PROCEDE DE PREPARATION D'ACIDES 2-ARYL OU 2-HETEROCYCLYL PROPIONIQUES CHIRAUX ET LEURS ESTERS
La présente invention concerne un procédé de préparation d'acides 2-aryl ou 2-hétérocyclyl propioniques chiraux (R ou S) et leurs esters de très haute pureté énantlomôrlque.
Les acides 2-aryl ou 2-hόtèrocyclyl propioniques et leurs esters sont utiles comme médicaments antiinflammatoires (ketoprofen, i uprofen, naproxen, tiaprofen, fenoprofen, flurbiprofen, indoprofen, pirprofen, suprofeπ, cicloprofen, carprofen, benoxaprofen, hexaprofen, pranapro βn par exemple) mais aussi comme intermédiaires dans la préparation de médicaments (EP514442, EP516729, EP518961 , EP518960, EP520016, EP593639, Ep527069, EP607355, EP538099, EP678098. EP679161 , EP678088, EP678089, EP766695, EP766696 par exemple).
Les acides 2-aryl ou 2-hôtérocyclyl propioniques et leurs esters sont utilisés soit sous forme racômique ou sous forme d'un énantiomère (R ou S). Généralement, l'activité biologique de ces composés est associée à un seul énantiomère et ii est donc nécessaire d'obtenir ces όnanliomôres par un procédé industriel simple, peu coûteux et non polluant.
De nombreux procédés de préparation de ces composés ont été développés mais conduisent généralement aux composés racèmiques et les énantiomôres doivent ensuite être séparés par résolution chimique ou transformation microbienne.
De préférence, les acides 2-ary! ou 2-hôtérocyclyl propioniques et leurs esters sont représentés par la formule :
CH i 3
R.-CH-COOR2 (I)
dans laquelle R7 représente un aryle ou un hétérocycle qui sont όventuellθmθπt substitués et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phénylalkyle.
Plus particulièrement, R, est (a) un radical phônyle, (b) un radical phόnyle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi chlore, brome, fluor, alkyle, alcoxy, alcônyle, hydroxy, hydroxyalkyle, acyle, benzoyle, a ino, phènyle, chlorophényle, bromophόnyle, fluorophônyle, phéπoxy, cyano, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, alcoxycarbonyle, -CH(NH2)-COOH. hétérocycle de 5 à 14 chaînons saturé ou non saturé et contenant un hόtêroatomβ choisi parmi azote, oxygène ou soufre éventuellement substitué par chlore, brome, fluor, alkyle, phόnyle, chlorophényle, bromophônyle, fluorophônyle, (c) un radical naphtyle, (d) un radical naphtyle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi chlore, brome, fluor, alkyle, alcoxy, alcèπyle, hydroxy, hydroxyalkyle, acyle, benzoyle, a ino, phόnyle. chlorophényle, bromophônyle, tluorophénylβ, phόnoxy, cyano, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, alcoxycarbonyle, hétérocycle de 5 à 14 chaînons saturé ou non saturé et contenant un ou plusieurs hétéroatσmes choisis parmi azote, oxygène ou soufre éventuellement substitué par chlore, brome, fluor, alkyle, phénylβ, chlorophényle, bromophόnyle, fluorophénylβ, (e) un radical 9H-fluorényle, (f) un radical anthracényle, (g) un radical phénanthrόnyle, (h) un hétérocycle de 5 à 14 chaînons saturé ou iπsaturé contenant un ou plusieurs hétôroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, (i) un hétérocycle de 5 à 14 chaînons saturé ou insaturé contenant un ou plusieurs hêtêroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre et substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi chlore, brome, fluor, alkyle, alcoxy. acyle, benzoyle, amino, phényle, chlorophényle, bromophόnyle, fluorophônyle, phénoxy, cyano, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, alcoxycarbonyle, hétérocycle de 5 à 14 chaînons saturé ou non saturé et contenant un ou plusieurs hétôroatomes choisis parmi azote.
oxygène ou soufre éventuellement substitué par chlore, brome, fluor, alkyle, phényle. chlorophényle, bromophόnyle, fluorophônyle.
Parmi les hétérocycles de 5 à 14 chaînons, on peut citer le carbazole, l'indane, le thiophèπe, le furane, la 1-isoindollπone, le pyrrole, le 2,5- dihydropyrrolθ, le benzoxazolθ. la 5H[1]benzopyranc 2,3-b]pyrldinet la pyridine, PimidazolΘ, l'oxazolθ, la quinoléinβ, l'isoquinolêine, la pyrimidinβ, la phênothiazine, la phénoxazine, la pipôrazine.
Plus particulièrement, Ri représente un radical 3-benzoylphényle, 2-aminophényle, 3-aminophényle, 4-aminophényle. 4-isobutylphόnyle, 6-méthoxy-2-naphtyle, 5-benzoyl-2-thiènyle, 3-phônoxyphênyle, 2-fluoro~4- biphénylθ, 3~fluoro-4-biphônyle, 1-oxo-2-isoindolinyle, 3-chiorc~4-(2,5- dihydro-1 H-pyrrole-1 -yDphéπyle, 4-(2-thiénylcarbonyl)phônyle, 9H-tluorénβ- 2-yle, 6-chloro-9H-carbazole-3-yle, 2-(4-ch!orophényl)benzoxazolθ-5-yle, 4-cyclohexylphônyle, pyridine-2-yle, 5H[1 ]benzopyrano[2,3-b]pyridine-7-ylθ, 3-trifluorométhoxyphényle, 3-acétylphόnyle.
Plus particulièrement, R∑ représente un atome d'hydrogène ou un radical mèthylθ. éthyle, propyle, isopropyle, butyle, ter -butyle ou benzyle.
Sauf mention contraire, dans les délinitions précédentes et celles qui suivent, les radicaux alkyle, alcoxy et alcόπylβ contiennent contiennent 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, les radicaux acyle contiennent 2 à 6 atomes de carbone et les atomes d'halogène sont les atomes de chlore, de brome, d'iode et de fluor,
H est connu que la réduction όlectrochimiqua d'un mélange d'ester méthylique d'acide 2-chloropropioniqυe chiral et d'iodobenzène, en présence d'un catalyseur au nickel ne conduit pas au produit chiral désiré mais conduit à l'ester racόmique (M. DURANDETTI et coll., J. Org. Chem., 61, 1748-1755 (1996)).
Il a maintenant été trouvé de manière surprenante qu'il est possible de préparer les acides 2-aryl ou 2-hόtόrocyclyl propioniques chiraux et leurs esters avec un très bon excès énantiomôrique par réduction ôlectrochimique d'un mélange d'un dérivé d'acide propionique de formule :
Hal CH COR,
(II)
CH,
dans laquelle R3 représente un radical de formule
A B C
et Hal représente un atome d'halogène et, de préférence, un atome de chlore, et d'un dérivé halogène aromatique ou hétérocyciiquo dans lequel l'halogène est de préférence un atome d'iode, de brome ou de chlore, en présence d'un complexe de nickel comme catalyseur et d'un électrolyte dans une cellule d'électrolyse munie d'électrodes, en milieu solvant organique, puis soit hydrolyse pour obtenir le dérivé d'acide propionique soit transestérification pour obtenir l'ester.
Les dérivés de formule (II) pour lesquels R3 représente un reste A ou C conduisent aux acides 2-aryl ou 2-hétérocyclyl propioniques [R) et les dérivôs de formule (II) pour lesquels R3 représente un reste B conduisent aux acides 2-aryl ou 2-hétérocyclyl propioniques (S).
De préférence, les dérivés halogènes aromatiques ou hόtérocycliques sont ceux de formule :
RrHal (III)
dans laquelle R, a les mômes significations que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'iode, de chlore ou de brome.
Les dérivés (II) et les dérivée halogènes aromatiques ou hétôrocycliques sont mis en réaction en quantités stochiométriques. Il est préférable d'ajouter le dérivé (II) progressivement au cours de l'êtectrolyse.
Le complexe de nickel est, de préférence, un complexe avec un ligand azoté et plus particulièrement un complexe NiBr2bipyridine ou nickel- orthophόnanthrolinβ. Il peut être préparé soit extβmporaπόment soit in situ avant le début de l'electrolyse.
La quantité du complexe de nickel est généralement comprise entre 0,01 mole et 0,2 mole pour 1 mole du dérivé halogène aromatique ou hôtôrocyclique et de préférence 0,1 mole pour 1 mole du dérivé halogène aromatique ou hétérocyclique.
L'ôlectrolyte est généralement un sel d'ammonium quaternaire tel que le tétrafluoroborate de tètrabutylammonium ou le bromure de tétrabutylammonium ou un sel minéral tel que le bromure de sodium. Sa concentration est généralement comprise entre 5.10'3 M et 2.102 M et, de préférence 1, 5.10"2 M.
Le solvant est généralement un solvant aprotique tel que diméthylformamide, N-môthylpyrrolidono (de préférence le diméthyrtormamide) ou un mélange de solvants aprotique et protique, de préférence un mélange dimόthylformamide-éthanol (80-20 % à 20-80%).
L'anode est une anode consommable en aluminium ou en alliage d'aluminium comme le Duralumin ou une anode en zinc, en fer ou en magnésium. Il est préférable d'utiliser une anode en aluminium.
La nature de la cathode n'est pas déterminante pour ce type de réaction. Elle peut être constituée par un autre matériau conducteur inattaquable dans les conditions de l'expérience comme l'acier inoxydable (sous forme de fritte notamment), le cuivre, le nickel ou un tissu de fibres de carbone. De préférence, elle est constituée d'une grille en mousse de nickel présentant une grande surface spécifique. Selon un mode préféré de mise en oeuvre du procédé, la cathode a une forme cylindrique creuse et est disposée concentriquement autour de l'anode.
La température du milieu est généralement maintenue à une valeur optimale qui dépend de la nature du dérivé halogène aromatique ou hétérocyclique utilisé en plongeant le réacteur dans un bain thermorégυlé ou par un système de double enveloppe. Elle est généralement comprise entre 15°C et 100°C, et, de préférence, à environ 20°C.
L'ôlectrolysθ est effectuée à intensité constante â une valeur comprise entre 0,1 et 1 Ampère selon la surface de la cathode employée. De préférence, la densité de courant est de 0,5 à 1 A/dm2 par rapport à la surface de la cathode.
La quantité d'électricité nécessaire est déterminée par la disparition de l'halogénure aromatique ou hétérocyclique suivie par une méthode analytique appropriée (par exemple par chromatographie en phase gazeuse). Elle est généralement comprise entre 2 et 3 Faradays par mole de dérivé halogène aromatique ou hétérocyclique, et de préférence de 2,5 Faradays par mole de dérivé halogène aromatique ou hétérocyclique.
Selon un mode de mise en oeuvre du procédé selon l'invention, la réduction èlectrolytique est effectuée dans un élβctrolyseur sans compartiment séparé contenant le solvant dans lequel est dissous :
- l'ôlβctrolyte support,
- le dérivé halogène aromatique ou hétérocyclique à une concentration comprise entre 0,01 M/l et 1 M/l (de préférence 0,25 M/l)
- le catalyseur au nickel (de préférence 10 % en mole par rapport au dérivé halogène aromatique ou hétérocyclique de départ).
- le dérivé (II) (de préférence 3% en mole par rapport au dérivé halogène aromatique ou hétérocyclique).
Le reste de dérivé (II) est généralement ajouté au fur et à mesure du déroulement de l'électrolyse par tout moyen approprié (sous forme solide, liquide ou en solution dans un des solvants constituant le milieu).
L'électrolyεeur comporte :
- une anode consommable,
- une cathode,
- un système d'agitation,
- une arrivée de gaz inerte (argon ou azote par exemple) afin de maintenir la solution à l'abri de l'oxygène de l'air pendant l'électrolyse. Il est avantageux de désaérer la solution par barbotage du gaz inerte 10 minutes avant la début de l'électrolyse,
- un système de régulation de la température,
- une alimentation électrique stabilisée.
Selon une variante, la réaction est effectuée dans un όlectrolyseur tubulaire à circulation constitué par un barreau central d'aluminium ou de Duralumin servant d'anode et par un tube en acier inoxydable servant de cathode. Les deux électrodes sont isolées par des joints en TétloπR qui assurent également l'étanchéité. La cathode pourra être garnie intérieurement par une grille de mousse de nickel de forme cylindrique afin d'en augmenter la surface active.
La solution est mise en mouvement au moyen d'une pompe. Elle pénètre dans le réacteur par une tubulure latérale située vers son extrémité inférieure et en sort par une tubulure analogue située vers son extrémité supérieure. Un vase d'expansion thermostaté est disposé sur le circuit du milieu réactionnel.
L'intensité du courant est réglée de façon è ce que la densité de courant soit semblable à celle utilisée dans l'autre type de réacteur.
L'hydrolyse du produit obtenu après extraction, pour obtenir l'acide propionique, s'effectue en milieu acide ou en milieu alcalin. De préférence, elle s'effectue soit au moyen d'acide sulfuriquβ 6N aqueux au reflux ou bien par action de l'hydroxyde de lithium, au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, è une température voisine de 20βC.
La traπsestêrification pour obtenir l'ester alkylique ou phénylalkylique s'effectue généralement par action du carbonate de potassium et d'un alcool aliphatique (1 a 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée) ou un alcool Ar-alkOH dans lequel Ar représente un radical phénylβ et alk représente un radical alkyle, â une température voisine de 20QC
Les dérivés de formule (II) peuvent être obtenus par condensation du chlorure de l'acide 2-chloropropionique avec le sel de lithium de la {AS, 58)-
1 ,5-dimôthyl-4-phénylimidazolldine-2-one, de la (4Λ, 5S)-1,5-dimόthyl-4- phônylimidazolidine-2-one ou de la (4fî)- 4*phényloxazolidinβ-2-one
Les dérivés halogènes aromatiques ou hétérocycliques sont commercialisés ou peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites dans J. PrakL Chem., 109, 318 (1925); Gazz. Chim. ItaL, 122 (12), 511-514 (1992); Tetrahedron, 50 (4), 1243-1260 (1994); J. Org. Chem., 32. 2692-2695 (1967); J. Org. Chem.. 13, 916 (1948); Chem. Abst. 6878 (1955); Recueil Trav. Chim. Pays-Bas, 42? 507 51923°. Recueil Trav. Chim. Pays- Bas, 71 , 285 (1952); J. Amer. Chem. Soc., 76, 1106 (1954); J. Chem. Soc, 653-656 (1934); Recueil Trav. Chim. Pays-Bas, 69, 1083-1101 (1950); Eur. J. Mod. Chem. Chim. Thβr., 23, 477-482 (1988); Chem. Abst., 59. 2752; Monatsh. Chem., 126 (5), 569-578 (1995); J. Amer. Chem. Soc., 75, 745 (1953); J. Org. Chem., 25, 1590-1595 (1960); J. Org. Chem., 25, 1194-1198 (1960); Gazz. Chim. Ital., 122 (12), 511-514 (1992); Synlett, (4), 353-355 (1996); Organometallics, 10 (4), 1183-9 (1991 ); Chem. Abst., 100 : 174586 et 124 : 175743; Monatsch. Chem., 91, 319-330 (1960); Chem. Abst., 106 : 196047; J. Amer. Chem. Soc., 59, 2699 (1937); J. Amer. Chem. Soc., 75, 1115 (1953); Recueil Trav. Chim. Pays-Bas, 68, 5 (1949); J. Chem. Soc. Perkin Trans II, 1232-1235 (1978); J. Amer. Chem. Soc., 75, 1115 (1953); Gazz. Chim. Ital., 25 II, 361 (1895); Chem. Abst., 99 : 70710; Chem. Abst., 106 : 152883; Chem. Abst.. 105 : 61017; C.R. Hebd. Séances Acad. Sci., 207, 676 (1938), 213. 655 (1941), 205, 991 (1937), 215, 578 (1942); Bull. Soc. Chim. Fr, 38, 726 (1939), 11, 127 (1944) et 10, 198 (1943); ; C. R. Acad. Sci., 207, 676 (1938) et 213, 655 (1941); J. Amer. Chem. Soc, 62, 1550 (1940); J. Chem. Soc. Perkin Trans II, 559 (1976); J. Chem. Soc, 503 (1929); Chem. Abst., 83 : 131554, 119 : 249672; Chem. Pharm. Bull., 12 (10), 1 135-1138 (1964); Chem. Abst., 85 : 123755; 99 : 70710; 88 : 62380 et les brevets US5254776, US4107169, JP88-68627, FR2471962, ES510415, US4107169.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
EXEMPLE A - PREPARATION DU CATALYSEUR NICKELBr?BIPYRIDINE IN SITU EN MILIEU APROTIQUE :
Dans 40 ml de diméthylformamide, on ajoute sous agitation 0.27 gramme de bromure de nickel hydraté jusqu'à dissolution. Puis on ajoute par petites fractions 0,15 gramme de 2-2' bipyrldlne. L'agitation est maintenue une nuit a température ambiante (20°C environ). On obtient une solution vert foncé (A) contenant 103 mole de catalyseur.
EXEMPLE B - PREPARATION DU CATALYSEUR NICKELBr^BIPYRIDINE IN SITU EN MILIEU PROTIQUE :
Dans 32 ml d'όthaπol absolu, on ajoute sous agitation 0,27 gramme de bromure de nickel hydraté jusqu'à dissolution. Puis on ajoute par petites fractions 0,15 gramme de 2-2' bipyridinβ. L'agitation est maintenue une nuit à température ambiante (20°C environ). Il se forme un précipité vert foncé de catalyseur : le complexe nickel-bipyridine. Après tiédissement, on ajoute 8 ml de diméthylformamide et agite jusqu'à dissolution du précipité. On obtient ainsi une solution (B) contenant 10'3 mole de catalyseur.
EXEMPLE C - PREPARATION DU DERIVE DE FORMULE (II) POUR LEQUEL R3 EST UN RESTE A ET Hal EST UN ATOME DE CHLORE
On mélange 50 g de (-)éphédrine (0,248 mole) avec 45 g d'urée (0,75 mole). Le mélange est chauffé une demi-heure à 170°C puis une heure à 200°C Après refroidissement, on ajoute 150 ml d'eau à la masse huileuse blanche. Le précipité blanc ainsi obtenu est liltré, rincé avec HCI 5%, puis rincé à l'eau. On recristaliise le précipité blanc dans 40 ml de méthanol; on obtient 17,6 g de (45, 5fl)-1,5-dimôthyl-4-phôπyπmida2θlidinθ-2-one, soit 37%. On évapore le filtrat, puis on recristaliise le précipité dans 10 ml de méthanol, on
obtient 6,2 g de (45, 5fî)-1,5-diméthyl-4-phόnylimidazolidine-2-onθ, soit 13%. Le rendement total en (4S, 5flM,5-diméthyl-4-phénylimldazolidine-2-onθ est ainsi de 50%.
On introduit 0,05 mole de (45. 5fl)-1,5-diméthyl-4-phόnylJmidazolid»πβ-2-one dans 50 ml de tôtrahydrofuranne fraîchement distillé. La solution est refroidie à -78°C à l'aide d'un bain acétate d'ôthyle-carboglace, puis on ajoute, à l'aide d'une ampoule à brome dôgazée et sous flux d'argon, par un goutte à goutte rapide, 35 ml de butyllithium 1 ,6 M dans l'hexane (1,12 équivalent). On laisse réagir le mélange une heure sous agitation a -78*C, puis on ajoute goutte à goutte 6 ml du chlorure de l'acide 2-chloropropionique (1,25 équivalent). La réaction avec le chlorure d'acide est instantanée. La solution est hydrolysée par 30 ml d'eau et la température est remontée à environ 20°C. Le mélange est extrait par 3 X 20 ml d'acétate d'éthyle. Le produit est séparé sur colonne de silice, en utilisant le mélange pentane/éther (50/50) comme όluant. Le rendement est de 75%.
EXEMPLE D - PREPARATION DU DERIVE DE FORMULE (II) POUR LEQUEL R3 EST UN RESTE B ET Hal EST UN ATOME DE CHLORE
On mélange 50 g de (+)ôphédrine (0,248 mole) avec 45 g d'urée (0,75 mole). Le mélange est chauffé une demi-heure à 17Q°C puis une heure a 200°C. Après refroidissement, on ajoute 150 ml d'eau à la masse huileuse blanche. Le précipité blanc ainsi obtenu est filtré, rincé avec HCI 5%, puis rincé à l'eau. On recristaliise le précipité blanc dans 40 ml de méthanol, on obtient 17,6 g de (4/7. 5S)-1,5-dlméthyl-4-phénylimidazolidine-2-ono, soit 37%. On évapore le filtrat, puis on recristaliise le précipité dans 10 ml de méthanol, on obtient 6,2 g de (4fl, 5S)-1 ,5-diméthyl-4-phénylimidazolidine-2-one, soit 13%. Le rendement total en (4R, 5SM,5*diméthyl-4-phénylimidazolidinβ-2-one est ainsi de 50%.
On introduit 0,05 mole de (4fl, 5S>1,5-dimôthyl-4-phénylirτ>idazolidine-2-onβ dans 50 ml de tôtrahydrofuranne fraîchement distillé. La solution est refroidie à -78°C à l'aide d'un bain acétate d'όthyle-carboglace, puis on ajoute, à l'aide d'une ampoule à brome dégazéβ et sous flux d'argon, par un goutte à goutte rapide, 35 ml de butyllithium 1 ,6 M dans l'hexane "(1,12 équivalent). On laisse réagir le mélange une heure sous agitation â -78°C, puis on ajoute goutte à goutte 6 ml du chlorure de l'acide 2-chloropropionique (1 ,25 équivalent). La réaction avec le chlorure d'acide est Instantanée. La solution est hydrolysée par 30 ml d'eau et la température est remontée à environ 20°C. Le mélange est extrait par 3 X 20 ml d'acétate d'éîhyle. Le produit est séparé sur colonne de silice, en utilisant le mélange pentane/éther (50/50) comme éluaπt. Le rendement est de 75%.
EXEMPLE E - PREPARATION D'UN DERIVE DE FORMULE (II) POUR LEQUEL R EST UN RESTE C ET Hal EST UN ATOME DE CHLORE
On méfange 0,05 mole de (R)(-)2-amino-2-phόnyl éthanol avec 0,15 mole d'urée. Le mélange est chauffé une demi-heure à 170°C puis une heure à 200° C. Après refroidissement, on ajoute 150 ml d'eau à la masse huileuse blanche. On obtient un précipité blanc qui est solubilisé dans 100 ml d'éther et la solution est filtrée. Le filtrat contient la (4fî)-4-phényloχazolidine-2-one pure. Le résidu blanc recueilli sur le filtre est repris par 50 ml d'acétate d'όthyle. On filtre et on récupère une 2ôme fraction de (4fî)-4- phènyloxazolidine-2-one pure dans le filtrat. Le rendement total en (4R)-Λ- phényloxazolidine-2-one des 2 fractions collectées est de 65%.
On introduit 0,05 mole de (4fl)-4-phônyloxazolidine-2-one dans 50 ml de tétrahydrofuraπne fraîchement distillé. La solution est refroidie â -78°C a l'aide d'un bain acétate cféthyle-carboglace, puis on ajoute, à l'aide d'une ampoule à brome sous flux d'argon, par un goutte à goutte rapide, 35 ml de butyllithium 1,6 M dans l'hexane (1 ,12 équivalent). On laisse réagir le
mélange une heure sous agitation à -78βC, puis on ajoute goutte à goutte 6 ml du chlorure de l'acide 2-chioropropionique (1 ,25 équivalent). La réaction avec le chlorure d'acide est instantanée. La solution est hydrolysée par 30 ml d'eau et la température est remontée â environ 20ΛC. Le mélange est extrait par 3 X 20 ml d'acétate d'éthyle. Le produit est séparé sur colonne de silice, en utilisant le mélange pentane/éther (50/50) comme όluant. Le rendement est de 85%.
EXEMPLE 1 : PROCEDEGENERAL
A 40 ml de solution (A) introduit dans l'électrolyseur, on ajoute :
- 0,2 g ( 6.10-* mole) de tetratluoroboratβ de tétrabutylammonium
- 102 mole du dérivé halogène aromatique ou hétérocyclique
- 3.104 mole du dérivé (II) (soit 3 % en mole par rapport au dérivé halogène aromatique ou hétérocyclique)
La réaction est effectuée â température ambiante (20°C environ). On fait barboter un gaz inerte (argon) saturé en vapeur du mélange de solvant, pendant environ 10 minutes. Le barbotage est ensuite maintenu dans la solution pendant toute la durée de l'électrolyse.
L'électrolyseur comporte une anode constituée par un barreau d'aluminium (diamètre 1 cm) disposé au centre du réacteur et une cathode en mousse de nickel cylindrique (dlamôtre 3 cm - hauteur 5 cm) disposée concentriquβment à l'anode.
L'intensité du courant est maintenue à une valeur constante de 0,25 ampères avec une alimentation stabilisée, jusqu'à disparition totale du dérivé halogène aromatique ou hétérocyclique. L'addition de dérivé (II) est réalisée par ajout de fractions do 200 μl de solution â 0,625 M/l dans du
diméthylformamide toutes les deux minutes. Après 3 heures, correspondant au passage de 2,7 Faradays par mole du dérivé halogène aromatique ou hétérocyclique, l'électrolyse est arrêtée ainsi que l'ajout du dérivé (II) (ajout total 12,5 millimole). La solution est hydrolyβόe avec 40 ml d'acide chlorhydrique 1 N. Les solvants sont chassés sous vide d l'όvaporatβur rotatif. Le résidu est repris à l'eau. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 40 ml d'ôther όthylique. La phase organique est séparée par décantation, rincée 5 fois par 40 ml d'eau distillée, séchôe sur sulfate de magnésium puis filtrée et évaporée à sec sous pression réduite. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur 100 g de silice contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre (généralement ôluant : pentane/ôther : 50/50).
L'excès diastéréoisomériquθ est déterminé par chromatographie en phase gazeuse.
EXEMPLE 2 : EXEMPLE DΗYDROLYSE EN MILIEU ALCALIN AVEC OBTENTION DE L'ACIDE CORRESPONDANT
On dissout 0,5 g du produit obtenu selon l'exemple 1 dans 5 ml de tétrahydrofuranne puis on ajoute 0,003 g dïiydroxyde de lithium monohydraté. On laisse réagir 18 à 20 heures à une température voisine de 20βC. On ajoute 20 ml d'eau et on extrait par 2 fois 20 ml de dichlorométhane. La phase aqueuse est acidifiée puis extraite par 2 fois 20 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium puis évaporées. On obtient ainsi l'acide pur. Le pouvoir rotatoire mesuré et comparé à la valeur de la littérature donne l'excès énantiomôrique.
EXEMPLE 3 : EXEMPLE DΗYDROLYSE EN MILIEU ACIDE AVEC OBTENTION DE L'ACIDE CORRESPONDANT
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Dans 5 ml d'acide sulfurique 6 N aqueux, on ajoute 0,5 g du produit obtenu selon l'exemple 1. On porte au reflux et on laisse réagir 18 à 20 heures à une température voisine de 100βC. On neutralise par de la soude à 5 % et on extrait par 2 fois 20 ml de dichlorométhane. La phase aqueuse est acidifiée puis extraite par 2 fois 20 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium puis évaporées. On obtient ainsi l'acide pur. Le pouvoir rotatoire mesuré et comparé à la valeur de la littérature donne l'excès énantiomôrique.
EXEMPLE 4 : EXEMPLE DE «TRANSESTERIFICATION» AVEC OBTENTION DE L'ESTER METHYLIQUE :
Dans 20 ml de méthanol, on introduit 2 g du produit obtenu à l'exemple 1 auquel on ajoute 0,1 g de carbonate de potassium. On laisse réagir de quelques minutes à 6 heures, jusqu'à transformation complète. La solution est hydrolysée avec 20 ml d'une solution aqueuse de NaCI et extraite par 3 fois 20 ml d'éther. Les phases organiques sont rincées par une solution aqueuse de NaCI, puis séchées sur sulfate de magnésium. Après èvaporatlon de l'éther, l'ester méthyllque est séparé sur colonne de silice avec un mélange pentane/éther (95/5). La mesure du pouvoir rotatoire, comparée aux données de la littérature donne l'excès énantiomériqυe.
En utilisant la méthode générale décrite ci-dessus, on obtient les résultats suivants :
RESULTATS SELON L'EXEMPLE 1
En opérant comme â l'exemple 2 ou 3, on obtient les acides correspondants aux produits obtenus ci-dessus.
En opérant comme décrit â l'exemple 4, on obtient les esters méthyliques correspondants aux produits obtenus ci-dessus.