WO1998042660A1 - Procede de production de derives d'halogenoalkylsulfonamide - Google Patents

Procede de production de derives d'halogenoalkylsulfonamide Download PDF

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WO1998042660A1
WO1998042660A1 PCT/JP1998/001378 JP9801378W WO9842660A1 WO 1998042660 A1 WO1998042660 A1 WO 1998042660A1 JP 9801378 W JP9801378 W JP 9801378W WO 9842660 A1 WO9842660 A1 WO 9842660A1
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carbon atoms
chloride
general formula
producing
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Kenichi Kashima
Yasuhiko Sakamoto
Shigetaka Takemura
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Azwell Inc.
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a halogenoalkylsulfonamide derivative. More specifically, it is intended to produce a diazacycloalkanealkylsulfonamide derivative which has an excellent antiallergic effect and is useful as an agent for preventing and treating bronchial asthma, allergic rhinitis, atopic dermatitis, gin measles and the like.
  • the present invention relates to a method for producing a halogenoalkylsulfonamide derivative useful as an intermediate, a halogenoalkylsulfonyl chloride useful as an intermediate for producing the halogenoalkylsulfonamide derivative, and a method for producing the same.
  • a halogenoalkylsulfonamide derivative in which the alkylene group in the main chain has 5 or more carbon atoms is a useful intermediate of a diazacycloalkylalkylsulfonamide derivative used as an antiallergic agent.
  • a method for producing the halogenoalkylsulfonamide derivative a method of reacting a halogenoalkylsulfonyl chloride with an amine is known [Liebigs Ann. Chem., 635, 91 (1960), J. Org. Chem. , 33, 3066 (1968), JP-A-7-17996, and WO96 / 03375 pamphlet (1996)].
  • An object of the present invention is to provide a halogenoalkane having an alkylene group in the main chain having 5 to 12 carbon atoms.
  • An object of the present invention is to provide a method capable of producing a killsulfonamide derivative economically and industrially advantageously.
  • Another object of the present invention is to provide a halogenoalkylsulfonyl chloride which is an intermediate useful for the halogenoalkylsulfonamide derivative and a method for producing the same.
  • R 1 is a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, or a phenyl ring.
  • R 2 is a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and 3 carbon atoms ⁇ 8 cycloalkyl group or phenyl ring
  • the substituent is selected from the group consisting of alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms, halogen atoms, hydroxyl groups, trifluoromethyl groups, nitro groups and amino groups.
  • Y represents an alkylene group having 5 to 12 carbon atoms
  • halogenoalkylsulfonyl chloride represented by the formula:
  • Y represents an alkylene group having 5 to 12 carbon atoms, wherein sodium bromoalkylsulfonate represented by the formula (Ia) is reacted with a chlorinating agent:
  • the halogenoalkylsulfonamide derivative has the general formula (I)
  • R 1 is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, or a phenyl ring.
  • R 2 is a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and 3 carbon atoms Cycloalkyl group of 8 to 8 or alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, alkoxy group of 1 to 4 carbon atoms, halogen atom, hydroxyl group, trifluoromethyl group, nitro group and amino Group selected from the group consisting of group 1 A phenyl group which may have three, X is a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and Y is an alkylene group having 5 to 12
  • the linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms includes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec -Butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, sec-pentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, n-hexyl group, isohexyl group, sec-hexyl group, neohexyl Xyl and tert-hexyl groups No.
  • Examples of the hydroxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms include a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, a hydroxypropyl group and a hydroxybutyl group.
  • Examples of the cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and a cyclooctyl group.
  • the substituent on the phenyl ring is selected from the group consisting of an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a halogen atom, a hydroxyl group, a trifluoromethyl group, a nitro group, and a nitroamino group.
  • examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, and an isobutyl group. , Sec-butyl group and tert-butyl group.
  • alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms examples include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, and a butoxy group.
  • Halogen atoms include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms and a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms are preferable, and a hydroxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms and carbon atom are preferable.
  • Cycloalkyl groups of the numbers 3 to 8 are more preferred.
  • a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms is preferable, and a cyclopropyl group and a cyclobutyl group are particularly preferable.
  • R 2 a hydrogen atom, a straight-chain alkyl group having 6 to 6 carbon atoms, a hydroxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms and a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms are preferable, and a hydrogen atom is particularly preferable.
  • a particularly preferred combination of R 1 and R 2 is such that R 1 is a cyclopropyl group, a cyclobutyl group or a carbon number, from the viewpoint of producing a pharmacologically effective diazacycloalkanealkylsulfonamide derivative. 1 to 4 hydroxyalkyl groups, and R 2 is a hydrogen atom.
  • X is a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom as described above.
  • Y is an alkylene group having 5 to 12 carbon atoms, preferably 5 to 8 carbon atoms, and may be linear or branched.
  • R 1 is linear or A branched chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms or a hydroxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, wherein R 2 is a hydrogen atom, An alkyl group having 6 carbon atoms, a hydroxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, X is a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and ⁇ is an alkylene having 5 to 12 carbon atoms R 1 is a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms or a hydroxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R 2 is
  • halogenoalkyl sulfonamidyl de derivative is an alkylene group having 5-1 2 carbon atoms
  • R 1 is a cyclopropyl group, a cyclobutyl group or a hydroxy Shiarukiru group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 2 is a hydrogen atom
  • X is a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • ⁇ is an alkylene group having 5 to 12 carbon atoms, more preferably a halogenoalkylsulfonamide derivative.
  • R 1 is a cyclopropyl group, a cyclobutyl group or a hydroxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 2 is a hydrogen atom
  • X is a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • ⁇ is a carbon atom having 5 to 8 carbon atoms.
  • a halogenoalkyl sulfonamide derivative which is an alkylene group is particularly preferred.
  • the method for producing the halogenoalkylsulfonamide derivative represented by the general formula (I) includes the general formula (la) wherein X is a chlorine atom or a bromine atom in the general formula (I):
  • R (la) (Wherein R 1 , R 2 and Y are the same as above, and X 1 represents a chlorine atom or a bromine atom); and a general formula (X) wherein X is an iodine atom lb):
  • halogenoalkylsulfonamide derivative represented by the general formula (la) is represented by the general formula (II):
  • R 1 and R 2 are the same as described above.
  • halogenoalkylsulfonyl chloride represented by C 1 -Y-S 0 2 C 1 (lib) (wherein Y is the same as described above).
  • the halogenoalkylsulfonyl chloride represented by the general formula (Ila) is specifically bromoalkylsulfonyl chloride.
  • halogenoalkylsulfonyl chloride represented by the general formula (I la) include 5-bromopentanesulfonyl chloride, 6-bromohexanesulfonyl chloride, 7-bromohepsulfonyl chloride, and 8 —Bromooctanesulfonyl chloride, 2-bromohexanesulfonyl chloride, 3-bromohexanesulfonyl chloride, 5-bromohexanesulfonyl chloride, 9-bromononanesulfonyl chloride, 10-bromodecanesulfonyl chloride, 11 -Bromoundecanesulfonyl chloride and 12-bromododecanesulfonyl chloride.
  • Y is preferably an alkylene group having 5 to 8 carbon atoms.
  • the halogenoalkylsulfonyl chloride represented by the general formula (lib) is, specifically, a cycloalkylsulfonyl chloride.
  • Representative examples of the halogenoalkylsulfonyl chloride represented by the general formula (lib) include 5-chloropentane sulfonyl chloride, 6-chlorohexanesulfonyl chloride, and 7-chloro ⁇ -hepsulfonyl chloride.
  • Y is preferably an alkylene group having 5 to 8 carbon atoms.
  • R 1 and R 2 are the same as R 1 and R 2 in halogenoalkyl sulfonamidyl de derivative represented by either general formula (I).
  • R 1 is linear or branched.
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 1 is a cyclopropyl group, cyclobutyl group or a hydroxyalkyl
  • the amines represented by the general formula (III) include methylamine, ethylamine, n-propylamine, isopropylamine, n-butylamine, isobutylamine, sec-butylamine, tert-butylamine, and n-amine.
  • Pentylamine iso Pentylamine, sec-pentylamine, neopentylamine, tert-pentylamine, n-hexylamine, isohexylamine, sec-hexylamine, neohexylamine, tert-hexylamine, cyclopropylamine, cyclobutylamine, cyclopentylamine
  • Primary amines such as amine, cyclohexylamine, hydroxymethylamine, hydroxyethylamine, hydroxypropylamine, hydroxybutylamine and aniline and secondary amines such as dimethylamine, dimethylamine, diethylamine, dipropylamine and dibutylamine are preferred.
  • Cyclopropylamine, cyclobutylamine, cyclopentylamine, cyclohexylamine, hydroxyethylamine, hydroxypropylamine and hydroxybutylamine are more preferred.
  • cyclopropyl ⁇ Min, cyclobutyl ⁇ Min, hydroxy E chill ⁇ Min and hydroxypropylamine more preferably, cyclopropyl, hydroxy E chill ⁇ Min and hydroxypropyl ⁇ Min is particularly preferred.
  • a particularly preferred amine is a compound represented by the general formula (III), wherein R 1 is a hydroxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and R 2 is a hydrogen atom or a linear Or a branched chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, or a substituent having 1 to 4 carbon atoms as a substituent on a phenyl ring.
  • R 1 is a hydroxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms
  • R 2 is a hydrogen atom or a linear Or a branched chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl group having
  • It may have 1 to 3 groups selected from the group consisting of an alkyl group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a halogen atom, a hydroxyl group, a trifluoromethyl group, a nitro group and an amino group. It is an amine that is a phenyl group.
  • the halogenoalkylsulfonyl chloride represented by the general formula (II) By reacting the halogenoalkylsulfonyl chloride represented by the general formula (II) with the amine represented by the general formula (III), as described above, the halogenoalkylsulfonyl chloride represented by the general formula (la) is obtained. The derivative is obtained.
  • the amount of the amine represented by the general formula ([ ⁇ ]) is 2 to 4 moles per mole of halogenoalkylsulfonyl chloride when the reaction is carried out in the absence of an inorganic base.
  • the reaction is carried out in the presence of an inorganic base.
  • the amount is preferably 1 to 3 mol.
  • the amount of the amine depends on the type of the amine.
  • the amount of the amine is desirably 2 to 3.3 mol based on 1 mol of the halogenoalkylsulfonyl chloride.
  • the amount of the amine is desirably 2 to 4 mol based on 1 mol of the halogenoalkylsulfonyl chloride.
  • the amount of the amine is desirably 2 to 2.2 mol per 1 mol of halogenoalkylsulfonyl chloride.
  • examples of the inorganic base include lithium metal hydroxide, sodium hydroxide, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, and hydrogencarbonate. Lime, sodium carbonate, lium carbonate and the like. Among them, metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and hydroxide hydroxide are preferred.
  • the amount of the inorganic base is preferably at least 1 mol per mol of the halogenoalkylsulfonyl chloride, and the viewpoint of avoiding the occurrence of alkali decomposition. Therefore, it is desirable that the amount be 1.5 mol or less, preferably 1.2 mol or less.
  • the amount of the amine depends on the kind of the amine.
  • the amount of the amine is desirably 1 to 0.5 mol per 1 mol of halogenoalkylsulfonyl chloride.
  • the amount of the amine is desirably 1 to 3 mol based on 1 mol of the halogenoalkylsulfonyl chloride.
  • the amount of the amine is desirably 1 to 2 mol per 1 mol of halogenoalkylsulfonyl chloride.
  • the reaction when the reaction is carried out in the presence of an inorganic base as described above, the amount of the amine represented by the general formula (III), which is relatively expensive, is reduced. There is an advantage that can be. Furthermore, since an inorganic base is used, after the reaction is completed, the obtained product and the inorganic base can be easily separated, so that there is an advantage that a complicated operation as in the case of using an organic base is not required.
  • pyridine triethylamine, diisobutylethylamine, N-ethyldiisopropylamine, 4-N, N-dimethylaminopyridine, and so on, as long as the object of the present invention is not impaired.
  • Organic bases such as 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -17-indene and 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane may be contained.
  • a solvent can be used.
  • the solvent may be any solvent as long as it does not inhibit the reaction.
  • Representative examples of the solvent include getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, xylene, acetonitrile, acetone, methylethyl ketone, ethyl acetate,
  • These hydrated solvents include water. Among them, water can be suitably used from the viewpoint of industrial productivity.
  • the reaction between the halogenoalkylsulfonyl chloride and the amine represented by the general formula (III) is carried out in the case where the reaction is carried out in the absence of an inorganic base, for example, by dissolving the amine in a solvent or without using a solvent.
  • the reaction may be carried out by dropping the halogenoalkylsulfonyl chloride with stirring, or by dissolving the halogenoalkylsulfonyl chloride in a solvent or without the solvent and by dropping the amine with stirring under ice-cooling. You may.
  • an inorganic base for example, halogenoalkylsulfonyl chloride is mixed with a solvent, the inorganic base is added under ice-cooling, and the amine is added dropwise with stirring. After mixing the amine with a solvent and adding the base under ice cooling, the halogenoalkylsulfonyl chloride is stirred. It may be carried out dropwise under stirring.
  • the atmosphere during the reaction is not particularly limited, and may be air, for example, an inert gas atmosphere such as nitrogen gas.
  • the temperature in the reaction system may usually be a temperature from o ° C to the boiling point of the solvent.
  • the end of the reaction can be determined, for example, when the starting compound disappears by thin layer chromatography.
  • reaction solution is washed with water, a saturated saline solution and the like, dried with, for example, anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • a halogenoalkylsulfonamide derivative represented by the general formula (la) can be obtained.
  • the same operation as described above may be performed after extracting the reaction solution obtained after completion of the reaction with, for example, getyl ether, chloroform, ethyl acetate, or the like.
  • a halogenoalkylsulfonamide derivative represented by the general formula (la) can be industrially advantageously obtained.
  • the halogenoalkylsulfonamide derivative represented by the general formula (lb) can be obtained by reacting the halogenoalkylsulfonamide derivative represented by the general formula (la) with sodium iodide.
  • a solvent can be used. Such solvents may inhibit the reaction. Any material may be used as long as it does not harm, and examples thereof include methyl ethyl ketone and acetone.
  • the amount of sodium iodide is usually desirably 1 to 3 mol, preferably 2 mol, per 1 mol of the halogenoalkylsulfonamide derivative represented by the general formula (la).
  • the solution After the addition and dissolution of the sodium iodide, the solution is heated to a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent.
  • the heating time is not particularly limited, and may be a time until the reaction is completed.
  • the end of the reaction can be determined, for example, when the starting compound disappears by thin layer chromatography.
  • reaction solution is washed with, for example, water, a saturated saline solution, and the like, dried with, for example, anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • a halogenoalkylsulfonamide derivative represented by the general formula (lb) can be obtained.
  • halogenoalkylsulfonyl chloride represented by the general formula (I la) is represented by the general formula (IV):
  • Y is the same as defined above, by reacting the sodium bromoalkylsulfonate with a chlorinating agent.
  • Representative examples of sodium bromoalkylsulfonate represented by the general formula (IV) include sodium 5-bromopentenesulfonate, sodium 6-bromohexanesulfonate, sodium 7-bromoheptanesulfonate, and 8-bromooctanes.
  • Y is particularly preferably an alkylene group having 5 to 8 carbon atoms.
  • the sodium bromoalkylsulfonate represented by the general formula (IV) can be obtained by a known method (Org. Synth., Coll. Vol. II. 558, International Publication No. 95/19345, pamphlet). .
  • chlorinating agent used in the reaction examples include phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, phosphorus oxychloride, chlorosulfonic acid, sulfuryl chloride, thionyl chloride, phosgene, oxalyl chloride and the like.
  • a catalyst When reacting the sodium bromoalkylsulfonate represented by the general formula (W) with the chlorinating agent, a catalyst can be used.
  • Examples of the catalyst include dimethylformamide.
  • the solution may be heated to room temperature to about 150 ° C.
  • the heating time is not particularly limited, and may be a time until the reaction is completed.
  • Example 2 (Production of N-cyclopropyl-6-cyclohexanesulfonamide) Reaction was performed in the same manner as in Example 1 except that getyl ether was used in place of water in Example 1, 674 mg of N-cyclopropyl-6-chlorohexanesulfonamide was obtained (94% yield).
  • Example 3 Production of CN-methyl-6-chlorohexanesulfonamide
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, diluted with 60 ml of getyl ether, washed twice with 10 ml of water, then with 1 ml of saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Next, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the crude product is subjected to silica gel column chromatography, and has the following physical properties from the fraction eluted from a mixture of ethyl acetate-n-hexane (1: 4). 6.59 g of N, N-dimethyl-6-chlorohexanesulfonamide was obtained as a pale yellow oil (yield 97%).
  • Example 3 70% aqueous solution of ethylamine instead of methylamine 2.4
  • Example 6 (Production of N, N-Getyl-6-chlorohexanesulfonamide) In Example 3, 2.41 g (33 mM) of getylamine was used instead of methylamine. A reaction was carried out in the same manner as in Example 3 except that the above compound was used, and 3.56 g of N, N-getyl-6-chlorohexanesulfonamide having the following physical properties was obtained as a pale yellow oil. (Yield 93%).
  • Example 8 (Production of N-isopropyl-6-chlorohexanesulfonamide) In Example 3, instead of methylamine Isopropylamine 1.95 g (
  • Example 9 (Production of N-n-butyl-6-chlorohexanesulfonamide) A reaction was carried out in the same manner as in Example 3 except that 2.41 g (33 m) of n-butylamine was used instead of methylamine in Example 3, and N-n having the following physical property values was obtained. 3.79 g of butyl-6-chlorohexanesulfonamide was obtained as a pale yellow oil (yield 99%).
  • reaction solution was washed twice with 10 mL of water and then with 10 mL of saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Next, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 4.10 g of crude N-n-pentyl-6-chlorohexyl sulfone amide as pale yellow crystals (yield: 100%). .
  • N-n-pentyl-6-chlorohexanesulfonamide was recrystallized from n-hexane to give N-n-pentyl-6-chloro having the following physical properties. 3.66 g of xanthulfonamide was obtained as colorless crystals (90% yield). 47-48 ° C (n-hexane)
  • Example 1 Production of CN-n-hexyl-6-chlorohexanesulfonamide
  • 3.34 g (33 mM) of n-hexylamine was used in place of n-pentylamine.
  • the reaction was carried out in the same manner as in Example 11 except that 4.3 Og of crude N-n-hexyl-6-chlorohexanesulfonamide was obtained as pale yellow crystals (yield 1 0 0%). Recrystallization from n-hexane gave 4.12 g of N-n-hexyl-6-chlorohexanesulfonamide having the following physical properties as colorless crystals (yield: 91%). ).
  • Example 14 Production of CN-cyclopentyl-6-cyclohexanesulfonamide]
  • Example 11 In Example 1, cyclopentylamine 2 was substituted for n-pentylamine.
  • Example 17 Production of CN-cyclopropyl-5-bromopentane sulfonamide)
  • 2.09 g (8.37 mM) of 5-bromopentane sulfonyl chloride obtained in Example 16 The reaction was carried out in the same manner as in Example 3 except that 1.00 g (17.59 mM) of cyclopropylamine and getyl ether 2 Om1 were used, and N-cyclopropyl having the following physical property values was obtained.
  • -1.19 g of 5-bromopent'tansulfonamide was obtained as a colorless wax (yield 53%).
  • Example 16 sodium bromoproxanesulfonate 5.00 g (18) was prepared according to the method described in Org. Synth., Coll. Vol. II, 558 or WO 95 I 19345 pamphlet. 7mM) and 10.3 ml (140.4 mM) of thionyl chloride were reacted in the same manner as in Example 16 to give crude 6-bromohexanesulfonyl chloride having the following physical data. 61 g was obtained as a pale yellow oil (yield 33%).
  • Example 16 sodium 6-bromoheptanesulfonate (5.62 g, 22.5 g) was prepared according to the method described in Org. Synth., Coll. Vol. II, 558 or WO 95 I 19345 pamphlet. OmM) and thionyl chloride 11.7 ml (16 OmM) were reacted in the same manner as in Example 16 to obtain the following physical property values. 2.56 g of crude 7-bromoheptanesulfonyl chloride having the following formula was obtained as a pale yellow oil (yield 46%).
  • Example 21 [Production of N-cyclopropyl-7-bromohepsulfone sulfonamide] In Example 3, 6-cyclohexane Instead of sulfonyl chloride, 2.51 g (9.04 mM) of 7-bromoheptanesulfonyl chloride obtained in Example 20 and 1.08 g (1.899 mM) of cyclopropylamine and methyl ether were obtained.
  • Example 16 sodium 5-bromooctanesulfonate 5.90 g (20.0 g) prepared according to the method described in Org. Synth., Coll. Vol. II, 558 or WO 95 I 19345 pamphlet. OmM), 11.7 ml (160 mM) of thionyl chloride and 1 drop of N, N-dimethylformamide were added, and the mixture was refluxed for 4 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, diluted with 60 ml of benzene, washed twice with 15 ml of water and then with 10 ml of saturated saline, and dried over calcium chloride. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the crude product is subjected to silica gel column chromatography.
  • Example 24 Production of CN-cyclopropyl-6-iodohexanesulfonamide
  • N-cyclopropyl-6-chlorohexanesulfonamide obtained in Example 1 was obtained at 60 Omg (2.5 OmM).
  • Sodium iodide 75 Omg (5.0 OmM) was added to an 8 ml solution of methyl ethyl ketone, and the mixture was heated under reflux for 4 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, diluted with 30 ml of ethyl acetate, washed twice with 10 ml of water and then with 1 Oml of saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the crude product was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from a mixed solution of formaldehyde and methanol (20: 1). 0.35 g (yield: 10.9%) of -bis (6-cyclohexanesulfonyl) -ethanolamine] and 3.05 g (yield: 10.9%) of the target compound as a colorless oil from the second elution 83.4%).
  • the obtained target compound had the following physical properties.
  • Example 30 Production of CN-cyclopentyl-5-cyclopentane sulfone amide
  • the reaction was carried out in the same manner as in Example 27, except that 2.8 g (33 mM) of cyclopentylamine was used instead of cyclopropylamine, to give N-cyclopentyl-5-chloroamine having the following physical properties. 3.79 g of pentane sulfonamide was obtained as colorless crystals (yield 99.5%).
  • Example 31 (Production of N-cyclohexyl-5-cyclopentenesulfonamide
  • Example 27 except that 3.27 g (33 mM) of cyclohexylamine was used instead of cyclopropylamine, the reaction was carried out in the same manner as in Example 27, and N-cyclohexyl- having the following physical properties was obtained. 3.98 g of 5-chloropentane sulfone amide was obtained as colorless crystals (yield 99.0%).
  • Example 25 a method similar to that of Example 25 was used, except that 3.08 g (15 mM) of pentanesulfonyl chloride was used instead of hexanesulfonyl chloride of 6-chloro mouth. 0.55 g (yield 18.5%) of a by-product [N, 0-bis (5-chloropentane sulfonyl) -ethanolamine] from the first elution part Gave 2.61 g of the target compound as a colorless oil (yield 75.1%).
  • Example 25 3.08 g (15 mM) of 5-chloropentane sulfonyl chloride was used instead of 6-chlorohexanesulfonyl chloride, and 2.48 g of n-propanolamine (15 mM) instead of ethanolamine.
  • the by-product [N, 0-bis (5-chloropentanesulfonyl) -propanolamine] was removed from the first elution portion by 0%.
  • 2.76 g of the target compound was obtained as a colorless wax from the second elution part (yield 75.4%).
  • Physical properties of the obtained target compound are as follows.
  • Example 35 Production of CN-cyclobutyl-5-bromopentane sulfonamide)
  • Example 27 instead of cyclopropylamine, 2.35 g (33 mM) of 6-cyclohexane sulfonyl chloride was used instead of cyclobutylamine.
  • the reaction was carried out in the same manner as in Example 25, except that 3.74 g (15 mM) of 5-bromopentane sulfonyl chloride (crude product) obtained in Example 16 was used, followed by silica gel column chromatography.
  • Example 36 Production of CN-cyclobutyl-5-bromopentenesulfonamide]
  • Example 35 Example The reaction was carried out in the same manner as in Example 35, except that 3.74 g (15 mM) of 5-bromopentane sulfonyl chloride (purified product) obtained in Step 34 was used. g were obtained as colorless crystals (yield 98.1%).
  • Example 37 [Production of 9-promononansulfonyl chloride]
  • Example 16 4.70 g of crude sodium 9-promonanone sulfonate prepared according to the method described in Org. Synth. Coll. Vol. II, 558 or WO 95 I 19345 pamphlet. 5.2 mM) and 9 ml of thionyl chloride (123 mM), and reacted in the same manner as in Example 16 to obtain 2.74 g of the obtained crude product.
  • the product was eluted with benzene-n-hexane (1: 2) to give 1.59 g of 9-promonanesulfonyl chloride having the following physical properties as a pale yellow oil (yield: 34.2%).
  • Example 16 crude sodium 11-promoundecanesulfonate prepared according to the method described in Org. Synth., Coll. Vol. II, 558 or WO 95/19345 pamphlet The reaction was carried out in the same manner as in Example 16 except that 54 g (25 mM) and thionyl chloride 15 m 1 (206 mM) were used, and 3.79 g of the obtained crude product was purified on silica gel. The residue was subjected to column chromatography and eluted with benzene-n-hexane (1: 1) to give 2.43 g of 11-promoundecanesulfonyl chloride having the following physical properties as a colorless oil (yield: 2 8.8%
  • Example 16 the crude 12_-promododecanesulfonic acid sodium salt prepared in accordance with the method described in Org. Synth., Coll. Vol. II, 558 or WO 95/19345 pamphlet 32.6
  • the reaction was carried out in the same manner as in Example 16 except that 0 g (93 mM) and 58 ml (795 mM) of thionyl chloride were used.
  • Example 41 Production of 1 CN-cyclopropyl-9-promonanone sulfonamide]
  • 5-cyclopentane sulfonyl chloride The reaction was carried out in the same manner as in Example 27 except that 1.00 g (3.2 mM) of 9-bromononanesulfonyl chloride and 0.41 g (7.OmM) of cyclopropylamine were used instead of 1.02 g of N-cyclopropyl-9-promonanone sulfonamide having the following physical properties was obtained as colorless crystals (yield 97.9%).
  • Example 27 2.19 g (6.85 mM) of 11-bromoundecanesulfonyl chloride and 860 mg of cyclopropylamine (15.1 mM) were used instead of 5-cyclopentane sulfonyl chloride. The reaction was carried out in the same manner as in Example 27, except that was used, to obtain 2.33 g of N-cyclopropyl-11-bromoundecanesulfonamide having the following physical properties as colorless crystals ( Yield 96.3%). Melting point 71-73 ° C (form-form-n-hexane) IR-les-max (KBr) cm- 1:. 3274 (NH) 1317, 1135 (S0 2)
  • Example 27 instead of 5-cyclopentene sulfonyl chloride, 2.92 g (8.4 mM) of 12-bromododecanesulfonyl chloride and 1.08 g (18.5 mM) of cyclobutylpyramine were used. The reaction was carried out in the same manner as in Example 27, except that was used, to obtain 2.99 g of N-cyclopropyl-12-bromododecanesulfonamide having the following physical properties as colorless crystals (yield: 96.8% ).
  • Example 4 Production of 6 CN- (3-hydroxypropyl) -6-chlorohexanesulfonamide
  • Example 25 3.08 g (15 mM) of 5-pentamethylpentane sulfonyl chloride and 3.02 g of ethanolamine (49.5 mM) were substituted for 6-chlorohexanesulfonyl chloride. ) was used in the same manner as in Example 25 to give 2.92 g of the desired compound as a colorless oil (yield: 84.6%).
  • Example 4 Production of 8CN- (3-hydroxypropyl) -5-chloropentane sulfonamide]
  • 3.08 g (15 mM) of 5-chloropentane sulfonyl chloride was used instead of 6-chlorohexanesulfonyl chloride, and n-propanolamine was 3.72 g instead of ethanolamine.
  • the reaction was carried out in the same manner as in Example 25 except that g (49.5 mM) was used to obtain 3.12 g of the target compound as a colorless wax (yield: 85.2% ).
  • Example 49 Production of CN- (2-hydroxyethyl) -6-chlorohexanesulfonamide
  • a halogenoalkylsulfonamide derivative which is an intermediate for producing a diazacycloalkanealkylsulfonamide derivative useful as an antiallergic agent or the like, is economically and industrially advantageously produced. be able to.

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Description

明細書 ハロゲノアルキルスルホンアミ ド誘導体の製造方法
技術分野
本発明は、 ハロゲノアルキルスルホンアミ ド誘導体の製造方法に関する。 さら に詳しくは、 優れた抗アレルギー作用を有し、 気管支喘息、 アレルギー性鼻炎、 ァトピー性皮膚炎、 ジン麻疹等の予防および治療剤として有用なジァザシクロア ルカンアルキルスルホンァミ ド誘導体を製造するための中間体として有用なハロ ゲノアルキルスルホンアミ ド誘導体の製造方法、 ならびに該ハロゲノアルキルス ルホンァミ ド誘導体を製造するための中間体として有用なハロゲノアルキルスル ホニルクロリ ドおよびその製造方法に関する。
背景技術
主鎖のアルキレン基の炭素数が 5以上であるハロゲノアルキルスルホンァミ ド 誘導体は、 抗アレルギー剤として用いられているジァザシクロアル力ンアルキル スルホンアミ ド誘導体の有用な中間体である。 該ハロゲノアルキルスルホンアミ ド誘導体の製造方法としては、 ハロゲノアルキルスルホニルクロリ ドとァミン類 とを反応させる方法が知られている [ Liebigs Ann. Chem. , 635, 91 (1960) 、 J. Org. Chem. , 33, 3066 (1968)、 特開平 7- 17996号公報、 国際公開第 96/03375 号パンフレッ ト（1996)] 。
しかしながら、 これらの方法は、 いずれも、 ハロゲノアルキルスルホニルクロ リ ドに対して、 比較的高価なアミン類を過剰量で使用する必要があるため、 該ァ ミン類の量の低減を図ることができる方法の確立が望まれている。 本発明の目的は、 主鎖のアルキレン基の炭素数が 5〜 1 2であるハロゲノアル キルスルホンァミ ド誘導体を経済性よく工業的に有利に製造しうる方法を提供す ることにある。
本発明のもう 1つの目的は、 該ハロゲノアルキルスルホンアミ ド誘導体に有用 な中間体であるハロゲノアルキルスルホニルクロリ ドおよびその製造方法を提供 することにある。
本発明のこれらの目的および他の目的は、 以下の記載から明らかになるであろ
発明の開示
本発明によれば、
〔1〕 一般式 （II) ：
X1 -Y-S02 C 1 (II)
(式中、 X1 は塩素原子または臭素原子、 Yは炭素数 5〜1 2のアルキレン基を 示す） で表されるハロゲノアルキルスルホニルクロリ ドを、 一般式 （III)：
Figure imgf000004_0001
(式中、 R1 は直鎖伏もしくは分枝鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 1 〜 4のヒドロキシアルキル基、 炭素数 3〜 8のシクロアルキル基、 またはフエ二 ル環上の置換基として炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1〜4のアルコキシ基 、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基およびアミ ノ基からなる群より選ばれた基 1〜3個を有していてもよいフエニル基、 R2 は 水素原子、 直鎖状もしくは分技鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 1〜4 のヒドロキシアルキル基、 炭素数 3〜8のシクロアルキル基、 またはフヱニル環 上の置換基として炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1〜4のアルコキシ基、 ハ ロゲン原子、 ヒドロキシル基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基おょぴァミノ基 からなる群より選ばれた基 1〜3個を有していてもよいフ 二ル基を示す） で表されるアミンと反応させることを特徴とする、 一般式 （la) ：
Figure imgf000005_0001
(式中、 R 1 、 R 2 、 X 1 および Yは前記と同じ） で表されるハロゲノアルキル スルホンアミ ド誘導体の製造方法、
〔2〕 一般式 （I la)：
B r — Y - S 02 C 1 ( I la)
(式中、 Yは炭素数 5〜1 2のアルキレン基を示す） で表されるハロゲノアルキ ルスルホニルクロリ ド、 ならびに
〔3〕 一般式 （IV) ：
Figure imgf000005_0002
(式中、 Yは炭素数 5〜1 2のアルキレン基を示す） で表されるブロモアルキル スルホン酸ナトリゥ厶をクロル化剤と反応させることを特徴とする、 一般式 （I I a) ：
B r— Y— S〇2 C 1 ( I la) (式中、 Yは前記と同じ） で表されるハロゲノアルキルスルホニルクロリ ドの製 造方法
が提供される。 発明を実施するための最良の形態
ハロゲノアルキルスルホンアミ ド誘導体は、 一般式 （ I )
R
X - Y - S 0 2 N ( I )
R
(式中、 R 1 は直鎖状もしくは分技鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 1 〜4のヒドロキシアルキル基、 炭素数 3〜 8のシクロアルキル基、 またはフエ二 ル環上の置換基として炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1〜4のアルコキシ基 、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基およびアミ ノ基からなる群より選ばれた基 1〜3個を有していてもよいフヱニル基、 R 2 は 水素原子、 直鎖伏もしくは分技鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 1〜4 のヒドロキシアルキル基、 炭素数 3〜 8のシクロアルキル基、 またはフエニル環 上の置換基として炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1〜4のアルコキシ基、 ハ ロゲン原子、 ヒドロキシル基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基およびアミノ基 からなる群より選ばれた基 1〜 3個を有していてもよいフエニル基、 Xは塩素原 子、 臭素原子またはヨウ素原子、 Yは炭素数 5〜1 2のアルキレン基を示す） で 表され、 ジァザシクロアルカンアルキルスルホンアミ ド誘導体を製造するための 中間体として有用な化合物である。
R 1 および R 2 において、 直鎖状または分技鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基 としては、 メチル基、 ェチル基、 n - プロピル基、 イソプロピル基、 n - ブチル 基、 イソブチル基、 sec-ブチル基、 tert- ブチル基、 n - ペンチル基、 イソペン チル基、 sec-ペンチル基、 ネオペンチル基、 tert- ペンチル基、 n - へキシル基 、 イソへキシル基、 sec-へキシル基、 ネオへキシル基および tert- へキシル基が 挙げられる。 炭素数 1〜4のヒドロキシアルキル基としては、 ヒドロキシメチル 基、 ヒドロキシェチル基、 ヒドロキシプロピル基およびヒドロキシブチル基が挙 げられる。 炭素数 3〜8のシクロアルキル基としては、 シクロプロピル基、 シク ロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基およびシ クロォクチル基が挙げられる。 フエニル環上の置換基として炭素数 1〜 4のアル キル基、 炭素数 1〜4のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 トリフ ルォロメチル基、 ニトロ基おょぴァミノ基からなる群より選ばれた基 1〜3個を 有していてもよいフエニル基において、 炭素数 1〜4のアルキル基としては、 メ チル基、 ェチル基、 n - プロピル基、 イソプロピル基、 n - ブチル基、 イソプチ ル基、 sec-ブチル基、 tert- ブチル基が挙げられる。 炭素数 1〜4のアルコキシ 基としては、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ基が挙げられる 。 ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子およびヨウ素原子が 挙げられる。
R 1 のなかでは、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 1〜4のヒドロキシアル キル基および炭素数 3〜8のシクロアルキル基が好ましく、 炭素数 1〜4のヒド ロキシアルキル基および炭素数 3〜8のシクロアルキル基がより好ましい。 また 、 炭素数 3〜8のシクロアルキル基のなかでは、 炭素数 3〜 6のシクロアルキル 基が好ましく、 シクロプロピル基およびシクロブチル基が特に好ましい。
R 2 のなかでは、 水素原子、 直鎮状の炭素数 〜 6のアルキル基、 炭素数 1〜 4のヒドロキシアルキル基および炭素数 3〜6のシクロアルキル基が好ましく、 水素原子が特に好ましい。
本発明において、 特に好ましい R 1 と R 2 との組合せは、 薬理学的に有効なジ ァザシクロアルカンアルキルスルホンアミ ド誘導体を製造する観点から、 R 1 が シクロプロピル基、 シクロブチル基または炭素数 1〜4のヒドロキシアルキル基 であり、 R 2 が水素原子である。
Xは、 前記したように、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子である。 Yは、 前記したように、 炭素数 5〜 1 2、 好ましくは炭素数 5~8のアルキレ ン基であり、 直鎖状でも分技鎖伏でもよい。
また、 一般式 （ I ) で表されるハロゲノアルキルスルホンアミ ド誘導体のなか では、 薬理学的に有効なジァザシクロアルカンアルキルスルホンアミ ド誘導体を 製造する観点から、 R1 が直鎖状もしくは分技鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基 、 炭素数 3〜6のシクロアルキル基または炭素数 1〜4のヒドロキシアルキル基 であり、 R2 が水素原子、 直鎖伏の炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 1〜4の ヒドロキシアルキル基または炭素数 3〜 6のシクロアルキル基であり、 Xが塩素 原子、 臭素原子またはヨウ素原子であり、 Υが炭素数 5〜1 2のアルキレン基で あるハロゲノアルキルスルホンアミ ド誘導体が好ましく、 R1 が炭素数 3〜6の シクロアルキル基または炭素数 1〜4のヒドロキシアルキル基であり、 R2 が水 素原子であり、 Xが塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子であり、 Υが炭素数 5 〜1 2のアルキレン基であるハロゲノアルキルスルホンアミ ド誘導体がより好ま しく、 R1 がシクロプロピル基、 シクロブチル基または炭素数 1〜4のヒドロキ シアルキル基であり、 R2 が水素原子であり、 Xが塩素原子、 臭素原子またはョ ゥ素原子であり、 Υが炭素数 5〜1 2のアルキレン基であるハロゲノアルキルス ルホンアミ ド誘導体がさらに好ましく、 R1 がシクロプロピル基、 シクロブチル 基または炭素数 1〜4のヒドロキシアルキル基であり、 R2 が水素原子であり、 Xが塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子であり、 Υが炭素数 5〜8のアルキレ ン基であるハロゲノアルキルスルホンァミ ド誘導体が特に好ましい。
一般式 （ I ) で表されるハロゲノアルキルスルホンアミ ド誘導体の製造方法と しては、 一般式 （ I) において、 Xが塩素原子または臭素原子である一般式 （la ) ：
R
X1— Y-S02 N
R (la) (式中、 R1 、 R2 および Yは前記と同じ、 X1 は塩素原子または臭素原子を示 す） で表されるハロゲノアルキルスルホンアミ ド誘導体と、 Xがヨウ素原子であ る一般式（lb)：
R
I -Y-S02 ^ (lb)
(式中、 R1 、 R2 および Yは前記と同じ） で表されるハロゲノアルキルスルホ ンァミ ド誘導体とでは異なる。
まず、 一般式 （la) で表されるハロゲノアルキルスルホンアミ ド誘導体の製造 方法について説明する。
一般式 （la) で表されるハロゲノアルキルスルホンアミ ド誘導体は、 一般式 （ II) ：
X1 一 Y- S〇2 C 1 (II)
(式中、 X1 および Yは前記と同じ） で表されるハロゲノアルキルスルホニルク 口リ ドを、 一般式 （III)：
R
HN (III)
R
(式中、 R1 および R2 は前記と同じ） で表されるァミンと、 反応させることに よって収得することができる。
一般式 （Π) で表されるハロゲノアルキルスルホニルク πιリ ドとしては、 一般 式 （Ila)：
Figure imgf000010_0001
( 式中、 Yは前記と同じ） で表されるハロゲノアルキルスルホユルクロリ ドおよ び一般式 （l ib) ：
C 1 - Y - S 02 C 1 ( l ib) ( 式中、 Yは前記と同じ） で表されるハロゲノアルキルスルホニルクロリ ドが挙 げられる。
一般式 （I la)で表されるハロゲノアルキルスルホニルクロリ ドは、 具体的には 、 ブロモアルキルスルホニルクロリ ドである。
一般式 （I la)で表されるハロゲノアルキルスルホニルクロリ ドの代表例として は、 5—ブロモペンタンスルホニルクロリ ド、 6—ブロモへキサンスルホニルク 口リ ド、 7—ブロモヘプ夕ンスルホニルクロリ ド、 8—ブロモオクタンスルホ二 ルクロリ ド、 2—ブロモへキサンスルホニルクロリ ド、 3—ブロモへキサンスル ホニルクロリ ド、 5—ブロモへキサンスルホニルクロリ ド、 9ーブロモノナンス ルホニルクロリ ド、 1 0—ブロモデカンスルホニルクロリ ド、 1 1ーブロモウン デカンスルホニルクロリ ドおよび 1 2—プロモドデカンスルホニルクロリ ドが挙 げられる。
—般式 （I la)において、 Yは炭素数 5〜8のアルキレン基であることが好まし い。
一股式 （Ua)で表されるハロゲノアルキルスルホニルクロリ ドの製造方法は、 後で詳述する。
一般式 （l ib)で表されるハロゲノアルキルスルホニルクロリ ドは、 具体的には クロ口アルキルスルホニルクロリ ドである。 一般式 （lib)で表されるハロゲノアルキルスルホニルクロリ ドの代表例として は、 5—クロ口ペンタンスルホニルクロリ ド、 6—クロ口へキサンスルホニルク 口リ ド、 7—クロ αヘプ夕ンスルホニルクロリ ド、 8—クロ口オクタンスルホ二 ルクロリ ド、 2—クロ口へキサンスルホニルクロリ ド、 3—クロ へキサンスル ホニルクロリ ド、 5—クロ口へキサンスルホニルクロリ ド、 9一クロロノナンス ルホニルクロリ ド、 1 0—クロ口デカンスルホニルクロリ ド、 1 1一クロロウン デカンスルホニルクロリ ドおよび 1 2—クロロドデカンスルホニルクロリ ドが挙 げられる。
一般式 （lib)において、 Yは炭素数 5〜8のアルキレン基であることが好まし い。
—般式 （III)で表されるァミンにおいて、 R1 および R2 はいずれも一般式 （ I) で表されるハロゲノアルキルスルホンアミ ド誘導体における R1 および R2 と同じである。
一般式 （III)で表されるアミンのなかでは、 一般式 （I) で表されるハロゲノ アルキルスルホンァミ ド誘導体のなかでも好ましいものを得るという観点から、 R1 が直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 3〜6のシ クロアルキル基または炭素数 1〜4のヒドロキシアルキル基であり、 R2 が水素 原子、 直鎖伏の炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 1〜4のヒドロキシアルキル 基または炭素数 3〜6のシクロアルキル基であるァミンが好ましく、 R1 が炭素 数 3〜 6のシクロアルキル基または炭素数 1〜 4のヒドロキシアルキル基であり 、 R2 が水素原子であるァミンがより好ましく、 R1 がシクロプロピル基、 シク ロブチル基または炭素数 1 ~4のヒドロキシアルキル基であり、 R2 が水素原子 であるァミンが特に好ましい。
従って、 一般式 （III)で表されるァミンとしては、 メチルァミン、 ェチルァミ ン、 n—プロピルァミン、 イソプロピルアミン、 n—ブチル了ミン、 イソブチル ァミ ン、 sec —ブチルァミ ン、 tert-ブチルァミ ン、 n—ペンチルァミ ン、 イソ ペンチルァミン、 sec-ペンチルァミン、 ネオペンチルァミン、 tert- ペンチルァ ミン、 n - へキシルァミン、 ィソへキシルァミン、 sec-へキシルァミン、 ネオへ キシルァミン、 tert- へキシルァミン、 シクロプロピルァミン、 シクロブチルァ ミン、 シクロペンチルァミン、 シクロへキシルァミン、 ヒドロキシメチルァミン 、 ヒドロキシェチルァミン、 ヒドロキシプロピルァミン、 ヒドロキシブチルアミ ン、 ァニリン等の第 1ァミンおよびジメチルァミン、 ジェチルァミン、 ジプロピ ルァミン、 ジブチルァミン等の第 2ァミンが好ましく、 シクロプロピルァミン、 シクロブチルァミン、 シクロペンチルァミン、 シクロへキシルァミン、 ヒドロキ シェチルァミン、 ヒドロキシプロピルァミンおよびヒドロキシブチルァミンがよ り好ましく、 シクロプロピルァミン、 シクロブチルァミン、 ヒドロキシェチルァ ミンおよびヒドロキシプロピルアミンがさらに好ましく、 シクロプロピルアミン 、 ヒドロキシェチルァミンおよびヒドロキシプロピルァミンが特に好ましい。 本発明において、 特に好ましいアミンは、 一般式 （I I I)において、 R 1 が炭素 数 1〜4のヒドロキシアルキル基または炭素数 3〜8のシクロアルキル基であり 、 R 2 が水素原子、 直鎖状もしくは分技鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素 数 1〜4のヒドロキシアルキル基、 炭素数 3〜8のシクロアルキル基、 またはフ ヱニル環上の置換基として炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1〜4のアルコキ シ基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基および ァミノ基からなる群より選ばれた基 1〜 3個を有していてもよいフ ニル基であ るァミンである。
一般式 （I I) で表されるハロゲノアルキルスルホニルクロリ ドを一般式 （I I I) で表されるァミンと反応させることにより、 前記したように、 一般式（la)で表さ れるハロゲノアルキルスルホンァミ ド誘導体が得られる。
一般式 （【Π)で表されるァミンの量は、 一般に、 ハロゲノアルキルスルホニル クロリ ド 1モルに対して、 無機塩基が存在していない伏態で反応させる場合には 2〜 4モルであることが好ましく、 また無機塩基が存在している状態で反応させ る場合には 1〜 3モルであることが好ましい。
より厳密には、 無機塩基が存在していない状態で反応させる場合、 ァミンの量 は、 該ァミンの種類によって異なる。 ァミンがヒドロキシ了ルキル基を 1個有す る場合、 該ァミンの量は、 ハロゲノアルキルスルホニルクロリ ド 1モルに対して 、 2〜3 . 3モルであることが望ましい。 ァミンがヒドロキシアルキル基を 2個 有する場合、 該ァミンの量は、 ハロゲノアルキルスルホニルクロリ ド 1モルに対 して、 2〜4モルであることが望ましい。 また、 ァミンがヒドロキシアルキル基 を有しない場合、 該ァミンの量は、 ハロゲノアルキルスルホニルクロリ ド 1モル に対して、 2〜2 . 2モルであることが望ましい。
無機塩基が存在している状態で反応させる場合、 該無機塩基としては、 例えば 、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム等のアル力リ金属水酸化 物、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウム等 が挙げられる。 それらのなかでは、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化 力リゥム等のアル力リ金属水酸化物が好ましい。
無機塩基の使用量は、 該ァミンの使用量を充分に低減させる観点から、 ハロゲ ノアルキルスルホニルクロリ ド 1モルに対して 1モル以上とすることが望ましく 、 またアルカリ分解が生じることを回避する観点から、 1 . 5モル以下、 好まし くは 1 . 2モル以下とすることが望ましい。
無機塩基を前記した量で使用する場合、 ァミンの量は、 該ァミンの種類によつ て異なる。 ァミンがヒドロキシアルキル基を 1個有する場合、 該ァミンの量は、 ハロゲノアルキルスルホニルクロリ ド 1モルに対して、 ι〜ι . 5モルであるこ とが望ましい。 ァミンがヒドロキシアルキル基を 2個有する場合、 該ァミンの量 は、 ハロゲノアルキルスルホニルクロリ ド 1モルに対して、 1〜3モルであるこ とが望ましい。 また、 ァミンがヒドロキシアルキル基を有しない場合、 該ァミン の量は、 ハロゲノアルキルスルホニルクロリ ド 1モルに対して、 1〜し 2モル であることが望ましい。 本発明においては、 反応に際して、 このように無機塩基を存在させた状態で反 応させた場合には、 比較的高価な一般式 （I I I)で表されるァミ ンの量を低減させ ることができるという利点がある。 さらに、 無機塩基を用いるので、 反応終了後 、 得られた生成物と該無機塩基との分離が容易であるので、 有機塩基を用いたと きのように煩雑な操作を要しないという利点がある。
なお、 本発明においては、 本発明の目的が阻害されない範囲内で、 ピリジン、 トリェチルァミン、 ジイソプチルェチルァミン、 N—ェチルジイソプロピルアミ ン、 4— N, N—ジメチルァミノピリジン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 , 4 , 0 ] 一 7—ゥンデセン、 1 , 4—ジァザビシクロ [ 2 , 2 , 2 ] オクタン等の有 機塩基が含まれていてもよい。
反応の際には、 溶媒を使用することができる。 該溶媒としては、 反応を阻害し ない限りいかなるものでもよい。 該溶媒の代表例としては、 例えば、 ジェチルェ 一テル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキ シェタン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ァ セトニトリル、 アセトン、 メチルェチルケトン、 酢酸ェチル、 これらの含水溶媒 、 水等が挙げられる。 それらのなかでは、 工業的生産性の観点から、 水は好適に 使用しうるものである。
ハロゲノアルキルスルホニルクロリ ドと一般式 （I I I)で表されるァミンとの反 応は、 無機塩基を存在させずに反応を行なう場合、 例えば、 該ァミンを溶媒に溶 解させてまたは無溶媒で、 ハロゲノアルキルスルホニルクロリ ドを攪拌下で滴下 することによって行なってもよく、 ハロゲノアルキルスルホニルクロリ ドを溶媒 に溶解させてまたは無溶媒で、 氷冷下、 該ァミ ンを攪拌下で滴下して行なっても よい。 また、 無機塩基を存在させて反応を行なう場合、 例えば、 ハロゲノアルキ ルスルホニルクロリ ドと溶媒とを混合し、 氷冷下で無機塩基を添加した後、 該ァ ミンを攪拌下で滴下することによって行なってもよく、 該アミンと溶媒とを混合 し、 氷冷下で前記塩基を添加した後、 ハロゲノアルキルスルホニルクロリ ドを攪 拌下で滴下して行なってもよい。
反応の際の雰囲気は、 特に限定がなく、 大気であってもよく、 例えば窒素ガス などの不活性ガス雰囲気であってもよい。 反応系内の温度は、 通常、 o °c〜溶媒 の沸点の温度であればよい。
反応終了は、 例えば、 薄層クロマトグラフィーにより原料化合物が消失した時 点とすることができる。
反応終了後、 得られた反応液を水、 飽和食塩水等を用いて洗浄し、 例えば無水 硫酸マグネシウム等で乾燥させた後、 減圧下で濃縮し、 粗製物を得る。 該粗製物 を、 例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー、 再結晶等により精製すること により、 一般式 （la) で表されるハロゲノアルキルスルホンアミ ド誘導体を収得 することができる。
なお、 溶媒として水を用いた場合には、 反応終了後に得られた反応液を例えば ジェチルエーテル、 クロ口ホルム、 酢酸ェチル等により抽出後、 前記と同様の操 作を行えばよい。
本発明の製造方法によれば、 工業的に有利に一般式 （la) で表されるハロゲノ アルキルスルホンァミ ド誘導体を得ることができる。
次に、 一般式 （lb) ：
ID 1
I - Y - S 0 2 N r 2 (lb)
(式中、 R 1 、 R 2 および Yは前記と同じ） で表されるハロゲノアルキルスルホ ンアミ ド誘導体の製造方法について説明する。
一般式 （lb) で表されるハロゲノアルキルスルホンアミ ド誘導体は、 一般式 （ la) で表されるハロゲノアルキルスルホンアミ ド誘導体をヨウ化ナトリウムと反 応させることによって、 収得することができる。
反応に際しては、 溶媒を用いることができる。 かかる溶媒としては、 反応を阻 害しない限りいかなるものでもよく、 例えば、 メチルェチルケトン、 アセトン等 が挙げられる。
一般式 （la) で表されるハロゲノアルキルスルホンアミ ド誘導体を溶媒に溶解 後、 前記ヨウ化ナトリウムを添加する。
ヨウ化ナトリウムの量は、 一般式 （la) で表されるハロゲノアルキルスルホン アミ ド誘導体 1モルに対して、 通常、 1〜3モル、 好ましくは 2モルであること が望ましい。
ヨウ化ナトリウムを添加し、 溶解させた後には、 該溶液を室温〜溶媒の沸点の 温度に加熱する。
加熱時間は、 特に限定がなく、 反応が終了するまででよい。
反応終了は、 例えば、 薄層クロマトグラフィーにより原料化合物が消失した時 点とすることができる。
反応終了後、 得られた反応液を例えば水、 飽和食塩水等を用いて洗浄し、 例え ば、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥させた後、 減圧下で濃縮し、 粗製物を得る。 該粗製物を、 例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー、 再結晶等により精製 することにより、 一般式 （lb) で表されるハロゲノアルキルスルホンアミ ド誘導 体を得ることができる。
次に、 一般式 U la)で表されるハ αゲノアルキルスルホニルクロリ ドの製造方 法について説明する。
一般式 （I la)で表されるハロゲノアルキルスルホニルクロリ ドは、 一般式 （IV ) ：
B r - Y - S O s N a ( IV)
(式中、 Yは前記と同じ） で表されるブロモアルキルスルホン酸ナトリウムをク ロル化剤と反応させることによって、 収得することができる。 一般式 （IV) で表されるブロモアルキルスルホン酸ナトリウムの代表例として は、 5—ブロモペン夕ンスルホン酸ナトリウム、 6—ブロモへキサンスルホン酸 ナトリウム、 7—ブロモヘプタンスルホン酸ナトリウム、 8—ブロモオクタンス ルホン酸ナトリウム、 2—ブロモへキサンスルホン酸ナトリウム、 3 —ブロモへ キサンスルホン酸ナトリウム、 5—ブロモへキサンスルホン酸ナトリウム、 9 一 ブロモノナンスルホン酸ナトリウム、 1 0—ブロモデカンスルホン酸ナトリウム 、 1 1—プロモウンデカンスルホン酸ナトリウムおよび 1 2—プロモドデカンス ルホン酸ナトリゥムが挙げられる。
一般式 （IV) において、 Yは炭素数 5〜8のアルキレン基であることが特に好 ましい。
なお、 一般式 （IV) で表されるブロモアルキルスルホン酸ナトリウムは、 公知 の方法により得ることができる（Org. Synth. , Coll. Vol. I I . 558 、 国際公開 第 95/19345号パンフレッ ト） 。
反応の際に用いられるクロル化剤としては、 例えば五塩化リン、 三塩化リン、 ォキシ塩化リン、 クロロスルホン酸、 塩化スルフリル、 塩化チォニル、 ホスゲン 、 塩化オギザリル等が挙げられる。
一般式 （W) で表されるブロモアルキルスルホン酸ナトリウムを、 前記クロル 化剤と反応させる際には、 触媒を用いることができる。
前記触媒としては、 例えばジメチルホルムアミ ドが挙げられる。
反応に際しては、 溶液を室温〜 1 5 0 °C程度に加熱すればよい。 加熱時間は、 特に限定がなく、 反応が終了するまででよい。
反応終了後、 得られた反応液を例えば水、 飽和食塩水等を用いて洗浄し、 例え ば塩化カルシウム等で乾燥させた後、 減圧下で濃縮することにより、 一般式 （Π a)で表されるハロゲノアルキルスルホニルクロリ ドを得ることができる。 次に、 本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、 本発明はかかる実 施例のみに限定されるものではない。 実施例 1 〔N- シクロプロピル- 6- クロ口へキサンスルホンアミ ドの製造〕
Bull. Soc. Chim. Beiges. , 74， 21(1965)、 J. Org. Chem. , 52, 2162(1987) の文献を参考に合成した 6- クロ口へキサンスルホニルクロリ ド 657 mg ( 3 . OmM) と水 9m 1との混合液に、 氷冷下、 1 M-水酸化ナトリウム水溶液 （ 3. OmM) を加え、 シクロプロピルアミン 206 mg (3. 6 mM) を攪拌下 滴下した後、 同温度にて 1. 5時間撹拌した。 ジェチルエーテル 3 Om 1で希釈 し、 有機層を分取した。 抽出物を水および飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥させた。
次に溶媒を減圧下にて留去した。 シリ力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し 、 クロ口ホルムより溶出させる画分から以下の物性を有する N- シクロプロピル - 6- クロ口へキサンスルホンアミ ド 588 mgを無色結晶として得た （収率 8 2 %)。
融点 38- 39°C (ジェチルエーテル）
IRリ max (KBr) cm—1 ： 3267 (NH)、 1317 , 1135 (S02)
質量分析値 （ H18C1N02S) EI : m/z 239 (M + )
Figure imgf000018_0001
計算値 ： 239.0745、 実測値 ： 239.0746
Ή-NMR (CDC ) δ 0.64-0.78 (4Η, m, CHC^X2)、 1.43-1.58 (4H, m, CI CH2CH2CH2CH2) 、 1.72-1.89 (4H, m, C1CH2C^， SCH2CH_2)> 2.54-2.61 (1H, m, CH) 、 3.06-3.11 (2H, m, SCH2) 、 3.55 (2H. t, J=6.5Hz. C1CH2) 、 4.79 (1H, brs, NH)
元素分析値 (C9H18C1N02S)
計算値 ： C， 45.08; H， 7.57; N， 5.84、 実測値 ： C, 44.82; H, 7.50; N, 5 .88 実施例 2 〔N- シクロプロピル- 6- クロ口へキサンスルホンアミ ドの製造〕 実施例 1において、 水の代わりにジェチルエーテルを用いた以外は、 実施例 1 と同様の方法で反応させ、 N- シクロプロピル- 6- クロ口へキサンスルホンァ ミ ド 6 74 m gを得た （収率 9 4 %) 。 実施例 3 CN- メチル- 6- クロ口へキサンスルホンアミ ドの製造〕
メチルァミン 4 0 %水溶液 2. 5 6 g ( 3 3mM) のジェチルエーテル 3 Om 1溶液に、 6- クロ口へキサンスルホニルクロリ ド 3. 2 9 g ( 1 5mM) を氷 冷下に攪拌しながら滴下した後、 同温度にて、 2 0分間撹拌した。 反応液を水 1 0 m 1で 2回、 次いで飽和食塩水 1 0m lで洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾 燥させた。
次に溶媒を減圧下にて留去し、 粗製物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー に付し、 酢酸ェチル- n- へキサン （ 1 ： 4) 〜 （ 1 ： 3) 混液より溶出させる 画分から以下の物性値を有する N- メチル- 6- クロ口へキサンスルホンアミ ド 3. 0 4 gを無色油状物として得た （収率 9 5 。
IR max (neat) cm —1： 3302 (NH) 、 1320 . 1148 (S02)
質量分析値 （ C7H16C1N02S) EI ： m/z 214 (M + +1)、 CI : m/z 214 (M + +1)
EI-HRMS (C7H16C1N02S+H+ )
計算値 ： 214.0668 、 実測値 ： 214.0670
'H-NMR (CDCh) δ ： 1.42-1.57 (4Η. m, CICH2CH2CH2CH2), 1.75-1.89 (4H, m, ClCHzC^. SCH2CH2), 2.81 (3H, d, J=5.3Hz. NCH3) 、 3.00-3.05 (2H, m， SCH2) 、 3.55 (2H， t, J= 6.6Hz, C1CH2) 、 4.31 (1H, brq, J=5.3Hz, NH) 実施例 4 〔N， N- ジメチル- 6- クロ口へキサンスルホンアミ ドの製造〕 ジメチルァミン 1 2%ァセトニトリル溶液 24. 8 g ( 6 6mM) のジェチル エーテル 6 0m l溶液に、 6- クロ口へキサンスルホニルクロリ ド 6. 5 7 g ( 3 OmM) を氷冷下に攪拌しながら滴下した後、 同温度にて、 2 0分間撹拌した 。 反応液を減圧下に濃縮した後、 ジェチルエーテル 6 0m lで希釈し、 水 1 0m 1で 2回、 次いで飽和食塩水 1 Om lで洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥させた。 次に溶媒を減圧下にて留去し、 粗製物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ 一に付し、 酢酸ェチル一n- へキサン （ 1 : 4) 混液より溶出する画分か ら以下の物性値を有する N, N- ジメチル- 6- クロ口へキサンスルホンアミ ド 6. 5 9 gを淡黄色油状物として得た （収率 9 7%) 。
IR max (neat) cm — 1335 , 1143 (S02)
質量分析値 （C8H18C1N02S) EI ： m/z 228 ( M+ +1) 、 CI : m/z 2 28 ( M+ +1)
EI-画 (C8H18C1N02S+H + )
計算値 ： 228.0824 、 実測値 ： 228.0824
Ή-NMR (CDC ) δ ： 1.41-1.60 (4Η. m' C1CH2CH2C^C ）、 1.71-1.88 (4H ， m, CICH2CH2, SCH2CH2) 、 2.87 (6H， s, CH3 x2)、 2.89-2.94 (2H. m, SCH 2)、 3.54 (2H, t， J= 6.6Hz, C1CH2) 実施例 5 CN- ェチル- 6- クロ口へキサンスルホンアミ ドの製造〕
実施例 3において、 メチルァミンの代わりにェチルァミン 7 0 %水溶液 2. 4
1 (3 3mM) を用いた以外は、 実施例 3と同様の方法で反応させ、 以下の物 性値を有する N- ェチル- 6- クロ口へキサンスルホンアミ ド 3. 3 3 gを無色 油状物として得た （収率 9 8 %) 。
IR レ max (neat) cm — 3289 (NH) 、 1320, 1147 (S02)
質量分析値 （C8H18C1N02S) EI : m/z 228 ( M+ ) 、 CI ： m/z 2
28 ( M+ +1) EI-HRMS (C8Hi8ClN02S+H + )
計算値 228.0824 、 実測値 ： 228.0827
-丽 (CDCh) δ 1.23 (3Η, t， 2Hz, CH3) 、 1.42-1.58 (4H, m, C 1CH2CH2CH2CH2) 1.72-1.89 (4H, in, C1CH2C ， SCH2C}^) 、 3.00-3.05 (2H, m， SCH2)、 3.18 (2H, quint, J=6.8Hz, NCH2)、 3.55 (2H. t, J=6.5Hz. C1CH2 ) , 4.31 (1H， brt， J=6.8Hz, NH) 実施例 6 〔N, N- ジェチル- 6- クロ口へキサンスルホンアミ ドの製造〕 実施例 3において、 メチルァミンの代わりにジェチルァミン 2. 4 1 g (3 3 mM) を用いた以外は、 実施例 3と同様の方法で反応させ、 以下の物性値を有す る N, N- ジェチル- 6- クロ口へキサンスルホンアミ ド 3. 5 6 gを淡黄色油 状物として得た （収率 9 3%) 。
IR リ max (neat) cm — '·· 1329 , 1140 (S02)
質量分析値 （CioH ClNO ) EI ： m/z 255 ( M+ )
EI-HRMS (C,oH22ClN02S)
計算値 ： 255.1059 、 実測値 ： 255.1064
^- MR (CDCh) δ ： 1.21 (6Η, t, J=7.1Hz, CH3x2)、 1.39-1.55 (4H. m，
Figure imgf000021_0001
1.73-1.87 (4H. m, CICH2CH2, SCH2CH2) 、 2.89-2.95 (2H . m, SCH2)、 3.30 (4H. q, J=7.1Hz, CH3C{^X2)、 3.54 (2H. t, J=6.5Hz, C 1CH2) 実施例 7 〔N- n- プロピル- 6- クロ口へキサンスルホンアミ ドの製造〕 実施例 3において、 メチルァミンの代わりに n- プロピルアミン 1. 9 5 g ( 3 3mM) を用いた以外は、 実施例 3と同様の方法で反応させ、 以下の物性値を 有する N- n- プロピル- 6- クロ口へキサンスルホンアミ ド 3. 5 1 gを淡黄 色油状物として得た （収率 9 1%) 。 IR レ max (neat) cm — 3291 (NH) 、 1320 ' 1144 (S02) 質量分析値 （ H2。C1N02S) El ： m/z 242 ( M + +1) 、 CI ： m/z 242 ( + +1)
EI-HRMS (C9H2oClN02S+H + )
計算値 ： 242.0981 、 実測値 ： 242.0982
Ή-NMR (CDC ) δ ： 0.97 (3Η, t， J=7.4Hz, CH3) 、 1.49 (4H, m, C1CH2C H2CH2CH2) 、 1.60 (2H. a CH3CH2) 、 1.75-1.92 (4H, m, CICH2CH2, SCH2CH2
) 、 2.99-3.04 (2H. m, SCH2)、 3.08 (2H, q， J=7.4Hz， NCH2)、 3.55 (2H, t
, J=6.6Hz, CICH2) 、 4.38 (1H, brt. J=7.4Hz, NH) 実施例 8 〔N- イソプロピル- 6- クロ口へキサンスルホンアミ ドの製造〕 実施例 3において、 メチルァミンの代わりにイソプロピルアミン 1. 9 5 g (
33m ) を用いた以外は、 実施例 3と同様の方法で反応させ、 以下の物性値を 有する N- イソプロピル- 6- クロ口へキサンスルホンアミ ド 3. 5 3 gを淡黄 色油状物として得た （収率 9 1%) 。
IR リ max (neat) cm —1： 3286 (NH) 、 1319 ， 1133 (S02)
質量分析値 （C3H2。C1N02S) EI ： m/z 242 ( + +1)、 CI ： m/z 24
2 ( M + +1)
EI-HRMS (C9H20C1N02S+H + )
計算値 ： 242.0980 、 実測値 ： 242.0976
Ή-NMR (CDC ) 5 ： 1.25 (6H, d, J=6.6Hz, CH3x2)、 1.44-1.53 (4H, m, ClCHzCHzCHzCHz). 1.75-1.89 (4H, ra, C1CH2CH2, SCH2CH2)、 2.99-3.03 (2H, m, SCH2)、 3.54 (2H, t， J=6.6Hz, C1CH2) 、 3.65 (1H. m， CH) 、 4.22 (1H, brd, J=9.0Hz, NH) 実施例 9 〔N- n- プチル- 6- クロ口へキサンスルホンアミ ドの製造〕 実施例 3において、 メチルァミ ンの代わりに n-ブチルァミ ン 2. 4 1 g ( 3 3m ) を用いた以外は、 実施例 3と同様の方法で反応させ、 以下の物性値を有 する N- n- プチル- 6- クロ口へキサンスルホンアミ ド 3. 79 gを淡黄色油 状物として得た （収率 99%)。
IR レ max (neat) cm— 3286 (NH) 、 1320. 1143 (S02)
質量分析値 （ 。 H22C1N02S) EI : m/z 256 ( M + 十 1)、 CI : m/z 256 ( + +1)
EI-HRMS (C,oH22ClN02S+H+ )
計算値 ： 256.1137、 実測値 ： 256.1130
Ή-N R (CDCU) 6 ： 0.95 (3Η, t, J=7.2Hz, CH3) 、 1.38 (2H， m， CH3CH2 ) , 1.49 (4H, m, ClCHzCHzCMz) 、 1.53 (2H, m, NCH2CH2)、 1.72-1.88 ( 4H, m. ClCHzCHz. SCH2CH2)、 2.99-3.04 (2H. m, SCH2)、 3.11 (2H, q, J=6. 7Hz, NCH2)、 3.55 (2H, t, J=6.5Hz, C1CH2) 、 4.37 (1H, brt, J=6.7Hz, NH) 実施例 1 0 〔N-tert -プチル- 6- クロ口へキサンスルホンアミ ドの製造〕 実施例 3において、 メチルァミンの代わりに tert -プチルァミン 2. 4 1 g (
33mM) を用いた以外は、 実施例 3と同様の方法で反応させ、 以下の物性値を 有する N-tert -プチル- 6- クロ口へキサンスルホンアミ ド 3. 62 gを淡黄 色油状物として得た （収率 94%) 。
IR max (neat) cm _1: 3282 (NH) 、 1317 , 1139 (S02)
質量分析値 （C1()H22C1N02S) EI ： m/z 256 (M+ +1) 、 CI ： m/z 256 ( M + H)
EI-HRMS (C10H22C1N02S†H + )
計算値 ： 256.1137、 実測値 ： 256.1138
-爾 (CDCh) δ 1.38 (9Η, s, CH3 x3)、 1.44-1.53 (4H, m， C1CH2CH 2CH2CH2), 1.76-1.89 (4H， m, CICH2CH2. SCH2CH2), 3.02-3.07 (2H. m， SCH 2)、 3.54 (2H， t, J=6.6Hz, C1CH2) 、 4.28 (1H， brs, NH) 実施例 1 1 〔N- n- ペンチル- 6- クロ口へキサンスルホンアミ ドの製造〕 n- ペンチルァミ ン 2. 8 8 g ( 3 3mM) のジェチルェ一テル溶液 3 0 m 1 中に、 6- クロ口へキサンスルホニルクロリ ド 3. 2 9 g ( 1 5mM) を氷冷下 に攪拌しながら滴下後、 同温度にて、 2 0分間撹拌した。 反応液を水 1 Om lで 2回、 次いで飽和食塩水 1 0m lで洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥さ せた。 次に溶媒を減圧下にて留去し、 粗製の N- n- ペンチル- 6- クロ口へキ サンスルホンアミ ド 4. 1 0 gを淡黄色結晶として得た （収率 1 0 0 %) 。
次に、 得られた粗製の N- n- ペンチル- 6- クロ口へキサンスルホンアミ ド を n- へキサンから再結晶し、 以下の物性値を有する N- n- ペンチル- 6- ク ロロへキサンスルホンァミ ド 3. 6 6 gを無色結晶として得た （収率 9 0 %) 。 融点 47-48°C (n- へキサン）
IR V max (KBr) cm"1 ： 3283 (NH), 1314 , 1135 (S02)
質量分析値 （CHH CINOSS) EI ： m/z 270 ( M + +1) 、 C〖 ： m/z 27 0 ( +†1)
EI-HRMS (C.H24CINO2S +H + )
計算値 ： 270.1293 、 実測値 ： 270.1293
Ή-NMR (CDCh) δ ： 0.92 (3Η, t, J=6.7Hz, CH3) 、 1.27-1.41 (4H. m, C H3CH2CH2) 、 1.49 (4H, m， C1CH2CH2CH2CH2) 、 1.57 (2H, m, NCH2CH_2), 1.7 2-1.89 (4H, m, CICH2CH2, SCH2CH2) 、 3.00- 3.04 (2H, m, SCH2)、 3.11 (2 H, q， J=6.6Hz. NCH2)、 3.55 (2H. t, J=6.6Hz， C1CH2) 、 4.32 (1H, brt, J= 6.6Hz' NH)
元素分析値 (C H24C1N02S)
計算値 ： C, 48.96; H, 8.97; N， 5.19 、 実測値 ： C. 48.86; H, 9.21; N' 5.35 実施例 1 2 CN- n- へキシル- 6- クロ口へキサンスルホンアミ ドの製造〕 実施例 1 1において、 n- ペンチルァミンの代わりに n- へキシルァミン 3. 34 g (3 3mM) を用いた以外は、 実施例 1 1 と同様の方法で反応させ、 粗製 の N- n- へキシル- 6- クロ口へキサンスルホンアミ ド 4. 3 O gを淡黄色結 晶として得た （収率 1 0 0%) 。 n- へキサンから再結晶し、 以下の物性値を有 する N- n- へキシル- 6- クロ口へキサンスルホンアミ ド 4. 1 2 gを無色結 晶として得た （収率 9 1%) 。
融点 51- 52°C (n- へキサン）
IR max (KBr) cm—1 ： 3294 (NH)、 1317 , 1136 (S02)
質量分析値 （C12H26C1N02S) EI : m/z 284 ( M + +1)、 CI : m/z 284 (M + H)
EI-HRMS (C12H26C1N02S+H+ )
計算値 ： 284.1449 、 実測値 ： 284.1447
Ή-NMR (CDCh) δ ： 0.90 (3Η, t, J=6.8Hz, CH3) 、 1.32 (6H, m, CH3CH2CH 2CH2_) 、 1.49 (4H, m. ClCI HsC^C^) 、 1.56 (2H, m, NCH2C ）、 1.72-1. 88 (4H, m, CICH2CH2, SCH2CH2) 、 2.99-3.04 (2H, m' SCH2)、 3.11 (2H. q, J=6.8Hz, NCH2)、 3.55 (2H, t, J=6.6Hz, C1CH2) 、 4.33 (1H, brt, J=6.8Hz, NH)
元素分析値 (C2H26CINO2S)
計算値 ： C, 50.77; H, 9.23; N, 4.94 、 実測値 ： C, 50.52; H， 9.34; N， 5.04 実施例 1 3 CN- シクロブチル- 6- クロ口へキサンスルホンアミ ドの製造〕 実施例 1 1において、 n- ペンチルァミンの代わりにシクロブチルァミン 2. 3 5 g (3 3mM) を用いた以外は、 実施例 1 1 と同様の方法で反応させ、 粗製 の N- シクロブチル- 6- クロ口へキサンスルホンアミ ド 3. 88 gを淡黄色結 晶として得た （収率 1 00%) 。
得られた N- シクロブチル- 6- クロ口へキサンスルホンアミ ドの淡黄色結晶 をジェチルェ一テルから再結晶させ、 無色の結晶を得たのち、 その物性を調べた 。 その結果を以下に示す。
融点 57-58°C (ジェチルエーテル）
IR レ max (KBr) cm—1 ： 3281 (NH)、 1319， 1138 (S02)
質量分析値 （ 。 H2。C1N02S) EI : m/z 254 ( M+ +1) 、 CI : m/z 254 ( M + +1)
EI-HRMS (CioH2oClN02S+H+ )
計算値 ： 254.0981 、 実測値 ： 254.0981
Ή-NMR (CDCh) δ ： 1.41-1.56 (4Η, m, C1CH2CH2CH2CH2)、 1.58-2.04 (8H , m, C1CH2CH2, SCH2CH2, CHCH2CH2, CHCHH x2)、 2.31-2.44 (2H, m， CHCHH X2), 2.95-3.00 (2H, m. SCH2) 、 3.55 (2H. t, J=6.6Hz, C1CH2) 、 3.91 (1 H, m, CH) 、 4.64 (1H, brd， J=8.9Hz, NH)
元素分析値 (Cl oH2oClN02S)
計算値 ： C, 47.32; H, 7.94; N, 5.52、 実測値 ： C, 47.21; H, 8.09; N, 5.75 実施例 1 4 CN- シクロペンチル- 6- クロ口へキサンスルホンアミ ドの製造〕 実施例 1 1において、 n-ペンチルァミンの代わりにシクロペンチルァミン 2
. 81 g (33mM) を用いた以外は、 実施例 1 1と同様の方法で反応させ、 粗 製の N- シクロペンチル- 6- クロ口へキサンスルホンアミ ド 4. 00 gを淡褐 色結晶として得た （収率 1 00%) 。
得られた N- シクロペンチル- 6- クロ口へキサンスルホンアミ ドの淡褐色結 晶をジェチルエーテルから再結晶したのち、 その物性を調べた。 その結果を以下 に示す。
融点 61- 62°C (ジェチルエーテル）
IR max (KBr) cm—1 ： 3276 (NH)、 1317， 1130 (S02)
質量分析値 （CnH22ClN02S) EI ： m/z 267 ( M + )
EI-HRMS (C,,H22C1N02S)
計算値 ： 267.1058、 実測値 ： 267.1056
Ή-NMR (CDCls) δ ： 1.42-1.89 (14H, m, CH2 x6, CHCHH x2)、 1.95-2. 07 (2H, m, CHCHH x2)、 3.00-3.05 (2H. m. SCH2 ) , 3.55 (2H. t, J=6.6H z, C1CH2) 、 3.71-3.82 (1H， m， CH), 4.34 (1H, brd, J=7.4Hz. NH)
元素分析値
Figure imgf000027_0001
計算値 ： 49.33; H, 8.28; N, 5.23、 実測値 ： 49.34; H, 8.44; N， 5.30 実施例 15 CN- シクロへキシル- 6- クロ口へキサンスルホンアミ ドの製造〕 実施例 1 1において、 n-ペンチルァミンの代わりにシクロへキシルァミン 3
. 27 g (33mM) を用いた以外は、 実施例 1 1と同様の方法で反応させ、 粗 製の N- シクロへキシル- 6- クロ口へキサンスルホンアミ ド 4. 30 gを淡黄 色結晶として得た （収率 1 00%) 。
得られた N- シクロへキシル- 6- クロ口へキサンスルホンアミ ドの淡黄色結 晶をジェチルエーテルから再結晶したのち、 その物性を調べた。 その結果を以下 に示す。
融点 62- 63°C (ジェチルエーテル）
IR max (KBr) cm'1 ： 3277 (NH), 1317 , 1130 (S02)
質量分析値 （C12H24C1N02S) EI : m/z 281 ( M+ )
EI-HRMS (C12H24C1N02S)
計算値 ： 281.1215、 実測値 ： 281.1216 !H-NMR (CDCh) δ ： 1.11-1.67 (固, m, CH2 x5)、 1.71-1.89 (6H, m, C H2 2, CHCHH X2)、 1.95-2.01 (2H, m. CHCHH x2)、 2.99-3.04 (2H, m, S CH2 ) 、 3.22-3.35 (1H, m, CH ) . 3.55 (2H, t，J=6.5Hz, C1CH2)、 4.24 (1 H， brd, J=7.7Hz, NH)
元素分析値 （C12H24C1N02S)
計算値 ： C, 51.14; H, 8.58; N, 4.97、 実測値 ： C, 51.06; H, 8.79; N， 5.16 実施例 1 6 〔5 - ブロモペン夕ンスルホニルクロリ ドの製造〕
Org. Synth.， Coll. Vol. II , 558または国際公開第 95 I 19345号パンフレツ トに記載の方法に従って調製した 5- ブロモペンタンスルホン酸ナトリウム 5. 0 6 g (2 OmM) に塩化チォニル 1 1. 7m l ( 1 6 OmM) および N， N- ジメチルホルムアミ ド 1滴を加え、 4時間還流した。 反応液を減圧下に濃縮し、 ベンゼン 50m lで希釈し、 水 1 5 m 1で 2回、 次いで飽和食塩水 1 0 m 1で洗 浄した後、 塩化カルシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下にて留去し、 粗製の以下 の物性値を有する 5- ブロモペンタンスルホニルクロリ ド 2. 1 3 gを黄色油状 物として得た （収率 4 3%) 。
IR max (neat) cm— 1368 ， 1163 (S02)
質量分析値 （C5H1()BrC102S) EI ： m/z 249 ( M+ +1) 、 CI : m/z 249 ( M + +1)
EI-HRMS (C5H10BrC102S+H+ )
計算値 ： 248.9351 、 実測値 ： 248.9342
^-NMR (CDCh) δ ： 1.65-1.75 (2Η, m, CH2) 、 1.97 (2H. m, BrCH2CH2) 、 2.11 (2H, m, SCH2CHa) 3.45 (2H, t. J=6.5Hz, BrCH2) 、 3.7K2H, t, J =7.8Hz, SCH2) 実施例 1 7 CN- シクロプロピル- 5-ブロモペンタンスルホンアミ ドの製造〕 実施例 3において、 実施例 1 6で得られた 5-ブロモペンタンスルホニルクロ リ ド 2. 09 g (8. 37 mM)、 シクロプロピルァミン 1. 00 g (1 7. 5 9mM) 、 ジェチルエーテル 2 Om 1を用いた以外は、 実施例 3と同様の方法で 反応させ、 以下の物性値を有する N- シクロプロピル- 5- ブロモペン 'タンスル ホンアミ ド 1. 1 9 gを無色ロウ状物として得た （収率 53 %)。
IR max (neat) cm— 3271 (NH) 、 1316， 1136 (S02)
質量分析値 （C8H16BrN02S) EI : m/z 269 ( M+ )
Figure imgf000029_0001
計算値 ： 269.0084、 実測値 ： 269.0089
^-NMR (CDC13)(5 ： 0.64-0.77 (4H, m, CHCj^x2)、 1.56-1.66 (2H, m, BrC H2CH2CH2.) 、 1.79-1.96 (4H, m, BrCHaCHi. SCH2CH2), 2.54-2.61 (1H, m, CH) 、 3.09 (2H, t, J=7.9Hz, SCH2)、 3.42(2H, t, J=6.6Hz, BrCH2)、 4.88 (1H, brs, NH) 実施例 1 8 〔6 - プロモへキサンスルホニルクロリ ドの製造〕
実施例 1 6において、 Org. Synth. , Coll. Vol. II , 558 または国際公開第 95 I 19345号パンフレツ トに記載の方法に従って調製した 6 -プロモへキサンス ルホン酸ナトリウム 5. 00 g (1 8. 7mM) 、 塩化チォニル 1 0. 3ml ( 140. 4mM) を用いた以外は、 実施例 1 6と同様の方法で反応させ、 以下の 物性値を有する粗製の 6-プロモへキサンスルホニルクロリ ドに 61 gを淡黄 色油状物として得た （収率 33%)。
IR ン max (neat) cm— 1360， 1160 (S02)
質量分析値 （C6H12BrC102S) EI ： m/z 263 ( M+ +1) 、 CI : m/z 263 ( M + +1)
EI-HRMS (C6H12BrC102S+H+ ) 計算値 ： 262.9508 、 実測値 ： 262.9509
Ή-NMR (CDCU) δ ： 1.56 (4Η, m, CH2 x2)、 1.92 (2H, m, BrCH2CH2) 、 2.09 (2H. m, SCH2C[i_2)、 3.43 (2H, t, J=6.6Hz, BrCH2) 、 3.69 (2H, t， J= 7.8Hz, SCH2) 実施例 1 9 〔N- シクロプロピル- 6- ブロモへキサンスルホンアミ ドの製造〕 実施例 3において、 6- クロ口へキサンスルホニルクロリ ドのかわりに、 実施 例 1 8で得られた 6- ブロモへキサンスルホニルクロリ ド 1. 78 g (6. 7 8 mM) およびシクロプロピルァミン 7 74mg ( 1 3. 5 6 mM) 、 ジェチルェ 一テル 1 0m lを用いた以外は、 実施例 3と同様の方法で反応させ、 以下の物性 値を有する N- シクロプロピル- 6- ブロモへキサンスルホンアミ ド 1. 5 2 g を無色ロウ伏物として得た （収率 7 9%) 。
IR レ max (neat) cm 一1: 3250 (NH) 、 1310 , 1140 (S02)
質量分析値 （C9H18BrN02S) EI : m/z 283 ( + )
EI-HR S (C9H18BrN02S)
計算値 ： 283.0240 、 実測値 ： 283.0246
Ή-NMR (CDC13)(5 ： 0.65-0.79 (4H, m, CHCH2X2), 1.51 (4H, m, BrCH2CH2 CH2CH2) 、 1.75-1.94 (4H, m, BrCH2C , SCH2CH2) 、 2.56-2.62 (1H, m, CH) 、 3.07-3.12 (2H， m. SCH2)、 3.43 (2H, t, J=6.7Hz, BrCH2) 、 4.66 (1H, b rs, NH) 実施例 20 〔7 - ブロモヘプタンスルホニルクロリ ドの製造〕
実施例 1 6において、 Org. Synth., Coll. Vol. II ， 558または国際公開第 95 I 19345号パンフレツ 卜に記載の方法に従って調製した 7- ブロモヘプタンスル ホン酸ナトリウム 5. 6 2 g (2 OmM) および塩化チォニル 1 1. 7m l ( 1 6 OmM) を用いた以外は、 実施例 1 6と同様の方法で反応させ、 以下の物性値 を有する粗製の 7- ブロモヘプ夕ンスルホニルクロリ ド 2. 56 gを淡黄色油状 物として得た （収率 46 %)。
IR レ max (neat) cm一1: 1374 , 1166 (S02)
質量分析値 （C7H"BrC102S) EI ： m/z 277 ( M + 十 1) 、 CI ： m/z 277 ( M + +1)
EI-■ (C7H14BrC102S+H+ )
計算値 ： 276.9664、 実測値 ： 276.9667
!H-NMR (CDCh) δ ： 1.36-1.59 (6Η, m, CH2x3)、 1.89 (2H， m, BrCH2CH2 ) 2.08 (2H, m, SCH2CH2) 、 3.43 (2H, t, J=6.7Hz, BrCH2) 、 3.68 (2H, t， J=7.8Hz, SCH2) 実施例 21 〔N- シクロプロピル- 7- ブロモヘプ夕ンスルホンアミ ドの製造〕 実施例 3において、 6- クロ口へキサンスルホニルクロリ ドのかわりに、 実施 例 20で得られた 7-ブロモヘプタンスルホニルクロリ ド 2. 5 1 g ( 9. 04 mM) およびシクロプロピルアミン 1. 08 g (1 8. 99 mM) およびジェチ ルエーテル 20m 1を用いた以外は、 実施例 3と同様の方法で反応させ、 以下の 物性値を有する N- シクロプロピル- 7-ブロモヘプタンスルホンアミ ドに 2 0 gを無色口ゥ状物として得た （収率 44%) 。
IR レ max (neat) cm ： 3272 (NH) 、 1302， 1139 (S02)
質量分析値 （C^H^BrNOsS) EI : m/z 297 ( M+ )
EI-H MS (C10H2oBrN02S)
計算値 ： 297.0397、 実測値 ： 297.0394
Ή-N R (CDCh) (5 ： 0.63-0.78 (4H, m. CHCH2X2)、 1.31-1.52 (6H， m, CH2 X3)、 1.74 - 1.91 (4H, m. BrCHaCHz., SCH2CH2). 2.54-2.61 (1H, m, CH)、 3.0 5-3.10 (2H, m, SCH2)、 3.41 (2H, t, J=6.7Hz, BrCH2) 、 4.80 (1H, brs, NH
) 実施例 22 〔8 - ブロモオクタンスルホニルクロリ ドの製造〕
実施例 1 6において、 Org. Synth. , Coll. Vol. II , 558または国際公開第 95 I 19345号パンフレツ トに記載の方法に従って調製した 8- ブロモオクタンスル ホン酸ナトリウム 5. 9 0 g (2 OmM) に塩化チォニル 1 1. 7m l ( 1 6 0 mM) および N, N- ジメチルホルムアミ ド 1滴を加え、 4時間還流した。 反応 液を減圧下に濃縮し、 ベンゼン 6 0m lで希釈し、 水 1 5m lで 2回、 次いで飽 和食塩水 1 0m lで洗浄した後、 塩化カルシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下に て留去し、 粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n- へキサン - ベンゼン （2 : 1 ) 混液より溶出させる画分から以下の物性値を有する 8- ブ ロモオクタンスルホニルクロリ ド 1. 30 gを無色油状物として得た （収率 22 %) 。
IR リ max (neat) cm一1: 1374 , 1165 (S02)
質量分析値 （C8H16BrC102S) EI : m/z 291 ( M + +1) 、 CI : m/z 2 91 ( M + +1)
EI-HRMS (C8H16BrC102S十 H+ )
計算値 ： 290.9820 、 実測値 ： 290.9805
!H-NMR (CDC") δ ： 1.27-1.58 (8Η. ra. CH2x4)、 1.75-1.94 (2H. m, BrC H2CH2) 2.02-2.12 (2H, m, SCH2CH2> 、 3.43 (2H, t, J=6.7Hz, BrCH2) 、 3 .66-3.71 (2H, m, SCH2) 実施例 23 〔N- シクロプロピル- 8- ブロモオクタンスルホンアミ ドの製造〕 実施例 3において、 6- クロ口へキサンスルホニルクロリ ドのかわりに、 実施 例 22で得られた 8- ブロモオクタンスルホニルクロリ ド 1. 26 g (4. 32 mM) 、 シクロプロピルアミン 0. 52 g (9. 05 mM) 、 ジェチルエーテル 20m lを用いた以外は、 実施例 3と同様の方法で反応させ、 以下の物性値を有 する N- シクロプロピル- 8- ブロモオクタンスルホンアミ ド 1. 2 9 gを淡黄 色ロウ状物として得た （収率 9 6 %) 。
IR レ max (neat) cm _I： 3273 (NH) 、 1317 , 1135 (S02)
質量分析値 （CnH^BrNO ) EI : m/z 311 ( M+ )
Figure imgf000033_0001
計算値 ： 311.0554 、 実測値 ： 311.0555
Ή-NMR (CDC13)<5 ： 0.64-0.78 (4H, m, CHCH2x2)、 1.27-1.53 (8H, m, CH2 X4)、 1.73-1.91 (4H, m， BrCHzCHz, SCH2CH2 )、 2.54-2.62 (1H, m. CH)、 3 .05-3.10 (2H, m, SCH2)、 3.41 (2H, t, J=6.8Hz, BrCH2) 、 4.75 (1H， brs, NH) 実施例 24 CN- シクロプロピル- 6- ョードへキサンスルホンアミ ドの製造〕 実施例 1で得られた N- シクロプロピル- 6- クロ口へキサンスルホンアミ ド 6 0 Omg (2. 5 OmM) のメチルェチルケトン 8m 1溶液にヨウ化ナトリウ ム 7 5 Omg (5. 0 OmM) を加え、 4時間加熱還流した。 反応液を減圧下に て濃縮後、 酢酸ェチル 3 0m lで希釈し、 水 1 0 m 1で 2回、 次いで飽和食塩水 1 Om lで洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。
次に、 溶媒を減圧下にて留去し、 粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付し、 酢酸ェチル- n- へキサン （ 1 '： 1 ) 混液より溶出させる画分から以 下の物性値を有する N- シクロプロピル- 6- ョ一ドへキサンスルホンアミ ド 7 4 Omgを淡黄色ロウ状物として得た （収率 8 9 %) 。
IR リ max (neat) cm _1： 3275 (NH) 、 1313 , 1143 (S02)
質量分析値 （CaH18IN02S) EI ： m/z 332 ( + +1) . CI ： m/z 33 2 ( M + +1)
EI-HRMS (C9H,8IN02S+H+ )
計算値 ： 332.0180 、 実測値 ： 332.0176 Ή-NMR (CDCh)5 ： 0.65-0.78 (4H. m， CHCH2 2), 1.41-1.55 (4H, m, ICH 2CH2CH_2CH2) 、 1.72-1.95 (4H， m, ICHaCHz, SCH2C ）、 2.55-2.62 (1H, m, C H)、 3.06-3.11 (2H. m, SCH2)、 3.20 (2H, t, J=6.9Hz. ICH2)、 4.72 (1H. b rs, NH) 実施例 25 〔N- (2- ヒドロキシェチル） - 6- クロ口へキサンスルホンァ ミ ドの製造〕
エタノールアミン 2. 02 g ( 33mM) のジェチルエーテル 1 5 m 1の懸濁 液に氷冷下、 6- クロ口へキサンスルホニルクロリ ド 3. 29 g (1 5mM) の ジェチルエーテル 15ml溶液を滴下した後、 室温にて 1時間撹拌した。 反応混 合物に水を加え、 酢酸ェチル 50mlで抽出し、 抽出液を無水硫酸マグネシウム で乾燥した。
次に溶媒を減圧下にて留去し、 粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、 クロ口ホルム一メタノール （20 : 1)混液より溶出させ第 1溶出部か ら副生成物 〔N, 0- ビス （6- クロ口へキサンスルホニル） ― エタノールアミ ン〕 を 0. 35 g (収率 1 0. 9%) 、 第 2溶出部から目的化合物を無色油状物 として 3. 05 g (収率 83. 4 %)得た。 得られた目的化合物は、 以下の物性 を有していた。
IR レ max (neat) cm 3492 (OH), 3293 (NH), 1318 , 1143 (S02) 質量分析値 （C8H18C1N03S) EI ： m/z 244 ( M + +1)、 CI ： m/z 244 ( M+ +1)
EI-HRMS (C8H18C1N03S + H+ )
計算値 ： 244.0773、 実測値 ： 244.0781
Ή-NMR (CDCh) δ ： 1.42-1.61 (4Η, m,
Figure imgf000034_0001
1.81 (4H, m, C ICH2CH2, SCHzCHz). 2.38 (1H, t. J=5.1 Hz, 0H)， 3.05-3.10 (2H. m, SCH2), 3.28 (2H, q, J=5.2 Hz, NCH2)， 3.55 (2H, t' J=6.5 Hz, C1CH2), 3.78 (2H, q, J=5.1 Hz, 0CH2), 4.96 (1H, t, J=5.2 Hz. NH) 実施例 26 CN- ( 3—ヒドロキシプ nピル） - 6- クロ口へキサンスルホン ァミ ドの製造〕
実施例 25において、 エタノールァミンの代わりに n- プロパノールァミン 2 . 48 g (33mM) を用いた以外は、 実施例 25と同様の方法で反応させ、 第 1溶出部から副生成物 〔N, 0- ビス （6- クロ口へキサンスルホニル） - プロ パノールァミ ン〕 を 0. 852 (収率25. 8%)、 第 2溶出部から目的化合物 を無色ロウ状物として 2. 86 g (収率 73. 9 得た。 得られた目的化合物 の物性を以下に示す。
IR レ max (neat) cm _I: 3447 (OH), 3244 (NH), 1330 , 1136 (S02) 質量分析値 （C9H2。C1N03S) EI ： m/z 258 ( M+ +1) 、 CI ： m/z 258 ( + +1)
EI-HRMS (C9H20CINO3S + H+ )
計算値 ： 258.0929、 実測値 ： 258.0936
Ή-NMR (CDCh) δ ： 1.44-1.56 (4Η. m. C1CH2CH2CH_2CH2), 1.74-1.89 (6H, m, CICH2CH2, SCH2CH2, NHCHzCHz), 1.98 (1H, t， J=5.1 Hz, OH), 3.02-3.07 (2H. m， SCH2), 3.30 (2H. q. J=6.2 Hz, NCH2)， 3.56 (2H, t, J=6.5 Hz. C1CH 2), 3.82 (2H, q， J=5.1 Hz, 0CH2)， 4.79 (1H, t， J=6.2 Hz, NH) 実施例 27 〔N—シクロプロピル- 5- クロ口ペンタンスルホンアミ ドの製造
)
シクロプロピルァミン 1. 92 g ( 33mM) のジェチルエーテル 1 5 m 1溶 液に Bull. Soc. Chim. Beiges., 74, 21 (1965)または J, Org. Chem. , 52, 216 2 (1987) の文献を参考にして合成した 5- クロ口ペン夕ンスルホニルクロリ ド 3. 08 g ( 1 5mM) のジェチルエーテル 1 5 m 1溶液を氷冷下で撹拌しなが ら滴下した後、 同温度にて 30分間撹拌した。 反応液を水 1 Omlで 2回、 次い で飽和食塩水 1 0mlで洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。 次に溶媒 を減圧下にて留去し、 粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 ク ロロホルムにより溶出させる画分から、 以下の物性を有する N- シクロプロピル - 5- クロ口ペン夕ンスルホンアミ ド 3. 31 gを無色結晶として得た （収率 9 7. 6 %)
融点 36 - 37°C (酢酸ェチルーリグロイン）
IR max (KBr) cm"1 ： 3268 鼠 1319, 1136 (S02)
質量分析値 （C8H16C1N02S) EI ： m/z 225 ( M+ )
EI-HR S (CsH.eClNOzS )
計算値 ： 225.0589、 実測値 ： 225.0587
^-NMR (CDC") δ ： 0.65-0.79 (4Η, m, CHCH2 2), 1.53-1.69 (2H, m, CI CH2CH2CH_2), 1.79-1.91 (4H, m, C1CH2CH_2> SCH2CH_2), 2.56-2.63 (1H, m， CH)， 3.11 (2H, t, J=7.9Hz, SCH2).3.57 (2H. t, J=6.4Hz, C1CH2), 4.75 (1H. s, NH)
元素分析値 (CaH.eClNOzS)
計算値 ： C， 42.56; H， 7.14; N， 6.21 、 実測値 ： 42.42; H， 6.92; N, 6.09, 実施例 28 CN- イソプロピル- 5- クロ口ペンタンスルホンアミ ドの製造〕 実施例 27において、 シクロプロピルァミンの代わりにィソプロピルァミン 1 . 95 g (33mM) を用いた以外は、 実施例 27と同様の方法で反応させ、 以 下の物性を有する N- イソプロピル- 5- クロ口ペンタンスルホンアミ ド 3. 3 6 gを無色結晶として得た （収率 98. 2%) 。
融点 57 -58°C (n—へキサン）
IR レ max (KBr) cm—1 ： 3286 (NH), 1328 , 1123 (S02) 質量分析値 （C8H18C1N02S) EI ： m/z 228 ( M+十 1) 、 CI ： m/z 228 ( M + +1)
EI-HR S (C8H,8C1N02S + H+ )
計算値 ： 228.0824、 実測値 ： 228.0817
'Η-瞧 (CDC ) δ ： 1.26 (6Η. d. J=6.5 Hz, CH3 X2). 1.54-1.68 (2Ή, m ' ClCHzCHaCHz), 1.79-1.92 (4H, m, C1CH2C^， SCH2CH2), 3.01-3.06 (2H, m , SCH2), 3.57 (2H, t， J=6.5 Hz. C1CH2), 3.66 (1H, m, CH), 4.10 (1H, d, J=7.4 Hz, NH)
元素分析値 (C8H18C1N02S)
計算値 ： C， 42.19; H. 7.97; N, 6.15、 実測値 ： C, 42.40; H, 7.70; N, 6.19 実施例 29 CN- シクロブチル- 5- クロ口ペンタンスルホンアミ ドの製造〕 実施例 27において、 シクロプロピルアミンの代わりにシクロブチルアミン 2
. 42 g (33mM) を用いた以外は、 実施例 27と同様の方法で反応させ、 以 下の物性を有する N- シクロブチル- 5- クロ口ペンタンスルホンアミ ド 3. 4
2 gを無色結晶として得た （収率 95. 0%) 。
融点 68 - 70 。C (酢酸ェチルーリグロイン）
IR ン max (KBr) cm-1 ： 3281 (NH), 1316 , 1128 (S02)
質量分析値 （C3H18C1N02S) EI ： m/z 240 ( M+ +1) 、 CI ： m/z 240
(M+ +1)
EI-HRMS (C9H18C1N02S + H+ )
計算値 ： -240.0824、 実測値 ： 240.0821
Ή-NMR (CDCh) δ ： 1.54-2.03 (10H, m, C1CH2C^CH2, SCH2CH2, CHCH2C H2, CHCHH X2), 2.34-2.43 (2H, m, CHCHH x2), 2.96-3.01 (2H, m, SCH2), 3 .56 (2H, t, J=6.5 Hz, C1CH2), 3.83-3.98 (1H, m, CH), 4.59 (1H, d， J=8. 8 Hz, NH)
元素分析値 (C9H,8C1N02S)
計算値 ： C， 45.08; H， 57; , 5.84、 実測値 ： C, 44.96; H. 7.37; N, 5.70 実施例 30 CN- シクロペンチル- 5- クロ口ペンタンスルホンアミ ドの製造 実施例 27において、 シクロプロピルァミ ンの代わりにシクロペンチルァミ ン 2. 8 1 g (33mM) を用いた以外は、 実施例 27と同様の方法で反応させ、 以下の物性を有する N- シクロペンチル- 5- クロ口ペンタンスルホンアミ ド 3 . 79 gを無色結晶として得た （収率 99. 5%) 。
融点 84 -86°C (n—へキサン）
IR レ max (KBr) cm—1 ： 3282 (NH), 1319 , 1130 (S02)
質量分析値 （C1()H2。C1N02S) EI ： m/z 253 ( M + )
EI-HRMS (C10H20CINO2S)
計算値 ： 253.0902、 実測値 ： 253.0899
Ή-NMR (CDC ) δ ： 1.44 - 1.92 (12H. m, CICH2CH2CH2, SCH2CH2, CHCH2CH 2. X2, CHCHHx 2), 1.97-2.09 (2H, m， CHCHHx 2), 3.01-3.06 (2H. m, SCH2) ， 3.57 (2H, t, J=6.5 Hz, C1CH2), 3.72-3.84 (1H, m, CH), 4.30 (1H, d, J =7.4 Hz, NH)
元素分析値 (C0H20CINO2S)
計算値 ： 47.32; H, 7.94; N， 5.52、 実測値 ： C， 47.54; H, 7.92;
N, 5.23 実施例 31 (N- シクロへキシル- 5- クロ口ペン夕ンスルホンアミ ドの製造 実施例 27において、 シクロプロピルァミンの代わりにシクロへキシルァミン 3. 27 g (33mM) を用いた以外は、 実施例 27と同様の方法で反応させ、 以下の物性を有する N- シクロへキシル- 5- クロ口ペンタンスルホンアミ ド 3 . 9 8 gを無色結晶として得た （収率 9 9. 0 %) 。
融点 78 - 80 V (n—へキサン）
IR リ max (KBr) cm—1 ： 3291 (NH), 1319 , 1132 (S02).
質量分析値 （CHH^CINOZS) EI ： m/z 267 ( M + )
EI-HRMS (C11H22CINO2S)
計算値 ： 267.1059 、 実測値 ： 267.1054
Ή-NMR (CDCh) δ ： 1.11-2.06 (16H, m, ClCHiCHzCi , SCH2CH2- CHCH2CH 2 2. CHCH2CH2CH2 ), 3.01-3.06 (2H. m， SCH2), 3.23-3.37 (1H, m， CH), 3.57 (2H， t, J=6.4 Hz, C1CH2). 4.18 (1H, d, J=7.6 Hz, NH)
元素分析値 (C,,H22C1N02S)
計算値 ： C, 49.33; H. 8.28; N, 5.23 、 実測値 ： C, 49.29; H. 8.01;
N, 4.97 実施例 3 2 CN- (2- ヒドロキンェチル） - 5- クロ口ペンタンスルホンァ ミ ドの製造〕
実施例 2 5において、 6- クロ口へキサンスルホニルクロリ ドの代わりに 5- クロ口ペンタンスルホニルクロリ ド 3. 08 g ( 1 5mM) を用いた以外は、 実 施例 2 5と同様の方法により、 第 1溶出部から副生成物 〔N, 0- ビス （5- ク ロロペンタンスルホ二ル） - エタノールァミン〕 を 0. 5 5 g (収率 1 8. 5 % ) 、 第 2溶出部から目的化合物 2. 6 1 gを無色油状物として得た （収率 75. 1%) o
IR レ max (neat) cm 一1 ： 3494 (OH), 3295 (NH), 1318 ， 1144 (S02) 質量分析値 （C7H16C1N03S) EI ： m/z 230 ( M+ +1) 、 CI ： m/z 230 ( M + +1)
EI-HRMS (C7H16C1N03S 十 H+ )
計算値 ： 230.0617、 実測値 ： 230.0615
!H-NMR (CDC") 6 ： 1.54-1.68 (2Η. m, C1CH2CH2CH2). 1.79-1.93 (4H， m, CICH2CH2. SCH2CH2), 2.36 (1H, brs, OH), 3.09 (2H, t, J=8.0 Hz. SCH2), 3.29 (2H, q. J=4.9 Hz, NCH2). 3.57 (2H， t' J=6.5 Hz, C1CH2), 3.78 (2H, brd. J=4.5 Hz, 0CH2), 4.97 (1H, m, NH) 実施例 33 CN- (3- ヒ ドロキシプロピル） - 5- クロ口ペン夕ンスルホン ァミ ドの製造〕
実施例 25において、 6- クロ口へキサンスルホニルクロリ ドの代わりに 5- クロ口ペンタンスルホニルクロリ ド 3. 08 g ( 1 5 mM) 、 エタノールァミ ン の代わりに n- プロパノールァミン 2. 48 g ( 33mM) を用いた以外は、 実 施例 25と同様の方法により、 第 1溶出部から副生成物 〔N, 0- ビス （5- ク ロロペンタンスルホ二ル） - ブロパノールァミン〕 を 0. 64 g (収率 20. 7 %) 、 第 2溶出部から目的化合物 2. 76 gを無色ロウ状物として得た （収率 7 5. 4 %) 。 得られた目的化合物の物性は、 以下のとおりである。
IR レ max (neat) cm一1: 3500-3200 (OH, NH), 1321 , 1135 (S02) 質量分析値 （C8H18C1N03S) EI ： m/z 244 ( M+ +1) 、 CI ： m/z 244 ( M + +1)
EI-HRMS (C8H18C1N03S + H+ )
計算値 ： 244.0773、 実測値 ： 244.0777
•H-NMR (CDCU) δ ： 1.54 - 1.67 (2Η, m, C1CH2CH2C )， 1.78-1.91 (6H, m, C1CH2CH_2. SCH2CH2.( NCH2CH2), 2.01 (1H, m， OH), 3.05 (2H， t, J=8.0 Hz, SCH2)， 3.30 (2H, q, J=6.2 Hz, NCH2), 3.57 (2H, t, J=6.4 Hz, C1CH2), 3.8 2 (2H, brd, J=4.9 Hz, 0CH2), 4.84 (1H, m, NH) 実施例 34 〔5 - ブロモペン夕ンスルホニルクロリ ドの精製〕 実施例 1 6と同様の方法により 5-ブロモペン夕ンスルホン酸ナトリウム 30 . 37 g ( 1 2 OmM) から得られた粗製物 13. 32 gをシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 ベンゼンより溶出させ、 目的化合物 7. 33 gを淡黄 色油状物として得た （総収率 24. 5%) 。 実施例 35 CN- シクロブチル- 5-ブロモペンタンスルホンアミ ドの製造〕 実施例 27において、 シクロプロピルアミンの代わりにシクロブチルアミン 2 . 35 g (33 mM) 6 - クロ口へキサンスルホニルクロリ ドの代わりに実施 例 1 6で得られた 5-ブロモペンタンスルホニルクロリ ド （粗製物） 3. 74 g (1 5mM) を用いた以外は、 実施例 25と同様の方法で反応させ、 シリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一n—へキサン （1 ： 3) より溶 出させ、 以下の物性を有する N- シクロブチル- 5-ブロモペン夕ンスルホンァ ミ ド 2. 22 gを無色結晶として得た （収率 52. 1 %) 。
融点 71-72 °C (ジェチルエーテル）
IR レ max (KBr) cm—1 ： 3284 (NH), 1311 ， 1128 (S02)
質量分析値 （C9H18BrN02S) EI ： m/z 284 ( M+ +1) 、 CI ： m/z 284 ( + +1)
EI-HR S (C9HI8BrN02S + H+ )
計算値 ： 284.0318、 実測値 ： 284.0311
•H-N R (CDCh) δ ： 1.57-2.03 (10Η, m， BrCH2C^CH2, SCH2CH2> CHCH2 CH2, CHCHHx 2), 2.33-2.43 (2H, m, CHCHHx 2). 2.96-3.01 (2H. m, SCH2), 3.43 (2H, t, J=6.6 Hz. BrCH2), 3.85-3.99 (1H, m, CH), 4.49 (1H, d, J=8 .9 Hz, NH)
元素分析値 (C3H18BrN02S) 計算値 ： 38.03; H, 6.38; N, 4.93、 実測値 ： C， 38.27; H, 6.28; N, 4.83 実施例 36 CN- シクロブチル- 5- ブロモペン夕ンスルホンアミ ドの製造〕 実施例 35において、 実施例 34で得られた 5-ブロモペンタンスルホニルク 口リ ド （精製物） 3. 74 g (1 5 mM) を用いた以外は、 実施例 35と同様の 方法で反応させ、 目的物 4. 1 8 gを無色結晶として得た （収率 98. 1 %)。 実施例 37 〔9 - プロモノナンスルホニルクロリ ドの製造〕
実施例 1 6において、 Org. Synth.. Coll. Vol. II, 558 または国際公開第 9 5 I 19345号パンフレツ トに記載の方法に従って調製した粗製の 9-プロモノナ ンスルホン酸ナトリウム 4. 70 g ( 1 5. 2 mM) および塩化チォニル 9m 1 (1 23mM) を用いた以外は、 実施例 1 6と同様の方法で反応させ、 得られた 粗製物 2. 74 gをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 ベンゼン一 n 一へキサン （1 : 2) より溶出させ、 以下の物性を有する 9-プロモノナンスル ホニルクロリ ド 1. 59 gを淡黄色油状物として得た （収率 34. 2%) 。
IR max (neat) cm _1： 1375 , 1166 (S02)
質量分析値 （C9H18BrC102S) EI ： m/z 305 ( M + +1) 、 CI ： m/z 30 5 ( M + +1)
EI-匪 (C9H18BrC102S + H + )
計算値 ： 304.9977、 実測値 ： 304.9985
Ή-NMR (CDCh) δ ： 1.36-1.55 (10H, m， CH2 x5), 1.83 - 1.93 (2H, m, Br CHzCI^), 2.01-2.11 (2H, m, SCH2CH2), 3.43 (2H. t, J=6.8 Hz, BrCH2), 3. 65-3.71 (2H. m, SCH2) 実施例 38 1 0-ブロモデカンスルホニルクロリ ドの製造〕 実施例 1 6において、 Org. Synth. , Coll. Vol. 【し 558 または国際公開第 9 5 I 19345 号パンフレツ トに記載の方法に従って調製した粗製の 1 0- プロモデ 力ンスルホン酸ナトリウム 3 0. 0 0 g ( 9 3mM) および塩化チォニル 5 4 m 1 ( 74 2 mM) を用いた以外は、 実施例 1 6と同様の方法で反応させ、 得られ た粗製物 2 0. 5 5 gをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 ベンゼン — n—へキサン （ 1 : 2) より溶出させ、 以下の物性を有する 1 0- プロモデカ ンスルホニルクロリ ド 5. 4 2 gを淡黄色油状物として得た （収率 1 8. 2%) o
IR max (neat) cm — 1375 , 1166 (S02)
質量分析値 （C1()H2。BrC102S) EI ： m/z 319 ( M+ +1) 、 CI ： m/z 31 9 ( M + +1)
EI-HRMS (C10H2oBrC102S + H+ )
計算値 ： 319.0133 、 実測値 ： 319.0124
Ή-NMR (CDCh) δ ： 1.34-1.55 (12H, ra. CH2x6). 1.83-1.92 (2H, m， Br CH2CH2.), 2.01-2.11 (2H, m, SCH2CH2), 3.43 (2H, t, J=6.8 Hz, BrCH2), 3. 65-3.70 (2H, m. SCH2) 実施例 3 9 〔 1 1 - プロモウンデカンスルホニルクロリ ドの製造〕
実施例 1 6において、 Org. Synth., Coll. Vol. II， 558 または国際公開第 9 5 I 19345 号パンフレツ トに記載の方法に従って調製した粗製の 1 1 - プロモウ ンデカンスルホン酸ナトリウ厶 8. 5 4 g (25mM) および塩化チォニル 1 5 m 1 (2 0 6 mM) を用いた以外は、 実施例 1 6と同様の方法で反応させ、 得ら れた粗製物 3. 7 9 gをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 ベンゼン 一 n—へキサン （ 1 : 1 ) より溶出させ、 以下の物性を有する 1 1 - プロモウン デカンスルホニルクロリ ド 2. 4 3 gを無色油状物として得た （収率 2 8. 8 %
) o IR レ max (neat) cm一1 : 1377 , 1166 (S02)
質量分析値 （CnH^BrClOzS) EI ： m/z 333 ( M+ + 1)、 CI ： m/z 3 33 ( + +1)
EI-H MS (C H22BrC102S + H+ )
計算値 ： 333.0289、 実測値 ： 333.0275
]H-NMR (CDC") δ ： 1.32-1.55 (14H, m, CH2 x7), 1.84-1.92 (2H, a Br CH2CH2), 2.01-2.12 (2H, m, SCH2CH_2), 3.43 (2H， t, J=6.8 Hz, BrCH2), 3. 65-3.70 (2H. m. SCH2) 実施例 4 0 〔 1 2 - プロモドデカンスルホニルクロリ ドの製造〕
実施例 1 6において、 Org. Synth., Coll. Vol. II, 558 または国際公開第 9 5 I 19345 号パンフレツ 卜に記載の方法に従って調製した粗製の 1 2_ プロモド デカンスルホン酸ナトリウ厶 3 2. 6 0 g ( 9 3mM) および塩化チォニル 5 8 m l (7 9 5 mM) を用いた以外は、 実施例 1 6と同様の方法で反応させ、 得ら れた粗製物 1 1. 0 6 gをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 ベンゼ ンー n—へキサン （ 1 : 2) より溶出させ、 以下の物性を有する 1 2- ブロモド デカンスルホニルクロリ ド 5. 8 8 gを無色結晶として得た （収率 1 8. 2%)0 融点 30 - 31°C (n—へキサン）
IR リ max (KBr) cm—1 ： 1360 , 1158 (S02)
質量分析値 （C12H24BrC102S) EI ： m/z 347 ( M+ H) 、 CI ： m/z 3 47 ( M + +1)
Ei-H MS (C12H24BrC102S + H+ )
計算値 ： 347.0446 、 実測値 ： 347.0441
Ή-NM (CDCh) δ ： 1.31-1.54 (16H, m, CH2 x8), 1.83-1.93 (2H, m, Br CH2CH2.), 2.01-2.12 (2H, m, SCH2CH_2). 3.43 (2H, t, J=6.8 Hz, BrCH2), 3. 65-3.70 (2H. m, SCH2) 元素分析値 (CI2H24BrC102S)
計算値 ： 41.44; H, 6.96、 実測値 ： C, 41.47; H, 7.02 実施例 4 1 CN- シクロプロピル- 9-プロモノナンスルホンアミ ドの製造〕 実施例 27において、 5- クロ口ペンタンスルホニルクロリ ドの代わりに 9- ブロモノナンスルホニルクロリ ド 1. 00 g (3. 2mM) およびシクロプロピ ルァミン 0. 4 1 g (7. OmM) を用いた以外は、 実施例 27と同様の方法で 反応させ、 以下の物性を有する N- シクロプロピル- 9-プロモノナンスルホン アミ ド 1. 02 gを無色結晶として得た （収率 97. 9%) 。
融点 60 - 62 °C (クロ口ホルム一 n—へキサン）
IR max (KBr) cm一1 ： 3274 (NH), 1315 , 1135 (S02)
質量分析値 （C12H24BrN02S) EI ： m/z 326 ( M + +1) 、 CI ： m/z 32 6 ( + +1)
EI-HR S (C12H24BrN02S + H + )
計算値 ： 326.0788、 実測値 ： 326.0797
Ή-NMR (CDC ) δ ： 0.67-0.76 (4Η, m, CHCH2X2), 1.34-1.49 (10H, m, C H2x5), 1.77 - 1.92 (4H, m， BrCH2CH2 ， SCHzCHi), 2.57-2.63 (1H, m， CH), 3.06-3.11 (2H, m, SCH2)， 3.42 (2H. t, J=6.8 Hz, BrCH2)， 4.62 (1H， brs, N H)
元素分析値 （C12H24BrN02S)
計算値 ： C, 44.17; H, 7.41; N, 4.29、 実測値 ： C, 44.30; H, 7.61; N, 4.53 実施例 42 〔N- シクロプロピル- 1 0-ブロモデカンスルホンアミ ドの製造 実施例 27において、 5- クロ口ペン夕ンスルホニルクロリ ドの代わりに 1 0 - ブロモデカンスルホニルクロリ ド 4 5 Omg ( 1. 4 1 mM) およびシクロプ 口ピルァミン 1 7 7mg ( 3， 1 OmM) を用いた以外は、 実施例 2 7と同様の 方法で反応させ、 以下の物性を有する N- シクロプロピル- 1 0- ブロモデカン スルホンアミ ド 4 6 7 mgを無色結晶として得た （収率 9 7. 5 %) 。
融点 57 - 60 °C (クロ口ホルム一 n—へキサン）
IR レ max (KBr) cm—1 ： 3273 (NH), 1317 . 1135 (S02)
質量分析値 （C13H26BrN02S) EI ： m/z 340 ( M+ +1) 、 CI ： m/z 34 0 ( M + +1)
EI-HRMS (C13H26BrN02S + H + )
計算値 ： 340.0945、 実測値 ： 340.0938
!H-N R (CDCh) δ ： 0.67-0.79 (4Η, m, CHC x2), 1.32-1.48 (12H, m, C H2 x6), 1.79 - 1.93 (4H, m, BrCH2CH_2 , SCHzCHz). 2.56-2.62 (1H， m, CH)， 3.06-3.11 (2H. m, SCH2). 3.42 (2H. t, J=6.8 Hz, BrCH2). 4.60 (1H， brs, N H)
元素分析値 (C13H26BrN02S)
計算値 ： C， 45.88; H, 7.70; N， 4.12、 実測値 ： C, 46.03; H, 7.59; N. 4.27 実施例 4 3 〔N- シクロプロピル- 1 1 - プロモウンデカンスルホンアミ ドの 製造〕
実施例 2 7において、 5- クロ口ペンタンスルホニルクロリ ドの代わりに 1 1 - ブロモウンデカンスルホニルクロリ ド 2. 2 9 g ( 6. 8 5mM) およびシク 口プロピルァミン 8 6 0mg ( 1 5. 1 mM) を用いた以外は、 実施例 2 7と同 様の方法で反応させ、 以下の物性を有する N- シクロプロピル- 1 1 - プロモウ ンデカンスルホンアミ ド 2. 3 3 gを無色結晶として得た （収率 9 6. 3%) 。 融点 71 - 73 °C (クロ口ホルム— n—へキサン） IR レ max (KBr) cm-1 ： 3274 (NH). 1317 , 1135 (S02)
質量分析値 （C14H28BrN02S) EI ： m/z 354 ( M + +1) 、 CI ： m/z 35 4 ( M + +1)
EI-HRMS (C14H28BrN02S + H + )
計算値 ： 354.1101 、 実測値 ： 354.1092
!H-■ (CDCh) δ ： 0.65-0.79 (4Η, m, CHCH2.X2), 1.31-1.48 (14H, m, C H2 x7), 1.74-1.92 (4H, m, BrCH2CH_2 , SCH2C¾_2), 2.57-2.62 (1H, m, CH). 3.06-3.11 (2H. m, SCH2), 3.42 (2H, t, J=6.8 Hz, BrCH2), 4.61 (1H, brs, N H) 実施例 44 CN- シクロプロピル- 12-プロモドデカンスルホンアミ ドの製 造〕
実施例 27において、 5- クロ口ペン夕ンスルホニルクロリ ドの代わりに 1 2 - ブロモドデカンスルホニルクロリ ド 2. 92 g (8. 4mM) およびシクロブ 口ピルアミン 1. 08 g (1 8. 5 mM) を用いた以外は、 実施例 27と同様の 方法で反応させ、 以下の物性を有する N- シクロプロピル- 1 2-プロモドデカ ンスルホンアミ ド 2. 99 gを無色結晶として得た （収率 96. 8%) 。
融点 71 - 73 °C (n—へキサン）
IR レ max (KBr) cm—1 ： 3274 (NH), 1318 , 1135 (S02)
質量分析値 （C16H3。BrN02S) EI ： m/z 368 ( M + +1) 、 CI ： m/z 36 8 ( M + +1)
EI-HRMS (C15H3。BrN02S十 H+ )
計算値 ： 368.1257、 実測値 ： 368.1261
Ή-NMR (CDCU) δ ： 0.66-0.79 (4Η, m, CHCH2 x2), 1.30 - 1.50 (16H, m, C H2 X8), 1.74-1.92 (4H， m， BrCH2C ， SCH2CH_2), 2.57-2.63 (1H, m， CH), 3.06-3.11 (2H, m. SCH2)， 3.43 (2H, t， J=6.8 Hz, BrCH2)， 4.58 (1H, brs, N H)
元素分析値 (Cl sH3oBrN02S)
計算値 ： C, 48.90; H, 8.21; N, 3.80 、 実測値 ： C, 49.18; H, 8.36; N, 4.08 実施例 45 CN- (2- ヒドロキシェチル） - 6- クロ口へキサンスルホンァ ミ ドの製造〕
実施例 2 5において、 エタノールァミン 3. 0 2 g (4 9. 5mM) を用いた 以外は、 実施例 2 5と同様の方法で反応させ、 目的化合物を無色油状物として 3 . 2 1 g (収率 8 7. 7 %) 得た。 実施例 4 6 CN- (3- ヒドロキシプロピル） - 6- クロ口へキサンスルホン ァミ ドの製造〕
実施例 25において、 エタノールァミンの代わりに n- プロパノールァミン 3 . 72 g (4 9. 5mM) を用いた以外は、 実施例 2 5と同様の方法で反応させ 、 目的化合物 3. 3 6 gを無色ロウ状物として得た （収率 8 6. 8 %) 。 実施例 4 7 CN- (2- ヒドロキシェチル） - 5- クロ口ペンタンスルホンァ ミ ドの製造〕
実施例 2 5において、 6- クロ口へキサンスルホニルクロリ ドの代わりに 5 - クロ口ペンタンスルホニルクロリ ド 3. 0 8 g ( 1 5mM) およびエタノールァ ミン 3. 0 2 g (4 9. 5 mM) を用いた以外は、 実施例 2 5と同様の方法で反 応させ、 目的化合物 2. 9 2 gを無色油状物として得た （収率 8 4. 6%) 。 実施例 4 8 CN- (3- ヒドロキシプロピル） - 5- クロ口ペンタンスルホン ァミ ドの製造〕 実施例 25において、 6- クロ口へキサンスルホニルクロリ ドの代わりに 5- クロ口ペンタンスルホニルクロリ ド 3. 08 g ( 1 5 mM) 、 エタノールァミン の代わりに n- プロパノールァミ ン 3. 72 g (4 9. 5 mM) を用いた以外は 、 実施例 25と同様の方法で反応させ、 目的化合物 3. 1 2 gを無色ロウ状物と して得た （収率 8 5. 2%) 。 実施例 49 CN- (2- ヒドロキシェチル） - 6- クロ口へキサンスルホンアミ ドの製造〕
エタノールァミンし 37 g (22mM) のジェチルエーテル 1 5m l懸濁液 に、 水酸化ナトリウム 0. 60 g ( 1 5mM) を加え、 氷冷下、 6—クロ口へキ サンスルホニルクロリ ド 3. 29 g ( 1 5mM) のジェチルエーテル 1 5m 1溶 液を滴下した後、 室温にて攪拌した。 反応終了後、 酢酸ェチル 50m lで抽出し 、 得られた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 次に、 溶媒を減圧下にて 留去し、 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム 一メタノール （20 ： 1) 混液より溶出させ、 目的化合物 2. 94 gを無色油状 物として得た （収率 80. 4%) 。 以上の結果から、 実施例の方法によれば、 ハロゲノアルキルスルホンアミ ド誘 導体を効率よく得ることができることがわかる。 均等物
当業者であれば、 単なる日常的な実験手法によって、 本明細書に記載された発 明の具体的態様に対する多くの均等物を認識し、 あるいは確認することができる であろう。 そのような均等物は、 下記請求の範囲に記載されるような本発明の範 疇に含まれるものである。 産業上の利用可能性
本発明の製造方法によれば、 抗アレルギー剤等として有用なジァザシクロアル カンアルキルスルホンァミ ド誘導体を製造するための中間体であるハロゲノアル キルスルホンアミ ド誘導体を経済性よく工業的に有利に製造することができる。

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （II) ：
X1 - Y-S〇2 C 1 ' (II)
(式中、 X1 は塩素原子または臭素原子、 Yは炭素数 5〜1 2のアルキレン基を 示す） で表されるハロゲノアルキルスルホニルク πリ ドを、 一般式 （【U)：
R
HN (III)
R
(式中、 R1 は炭素数 1〜4のヒドロキシアルキル基または炭素数 3〜8のシク 口アルキル基、 R2 は水素原子、 直鎖状もしくは分技鎖状の炭素数 1〜6のアル キル基、 炭素数 1 ~4のヒドロキシアルキル基、 炭素数 3〜8のシクロアルキル 基、 またはフヱニル環上の置換基として炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1〜 4のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 トリフルォロメチル基、 二 トロ基およびァミノ基からなる群より選ばれた基 1〜3個を有していてもよいフ ェニル基を示す） で表されるァミンと反応させることを特徴とする、 一股式 （la ) ：
P 1
X1— Y— S〇2 N T (la)
R2
(式中、 R1 、 R2 、 X1 および Yは前記と同じ） で表されるハロゲノアルキル スルホンアミ ド誘導体の製造方法。
2. ハロゲノアルキルスルホニルクロリ ドとァミンとを無機塩基の存在下で反 応させる請求項 1記載のハロゲノアルキルスルホンァミ ド誘導体の製造方法。
3. 無機塩基がアル力リ金属水酸化物である請求項 2記載のハロゲノアルキル スルホンアミ ド誘導体の製造方法。
4. 無機塩基の量がハロゲノアルキルスルホニルクロリ ド 1モルに対して 1〜 1. 5モルである請求項 2記載のハロゲノアルキルスルホンアミ ド誘導体の製造 方法。
5. アミンの量がハロゲノアルキルスルホニルクロリ ド 1モルに対して 1〜3 モルである請求項 4記載のハロゲノアルキルスルホンァミ ド誘導体の製造方法。
6. 一般式（ΙΠ) で表されるァミンにおいて、 R1 が炭素数 1〜4のヒドロキ シアルキル基であり、 R2 が水素原子である請求項 1記載のハロゲノアルキルス ルホンアミ ド誘導体の製造方法。
7. 一般式（III) で表されるァミンにおいて、 R1 が炭素数 3〜8のシクロア ルキル基であり、 R2 が水素原子である請求項 1記載のハロゲノアルキルスルホ ンアミ ド誘導体の製造方法。
8. 一般式 （Ila)：
B r一 Y - S02 C 1 (Ila) (式中、 Yは炭素数 5〜8のアルキレン基を示す） で表されるハロゲノアルキル スルホニルクロリ ド。
9 . 一般式 （IV) ：
Figure imgf000053_0001
(式中、 Yは炭素数 5〜8のアルキレン基を示す） で表されるプロモアルキルス ルホン酸ナトリウムをクロル化剤と反応させることを特徴とする、 一般式 （I la)
Figure imgf000053_0002
(式中、 Yは前記と同じ） で表されるハロゲノアルキルスルホニルクロリ ドの製 造方法。
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