WO1999002517A1 - Derives de 6-pyrrolidin-2-ylpyrindines, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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pyrindine
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Alistair Lochead
Samir Jegham
Frédéric Galli
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Sanofi-Synthelabo
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Definitions

  • 6-pyrrolidin-2-ylpyrindine derivatives their preparation and their therapeutic use.
  • R ⁇ represents a hydrogen atom, a (C- L -C ⁇ ) alkyl group or a phenyl (C 1 -C 4 ) alkyl group optionally substituted
  • R 2 represents a hydrogen atom or a group (C 1 - C 4 ) alkyl
  • R 3 , R 4 and R 5 each represent, independently of one another, a hydrogen or halogen atom or a trifluoromethyl, cyano, hydroxy, (C ⁇ -Cg) alkyl or (C 1 - C 6 ) alkoxy.
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • the molecules of general formula (I) have two asymmetric carbon atoms, namely the carbon atom in position 6 and the carbon atom of the pyrrolidine ring to which it is linked; for the same combination of substituents R 1 # R 3 , R 4 and R 5 , the compounds of the invention can therefore exist in the form of 4 different isomers.
  • the compounds of the invention may also exist in the form of bases or of addition salts with acids.
  • the compounds of general formula (I) can be prepared according to a process illustrated by the scheme which follows.
  • a derivative of general formula (II) is reacted, in which X represents a halogen atom and R 2 , R 3 , R and R 5 are as defined above, with diethyl propanedioate in basic medium to obtain , by bis-alkylation, a cyclized diester of general formula (III), which is saponified under acidic, or optionally basic, conditions to the acid of general formula (IV) in which Y represents a hydroxy group; this acid can be transformed into an ester of general formula (IV) in which Y represents an alkoxy group, or alternatively into an einreb amide of general formula (IV) in which Y represents a (N-alkoxy) alkylamino group.
  • the derivative of general formula (IV) is then treated either according to the method described in Tetrah. Lett. (1984) 25 (46) 5271, or according to the method described in J. Med. Chem. (1997) 39 3235.
  • the derivative of general formula (IV) is reacted with the organomagnesium derived from 3-bromopropanamine, the amino function of which is protected by a silylated function, then this function is hydrolyzed in an acid medium;
  • the derivative of general formula (IV) is reacted with N-vinylpyrrolidin-2 - one under basic conditions to form an intermediate which is hydrolyzed in an acid medium.
  • An imine of general formula (V) is obtained which is reduced to the derivative of general formula (VI) by an agent such as sodium borohydride or sodium cyanoborohydride in an appropriate solvent.
  • the cis and trans stereoisomers formed during this step can be separated by chromatography into more polar isomers and less polar isomers.
  • a cis or trans stereoisomer of general formula (VI) with a chiral substrate, for example an S-proline derivative under the coupling conditions.
  • peptide for example in the presence of dicyclohexylcarbodiimide, to obtain a derivative of general formula (I), in which R ⁇ represents a prolinyl group, in the form of a mixture of diastereoisomers which can be separated by chromatography.
  • the enantiomers are then obtained by treating each of the diastereoisomers in an acid medium.
  • the nitrogen of the pyrrolidine ring is alkylated by any known method, for example a reductive methylation according to the Eschweiler-Clarck method (formaldehyde and formic acid), or by reductive amination in the presence of an aldehyde and sodium cyanoborohydride, or alternatively by acylation, to form an amide, which is reduced to amine, by means of an agent such as double hydride lithium and aluminum.
  • R 2 , R 3 , R and R 5 cannot be present in the starting compound of general formula (II); depending on their nature, these substituents can be introduced into one and / or the other of the compounds of general formula (III), (IV), (V), (VI) and (I), in which R 2 , R 3 , R 4 and / or R 5 represent hydrogen atoms, according to all known methods, for example that described in J " . Het. Chem. (1996) 33 1051-1056, optionally after activation of nitrogen from the pyridine ring by formation of the corresponding Itf-oxide.
  • Example 1 (Compounds No. 1 and 2). (2: 1) hydrochlorides of isomers of (+/-) -6-pyrrolidin-2-yl- 6,7-dihydro-5H-1-pyrindine.
  • the medium is concentrated under reduced pressure and the residue is dried in the presence of phosphorus pentoxide. 5.1 g of product are thus obtained in the form of an amorphous solid.
  • the hydrochloride (2: 1) is obtained by usual treatment of the base with hydrochloric acid in ethanol. Melting point: 204-205 ° C. 4.3 Isomers of (+/-) -6-pyrrolidin-2-yl-6, 7-dihydro-5H-1-pyrindine.
  • the isomers obtained (A and B) are separated by chromatography on silica gel, eluting with a 90/10/1 mixture of chloroform, methanol and ammonia. This gives 6.6 g of the least polar isomer (isomer A) and 3.45 g of the most polar isomer (isomer B).
  • the reaction medium is concentrated under reduced pressure, the residue is taken up in 200 ml of ice water and basified by adding a concentrated solution of aqueous sodium hydroxide. Chloroform is extracted, the chloroform extracts are dried and evaporated. The products are obtained as a mixture of diastereoisomers which are separated by chromatography on silica gel, eluting with a 90/10/1 mixture of chloroform, methanol and ammonia. 2.86 g of the least polar diastereoisomer are thus obtained in the form of a thick oil,
  • the solution is cooled to room temperature and l alkalizes by adding a concentrated sodium hydroxide solution. Extraction with chloroform is dried and the extracts are evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with a 90/10/1 mixture of chloroform, methanol and ammonia. The purified product is treated with two equivalents of hydrochloric acid in ethanol. 1.8 g of product are thus obtained in the form of the hydrochloride.
  • step 4.3 From the isomer B obtained in step 4.3, and operating according to the method described in step 4.4, the desired compounds are obtained.
  • the product is salified with hydrobromic acid and the hydrobromide is recrystallized from a mixture of ethanol and propan-2-ol. 0.305 g of compound is obtained.
  • the homogeneous biphasic mixture is stirred and 2.04 g (9.86 mmol) of ruthenium chloride is added.
  • reaction is exothermic and causes the carbon tetra_chloride to reflux for more than one hour.
  • the mixture is allowed to return to room temperature and allowed to stand overnight.
  • the mixture is filtered on paper, the aqueous phase is separated by decantation, it is extracted several times with ethyl acetate and the organic phases are combined. After washing with water, drying over sodium sulfate and evaporation of the solvent under reduced pressure, 59.78 g of compound are isolated.
  • Example 11 (Compound No. 17 and 18). (2: 1) hydrobromide (+/-) -2-methoxy-6-pyrrolidin-2-yl-6, 7-dihydro-5H-1-pyrindine.
  • a saturated aqueous solution of sodium sulphate is added, cooling the mixture to 4 ° C. until the end of gas evolution, and stirring is continued cold for 1 h 30 min.
  • the mixture is filtered by rinsing the solid with methanol, and the solvents are evaporated off under reduced pressure.
  • the compounds of the invention have been the subject of tests which have demonstrated their therapeutic properties.
  • the tissue is thawed slowly and suspended in 3 volumes of buffer. 150 ⁇ l of this membrane suspension are incubated at 4 ° C. for 120 min in the presence of 100 ⁇ l of [ 3 H] 1 nM cytisine in a final volume of 500 ⁇ l of buffer, in the presence or absence of the compound to be tested.
  • the reaction is stopped by filtration through Whatman GF / B TM filters previously treated with polyethyleneimine, the filters are rinsed with twice 5 ml of buffer at 4 ° C., and the radioactivity retained on the filter is measured by liquid scintigraphy.
  • the non-specific binding is determined in the presence of (-) -nicotine at 10 ⁇ M; non-specific binding represents 75 to 85% of the total binding recovered on the filter.
  • the percentage of inhibition of the specific binding of [ 3 H] cytisine is determined, then the IC 50 , the concentration of compound which inhibits 50% of the specific binding, is calculated.
  • the IC 50 values of the compounds of the invention are between 0.001 and 1 ⁇ M.
  • the results of biological tests carried out on the compounds of the invention show that they are powerful and selective cholinergic ligands for nicotinic receptors.
  • these disorders include cognitive alterations, more specifically memory impairment, but also attentional, linked to Alzheimer's disease, to pathological aging (Age Associated Memory Impairment, AAMI), to Parkinson's syndrome, to trisomy 21 ( Do n's syndrome), alcoholic Korsakoff syndrome, vascular dementia (multi-infarct dementia, MID).
  • AAMI Alzheimer's disease
  • AAMI pathological aging
  • Parkinson's syndrome to trisomy 21
  • Do n's syndrome alcoholic Korsakoff syndrome
  • vascular dementia multi-infarct dementia
  • MID multi-infarct dementia
  • the compounds of the invention can also constitute a curative or symptomatic treatment of cerebrovascular accidents and cerebral hypoxic episodes. They can be used in cases of psychiatric pathologies: schizophrenia, depression, anxiety, panic attacks, compulsive and obsessive behaviors.
  • the invention may be useful in the treatment of Crohn's disease, ulcerative colitis, irritable bowel syndrome and obesity.
  • the compounds of the invention can be presented in any form of composition suitable for enteral, parenteral or transdermal administration, such as tablets, dragees, capsules, capsules, suspensions or oral or injectable solutions such as syrups or ampoules, transdermal patches ("patch"), etc., associated with suitable excipients, and dosed to allow daily administration of 0.01 to 20 mg / kg.

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Abstract

Composé répondant à la formule générale (I) dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle ou un groupe phenyl (C1-C4)alkyle éventuellement substitué, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, et R3, R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, cyano, hydroxy, (C1-C6)alkyle ou (C1-C6)alcoxy. Application en thérapeutique.

Description

Dérivés de 6-pyrrolidin-2-ylpyrindines, leur préparation et leur application en thérapeutique.
La présente invention a pour objet les composés de formule générale (I)
Figure imgf000003_0001
dans laquelle
Rλ représente un atome d'hydrogène, un groupe (C-L-C^) alkyle ou un groupe phenyl (C1-C4) alkyle éventuellement substitué, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle, et
R3 , R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, cyano, hydroxy, (C^-Cg) alkyle ou (C1-C6) alcoxy.
Lorsque R2 représente un atome d'hydrogène, les molécules de formule générale (I) comportent deux atomes de carbone asymétrique, à savoir l'atome de carbone en position 6 et l'atome de carbone du cycle pyrrolidine auquel il est lié ; pour une même combinaison de substituants R1# R3, R4 et R5, les composés de l'invention peuvent donc exister sous forme de 4 isomères différents.
Lorsque R2 est différent d'un atome d'hydrogène, l'atome de carbone en position 7 est asymétrique lui aussi ; pour une même combinaison de substituants R1; R2, R3 , R4 et R5, les composés de 1 ' invention peuvent donc exister sous forme de 8 isomères optiques différents.
Les composés de l'invention peuvent encore exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides.
Conformément à 1 ' invention on peut préparer les composés de formule générale (I) selon un procédé illustré par le schéma qui suit . Schéma
Figure imgf000004_0001
(VI) (Il
On fait réagir un dérivé de formule générale (II) , dans laquelle X représente un atome d'halogène et R2 , R3 , R et R5 sont tels que définis ci-dessus, avec le propanedioate de diéthyle en milieu basique pour obtenir, par une bis- alkylation, un diester cyclisé de formule générale (III) , qu'on saponifie dans des conditions acides, ou éventuellement basiques, en acide de formule générale (IV) dans laquelle Y représente un groupe hydroxy ; cet acide peut être transformé en ester de formule générale (IV) dans laquelle Y représente un groupe alcoxy, ou encore en amide de einreb de formule générale (IV) dans laquelle Y représente un groupe (N-alcoxy) alkylamino .
On traite ensuite le dérivé de formule générale (IV) soit selon la méthode décrite dans Tetrah . Lett . (1984) 25(46) 5271, soit selon la méthode décrite dans J. Med . Chem . (1997) 39 3235. Selon la première méthode on fait réagir le dérivé de formule générale (IV) avec 1 ' organomagnésien issu de la 3-bromopropanamine dont la fonction aminé est protégée par une fonction silylée, puis on hydrolyse cette fonction en milieu acide ; selon la seconde méthode on fait réagir le dérivé de formule générale (IV) avec la N-vinylpyrrolidin-2 - one dans des conditions basiques pour former un intermédiaire qu'on hydrolyse en milieu acide. On obtient une imine de formule générale (V) qu'on réduit en dérivé de formule générale (VI) par un agent tel que le borohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium dans un solvant approprié .
Les stéréoisomères cis et trans formés lors de cette étape peuvent être séparés par chromatographie en isomères plus polaires et isomères moins polaires.
Si on le désire on peut, à ce stade, séparer également les énantiomères, par exemple en traitant un stéréoisomêre cis ou trans de formule générale (VI) avec un substrat chiral, par exemple un dérivé de la S-proline dans les conditions de couplage peptidique, par exemple en présence de dicyclohexyl- carbodiimide, pour obtenir un dérivé de formule générale (I), dans laquelle Rλ représente un groupe prolinyle, sous forme de mélange de diastéréoisomêres qui sont séparables par chromatographie. On obtient ensuite les énantiomères en traitant chacun des diastéréoisomêres en milieu acide.
Finalement, et si on désire introduire un groupe Rx différent d'un atome d'hydrogène, on effectue une alkylation de l'azote du cycle pyrrolidine par toute méthode connue, par exemple une méthylation réductrice selon la méthode de Eschweiler- Clarck (formaldéhyde et acide formique) , ou par amination réductrice en présence d'un aldéhyde et de cyanoborohydrure de sodium, ou encore par acylation, pour former un amide, qu'on réduit en aminé, au moyen d'un agent tel que 1 ' hydrure double de lithium et d'aluminium. Pour certains composés, tous les substituants R2 , R3, R et R5 ne peuvent pas être présents dans le composé de départ de formule générale (II) ; selon leur nature, ces substituants peuvent être introduits sur l'un et/ou l'autre des composés de formule générales (III) , (IV) , (V) , (VI) et (I) , dans lesquelles R2 , R3 , R4 et/ou R5 représentent des atomes d'hydrogène, selon toutes méthodes connues, par exemple celle décrite dans J". Het. Chem. (1996) 33 1051-1056, éventuellement après activation de l'azote du cycle pyridine par formation du Itf-oxyde correspondant.
Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses élémentaires, et les spectres I.R. et R.M.N. confirment les struc- tures des composés obtenus.
Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau 1 donné plus loin. Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret "_" ne sert que pour la coupure en fin de ligne ; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace.
Exemple 1 (Composés N°l et 2) . Chlorhydrates (2:1) des isomères de (+/- ) -6-pyrrolidin-2-yl- 6, 7-dihydro-5H-l-pyrindine.
1.1 6 , 7-Dihydro-5H-l-pyrindine-6 , 6-dicarboxylate de diéthyle . Dans un tricol de 500 ml on dissout 3,25 g (0,140 mole) de sodium dans 200 ml d'éthanol. On ajoute 7,53 g (0,047 mole) de malonate de diéthyle et on agite la solution pendant 5 min. On ajoute ensuite 10 g (0,047 mole) de chlorhydrate de 2 , 3-bis-chlorométhylpyridine (décrit dans J". Het. Chem . (1972) 9(4) 843-848) en suspension dans 150 ml d'éthanol et on chauffe le milieu à reflux pendant 6 h.
On filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite. On reprend dans l'eau et on extrait au dichlorométhane . On obtient ainsi 11,9 g de produit sous forme d'huile.
1.2 Chlorhydrate de l'acide 6 , 7-dihydro-5H-l-pyrindine-6- carboxylique . Dans un ballon de 500 ml on chauffe à reflux un mélange de 9,25 g (0,035 mole) de 6 , 7-dihydro-5H-l-pyrindine-6 , 6- dicarboxylate de diéthyle et 200 ml d'acide chlorhydrique concentré pendant 3h.
On concentre le milieu sous pression réduite et on sèche le résidu en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient ainsi 5,1 g de produit sous forme de solide amorphe.
1.3 N-Méthoxy-N-méthyl - 6 , 7-dihydro-5H-l-pyrindine-6-car_ boxamide .
Dans un ballon tricol de 250 ml on introduit 9,9 g (49,6 mmoles) de chlorhydrate d'acide 6, 7-dihydro-5H-l-pyrindine-6- carboxylique en solution dans 120 ml de diméthylformamide . On ajoute 9,65 g (59,5 mmoles) de 1, 1 ' -carbonylbis-lH-imidazole par fractions et on agite le milieu réactionnel jusqu'à la fin du dégagement gazeux. On ajoute 5,8 g (59,5 mmoles) de chlorhydrate de N-méthoxyméthylamine et on poursuit l'agitation pendant 3 h.
On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu dans l'eau et on extrait au chloroforme. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 10/90 d'heptane et d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 7,3 g de produit sous forme d'huile.
1.4 Chlorhydrates des isomères de (+/-) -6-pyrrolidin-2-yl- 6 , 7-dihydro-5Jf-l-pyrindine . Dans un ballon tricol de 250 ml on introduit 2,06 g (10 mmoles) de N-méthoxy-N-méthyl - 6 , 7-dihydro-5H-l-pyrindine-6- carboxamide en solution dans 100 ml d'éther, on ajoute, à température ambiante et pendant 15 min une solution de (30 mmoles) de bromo [3- (2 , 2 , 5, 5-tétraméthyl-l-aza-2 , 5-disila_ cyclopent-l-yl)propyl] magnésium en solution dans 10 ml d'éther, et on agite la solution pendant 15 h. On refroidit à 4°C et on ajoute lentement 20 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 3,55 M dans 1 ' éthanol . On recueille le précipité qui se forme, on le reprend dans 1 ' éthanol et on agite pendant 3 h à température ambiante.
On ajoute à 4°C, 6,28 g (100 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium par portions et on agite à température ambiante pendant 3 h . On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu dans l'eau et on alcalinise par addition de soude concentrée. On extrait au chloroforme pour obtenir les produits bruts de la réaction. On sépare les isomères par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 95/5/0,5 de chloroforme, méthanol et ammoniaque. On obtient ainsi 0,65 g de l'isomère le moins polaire (ci-après désigné par "isomère A") sous forme de solide amorphe qu'on transforme en chlorhydrate (2;1) par la méthode habituelle, Point de fusion : 228-229°C, et 0,27 g de l'isomère le plus polaire (ci-après désigné par "isomère B") sous forme de solide amorphe qu'on transforme en chlorhydrate (2:1) de la même manière, Point de fusion 176-177°C.
Exemple 2 (Composé N°7) .
Chlorhydrate (2:1) de (+/-) -6- (l-méthylpyrrolidin-2-yl) -6, 7- dihydro-5H-l-pyrindine (Issu de l'isomère A).
Dans un ballon de 25 ml on chauffe à 100 °C et pendant 2,5 h un mélange de 0,38 g (1,45 mmoles) de l'isomère A de (+/-)-6- pyrrolidin-2-yl-6, 7-dihydro-5H-l-pyrindine dissous dans 3,5 ml d'acide formique et 3,5 ml d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 37%.
On refroidit le mélange et on ajoute une solution saturée d ' hydrogenocarbonate de sodium. On extrait au chloroforme, on sèche et évapore la phase organique pour obtenir le produit sous forme de base. On le transforme en chlorhydrate (2:1) par addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans 1 ' éthanol . On obtient ainsi 0,25 g de produit. Point de fusion : 87-89°C.
Exemple 3 (Composé N°8) .
Fumarate (2:1) de (+/-) -6- (l-méthylpyrrolidin-2-yl) -6 , 7- dihydro-5H-l-pyrindine (Issu de l'isomère B) .
A partir de l'isomère le plus polaire obtenu lors de l'étape 1.4, en opérant selon la méthode décrite dans l'exemple 2, on obtient le composé final qu'on transforme en fumarate (2:1) . Point de fusion : 116-118°C. Exemple 4 (Composés N°3 et 4) .
Chlorhydrates (2:1) des énantiomères de 6-pyrrolidin-2-yl-
6, 7-dihydro-5H-l-pyrindine (issus de l'isomère A).
4.1 6 , 7-Dihydro-5H-l-pyrindine-6-carboxylate d'éthyle. Dans un ballon de 1 1 , on introduit 38 g (0,193 mole) de chlorhydrate d'acide 6, 7-dihydro-5H-l-pyrindine-6-carboxy_ lique en solution dans 500 ml d'éthanol et on chauffe la solution à reflux pendant 24 h. On refroidit le milieu réactionnel, on évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu dans l'eau et on alcalinise la solution aqueuse par addition de carbonate de potassium. On extrait au chloroforme et on évapore le solvant . On reprend le résidu dans un mélange 97/3 de chloro- forme et de méthanol et on évapore sous pression réduite. On obtient ainsi 15 g de produit sous forme d'huile.
4.2 Chlorhydrate (2:1) de (+/-) -6- (4 , 5-dihydro-3H-pyrrol-2- yl) -6 , 7-dihydro-5H-l-pyrindine . Dans un ballon tricol de 500 ml, on introduit sous argon une solution de 65,5 ml (130 mmoles) d'une solution de diisopro_ pylamidure de lithium dans 1 ' hexane à 2M. On refroidit à -78°C et on ajoute, goutte à goutte, 14,56 g (130 mmoles) de N-vinylpyrrolidin-2 -one en solution dans 100 ml de tetra_ hydrofurane, en 20 min. On agite la solution pendant 1 h à
-70°C. On ajoute alors 25 g (130 mmoles) de 6 , 7-dihydro-5H-l- pyrindine-6-carboxylate d'éthyle en solution dans 100 ml de tetrahydrofurane et on poursuit l'agitation à température ambiante pendant 20 h. On évapore le solvant sous pression réduite et on reprend le résidu dans 500 ml d'acide chlorhydrique aqueux 6 M. On chauffe la solution obtenue à reflux pendant 4 h et on refroidit à 4°C. On l' alcalinise par addition de soude concentrée et on extrait au chloroforme. On obtient ainsi 18 g de produit sous forme d'huile.
On obtient le chlorhydrate (2:1) par traitement habituel de la base par l'acide chlorhydrique dans l' éthanol. Point de fusion : 204-205°C. 4.3 Isomères de (+/-) -6-pyrrolidin-2-yl-6 , 7-dihydro-5H-l- pyrindine .
Dans un un ballon tricol de 250 ml on introduit 18 g (97 mmoles) de (+/-) -6- (4 , 5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl) -6 , 7-dihydro- 5H-l-pyrindine en solution dans 100 ml de méthanol en présence de 11 ml (193 mmoles) d'acide acétique. On refroidit à 4°C et on ajoute, par fractions, 4 g (106 mmoles) de boro_ hydrure de sodium. On agite à 4°C pendant 1 h et on hydrolyse en ajoutant 100 ml d'eau. On alcalinise par addition de soude concentrée. On extrait au chloroforme et on évapore le solvant . On sépare les isomères obtenus (A et B) par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 90/10/1 de chloroforme, méthanol et ammoniaque. On obtient ainsi 6,6 g de l'isomère le moins polaire (isomère A) et 3,45 g de l'isomère le plus polaire (isomère B) .
4.4 Diastéréoisomêres de ( S) -2 - (6 , 7-dihydro-5H-l-pyrindin-6- yl) -1- (pyrrolidin-2-ylcarbonyl) pyrrolidine (issus de l'iso- mère A) .
Dans un ballon tricol de 100 ml, on introduit 6,18 g (32,8 mmoles) de l'isomère A de (+/-) -6-pyrrolidin-2-yl-6 , 7- dihydro-5H-l-pyrindine en solution dans 50 ml de dichloro_ méthane à température ambiante. On ajoute 6,77 g (32,8 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide et 7,06 g (32,8 mmoles) de N- (1, 1-diméthyléthoxycarbonyl) - ( S) -proline. Un précipité se forme rapidement . On agite la suspension à température ambiante pendant 1 h. On élimine le précipité par filtration et on traite le filtrat avec 50 ml d'acide trifluoroacetique en agitant la solution pendant 30 min.
On concentre le milieu réactionnel sous pression réduite, on reprend le résidu dans 200 ml d'eau glacée et on alcalinise par addition d'une solution concentrée de soude aqueuse. On extrait au chloroforme, on sèche et évapore les extraits chloroformiques . On obtient les produits en mélange de diastéréoisomêres que l'on sépare par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de 90/10/1 de chloro_ forme, méthanol et ammoniaque. On obtient ainsi 2,86 g du diastéréoisomère le moins polaire sous forme d'huile épaisse,
[α]^° = +48° (c=l, MeOH) et 2,71g du diastéréoisomère le plus polaire sous forme d'huile épaisse,
[α]^°= -133,7° (c=l, MeOH).
4.5 Chlorhydrate (2:1) de ( - ) -6-pyrrolidin-2-yl-6, 7- dihydro-5H-l-pyrindine (Composé N°4) . Dans un ballon de 100 ml on chauffe à 100°C, et pendant 48 h, 2,70 g (9,46 mmoles) du diastéréoisomère le moins polaire de ( S) -2- (6, 7-dihydro-5H-l-pyrindin-6-yl) -1- (pyrrolidin-2- ylcarbonyl) pyrrolidine, obtenu lors de l'étape précédente, en solution dans 50 ml d'acide chlorhydrique aqueux 6 M. On refroidit la solution à température ambiante et on l' alcalinise par addition d'une solution de soude concentrée. On extrait au chloroforme on sèche et on évapore les extraits sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 90/10/1 de chloroforme, méthanol et ammoniaque. On traite le produit purifié par deux équivalents d'acide chlorhydrique dans 1 ' éthanol . On obtient ainsi 1,8 g de produit sous forme de chlorhydrate .
Point de fusion : 241-242°C. [α] °= -8,9° (c=l, MeOH).
4.6. Chlorhydrate (2:1) de (+) -pyrrolidin-2-yl-6 , 7-dihydro-
5H-l-pyrindine (Composé N°3) . A partir du diastéréoisomère le plus polaire obtenu lors de l'étape 4.4, et en opérant selon la méthode décrite dans l'étape 4.5, on obtient le composé final sous forme de chlorhydrate (2:1). Point de fusion : 240-241°C. [ ]^°= +7,7° (c=l, MeOH). Exemple 5 (Composés N° 5 et 6) .
Chlorhydrates (2:1) des énantiomères de 6-pyrrolidin-2-yl-
6, 7-dihydro-5H-l-pyrindine (issus de l'isomère B) .
5.1 Diastéréoisomêres de (S) -2- ( (6, 7-dihydro-5H-l-pyrindin- 6-yl) -1- (pyrrolidin-2-ylcarbonyl) pyrrolidine (issus de 1 ' isomère B) .
A partir de l'isomère B obtenu dans l'étape 4.3, et en opérant selon la méthode décrite dans l'étape 4.4, on obtient les composés désirés.
On obtient ainsi le diastéréoisomère le moins polaire sous forme d'huile épaisse, [α] ° = +40,4° (c=l, MeOH) et le diastéréoisomère le plus polaire sous forme d'huile épaisse,
[α]^°= -118,5° (c=l, MeOH).
5.2 Chlorhydrate (2:1) de (- ) -pyrrolidin-2-yl-6 , 7-dihydro- 5H-l-pyrindine (Composé N°6) . A partir du diastéréoisomère le moins polaire obtenu lors de l'étape 5.1, en opérant selon la méthode décrite dans l'étape 4.5, on obtient le composé final sous forme de chlorhydrate (2:1) .
Point de fusion : 223-224°C. [a] ^° = -9.1° (c=l, MeOH).
5.3 Chlorhydrate (2:1) de (+) -pyrrolidin-2-yl-6 , 7-dihydro- 5H-l-pyrindine (Composé N°5) .
A partir du diastéréoisomère le plus polaire obtenu lors de l'étape 5.1, en opérant selon la méthode décrite dans l'étape
4.5, on obtient le composé final sous forme de chlorhydrate
(2:1) .
Point de fusion : 219-220°C.
[oc] ° = + 6 , 6 ° ( c = l , MeOH) . Exemple 6 (Composé N°9) .
Fumarate (3:2) de (+) -6- (l-méthylpyrrolidin-2-yl) -6, 7- dihydro-5H- 1 -pyrindine .
A partir du chlorhydrate (2:1) de (-) -pyrrolidin-2-yl-6, 7- dihydro-5H-l-pyrindine obtenu lors de l'étape 5.2, et en opérant selon la méthode décrite dans l'exemple 2, on obtient le composé final sous forme de fumarate 3:2. Point de fusion 91-93°C. [ ]^°= +12,4° (c=l, MeOH).
Exemple 7 (Composé N°10) .
Fumarate (3:2) de ( -) -6- (l-méthylpyrrolidin-2-yl) -6 , 7- dihydro-5H-l -pyrindine .
A partir du chlorhydrate (2:1) de (+) -pyrrolidin-2-yl-6, 7- dihydro-5H-l -pyrindine obtenu lors de l'étape 5.3, et en opérant selon la méthode décrite dans l'exemple 2, on obtient le composé final sous forme de fumarate 3:2. Point de fusion : 110-112°C. [α]^°= -10,3° (c=l, MeOH).
Exemple 8 (Composé N°ll) .
Bromhydrate (2:1) de (+/- ) -4-chloro-6-pyrrolidin-2-yl-6 , 7- dihydro-5H-1-pyrindine .
8.1 2- (6, 7-Dihydro-5H-pyrindin-6-yl) pyrrolidine-l-carboxy_ late de 1, 1-diméthyléthyle .
On traite 1,3 g (4,68 mmoles) de chlorhydrate (2:1) de (+/- ) -6-pyrrolidin-2-yl-6 , 7-dihydro-5H-1-pyrindine avec de la soude pour libérer la base, on extrait cette dernière avec du dichloromethane, on sèche la phase organique et on évapore le solvant sous pression réduite.
On dissout le résidu d ' évaporâtion dans 20 ml de dichloro_ méthane, on ajoute 1,08 g (4,98 mmoles) de dicarbonate de bis (1, 1-diméthyléthyle) , on agite le mélange pendant 1 h et on évapore le solvant sous pression réduite.
On obtient 1,44 g de composé qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 8.2 2- {N-oxyde-6, 7-dihydro-5H-pyrindin-6-yl) pyrrolidine- 1- carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle . On dissout 1,43 g (4,98 mmoles) de 2- (6, 7-dihydro-5H-pyrin_ din-6-yl) pyrrolidine-1-carboxylate de 1 , 1-diméthyléthyle dans 20 ml de dichloromethane, on ajoute 1,11 g (6,47 mmoles) d'acide 3-chloroperbenzoïque et on agite le mélange pendant 1 h.
On évapore le solvant sous pression réduite, on lave le résidu avec une solution d' hydrogenocarbonate de sodium, on l'extrait avec du dichloromethane, on sèche la phase organique et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 1,50 g d'une huile épaisse qu'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.
8.3 Bromhydrate (2:1) de (+/-) -4-chloro-6-pyrrolidin-2-yl- 6, 7-dihydro-5H-l -pyrindine . On dissout 1,50 g (4,93 mmoles) de 2- (JV-oxyde-6 , 7-dihydro-5H- pyrindin-6-yl) pyrrolidine-1-carboxylate de 1 , 1-diméthyléthyle dans 21,1 ml d'oxychlorure de phosphore et on chauffe la solution au reflux pendant 4 h.
On évapore le mélange à sec, on reprend le résidu avec de l'eau et de l'ammoniaque jusqu'à pH=10, on l'extrait avec du dichloromethane, on filtre la phase organique, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 90/10 de dichloromethane et de méthanol. On salifie le produit avec de l'acide bromhydrique et on recristallise le bromhydrate dans un mélange d'éthanol et de propan-2-ol . On obtient 0,305 g de composé.
Point de fusion : 210°C (décomposition) .
Exemple 9 (Composé N°12) .
Bromhydrate (2:1) de (+/-) -4-chloro-6- (l-méthylpyrrolidin-2- yl) -6 , 7-dihydro-5H-l-pyrindine .
On dissout 0,262 g (0,683 mmole) de bromhydrate (2:1) de (+/ - ) -4 -chloro-6-pyrrolidin-2 -yl - 6 , 7-dihydro-5H-1-pyrindine dans 20 ml d'éthanol, on ajoute 102 μl (1,37 mmole) de formaldéhyde à 37%, puis 78,2 μl (1,37 mmole) d'acide acétique puis, à 0°C et sous atmosphère d'argon, on ajoute
86 mg (1,37 mmole) de cyanoborohydrure de sodium et on agite le mélange pendant 2 h. On concentre le mélange à sec, on reprend le résidu avec de l'eau puis de la soude jusqu'à pH=10 et on extrait le mélange avec du dichloromethane.
On sèche la phase organique et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 0,167 g de produit qu'on purifie par chromatographie sur couche mince.
On obtient 0,133 g de base qu'on traite avec de l'acide brom_ hydrique en présence d'acide acétique et on isole finalement
0,224 g de bromhydrate.
Point de fusion : 220°C (décomposition) .
Exemple 10 (Composés N°13 et 14) .
Bromhydrate (2:1) de (+/-) -2-chloro-6-pyrrolidin-2-yl-6 , 7- dihydro-5H-l -pyrindine .
10.1 Acide 6-chloropyridine-2 , 3-dicarboxylique . ( cf . J. Org. Chem . (1990) 55 1928-1932) .
On dissout dans 1 1 d'eau 1596 g (7 moles) d'acide perio_ dique, on ajoute 1 1 d' acétonitrile puis 80,67 g (0,493 mole) de 2-chloroquinoléine en solution dans 1 1 de tétrachlorure de carbone.
On agite le mélange biphasique homogène et on ajoute 2,04 g (9,86 mmoles) de chlorure de ruthénium.
La réaction est exothermique et provoque le reflux du tétra_ chlorure de carbone pendant plus d'une heure. On laisse le mélange revenir à température ambiante et on le laisse reposer pendant une nuit.
On filtre le mélange sur papier, on sépare la phase aqueuse par décantation, on l'extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle et on rassemble les phases organiques. Après lavage à l'eau, séchage sur sulfate de sodium et évaporation du solvant sous pression réduite on isole 59,78 g de composé .
Point de fusion : 139, 5°C. 10.2 6-Chloropyridine-2 , 3-dicarboxylate de diéthyle.
On dissout 11 g (54,6 mmoles) d'acide 6-chloropyridine-2 , 3- dicarboxylique dans 70 ml d'éthanol, on refroidit la solution à 4°C, on ajoute, goutte à goutte, 8 ml (109 mmoles) de chlorure de thionyle, on laisse le mélange revenir à température ambiante et on le chauffe au reflux pendant 5 h. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec 100 ml d'eau, on ajoute du carbonate de potassium jusqu'à pH=8, et on extrait avec du dichloromethane. Après lavage, séchage et évaporation du solvant on obtient 13,7 g de composé qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante .
10.3 6-Chloropyridine-2 , 3-diméthanol . On dissout 13,56 g (52,6 mmoles) de 6-chloropyridine-2 , 3-di_ carboxylate de diéthyle dans 100 ml d'éthanol, on refroidit la solution à 3°C, on ajoute 4 g (105 mmoles) de borohydrure de sodium puis, par petites portions, 5,84 g (52,6 mmoles) de chlorure de calcium en surveillant la température. On laisse le mélange revenir à température ambiante et on maintient l'agitation pendant 24 h.
On refroidit le mélange à 3°C, on ajoute une solution de 4 ml d'acide sulfurique concentré dans 36 ml d'eau, on agite le mélange pendant 30 min, on le filtre en rinçant le précipité avec de 1 ' éthanol , on ajoute au filtrat de la soude concentrée jusqu'à pH=10, on le concentre sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l' éthanol, on filtre le mélange et on concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient 6,11 g de composé. Point de fusion : 368-369°C.
10.4 6-Chloro-2 , 3-di (chlorométhyl) pyridine .
On ajoute 5,45 g (31,4 mmoles) de 6-chloropyridine-2 , 3- diméthanol à 35 ml de chlorure de thionyle, on agite le mélange à température ambiante pendant 3 h puis au reflux pendant 3 h .
On le laisse refroidir, on le verse sur de la glace, on le neutralise avec de la soude concentrée, on l'extrait avec du dichloromethane, on lave la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite.
On obtient 4,79 g de composé sous forme d'huile.
10 . 5 2 -Chloro- 6 , 7 -dihydro- 5ff- l -pyrindine- 6 , 6 -dicarboxylate de diéthyle. On dissout 1,03 g (44,6 mmoles) de sodium dans 60 ml d'éthanol, on ajoute 3,58 g (22,3 mmoles) de malonate de diéthyle, on agite le mélange pendant 5 min, on le refroidit à +2°C et on ajoute lentement 4,7 g de 6-chloro-2 , 3-di (chlo_ rométhyl) pyridine en solution dans 45 ml d'éthanol. On laisse le mélange revenir à température ambiante et on maintient l'agitation pendant 4 h.
On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau, on l'extrait avec du dichloromethane, on lave la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 6,4 g de composé sous forme d'huile.
10.6 Bromhydrate (2:1) de (+/-) -2-chloro-6-pyrrolidin-2-yl- 6 , 7-dihydro-5H-l-pyrindine . On prépare l'acide 2-chloro-6 , 7-dihydro-5H-l -pyrindine-6- carboxylique dans des conditions analogues à celles décrites dans l'étape 1.2, puis on opère dans des conditions analogues à celles décrites dans les étapes 4.1 à 4.3 Points de fusion : 200-203 °C (isomère A)
224-225°C (isomère B) .
Exemple 11 (Composé N°17 et 18) . Bromhydrate (2:1) de (+/-) -2-méthoxy-6-pyrrolidin-2-yl-6, 7- dihydro-5H-l-pyrindine .
11.1 6-Chloropyridine-2 , 3-dicarboxylate de diméthyle. A partir de 59,3 g (0,294 mole) d'acide 6-chloropyridine-2 , 3- dicarboxylique, 500 ml de méthanol et 47 ml de chlorure de thionyle, et en opérant dans des conditions analogues à celles décrites dans l'étape 10.2, on obtient 64,8 g de diester . 11.2 6-Méthoxypyridine-2 , 3-dicarboxylate de diméthyle. On dissout 6 , 1 g (0,265 mole) de sodium dans 300 ml de méthanol, on ajoute 47 g (0,205 mole) de 6-chloropyridine- 2 , 3-dicarboxylate de méthyle en solution dans 100 ml de méthanol et on chauffe le mélange au reflux pendant 1 h. On sépare le chlorure de sodium par filtration, on ajoute avec précautions quelques morceaux de glace carbonique pour saturer le mélange en anhydride carbonique, on évapore le solvant sous pression réduite, on triture le résidu dans 100 ml d'eau, on recueille le solide par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche. On obtient 39,3 g de composé. Point de fusion : 56-59°C.
11.3 6-Méthoxypyridine-2, 3-di (méthanol) .
On dissout 39 g (0,173 mole) de 6-méthoxypyridine-2 , 3- dicarboxylate de diméthyle dans 1 1 d'éther diéthylique, on ajoute lentement 13,14 g (0,346 mole) d'hydrure de lithium et aluminium en maintenant la température inférieure à 30°C, puis on laisse le mélange sous agitation pendant 1 h 30.
On ajoute une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium, en refroidissant le mélange à 4°C jusqu'à la fin du dégagement gazeux, et on maintient l'agitation à froid pendant 1 h 30. On filtre le mélange en rinçant le solide avec du méthanol, et on évapore les solvant sous pression réduite.
11.4 Bromhydrate (2:1) de (+/-) -2-méthoxy-6-pyrrolidin-2-yl- 6, 7-dihydro-5H-l-pyrindine. A partir de 6-méthoxypyridine-2 , 3-di (méthanol) , on opère dans des conditions analogues à celles des exemples 10.4 à 10.6. Points de Fusion : 208-209°C (isomère A)
172-174°C (isomère B) .
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Tableau
Figure imgf000019_0001
R2=R4 =H
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000020_0002
Dans la colonne "Sel", "-" désigne un composé à l'état de base, "HCl" désigne un chlorhydrate, "HBr" désigne un bromhydrate et "Fum. " désigne un fumarate, ou
(E) -2-butènedioate ; les rapports molaires acide:base sont indiqués dans cette même colonne .
Dans la colonne "F °C)", " (d) " désigne un point de fusion avec décomposition.
Dans la colonne [α] Q°, les pouvoirs rotatoires sont indiqués pour c=l, MeOH.
Figure imgf000020_0001
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais qui ont mis en évidence leurs propriétés thérapeutiques.
Ainsi ils ont été étudiés quant à leur affinité vis-à-vis des récepteurs nicotiniques selon les méthodes décrites par
Anderson et Arneric, Eur. J. Pharmacol (1994) 253 261, et par Hall et coll., Brain Res . (1993) 600 127.
On décapite des rats mâles Sprague Dawley de 150 à 200 g et on prélève rapidement la totalité du cerveau, on l'homogénéise dans 15 volumes d'une solution de sucrose à 0,32 M à 4°C puis on le centrifuge à 1000 g pendant 10 min. On élimine le culot, et on centrifuge le surnageant à 20000 g pendant 20 min à 4°C. On récupère le culot et on l'homogénéise à l'aide d'un broyeur Polytron™ dans 15 volumes d'eau bidistillée à 4°C, puis on le centrifuge à 8000 g pendant 20 min. On élimine le culot et on centrifuge le surnageant et la couche de peau ("buffy coat") à 4000 g pendant 20 min, on récupère le culot, on le lave avec de l'eau bidistillée à 4°C et on le centrifuge encore une fois avant de le conserver à -80°C.
Le jour de l'expérience on décongèle lentement le tissu et on le met en suspension dans 3 volumes de tampon. On fait incuber 150 μl de cette suspension membranaire à 4°C pendant 120 min en présence de 100 μl de [3H] cytisine 1 nM dans un volume final de 500 μl de tampon, en présence ou en absence de composé à tester. On arrête la réaction par filtration sur des filtres Whatman GF/B™ préalablement traités avec de la polyéthylèneimine, on rince les filtres avec deux fois 5 ml de tampon à 4°C, et on mesure la radioactivité retenue sur le filtre par scintigraphie liquide. On détermine la liaison non spécifique en présence de (-) -nicotine à 10 μM ; la liaison non spécifique représente 75 à 85% de la liaison totale récupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composé étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique de [3H] cytisine, puis on calcule la CI50, concentration de composé qui inhibe 50% de la liaison spécifique. Les CI50 des composés de l'invention se situent entre 0,001 et 1 μM. Les résultats des essais biologiques effectués sur les composés de l'invention montrent qu'ils sont des ligands cholinergiques puissants et sélectifs pour les récepteurs nicotiniques .
Ces résultats suggèrent l'utilisation des composés dans le traitement ou la prévention des désordres liés à un dysfonctionnement des récepteurs nicotiniques, notamment au niveau du système nerveux central ou du système gastro- intestinal.
Au niveau du système nerveux central ces désordres comprennent les altérations cognitives, plus spécifiquement mnésiques, mais également attentionnelles, liées à la maladie d'Alzheimer, au vieillissement pathologique (Age Associated Memory Impairment, AAMI) , au syndrome Parkinsonien, à la trisomie 21 (Do n's syndrome), au syndrome alcoolique de Korsakoff, aux démences vasculaires (multi-infarct démentia, MID) . Les composés de l'invention pourraient également être utiles dans le traitement des troubles moteurs observés dans la maladie de Parkinson ou d'autres maladies neurologiques telles que la chorée de Huntington, le syndrome de Tourette, la dyskinésie tardive et 1 ' hyperkinésie . Les composés de l'invention peuvent également constituer un traitement curatif ou symptomatique des accidents vasculaires cérébraux et des épisodes hypoxiques cérébraux. Ils peuvent être utilisés dans les cas de pathologies psychiatriques : schizophrénie, dépression, anxiété, attaques de panique, comportements compulsifs et obsessionnels.
Ils peuvent prévenir les symptômes dus au sevrage au tabac, à l'alcool, aux différentes substances induisant une dépendance, telles que cocaïne, LSD, cannabis, benzo- diazépines . Enfin ils peuvent être utiles pour le traitement de la douleur.
Au niveau du système gastro-intestinal les composés de
1 ' invention pourraient être utiles dans le traitement de la maladie de Crohn, de la colite ulcéreuse, du syndrome du côlon irritable et de l'obésité.
A cet effet les composés de 1 ' invention peuvent être présentés sous toutes formes de compositions appropriées à l'administration entérale, parentérale ou transdermique, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables telles que sirops ou ampoules, timbres transdermiques ("patch"), etc, associés à des excipients convenables, et dosés pour permettre une administration journalière de 0,01 à 20 mg/kg .

Claims

Revendications ,
1. Composé, sous forme d'isomère optique pur ou de mélange de tels isomères, répondant à la formule générale (I)
Figure imgf000024_0001
dans laquelle
Rx représente un atome d'hydrogène, un groupe (Cx-C4) alkyle ou un groupe phenyl (Cx-C4) alkyle éventuellement substitué, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle, et
R3, R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, cyano, hydroxy, (C1-C6) alkyle ou (C1-C6)alcoxy. à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
2. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit une imine de formule générale (V)
Figure imgf000024_0002
dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1, en dérivé de formule générale (VI)
Figure imgf000024_0003
puis, si on le désire, on sépare les stéréoisomères et/ou les énantiomères de ce dérivé, et finalement, et si on désire introduire un groupe Rλ différent d'un atome d'hydrogène, on effectue une alkylation à l'azote du cycle pyrrolidine.
3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1.
4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient .
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