トキシー 5， 6, 7 , 8—テトラヒ ドロ一 1—ナフチル） 一 2—ピペリジノメチルー 1ーブ夕ノン
20) 1— (4—メ トキシ一 5 , 6 , 7， 8—テトラヒ ドロー 1
2—モルホリノメチルー 1ーブ夕ノン
2 1 ) 2 - 〔（ジメチルァミノ） メチル〕 一 1— (4ーメ トキシー 5， 6 , 7 , 8—テトラヒド口一 1一ナフチル） 一 1ーブ夕ノン
22) 2 - 〔（ジェチルァミノ） メチル〕 一 1一 （4—メ トキシ一 5 , 6， 7 , 8—テトラヒドロー 1一ナフチル） 一 1 -ブ夕ノン
23) 2- 〔（ジブ口ピルアミノ） メチル〕 _ 1一 （4—メ トキシ一 5 6 , 7 , 8—テトラヒドロー 1一ナフチル） 一 1ーブタノン
24) 1— （4一ペンチルォキシ一 5， 6 , 7， 8—テトラヒ ドロ一 1—ナフチ ル） 一 2—ピペリジニルメチル一 1—ブ夕ノン
25) 1— (4—メ トキシ一 5， 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロ一 1—ナフチル） 一 2—モルホリノメチルー 1ーブ夕ノン
26) 2—ホモピペリジニルメチル一 1一 （4一ペンチルォキシ一 5， 6 , 7 , 8—テトラヒドロー 1一ナフチル） 一 1ーブ夕ノン
一般式 （Β) の化合物を頻尿 ·尿失禁の治療又は予防剤として使用するとき、 一般式 （Β) の化合物単独でもよいが通常、 前記医薬用添加剤と組み合わせて、 一般式 （Β) の化合物 0. 0 1〜98重量％、 好ましくは 0. 1〜95重量％及 び残部医薬用添加物とから医薬組成物として用いられる。 製剤化して頻尿 ·尿失 禁の治療又は予防剤として使用する場合、 製剤形態は特に限定はない。 通常、 粉 剤、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤、 注射剤等に製剤化することができる。 製剤中の 一般式 （Β) で表される本発明化合物並びにこれらの薬理学的に許容される塩の 量は 0. 0 1〜 100重量％の範囲、 好ましくは 0. 0 1〜98重量％、 より好 ましくは 0. 1〜95重量％である。 投与方法は、 経口、 直腸、 鼻腔、 局所 （バ ッカル及び舌下を含む）、 膣、 膀胱、 非経口 （皮下、 筋肉内、 静脈内及び皮内を 含む） 及び経皮 （軟膏、 クリーム、 貼付剤等） を含むいずれかの適切な経路で投 与されうる。 好ましい経路は、 患者の症状及び年齢並びに治療する症状の状態に よって決定される。 投与量は投与経路、 患者の年齢並びに治療すべき実際の症状 等により異なるが、 例えば成人に経口投与する場合、 有効成分として 1日 0. 1 mg〜 2000 mg、 好ましくは 1 m g〜： L 00 m gとすることができ、 1日 1 〜数回に分けて投与できる。
〔評価 A〕
次に一般式 （B) のァミノ芳香族ケトン誘導体の頻尿 ·尿失禁に対しての評価 方法及び結果を示す。 試験例 1
〔評価方法 1〕
ラッ ト律動性膀胱収縮抑制 （排尿反射抑制） 作用
排尿反射抑制作用は加世田らの方法 〔臨床生理， 5， 540〜 547 ( 19 75)〕 に準じた律動性膀胱収縮に対する作用により評価した。
Wi s t a r系雄性ラッ トをウレタン （ 1 g/k g, i . p.) の腹腔内投与 によって麻酔した。 動物の腹部を正中切開して膀胱を露出した後、 膀胱頂部に小 切開を施し、 ポリエチレンチューブのカテーテルを挿入して結紮し、 他端は膀胱 内圧測定用に圧トランスデューサ一に接続した。 尿道を結紮して、 暫時標本を放 置させた後、 一方の輸尿管の膀胱側に挿入したカテーテルを介して膀胱内に加温 した生理食塩液を膀胱の律動性収縮が得られるまで注入し、 この時の膀胱内圧 の変化を圧トランスデューサ一を介してレコーダー上に記録した。
薬物は総頸静脈より投与した。 薬物の効果は、 投与後の律動性膀胱収縮の延長 係数であらわした。
延長係数 =投与後の収縮間隔の最大値/投与前 1 0分間の収縮間隔の平均値 上記試験方法に従い、 下記薬物について評価を行った。 結果を表 1に示す, 化合物 a ： 1一 （4ーメ トキシ一 5， 6, 7 , 8—テトラヒ ドロー 1—ナフチル
) 一 2—メチル一 3— （ 2—メチルー 1 H—イ ミダゾルー 1—ィル） 一 1一プロパノン塩酸塩 （実施例 1化合物）
化合物 b ： 1— (4ーメ トキシ一 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロー 1—ナフチル
) — 2— 〔（2—メチル一 1 H—ィ ミダゾルー 1一ィル） メチル〕 一
1ーブタノン塩酸塩 （実施例 3の化合物）
化合物 c ： 2— 〔（ 2—ェチルー 1 H—ィ ミダゾルー 1—ィル） メチル〕 ― 1一
(4—メ トキシー 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒドロー 1一ナフチル） 一
1ーブ夕ノン塩酸塩 （実施例 4の化合物）
化合物 d ： 3— （2—メチルー 1 H—ィ ミダゾル— 1—ィル） — 1— (4一プロ ポキシ一 5, 6 , 7， 8—テトラヒ ドロー 1—ナフチル） 一 1一プロ パノン塩酸塩 （実施例 9の化合物）
化合物 e ： 2— 〔（ 2—ェチル— 1 H—イ ミダゾルー 1一ィル） メチル〕 一 1一
(4一プロポキシ一 5 , 6, 7 , 8—テトラヒ ドロ一 1—ナフチル） 一 1—ブ夕ノン塩酸塩 （実施例 8の化合物）
化合物 ： 1一 （2， 3—ジメチルフエニル） 一 2— 〔（2—メチルー 1 H—ィ ミダゾルー 1一ィル） メチル〕 ― 1—ブタノン塩酸塩 （公知化合物） 化合物 g ： 2— 〔（ 2—メチルー 1 H—ィ ミダゾルー 1—ィル） メチル〕 一 1―
(3—プロピルフエニル） 一 1—ブ夕ノン塩酸塩 （公知化合物） 化合物 h ： 2 - C( 2—メチルー 1 H—イ ミダゾルー 1一ィル） メチル〕 ― 1―
(4— ト リフルォロメチルー 5， 6， 7， 8—テトラヒドロー 1ーナ フチル） ― 1—ブ夕ノン塩酸塩 （実施例 1 2の化合物） 化合物 i ： 2— 〔（ 2—メチルー 1 H—イ ミダゾルー 1一ィル） メチル〕 一 1―
(4—プロポキシ一 1一インダニル） 一 1—ブ夕ノン塩酸塩 （実施例
21の化合物）
対照薬物 1 ：塩酸フラボキサ一ト 対照薬物 2 ：塩酸ブロピベリン
表 1 ラッ ト律動性膀胱収縮に対する作用 ( 5 m g / k g i . v . ) 薬物 延長係数 n
化合物 a 1 0 . 2 8 ± 5 . 7 2 3
化合物 b 9 . 1 3 ± 5 . 6 8 3
化合物 c 1 8 . 0 1 ± 7 . 1 8 3
化合物 d 9 . 1 9 ± 3 . 9 1 3
化合物 e 9 . 6 0 ± 0 . 9 7 3
化合物で 9 . 3 8 ± 1 . 3 3 3
化合物 g 8 . 3 2 ± 3 . 6 2 3
化合物 h 2 8 . 9 7 ± 4 . 6 9 3
化合物 i 9 . 4 6 ± 1 . 3 8 3 薬物 延長係数 n
対照薬物 1 4 . 7 3 ± 0 . 8 8 6
対照薬物 2 6 . 5 6 ± 1 . 4 9 6 試験例 2
下記の化合物 （薬物） にっき、 下記の評価方法 1及び 2に従って薬理活性を評 価した。
〔薬物〕
化合物 A 1— ( 4ーメ トキシ一 5， 6 , 7， 8—テトラヒ ドロ 1一ナフチル
) — 2—ピロリジノメチル一 1—ブ夕ノン塩酸塩
化合物 B ： 1— ( 4—ブトキシ一 5， 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロ一 1一ナフチル
) — 2—ピロリジノメチルー 1—ブタノン塩酸塩
化合物 C ： 1一 （4—ペンチルォキシー 5， 6， 7， 8—テトラヒドロー 1ーナ フチル） 一 2—ピロリジノメチルー 1—ブタノン塩酸塩 対照薬物 1 ：塩酸フラボキサ一ト 対照薬物 2 ：塩酸プロピベリン
〔評価方法 1〕
試験例 1記載の評価方法 1記載の方法に従って行った。その結果を表 2に示す ( 表 2 ラ、ソト律動性膀胱収縮に対する作用 （5mg/kg v.) 薬物 延長係数 n 化合物 A 10. 37 ± 3. 47 化合物 B 8. 77 ± 2. 50 化合物 C 16. 98 ± 1. 85 対照薬物 1 4. 73 ± 0. 88 対照薬物 2 6. 56 ± 1. 49
〔評価方法 2〕
ラッ ト静止膀胱内圧に対する作用
蓄尿機能に対する作用は静止膀胱内圧低下作用により評価した。
ェ一テルで導入麻酔した後、 ウレタン （ l g/kg， i . p.) の麻酔下にお いて、 腹部を正中切開し、 膀胱頂部に小切開を施しポリエチレン力ニューレを挿 入して結紮した。 ポリエチレン力ニューレの他端には、 膀胱内圧測定用のトラン スデュ一サ一を接続した。 膀胱内に適量 （0. 5 ml前後） の生理食塩水を注入 し、 膀胱内圧が 1 O cmH 2 0程度で一定になるように維持した。 薬物は頸静 脈に留置した力ニューレより投与した。 薬物投与前の膀胱内圧を 100%とし、 薬物投与後の膀胱内圧の相対値 （％) を求め、 1 00%からその相対値を引いた 値をその薬物の静止膀胱内圧低下作用とした。 評価結果を表 3に示す。 表 3 ラヅ ト静止膀胱内圧低下作用 （10mg/kg i. v.) 薬物 (%) n 生理食塩水 4. 08 ± 2. 17 4 化合物 C 8. 19 ± 1. 89 4 次に、 下記一般式 （9) で示される化合物について説明する
下記一般式 （9)
Figure imgf000033_0001
Ar '— C— 9一 (CH2)m— 13 (9)
R 2
〔式中、 A r"は無置換又は置換されたインダニル基、 同テトラヒドロナフチル 基又は同ナフチル基を示し、 と R2は同一又は異なって水素原子又は低級アル. キル基を示し、 mは 1〜2の整数を示し、 B 2は無置換又は置換されたイミダゾ リル基、 イミダゾリニル基又はイミダゾリジニル基を示す。〕 で示される芳香族 ケトン誘導体又はその薬理学的に許容される塩はいずれもカルシウムチャンネル 拮抗作用を有するものであり、 カルシウム拮抗剤として有用である。
この一般式に含まれる代表的な化合物は一般式 （A) のところで例示した。 一 般式 （9) に含まれ、 一般式 （A) には含まれない化合物例としては例えば、 1 - (4ーメ トキシー 1—ナフチル） 一2—メチル一3— （2—メチルー 1 H—ィ ミダゾルー 1—ィル） 一 1—プロパノン塩酸塩等が挙げられる。
一般式（9)の化合物をカルシウム拮抗剤として使用するとき、一般式（9) の化合物単独でもよいが通常、 前記医薬用添加剤と組み合わせて、 一般式 （9) の化合物 0. 0 1〜98重量％、 好ましくは 0. 1〜95重量％及び残部医薬用 添加物とから医薬組成物として用いられる。 製剤化してカルシウム拮抗剤として 使用する場合、 製剤形態は特に限定はない。 通常 粉剤、 顆粒剤、 錠剤、 カブセ ル剤、 注射剤等に製剤することができる。 製剤中の一般式 （9) で表される本発 明化合物並びにこれらの薬理学的に許容される塩の量は 0. 0 1〜100重量％ の範囲、 好ましくは 0. 0 1~98重量％、 より好ましくは 0. 1〜95重量％ である。 投与方法は、 経口、 直腸、 鼻腔、 局所 （パッカル及び舌下を含む）、 膣、 膀胱、 非経口 （皮下、 筋肉内、 静脈内及び皮内を含む） 及び経皮 （軟膏、 クリー ム、 貼付剤等） を含むいずれかの適切な経路で投与されうる。 好ましい経路は、 患者の症状及び年齢並びに治療する症状の状態によって決定される。 投与量は投 与経路、 患者の年齢並びに治療すべき実際の症状等により異なるが、 例えば成人 に経口投与する場合、 有効成分として 1日 0. lmg〜 2000 mg、 好ましく は lmg〜 100mgとすることができ、 1日 1〜数回に分けて投与できる。
〔評価 B〕
i n v i t r oにおけるカルシウム拮抗作用についての試験方法及び結果を示 す。
ラット摘出膀胱平滑筋に対するカルシウム拮抗作用の評価は阿部らの方法 〔日薬 理誌 90， 33〜40 ( 1987 )〕 に準じて行った。
〔評価方法〕
ラット摘出膀胱平滑筋に対するカルシウム拮抗作用
Wi s t ar系雄性ラットを放血致死後、 開腹して膀胱全体を摘出し、 カルシ ゥムー f r e eの Kr e b s— Henz e r i t e液中にて 4 x 5〜l 0 mm程 度の大きさの膀胱切片標本を作成した。 37° Cの K r e b s— He n z e r i t e液をマグヌス管中に満たした中に標本を吊るし、 1 gの負荷を掛けながら 1 時間平衡させ （ 1 gの負荷は 1 5分毎に 3回掛ける）、 7 OmM塩化カリウム水 溶液で収縮させた後より実験を開始した。 Kr eb s— Henz e r i t e液及 びカルシウム一: f r e eの Kr e b s— He nz e r i t e液でそれそれ 30分 間ずつ洗浄した後、 カルシウム一 f r e eの 70 mM塩化カリウム液を加え、 1 0分後から塩化カルシウム水溶液を累積投与した。 これをコントロールとする。 累積投与によるマグヌス管中のカルシウム濃度の変化は 3 χΜ、 10 1\4、 30 juM 100 uM 300 j M, 1 mM、 3mM、 10 mMとした。 その後もう 一度同じ操作を繰り返すが、 被験薬の投与は塩化カルシウム水溶液の累積投与の 10分前に行った。 コントロールの 10 mM塩化カルシウム水溶液投与時の収縮 力を 100%とし、 被験薬投与後の 1 OmM塩化カルシウム水溶液投与時の収縮 力との相対値 （％) を求め、 100 %から引いた値をその被験薬の持つカルシゥ ム拮抗作用とした。 上記試験方法に従い、 後記実施例で得た下記表 4中に実施例番号で示す化合物 及び対照薬 A (塩酸フルナリジン）について評価を行った。結果を下記表 4に示す。 表 4 ラ、ソト摘出膀胱平滑筋に対するカルシウム拮抗作用 薬物濃度 10"5M
実施例 カルシウム拮抗作用 （％)
1 63. 8土 3. 2 (n= 4
2 55 , 7 ± 1 0 7 (n= 3 )
3 67 3土 3 6 (n= 3)
4 77 0土 4 7 (n= 3)
5 70 1土 6 3 (n= 3)
7 6 1 9 ± 14 7 (n= 3)
10 76 7 (n= 2)
1 2 68 5 (n= 2)
対照薬 A 52 6土 6 (n= 3) 次に、 本発明における新規化合物についての製造法を実施例で具体的に示す < 実施例 1
1— (4ーメ トキシ一 5， 6 , 7 , 8—テトラヒドロ一 1一ナフチル） 一2— メチルー 3— ( 2—メチルー 1 H—イミダゾ、ルー 1—ィル） 一 1—プロパノン塩 酸塩の製造
1一 （4ーメトキシー 5， 6 , 7 , 8—テトラヒドロ一 1一ナフチル） 一 2— メチル一 3—ピロリジノー 1—プロパノンのヨウ化メチル塩 （ 1. 03 g, 2. 5 mmo 1) をメタノールに溶解し、 2—メチルー 1H—ィミダゾール （0. 2 5 g3 3. Ommo 1) を加え 3時間還流した。 溶媒を減圧下留去し水を加えェ —テルで抽出した。 エーテル層から 1 N塩酸で抽出したのち、 水層を酢酸ェチル で洗浄後、 さらにその水層から塩化メチレンで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾 燥後溶媒を減圧下留去し、 得られた粗結晶を酢酸ェチルで懸濁精製することによ り 1一 （4—メトキシー 5 , 6， 7， 8—テトラヒドロ一 1一ナフチル） 一 2— メチル一3— （2—メチル一 1H—イミダゾル一 1—ィル） 一 1—プロパノン塩 酸塩 （27 1mg, 0. 78 mm o l， 3 1 %) を得た。
MS (m/z) : 313 〔M + H〕 +
1 H-NMR (CD 3 OD) σ (p pm) ; 1. 23 (3H， d， J= 6. 9 H z)， 1. 45〜； L . 90 (4H)， 2. 46〜 2. 8 1 (6H)， 2. 82〜 3. 05 ( 1 H, m)， 3. 87 (3 H， s)， 4. 03〜 4. 23 ( 2 H), 4. 5 4 ( 1 H， dd， J = 14. 8 , 1 0. 7 H z ), 6. 8 1 ( 1 H, d, J= 1 0. 7Hz)， 7. 39 ( 1 H， d, J = 1. 6Hz), 7. 58〜 7. 63 ( 2 H) 実施例 2
2— 〔（ 1 H—イミダゾルー 1一ィル） メチル〕 一 1— (4—メ トキシ一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロ一 1—ナフチル） 一 1—ブ夕ノン塩酸塩の製造
2—ェチルー 1— (4ーメ トキシ一 5 , 6， 7, 8—テトラヒドロ一 1一ナフ チル） 一 2—プロペン一 1—オン （ 150mg, 0. 6 1 mmo 1 ) を 2mlの 酢酸ェチルに溶解しイミダゾ一ル （ 106mg, 1. 6mmo l) を加え室温で 24時間攪拌した。 0. 5 N塩酸で抽出後さらにその水層から塩化メチレンで抽 出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下留去し得られた粗結晶をエーテ ルで懸濁精製することにより 2— 〔（ 1 H—イ ミダゾル一 1—ィル） メチル〕 一 1 - (4-メ トキシ一 5， 6 , 7， 8—テトラヒ ドロ一 1—ナフチル） 一 1—ブ 夕ノン塩酸塩 （ 127mg， 0. 36 mmo 1 , 59%) を得た。
MS (m/z) : 31 3 〔M + H〕 +
1 H-NMR (CD OD) δ (p pm) ; 0. 93 ( 3 H, t , J = 7. 5 Hz), 1. 50〜； L . 90 ( 6 H), 2. 43〜2. 82 (3 H), 2. 90〜 3. 10 ( l H, m)， 3. 86 (3H, s), 3. 99〜 4. 1 3 ( l H， m), 4. 38 ( 1 H， dd, J = 1 3. 6， 4. 6 Hz), 4. 68 ( 1 H, dd, J = 1 3. 6 , 9. 9 H z)， 6. 80 ( 1 H， d , J = 8. 8 H z ), 7. 4 9 ( 1 H， t , J = 1. 7Hz), 7. 57 ( 1 H， d， J = 8. 8 H z ), 7. 69 ( 1 H， d， J= l . 7Hz)， 8. 93 ( 1 H， b r ) 実施例 3
1一 （4—メ トキシー 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロ一 1—ナフチル） 一 2— 〔（ 2—メチルー 1 H—イ ミダゾルー 1一ィル） メチル〕 一 1ーブ夕ノン塩酸塩 の製造
2—ェチルー 1一 （4ーメ トキシ一 5 , 6， 7， 8—テトラヒ ドロー 1一ナフ チル） 一 2—プロペン一 1一オン （ 150mg， 0. 6 1 mmo 1 ) を 3mlの 酢酸ェチル ： メタノール（ 2 ： 1 )混合溶媒に溶解し 2—メチルイ ミダゾール（ 1 02 mg, 1. 2 mmo 1 ) を加え室温で 24時間攪拌した。 0. 5 N塩酸で抽 出後さらにその水層から塩化メチレンで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後溶 媒を減圧下留去し得られた粗結晶をエーテルで懸濁精製することにより 1一 （4 ーメ トキシ一 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロー 1—ナフチル） 一 2— 〔（ 2—メ チルー 1 H—ィ ミダゾルー 1一ィル） メチル〕一 1—ブ夕ノン塩酸塩（73mg, 0. 20 mmo 1 , 33%) を得た。
MS (m/z) : 327 〔M + H〕 +
1 H-NMR (CD OD) δ (p pm) ; 0. 95 (3H, t， J = 7. 5 H z), 1. 5 1〜： L . 89 (6 H), 2. 45〜 2. 80 (6H), 2. 87〜 3. 09 ( l H， m), 3. 86 (3 H， s), 4. 0 0〜 4. 1 6 ( l H, m)， 4. 2 1 ( 1 H, d, J = 4. 2 H z), 4. 56 ( 1 H, dd, J = 1 3. 6 , 1 0. 3 H z ), 6. 8 0 ( 1 H, d， J = 8. 7 H z ), 7. 3 6 ( 1 H， d， J = 2. 2 H z ), 7. 5 8 ( 1 H， d， J = 8. 7 H z), 7. 60 ( 1 H， d， J = 2. 2 H z ) 実施例 4
2 - 〔（ 2—ェチル一 1 H—イミダゾルー 1一ィル） メチル〕 一 1— (4ーメ トキシー 5 , 6 , 7， 8—テトラヒドロー 1—ナフチル） 一 1ーブ夕ノン塩酸塩 の製造
2—ェチルー 1一 （4—メ トキシ一 5， 6， 7， 8—テトラヒドロー 1—ナフ チル） 一 2—プロベン一 1—オン （ 1 5 0mg， 0. 6 1 mmo 1 ) を 2mlの 酢酸ェチルに溶解し 2—ェチルイミダゾ一ル （ 1 04mg, 1. l mmo l) を 加え室温で 24時間攪拌した。 0. 5 N塩酸で抽出後さらにその水層から塩化メ チレンで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下留去し得られた粗結 晶をエーテルで!！濁精製することにより 2— 〔（ 2—ェチルー 1 H—イミダゾル — 1一ィル） メチル〕 一 1— (4—メ トキシー 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒドロ一 1一ナフチル） ― 1一ブ夕ノン塩酸塩 （66mg, 0. 1 7 mmo 1 , 28%) を得た。
MS (m/z) : 34 1 [； M + H〕 +
' H-NMR (CD 3 OD) δ (p pm)； 0. 9 5 (3 H, t , J= 7. 5 H z), 1 , 4 1 (3 H, t , J = 7. 6Hz), 1. 5 0〜 1. 89 (6H)， 2. 46〜 2. 8 1 (4H)， 3. 1 2 ( 2 H, q, J = 7. 6 H z), 3. 87 (3 H, s)， 4. 00〜4. 24 ( 2 H), 4. 58 ( 1 H, dd, J= 1 3. 6 , 1 0. 3 Hz), 6. 80 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz), 7. 39 ( 1 H, d, J = 2. 1 H z ), 7. 5 8 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z), 7. 60 ( 1 H， d, J = 2. 1 H z) 実施例 5 2— 〔（ 2—ェチルー 4—メチルー 1 H—イ ミダゾル一 1一ィル） メチル〕 一 1— (4—メ トキシー 5， 6， 7， 8—テトラヒドロー 1—ナフチル） 一 1—ブ 夕ノン塩酸塩の製造
2—ェチルー 1— (4ーメ トキシ一 5 , 6, 7 , 8—テトラヒドロー 1一ナフ チル） 一 2—プロペン一 1—オン （ 275 mg , 1. 1 mm o 1 ) を 5 m 1のメ 夕ノールに溶解し 2—ェチル一4ーメチルイミダゾール （ 149mg, 1. 4m mo 1 ) を加え室温で 24時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去後エーテルを加え水 で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去後 4 N塩酸—ジォキ サン溶液を加えた。 溶媒を減圧下留去後得られた粗結晶をエーテルで懸濁精製す ることにより 2— C( 2ーェチルー 4—メチル一 1 H—ィミダゾルー 1—ィル） メチル〕一 1 _ (4—メ トキシ一 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒドロー 1—ナフチル） 一 1ーブ夕ノン塩酸塩 （36 1mg, 0. 92mmo l, 84%) を得た。
MS (m/z) : 355 〔M + H〕 +
1 H-NMR (CD 3 OD) δ (p pm) ; 0. 94 (3H, t s J = 7. 5 H z), 1. 38 (3 H， t , J = 7. 6 H z ), 1. 50~ 1. 93 ( 6 H), 2. 22 ( 3 H, d5 J = 1. l Hz)， 2. 48~3. 00 (4H)， 3. 04 ( 2 H， q3 J = 7. 6 Hz), 3. 87 (3H， s)， 3. 93〜 4. 15 (2H)， 4. 47 ( 1 H， dd, J = 1 3. 6， 10. 0Hz)， 6. 81 ( 1 H, d, J = 8. 7 H z), 7. 23 ( 1 H， d， J= l . l Hz)， 7. 56 ( 1 H, d, J = 8. 7 H z) 実施例 6
2— 〔（ 1 H—イミダゾルー 1一ィル） メチル〕 一 1— (4—プロポキシ一 5 , 6 , 7， 8—テトラヒドロー 1—ナフチル） 一 1—ブ夕ノン塩酸塩の製造
1— (4—プロポキシ一 5， 6 , 7， 8—テトラヒドロー 1—ナフチル） ー 2 一ピロリジノメチルー 1—ブ夕ノンのヨウ化メチル塩 （ 1. 55 g， 3. 2mm o 1) を 1—プロパノール 6 mlに溶解し、 ィミダゾ一ル （0. 42 g， 6. 2 mmo 1 ) を加え 95° Cで 1. 5時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去しアンモニ ァ水を加え酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下留去 し、 4 N塩酸一ジォキサン溶液を加えた。 溶媒を減圧下留去後得られた粗結晶を エーテルで懸濁精製することにより 2— 〔（ 1 H—ィミダゾル一 1一ィル） メチ ル〕 一 1— (4—プロポキシ一 5， 6 , 7， 8—テトラヒドロー 1一ナフチル） - 1ーブ夕ノン塩酸塩 （0. 85 g， 2. 3 mmo 1 , 72%) を得た。
MS (m/z ) : 34 1 〔M + H〕 +
(遊離塩基のデ一夕）
1 H-NMR (CD C 1 ) δ (p pm)； 0. 9 1 (3 H, t , J= 7. 5 H z)， 1. 05 (3H， t， J = 7. 4Hz), 1. 44〜： L . 9 1 (8H), 2. 4 6〜2. 8 5 (3 H)， 2. 9 0〜3. 1 3 ( l H, m)， 3. 54〜3. 6 8 ( l H， m)， 3. 9 3 ( 2 H, t， J = 6. 3 H z ), 4. 0 2 ( 1 H， d d, J= 1 3. 8 , 4. 9 H z ), 4. 4 3 ( 1 H, dd， J = 1 3. 8， 9. 1 H z ), 6. 58 ( 1 H， d， J = 8. 5 Hz )， 6. 88 ( 1 H， s )， 6. 9 9 ( 1 H, s ), 7. 1 5 ( 1 H， d， J = 8. 5 H z), 7. 48 ( 1 H, s) 実施例 7
2 - C( 2—メチル一 1 H—ィ ミダゾルー 1一ィル） メチル〕 一 1一 （4ーブ 口ポキシ一 5， 6， 7， 8—テトラヒドロー 1—ナフチル） 一 1—ブ夕ノン塩酸 塩の製造
1一 （4—プロポキシ一 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒドロー 1一ナフチル） 一 2 一ピロリジノメチルー 1ーブ夕ノンのヨウ化メチル塩 （ 1. 55 g， 3. 1 mm o 1 ) を 1—プロパノール 6 m 1に溶解し、 2—メチルイミダゾ一ル （ 0. 5 1 g, 6. 2mmo 1) を加え 9 5° Cで 1. 5時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去 しアンモニア水を加え酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を 減圧下留去し、 4 N塩酸—ジォキサン溶液を加えた。 溶媒を減圧下留去後得られ た粗結晶をエーテルで懸濁精製することにより 2— 〔（ 2—メチル一 1 H—イミ ダゾル一 1—ィル） メチル〕 一 1— (4一プロポキシ一 5， 6， 7， 8—テトラ ヒドロ一 1一ナフチル） 一 1—ブ夕ノン塩酸塩 （0. 97 g, 2. 5 mmo 1 , 86 %) を得た。 S (m/z ) : 355 〔M + H〕 +
(遊離塩基のデ一夕）
1 H-NMR (CD C 1 a ) δ (p pm)； 0. 92 (3H， t， J = 7. 5 H z), 1. 05 (3 H， t， J = 7. 4Hz), 1. 45〜 1. 92 (8H)， 2. 4 1 (3 H, s ), 2. 48〜 2. 74 (3H)， 2. 93~3. 1 3 ( 1 H, m), 3. 50〜 3. 65 ( l H, m), 3. 88 ( 1 H， dd, J = 14. 0， 4. 9Hz), 3. 93 ( 2 H, t , J = 6. 3Hz), 4. 33 (1 H， d d , J = 14. 0 , 9. 1 H z), 6. 58 ( 1 H, d， J = 8. 5 H z ), 6. 7
9 ( 1 H， d, J = 1. 3Hz)， 6. 83 ( 1 H, d, J= l . 3 Hz), 7.
10 ( 1 H， d， J = 8. 8 H z) 実施例 8
2— 〔（ 2—ェチル— 1 H—イ ミダゾルー 1—ィル） メチル〕 一 1一 （4—プ 口ポキシ一5 , 6 , 7 , 8—テトラヒドロー 1—ナフチル） 一 1ーブ夕ノン塩酸 塩の製造
1— (4—プロポキシ一 5 , 6， 7, 8—テトラヒドロー 1—ナフチル） 一2 —ピロリジノメチル一 1ーブ夕ノンのヨウ化メチル塩 （ 1. 55 g, 3. 2 mm o 1 ) を 1一ブロパノール 6 m 1に溶解し、 2—ェチルイ ミダゾ一ル （ 0. 60 g, 6. 21111110 1) を加ぇ95° Cで 1. 5時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去 しアンモニア水を加え酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を 減圧下留去し、 4 N塩酸一ジォキサン溶液を加えた。 溶媒を減圧下留去後得られ た粗結晶をエーテルで懸濁精製することにより 2— 〔（2—ェチルー 1 H—ィミ ダゾル一 1—ィル） メチル〕 一 1— (4一プロポキシ一 5， 6， 7， 8—テトラ ヒドロ一 1一ナフチル） 一 1—ブタノン塩酸塩 （0. 84 g, 2. 0 mmo 1 , 64%) を得た。
MS (m/z) : 369 〔M + H〕 +
(遊離塩基のデ一夕）
1 H-NMR (CD C 13 ) δ (p pm)； 0. 92 (3H, t， J = 7. 5 H z), 1. 05 ( 3 H， t , J = 7. 4Hz ), 1. 36 ( 3 H, t， J = 7. 5 Hz )， 1. 47〜 1. 9 1 (8 H), 2. 3 9〜2. 88 ( 5 H), 2. 9 1 〜3. 1 2 ( 1 H， m)， 3. 5 0〜 3. 7 0 ( l H， m)， 3. 9 0 ( 1 H， d d， J = 1 4. 0 , 4. 8 H z ), 3. 9 3 ( 2 H, t， J = 6. 3 H z)， 4. 34 ( 1 H， dd, J = 1 4. 0， 9. 1 H z), 6. 58 ( 1 H， d, J = 8. 6 H z ), 6. 78 ( 1 H, d, J = 1. 3 H z), 6. 87 ( 1 H, d, J = 1. 3 Hz), 7. 09 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z ) 実施例 9
3— （2—メチルー 1 H—イ ミダゾルー 1—ィル） 一 1— (4一プロポキシ一 5， 6， 7 , 8—テトラヒ ドロー 1—ナフチル） _ 1一プロパノン塩酸塩の製造
1— (4—プロポキシ一 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒドロ一 1—ナフチル） 一 2 一ペンテン一 1一オン （ 40 0 mg， 1. 6 mmo l)、 2—メチルイ ミダゾー ル （ 246mg, 3. 0 mmo 1 ) をメタノール 5 m 1に溶解し、 50° Cで 5 時間加熱した。 溶媒を減圧下留去後エーテルを加え水洗した。 エーテル層から 1 N塩酸で抽出後、 さらに塩酸層から塩化メチレンで抽出し、 硫酸マグネシウムで 乾燥した。 溶媒を減圧下留去後、 生成した粗結晶をエーテルで懸濁精製すること により 3— ( 2—メチルー 1 H—イ ミダゾル一 1一ィル） 一 1一 （4—プロポキ シ一 5， 6， 7 , 8—テトラヒ ドロー 1一ナフチル） 一 1一プロパノン塩酸塩（ 1 9 5 mg, 0. 54 mmo 1 , 34%) を得た。
MS (m/z) : 327 〔M + H〕 +
(遊離塩基のデ一夕）
1 H-NMR (CD C 1 ) δ (p pm)； 1. 06 (3 H, t , J= 7. 4 H z)， 1. 6 1〜； L . 9 3 ( 6 H)， 2. 60〜 2. 72 ( 2 H, b r ), 2. 8 0〜3. 0 3 ( 5 H), 3. 3 7〜3. 5 2 ( 2 H, b r), 3. 9 8 ( 2 H, t , J = 6. 4 H z ), 4. 3 8〜 4. 58 ( 2 H, b r), 6. 6 7 ( 1 H， d, J = 8. 7 H z ), 7. 1 9 ( 2 H, s ), 7. 5 6 ( 1 H, d, J = 8 · 7 H z ) 実施例 1 0 1— (4—プロモー 5 , 6 , 7， 8—テトラヒドロ一 1—ナフチル）一 2—〔（ 2 ーメチルー 1 Η—イミダゾル— 1—ィル） メチル〕 一 1一ブ夕ノン塩酸塩の製造
1— (4—プロモー 5， 6 , 7， 8—テトラヒドロ一 1一ナフチル） 一 2—ピ ロリジノメチルー 1—ブタノンのヨウ化メチル塩（834 mg, 1. 6 mmo 1 ) を 1一プロパノール 6 m 1に溶解し、 2—メチルイミダゾ一ル（ 0. 30 g, 3. 7mmo 1) を加え 95° Cで 3時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去しアンモニア 水を加えエーテルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下留去し、 4 N塩酸一ジォキサン溶液を加えた。 溶媒を減圧下留去後得られた粗結晶をエー テルで懸濁精製することにより 1— (4—ブロモ一 5， 6， 7， 8—テトラヒド 口一 1一ナフチル） 一 2— 〔（ 2—メチルー 1 H—イ ミダゾルー 1—ィル） メチ ル〕 一 1一ブ夕ノン塩酸塩 （ 0. 3 1 g， 0 , 76 mmo 1 , 46 ) を得た。 MS (m/z)： 375 , 377 〔M + H〕 +
(遊離塩基のデータ）
1 H-NMR (CD C 1 a ) δ (p m)； 0. 93 (3H, t， J = 7. 5 H z)， 1. 5 1〜 1. 92 (6H), 2. 39 (3 H, s)， 2. 78 (4H， q, J = 6. 2 H z ) 3 3. 60〜 3. 74 ( 1 H， m)， 3. 93 ( 1 H, dd, J = 14. 1， 5. l H z)， 4. 32 ( 1 H， dd， J = 14. 1 , 8. 9 H z)， 6. 78 ( 1 H， d， J = 1. 3 Hz)， 6. 83 ( 1 H， d， J = 1. 3Hz)， 7. 42 ( 1 H， s)， 7. 81 ( 1 H， d, J= l . 8Hz) 実施例 1 1
2—ピロリジノメチルー 1一 （4一トリフルォロメチル一 5， 6, 7， 8—テ トラヒドロ一 1一ナフチル） 一 1—ブ夕ノンの製造
4— (4—トリフルォロメチルー 5， 6, 7， 8—テトラヒドロー 1一ナフチ ル） 一 1ーブ夕ノン （85 Omg， 3. 14mmo l)、 塩酸ピロリジン一イソ プロパノール溶液 〔2M〕 （ 2. Oml , 4. 00 mm o 1 )、 パラホルムアル デヒド （ 189mg, 6. 29 mmo 1 ) の混合物に濃塩酸をパスツールピぺヅ トで 1滴加え 7時間還流した。 反応液を減圧下濃縮後 0. 5 N塩酸を加え、 酢酸 ェチルで洗浄した。アンモニア水で水層をアル力リ性として酢酸ェチルで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮後残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィ一 〔溶離液：へキサン一酢酸ェチル （ 1 : 1 )〕 によって精製して 2—ピ ロリジノメチルー 1— ( 4—ト リフルォロメチル一 5 , 6， 7 , 8—テトラヒ ド 口一 1—ナフチル） 一 1ーブ夕ノン （6 7 3mg, 1. 9mmo 1 , 6 1 %) を 得た。
MS (m/z ) : 354 〔M + H〕 +
1 H-NMR (CD C 13 ) δ (p pm) : 0. 88 (3 H， t， J = 7. 4 H z), 1. 50〜 1. 92 ( 1 0 H), 2 . 38〜 2. 52 (4 H), 2. 62 ( 1 H， d d， J = 1 2. 1 , 5. 0 H z )， 2. 86〜 2. 98 ( 5 H), 3. 5 1〜3. 64 ( 1 H， m)， 7. 86 ( 1 H, b r)， 8. 06 ( 1 H， b r ) 実施例 1 2
2 - C( ーメチルー 1 H—ィ ミダゾルー 1—ィル） メチル〕 一 1一 （4ー ト リフルォロメチルー 5 , 6， 7， 8—テトラヒ ドロー 1一ナフチル） 一 1—ブ夕 ノンの製造
2—ピロリジノメチル一 1 _ (4—トリフルォロメチルー 5， 6 , 7， 8—テ トラヒ ドロ一 1—ナフチル） 一 1ーブタノン （43 7mg, 1. 2mmo 1) を 2—プロパノール 1 0 mlに溶解し、 沃化メチル（1. 5 g, 1 0. 6 mmo 1 ) を加え室温で 3時間攪拌した。 析出した結晶を濾取し、 2—メチルイミダゾ一ル
(0. 30 g, 3. 7 mmo 1) を加え 9 5° Cで 3時間攪拌した。 溶媒を減圧 下留去した後エーテルを加え 1 N塩酸で抽出し、 酢酸ェチルで洗浄した。 水層に アンモニア水を加えアルカリ性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウム で乾燥後溶媒を減圧下留去し、 シリカゲルクロマトグラフィー （FL 60 D, 溶 離液：酢酸ェチル） で精製することにより 2 - 〔（2—メチルー 1 H—ィ ミダゾ ルー 1一ィル） メチル〕 一 1— (4—トリフルォロメチル一 5， 6, 7， 8—テ トラヒドロ一 1一ナフチル） 一 1ーブ夕ノン （3 1 1mg， 0， 85 mmo 1 ,
69%) を得た。
MS (m/z) : 365 〔M + H〕 +
1 H-NMR (CD C 1 ) δ (p pm) ; 0. 9 1 (3 H, t， J = 7. 6 H z), 1. 5 3〜 1. 8 9 ( 6 H), 2. 39 (3 H， s ), 2. 80〜2. 9 7 (4 H， m)， 3. 6 5〜 3. 7 9 ( 1 H， m)， 3. 9 5 ( 1 H, d d， J = 14. 1 , 5. l H z)， 4. 3 3 ( 1 H， dd, J= 1 4. 1 , 9. 1 Hz), 6. 78 ( 1 H, d, J = 1. 4 Hz), 6. 8 1 ( 1 H, d, J = 1. 4Hz), 7. 5 2 ( 1 H, s)， 7. 88 ( 1 H， s) 実施例 1 3
2 - 〔（ 2—メチルー 2—ィ ミダゾリン一 1一ィル） メチル〕 一 1一 （4—ブ 口ポキシ一 5， 6， 7 , 8—テトラヒ ドロー 1—ナフチル） 一 1ーブ夕ノンの製
2—ェチルー 1— (4—プロポキシ一 5， 6， 7 , 8—テトラヒ ドロ一 1ーナ フチル） 一 2—プロペン一 1一オン （348 mg， 1. 3mmo l)、 2—メチ ルー 2—イ ミダゾリン （2 1 5mg， 2. 6 mmo 1 ) をメタノールに溶解し室 温で 3時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去後、 シリカゲルクロマトグラフィー （F L 6 0 D, 溶離液 ： 酢酸ェチル） で精製することにより 2— 〔（ 2—メチル— 2 一イ ミダゾリン一 1—ィル） メチル〕 一 1一 (4一プロポキシ一 5， 6， 7 , 8 ーテトラヒ ドロ一 1—ナフチル） 一 1ーブタノン （ 256mg, 0. 72 mmo 1 , 56%) を得た。
MS (m/z) : 357 〔M + H〕 +
1 H-NMR (CD C 1 3 ) 6 (p pm)； 0. 9 1 (3 H， t， J= 7. 5 H z), 1. 06 (3 H, t , J = 7. 4 H z )3 1. 40〜： L . 95 (8 H), 1. 9 6 ( 3 H, s ), 2. 6 2〜 2. 7 4 ( 2 H, m)， 2. 87〜 2. 98 ( 2 H, m), 3. 04〜3. 34 (3 H), 3. 4 1〜 3. 70 (4 H), 3. 9 7
( 2 H, t , J = 6. 4 H z ), 6. 68 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ), 7. 49 ( 1 H， d， J = 8. 7 H z) 実施例 14
1— (4ーメ トキシー 5， 6 , 7 , 8—テトラヒドロー 1—ナフチル） 一 2— メチル一 3— ( 1 , 2 , 4 - ト リァゾル— 1一ィル） 一 1—プロパノン塩酸塩の 1 - (4ーメ トキシ一 5， 6 , 7， 8—テトラヒドロー 1—ナフチル） 一 2— メチルー 3—ピロリジノー 1—プロパノンの沃化メチル塩 （ 1. 40 g， 3. 3 mmo l)ヽ トリェチルァミン （ 1. 0 1 g, 1 0. Ommo l) をエタノール 5mlに溶解し、 1 , 2， 4—トリアゾ一ル （0. 28 g, 4. Ommo l) を 加え室温で 3日間攪拌した。 溶媒を減圧下留去後シリカゲルクロマトグラフィー
(FL 60D, 溶離液：酢酸ェチル） で精製した。 4 N塩酸一ジォキサン溶液を 加え、 溶媒を減圧下留去後得られた粗結晶をェ一テルで！！濁精製することにより
1一 （4—メ トキシー 5 , 6， 7 , 8—テトラヒドロー 1一ナフチル） 一 2—メ チルー 3— ( 1， 2 , 4—トリアゾル一 1—ィル）一 1—プロパノン塩酸塩（0. 82 g, 2. 4 mmo l , 75%) を得た。
MS (m/z) : 300 〔M + H〕 +
1 H-NMR (CD OD) δ (p pm)； 1. 22 (3H， t， J= 7. 3 H z), 1. 50〜 1. 85 ( 4 H), 2. 48〜2. 80 (3H)， 2. 89〜3. 08 ( l H, m)， 3. 86 (3H， s)， 4. 12〜 4. 3 1 ( l H， m), 4. 50 ( 1 H, dd, J = 1 3. 6， 4. 9 Hz), 4. 86 ( 1 H， dd， J = 13. 6， 8. 8 H z), 6. 82 ( 1 H， d, J = 8. 7 Hz), 7. 63 ( 1 H, d, J = 8. 7Hz)， 8. 84 ( 1 H， s)， 9. 86 ( 1 H， s ) 実施例 15
1一 （4—メ トキシー 5 , 6 , 7, 8—テトラヒドロー 1—ナフチル） 一 2— メチル一 3— （ 2—メチルチオ一 1 H—イミダゾル一 1一ィル） 一 1一プロパノ ンの製造
1— (4ーメ トキシ一 5， 6， 7， 8—テトラヒドロ一 1一ナフチル） 一 2— メチル一 2—プロペン一 1一オン （ 1. 22 g, 5. 3mmo l)、 2—メチル チオイミダゾ一ル （ 0. 6 1 g， 5. 3 mmo 1 )、 トリェチルァミン （ 1. 4 ml, 10. Ommo l) をエタノールに溶解し室温で 3日間攪拌した。 溶媒を 減圧下留去した後水を加え酢酸ェチルで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 シリカゲルクロマトグラフィー （BW— 200， 溶離液： 酢酸ェチル ： エタノール = 1 0 : 1 ) で精製することにより 1一 （4—メ トキシ 一 5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロー 1一ナフチル） 一 2—メチルー 3— （2—メ チルチオ一 1 H—イ ミダゾルー 1一ィル） 一 1一ブロパノン （ 465 mg， 1. 3 mmo 1 , 25%) を得た。
MS (m/z ) : 345 〔M + H〕 +
Ή-NMR (CD C 13 ) δ (p pm)； 1. 15 (3 H, t , J= 7. OH z), 1. 57〜： L . 86 (7H)， 2. 49〜2. 83 ( 6 H), 2. 90〜： 3.
1 2 ( 1 H， m), 3. 68〜 3. 99 (5 H)， 4. 36 ( 1 H， dd， J二
14. 0， 8. 2H z), 6. 64 ( 1 H, d， J = 8. 7 H z), 6. 90〜 6. 98 (2H)， 7. 26〜7. 3 1 ( 1 H) 実施例 16
1— (4—メ トキシ一 1ーィンダニル） 一 2— 〔（ 2—メチルー 1 H—イ ミダ ゾル一 1一ィル） メチル〕 一 1—ブ夕ノンの製造
2—ェチルー 1— (4—メ トキシ一 1—ィンダニル） 一 2—プロペン一 1—ォ ン （ 2. 45 g, 10. 6mmo l)、 2—メチルイ ミダゾール （ 1. 23 g,
1 5. 0 mmo 1 ) から実施例 1 3と同様の操作により 1— (4—メ トキシー 1 —ィンダニル） 一 2— 〔（ 2—メチル一 1 H—イ ミダゾルー 1—ィル） メチル〕 一 1—ブ夕ノン （0. 93 g， 3. 0 mmo 1 , 28%) を得た。
MS (m/z) : 3 13 〔M + H〕 +
1 H-NMR (CD C 1 a ) δ (p pm) ; 0. 96 (3H, t , J = 7. 5 H z), 1. 60〜2. 12 ( 4 H)3 2. 70 ( 3 H, s)， 2. 72〜2. 85
(2H， m), 3. 1 1〜 3. 23 (2 H, m), 3. 89 (3H, s), 4. 0 9~4. 25 (2H， m)， 4. 50〜 4. 63 ( l H， m), 6. 84 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z)， 7. 33 ( 1 H, d， J = 2. 2 H z ) 5 7. 55 ( 1 H, d， J = 2. 2Hz), 7. 80 ( 1 H, d, J = 8. 6 Hz) 実施例 17
2 - C( 2—メチルー 1 H—ィ ミダゾル一 1—ィル） メチル〕 一 1— (4ーぺ ンチルォキシ一 5， 6 , 7， 8—テトラヒ ドロ一 1一ナフチル） 一 1—ブ夕ノン の製造
2—ェチルー 1一 （ 4一ペンチルォキシー 5 , 6， 7 , 8—テトラヒ ドロ一 1 一ナフチル） 一 2—プロペン一 1一オン （ 0. 5 1 g, 1. 7mmo l )、 2 - メチルイ ミダゾ一ル （0. 50 g, 6. 1 mmo 1 ) から実施例 1 3と同様の操 作により 2— 〔（ 2—メチル一 1 H—イ ミダゾル一 1—ィル） メチル〕 一 1— (4 一ペンチルォキシー 5， 6， 7 , 8—テトラヒ ドロー 1—ナフチル） 一 1ーブ夕 ノン （0. 65 g， 1. 7 mmo 1 , quant .) を得た。
MS (m/z) : 383 〔M + H〕 +
' H-NMR (CD C 1 ) δ (p pm) ; 0. 9 2 (3 H， t , J = 7. 5 H z)， 0. 9 3 ( 3 H, t， J = 7. 2 Hz), 1. 3 1〜： L . 88 ( 1 2 H), 2. 4 1 ( 3 H， s )， 2. 4 5〜 2. 8 2 ( 3 H)， 2 . 9 3〜 3. 1 2 ( 1 H， m)， 3. 48〜 3. 64 ( 1 H， m), 3. 88 ( 1 H, dd， J = 14. 0 , 4. 9 H z), 3. 9 6 ( 2 H， t， J = 6. 3 H z ), 4. 3 3 ( 1 H， d d, J = 1 4. 0， 9. 2 H z )3 6. 58 ( 1 H， d, J = 8. 6 H z ),
6. 7 8 ( 1 H, d， J = 1. 4Hz), 6. 84 ( 1 H， d， J = 1. 4 H z ),
7. 09 ( 1 H， d， J = 8. 6 H z ) 実施例 1 8
1— (4ーメ トキシー 5， 6 , 7 8—テトラヒ ドロー 1一ナフチル） 一 2— 〔（2—メチルー 1 H—ィ ミダゾル- 1—ィル） メチル〕 一 1—ペン夕ノンの製 造
1— (4—メ トキシ一 5 , 6 , 7， 8—テトラヒドロー 1—ナフチル） 一 2— プロピル一 2—プロペン一 1—オン （0. 5 1 g, 2. 0mmo l)、 2—メチ ルイ ミダゾール （0. 50 g， 6. Immo 1) から実施例 1 3と同様の操作に より、 1— (4—メ トキシ一 5 , 6 , 7， 8—テトラヒドロ一 1—ナフチル） ― 2— 〔（ 2—メチルー 1 H—イ ミダゾルー 1—ィル） メチル〕 一 1— (4一ペン チルォキシー 5， 6 , 7 , 8—テトラヒドロー 1一ナフチル） 一 1—ペンタノン (0. 68 g, 2. 0 mmo 1 , quant .) を得た。 S (m/z ) : 34 1 〔M + H〕 +
1 H-NMR (CD C 1 ) δ (p pm) ; 0. 8 8 (3 H， t， J = 7. 1 H z )， 1 . 1 8〜； L . 8 6 ( 7 H), 2. 4 1 ( 3 H, s ), 2. 4 2〜 2. 8 1
(4 H)， 2. 9 4〜 3. 1 2 ( l H， m)， 3. 5 6〜 3. 7 1 ( l H， m)， 3. 8 3〜 3. 9 2 ( 4 H), 4. 3 3 ( 1 H, d d , J = 1 4. 0， 9. 4 H z ), 6. 6 0 ( 1 H， d , J = 8. 7 H z ), 6. 7 8 ( 1 H， d， J = 1. 3 H z ), 6. 8 3 ( 1 H, d， J = 1. 3 H z ), 7. 0 9 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z) 実施例 1 9
1— ( 4—メ トキシ一 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロ一 1—ナフチル） 一 3— メチルー 2— 〔（ 2—メチルー 1 H—イ ミダゾル一 1一ィル） メチル〕 一 1ーブ 夕ノンの製造
2—イソブロピル一 1一 （4—メ トキシー 5， 6 , 7 , 8—テトラヒドロ一 1 一ナフチル） 一 2—プロペン一 1—オン （ 0. 5 1 g, 2. 0 mmo l )、 2 - メチルイ ミダゾール （ 0. 5 0 g, 6. 1 mmo 1 ) から実施例 1 3と同様の操 作により、 1一 （4—メ トキシー 5 , 6， 7， 8—テトラヒドロー 1—ナフチル） 一 3ーメチルー 2— 〔（ 2—メチルー 1 H—イ ミダゾル一 1一ィル） メチル〕 一 1ーブタノ ン （0. 6 8 g, 2. 0 mmo 1 , qu an t .) を得た。
MS (m/z ) : 34 1 〔M + H〕 +
1 H-NMR (CD C 1 ) δ (p pm) ; 0. 9 9 (3 H， d, J = 6. 8 H z ), 1. 0 1 ( 3 H， d， J = 6. 8 H z ), 1 . 4 6〜 1. 8 8 (4 H), 1. 9 5〜 2. 1 5 ( 2 H), 2. 4 2 ( 3 H, s ), 2. 4 5〜 2. 7 7 ( 2 H)， 2. 9 9〜 3. 2 0 ( l H， m), 3. 4 1〜 3. 5 2 ( l H， m)， 3. 8 2
( 3 H, s )， 3. 9 3 ( 1 H， d d， J = 1 3. 9 , 3. 0 H z )， 4. 4 3
( 1 H, d d， J = 1 3. 9 , 1 0. 6 H z ), 6. 5 7 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ), 6. 7 5 ( 1 H, d , J = 1. 4 H z )， 6. 8 1 ( 1 H， d , J =
1. 4 H z), 7. 0 9 ( 1 H， d, J = 8. 8 H z) 実施例 20
1— (4ーメ トキシ一 5， 6 , 7， 8—テトラヒ ドロー 1—ナフチル） 一 3— (2—メチルー 1 H—ィ ミダゾルー 1—ィル） 一 1—プロパノンの製造の製造
1一 （4—メ トキシー 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒドロ一 1—ナフチル） 一 2— プロペン一 1一オン （0. 5 1 g, 2. 4mmo l)、 2ーメチルイ ミダゾール
(0. 50 g, 6. 1 mmo 1 ) から実施例 13と同様の操作により、 1— (4 —メ トキシー 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロ一 1—ナフチル） 一 3— （2—メチ ルー 1 H—ィ ミダゾルー 1一ィル） 一 1—ブロパノン （0. 7 1 g， 2. 4 mm o 1， quant .) を得た。
MS (m/z) : 299 〔M + H〕 +
1 H-NMR (CD C 1 ) o (p pm) : 1. 62〜： L . 83 (4 H)3 2. 4 1 (3 H， s)， 2. 60〜2. 68 (2 H), 2. 9 1〜2. 99 ( 2 H),
3. 28 (2 H, t , J = 6. 8 Hz), 3. 86 ( 3 H， s)， 4. 27 ( 2 H, t , J = 6. 8 Hz), 6. 67 ( 1 H, d, J = 8. 6 Hz), 6. 86 〜6. 90 (2H, m), 7. 47 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z) 実施例 2 1
2— 〔（2—メチル一 1 H—イ ミダゾル— 1一ィル） メチル〕 — 1— (4—ブ 口ポキシ一 1—インダニル） 一 1—ブ夕ノンの製造
1一 （4—プロポキシ一 1—インダニル） 一 2—ピロリジノメチル一 1ーブ夕 ノンのヨウ化メチル塩 （ 2. 8 g， 6. 0mmo l)、 2—メチルイ ミダゾ一ル
(0. 74 g, 9. Ommo 1) から実施例 7と同様の操作により 2— 〔（ 2— メチル一 1 H—イ ミダゾルー 1—ィル） メチル〕 一 1— (4一プロポキシ一 1一 ィンダニル） 一 1ーブ夕ノン （ 1. 30 g， 3. 8 mmo 1， 63%) を得た。
1 H-NMR (CD C 1 ) δ (p pm)； 0. 96 (3 H, t , J= 7. 6 H z)， 1. 05 (3H, t , J = 7. 3Hz), 1. 60〜 2. 1 1 (6H)， 2.
70 (3 H， s), 2. 73〜2. 84 (2H), 3. 1 0〜3. 22 (2H)，
4. 03 ( 2 H, t , J = 6. 3 Hz), 4. 1 0〜 4. 26 (2H), 4. 4 9〜4. 63 ( 1 H， m)， 6. 8 1 ( 1 H， d， J = 8. 8 Hz), 7. 33 ( 1 H， d， J = 2. l Hz)， 7. 56 ( 1 H, d, J = 2. 1 Hz), 7. 79 ( 1 H, d, J = 8. 7 H z) 産業上の利用の可能性
本発明で使用される芳香族ケトン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩は第 1に優れた排尿反射抑制作用を有しており、 頻尿又は尿失禁の治療又は予防剤と して有用であり、 又第 2にカルシウムチャンネル拮抗作用を有しており、 カルシ ゥム拮抗剤として有用である。

Claims

請求の範囲
1 . 一般式 （A )
0 Ri
Ar— C一 C一 (CHa)m - B 0
( A )
〔式中、 A rは無置換又は置換されたィンダニル基又は同テトラヒドロナフチル 基 （但し 5 , 6 , 7， 8 —テトラヒドロ一 2 —ナフチル基を除く） を示し、 R , と R 2は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示し、 mは 1又は 2の 整数を示し、 B。は無置換又は置換されたィミダゾリル基、 同ィミダゾリニル基、 同ィ ミダゾリジニル基又は同トリアゾリル基を示す。〕 で示される芳香族ケトン 誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
2 . 一般式 （ 1 )
Figure imgf000052_0001
〔式中、 A rは無置換又は置換されたィンダニル基又は同テトラヒドロナフチル 基 （但し 5 , 6， 7 , 8—テトラヒドロ一 2 —ナフチル基を除く） を示し、 と R 2は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示し、 mは 1又は 2の 整数を示し、 Bは無置換又は置換されたイミダゾリル基、 同イミダゾリニル基又 は同トリアゾリル基を示す。〕 で示される芳香族ケトン誘導体又はその薬理学的 に許容される塩。
3 . A rが炭素数 1〜3のアルキル基、 ハロゲン、 炭素数 1〜3のハロゲノアル キル基、 炭素数 1〜 5のアルコキシ基、 ベンジルォキシ基、 水酸基から選択され る置換基を有していてもよいィンダニル基又は同テトラヒドロナフチル基 （但し 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒドロー 2 —ナフチル基を除く） を示し、 と R 2は同 一又は異なって水素原子又は炭素数 1〜5のアルキル基を示し、 Bが炭素数 1〜 3のアルキル基、 炭素数 3〜 5のアルケニル基、 ハロゲン、 ベンジル基、 フエネ チル基、 炭素数 3〜7のシクロアルキル基、 フエニル基、 ニトロ基、 シァノ基又 は炭素数 1〜 3のアルキルチオ基から選択される置換基を有していてもよいィミ ダゾリル基、 同ィミダゾリニル基、 同ィミダゾリジニル基又は同トリァゾリル基 を示す請求の範囲 1又は 2に記載の芳香族ケトン誘導体又はその薬理学的に許容 される塩。
4 . mが整数 1を示す請求の範囲 1〜 3のいずれかに記載の芳香族ケトン誘導体 又はその薬理学的に許容される塩。
5 . A rが炭素数 1〜5のアルコキシ基又はトリフルォロメチル基で置換された インダニル基又は同テトラヒドロナフチル基 （但し 5， 6， 7， 8—テトラヒド ロー 2—ナフチル基を除く） である請求の範囲 1〜4のいずれかに記載の芳香族 ケトン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
6 . Bが無置換又は置換されたィミダゾリル基である請求の範囲 1〜 5のいずれ かに記載の芳香族ケトン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
7 . Bが 2 —メチルイミダゾリル基である請求の範囲 1〜6のいずれかに記載の 芳香族ケトン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
8 . A r基上の置換基が 4位に置換している請求の範囲 1〜7のいずれかに記載 の芳香族ケトン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
9 . がメチル基又はェチル基を示し、 R 2が水素である請求の範囲 1〜 8のい ずれかに記載の芳香族ケトン誘導体又はその薬理学的に許容される塩
1 0 . 請求の範囲 1〜 9のいずれかに記載の芳香族ケトン誘導体又はその薬理学 的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
1 1 . 一般式 （B )
0 Ri
Ar'— C一 C一 (CH2)m - B x
R2 ( B ) 〔式中、 A r ' は無置換又は置換されたインダニル基、 同テトラヒドロナフチル 基、 同ナフチル基又は同フエ二ル基を示し、 R !と R 2は同一又は異なって水素原 子又は低級アルキル基を示し、 mは 1又は 2の整数を示し、 ；8 5{は基8又は基8 tを示し、 基 Bは無置換又は置換されたイミダゾリル基、 同イ ミダゾリニル基又 は同トリァゾリル基、 基 B！はジアルキルァミノ、 ピロリジノ、 ピペリジノ、 ホ モピペリジノ又はモルホリノ基を示す。 但し、 A r ' が無置換又は置換されたフ 工ニル基であるとき、 B x は基 Bを示すものとする。〕 で示される芳香族ケトン 誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する頻尿又は尿失 禁の治療又は予防剤。
1 2 . —般式 （2 )
Figure imgf000054_0001
〔式中、 A r ' は無置換又は置換されたインダニル基、 同テトラヒドロナフチル 基、 同ナフチル基又は同フエ二ル基を示し、 R iと R 2 は同一又は異なって水素 原子又は低級アルキル基を示し、 mは 1又は 2の整数を示し、 Bは無置換又は置 換されたィミダゾリル基、 同ィ ミダゾリニル基又は同トリアゾリル基を示す。〕 で示される芳香族ケトン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とし て含有する頻尿又は尿失禁の治療又は予防剤。
1 3 . A r ' が炭素数 1〜 3のアルキル基、 ハロゲン、 炭素数 1〜3のハロゲノ アルキル基、 炭素数 1〜 5のアルコキシ基、 ベンジルォキシ基、 水酸基から選択 される置換基を有していてもよいインダニル基、 同テトラヒドロナフチル基、 同 ナフチル基又は同フエ二ル基を示し、 R iと R 2は同一又は異なって水素原子又は 炭素数 1〜 5のアルキル基を示し、 Bが炭素数 1〜 3のアルキル基、 炭素数 3〜 5のアルケニル基、 ベンジル基、 フエネチル基、 炭素数 3〜 7のシクロアルキル 基、 フエニル基、 ニトロ基、 シァノ基又は炭素数 1〜3のアルキルチオ基から選 択される置換基を有していてもよいィミダゾリル基、 ィミダゾリニル基又はトリ ァゾリル基を示す請求の範囲 1 2記載の頻尿又は尿失禁の治療又は予防剤。
14. Ar' が無置換又は置換されたテトラヒドロナフチル基又は同フエニル基 を示し、 mが整数 1を示し、 Bが無置換又は置換されたイミダゾリル基を示す請 求の範囲 1 2又は 1 3記載の頻尿又は尿失禁の治療又は予防剤。
15. A r' が炭素数 1〜 5のアルコキシ基又はトリフルォロメチル基で置換さ れたインダニル基又は同テトラヒドロナフチル基を示す請求の範囲 1 2〜14の いずれかに記載の頻尿又は尿失禁の治療又は予防剤。
16. Βが無置換又は置換されたィミダゾリル基を示す請求の範囲 12〜 15の いずれかに記載の頻尿又は尿失禁の治療又は予防剤。
17. Βが、 置換基として 2位に炭素数 1〜 3のアルキル基を有するイミダゾリ ル基である請求の範囲 1 2〜 16のいずれかに記載の頻尿又は尿失禁の治療又は 予防剤。
18. Ar' が 4ーメトキシ一 5， 6 , 7 , 8—テトラヒドロー 1一ナフチル基、 4一トリフルォロメチルー 5 , 6, 7, 8—テトラヒドロー 1一ナフチル基又は 4一プロポキシ一 1一インダニル基であり、 R iがメチル基又はェチル基、 R2が 水素である請求の範囲 12〜 16のいずれかに記載の頻尿又は尿失禁の治療又は 予防剤。
19. 一般式 （8)
Figure imgf000055_0001
〔式中、 A r' 'は無置換又は置換基を有するナフチル基、 同テトラヒドロナフチ ル基又は同インダニル基を示し、 R!と R2 は同一もしくは異なって水素原子又 はアルキル基を示し、 Biはジアルキルァミノ、 ピロリジノ、 ピペリジノ、 ホモ ピペリジノ又はモルホリノ基を示す。〕 に示されるァミノ芳香族ケトン誘導体又 はその薬理学的に許容しうる塩を有効成分として含有することを特徴とする頻尿 又は尿失禁の治療又は予防剤。
2 0 . A r "が 4位に炭素数 1〜 1 0のアルコキシ基を有するテトラヒドロナフ チル基、 B！がピロリジノ基である請求の範囲 1 9に記載の頻尿又は尿失禁の治 療又は予防剤。
2 1 . A r "が 4一ペンチルォキシ一 5， 6 , 7， 8—テトラヒドロ一 1—ナフ チル基であり、 R !がェチル基、 R 2 が水素原子、 mが 1である請求の範囲 1 9 に記載の頻尿又は尿失禁の治療又は予防剤。
2 2 . —般式 （9 )
Figure imgf000056_0001
〔式中、 A r ' 'は無置換又は置換されたインダニル基、 同テトラヒドロナフチル 基又は同ナフチル基を示し、 と R 2は同一又は異なって水素原子又は低級アル キル基を示し、 mは 1〜2の整数を示し、 B 2は無置換又は置換されたイミダゾ リル基、 同イミダゾリニル基又は同イミダゾリジニル基を示す。〕 で示される芳 香族ケトン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する力 ルシゥム拮抗剤。
2 3 . A r "が炭素数 1〜 3のアルキル基、 ハロゲン、 炭素数 1〜3のハロゲノ アルキル基、 炭素数 1〜 5のアルコキシ基、 ベンジルォキシ基、 ベンジル基、 シ ァノ基及び二ト口基から選択される置換基を有していてもよいィンダニル基、 同 テトラヒドロナフチル基又は同ナフチル基を示し、 R iと R 2 は同一又は異なつ て水素原子又は炭素数 1〜 5のアルキル基を示し、 B 2が炭素数 1〜 3のアルキ ル基、 炭素数 3〜 5のアルケニル基、 ハロゲン、 ベンジル基、 フエネチル基、 炭 素数 3〜 7のシクロアルキル基、 フエニル基、 ニトロ基、 シァノ基及びメルカプ ト基から選択される置換基を有していてもよいィミダゾリル基、 同ィミダゾリ二 ル基又は同ィミダゾリジニル基を示す請求の範囲 2 2に記載のカルシウム拮抗 剤。
2 4 . A r ' 'が無置換又は置換されたィンダニル基又は同テトラヒドロナフチル 基を示し、 mが整数 1を示し、 B 2が無置換又は置換されたイミダゾリル基を示 す請求の範囲 22又は 23に記載のカルシウム拮抗剤。
25. Ar"が、 炭素数 1〜 3のアルコキシ基、 ハロゲン、 トリフルォロメチル 基から選択される置換基を有するテトラヒドロナフチル基、 が炭素数 1〜3 のアルキル基、 R 2が水素原子、 mが整数 1、 B2が無置換又は炭素数 1〜 3のァ ルキル基で置換されたィミダゾリル基である請求の範囲 22〜24のいずれかに 記載のカルシウム拮抗剤。
26. B2が、 少なくとも、 2位に 1つの置換基を有するイミダゾリル基である 請求の範囲 22~25のいずれかに記載のカルシウム拮抗剤。
27. 2—ピロリジノメチル一 1一 （4一トリフルォロメチル一 5， 6 , 7, 8 ーテトラヒドロー 1一ナフチル） 一 1—ブ夕ノン及びその薬理学的に許容される
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