WO1999000535A1 - Procede de preparation d'acides 2-aryl ou 2-heterocyclyl propioniques chiraux et leurs esters - Google Patents

Procede de preparation d'acides 2-aryl ou 2-heterocyclyl propioniques chiraux et leurs esters Download PDF

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WO1999000535A1
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derivative
formula
aromatic
radical
alkyl
Prior art date
Application number
PCT/FR1998/001336
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English (en)
Inventor
Muriel Durandetti
Isabelle Lachaise
Jean-Yves Nedelec
Jacques Perichon
Original Assignee
Centre National De La Recherche Scientifique
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Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C25ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES; APPARATUS THEREFOR
    • C25BELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF COMPOUNDS OR NON-METALS; APPARATUS THEREFOR
    • C25B3/00Electrolytic production of organic compounds
    • C25B3/20Processes
    • C25B3/25Reduction

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of chiral 2-aryl or 2-heterocyclyl propionic acids (R or S) and their esters of very high enantomeric purity.
  • 2-aryl or 2-heterocyclyl propionic acids and their esters are useful as anti-inflammatory drugs (ketoprofen, i uprofen, naproxen, tiaprofen, fenoprofen, flurbiprofen, indoprofen, pirprofen, suprofe ⁇ , cicloprofen, carprofen, hexapr ) but also as intermediates in the preparation of drugs (EP514442, EP516729, EP518961, EP518960, EP520016, EP593639, Ep527069, EP607355, EP538099, EP678098. EP679161, EP678088, EP678089, EP766695, EP766696 for example).
  • the 2-aryl or 2-heterocyclyl propionic acids and their esters are used either in racomic form or in the form of an enantiomer (R or S).
  • R or S an enantiomer
  • the biological activity of these compounds is associated with a single enantiomer and it is therefore necessary to obtain these ⁇ nanliomers by a simple, inexpensive and non-polluting industrial process.
  • 2-ary acids! or 2-heterocyclyl propionics and their esters are represented by the formula:
  • R is (a) a phenyl radical, (b) a phenyl radical substituted by one or more substituents chosen from chlorine, bromine, fluorine, alkyl, alkoxy, alkonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, acyl, benzoyl, a ino, phenyl, chlorophenyl, bromoph ⁇ nyl, fluorophônyle, phe ⁇ oxy, cyano, polyfluoroalkyle, polyfluoroalkoxy, alkoxycarbonyle, -CH (NH 2 ) -COOH.
  • acyl benzoyl, amino, phenyl, chlorophenyl, bromoph ⁇ nyle, fluorophônyle, phenoxy, cyano, polyfluoroalkyle, polyfluoroalkoxy, alkoxycarbonyle, heterocycle of 5 to 14 members saturated or unsaturated and containing one or more heterôroatomes chosen among nitrogen. oxygen or sulfur optionally substituted with chlorine, bromine, fluorine, alkyl, phenyl. chlorophenyl, bromoph ⁇ nyle, fluorophônyle.
  • R 1 represents a 3-benzoylphenyl, 2-aminophenyl, 3-aminophenyl, 4-aminophenyl radical.
  • Orophenyl benzoxazol ⁇ -5-yl, 4-cyclohexylphônyle, pyridine-2-yle, 5H [1] benzopyrano [2,3-b] pyridine-7-yl ⁇ , 3-trifluoromethoxyphenyl, 3-acetylph ⁇ nyle.
  • R ⁇ represents a hydrogen atom or a methyl ⁇ radical. ethyl, propyl, isopropyl, butyl, ter -butyl or benzyl.
  • the alkyl, alkoxy and alk ⁇ yl ⁇ radicals contain 1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain
  • the acyl radicals contain 2 to 6 carbon atoms
  • the halogen atoms are the chlorine, bromine, iodine and fluorine atoms
  • R 3 represents a radical of formula
  • Hal represents a halogen atom and, preferably, a chlorine atom, and of an aromatic or heterocyclic halogen derivative in which the halogen is preferably an iodine, bromine or chlorine atom, in the presence of 'a nickel complex as catalyst and an electrolyte in an electrolysis cell provided with electrodes, in an organic solvent medium, then either hydrolysis to obtain the propionic acid derivative or transesterification to obtain the ester.
  • the derivatives of formula (II) for which R 3 represents a residue A or C lead to 2-aryl or 2-heterocyclyl propionic acids [R) and the derivatives of formula (II) for which R 3 represents a residue B lead to acids 2-aryl or 2-heterocyclyl propionics (S).
  • the aromatic or heterocyclic halogen derivatives are those of formula:
  • R has the same meanings as in formula (I) and Hal represents an atom of iodine, chlorine or bromine.
  • the derivatives (II) and the aromatic or heterocyclic halogen derivatives are reacted in stochiometric quantities. It is preferable to add the derivative (II) gradually during the electrolysis.
  • the nickel complex is preferably a complex with a nitrogenous ligand and more particularly a NiBr 2 bipyridine or nickel-orthoph ⁇ nanthrolin ⁇ complex. It can be prepared either ext ⁇ mpora ⁇ ment or in situ before the start of electrolysis.
  • the amount of the nickel complex is generally between 0.01 mole and 0.2 mole per 1 mole of the aromatic or heterocyclic halogen derivative and preferably 0.1 mole per 1 mole of the aromatic or heterocyclic halogen derivative.
  • the electrolyte is generally a quaternary ammonium salt such as tetrabutylammonium tetrafluoroborate or tetrabutylammonium bromide or a mineral salt such as sodium bromide. Its concentration is generally between 5.10 '3 M and 2.10 2 M and preferably 1, 5.10 "2 M.
  • the solvent is generally an aprotic solvent such as dimethylformamide, N-methylpyrrolidono (preferably dimethyrtormamide) or a mixture of aprotic and protic solvents, preferably a mixture of dimethylformamide-ethanol (80-20% to 20-80%).
  • the anode is a consumable anode made of aluminum or an aluminum alloy such as Duralumin or an anode made of zinc, iron or magnesium. It is best to use an aluminum anode.
  • the cathode is not decisive for this type of reaction. It can consist of another conductive material which cannot be attacked under the conditions of the experiment, such as stainless steel (in the form of frit in particular), copper, nickel or a fabric of carbon fibers. Preferably, it consists of a nickel foam grid having a large specific surface. According to a preferred embodiment of the method, the cathode has a hollow cylindrical shape and is arranged concentrically around the anode.
  • the temperature of the medium is generally maintained at an optimum value which depends on the nature of the aromatic or heterocyclic halogen derivative used by immersing the reactor in a thermoregulated bath or by a double jacket system. It is generally between 15 ° C and 100 ° C, and preferably around 20 ° C.
  • the electrolys ⁇ is carried out at constant intensity at a value between 0.1 and 1 Ampere depending on the surface of the cathode used.
  • the current density is 0.5 to 1 A / dm 2 relative to the surface of the cathode.
  • the quantity of electricity required is determined by the disappearance of the aromatic or heterocyclic halide followed by an appropriate analytical method (for example by gas chromatography). It is generally between 2 and 3 Faradays per mole of aromatic or heterocyclic halogen derivative, and preferably 2.5 Faradays per mole of aromatic or heterocyclic halogen derivative.
  • the electrolytic reduction is carried out in an electrolytic unit without a separate compartment containing the solvent in which is dissolved:
  • the nickel catalyst (preferably 10 mol% relative to the starting aromatic or heterocyclic halogen derivative).
  • the rest of the derivative (II) is generally added as the electrolysis takes place by any suitable means (in solid, liquid form or in solution in one of the solvents constituting the medium).
  • the electrolyzer includes:
  • an inert gas supply argon or nitrogen for example
  • inert gas supply argon or nitrogen for example
  • the reaction is carried out in a tubular electrolyser with circulation constituted by a central bar of aluminum or Duralumin serving as anode and by a stainless steel tube serving as cathode.
  • the two electrodes are insulated by Tétlo ⁇ R seals which also provide sealing.
  • the cathode can be lined internally with a grid of nickel foam of cylindrical shape in order to increase its active surface.
  • the solution is set in motion by means of a pump. It enters the reactor through lateral tubing situated towards its lower end and leaves it through similar tubing situated towards its upper end.
  • a thermostatically controlled expansion vessel is placed on the circuit of the reaction medium.
  • the current intensity is adjusted so that the current density is similar to that used in the other type of reactor.
  • the hydrolysis of the product obtained after extraction, to obtain propionic acid is carried out in an acid medium or in an alkaline medium.
  • it is carried out either by means of 6N aqueous sulfuriqu ⁇ acid under reflux or by the action of lithium hydroxide, in an inert solvent such as tetrahydrofuran, è a temperature of 20 ⁇ C.
  • the tra ⁇ sestrification to obtain the alkyl or phenylalkyl ester is generally carried out by the action of potassium carbonate and an aliphatic alcohol (1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain) or an Ar-alkOH alcohol in which Ar represents a phenyl ⁇ radical and alk represents an alkyl radical, at a temperature in the region of 20 Q C
  • the derivatives of formula (II) can be obtained by condensation of the chloride of 2-chloropropionic acid with the lithium salt of (AS, 58) - 1, 5-dimethyl-4-phenylimidazolldin-2-one, of (4 ⁇ , 5S) -1,5-dim ⁇ thyl-4-phônylimidazolidine-2-one or of (4fî) - 4 * phenyloxazolidin ⁇ -2-one
  • Aromatic or heterocyclic halogen derivatives are commercially available or can be obtained by application or adaptation of the methods described in J. PrakL Chem., 109, 318 (1925); Gazz. Chim. ItaL, 122 (12), 511-514 (1992); Tetrahedron, 50 (4), 1243-1260 (1994); J. Org. Chem., 32, 2692-2695 (1967); J. Org. Chem. 13, 916 (1948); Chem. Abst. 6878 (1955); Trav. Chim. Netherlands, 42? 507 51 923 °. Trav. Chim. Netherlands, 71, 285 (1952); J. Amer. Chem. Soc., 76, 1106 (1954); J. Chem.
  • the solution is hydrolyzed with 30 ml of water and the temperature rises to around 20 ° C.
  • the mixture is extracted with 3 X 20 ml of ethyl acetate.
  • the product is separated on a silica column, using the pentane / ether mixture (50/50) as uantluent. The yield is 75%.
  • (+) ôphedrine (0.248 mole) are mixed with 45 g of urea (0.75 mole). The mixture is heated for half an hour at 17 ° C. and then one hour at 200 ° C. After cooling, 150 ml of water are added to the white oily mass. The white precipitate thus obtained is filtered, rinsed with 5% HCl, then rinsed with water. The white precipitate is recrystallized from 40 ml of methanol, 17.6 g of (4/7.5S) -1.5-dlmethyl-4-phenylimidazolidine-2-ono, or 37%, are obtained.
  • the solution is cooled to -78 ° C using an acthyle-dry ice acetate bath, then 35 ml of 1.6 M butyllithium in hexane are added using a degassed bromine bulb and under a stream of argon, by rapid drip " (1.12 equivalent).
  • the mixture is left to react for one hour with stirring at -78 ° C., then 6 ml of 2-chloropropionic acid chloride (1.25 equivalent) are added dropwise.
  • the reaction with the acid chloride is instantaneous, the solution is hydrolyzed with 30 ml of water and the temperature is raised to approximately 20 ° C.
  • the mixture is extracted with 3 ⁇ 20 ml of ethyl acetate. silica column, using the pentane / ether mixture (50/50) as elua ⁇ t
  • the yield is 75%.
  • the solution is hydrolysed with 30 ml of water and the temperature is raised to about 20 ⁇ C.
  • the mixture is extracted with 3 X 20 ml of ethyl acetate.
  • the product is separated on a silica column, using the pentane / ether mixture (50/50) as uantluent. The yield is 85%.
  • the reaction is carried out at room temperature (approximately 20 ° C).
  • An inert gas (argon) saturated with vapor of the solvent mixture is bubbled for approximately 10 minutes. The bubbling is then maintained in the solution throughout the duration of the electrolysis.
  • the electrolyzer comprises an anode consisting of an aluminum bar (1 cm diameter) placed in the center of the reactor and a cylindrical cathode nickel foam (dlamôtre 3 cm - 5 cm height) disposed concentriqu ⁇ lies to the anode.
  • the intensity of the current is maintained at a constant value of 0.25 amperes with a stabilized supply, until complete disappearance of the aromatic or heterocyclic halogen derivative.
  • the addition of derivative (II) is carried out by adding fractions of 200 ⁇ l of solution at 0.625 M / l in dimethylformamide every two minutes. After 3 hours, corresponding to the passage of 2.7 Faradays per mole of the aromatic or heterocyclic halogen derivative, the electrolysis is stopped as well as the addition of the derivative (II) (total addition 12.5 millimole).
  • the solution is hydrolyzed with 40 ml of 1N hydrochloric acid. The solvents are removed under vacuum from the rotary evaporator. The residue is taken up in water.
  • the aqueous phase is extracted with 3 times 40 ml of ethyl ether.
  • the organic phase is separated by decantation, rinsed 5 times with 40 ml of distilled water, dried over magnesium sulphate then filtered and evaporated to dryness under reduced pressure.
  • the expected product is purified by chromatography on 100 g of silica contained in a column 3 cm in diameter (generally eluent: pentane / oter: 50/50).
  • the diastereoisomeric excess is determined by gas chromatography.
  • EXAMPLE 2 EXAMPLE OF HYDROLYSIS IN AN ALKALINE MEDIUM WITH OBTAINING THE CORRESPONDING ACID
  • EXAMPLE 3 EXAMPLE OF HYDROLYSIS IN AN ACID MEDIUM WITH OBTAINING THE CORRESPONDING ACID 15
  • EXAMPLE 4 EXAMPLE OF "TRANSESTERIFICATION" WITH OBTAINING METHYL ESTER:
  • Example 2 2 g of the product obtained in Example 1 are added to 20 ml of methanol to which 0.1 g of potassium carbonate is added. It is left to react for a few minutes to 6 hours, until complete transformation.
  • the solution is hydrolyzed with 20 ml of an aqueous NaCl solution and extracted with 3 times 20 ml of ether.
  • the organic phases are rinsed with an aqueous NaCl solution, then dried over magnesium sulfate. After evaporating the ether, the methyl ester is separated on a silica column with a pentane / ether mixture (95/5). The measurement of the rotary power, compared to the data of the literature gives the enantiomeric excess.

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Abstract

Procédé de préparation d'acides 2-aryl ou 2-hétérocyclyl propioniques chiraux et leurs esters par réduction électrochimique d'un mélange d'un dérivé d'acides propioniques de formule (II) dans laquelle R3, représente un radical de formule: (A) ou (B) ou (C), et Hal représente un atome d'halogène et d'un dérivé halogène d'un aromatique ou d'un hétérocyle, en présence d'un complexe de nickel comme catalyseur et d'un électrolyte puis soit hydrolyse pour obtenir le dérivé d'acide propionique soit transestérification pour obtenir l'ester.

Description

PROCEDE DE PREPARATION D'ACIDES 2-ARYL OU 2-HETEROCYCLYL PROPIONIQUES CHIRAUX ET LEURS ESTERS
La présente invention concerne un procédé de préparation d'acides 2-aryl ou 2-hétérocyclyl propioniques chiraux (R ou S) et leurs esters de très haute pureté énantlomôrlque.
Les acides 2-aryl ou 2-hόtèrocyclyl propioniques et leurs esters sont utiles comme médicaments antiinflammatoires (ketoprofen, i uprofen, naproxen, tiaprofen, fenoprofen, flurbiprofen, indoprofen, pirprofen, suprofeπ, cicloprofen, carprofen, benoxaprofen, hexaprofen, pranapro βn par exemple) mais aussi comme intermédiaires dans la préparation de médicaments (EP514442, EP516729, EP518961 , EP518960, EP520016, EP593639, Ep527069, EP607355, EP538099, EP678098. EP679161 , EP678088, EP678089, EP766695, EP766696 par exemple).
Les acides 2-aryl ou 2-hôtérocyclyl propioniques et leurs esters sont utilisés soit sous forme racômique ou sous forme d'un énantiomère (R ou S). Généralement, l'activité biologique de ces composés est associée à un seul énantiomère et ii est donc nécessaire d'obtenir ces όnanliomôres par un procédé industriel simple, peu coûteux et non polluant.
De nombreux procédés de préparation de ces composés ont été développés mais conduisent généralement aux composés racèmiques et les énantiomôres doivent ensuite être séparés par résolution chimique ou transformation microbienne.
De préférence, les acides 2-ary! ou 2-hôtérocyclyl propioniques et leurs esters sont représentés par la formule :
CH i 3
R.-CH-COOR2 (I) dans laquelle R7 représente un aryle ou un hétérocycle qui sont όventuellθmθπt substitués et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phénylalkyle.
Plus particulièrement, R, est (a) un radical phônyle, (b) un radical phόnyle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi chlore, brome, fluor, alkyle, alcoxy, alcônyle, hydroxy, hydroxyalkyle, acyle, benzoyle, a ino, phènyle, chlorophényle, bromophόnyle, fluorophônyle, phéπoxy, cyano, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, alcoxycarbonyle, -CH(NH2)-COOH. hétérocycle de 5 à 14 chaînons saturé ou non saturé et contenant un hόtêroatomβ choisi parmi azote, oxygène ou soufre éventuellement substitué par chlore, brome, fluor, alkyle, phόnyle, chlorophényle, bromophônyle, fluorophônyle, (c) un radical naphtyle, (d) un radical naphtyle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi chlore, brome, fluor, alkyle, alcoxy, alcèπyle, hydroxy, hydroxyalkyle, acyle, benzoyle, a ino, phόnyle. chlorophényle, bromophônyle, tluorophénylβ, phόnoxy, cyano, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, alcoxycarbonyle, hétérocycle de 5 à 14 chaînons saturé ou non saturé et contenant un ou plusieurs hétéroatσmes choisis parmi azote, oxygène ou soufre éventuellement substitué par chlore, brome, fluor, alkyle, phénylβ, chlorophényle, bromophόnyle, fluorophénylβ, (e) un radical 9H-fluorényle, (f) un radical anthracényle, (g) un radical phénanthrόnyle, (h) un hétérocycle de 5 à 14 chaînons saturé ou iπsaturé contenant un ou plusieurs hétôroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, (i) un hétérocycle de 5 à 14 chaînons saturé ou insaturé contenant un ou plusieurs hêtêroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre et substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi chlore, brome, fluor, alkyle, alcoxy. acyle, benzoyle, amino, phényle, chlorophényle, bromophόnyle, fluorophônyle, phénoxy, cyano, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, alcoxycarbonyle, hétérocycle de 5 à 14 chaînons saturé ou non saturé et contenant un ou plusieurs hétôroatomes choisis parmi azote. oxygène ou soufre éventuellement substitué par chlore, brome, fluor, alkyle, phényle. chlorophényle, bromophόnyle, fluorophônyle.
Parmi les hétérocycles de 5 à 14 chaînons, on peut citer le carbazole, l'indane, le thiophèπe, le furane, la 1-isoindollπone, le pyrrole, le 2,5- dihydropyrrolθ, le benzoxazolθ. la 5H[1]benzopyranc 2,3-b]pyrldinet la pyridine, PimidazolΘ, l'oxazolθ, la quinoléinβ, l'isoquinolêine, la pyrimidinβ, la phênothiazine, la phénoxazine, la pipôrazine.
Plus particulièrement, Ri représente un radical 3-benzoylphényle, 2-aminophényle, 3-aminophényle, 4-aminophényle. 4-isobutylphόnyle, 6-méthoxy-2-naphtyle, 5-benzoyl-2-thiènyle, 3-phônoxyphênyle, 2-fluoro~4- biphénylθ, 3~fluoro-4-biphônyle, 1-oxo-2-isoindolinyle, 3-chiorc~4-(2,5- dihydro-1 H-pyrrole-1 -yDphéπyle, 4-(2-thiénylcarbonyl)phônyle, 9H-tluorénβ- 2-yle, 6-chloro-9H-carbazole-3-yle, 2-(4-ch!orophényl)benzoxazolθ-5-yle, 4-cyclohexylphônyle, pyridine-2-yle, 5H[1 ]benzopyrano[2,3-b]pyridine-7-ylθ, 3-trifluorométhoxyphényle, 3-acétylphόnyle.
Plus particulièrement, R∑ représente un atome d'hydrogène ou un radical mèthylθ. éthyle, propyle, isopropyle, butyle, ter -butyle ou benzyle.
Sauf mention contraire, dans les délinitions précédentes et celles qui suivent, les radicaux alkyle, alcoxy et alcόπylβ contiennent contiennent 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, les radicaux acyle contiennent 2 à 6 atomes de carbone et les atomes d'halogène sont les atomes de chlore, de brome, d'iode et de fluor,
H est connu que la réduction όlectrochimiqua d'un mélange d'ester méthylique d'acide 2-chloropropioniqυe chiral et d'iodobenzène, en présence d'un catalyseur au nickel ne conduit pas au produit chiral désiré mais conduit à l'ester racόmique (M. DURANDETTI et coll., J. Org. Chem., 61, 1748-1755 (1996)). Il a maintenant été trouvé de manière surprenante qu'il est possible de préparer les acides 2-aryl ou 2-hόtόrocyclyl propioniques chiraux et leurs esters avec un très bon excès énantiomôrique par réduction ôlectrochimique d'un mélange d'un dérivé d'acide propionique de formule :
Hal CH COR,
(II)
CH,
dans laquelle R3 représente un radical de formule
Figure imgf000006_0001
A B C
et Hal représente un atome d'halogène et, de préférence, un atome de chlore, et d'un dérivé halogène aromatique ou hétérocyciiquo dans lequel l'halogène est de préférence un atome d'iode, de brome ou de chlore, en présence d'un complexe de nickel comme catalyseur et d'un électrolyte dans une cellule d'électrolyse munie d'électrodes, en milieu solvant organique, puis soit hydrolyse pour obtenir le dérivé d'acide propionique soit transestérification pour obtenir l'ester.
Les dérivés de formule (II) pour lesquels R3 représente un reste A ou C conduisent aux acides 2-aryl ou 2-hétérocyclyl propioniques [R) et les dérivôs de formule (II) pour lesquels R3 représente un reste B conduisent aux acides 2-aryl ou 2-hétérocyclyl propioniques (S). De préférence, les dérivés halogènes aromatiques ou hόtérocycliques sont ceux de formule :
RrHal (III)
dans laquelle R, a les mômes significations que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'iode, de chlore ou de brome.
Les dérivés (II) et les dérivée halogènes aromatiques ou hétôrocycliques sont mis en réaction en quantités stochiométriques. Il est préférable d'ajouter le dérivé (II) progressivement au cours de l'êtectrolyse.
Le complexe de nickel est, de préférence, un complexe avec un ligand azoté et plus particulièrement un complexe NiBr2bipyridine ou nickel- orthophόnanthrolinβ. Il peut être préparé soit extβmporaπόment soit in situ avant le début de l'electrolyse.
La quantité du complexe de nickel est généralement comprise entre 0,01 mole et 0,2 mole pour 1 mole du dérivé halogène aromatique ou hôtôrocyclique et de préférence 0,1 mole pour 1 mole du dérivé halogène aromatique ou hétérocyclique.
L'ôlectrolyte est généralement un sel d'ammonium quaternaire tel que le tétrafluoroborate de tètrabutylammonium ou le bromure de tétrabutylammonium ou un sel minéral tel que le bromure de sodium. Sa concentration est généralement comprise entre 5.10'3 M et 2.102 M et, de préférence 1, 5.10"2 M.
Le solvant est généralement un solvant aprotique tel que diméthylformamide, N-môthylpyrrolidono (de préférence le diméthyrtormamide) ou un mélange de solvants aprotique et protique, de préférence un mélange dimόthylformamide-éthanol (80-20 % à 20-80%). L'anode est une anode consommable en aluminium ou en alliage d'aluminium comme le Duralumin ou une anode en zinc, en fer ou en magnésium. Il est préférable d'utiliser une anode en aluminium.
La nature de la cathode n'est pas déterminante pour ce type de réaction. Elle peut être constituée par un autre matériau conducteur inattaquable dans les conditions de l'expérience comme l'acier inoxydable (sous forme de fritte notamment), le cuivre, le nickel ou un tissu de fibres de carbone. De préférence, elle est constituée d'une grille en mousse de nickel présentant une grande surface spécifique. Selon un mode préféré de mise en oeuvre du procédé, la cathode a une forme cylindrique creuse et est disposée concentriquement autour de l'anode.
La température du milieu est généralement maintenue à une valeur optimale qui dépend de la nature du dérivé halogène aromatique ou hétérocyclique utilisé en plongeant le réacteur dans un bain thermorégυlé ou par un système de double enveloppe. Elle est généralement comprise entre 15°C et 100°C, et, de préférence, à environ 20°C.
L'ôlectrolysθ est effectuée à intensité constante â une valeur comprise entre 0,1 et 1 Ampère selon la surface de la cathode employée. De préférence, la densité de courant est de 0,5 à 1 A/dm2 par rapport à la surface de la cathode.
La quantité d'électricité nécessaire est déterminée par la disparition de l'halogénure aromatique ou hétérocyclique suivie par une méthode analytique appropriée (par exemple par chromatographie en phase gazeuse). Elle est généralement comprise entre 2 et 3 Faradays par mole de dérivé halogène aromatique ou hétérocyclique, et de préférence de 2,5 Faradays par mole de dérivé halogène aromatique ou hétérocyclique. Selon un mode de mise en oeuvre du procédé selon l'invention, la réduction èlectrolytique est effectuée dans un élβctrolyseur sans compartiment séparé contenant le solvant dans lequel est dissous :
- l'ôlβctrolyte support,
- le dérivé halogène aromatique ou hétérocyclique à une concentration comprise entre 0,01 M/l et 1 M/l (de préférence 0,25 M/l)
- le catalyseur au nickel (de préférence 10 % en mole par rapport au dérivé halogène aromatique ou hétérocyclique de départ).
- le dérivé (II) (de préférence 3% en mole par rapport au dérivé halogène aromatique ou hétérocyclique).
Le reste de dérivé (II) est généralement ajouté au fur et à mesure du déroulement de l'électrolyse par tout moyen approprié (sous forme solide, liquide ou en solution dans un des solvants constituant le milieu).
L'électrolyεeur comporte :
- une anode consommable,
- une cathode,
- un système d'agitation,
- une arrivée de gaz inerte (argon ou azote par exemple) afin de maintenir la solution à l'abri de l'oxygène de l'air pendant l'électrolyse. Il est avantageux de désaérer la solution par barbotage du gaz inerte 10 minutes avant la début de l'électrolyse,
- un système de régulation de la température,
- une alimentation électrique stabilisée. Selon une variante, la réaction est effectuée dans un όlectrolyseur tubulaire à circulation constitué par un barreau central d'aluminium ou de Duralumin servant d'anode et par un tube en acier inoxydable servant de cathode. Les deux électrodes sont isolées par des joints en TétloπR qui assurent également l'étanchéité. La cathode pourra être garnie intérieurement par une grille de mousse de nickel de forme cylindrique afin d'en augmenter la surface active.
La solution est mise en mouvement au moyen d'une pompe. Elle pénètre dans le réacteur par une tubulure latérale située vers son extrémité inférieure et en sort par une tubulure analogue située vers son extrémité supérieure. Un vase d'expansion thermostaté est disposé sur le circuit du milieu réactionnel.
L'intensité du courant est réglée de façon è ce que la densité de courant soit semblable à celle utilisée dans l'autre type de réacteur.
L'hydrolyse du produit obtenu après extraction, pour obtenir l'acide propionique, s'effectue en milieu acide ou en milieu alcalin. De préférence, elle s'effectue soit au moyen d'acide sulfuriquβ 6N aqueux au reflux ou bien par action de l'hydroxyde de lithium, au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, è une température voisine de 20βC.
La traπsestêrification pour obtenir l'ester alkylique ou phénylalkylique s'effectue généralement par action du carbonate de potassium et d'un alcool aliphatique (1 a 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée) ou un alcool Ar-alkOH dans lequel Ar représente un radical phénylβ et alk représente un radical alkyle, â une température voisine de 20QC
Les dérivés de formule (II) peuvent être obtenus par condensation du chlorure de l'acide 2-chloropropionique avec le sel de lithium de la {AS, 58)- 1 ,5-dimôthyl-4-phénylimidazolldine-2-one, de la (4Λ, 5S)-1,5-dimόthyl-4- phônylimidazolidine-2-one ou de la (4fî)- 4*phényloxazolidinβ-2-one
Les dérivés halogènes aromatiques ou hétérocycliques sont commercialisés ou peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites dans J. PrakL Chem., 109, 318 (1925); Gazz. Chim. ItaL, 122 (12), 511-514 (1992); Tetrahedron, 50 (4), 1243-1260 (1994); J. Org. Chem., 32. 2692-2695 (1967); J. Org. Chem.. 13, 916 (1948); Chem. Abst. 6878 (1955); Recueil Trav. Chim. Pays-Bas, 42? 507 51923°. Recueil Trav. Chim. Pays- Bas, 71 , 285 (1952); J. Amer. Chem. Soc., 76, 1106 (1954); J. Chem. Soc, 653-656 (1934); Recueil Trav. Chim. Pays-Bas, 69, 1083-1101 (1950); Eur. J. Mod. Chem. Chim. Thβr., 23, 477-482 (1988); Chem. Abst., 59. 2752; Monatsh. Chem., 126 (5), 569-578 (1995); J. Amer. Chem. Soc., 75, 745 (1953); J. Org. Chem., 25, 1590-1595 (1960); J. Org. Chem., 25, 1194-1198 (1960); Gazz. Chim. Ital., 122 (12), 511-514 (1992); Synlett, (4), 353-355 (1996); Organometallics, 10 (4), 1183-9 (1991 ); Chem. Abst., 100 : 174586 et 124 : 175743; Monatsch. Chem., 91, 319-330 (1960); Chem. Abst., 106 : 196047; J. Amer. Chem. Soc., 59, 2699 (1937); J. Amer. Chem. Soc., 75, 1115 (1953); Recueil Trav. Chim. Pays-Bas, 68, 5 (1949); J. Chem. Soc. Perkin Trans II, 1232-1235 (1978); J. Amer. Chem. Soc., 75, 1115 (1953); Gazz. Chim. Ital., 25 II, 361 (1895); Chem. Abst., 99 : 70710; Chem. Abst., 106 : 152883; Chem. Abst.. 105 : 61017; C.R. Hebd. Séances Acad. Sci., 207, 676 (1938), 213. 655 (1941), 205, 991 (1937), 215, 578 (1942); Bull. Soc. Chim. Fr, 38, 726 (1939), 11, 127 (1944) et 10, 198 (1943); ; C. R. Acad. Sci., 207, 676 (1938) et 213, 655 (1941); J. Amer. Chem. Soc, 62, 1550 (1940); J. Chem. Soc. Perkin Trans II, 559 (1976); J. Chem. Soc, 503 (1929); Chem. Abst., 83 : 131554, 119 : 249672; Chem. Pharm. Bull., 12 (10), 1 135-1138 (1964); Chem. Abst., 85 : 123755; 99 : 70710; 88 : 62380 et les brevets US5254776, US4107169, JP88-68627, FR2471962, ES510415, US4107169. Les exemples suivants illustrent l'invention.
EXEMPLE A - PREPARATION DU CATALYSEUR NICKELBr?BIPYRIDINE IN SITU EN MILIEU APROTIQUE :
Dans 40 ml de diméthylformamide, on ajoute sous agitation 0.27 gramme de bromure de nickel hydraté jusqu'à dissolution. Puis on ajoute par petites fractions 0,15 gramme de 2-2' bipyrldlne. L'agitation est maintenue une nuit a température ambiante (20°C environ). On obtient une solution vert foncé (A) contenant 103 mole de catalyseur.
EXEMPLE B - PREPARATION DU CATALYSEUR NICKELBr^BIPYRIDINE IN SITU EN MILIEU PROTIQUE :
Dans 32 ml d'όthaπol absolu, on ajoute sous agitation 0,27 gramme de bromure de nickel hydraté jusqu'à dissolution. Puis on ajoute par petites fractions 0,15 gramme de 2-2' bipyridinβ. L'agitation est maintenue une nuit à température ambiante (20°C environ). Il se forme un précipité vert foncé de catalyseur : le complexe nickel-bipyridine. Après tiédissement, on ajoute 8 ml de diméthylformamide et agite jusqu'à dissolution du précipité. On obtient ainsi une solution (B) contenant 10'3 mole de catalyseur.
EXEMPLE C - PREPARATION DU DERIVE DE FORMULE (II) POUR LEQUEL R3 EST UN RESTE A ET Hal EST UN ATOME DE CHLORE
On mélange 50 g de (-)éphédrine (0,248 mole) avec 45 g d'urée (0,75 mole). Le mélange est chauffé une demi-heure à 170°C puis une heure à 200°C Après refroidissement, on ajoute 150 ml d'eau à la masse huileuse blanche. Le précipité blanc ainsi obtenu est liltré, rincé avec HCI 5%, puis rincé à l'eau. On recristaliise le précipité blanc dans 40 ml de méthanol; on obtient 17,6 g de (45, 5fl)-1,5-dimôthyl-4-phôπyπmida2θlidinθ-2-one, soit 37%. On évapore le filtrat, puis on recristaliise le précipité dans 10 ml de méthanol, on obtient 6,2 g de (45, 5fî)-1,5-diméthyl-4-phόnylimidazolidine-2-onθ, soit 13%. Le rendement total en (4S, 5flM,5-diméthyl-4-phénylimldazolidine-2-onθ est ainsi de 50%.
On introduit 0,05 mole de (45. 5fl)-1,5-diméthyl-4-phόnylJmidazolid»πβ-2-one dans 50 ml de tôtrahydrofuranne fraîchement distillé. La solution est refroidie à -78°C à l'aide d'un bain acétate d'ôthyle-carboglace, puis on ajoute, à l'aide d'une ampoule à brome dôgazée et sous flux d'argon, par un goutte à goutte rapide, 35 ml de butyllithium 1 ,6 M dans l'hexane (1,12 équivalent). On laisse réagir le mélange une heure sous agitation a -78*C, puis on ajoute goutte à goutte 6 ml du chlorure de l'acide 2-chloropropionique (1,25 équivalent). La réaction avec le chlorure d'acide est instantanée. La solution est hydrolysée par 30 ml d'eau et la température est remontée à environ 20°C. Le mélange est extrait par 3 X 20 ml d'acétate d'éthyle. Le produit est séparé sur colonne de silice, en utilisant le mélange pentane/éther (50/50) comme όluant. Le rendement est de 75%.
EXEMPLE D - PREPARATION DU DERIVE DE FORMULE (II) POUR LEQUEL R3 EST UN RESTE B ET Hal EST UN ATOME DE CHLORE
On mélange 50 g de (+)ôphédrine (0,248 mole) avec 45 g d'urée (0,75 mole). Le mélange est chauffé une demi-heure à 17Q°C puis une heure a 200°C. Après refroidissement, on ajoute 150 ml d'eau à la masse huileuse blanche. Le précipité blanc ainsi obtenu est filtré, rincé avec HCI 5%, puis rincé à l'eau. On recristaliise le précipité blanc dans 40 ml de méthanol, on obtient 17,6 g de (4/7. 5S)-1,5-dlméthyl-4-phénylimidazolidine-2-ono, soit 37%. On évapore le filtrat, puis on recristaliise le précipité dans 10 ml de méthanol, on obtient 6,2 g de (4fl, 5S)-1 ,5-diméthyl-4-phénylimidazolidine-2-one, soit 13%. Le rendement total en (4R, 5SM,5*diméthyl-4-phénylimidazolidinβ-2-one est ainsi de 50%. On introduit 0,05 mole de (4fl, 5S>1,5-dimôthyl-4-phénylirτ>idazolidine-2-onβ dans 50 ml de tôtrahydrofuranne fraîchement distillé. La solution est refroidie à -78°C à l'aide d'un bain acétate d'όthyle-carboglace, puis on ajoute, à l'aide d'une ampoule à brome dégazéβ et sous flux d'argon, par un goutte à goutte rapide, 35 ml de butyllithium 1 ,6 M dans l'hexane "(1,12 équivalent). On laisse réagir le mélange une heure sous agitation â -78°C, puis on ajoute goutte à goutte 6 ml du chlorure de l'acide 2-chloropropionique (1 ,25 équivalent). La réaction avec le chlorure d'acide est Instantanée. La solution est hydrolysée par 30 ml d'eau et la température est remontée à environ 20°C. Le mélange est extrait par 3 X 20 ml d'acétate d'éîhyle. Le produit est séparé sur colonne de silice, en utilisant le mélange pentane/éther (50/50) comme éluaπt. Le rendement est de 75%.
EXEMPLE E - PREPARATION D'UN DERIVE DE FORMULE (II) POUR LEQUEL R EST UN RESTE C ET Hal EST UN ATOME DE CHLORE
On méfange 0,05 mole de (R)(-)2-amino-2-phόnyl éthanol avec 0,15 mole d'urée. Le mélange est chauffé une demi-heure à 170°C puis une heure à 200° C. Après refroidissement, on ajoute 150 ml d'eau à la masse huileuse blanche. On obtient un précipité blanc qui est solubilisé dans 100 ml d'éther et la solution est filtrée. Le filtrat contient la (4fî)-4-phényloχazolidine-2-one pure. Le résidu blanc recueilli sur le filtre est repris par 50 ml d'acétate d'όthyle. On filtre et on récupère une 2ôme fraction de (4fî)-4- phènyloxazolidine-2-one pure dans le filtrat. Le rendement total en (4R)-Λ- phényloxazolidine-2-one des 2 fractions collectées est de 65%.
On introduit 0,05 mole de (4fl)-4-phônyloxazolidine-2-one dans 50 ml de tétrahydrofuraπne fraîchement distillé. La solution est refroidie â -78°C a l'aide d'un bain acétate cféthyle-carboglace, puis on ajoute, à l'aide d'une ampoule à brome sous flux d'argon, par un goutte à goutte rapide, 35 ml de butyllithium 1,6 M dans l'hexane (1 ,12 équivalent). On laisse réagir le mélange une heure sous agitation à -78βC, puis on ajoute goutte à goutte 6 ml du chlorure de l'acide 2-chioropropionique (1 ,25 équivalent). La réaction avec le chlorure d'acide est instantanée. La solution est hydrolysée par 30 ml d'eau et la température est remontée â environ 20ΛC. Le mélange est extrait par 3 X 20 ml d'acétate d'éthyle. Le produit est séparé sur colonne de silice, en utilisant le mélange pentane/éther (50/50) comme όluant. Le rendement est de 85%.
EXEMPLE 1 : PROCEDEGENERAL
A 40 ml de solution (A) introduit dans l'électrolyseur, on ajoute :
- 0,2 g ( 6.10-* mole) de tetratluoroboratβ de tétrabutylammonium
- 102 mole du dérivé halogène aromatique ou hétérocyclique
- 3.104 mole du dérivé (II) (soit 3 % en mole par rapport au dérivé halogène aromatique ou hétérocyclique)
La réaction est effectuée â température ambiante (20°C environ). On fait barboter un gaz inerte (argon) saturé en vapeur du mélange de solvant, pendant environ 10 minutes. Le barbotage est ensuite maintenu dans la solution pendant toute la durée de l'électrolyse.
L'électrolyseur comporte une anode constituée par un barreau d'aluminium (diamètre 1 cm) disposé au centre du réacteur et une cathode en mousse de nickel cylindrique (dlamôtre 3 cm - hauteur 5 cm) disposée concentriquβment à l'anode.
L'intensité du courant est maintenue à une valeur constante de 0,25 ampères avec une alimentation stabilisée, jusqu'à disparition totale du dérivé halogène aromatique ou hétérocyclique. L'addition de dérivé (II) est réalisée par ajout de fractions do 200 μl de solution â 0,625 M/l dans du diméthylformamide toutes les deux minutes. Après 3 heures, correspondant au passage de 2,7 Faradays par mole du dérivé halogène aromatique ou hétérocyclique, l'électrolyse est arrêtée ainsi que l'ajout du dérivé (II) (ajout total 12,5 millimole). La solution est hydrolyβόe avec 40 ml d'acide chlorhydrique 1 N. Les solvants sont chassés sous vide d l'όvaporatβur rotatif. Le résidu est repris à l'eau. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 40 ml d'ôther όthylique. La phase organique est séparée par décantation, rincée 5 fois par 40 ml d'eau distillée, séchôe sur sulfate de magnésium puis filtrée et évaporée à sec sous pression réduite. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur 100 g de silice contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre (généralement ôluant : pentane/ôther : 50/50).
L'excès diastéréoisomériquθ est déterminé par chromatographie en phase gazeuse.
EXEMPLE 2 : EXEMPLE DΗYDROLYSE EN MILIEU ALCALIN AVEC OBTENTION DE L'ACIDE CORRESPONDANT
On dissout 0,5 g du produit obtenu selon l'exemple 1 dans 5 ml de tétrahydrofuranne puis on ajoute 0,003 g dïiydroxyde de lithium monohydraté. On laisse réagir 18 à 20 heures à une température voisine de 20βC. On ajoute 20 ml d'eau et on extrait par 2 fois 20 ml de dichlorométhane. La phase aqueuse est acidifiée puis extraite par 2 fois 20 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium puis évaporées. On obtient ainsi l'acide pur. Le pouvoir rotatoire mesuré et comparé à la valeur de la littérature donne l'excès énantiomôrique.
EXEMPLE 3 : EXEMPLE DΗYDROLYSE EN MILIEU ACIDE AVEC OBTENTION DE L'ACIDE CORRESPONDANT 15
Dans 5 ml d'acide sulfurique 6 N aqueux, on ajoute 0,5 g du produit obtenu selon l'exemple 1. On porte au reflux et on laisse réagir 18 à 20 heures à une température voisine de 100βC. On neutralise par de la soude à 5 % et on extrait par 2 fois 20 ml de dichlorométhane. La phase aqueuse est acidifiée puis extraite par 2 fois 20 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium puis évaporées. On obtient ainsi l'acide pur. Le pouvoir rotatoire mesuré et comparé à la valeur de la littérature donne l'excès énantiomôrique.
EXEMPLE 4 : EXEMPLE DE «TRANSESTERIFICATION» AVEC OBTENTION DE L'ESTER METHYLIQUE :
Dans 20 ml de méthanol, on introduit 2 g du produit obtenu à l'exemple 1 auquel on ajoute 0,1 g de carbonate de potassium. On laisse réagir de quelques minutes à 6 heures, jusqu'à transformation complète. La solution est hydrolysée avec 20 ml d'une solution aqueuse de NaCI et extraite par 3 fois 20 ml d'éther. Les phases organiques sont rincées par une solution aqueuse de NaCI, puis séchées sur sulfate de magnésium. Après èvaporatlon de l'éther, l'ester méthyllque est séparé sur colonne de silice avec un mélange pentane/éther (95/5). La mesure du pouvoir rotatoire, comparée aux données de la littérature donne l'excès énantiomériqυe.
En utilisant la méthode générale décrite ci-dessus, on obtient les résultats suivants :
RESULTATS SELON L'EXEMPLE 1
Figure imgf000019_0001
En opérant comme â l'exemple 2 ou 3, on obtient les acides correspondants aux produits obtenus ci-dessus.
En opérant comme décrit â l'exemple 4, on obtient les esters méthyliques correspondants aux produits obtenus ci-dessus.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Procédé de préparation des acides 2-aryl ou 2-hôtérocyclyi propioniques chiraux et leurs esters caractérisé en ce que l'on réduit électrochimlquement un mélange d'un dérivé d'acide propionique de formule :
Hal CH COR3 (j|)
CH,
dans laquelle R3 représente un radical de formule :
Figure imgf000021_0001
A B C
et Hal représente un atome d'halogène et d'un dérivé halogène aromatique ou hétérocyclique, en présence d'un complexe de nickel comme catalyseur et d'un électrolyte dans une cellule d'ôlectrolyse munie d'électrodes, en milieu solvant organique, puis soit on hydrolyse pour obtenir le dérivé d'acide propionique soit on transestérifie pour obtenir l'ester.
2 - Procédé selon la revendication 1 pour lequel l'atome d'halogène du dérivé de formule (II) est un atome de chlore.
3 - Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 pour lequel l'halogène du dérivé halogène aromatique ou hétérocyclique est un atome d'iode, de brome ou de chlore. 4 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 pour la préparation des composés de formule :
CH3
R,-CH-COORz 0)
*
dans laquelle Ri représente un aryle ou un hétérocycle qui sont éventuellement substitués et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée) ou phénylalkyle dont la portion alkyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée.
5 • Procédé selon la revendication 4 pour la préparation des composés de formule (I) pour lesquels Ri est (a) un radical phényle, (b) un radical phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi chlore, brome, fluor, alkyle, alcoxy, alcônyle, hydroxy, hydroxyalkyle, acyle, benzoyle, amino, phényle, chlorophényle. bromophônyle, fluorophényle, phènoxy, cyano, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, alcoxycarbonyle. -CH{NH2)-COOH, hétérocycle de 5 à 14 chaînons saturé ou non saturé et contenant un hétéroatome choisi parmi azote, oxygène ou soufre éventuellement substitué par chlore, brome, fluor, alkyle, phényle, chlorophényle, bromophéπyle, fluorophényle, (c) un radical naphtyle, (d) un radical naphtyle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi chlore, brome, fluor, alkyle, alcoxy, alcônyle, hydroxy, hydroxyalkyle, acyle, benzoyle, amino, phényle, chlorophényle, bromophônyle, fluorophônyle, phénoxy, cyano, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, alcoxycarbonyle, hétérocycle de 5 à 14 chaînons saturé ou non saturé et contenant un ou plusieurs hôtéroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre éventuellement substitué par chlore, brome, 1luor, alkyle, phényle, chlorophényle, bromophônyle, fluorophényle, (e) un radical 9H-fluorônyle, (1) un radical anthracényle, (g) un radical phόnanthrényle, (h) un hétérocycle de 5 à 14 chaînons saturé ou insaturé contenant un ou plusieurs hétôroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, (i) un hétérocycle de 5 à 14 chaînons saturé ou insature contenant un ou plusieurs hétôroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre et substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi chlore, brome, fluor, alkyle, alcoxy, acyle, benzoyle, amino, phényle, chlorophényle, bromophényle, fluorophényle, phénoxy, cyano, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, alcoxycarbonyle, hétérocycle de 5 à 14 chaînons saturé ou non saturé et contenant un ou plusieurs hétôroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre éventuellement substitué par chlore, brome, fluor, alkyle, phényle, chlorophényle, bromophônyle, fluorophényle et Rz représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phônylalkyle, les radicaux alkyle, alcoxy et alcényle contenant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, les radicaux acyle contienant 2 à 6 atomes de carbone.
6 - Procédé selon l'une des revendications 4 ou 5 pour la préparation des composés de formule (I) pour lesquels R2 représente un atome d'hydrogène ou un radicβi méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butylβ ou benzyle.
7 - Procédé selon l'une des revendications 4, 5 ou β pour la préparation des composés de formule (I) pour lesquels, lorsque Ri représente ou contient un hétérocycle de 5 à 14 chaînons celui-ci est choisi parmi le carbazole, l'indane, le thiophène, le furane, la 1-isoindolinone, le pyrrole, le 2,5- dihydropyrrole, le benzoxazole, la 5H[1Jbenzopyrano[2,3-b]pyridine, la pyridine, l'imidazole, l'oxazole, la quinoléine, l'isoquinolèine, la pyrimidine, la phénothiazinβ, la phénoxazine, la pipéraziπe.
8 - Procédé selon l'une des revendications 4 à 7 pour la préparation des composés de formule (I) pour lesquels Ri représente un radical 2-aminophényle, 3-benzoyl phényle. 3-aminophényle, 4-aminophénylβ, 4-isobutylphényle, 6-mόthoxy-2-naphty1β, 5-benzoyl-2-thiônyle,
3-phénoxyphényle, 2-fluoro-4-biphényle, 3-fluoro-4-biphônyte, 1-oxo-2- isoindolinyle, 3-chloro-4-(2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-yl)phénylβl 4-(2- thiόπylcarbonyl)phônyle, 9H-fluorônθ-2-ylβ, 6-chloro-9H-carbazolθ-3-yle, 2-(4-chlorophônyl)benzoxazolθ-5-ylθ, 4-cyclohβxylρhényle, pyridine-2-yle. 5H[1 ]benzopyrano[2,3-blpyridine-7-yle, 3-trH luoromόthoxyphόnyle,
3-acétylphényle.
9- Procédé selon l'une des revendications 1 à 8 dans lequel le dérivé de lormule (II) et le dérivé halogène aromatique ou hétérocyclique sont mis en réaction en quantités stochiométriquβs.
10 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 9 dans lequel le dérivé de formule (II) est ajouté progressivement au cours de l'électrolyse.
11 • Procédé selon l'une des revendications 1 à 10 dans lequel le complexe de nickel est un complexe avec un ligand azoté.
12 - Procédé selon la revendication 11 dans lequel le complexe de nickel avec un ligand azoté est un complexe NiBrzbipyridine ou nickβl- orthophenanthroline.
13 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 12 dans lequel la quantité du complexe de nickel est comprise entre 0,01 mole et 0,2 mole pour 1 mole du dérivé halogène aromatique ou hétérocyclique.
14 - Procédé selon la revendication 13 dans lequel la quantité du complexe de nickel est de 0,1 mole pour 1 mole du dérivé halogène aromatique ou hétérocyclique.
15 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 14 dans lequel l'éloctrolyte est un sel d'ammonium quaternaire ou un sel minéral. 16 - Procédé selon la revendication 15 pour lequel l'êlectrolyte est un sel d'ammonium quaternaire ou un sel minéral choisi parmi le tétrafluoroborate de tόtrabutylammonium, le bromure de tétrabutylamrnonium et le bromure de sodium.
17 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 16 pour lequel la concentration en électrolyte est comprise entre 5.103 M et 2.10"2 M.
18 - Procédé selon la revendication 17 pour lequel la concentration en électrolyte est de 1 ,5.102 M.
19 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 18 pour lequel le solvant est un solvant aprotique ou un mélange de solvants aprotique et protique.
20 - Procédé selon la revendication 19 pour lequel le solvant est le diméthylformamide, la N-méthylpyrrolidone ou un mélange diméthylformamide-éthanol (80-20 % à 20-80%).
21 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 20 dans lequel l'anode est une anode consommable en aluminium, en alliage d'aluminium, en zinc, en fer ou en magnésium.
22 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 21 dans lequel la cathode est en acier inoxydable, en cuivre, en nickel ou en fibres de carbone.
23 - Procédé selon la revendication 22 dans lequel le cathode a une forme cylindrique creuse et est disposée concentriquement autour de l'anode.
24 - Procédé selon l'une des revendication 1 à 23 pour lequel la température du milieu est comprise entre 15°C et 100°C.
25 - Procédé selon l'une des revendication 1 à 24 dans lequel l'électrolyse est effectuée â une intensité constante comprise entre 0,1 et 1 ampère. 26 - Procédé selon la revendication 25 dans lequel la densité de courant est de 0,5 à 1 A/dm2 par rapport à la surface de la cathode.
27 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 26 dans lequel la quantité d'électricité nécessaire est comprise entre 2 et 3 Faradays par mole de dérivé halogène aromatique ou hétérocyclique.
28 - Procédé selon la revendication 27 dans lequel la quantité d'électricité est de 2,5 Faradays par mole de dérivé halogène aromatique ou hétérocyclique.
29 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 28 dans lequel la réduction élθctrolytique est effectuée dans un éiectrolyseur sans compartiment séparé contenant le solvant dans lequel est dissous l'électrolyte support, le dérivé halogène aromatique ou hétérocyclique, le catalyseur au nickel, une partie du dérivé de formule (II), le reste de dérivé (II) étant ajouté au fur et à mesure du déroulement de l'électrolyse et l'électrolyseur comporte une anode consommable, une cathode, un système d'agitation, une arrivée de gaz inerte, un système de régulation de la température et une alimentation électrique stabilisée.
30 - Procédé selon la revendication 29 pour lequel on utilise le dérivé halogène aromatique ou hétérocyclique à une concentration comprise entre 0,01 M/l et 1 M l, le catalyseur au nickel à une concentration de 10 % en mole par rapport au dérivé halogène aromatique ou hétérocyclique de départ et le dérivé de formule (II) à une concentration de 3% en mole par rapport au dérivé halogène aromatique ou hétérocyclique, le reste du dérivé de formule (II) étant ajouté au fur et à mesure de l'électrolyse.
31 - Procédé selon l'une des revendication 1 à 28 pour lequel la réaction est effectuée dans un éiectrolyseur tubulaire à circulation constitué par un barreau central d'aluminium ou de Duralumin servant d'anode et par un tube en acier inoxydable servant de cathode.
32 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 31 pour lequel l'hydrolyse du produit obtenu après extraction, pour obtenir l'acide propionique s'effectue en milieu acide.
33 - Procédé selon la revendication 32 pour lequel l'hydrolyse s'effectue au moyen d'acide sulfuriquθ 6N aqueux, à reflux.
34 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 31 pour lequel l'hydrolyse du produit obtenu après extraction, pour obtenir l'acide propionique s'effectue en milieu basique.
35 - Procédé selon la revendication 34 pour lequel l'hydrolyse s'effectue au moyen d'hydroxyde de lithium, au sein du tétrahydroturanπβ, à une température voisine de 20°C.
35 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 31 pour lequel la transestérification pour obtenir l'ester alkylique ou phénylalkylique s'effectue par action du carbonate de potassium et d'un alcool aliphatiquβ (1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée) ou un alcool Ar-alkOH dans lequel Ar représente un radical phényle et alk un radical alkyle (1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée), à une température voisine de 20°C.
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