WO1999002157A1

WO1999002157A1 - Antitussifs

Info

Publication number: WO1999002157A1
Application number: PCT/JP1998/003088
Authority: WO
Inventors: Hiroshi Nagase; Koji Kawai; Akira Mizusuna; Junzo Kamei
Original assignee: Toray Industries, Inc.
Priority date: 1997-07-09
Filing date: 1998-07-09
Publication date: 1999-01-21
Also published as: EP0998928A4; US6337330B1; EP0998928A1; CA2264928A1

Description

明細書鎮咳薬技術分野

本発明はォク夕ヒドロイソキノリン誘導体の鎮咳用途に関する。背景技術

確実に咳を止めることができる代表的鎮咳薬として知られるコディンは、ォピォイド受容体に作用し、本質的に薬物依存、呼吸抑制、便秘、中枢抑制等の副作用を有している。そのため、コディンのもつオビオイド^作動性副作用が分離された安心して使用できる強力な鎮咳薬が求められている。

本発明になる化合物は特開平 4一 2 7 5 2 8 8号に新規骨格を有するオビオイド δ作動薬として開示されているが、この公開特許を含めて本骨格の化合物自身が鎮咳作用を有することを示唆する公知技術はない，

本発明は、上記で示したように薬物依存性、呼吸抑制、便秘、中枢抑制等の重篤な副作用をもたない強力鎮咳薬を提供することを目的とする。発明の開示

本発明は、下記の一般式（ I ) で示されるォクタヒドロイソキノリン誘導体もしくはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする鎮咳薬、およびそれを用いる治療方法である。

(I) ここで R ¹は炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 5から 7のシクロアルケニルアルキル、炭素数 7から 1 3のァラルキル、炭素数 3から 7のァルケニル、フラン一 2—ィルーアルキル（ただしアルキル部の炭素は 1から 5である）、またはチォフェン一 2 —ィル—アルキル（ただしアルキル部の炭素は 1から 5である）を表し、 R ²は水素、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルコキシ、または炭素数 1から 5のアルカノイロキシを表し、 R ³は水素、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 1から 5のアルカノィ口キシ、または炭素数 7から 1 3のァラルキロキシを表し、 Xは C Hまたは Nを表し、 mは 0から 2の整数を表し、 m個の R ⁴はそれぞれ別個に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 1から 5のアルコキシ、ニト口、ァミノ、またはアルキルアミノを表す。図面の簡単な説明

第 1図は、カブサイシン誘発咳嗽に対する化合物の経時的抑制効果を示す。第 2図は、化合物投与 1 5分後における咳嗽抑制率の用量反応曲線を示す。発明を実施するための最良の形態

前記の一般式（ I ) の化合物のうち、 R ¹としては、水素、炭素数 1から 5のァルキル、炭素数 4から 7のシクロアルキルメチル、炭素数 5から 7のシクロアルケニルメチル、フエニル、ナフチル、炭素数 7から 1 3のフエニルアルキル、炭素数 3から 7のァルケニル、フラン— 2—ィルー（炭素数 1から 5 ) アルキル、チォフェン— 2 —ィル— （炭素数 1から 5 ) アルキルが好ましく、特に水素、メチル、ェチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロペンテニルメチル、シクロへキセニルメチル、ベンジル、フエネチル、トランス— 2—ブテニル、 3—メチルー 2—ブテニル、ァリル、フラン— 2 —ィルーメチル、チォフェン一 2—ィル—メチルが好ましい。

R ²としては、水素、ヒドロキシ、ァセトキシ、プロピオノキシ、メトキシ、ェトキシが好ましく、特に、水素、ヒドロキシ、ァセトキシ、メトキシが好ましい R ³としては、水素、ヒドロキシ、ァセトキシ、プロピオノキシ、メトキシ、ェトキシ、ベンジロキシが好ましく、特に、水素、ヒドロキシ、ァセトキシ、メトキシ、ベンジロキシが好ましい。

R ⁴としては、フッ素、塩素、臭素、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 1から 5のアルコキシ、ニトロ、ァミノが好ましく、特に、フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、ニトロ、ァミノが好ましい。もちろん mが 0であって無置換であるものも好ましいもののひとつである。もちろん本発明はこれらに限定されるものではない。

また、一般式（ I ) は化合物の相対配置を表すものであり、本発明の化合物はラセミ体、絶対構造が下記の一般式（A) 、 ( B ) で示される光学活性体を包含する。その中でも絶対構造が一般式（A) で示される光学活性体が好ましい。

薬理学的に好ましい酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クェン酸塩、シユウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等があげられ、中でも、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が好ましく用いられるが、これもまた、これらに限られるものではない。

本発明の一股式 ( I ) の化合物のうち， R ¹がメチル、 R ²が水素、 R ³がヒドロキシ、 Xが C H、 mが 0で、一般式（A) の絶対構造を有する化合物を、（4 a R , 1 2 a R ) 一 2—メチルー 4 a— ( 3—ヒドロキシフエニル） — 1 , 2 , 3， 4, 4 a, 5， 1 2, 1 2 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2, 3— g] イソキノリンと命名する。

2 上記命名法に従えば、本発明の化合物として具体的には、（4 aR, 12 aR ) 一 2—シクロプロピルメチル— 4 a— (3—ヒドロキシフエニル）一 1， 2, 3， 4， 4 a, 5, 12, 12 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2, 3— g] イソキノリン、（4 aR， 12 a R) — 2—フエネチル一 4 a— （ 3—ヒドロキシフェニル）一 1， 2, 3， 4， 4 a， 5, 12， 12 a—ォク夕ヒドローキノリノ

[2， 3 -g] イソキノリン、（4 aR， 12 a R) -4 a- (3—ヒドロキシフエニル）一 1， 2, 3, 4， 4 a, 5， 12, 12 a—ォク夕ヒドローキノリノ [2， 3— g] イソキノリン、（4 a S, 12 aR) —2—メチル一4 a— ( 3—ヒドロキシフエニル）一 1 2 a—ヒドロキシ一 1 , 2, 3, 4, 4 a, 5， 1 2， 12 a—才ク夕ヒドローキノリノ [2, 3— g] イソキノリン、（4 a S ， 1 2 a R) — 2—シクロプロピルメチル—4 a— (3—ヒドロキシフエニル）一 1 2 a—ヒドロキシ一 1， 2， 3, 4, 4 a， 5, 12, 12 a—ォクタヒドローキノリノ [2, 3— g] イソキノリン、（4 aS, 12 a R) 一 2—フエネチル— 4 a— (3—ヒドロキシフエニル）一 12 a—ヒドロキシ一 1 , 2， 3, 4， 4 a， 5， 1 2， 12 a—才クタヒドローキノリノ [2， 3— g] イソキノリン、（4 a S, 12 a R) -4 a- ( 3—ヒドロキシフエニル）一 1 2 a—ヒドロキシー 1 , 2， 3, 4, 4 a, 5， 1 2, 12 a—才クタヒドロ一キノリノ

[2, 3 -g] イソキノリン、（4 a S， 1 2 aR) — 2—メチル一4 a— (3 ーヒドロキシフエニル）一 1 2 a—メトキシ— 1， 2， 3, 4， 4 a, 5， 12 , 1 2 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2， 3— g] イソキノリン、（4 a S, 1 2 a R) — 2—シクロプロピルメチル一 4 a— ( 3—ヒドロキシフエニル）一 1 2 a—メトキシ一 1， 2， 3， 4， 4 a, 5， 1 2， 1 2 a—ォク夕ヒドローキノリノ [2， 3— g] イソキノリン、（4 a S， 1 2 aR) — 2—フエネチルー 4 a— ( 3—ヒドロキシフエニル）一 1 2 a—メトキシ一 1 , 2， 3， 4， 4 a ， 5, 1 2, 1 2 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2， 3— g] イソキノリン、（ 4 a S, 1 2 a R) -4 a - ( 3—ヒドロキシフエニル）一 1 2 a—メトキシ一 1， 2， 3， 4, 4 a， 5， 1 2， 1 2 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、（4 a R， 1 2 a R) — 2—メチル一 4 a—フエニル一 1 , 2， 3, 4, 4 a, 5， 1 2， 1 2 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2， 3— g] イソキノリン、（4 aR, 1 2 aR) — 2—シクロプロピルメチル一4 a—フエニル一 1, 2， 3, 4， 4 a, 5， 1 2, 1 2 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2 , 3— g] イソキノリン、（4 aR， 1 2 a R) — 2—フエネチル一 4 a—フエニル一 1， 2， 3, 4， 4 a, 5, 1 2， 1 2 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2 ， 3 - g] イソキノリン、（4 aR， 1 2 a R) —4 a—フエニル一 1， 2， 3 ， 4, 4 a, 5, 12， 1 2 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2, 3 - g] イソキノリン、（4 a S， 1 2 a R) — 2—メチル一4 a—フエ二ルー 1 2 a—ヒドロキシ一 1， 2， 3, 4， 4 a, 5， 1 2， 1 2 a—ォクタヒドローキノリノ [2 , 3— g] イソキノリン、（4 a S, 1 2 a R) — 2—シクロプロピルメチル一 4 a—フエニル— 1 2 a—ヒドロキシ一 1， 2， 3， 4， 4 a, 5， 1 2， 1 2 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2， 3— g] イソキノリン、（4 a S, 12 a R ) — 2—フエネチル一4 a—フエニル一 1 2 a—ヒドロキシ— 1, 2， 3， 4， 4 a, 5， 1 2, 1 2 a—ォクタヒドローキノリノ [2, 3— g] イソキノリン、 (4 a S, 1 2 a R) 一 4 a—フエニル— 1 2 a—ヒドロキシ一 1 , 2, 3， 4， 4 a, 5， 1 2， 1 2 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2， 3— g] イソキノリン、（4 a S, 1 2 a R) — 2—メチル— 4 a—フエニル一 1 2 a—メトキシ一 1 , 2， 3， 4, 4 a, 5， 1 2， 1 2 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2， 3 一 g] イソキノリン、（4 a S， 1 2 a R) — 2—シクロプロピルメチルー 4 a —フエニル— 1 2 a—メトキシ一 1， 2， 3， 4， 4 a, 5, 1 2， 1 2 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、（4 a S， 1 2 a R) - 2 —フエネチル一4 a—フエ二ルー 1 2 a—メトキシー 1 , 2, 3， 4， 4 a , 5 , 1 2, 1 2 a—才ク夕ヒドロ一キノリノ [2, 3 _ g] イソキノリン、（4 a S, 1 2 a R) — 4 a—フエニル一 1 2 a—メトキシ一 1， 2， 3， 4， 4 a, 5， 1 2， 1 2 a—才ク夕ヒドローキノリノ [2, 3— g] イソキノリン、 (4 a R, 1 2 a R) — 2—メチル— 4 a— (3—メトキシフエ二ル） — 1， 2 , 3 , 4， 4 a, 5， 1 2， 1 2 a—ォク夕ヒドローキノリノ [2， 3— g] ィソキノリン、（4 aR， 1 2 a R) — 2—シクロプロピルメチル一 4 a— （3— メトキシフエニル）一 1， 2， 3, 4， 4 a, 5， 1 2, 1 2 a—ォクタヒドロ —キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、（4 aR， 1 2 a R) 一 2—フエネチル— 4 a— (3—メトキシフエ二ル） — 1， 2, 3， 4, 4 a, 5， 1 2， 1 2 a—才クタヒドロ一キノリノ [2， 3— g] イソキノリン、（4 a R， 1 2 a R ) - 4 a- (3—メトキシフエ二ル）一 1， 2， 3， 4, 4 a, 5， 1 2, 1 2 a—才クタヒドロ一キノリノ [2， 3— g] イソキノリン、（4 a S， 1 2 aR ) — 2—メチルー 4 a— （3—メトキシフエ二ル） — 1 2 a—ヒドロキシ— 1， 2， 3， 4， 4 a, 5, 1 2, 1 2 a—ォク夕ヒド'ローキノリノ [2, 3— g] イソキノリン、（4 a S， 1 2 aR) — 2—シクロプロピルメチルー 4 a— (3 —メトキシフエニル）一 1 2 a—ヒドロキシ一 1 , 2， 3， 4， 4 a, 5 , 1 2 ， 1 2 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2， 3— g] イソキノリン、（4 a S，. 1 2 a R) — 2—フエネチル一4 a— (3—メトキシフエ二ル）一 1 2 a—ヒドロキシ一 1, 2， 3， 4, 4 a, 5， 1 2, 1 2 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2 ， 3 -g] イソキノリン、（4 a S， 1 2 a R) —4 a— (3—メトキシフエ二ル）一 1 2 a—ヒドロキシ— 1， 2， 3, 4， 4 a, 5, 1 2, 1 2 a—ォクタヒドローキノリノ [2， 3— g] イソキノリン、（4 a S， 1 2 a R) — 2—メチルー 4 a— (3—メトキシフエ二ル） — 1 2 a—メトキシ— 1, 2, 3， 4, 4 a， 5, 1 2， 1 2 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2, 3 - g] イソキノリン、 (4 a S, 1 2 aR) — 2—シクロプロピルメチル一4 a— （3—メトキシフェニル）一 1 2 a—メトキシ— 1， 2， 3， 4, 4 a, 5, 1 2, 1 2 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、（4 a S， 1 2 a R) 一 2— フエネチル一 4 a— (3—メ卜キシフエニル）一 1 2 a—メトキシー 1， 2, 3 , 4， 4 a, 5， 12， 1 2 a—ォク夕ヒドローキノリノ [2， 3— g] イソキノリン、

(4 a S, 1 2 a R) —4 a— (3—メトキシフエ二ル) 一 1 2 a—メトキシー 1， 2, 3, 4， 4 a, 5， 1 2, 12 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2， 3— g] イソキノリン、

(4 a R, 1 2 a R) — 2—メチル一4 a— ( 3—ヒドロキシフエニル） — 7— フルオロー 1， 2， 3， 4, 4 a, 5, 12, 1 2 a—ォク夕ヒドローキノリノ

[2， 3— g] イソキノリン、（4 aR， 1 2 a R) — 2—シクロプロピルメチルー 4 a— ( 3—ヒドロキシフエニル） — 7—フルオロー 1， 2, 3, 4, 4 a , 5, 12, 12 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2, 3— g] イソキノリン、（ 4 a S, 12 a R) — 2—メチル—4 a— ( 3—ヒドロキシフエニル） — 12 a —ヒドロキシ— 7—フルオロー 1， 2， 3, 4， 4 a, 5， 1 2, 12 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2, 3 -g] イソキノリン、（4 a S, 12 aR) - 2 - シクロプロピルメチル一 4 a— （3—ヒドロキシフエニル）一 12 a—ヒドロキシー 7—フルオロー 1， 2， 3， 4, 4 a, 5, 1'2， 12 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2， 3 -g] イソキノリン、（4 aR, 12 aR) — 2—メチル一4 a - (3—メトキシフエ二ル）一 7—フルオロー 1, 2, 3， 4， 4 a, 5, 1 2, 12 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2， 3— g] イソキノリン、（4 aR, 12 a R) 一 2—シクロプロピルメチル— 4 a— (3—メトキシフエニル）一 7 —フルオロー 1， 2， 3, 4， 4 a, 5， 1 2， 12 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、（4 a S， 12 aR) — 2—メチル一 4 a— ( 3—メトキシフエ二ル）一 12 a—ヒドロキシ— 7—フルオロー 1， 2, 3， 4 ， 4 a， 5, 12， 1 2 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2， 3— g] イソキノリン、（4 a S， 12 aR) — 2—シクロプロピルメチル一 4 a— (3—メトキシフエニル） — 12 a—ヒドロキシ一 7—フルオロー 1， 2， 3， 4， 4 a, 5， 12， 1 2 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2, 3— g] イソキノリン、

(4 a R, 12 a R) 一 2 _メチル—4 a— ( 3—ヒドロキシフエニル） — 8 —フルォロ一 1， 2， 3， 4， 4 a, 5， 1 2， 12 a—ォク夕ヒドローキノリノ [2, 3— g] イソキノリン、（4 a R， 1 2 aR) — 2—シクロプロピルメチル— 4 a— ( 3—ヒドロキシフエニル） — 8—フルオロー 1， 2， 3， 4， 4 a, 5, 12， 1 2 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、

(4 a S, 1 2 a R) —2—メチル一4 a— ( 3—ヒドロキシフエニル） — 12 a—ヒドロキシ一 8—フルオロー 1， 2, 3, 4， 4 a, 5， 12， 12 a—ォクタヒドローキノリノ [2， 3— g] イソキノリン、（4 a S, 1 2 a R) - 2 —シクロプロピルメチル— 4 a— (3—ヒドロキシフエニル）一 1 2 a—ヒドロキシ一 8—フルオロー 1， 2, 3， 4, 4 a, 5, 1 2, 1 2 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、（4 aR, 12 a R) — 2—メチル一 4 a— (3—メトキシフエニル）一 8—フルオロー 1， 2， 3, 4, 4 a, 5, 1 2， 12 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、（4 aR ， 1 2 a R) 一 2—シクロプロピルメチルー 4 a— (3—メトキシフエニル） ― 8—フルオロー 1, 2， 3， 4， 4 a, 5， 12, 1 2 a—ォク夕ヒドローキノリノ [2, 3 - g] イソキノリン、（4 a S， 12 a R) — 2—メチル一 4 a—

(3—メトキシフエ二ル）一 12 a—ヒドロキシ一 8—フルオロー 1， 2， 3， 4, 4 a, 5, 12, 12 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2， 3— g] イソキノリン、（4 a S， 12 a R) — 2—シクロプロピルメチル一 4 a— (3—メトキシフエ二ル）一 12 a—ヒドロキシ一 8—フルォロ— 1 , 2， 3, 4， 4 a, 5 ， 12, 12 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、

(4 aR, 1 2 a R) — 2—メチル一4 a— ( 3—ヒドロキシフエニル） — 9— フルオロー 1， 2, 3, 4， 4 a， 5， 12, 12 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ

[2, 3— g] イソキノリン、（4 aR， 12 aR) — 2—シクロプロピルメチルー 4 a— ( 3—ヒドロキシフエニル）一 9—フルオロー 1 , 2, 3， 4, 4 a ， 5, 12， 12 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2， 3— g] イソキノリン、（ 4 a S, 12 a R) ー 2—メチル—4 a— ( 3—ヒドロキシフエニル） — 1 2 a —ヒドロキシ一 9一フルオロー 1， 2, 3， 4， 4 a, 5， 12， 12 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2, 3 - g] イソキノリン、（4 a S， 12 a R) — 2— シクロプロピルメチル一4 a— (3—ヒドロキシフエニル）一 12 a—ヒドロキシ一 9一フルオロー 1， 2， 3, 4， 4 a, 5, 12, 12 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2, 3 - g] イソキノリン、（4 aR, 12 a R) — 2—メチル _4 a - (3—メ卜キシフエニル）一 9—フルオロー 1, 2， 3， 4， 4 a, 5， 1 2， 1 2 a—ォク夕ヒドローキノリノ [2, 3— g] イソキノリン、（4 a R, 12 a R) — 2—シクロプロピルメチルー 4 a— (3—メトキシフエニル）一 9 —フルオロー 1， 2， 3， 4， 4 a, 5, 1 2， 12 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2， 3— g] イソキノリン、（4 a S, 12 a R) — 2—メチル一4 a— ( 3—メ卜キシフエニル）一 12 a—ヒドロキシ一 9—フルオロー 1 , 2， 3， 4 ， 4 a, 5'， 12， 1 2 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2, 3— g] イソキノリン、（4 a S, 1 2 a R) _ 2—シクロプロピルメチル— 4 a— (3—メトキシフエニル） — 12 a—ヒドロキシ— 9—フルオロー 1， 2, 3， 4， 4 a, 5， 12， 1 2 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2, 3 -g] イソキノリン、

(4 a R, 12 a R) ー 2—メチル一4 a— ( 3—ヒドロキシフエニル） — 10 —フルォロ一 1, 2， 3， 4, 4 a, 5， 1 2， 12 a—オタ夕ヒドロ一キノリノ [2, 3 - g] イソキノリン、（4 aR, 12 aR) —2—シクロプロピルメチル— 4 a— (3—ヒドロキシフエニル） — 10—フルオロー 1, 2， 3， 4， 4 a, 5， 12， 12 a—ォク夕ヒドローキノリノ [2， 3— g] イソキノリン、 (4 a S, 12 a R) — 2—メチル一4 a— ( 3—ヒドロキシフエニル）一 1 2 a—ヒドロキシ— 1 0—フルオロー 1， 2, 3， 4， 4 a, 5， 12， 1 2 a —ォクタヒドローキノリノ [2， 3— g] イソキノリン、（4 a S， 1 2 aR) — 2—シクロプロピルメチル— 4 a— （3—ヒドロキシフエニル）一 1 2 a—ヒドロキシ一 10—フルオロー 1， 2， 3， 4, 4 a, 5, 1 2, 12 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、（4 aR， 12 a R) — 2—メチル— 4 a— (3—メトキシフエニル） — 1 0—フルオロー 1, 2, 3， 4， 4 a， 5， 12, 1 2 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2， 3— g] イソキノリン、

(4 a R, 12 a R) — 2—シクロプロピルメチルー 4 a— (3—メトキシフエニル）一 10—フルオロー 1, 2， 3， 4, 4 a, 5， 12， 12 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、（4 a S， 1 2 a R) — 2—メチルー 4 a— (3—メトキシフエニル）一 12 a—ヒドロキシ— 1 0—フルオロー 1， 2， 3， 4, 4 a, 5, 1 2， 12 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、（4 a S, 12 a R) — 2—シクロプロピルメチル一 4 a— (3—メトキシフエニル）一 1 2 a—ヒドロキシー 1 0—フルオロー 1 , 2， 3 ， 4, 4 a, 5, 12， 12 a—ォク夕ヒドローキノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、

(4 a R, 12 a R) — 2—メチル一 4 a— ( 3—ヒドロキシフエニル） — 7 —クロ口一 1， 2, 3， 4， 4 a, 5， 12， 1 2 a—ォクタヒドローキノリノ

[2， 3— g] イソキノリン、（4 aR， 1 2 a R) — 2—シクロプロピルメチル一4 a— (3—ヒドロキシフエニル）一 7—クロ口一 1, 2， 3， 4, 4 a, 5， 12， 12 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2, 3 -g] イソキノリン、（4 a S, 1 2 a R) — 2—メチル—4 a— （ 3—ヒドロキシフエニル） — 12 a— ヒドロキシ一 7—クロロー 1， 2， 3, 4， 4 a， 5， 1 2, 12 a—ォクタヒドローキノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、（4 a S， 1 2 a R) — 2—シク口プロピルメチルー 4 a— ( 3—ヒドロキシフエニル） — 1 2 a—ヒドロキシ一 7—クロ口一 1， 2， 3, 4, 4 a, 5， 1 2， 12 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2, 3 - g] イソキノリン、（4 aR, 1 2 a'R) —2—メチルー 4 a— ( 3—メトキシフエニル）一 7—クロ口一 1， 2, 3， 4， 4 a, 5, 1 2， 12 a—ォクタヒドローキノリノ [2， 3— g] イソキノリン、（4 aR， 12 aR ) — 2—シクロプロピルメチル一4 a— (3—メトキシフエ二ル） — 7—クロ口 - 1 , 2， 3， 4, 4 a, 5， 1 2， 12 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2， 3 一 g] イソキノリン、（4 a S, 1 2 aR) — 2—メチル一 4 a— （3—メトキシフエ二ル）一 1 2 a—ヒドロキシ一 7—クロロー 1， 2, 3, 4， 4 a, 5， 12, 12 a—才クタヒドローキノリノ [2, 3 -g] イソキノリン、（4 a S , 1 2 a R) — 2—シクロプロピルメチル— 4 a— (3—メトキシフエニル）一 12 a—ヒドロキシ一 7—クロロー 1, 2, 3， 4， 4 a, 5， 12， 12 a- ォクタヒドロ一キノリノ [2， 3— g] イソキノリン、 .

(4 a R, 1 2 a R) — 2—メチル一4 a— （ 3—ヒドロキシフエニル） — 8 一クロ口一 1， 2， 3， 4, 4 a, 5， 12， 12 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ

[2， 3—g] イソキノリン、（4 aR， 1 2 a R) — 2—シクロプロピルメチルー 4 a— (3—ヒドロキシフエニル）一 8—クロ口— 1， 2， 3， 4， 4 a, 5， 1 2， 1 2 a—ォク夕ヒドローキノリノ [2, 3— g] イソキノリン、（4 a S , 1 2 a R) — 2—メチルー 4 a— （ 3—ヒドロキシフエニル）一 1 2 a— ヒドロキシ一 8—クロ口一 1， 2， 3, 4， 4 a, 5， 1 2， 1 2 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2, 3 - g] イソキノリン、（4 a S， 1 2 a R) 一 2—シク口プロピルメチル—4 a— (3—ヒドロキシフエニル）一 1 2 a—ヒドロキシー

8—クロ口一 1 , 2， 3， 4， 4 a, 5， 1 2， 1 2 a—ォク夕ヒドローキノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、（4 aR， 1 2 aR) — 2—メチル一 4 a— ( 3—メトキシフエ二ル）一 8—クロ口一 1 , 2， 3， 4， 4 a, 5， 1 2， 1 2 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2， 3— g] イソキノリン、（4 a R, 1 2 a R ) — 2—シクロプロピルメチルー 4 a— (3—メトキシフエニル） — 8—クロ口 — 1， 2 , 3， 4， 4 a， 5， 1 2, 1 2 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2， 3 —g] イソキノリン、（4 a S, 1 2 a R) — 2—メチル一 4 a— (3—メトキシフエニル）一 1 2 a—ヒドロキシ一 8—クロ口一 1， 2, 3， 4， 4 a, 5, 1 2, 1 2 a—ォクタヒドローキノリノ [2, 3— g] イソキノリン、（4 a S

， 1 2 a R) — 2—シクロプロピルメチルー 4 a _' ( 3—メトキシフエ二ル）一 1 2 a—ヒドロキシ一 8—クロロー 1, 2, 3， 4， 4 a, 5， 1 2， 1 2 a— ォクタヒドロ一キノリノ [2， 3— g] イソキノリン、

(4 a R, 1 2 a R) — 2—メチルー 4 a— ( 3—ヒドロキシフエニル）ー 9 一クロ口一 1 , 2， 3， 4， 4 a, 5， 1 2, 1 2 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2, 3— g] イソキノリン、（4 aR， 1 2 aR) — 2—シクロプロピルメチルー 4 a— (3—ヒドロキシフエニル）一 9—クロロー 1， 2, 3, 4， 4 a, 5， 1 2, 1 2 a—才ク夕ヒドローキノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、（4 a S, 1 2 a R) — 2—メチル—4 a— ( 3—ヒドロキシフエニル）一 1 2 a— ヒドロキシ一 9一クロ口一 1， 2, 3, 4， 4 a, 5， 1 2, 1 2 a—ォク夕ヒドローキノリノ [2， 3— g] イソキノリン、（4 a S, 1 2 aR) — 2—シク口プロピルメチル一4 a— ( 3—ヒドロキシフエニル）一 1 2 a—ヒドロキシ—

9—クロ口一 1 , 2， 3， 4, 4 a, 5， 1 2， 1 2 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、（4 a R， 1 2 a R) 一 2—メチル一4 a— ( 3—メトキシフエ二ル）一 9—クロロー 1 , 2， 3， 4, 4 a , 5， 1 2， 1 2 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2, 3 - g] イソキノリン、（4 aR, 12 a R ) — 2—シクロプロピルメチル— 4 a _ (3—メトキシフエニル）一 9—クロ口 — 1， 2， 3， 4， 4 a, 5, 12， 1 2 a—ォクタヒドローキノリノ [2, 3 - g] イソキノリン、（4 a S, 12 a R) — 2—メチル一4 a— (3—メトキシフエニル）一 1 2 a—ヒドロキシ一 9—クロ口一 1 , 2， 3, 4， 4 a, 5， 1 2， 1 2 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、（4 a S ， 1 2 a R) — 2—シクロプロピルメチル— 4 a— （3—メ卜キシフエニル）一 12 a—ヒドロキシー 9—クロ口一 1 , 2, 3， 4， 4 a, 5， 12， 12 a- ォク夕ヒドロ一キノリノ [2, 3 - g] イソキノリン、

(4 a R, 12 a R) — 2—メチル—4 a— ( 3—ヒドロキシフエニル） — 1 0—クロ口一 1, 2， 3， 4， 4 a, 5， 1 2， 12 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、（4 aR， 12 a R) —2—シクロプロピルメチル— 4 a— ( 3—ヒドロキシフエニル） — 10—クロ口— 1， 2, 3， 4， 4 a， 5， 12， 1 2 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2, 3— g] イソキノリン、 (4 a S, 1 2 a R) —2—メチル—4 a— ( 3— ^;ヒドロキシフエニル）一 12 a—ヒドロキシ一 10—クロ口一 1, 2, 3， 4， 4 a, 5， 12， 12 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2 , 3— g] イソキノリン、（4 a S， 12 a R) - 2 ーシクロプロピルメチル— 4 a— ( 3—ヒドロキシフエニル）一 12 a—ヒドロキシ一 1 0—クロ口一 1， 2， 3， 4， 4 a, 5， 12， 12 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、（4 aR， 12 a R) — 2—メチルー 4 a- (3—メトキシフエ二ル）一 10—クロ口一 1, 2， 3， 4, 4 a， 5, 12， 1 2 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2, 3 - g] イソキノリン、（4 aR ， 1 2 a R) — 2—シクロプロピルメチル一4 a— (3—メトキシフエニル）一 10—クロロー 1， 2， 3 , 4， 4 a, 5, 12, 1 2 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2， 3— g] イソキノリン、（4 a S， 1 2 a R) — 2—メチル一4 a— (3—メトキシフエ二ル）一 1 2 a—ヒドロキシー 10—クロ口一 1， 2， 3， 4， 4 a, 5, 12， 1 2 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、（4 a S， 12 a R) 一 2—シクロプロピルメチル一 4 a— （3—メトキシフエ二ル）一 12 a—ヒドロキシー 1 0—クロ口一 1, 2， 3， 4, 4 a， 5 ， 1 2， 12 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2, 3 - g] イソキノリン、

(4 a R, 12 a R) — 2—メチル一4 a— ( 3—ヒドロキシフエニル） — 7 —ブロモー 1， 2, 3， 4， 4 a, 5， 12， 1 2 a—ォク夕ヒドローキノリノ

[2， 3— g] イソキノリン、（4 aR， 1 2 aR) — 2—シクロプロピルメチルー 4 a— ( 3—ヒドロキシフエニル）一 7—ブロモ一 1， 2, 3， 4， 4 a, 5， 1 2, 12 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、（4 a S, 1 2 a R) — 2—メチル— 4 a— ( 3—ヒドロキシフエニル） — 12 a— ヒドロキシ一 7—ブロモ一 1， 2, 3, 4, 4 a， 5, 1 2， 12 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、（4 a S, 12 a R) — 2—シク口プロピルメチルー 4 a— (3—ヒドロキシフエニル）一 12 a—ヒドロキシ一 7—プロモ一 1， 2， 3, 4, 4 a, 5， 1 2， 12 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2, 3 -g] イソキノリン、（4 aR， 12 aR) — 2—メチル一 4 a— ( 3—メトキシフエ二ル）一 7—ブロモー 1, 2， 3, 4， 4 a, 5， 1 2, 12 a—才クタヒドローキノリノ [ 2 , 3— g] イソギノリン、（4 aR， 12 a R ) — 2—シクロプロピルメチル—4 a— ( 3—メトキシフエ二ル）—— 7—ブロモ - 1 , 2， 3, 4， 4 a， 5， 12, 1 2 a—才クタヒドロ一キノリノ [2， 3 -g] イソキノリン、（4 a S， 12 aR) — 2—メチル一4 a— (3—メトキシフエニル） — 1 2 a—ヒドロキシ— 7—ブロモ— 1， 2， 3， 4, 4 a, 5， 12， 1 2 a—ォクタヒドローキノリノ [2, 3 -g] イソキノリン、（4 a S ， 1 2 a R) — 2—シクロプロピルメチルー 4 a— (3—メトキシフエ二ル） ― 12 a—ヒドロキシ一 7—ブロモ一 1， 2, 3， 4， 4 a, 5， 1 2， 12 a— ォク夕ヒドロ一キノリノ [2， 3 -g] イソキノリン、

(4 a R, 12 a R) — 2—メチルー 4 a— ( 3—ヒドロキシフエニル）一8 —ブロモ一 1， 2， 3， 4， 4 a, 5, 12, 12 a—ォク夕ヒドローキノリノ

[2， 3— g] イソキノリン、（4 aR， 1 2 aR) — 2—シクロプロピルメチル— 4 a— (3—ヒドロキシフエニル）一 8—プロモー 1， 2， 3, 4, 4 a, 5, 1 2， 12 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2, 3— g] イソキノリン、（4 a S , 1 2 a R) 一 2—メチル—4 a— （ 3—ヒドロキシフエニル）一 12 a— ヒドロキシ一 8—ブロモー 1， 2， 3， 4， 4 a, 5， 1 2， 1 2 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2, 3 - g] イソキノリン、（4 a S， 1 2 a R) — 2—シク口プロピルメチルー 4 a— (3—ヒドロキシフエニル） — 1 2 a—ヒドロキシ—

8—ブロモー 1, 2, 3， 4, 4 a, 5， 12, 12 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、（4 aR， 12 a R) — 2—メチルー 4 a— ( 3—メトキシフエ二ル）一 8—ブロモ一 1， 2, 3， 4, 4 a, 5， 12， 12 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、（4 aR， 12 a R ) — 2—シクロプロピルメチルー 4 a— (3—メトキシフエ二ル） — 8—ブロモ - 1 , 2， 3, 4， 4 a, 5， 12, 1 2 a—ォク夕ヒドローキノリノ [2, 3 —g] イソキノリン、（4 aS， 1 2 a R) — 2—メチル一 4 a— （3—メトキシフエ二ル） — 12 a—ヒドロキシー 8—ブロモー 1 , 2, 3， 4， 4 a, 5, 12， 1 2 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2, 3 - g] イソキノリン、（4 a S

， 12 a R) — 2—シクロプロピルメチル一 4 a— (3—メトキシフエニル）一 12 a—ヒドロキシ— 8—ブロモ— 1， 2, 3， 4， 4 a, 5， 12， 12 a- ォク夕ヒドロ一キノリノ [2, 3 - g] イソキノリン、

(4 a R, 12 a R) — 2—メチル—4 a— ( 3—ヒドロキシフエニル） — 9 —ブロモ一 1, 2, 3, 4， 4 a, 5, 12， 12 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2， 3— g] イソキノリン、（4 aR， 12 a R) — 2—シクロプロピルメチル一4 a— (3—ヒドロキシフエニル）一 9一ブロモ— 1, 2， 3， 4, 4 a, 5, 12, 12 a—ォクタヒドローキノリノ [2, 3 - g] イソキノリン、（4 a S, 1 2 a R) — 2—メチルー 4 a— ( 3—ヒドロキシフエニル） — 12 a— ヒドロキシ一 9—プロモ一 1， 2, 3, 4, 4 a, 5， 12, 12 a—才ク夕ヒドロ一キノリノ [2, 3— g] イソキノリン、（4 a S, 1 2 aR) — 2—シク口プロピルメチル一4 a— ( 3—ヒドロキシフエニル） — 12 a—ヒドロキシ—

9—ブロモ一 1, 2, 3, 4， 4 a, 5， 1 2, 12 a—ォク夕ヒドローキノりノ [2, 3 - g] イソキノリン、（4 aR, 12 a R) — 2—メチルー 4 a— ( 3—メトキシフエ二ル）一 9—プロモー 1， 2， 3, 4, 4 a, 5， 1 2， 12 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、（4 aR, 12 a R ) 一 2—シクロプロピルメチルー 4 a _ (3—メトキシフエニル） — 9—ブロモ — 1， 2， 3, 4， 4 a, 5, 1 2， 1 2 a—ォクタヒドローキノリノ [2， 3 - ] イソキノリン、（4 a S， 1 2 a R) — 2—メチル一4 a— (3—メトキシフエニル）一 1 2 a—ヒドロキシ一 9一ブロモ— 1， 2， 3， 4， 4 a, 5，

12, 1 2 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、（4 a S ， 1 2 a R) — 2—シクロプロピルメチル—4 a— （3—メトキシフエ二ル）一

12 a—ヒドロキシ— 9—ブロモ— 1, 2, 3， 4, 4 a, 5， 12， 12 a- ォクタヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、

(4 a R, 12 a R) — 2—メチルー 4 a— （ 3—ヒドロキシフエニル） — 1 0—ブロモー 1， 2， 3, 4, 4 a, 5， 1 2, 12 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、（4 aR, 12 a R) — 2—シクロプロピルメチルー 4 a— (3—ヒドロキシフエニル） — 1 0—ブロモ— 1， 2， 3， 4， 4 a, 5, 12， 1 2 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2， 3— g] イソキノリン、

(4 a S, 12 a R) —2—メチル一4 a— ( 3—ヒドロキシフエニル） — 12 a—ヒドロキシー 10—ブロモー 1， 2， 3, 4， 4 a, 5， 12， 12 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2, 3— g] イソキノリン'、 (4 a S, 12 a R) - 2 —シクロプロピルメチル一4 a— （3—ヒドロキシフエニル）一 12 a—ヒドロキシー 1 0—ブロモー 1， 2， 3， 4, 4 a, 5， 12， 12 a—ォクタヒドロ —キノリノ [2， 3— g] イソキノリン、（4 aR, 12 aR) — 2—メチル一 4 a— (3—メトキシフエニル） — 10—ブロモ— 1， 2， 3， 4， 4 a， 5， 12， 1 2 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2， 3— g] イソキノリン、（4 aR ， 1 2 a R) — 2—シクロプロピルメチル— 4 a— （3—メトキシフエ二ル） ― 10—ブロモ一 1， 2， 3, 4， 4 a, 5, 12, 1 2 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2, 3— g] イソキノリン、（4 a S， 12 a R) — 2—メチルー 4 a—

(3—メトキシフエ二ル）一 1 2 a—ヒドロキシ一 1 0—ブロモ— 1， 2， 3， 4, 4 a, 5， 1 2， 12 a—才ク夕ヒドロ一キノリノ [2， 3— g] イソキノリン、（4 a S， 12 a R) — 2—シクロプロピルメチル一 4 a— (3—メトキシフエニル）一 1 2 a—ヒドロキシ一 1 0—ブロモ— 1， 2， 3， 4, 4 a, 5 ， 1 2， 12 a—ォクタヒドローキノリノ [2， 3— g] イソキノリン、 (4 a R, 1 2 a R) — 2, 7—ジメチル一 4 a— (3—ヒドロキシフエニル ) — 1 , 2, 3， 4, 4 a, 5， 1 2， 1 2 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2， 3— g] イソキノリン、（4 a R, 1 2 aR) — 2—シクロプロピルメチル一 4 a— （3—ヒドロキシフエニル）一 7—メチル一 1, 2, 3， 4, 4 a, 5， 1 2, 1 2 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、（4 a S， 1 2 a R) 一 2， 7—ジメチル一 4 a— ( 3—ヒドロキシフエニル） — 1 2 a— ヒドロキシ一 1， 2， 3, 4, 4 a, 5, 1 2， 1 2 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、（4 a S， 1 2 a R) — 2—シクロプロピルメチル— 4 a— (3—ヒドロキシフエニル）一 1 2 a—ヒドロキシ— 7—メチル— 1， 2 , 3, 4, 4 a, 5, 1 2， 1 2 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、（4 aR, 1 2 a R) - 2, 7—ジメチル一 4 a— (3—メトキシフエ二ル）一 1 , 2, 3， 4, 4 a, 5， 1 2， 1 2 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2， 3 -g] イソキノリン、（4 aR, 1 2 a R) — 2—シクロプロピルメチル一4 a— (3—メトキシフエ二ル） — 7—メチル— 1, 2， 3， 4, 4 a, 5, 1 2， 1 2 a—ォク夕ヒドローキノリノ [2， 3— g] イソキノリン、 (4 a S, 1 2 a R) - 2 , 7—ジメチルー 4 a— (3—メトキシフエ二ル） — 1 2 a—ヒドロキシ一 1 , 2， 3， 4， 4 a, 5, 1 2, 1 2 a—ォクタヒド口一キノリノ [2， 3 -g] イソキノリン、（4 a S， 1 2 a R) 一 2—シクロプロピルメチル—4 a— (3—メトキシフエニル）一 1 2 a—ヒドロキシ— 7— メチルー 1， 2， 3, 4， 4 a, 5， 1 2， 12 a—ォク夕ヒドローキノリノ [ 2, 3 - g] イソキノリン、

(4 a R, 1 2 aR) — 2, 8—ジメチルー 4 a— (3—ヒドロキシフエニル ) 一 1， 2, 3， 4， 4 a, 5， 1 2, 1 2 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2， 3— g] イソキノリン、（4 a R， 1 2 aR) — 2—シクロプロピルメチル一 4 a - ( 3—ヒドロキシフエニル）一 8—メチル一 1， 2， 3， 4, 4 a, 5， 1 2， 1 2 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、（4 a S， 1 2 a R) — 2, 8—ジメチル— 4 a— ( 3—ヒドロキシフエニル） — 1 2 a— ヒドロキシ一 1， 2 , 3, 4， 4 a, 5, 1 2, 12 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、（4 a S， 1 2 a R) — 2—シクロプロピルメチルー 4 a— (3—ヒドロキシフエニル）一 12 a—ヒドロキシ— 8—メチルー 1， 2, 3, 4, 4 a, 5， 1 2， 1 2 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、（4 a R, 12 a R) - 2 , 8—ジメチル一 4 a— (3—メトキシフエ二ル）一 1， 2， 3, 4, 4 a, 5, 12， 12 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、（4 aR， 1 2 a R) — 2—シクロプロピルメチル—4 a— (3—メトキシフエニル） — 8—メチル— 1, 2， 3， 4， 4 a， 5， 1 2， 12 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、 (4 a S, 12 a R) — 2， 8—ジメチル— 4 a— （3—メトキシフエ二ル） — 1 2 a—ヒドロキシ一 1， 2, 3， 4， 4 a, 5， 12， 1 2 a—ォク夕ヒド口一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、（4 a S， 12 a R) —2—シクロプロピルメチル一4 a— (3—メトキシフエ二ル） — 12 a—ヒドロキシ一 8— メチル一 1， 2， 3， 4, 4 a, 5, 1 2， 12 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [ 2, 3— g] イソキノリン、

(4 a R-, 12 a R) - 2 , 9—ジメチル— 4 a— （ 3—ヒドロキシフエニル ) — 1， 2, 3, 4， 4 a, 5 , 12, 12 a—ォ'ク夕ヒドロ一キノリノ [2，

3— g] イソキノリン、（4 aR， 12 aR) — 2—シクロプロピルメチルー 4 a— （ 3—ヒドロキシフエニル）一 9—メチル— 1， 2， 3， 4, 4 a, 5， 1 2， 12 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2, 3 - g] イソキノリン、（4 a S，

12 a R) — 2， 9—ジメチル— 4 a— ( 3—ヒドロキシフエニル） — 12 a— ヒドロキシ一 1， 2, 3， 4, 4 a, 5, 12， 12 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2, 3 - g] イソキノリン、（4 a S, 12 a R) —2—シクロプロピルメチル一 4 a— (3—ヒドロキシフエニル） — 12 a—ヒドロキシ— 9ーメチルー 1， 2, 3， 4, 4 a, 5， 12， 12 a—ォク夕ヒドローキノリノ [2, 3 - g] イソキノリン、（4 aR, 12 a R) - 2, 9—ジメチル一 4 a— ( 3—メトキシフエ二ル）一 1 , 2， 3， 4， 4 a, 5， 12， 12 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2, 3— g] イソキノリン、（4 aR， 12 a R) — 2—シクロプロピルメチル—4 a— (3—メトキシフエ二ル） — 9—メチル— 1， 2， 3， 4,

4 a, 5， 1 2， 12 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2， 3— g] イソキノリン、 (4 a S, 1 2 a R) — 2, 9—ジメチル一 4 a— (3—メトキシフエ二ル）一 1 2 a—ヒドロキシ一 1， 2， 3， 4, 4 a, 5， 12， 1 2 a—ォク夕ヒド口一キノリノ [2， 3— g] イソキノリン、（4 a S， 12 a R) — 2—シクロプロピルメチルー 4 a— (3—メトキシフエ二ル）一 12 a—ヒドロキシー 9一メチルー 1， 2， 3, 4， 4 a, 5, 1 2， 12 a—ォクタヒドローキノリノ [ 2， 3— g].イソキノリン、

(4 a R, 1 2 a R) 一 2， 10—ジメチルー 4 a— (3—ヒドロキシフエ二ル）一 1， 2, 3, 4, 4 a, 5， 1 2， 1 2 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2 ， 3— g] イソキノリン、（4 aR, 1 2 a R) — 2—シクロプロピルメチルー 4 a— ( 3—ヒドロキシフエニル） — 1 0—メチル— 1， 2， 3， 4， 4 a, 5 ， 12, 12 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2, 3— g] イソキノリン、（4 a S, 12 a R) —2， 10—ジメチル— 4 a— ( 3—ヒドロキシフエニル） — 1 2 a—ヒドロキシ一 1， 2， 3, 4, 4 a, 5, 12， 12 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2 , 3— g] イソキノリン、（4 a S， 12 a R) — 2—シクロプロピルメチルー 4 a— ( 3—ヒドロキシフエニル）一 12 a—ヒドロキシー 10— メチルー 1， 2, 3， 4, 4 a, 5， 12， 12 a—ォクタヒドロ一キノリノ [ 2， 3— g] イソキノリン、（4 aR， 12 aR) - 2, 1 0—ジメチル— 4 a - (3—メトキシフエ二ル）一 1， 2, 3， 4, 4 a， 5, 12， 12 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2， 3— g] イソキノリン、（4 a R， 12 a R) - 2 - シクロプロピルメチル— 4 a— (3—メトキシフエニル） — 10—メチルー 1， 2, 3， 4, 4 a, 5， 12, 12 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、（4 a S, 12 aR) - 2, 10—ジメチル一 4 a— （ 3—メトキシフエニル）一 1 2 a—ヒドロキシ一 1， 2， 3， 4, 4 a, 5, 12, 12 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2， 3— g] イソキノリン、（4 a S， 12 aR ) 一 2—シクロプロピルメチル一 4 a— (3—メトキシフエ二ル）一 1 2 a—ヒドロキシー 10—メチルー 1 , 2, 3， 4, 4 a, 5, 12， 12 a—ォク夕ヒドローキノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、

(4 a R, 12 a R) — 2—メチル一4 a— ( 3—ヒドロキシフエニル）一 7 —メトキシー 1， 2, 3， 4， 4 a , 5, 1 2， 12 a—ォク夕ヒドローキノリノ [2, 3 - g] イソキノリン、（4 a R， 1 2 a R) — 2—シクロプロピルメチル— 4 a— （3—ヒドロキシフエニル） — 7—メトキシ— 1， 2， 3， 4, 4 a, 5, 1 2， 1 2 a—才クタヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、

(4 a S, 1 2 a R) — 2—メチル—4 a— ( 3—ヒドロキシフエニル） — 1 2 a—ヒドロキシ一 7—メトキシ一 1， 2， 3， 4， 4 a, 5, 1 2, 1 2 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、（4 a S， 1 2 a R) - 2 —シクロプロピルメチル— 4 a— （3—ヒドロキシフエニル） — 1 2 a—ヒドロキシ一 7—メトキシー 1， 2， 3， 4, 4 a， 5， 1 2， 1 2 a—ォクタヒドロ —キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、（4 aR， 1 2 a R) 一 2—メチルー 4 a— (3—メトキシフエ二ル）一 7—メトキシ一 1 , 2， 3， 4, 4 a, 5， 1 2, 1 2 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、（4 aR , 1 2 a R) — 2—シクロプロピルメチル— 4 a— (3—メトキシフエ二ル）一 7—メトキシ一 1， 2， 3， 4, 4 a, 5, 1 2， 1 2 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2， 3— g] イソキノリン、（4 a S, 1 2 a R) — 2—メチル一4 a—

(3—メトキシフエ二ル）一 1 2 a—ヒドロキシ一 '7—メトキシ一 1， 2， 3， 4， 4 a, 5, 1 2, 1 2 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、（4 a S, 1 2 aR) — 2—シクロプロピルメチル—4 a— (3—メトキシフエ二ル）一 1 2 a—ヒドロキシ— 7—メトキシ一 1 , 2， 3, 4, 4 a, 5 ， 1 2， 1 2 a—才ク夕ヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、

(4 a R, 1 2 a R) — 2—メチル一4 a— ( 3—ヒドロキシフエニル）一 8 —メトキシー 1， 2， 3， 4， 4 a, 5, 1 2, 1 2 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、（4 aR， 1 2 aR) — 2—シクロプロピルメチルー 4 a— (3—ヒドロキシフエニル） — 8—メトキシー 1， 2， 3， 4， 4 a， 5， 1 2， 1 2 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2, 3— g] イソキノリン、

(4 a S , 1 2 a R) — 2—メチル—4 a— （ 3—ヒドロキシフエニル） — 1 2 a—ヒドロキシ一 8—メトキシ一 1， 2， 3， 4， 4 a， 5， 1 2, 1 2 a—ォク夕ヒドローキノリノ [2， 3— g] イソキノリン、（4 a S, 1 2 a R) - 2 —シクロプロピルメチルー 4 a— （ 3—ヒドロキシフエニル）一 1 2 a—ヒドロキシ一 8—メトキシー 1 , 2， 3， 4， 4 a, 5， 1 2， 1 2 a—才クタヒドロ —キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、（4 aR， 1 2 a R) — 2—メチル一 4 a - (3—メトキシフエ二ル）一 8—メトキシ一 1 , 2, 3， 4， 4 a, 5， 1 2， 1 2 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、（4 aR ， 1 2 a R) 一 2—シクロプロピルメチル一 4 a— (3—メトキシフエ二ル）一 8—メトキシ一 1， 2， 3， 4， 4 a, 5， 1 2， 1 2 a—ォクタヒドローキノリノ [2, 3 - g] イソキノリン、（4 a S， 1 2 a R) — 2—メチルー 4 a— (3—メトキシフエ二ル）一 1 2 a—ヒドロキシ一 8—メトキシ一 1 , 2， 3， 4, 4 a, 5， 1 2, 1 2 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、（4 a S, 1 2 a R) — 2—シクロプロピルメチル一 4 a— (3—メトキシフエ二ル）一 1 2 a—ヒドロキシ一 8—メトキシ一 1， 2， 3， 4, 4 a, 5 ， 1 2， 1 2 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、

(4 a R, 1 2 a R) — 2—メチル一 4 a— ( 3—ヒドロキシフエニル）一 9 —メトキシ一 1, 2， 3， 4, 4 a， 5, 1 2， 12 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2, 3 - g] イソキノリン、（4 aR, 1 2 aR) — 2—シクロプロピルメチル一 4 a— (3—ヒドロキシフエニル）一 9—メ'トキシ— 1 , 2, 3， 4， 4 a, 5， 1 2, 1 2 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、 (4 a S, 1 2 a R) — 2—メチル—4 a— ( 3—ヒドロキシフエニル）一 1 2 a—ヒドロキシ一 9—メトキシ一 1， 2， 3, 4， 4 a, 5， 1 2， 1 2 a—ォクタヒドローキノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、（4 a S, 1 2 a R) — 2 —シクロプロピルメチル一 4 a— ( 3—ヒドロキシフエニル） — 1 2 a—ヒドロキシ一 9—メトキシ一 1， 2， 3， 4， 4 a， 5 , 1 2, 1 2 a—ォク夕ヒドロ —キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、（4 aR， 1 2 a R) — 2—メチルー 4 a— (3—メトキシフエ二ル）一 9—メトキシ— 1， 2， 3， 4， 4 a, 5, 1 2, 1 2 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、（4 aR ， 1 2 a R) — 2—シクロプロピルメチルー 4 a— (3—メトキシフエ二ル） ― 9—メトキシ一 1， 2 , 3， 4， 4 a, 5， 1 2, 1 2 a—ォクタヒドローキノリノ [2， 3 -g] イソキノリン、（4 a S， 1 2 a R) ー 2—メチルー 4 a— (3—メトキシフエニル）一 1 2 a—ヒドロキシ一 9—メトキシー 1， 2 , 3， 4, 4 a , 5， 1 2, 1 2 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2， 3— g] イソキノリン、（4 a S， 1 2 aR) — 2—シクロプロピルメチル一 4 a— （3—メ卜キシフエニル）一 1 2 a—ヒドロキシー 9—メトキシ一 1， 2， 3， 4， 4 a, 5 ， 1 2， 12 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2， 3— g] イソキノリン、

(4 a R, 12 a R) —2—メチル一4 a— ( 3—ヒドロキシフエニル） — 1 0—メトキシ一 1， 2, 3, 4, 4 a, 5, 12， 1 2 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2, 3— g] イソキノリン、（4 aR， 12 a R) — 2—シクロプロピルメチル一4 a— ( 3—ヒドロキシフエニル）一 10—メトキシー 1， 2, 3， 4 ， 4 a, 5， 12， 12 a -ォクタヒドロ一キノリノ [2, 3— g] イソキノリン、（4 a S, 1 2 a R) 一 2—メチル—4 a— ( 3—ヒドロキシフエニル）一 12 a—ヒドロキシ一 10—メトキシ一 1， 2， 3， 4, 4 a, 5, 12， 12 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2, 3 - g] イソキノリン、（4 a S， 12 aR ) 一 2—シクロプロピルメチル一 4 a— （ 3—ヒドロキシフエニル） — 12 a— ヒドロキシ一 10—メトキシ一 1， 2, 3， 4， 4 a, 5， 1 2， 12 a—ォク夕ヒドロ一キノリノ [2, 3 - g] イソキノリン、（4 aR， 12 aR) - 2 - メチル一4 a— (3—メトキシフエ二ル）一 10—メトキシ一 1， 2, 3， 4， 4 a, 5， 12, 12 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン、 (4 a R, 12 a R) — 2—シクロプロピルメチルー 4 a— (3—メトキシフェニル）一 10—メトキシ一 1， 2， 3, 4， 4 a, 5, 12， 12 a—ォク夕ヒドローキノリノ [2, 3 - g] イソキノリン、（4 a S， 1 2 a R) —2—メチル— 4 a— (3—メトキシフエニル）一 12 a—ヒドロキシ— 10—メトキシ一 1, 2， 3， 4, 4 a, 5， 12, 1 2 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2， 3 —g] イソキノリン、（4 a S， 12 a R) — 2—シクロプロピルメチル一4 a - (3—メトキシフエニル）一 12 a—ヒドロキシ一 10—メトキシ一 1， 2， 3, 4， 4 a, 5, 1 2, 12 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2， 3— g] イソキノリン等があげられる。本発明の一般式（ I ) の化合物は、例えば特開平 4一 275288号に示された方法で、ケトン体（Ila) またはジケトン体（lib) を原料とし、酸触媒の共存下、溶媒中 0 —ァミノべンズアルデヒド誘導体（Ilia) または o—ジァミノベンゼン誘導体（Illb) と縮合して得ることができ、原料に光学活性体を用いれば光学活性な化合物を得ることができる（チャート 1) 。例えばケトン体（Ila) の光学活性体は、 W〇 9 1/1 890 1に示される方法などにより得ることができる

(Ub) (lb)

チヤ一卜 1 本発明になる化合物は、実施例に示すように強力な鎮咳作用を有しており、咳をともなうあらゆる疾患、例えば、感冒、急' 1½気管支炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、肺炎、肺結核、ゲイ肺およびゲイ肺結核、肺癌、上気道炎（咽頭炎、喉頭炎、鼻カタル）、喘息性気管支炎、気管支喘息、小児喘息、（慢性）肺気腫、塵肺（症）、肺線維症、ケィ肺症、肺化膿症、胸膜炎、扁桃炎、咳嗽じんま疹、百日咳等の各種呼吸器疾患や、気管支造影術時、気管支鏡検査時に伴う咳嗽等に適用可能な医薬品として期待できる。

臨床で使用する際には、薬物はフリーの塩基またはその塩自体でもよく、また賦型剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤、等張剤などの添加剤が適宜混合されていてもよい。投与形態としては非経口投与、経口投与いずれでもよく、投与剤型としては、注射剤、錠剤、液剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などが挙げられる。投与量は患者の症状や年齢、体重、投与方法等に応じて適宜選択されるが、成人に対する有効成分量として 1日 0. l ^ g~1 0 g、中でも 1 g〜 1 gが好ましい。投与は 1日 1回または数回に分けて行うことがでさる。

【実施例】

以下、参考例および実施例をあげて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限られるものではない。

[参考例 1]

(4 a R, 1 2 a R) 一 2—メチルー 4 a— (3—メトキシフエ二ル） — 1, 2, 3， 4， 4 a， 5， 1 2, 12 a—才クタヒドローキノリノ [2, 3 -g] イソキノリン丄

(+ ) - (4 a R, 8 a R) 一 2—メチルー 4 a— (3—メトキシフエニル） — 6—ォキソ一 1 , 2, 3, 4, 4 a, 5, 6, 7 , 8, 8 a—デカヒドロイソキノリン 2.00g (7.32匪 ol) 、 2 -ァミノべンズアルデヒド 2.66g (22. Ommol) をアルゴン下、エタノール 60mlに溶解し、メタンスルホン酸 1.43ml (22. Ommol) を加えて、 3.5時間加熱環流した。放冷後、エタノールを減圧留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和して、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー [シリ力ゲル；クロ口ホルムメタノール/ 28%アンモニア水（20:1:0.1〜10:1:0.0] で分離精製した。得られたアモルファスにエーテルを加え、析出した結晶を濾過して 1.65gの標題化合物を得た。母液を濃縮し、再度カラムクロマトグラフィー、結晶化を行って 0.49 gの標題化合物を得た（計 2.14g、収率 82%) 。

mp： 154- 155.5

I R (KBr) ： 2932, 2912, 2806, 1599， 1578, 1493, 1423, 1292, 1247, 1143, 1054, 1036, 878, 777, 758, 700 cm - 1.

NMR (300MHz, CDC13 ) ： δ 2.02 (1H, td, J=12.6, 3.6Hz), 2.17 (1H, td, J=12.6, 1.9Hz )， 2.28 (1H, td, J=2.5, 12.6Hz), 2.39 (3H, s), 2.59-2.80

(3H, m), 2.96 (1H, m), 3.10-3.32 (3H， m), 3.68 (3H, s), 3.75 (1H. d, J=l

6.5Hz), 6.58 (1H， m), 7.04-7.10 (3H，m), 7.39 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.64 (1H， d, J=8.2Hz), 7.78 (1H, s), 7.91 (1H， ' d, J =8.8Hz).

E I— MS (m/z) ： 358 (M+) .

[参考例 2 ]

(4 a R, 12 a R) 一 2—メチル—4 a— ( 3—ヒドロキシフエニル）一 1 , 2, 3， 4， 4 a, 5, 12， 12 a—才ク夕ヒドローキノリノ [2, 3 ] イソキノリン 2 メタンスルホン酸塩

2 参考例 1で得られた（4 aR, 12 a R) — 2—メチルー 4 a— （3—メトキシフエニル）一 1， 2， 3, 4, 4 a, 5， 12， 1 2 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン 2.00g (5.58mmol) 、 n—プロパンチオール 2· 80ml (30.9mmol) をアルゴン下、 D M F 40ralに溶かし、カリウム一 t—ブトキシド 3.13g (27.9mmol) を加えて 120 で 8時間攪拌した。氷冷下 1 N塩酸 40mlを加えて酸性にした後、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて再度アル力リ性にして、クロ口ホルム Zメタノール（3:1)で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥、濃縮して得られた粗結晶をジクロロメタン一メタノール—酢酸ェチルで再結晶して 1.61 gの標題化合物を得た（収率 84%) 。これをメタノールに懸濁し、 900m gのメタンスルホン酸を加えて塩化し、濃縮後、エーテルを加えて固体を濾過して標題化合物のメ夕ンスルホン酸塩 2.37 gを得た。

mp (フリー体）：〉 70°C (分解）

I R (フリー体、 KBr) ： 3100, 2940, 1578, 1493, 1448, 1423, 1267, 913， 78 1, 762, 708 cm-1.

NMR (400MHz, DMS0-d6) ： δ 2.12 (1H, m), 2.38 (6H， s), 2.56 (1H, m), 2.67 (1H, m), 2.81 (1H, m), 2.87 (3H, s), 3.36-3.52 (5H, m), 3.70 (1H， d , J=12.2Hz), 3.76 (1H, d， J = 17.1Hz), 6.53 (1H, dd, J=7.8Hz, 1.5Hz), 6.92 (1H, s), 6.97 (1H, d, J=8.3Hz), 7.04 (1H, t, J=7.8Hz), 7.78 (1H, t, J=7 .8Hz), 7.96 (1H, t, J=8.3Hz), 8.06 (1H, d, J=8.3Hz), 8.13 (1H, d, J=8.3H z), 8.77 (1H, s), 9.40 (1H, br), 9.74 (1H, s).

E I— MS (フリー体、 m/z) ： 344 (M+).

元素分析： C23H24N20 · 2 CH3S 03H · 0.4H20として

計算値'： C 55.21, H 6.08, N 5.15, S 11.79

実測値： C 55.29, H 6.29, N 5.17, S 11.87

[参考例 3 ]

(4aR, 12aR)- 4a- (3-ベンジルォキシフエニル） -2-ビニロキシカルボニル -1, 2, 3, 4, 4a, 5, 12, 12a-ォク夕ヒドロキノリノ [2, 3- g]イソキノリン 3

3 反応容器に水素化ナトリウム（60 %, 79.2 mg) ，無水 DMF (*1 ml) を加えた。これに 0 で（4aR, 12aR)-4a-(3-ヒドロキシフエニル） -2-メチル -1, 2, 3, 4, 4a, 5, 12， 12a-ォクタヒドロキノリノ [2, 3-g]イソキノリン（530 mg, 1.58 ramol) の無水 DMF (23 ml) 溶液，ベンジルブロミド（0.20 ml, 1.66 mmol) を加え，室温で 1時間撹拌した。反応終了後，飽和重曹水（50 ml) ，蒸留水（50 ml) ，トルェン（250 ml) を加え，分液した。水層をトルエン（150 ml) で 3回抽出し，有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過，濃縮した。 531 mgのベンジルェ一テル体が得られ，これを精製することなく次反応に供した。

得られたベンジルエーテル体（531 mg) ，プロトンスポンジ（534 mg, 2.50 m mol) をジクロロメタン（25 ml) に溶解し， 0 でアルゴン気流下ビニルクロ口ホルメイト（0.16 ml, 1.87 mmol) を滴下した。室温で 3時間撹拌した後， 1N 塩酸 (100 ml) を加え，クロ口ホルム（100 ml) で抽出した。 1 N塩酸 (100 ml X 2回），水（100 ml) で洗浄した後，硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過，濃縮した。シリカゲルカラムにより精製し，目的物（354 mg, 2段階 58 ) を得た。

1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ (ppm) 1.79-1.95 (1H, m), 2.20-2.32 (1H, m), 2 .42-2.55 (1H, m), 2.87-3.20 (4H, m), 3.28-3.58 (1H, m), 3.76 (1H, d, J=l 6.7 Hz), 3.97-4.10 (1H, m), 4.10-4.30 (1H, m), 4.43-4.53 (1H, m), 4.75-4 .90 (1H, Hi), .92 (2H, s), 6.65-6.73 (1H， m), 7.00-7.13 (3H， m), 7.22-7. 53 (6H, m), 7.59 (1H, m), 7.63 (1H, d, J=9.9 Hz), 7.68 (1H, d, J = l.1 Hz) , 7.76 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=8.2 Hz).

[参考例 4] (4aR, 12aR)-4a-(3-ヒドロキシフエニル） -1, 2, 3, 4, 4a, 5, 12, 12a-ォクタヒドロキノリノ [2, 3-g]イソキノリン 4 メタンスルホン酸塩

(4aR, 12aR) -4a- (3-ベンジルォキシフエニル） -2-ビニロキシカルボニル -1， 2, 3, 4, 4a, 5, 12, 12a-ォクタヒドロキノリノ [2, 3-g]イソキノリン（85 mg, 0.17 mmol) を酢酸（4 ml) に溶解し，濃塩酸（2 ml) を加え， 80でで 1時間撹拌した。反応終了後，室温に戻し， 28%アンモニア水（10 ml) , 水（40 ml) ，メタノール（1 0 ml) , クロ口ホルム（40 ml) を加え，分液した。水層をクロ口ホルムメ夕ノール（=4ノ1) の混合溶媒（50 mix 3回）で抽し，有機層を集めて乾燥，濃縮した。シリカゲルカラムで精製し，目的物（32 mg， 56¾) を得た。これにメタノール中でメタンスルホン酸（19 mg) を加え， 2メタンスルホン酸塩とした。

IR (KBr) 3424, 1597, 1442, 1328, 1196, 1058, 785 cm-1.

1H-NMR (DMS0-d6 / D20, 500 MHz) δ (ppm) 2.02-2.12 (1H, m), 2.39 (s, 6H) , 2.45-2.62. (1H, i), 2.73-2.84 (1H m), 3.26-3.32 (1H， m), 3.35-3.54 (6H, m), 3.74 (1H, d, J=17.0 Hz), 6.55 (1H, dd, J=2.0, 6.0 Hz), 6.92 (1H, s) , 6.97 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.06 (1H, dd, J=7.8, 8.0 Hz), 7.78 (1H, dd, J= 7.5, 7.7 Hz), 7.95 (1H, dd, J=7.5, 8.1 Hz), 8.03 (1H， d, J=8.6 Hz), 8.12

(1H. d， J=8.2 Hz), 8.71 (1H, s).

MS (EI, m/z) 330 (M+) (フリー体）.

[参考例 5 ]

(4aR, 12aR)-4a- (3-ベンジルォキシフエニル） -し 2, 3, 4, 4a, 5, 12,〖2a-ォク夕ヒド口キノリノ [2, 3-g]イソキノリン

5

(4aR, 12aR)-4a-(3-ベンジルォキシフエニル） -2-ビニロキシカルボニル -1, 2, 3 , 4, 4a, 5, 12， 12a-ォク夕ヒドロキノリノ [2， 3-g]イソキノリン（181 mg, 0.369 mm ol) を 1 0%塩化水素メタノール溶液（6 ml) に溶解し， 1時間加熱環流した。

0 に冷却後，飽和重曹水（30 ml) , 水（150 ml) を加え，クロ口ホルム（200 ml, 2回）で抽出した。有機層を乾燥し，濃縮して目的物（155 mg) を得た。これを精製することなく次反応に供した。

1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ (ppm) 1.75-1.90 (1H, m), 1.95 (1H, br s), 2.1 7-2.25 (1H, m), 2.37-2.50 (1H, m), 2.66-2. '78 ClH, m), 2.82-2.92 (1H, m), 2.97-3.18 (4H, m), 3.37 (1H, dd, J=12.4, 12.4 Hz), 3.73 (1H， d， J=16.7 Hz), 4.93 (2H, s), 6.64-6.69 (IE, m), 7.04-7.16 (3H, in), 7.28-7.44 (6H, m), 7.53-7.60 (1H, m), 7.61-7.66 (1H, m), 7.72 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=8 .5 Hz).

[参考例 6 ]

(4aR, 12aR)-2-シクロプロピルメチル- 4a-(3-ヒドロキシフエニル） -1, 2, 3,4,4a, 5, 12, 12a-ォクタヒドロキノリノ [2, 3 - g]イソキノリンメタンスルホン酸塩

(4aR, 12aR) - 4a -（3-ベンジルォキシフエニル）-1, 2, 3, 4， 4a, 5, 1 , 12a-ォクタヒドロキノリノ [2, 3- g]イソキノリン（84 mg) ，シクロプロパンカルボアルデヒド (0.0305 ml, 0.40 mmol) を乾燥 THF (4 ml ) に溶解し，水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（84.8 mg, 0.40 mmol ) , 酢酸（0.0126 ml, 0.22 匪 ol) を加え，室温で 2時間撹拌した。飽和重曹水（30 ml) ，水（30 ml) を加え，クロ口ホルム（100 ml， 2回）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した。シリカゲルカラムで精製して（4aR， 12aR)- 2-シクロプロピルメチル -4a- (3-ベンジルォキシフエニル） -1, 2, 3, 4， 4a, 5， 12, 12a-ォク夕ヒドロキノリノ [2, 3-g]イソキノリン（78 mg, 2段階 82 ) を得た。

(4aR, 12aR)-2-シクロプロピルメチル -4a- (3 -べンジルォキシフエニル） -1, 2, 3 , 4, 4a， 5， 12, 12a-ォクタヒドロキノリノ [2, 3 - g]イソキノリン（78 mg, 0.163 mmo 1) を酢酸（3 ml) に溶解し，濃塩酸（1.5 ml) を加え， 80でで 1時間撹拌した。反応終了後，室温に戻し， 28%アンモニア水（8 ml) ，水（50 ml) ，メタノール (10 ml) , クロ口ホルム（40 ml) を加え，分液した。水層をクロ口ホルム Zメタノ一ル（=4 1) の混合溶媒（50 mix 3回）で抽出し，有機層を集めて乾燥，濃縮して粗生成物（81 mg) を得た。これに、メタノール中でメタンスルホン酸 (36 mg) を加え， 2メタンスルホン酸塩とし，セフアデックスカラムにより精製 . して目的物を単離した（55mg, 59¾) 。

IR (KBr) 3407, 1597, 1440, 1197, 1058, 784, 562, 536 cm-1.

1H-NMR (DMS0-d6 I D20, 500 MHz) δ (ppm) 0.36-0.46 (1H, m) 0.62-0.73 (1H

, m), 1.06-1.14 (1H, m), 2.15-2.20 (1H， m), 2.35 (6H, s), 2.48-2.58 (1H, m), 2.62-2.70 (1H, m), 2.75-2.87 (1H, m), 3.04-3.14 (2H， m), 3.30-3.60 (5H, m), 3.71 (1H, d, J = 17.0 Hz), 3.76-3.82 (1H, m), 6.53 (1H, dd， J = l.6 , 6.0 Hz), 6.91 (1H, s), 6.94 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.00-7.06 (1H, m), 7.72

(1H, dd, J=7.3, 7.5 Hz), 7.88 (1H, dd, J=7.3, 7.9 Hz), 7.97 (1H, d, J=8 • 6 Hz), 8.06 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.58 (1H, s).

MS (EI, m/z) 384 (M+) (フリー体）.

[参考例 7 ] (4aR, 12aR)-2-(2-フエネチル）-4a- (3-ヒドロキシフエニル） - , 2, 3, 4, 4a, 5, 12, 1 2a -才クタヒドロキノリノ [2, 3- g]イソキノリン酸塩

(4aR, 12aR)-4a-(3-ベンジルォキシフエニル） -1, 2, 3, 4, 4a, 5, 12, 12a-ォク夕ヒドロキノリノ [2, 3-g]イソキノリン（71 mg) ，フエニルァセトアルデヒド（30〜 50¾ フタル酸ジェチル溶液）（135 mg) を乾燥 THF (4 ml ) に溶解し，水素化ホウ素トリァセトキシナトリウム（72 mg, 0.34 mmol ) , 酢酸（0. Oil ml, 0.1 9 mmol) を加え，室温で 2時間撹拌した。飽和重曹水（30 ml) ，水（30 ml) を加え，クロ口ホルム（100 ml， 2回）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した。シリカゲルカラムで精製し 4aR, 12aR) - 2- (2-フエネチル）-4a- (3-ベンジルォキシフエニル） -1, 2, 3, 4, 4a, 5, 12, 12a-ォクタヒドロキノリノ [2, 3 - g]イソキノリン（79 mg, 2段階 89%) を得た。

(4aR, 12aR)_2-(2-フエネチル）- 4a-(3-ベンジルォキシフエニル） -1, 2， 3, 4, 4a, 5, 12, 12a-ォク夕ヒドロキノリノ [2, 3-g]イソキノリン（79 mg, 0.151 mmol) を酢酸（4 mi) に溶解し，濃塩酸（2 ml) を加え， 80でで 1時間撹拌した。反応終了後，室温に戻し， 28 アンモニア水（10 ml) , 水（50 mi) を加え，クロ口ホルム (50 ml) で 3回抽出した。有機層を集めて乾燥，濃縮し，シリカゲルカラムで精製し目的物（60 mg, 91¾) を得た。これにメタノール中でメタンスルホン酸（36 mg) を加え， 2メタンスルホン酸塩として単離した。

IR (KBr) 3423, 1654, 1597, 1440, 1328, 1208, 1191, 1058, 785, 562 cm-1. 1H-NMR (DMS0-d6 / D20, 500 MHz) δ (ppm) 2.10 (1H, m), 2.39 (6H, s), 2.5 5-2.62 (1H, m), 2.71 (1H, dd, 12.1, 12.6 Hz), 2.78-2.87 (1H, m), 2.99- 3.10 (1H, m). 3.35-3.47 (5H. m), 3.51-3.60 (2H, m), 3.73 (1H. d, J = 17.0 Hz), 3.81-3.86 (1H, m), 6.73-6.78 (1H, m), 6.91 (1H, s), 9.98 (1H, d， J = 8.2 Hz), 7.06 (1H, dd, J=7.8, 8.0 Hz), 7.25-7.40 (5H, m), 7.76 (1H, dd, J=7.5, 7.7 Hz), 7.92 (1H, dd, J=7.1, 8.2 Hz), 8.00 (1H, d, J=8.6 Hz), 8. 11 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.67 (1H, s).

MS (EI, m/z) 434 (M+) (フリー体）.

[実施例 1 ]

マウスのカブサイシン誘発咳モデルによる鎮咳作用の評価

<咳嗽の誘発 >

カブサイシン（3 0 ^M) を超音波ネプライザ一により煙霧質として人口呼吸器で送気することにより、シリコンチューブを通じてマウスの頭部のキャップへ送り、吸入させることにより咳嗽を誘発した。カブサイシンの吸入のための人口呼吸器による送気は、 1回用量 5mし 1分間に 6 0回の早さで行った。

<実験スケジュール〉

薬物投与 1 5分前にカブサイシン 3分間吸入させ、この間に咳嗽が誘発されることを確認した。薬物投与後 1 5分、 6 0分および 1 2 0分にカブサイシンを 3 分間吸入させ、この間に誘発される咳嗽数を測定した。鎮咳効果は、薬物投与前後の咳嗽数より薬物投与前の咳嗽数に対する抑制率を求めて評価した。カブサイシンは 1 0 %エタノールおよび 1 0 %Twe e n 8 0溶液に溶解し、生理食塩水にて希釈を行った。薬物は生理食塩水に溶解し、すべて腹腔内に投与した。

<化合物の効果 >

カブサイシンの吸入により 2 2. 5 ± 1. 2回 3分の安定した咳嗽が誘発された。この咳嗽は生理食塩水投与ではなんら変化を受けなかった。化合物 (10 μ- g/k g) の投与により、投与後 1 5分をピークとする有意な咳嗽抑制効果が認められ、時間経過とともに鎮咳効果の減弱が観察された。投与後 1 2 0分では生理食塩水投与群と同レベルにまで回復した。結果を第 1図に示す。図中のそれぞれの値は、咳嗽数を抑制率で表し、 9例の平均士 S Eを示している。各記号の意味は下記のとおりである。

〇：生理食塩水投与群 •：化合物 1 0 g / k g (腹腔内）投与群

* ： p < 0 . 0 5対生理食塩水投与群（U検定）

投与 1 5分後における化合物 J_の鎮咳効果の用量反応性を第 2図に示した。それ^¹'れの値は、咳嗽数を抑制率で表し、 10例の平均土 S Eを示している。この図から算出した化合物 2の鎮咳効果の E D 50値は 4. 2 (4. 1 -4. 4) g Z k であった

[実施例 2 ]

ラッ卜のカブサイシン誘発咳モデルによる鎮咳作用の評価

SD系雄性ラット、 7週齢（日本チヤ一ルスリバ一）を 1群 5匹で用いた。

無麻酔のラットを、頭部と体部の 2つのアクリル製の円筒からなる容器内に入れた。ラットには、ゴム製の首輪とプラスチック製の首輪を付け、容器の頭部と体部が各々独立するようにした。

咳誘発薬物であるカブサイシンは超音波ネブライザ一を用いて霧化し、人工呼吸器を用い、ラットに容器前面から吸入させた。カブサイシンの濃度は 60 Mとした。この時の空気の流量は、 10 ml X 70回/分（700 ml/min) とした。密閉した体部用ボックスの内圧変化を差圧トランスデューサーを介してレコーダーに記録した。この体部用ボックスの内圧変化とラッ卜の身体の動きの肉眼的観察から、咳を確認した。

薬物は蒸留水で希釈し、 1または 10 mg / 5 ml / kgで皮下投与した。

まず、ラットをホルダーに固定し、 60分後に 3分間カブサイシンを吸入させ、咳の回数を数えた。この時に 9回以上咳をしたものについて、薬物の検討を行った。ラットに薬物を皮下投与し、ホルダーに固定し、 30分後に 3分間カブサイシンを吸入させ、咳の回数を数えた。各化合物の鎮咳作用は、薬物投与群における、対蒸留水投与群咳回数抑制率で表した。化合物投与量（m g Z k g ) 抑制率（％)

2. 1 7 2 . 5

4 1 0 3 4 . 0

Λ. 1 3 0 . 9

7 1 4 4 . 3

産業上の利用可能性

本発明の化合物は、強力な鎮咳作用を有する。したがって、これらの化合物およびその薬理学的に許容される酸付加塩は、咳をともなうあらゆる疾患、例えば、感冒、急性気管支炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、肺炎、肺結核、ケィ肺およびゲイ肺結核、肺癌、上気道炎（咽頭炎、喉頭炎、鼻カタル）、喘息性気管支炎、気管支喘息、小児喘息、（慢性）肺気腫、塵肺（症）、肺線維症、ケィ肺症、肺化膿症、胸膜炎、扁桃炎、咳嗽じんま疹、百 0咳等の各種呼吸器疾患や、気管支造影術時、気管支鏡検査時に伴う咳嗽等に適用可能な医薬品として期待できる。

Claims

請求の範囲

1 . 下記の一般式（ I ) で示されるォク夕ヒドロイソキノリン誘導体、またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する鎮咳薬。

( I)

ここで R ¹は炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 5から 7のシクロアルケニルアルキル、炭素数 7から 1 3のァラルキル、炭素数 3から 7のァルケニル、フラン— 2—ィル—アルキル（ただしアルキル部の炭素は 1から 5である）、またはチォフェン一 2—ィル—アルキル（ただしアルキル部の炭素は 1から 5である）を表し、

R ²は水素、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルコキシ、または炭素数 1から 5のアルカノイロキシを表し、

R ³は水素、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 1から 5のアル力ノイロキシ、または炭素数 7から 1 3のァラルキロキシを表し、

Xは C Hまたは Nを表し、

mは 0から 2の整数を表し、

m個の R ⁴はそれぞれ別個に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、炭素数 1から 5のァルキル、炭素数 1から 5のアルコキシ、ニトロ、ァミノ、またはアルキルアミノを表す。

2 . R ¹が水素、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 4から 7のシクロアルキルメチル、炭素数 5から 7のシクロアルケニルメチル、フエニル、ナフチル、炭素数 7から 1 3のフエニルアルキル、炭素数 3から 7のァルケニル、フラン一 2—ィルーアルキル（ただしアルキル部分の炭素数が 1から 5のもの）またはチォフエン— 2—ィル—アルキル（ただしアルキル部分の炭素数が 1から 5のもの）である請求項 1のォクタヒドロイソキノリン誘導体、またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する鎮咳薬。

3 . R ¹が水素、メチル、ェチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロペンテニルメチル、シクロへキセニルメチル、ベンジル、フエネチル、トランス一 2—ブテニル、 3—メチル— 2—ブテニル、ァリル、フラン— 2—ィル—メチルまたはチォフェン一 2—^ Γル一メチルである請求項 1のォク夕ヒドロイソキノリン誘導体、またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する鎮晐薬。

4. R ²が水素、ヒドロキシ、ァセトキシまたはメトキシである請求項 1のォクタヒドロイソキノリン誘導体、またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する鎮晐薬。

5 . R ³が水素、ヒドロキシ、ァセトキシ、メトキシまたはべンジロキシである請求項 1のォクタヒドロイソキノリン誘導体、またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する鎮咳薬。

6 . R ⁴がフッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、ニトロまたはァミノである請求項 1のォク夕ヒドロイソキノリン誘導体、またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する鎮晐薬。

7 . mが 0である請求項 1のォクタヒドロイソキノリン誘導体、またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する鎮咳薬。

8. 下記の一般式（ I ) で示されるォクタヒドロイソキノリン誘導体、またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含む薬剤を咳を伴う疾患を有する患者に投与することを特徴とする咳嗽抑止方法。

(I)

ここで R ¹は炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 5から 7のシクロアルケニルアルキル、炭素数 7から 1 3のァラルキル、炭素数 3から 7のァルケニル、フラン一 2—ィルーアルキル（ただしアルキル部の炭素は 1から 5である）、またはチォフェン一 2—ィルーアルキル（ただしアルキル部の炭素は 1から 5である）を表し、

Xは C Hまたは Nを表し、

mは 0から 2の整数を表し、