WO1998035968A1

WO1998035968A1 - Produits therapeutiques/prophylactiques des maladies respiratoires

Info

Publication number: WO1998035968A1
Application number: PCT/JP1997/004878
Authority: WO
Inventors: Takayuki Namiki; Masayuki Yuasa; Takako Takakuwa; Satoshi Ichinomiya; Masashi Tamai; Naoki Hiyama; Yukio Kawazu; Tomoaki Yahiro; Mayumi Sugio
Original assignee: Pola Chemical Industries, Inc.
Priority date: 1997-02-14
Filing date: 1997-12-26
Publication date: 1998-08-20
Also published as: CA2279641A1; AU727572B2; NO993911D0; NO993911L; JP4192250B2; EP0976754A4; EP0976754B1; DE69729890T2; EP0976754A1; ATE271051T1; DE69729890D1; AU8705198A

Description

明細書呼吸器疾患治療 ·予防用医薬技術分野

本発明は医薬に関し、特に喘息に代表される呼吸器疾患の治療 ·予防用医薬及び新規ピロロビラゾロピリミジン誘導体に関する。

背景技術

喘息等に代表される呼吸器疾患の予防 ·治療は、現在、テオフィリンに代表されるキサンチン系気管支拡張剤による気管支拡張が主として行われており、その他には、塩酸エフェドリン等のべ一夕受容体興奮薬を対症的に用いる程度であつた。

し力、しな力くら、上記の薬剤は、何れも副作用が大きく、問題であった。しかし、これらの薬剤に代わる優れた薬剤が見出されていないため、やむをえずこれらの薬剤を投与せざるを得なかつた。

一方、ピロ口 [3, 2- e] ピラゾ口 Π, 5— a] ピリミジン骨格を有する化合物としては、 3—シァノー 5—メチルピロ口 [3, 2-e] ピラゾ口 [1， 5一 a] ピリミジン類に優れた血管拡張作用及び気管（支）拡張作用のあることが知られている（特公平 6— 88 9 99号公報）。しかしながら、この化合物は血圧降下作用などの循環器に対する作用と気管（支）に対する作用の分離が困難であり、気管（支）に対して選択的に作用する薬剤の開発が望まれていた。

従って本発明の目的は、副作用が少なく、呼吸器疾患の予防 ·治療効果に優れた医薬を提供することにある。発明の開示斯かる実情に鑑み本発明者は、呼吸器疾患の予防 ·治療に有効な化合物を求めて、合成、スクリーニング等鋭意研究を行なったところ、下記一般式（ 1 ) で表される化合物又はその塩が、優れた気管（支）拡張作用及び気道収縮抑制作用を有し、かつ、循環器に対する作用が弱いので呼吸器疾患の予防 ·治療薬として有用であることを見出し本発明を完成した。

すなわち、本発明は、次の一般式（ 1 )

[式中、 R ¹ は炭素数 1〜1 0の直鎖、分岐鎖又は環状構造を有するアルキル基を示し； R ² は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しているアルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基又はアルキル力ルバモイル基を示す]

で表されるピロロビラゾロピリミジン誘導体又はその塩を有効成分とする呼吸器疾患治療 ·予防用医薬を提供するものである。

また、本発明は上記一般式（ 1 ) で表される化合物又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する呼吸器疾患治療 ·予防用医薬組成物を提供するものである。

また、本発明は上記一般式（ 1 ) で表される化合物又はその塩の呼吸器疾患治療 ·予防用医薬としての使用を提供するものである。

さらに、本発明は上記一般式 ( 1 ) で表される化合物又はその塩の有効量を投与することを特徴とする呼吸器疾患の処置方法を提供するものである。

また、上記一般式 ( 1 ) で表される化合物のうち、次の一般式（ 1 A) で表される化合物は、文献未記載の新規化合物である。従って、本発明は、さらに一般式（ 1 A)

[式中、ま炭素数1〜1 0の直鎖、分岐鎖又は環状構造を有するアルキル基を示し（ただし、 t e r t一ブチル基を除く）； R^2Aはハロゲン原子、置換基を有しているアルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基又はアルキル力ルバモイル基を示す] で表されるピロロビラゾロピリミジン誘導体又はその塩を提供するものである。発明を実施するための最良の形態

上記一般式（ 1) 中、 R¹ は炭素数 1〜1 0の直鎖、分岐鎖又は環状構造を有するアルキル基である。また、 R^1Aは該 R¹ から t e r t—ブチル基を除いた基である。 R¹ は具体的には、例えば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、ィソプロピル基、シクロプロピル基、 n—ブチル基、ィソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基、シクロブチル基、 n—ペンチル基、イソペンチル基、 1一ェチルプロピル基、 t e r t—アミル基、シクロペンチル基、 n—へキシル基、シクロへキシル基、 n—へプチル基、シクロへプチル基等が挙げられる。二のうち、 R¹ としてはイソプロピル基、シクロプロピル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基、シクロブチル基、 1—ェチルプロピル基、 t e r t—アミル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基が好ましい。また、 R^1Aとしては、これらの基から t e r t—ブチル基を除いた基が好ましい。

R² 及び R^2Aで示されるハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられ、これらのうちフッ素原子、塩素原子が好ましい。置換基を有するアルキル基としては、アルコキシアルキル基、ァリールォキシアルキル基、ァラルキルォキシアルキル基、モノもしくはジアルキル一アミノアルキル基、環状アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基が挙げられ、このうち、

— ,。アルコキシ—Cい！。アルキル基、フエノキシ—C , - !。アルキル基、フエ二ルー d—4アルキルォキシ一 d - !。アルキル基、モノもしくはジー（ぃ！。アルキル—アミノー C i - _{i 0}アルキル基、環状ァミノ— C - i Oアルキル基、ヒドロキシー

— ,。アルキル基が好ましい。具体的にはメトキシメチル基、エトキシメチル基、ベンジロキシメチル基、フエノキシメチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチル了ミノメチル基、モルホリノメチル基、ピペラジノメチル基、

4ーメチルビペラジノメチル基、ヒドロキシメチル基等が挙げられる。

また置換基を有していてもよいアミノ基としては、アミノ基、モノもしくはジアルキル—アミノ基、環状アミノ基、ハロゲン原子が置換していてもよいアルキルスルホニルァミノ基、ァリールスルホニルァミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、ァリールカルボニルァミノ基、置換基を有していてもよいウレイド基、置換基を有していてもよいチォゥレイド基、置換基を有していてもよいヒドラジノ基が挙げられる。ここでハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。また、ウレイド基、チォウレイド基、ヒドラジノ基の置換基としては、直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基等が挙げられ、これらのうち炭素数 1〜1 0のものが好ましい。これらの置換基を有していてもよいァミノ基としては、アミノ基、モノもしくはジ一じい！。アルキルアミノ基、 3〜6 員環の環状アミノ基、 Cい _{1 0}アルキルスルホニルァミノ基、 Cい _{1 0}ハロゲノアルキルスルホニルァミノ基、ベンゼンスルホニルァミノ基、 d - i。アルキルカルボニルァミノ基、 C s— C _{1 0}ァリールカルボニルァミノ基、 _{1 0}アルキルウレィド基、。アルキルチオウレイド基、 d— 1 0アルキルヒドラジノ基が好ましレ、。さらに、置換基を有していてもよいアミノ基の具体例としては、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、シクロプ口ピルァミノ基、シクロプチルァミノ基、ピロリジノ基、ピぺリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、メタンスルホニルァミノ基、トリフルォロメタンスルホニルァミノ基、ベンゼンスルホニルァミノ基、ァセチルァミノ基、ベンゾィルァミノ基、ウレイド基、メチルウレイド基、チォウレイド基、メチルチオウレイド基、ヒドラジノ基、メチルヒドラジノ基等が挙げられる。

またアルコキシカルボニル基としては、総炭素数 2〜1 1のアルコキシカルボニル基が好ましく、総炭素数 2〜7のアルコキシカルボニル基がより好ましい。当該アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキンカルボニル基、ィソプロピルォキシカルボニル基等が挙げられる。

また、アルキル力ルバモイル基としては、総炭素数 2〜1 1のアルキル力ルバモイル基が好ましく、総炭素数 2〜 7のアルキル力ルバモイル基がより好ましい。当該アルキル力ルバモイル基としては、メチルカルバモイル基、ェチルカルバモィル基、イソプロピル力ルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジェチルカルバモイル基等が挙げられる。

このうち、 R² としてはァミノ基、ハロゲン原子（特に塩素原子）及び水素原子が好ましい。また R^2Aとしては、アミノ基及びハロゲン原子（特に塩素原子）が好ましい。

化合物（ 1 ) の具体的な化合物としては、例えば、

3—シァノ一 8—シクロペンチル一 6, 7—ジヒドロー 8 H—ピロ口 [3， 2 - e] ピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリミジン（化合物 1 ) 、

8— s e c—ブチル一 3—シァノ一 6， 7—ジヒドロー 8 H—ピロ口 [ 3 , 2— e] ピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリミジン（化合物 2) 、

3—シァノ一 6， 7—ジヒドロ一 8—イソプロピル一 8 H—ピロ口 [ 3， 2— e] ピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリミジン、

3—シァノ一 8—シクロプロピル一 6， 7—ジヒドロー 8 H—ピロ口 [3， 2— e] ピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリミジン、 3—シァノー 8—シクロブチル一 6， 7—ジヒドロ一 8 H—ピロ口 [ 3， 2— e] ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリミジン、

3—シァノー 6, 7—ジヒドロ一 8— ( 1 —ェチルプロピル）一 8 H—ピロ π [3, 2 - e] ピラゾ口 [ 1 , 5 - a] ピリミジン、

3—シァノー 8—シクロへキシル一 6， 7—ジヒドロ一 8 H—ピロ口 [3, 2 - e] ピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリミジン、

5—クロロー 3—シァノー 8—シクロペンチル一 6， 7—ジヒドロー 8 H—ピロ口 [ 3， 2 - e] ピラゾ口 [ 1， 5— a ] ピリミジン（化合物 3 ) 、

8— s e c—ブチル一 5—クロロー 3—シァノ一 6， 7—ジヒドロー 8 H—ピロ口 [ 3， 2— e] ピラゾ□ [ 1， 5— a] ピリミジン（化合物 4 ) 、

5—クロ口一 3—シァノー 6， 7—ジヒドロ一 8—イソプロピル一 8 H—ピロ口 [3, 2 - e] ピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリミジン、

5—クロロー 3—シ了ノー 8—シクロプロピル一 6 , 7—ジヒドロ一 8 H—ピロ口 [ 3 , 2— e ] ピラゾ口 [ 1 , 5 - a] ピリミジン、

5—クロ口一 3—シァノ一 8—シクロブチル一 6， 7—ジヒドロ一 8 H—ピロ口 [3, 2— e] ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリミジン、

5—クロロー 3—シァノー 6, 7—ジヒドロー 8— ( 1 —ェチルプロピル）一 8 H—ピロ口 [ 3 , 2 - e] ピラゾ口 [ 1， 5 - a] ピリミジン、

5—クロ口一 3—シァノー 8—シクロへキシル一 6, 7—ジヒドロー 8 H—ピロ口 [3， 2 - e] ピラブロ [ 1 , 5 - a] ピリミジン、

5—アミノー 3—シァノ一 8—シクロペンチルー 6, 7—ジヒドロー 8 H—ピロ口 [ 3， 2 - e] ピラゾ口 [ 1， 5 - a] ピリミジン（化合物 5 ) 、

5—ァミノ一 3—シァノー 8—シクロへキシル一 6, 7—ジヒドロ一 8 H—ピロ口 [ 3， 2— e ] ピラゾ口 [ 1， 5— a ] ピリミジン（化合物 6 ) 、

5—アミノー 8— s e c—ブチルー 3—シァノ一 6， 7—ジヒドロ一 8 H—ピロ口 [3， 2— e] ピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリミジン（化合物 7) 、 5—ァミノ一 3—シァノー 6， 7—ジヒドロー 8—イソプロピル一 8 H—ピロ口 [3， 2 - e] ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリミジン、

5—アミノー 3—シァノー 8—シクロプロピル一 6， 7—ジヒドロ一 8 H—ピロ口 [3, 2 - e] ピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリミジン、

5—アミノー 3—シァノー 8—シクロブチルー 6 , 7—ジヒドロー 8 H—ピロ口 [3， 2— e] ピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリミジン、

5—アミノー 3—シァノ一 6， 7—ジヒドロー 8— （ 1 —ェチルプロピル）一

8 H—ピロ口 [3, 2 - e] ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリミジン、

3—シァノ一 8—シクロペンチル一 6， 7—ジヒドロー 8 H—ピロ口 [3, 2— e] ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリミジン一 5—力ルボン酸（化合物 8 ) 、

3—シァノ一 8—シクロへキシル一 6, 7—ジヒドロー 8 H—ピロ口 [3, 2 - e] ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリミジン一 5—力ルボン酸（化合物 9) 、

8— s e c—ブチル一 3—シァノー 6， 7—ジヒドロー 8 H—ピロ口 [ 3， 2 - e] ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリミジン— 5—力ルボン酸（化合物 1 0) 、

3—シァノ一 6, 7—ジヒドロ一 8—イソプロピル一 8 H—ピロ□ [ 3， 2— e] ピラブロ [ 1， 5 - a] ピリミジン一 5—カルボン酸、

3—シァノー 8—シクロプロピル一 6 , 7—ジヒドロー 8 H—ピロ口 [ 3, 2 - e] ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリミジン一 5—力ルボン酸、

3—シァノー 8—シクロブチル一 6， 7—ジヒドロー 8 H—ピロ口 [ 3, 2 - e] ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリミジン一 5—カルボン酸、

3—シァノ一 6， 7—ジヒドロ一 8— ( 1 —ェチルプロピル）一 8 H—ピ

[3， 2 - e] ピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリミジン一 5—カルボン酸、ェチル 3—シァノー 8—シクロペンチル一 6， 7—ジヒドロ一 8 H—ピロ口

[3, 2— e] ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリミジン一 5—カルボキシレート（化合物 1 1 ) 、

ェチル 3—シ了ノー 8—シクロへキシル一 6， 7—ジヒドロー 8 H—ピロ口 [3, 2 - e] ピラゾ口 [ 1, 5 - a] ピリミジン一 5—カルボキシレート（化合物 1 2 ) 、

ェチル 8 _ s e c—ブチルー 3—シァノ一 6, 7—ジヒドロー 8 H—ピロ口 [3， 2 - e] ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリミジン一 5—カルボキンレート（化合物 1 3 ) 、

ェチル 3—シァノ一 6， 7—ジヒドロ一 8—イソプロピル一 8 H—ピロ口 [ 3,

2— e] ピラブロ [ 1, 5— a] ピリミジン一 5—カルボキジレート、

ェチル 3—シァノー 8—シクロプロピル一 6 , 7—ジヒドロ一 8 H—ピロ口

[3, 2 - e] ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン一 5—カルボキシレ一ト、ェチル 3—シァノ一 8—シクロブチルー 6， 7—ジヒドロー 8 H—ピロ口 [3， 2— e] ピラゾ口 [ 1, 5 - a] ピリミジン一 5—カルボキンレート、

ェチル 3—シァノー 6， 7—ジヒドロ一 8— （ 1—ェチルプロピル）一 8 H— ピロ口 [3, 2 - e] ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン一 5—カルボキシレー卜、

8— t e r t—ブチルー 3—シァノ一 6, 7—ジヒド□— 8 H—ピロ口 [ 3 , 2 一 e ] ピラブロ [ 1， 5— a ] ピリミジン（化合物 1 4) 、

8— t e r t一プチルー 5—クロ口一 3—シァノ一 6， 7—ジヒドロ一 8 H—ピロロ [ 3 , 2 - e] ピラゾ口 [ 1， 5— a ] ピリミジン（化合物 1 5) 、

5—ァミノ一 8— t e r t—ブチル一 3—シァノー 6， 7—ジヒドロ一 8 H—ピロロ [3, 2— e] ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリミジン（化合物 1 6) 、

8— t e r t—ブチル一 3—シァノ一 6， 7—ジヒドロ一 8 H—ピロ口 [ 3， 2 一 e ] ピラゾ口 [ 1 , 5— a ] ピリミジン— 5—力ルポン酸（化合物 1 7) 、ェチル 8— t e r t—ブチルー 3—シァノー 6， 7—ジヒドロー 8 H—ピロ口 [3， 2 - e] ピラゾ口 [ 1， 5 - a] ピリミジン一 5—カルボキンレート（化合物 1 8 ) 、

8 - s e cーブチル一 3—シァノ一 6, 7—ジヒド□— 5—メ 8 H—ピロ口 [3, 2— e] ピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリミジン

8 - s e cーブチル一 3—シァノ一 6， 7—ジヒドロー 5—ェ

8 H—ピロ口 [ 3, 2— e ] ピラゾ口 [ 1， 5— a ] ピリミジン、

5一ベンジロキシメチルー 8— s e c—ブチルー 3—シァノ一 6， 7 □ — 8 H—ピロ口 [3, 2 - e] ピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリミジン、

8— s e c—ブチル一 3—シァノ一 6， 7—ジヒドロー 5—フエノ

8 H—ピロ口 [3， 2— e] ピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリミジン、

5—ァミノメチルー 8— s e c—ブチルー 3—シァノ一 6， 7—ジヒドロ一 8 H 一ピロ口 [3, 2 - e] ピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリミジン、

8 - s e c—ブチルー 3—シァノー 6 , 7—ジヒドロー 5— メチル — 8 H—ピロ口 [3， 2— e] ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリ

8 - s e c—ブチル一 3—シァノ一 6, 7—ジヒドロ一 5—ジメチルァミノメチルー 8 H—ピロ口 [3, 2 - e] ピラゾ口 [ 1， 5— a ] ピリミジン、

8 - s e cーブチルー 3—シァノー 6, 7—ジヒドロ一 5—モルホリノメチルー 8 H—ピロ口 [3, 2— e] ピラブロ [ 1 , 5— a] ピリミジン、

8— s e c—ブチル一 3—シ了ノ一 6, 7—ジヒドロ一 5—ピペラジノメチル一 8 H—ピロ口 [3， 2— e] ピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリミジン、

8— s e c—ブチル一 3—シァノー 6 , 7—ジヒドロ一 5— （ 4—メチルピペラジノメチル）一 8 H—ピロ口 [ 3， 2— e ] ピラゾ口 [ 1， 5— a ] ピリミジン、 8 - s e c—ブチルー 3—シァノ一 6， 7—ジヒドロー 5—ヒドロキシメチル一 8 H—ピロ口 [3, 2 - e] ピラゾ口 [ 1 , 5 - a] ピリミジン、

8— s e cーブチルー 3—シァノー 6, 7—ジヒドロー 5—メチルァミノー 8 H 一ピロ口 [3， 2 - e] ピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリミジン、

8 - s e cーブチル一 3—シァノー 6, 7—ジヒドロー 5—ェチルァミノー 8 H 一ピロ口 [3， 2 - e] ピラゾ□ [ 1 , 5 - a] ピリミジン、

8 - s e c—ブチルー 3—シ了ノ一 6, 7—ジヒドロ一 5 —ジメチルァミノー 8 H—ピロ口 [ 3， 2— e] ピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリミジン、

8— s e c—ブチル一 3—シァノ一 5—ジェチルァミノ一 6, 7—ジヒドロー

8 H—ピロ口 [3, 2— e] ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリミジン、

8 - s e c—ブチル一 3—シァノー 5—シク πプロピルァミノー 6 , 7—ジヒドロー 8 H—ピロ口 [3， 2— e] ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリミジン、

8 - s e cーブチルー 3—シァノ一 5—シクロブチルァミノ一 6, 7—ジヒドロ

— 8 H—ピロ口 [ 3， 2— e ] ピラゾ口 [ 1， 5— a ] ピリミジン、

8— s e c—ブチル一 3—シァノ一 6, 7—ジヒドロー 5 -ピロリジノ一 8 H— ピロ口 [3, 2 - e] ピラゾ口 [ 1 , 5 - a] ピリミジン、

8— s e c—ブチル一 3—シァノ一 6 , 7—ジヒドロー 5—ピペリジノ一 8 H— ピロ口 [3, 2 - e] ピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリミジン、

8— s e c—ブチル一 3—シァノー 6， 7—ジヒドロー 5—モルホリノー 8 H— ピロ口 [3， 2 - e] ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリミジン、

8 - s e cーブチルー 3—シァノ一 6， 7—ジヒドロ一 5—ピペラジノ一 8 H— ピロ口 [3, 2 - e] ピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリミジン、

8 - s e c—ブチル一 3—シァノー 6, 7—ジヒドロー 5—メタンスルホニルァミノー 8 H—ピロ口 [ 3， 2 - e] ピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリミジン、

8 - s e cーブチル一 3—シァノ一 6， 7—ジヒドロー 5 _ トリフルォロメタンスルホニルァミノ一 8 H—ピロ口 [3, 2 - e] ピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリミ

5一ベンゼンスルホニルァミノ一 8— s e c—ブチルー 3—シァノー 6, 7—ジヒドロー 8 H—ピロ口 [3, 2 - e] ピラゾ口 [ 1 , 5— a ] ピリミジン、

5ーァセチルァミノ一 8— s e c—ブチルー 3—シァノ一 6， 7—ジヒドロ一

8 H—ピロ口 [3， 2 - e] ピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリミジン、

5—ベンゾィル了ミノ一 8— s e c—ブチルー 3—シァノ一 6， 7—ジヒドロー

8 H—ピロ口 [ 3， 2 - e] ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリミジン、 8 - s e cーブチル一 3—シァノ一 6, 7—ジヒドロ一 5—ゥレイド一 8 H—ピ οα [ 3， 2— e] ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリミジン、

8— s e c—ブチル一 3—シァノ一 6， 7—ジヒドロー 5

8 H—ピロ口 [ 3 , 2 - e] ピラゾ口 [ 1 , 5— a ] ピリミ

8— s e c—ブチルー 3—シァノ一 6, 7—ジヒドロ一 5—チォゥレイド一 8 H —ピロ口 [3， 2— e] ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリミジン、

8 - s e cーブチルー 3—シァノ一 6， 7—ジヒドロ一 5—メチルチオゥレイド一 8 H—ピロ口 [3, 2— e] ピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリミジン、

8 - s e cーブチル一 3—シァノ一 6， 7—ジヒドロ一 5—ヒドラジノ一 8 H— ピロ口 [3， 2— e] ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリミジン、

8— s e c—ブチル一 3—シァノ一 6, 7—ジヒドロ一 5—メチルヒドラジノ一 8 H—ピロ口 [3， 2 - e] ピラブロ [ 1， 5— a] ピリミジン

等が例示できる。

また、本発明で用いることのできる塩としては、生理的に許容しうるものであれば特段の限定はされず、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸等の鉱酸塩；クェン酸、蓚酸、フマール酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸塩；炭酸塩等が好ましく例示できる。

又、化合物（ 1 ) は、水和物等の溶媒和物も包含する。

一般式（ 1 ) において R² が置換基を有していてもよいアミノ基、アルコキシカルボニル基である化合物は、例えば、次の反応式に従って製造することができる。

[式中、 R' 、 R² は前記と同じものを示し、 R³ はアルキル基を示し、 Xはハロゲン原子を示す。 ]

先ず、あらかじめアルコキシカルボニル基が導入された化合物（3) 又はその互変異性体に、塩化ホスホリル等のハロゲン化剤を反応させてジハロゲン体

(2) に変換し、これにアミン類（H₂N— R¹ ) を作用させて閉環することにより、 R² がアルコキシカルボニル基である化合物（ 1 ) が得られる。次いでこの化合物のアルコキシカルボ二ル基を加水分解することにより、 R² がカルボキシル基である化合物（ 1 ) が得られる。更に、 R² がカルボキシル基である化合物（ 1 ) をクルチウス転位反応を利用してァミノ化し、所望に応じて常法によりァミノ基に置換基を導入することにより R ² が置換基を有していてもよいアミノ基である化合物（ 1 ) を得ることができる。

ここで化合物（ 3 ) の互変異性体としては、次の構造のものが挙げられる。 R ³

ここで化合物（3 ) は、次の方法（a ) により製造することができる ₍ 方法（a )

R³

[式中、 R ³ はアルキル基を示す。 ]

すなわち、 3—ァミノ一 4 一シァノピラゾールとアルキル（テトラヒドロ一 2 一ォキソ— 3—フリル）グリオキジレートとをルイス酸等を触媒として縮合させ、続いてアルカリ処理することにより閉環すれば化合物（3 ) 又はその互変異性体を得ることができる。

また、上述したアルキル（テトラヒドロー 2 —ォキツー 3 —フリル）グリオキシレートは、 7—プチロラクトンと蓚酸ジエステルをアルカリ触媒の存在下反応させることにより得られる。一般式（1 ) において R² が水素原子又はハロゲン原子である化合物は、例えば、次の反応式に従って製造することができる。

[式中、 R¹ は前記と同じものを示し、 Xはハロゲン原子を示す]

すなわち、式（5) で表される化合物又はその互変異性体にォキシ塩化リンに代表されるハロゲン化試薬を作用させて、トリハロゲン化化合物（4) を製造する。さらに化合物（4) にァミン類（H₂N— R¹ ) を作用させて閉環することにより、 R² がハロゲン原子である化合物（ 1 ) が得られる。次いでこの化合物のハロゲン原子で置換された部位を還元することにより R ² が水素原子である化合物（ 1) が得られる。

ここで化合物（5) の互変異性体としては、次の構造のものが挙げられる。

で化合物（5) は、次の方法（b) により製造することができる ( 方法 ( b )

TBDMSiO

-COOEt

TBDMSiO COOEt

[式中、 T B DMS iは、 t e r t—プチルジメチルシリル基を示す。 ] すなわち、ブロモエタノールを、 t e r t—ブチルジメチルシリルクロリドで t e r tーブチルジメチルシリル化した後、ナトリウムエトキシド等のアルカリの存在下、マロン酸ジェチルを縮合させ、次いでこれを 3—アミノー 4一シァノピラゾールと反応させれば、化合物（5 ) を得ることができる。

上記一般式（ 2 ) 、（ 3 ) 、（ 4 ) 及び（ 5 ) の化合物を含む下記一般式

( 6 )

[式中、 Wは水酸基、ハロゲン原子又はアルキル基部位が炭素数 1〜1 0の直鎖、分岐鎖又は環状構造を有するァルキル基であるアルコキシカルボ二ル基を示し、 Υは水酸基又はハロゲン原子を示し、 Ζは水酸基又はハロゲン原子を示す。 ] で表されるピラゾ口ピリミジン誘導体又はその互変異性体は、本発明化合物

( 1 ) の製造中間体として重要な化合物である。一般式（6) で表される化合物を例示するならば、例えば、ェチル 3—シァノー 6— ( 2—ヒドロキシェチル）ビラゾロ [ 1， 5— a ] ピリミジン一 7 ( 4 H) 一オン一 5—カルボキシレート、ェチル 7—クロロー 6— （2—クロロェチル）一 3—シァノピラゾ口 [ 1, 5— a] ピリミジン一 5—カルボキシレ —ト、 6— （2—クロロェチル）一 3—シァノー 5, 7—ジクロロビラゾロ [ 1， 5 - a] ピリミジン、 3—シァノ一 5—ヒドロキシ一 6— （ 2—ヒドロキシェチル）ピラゾ口 [1， 5 - a] ピリミジン一 7 (4H) —オン等が挙げられる。本発明化合物（ 1 ) は、化合物（2) 又は（4) に、アミン類 [H₂N— R¹] を反応させ閉環せしめ、さらに所望に応じて R² 部位を変換することにより製造することができる。

ここでアミン類は、化合物（2) 又は（4) に対して通常 1. 0〜1 0. 0モル、好ましくは 1. 0〜2. 5モル用いられる。反応の触媒としては 3級有機ァミン、無機塩基が用いられ、具体的に例示すれば N， N—ジイソプロピルェチルァミン、トリェチルァミン、無水炭酸力リゥム、無水炭酸ナトリゥムなどが挙げられる。これらの触媒は化合物（2) 又は（4) に対して通常 0. 5〜3 0. 0 モル、好ましくは 2. 0〜5. 0モル用いられる。また、原料ァミンである R'-NH₂ を大過剰用いることにより触媒を不要とすることもできる。反応に用いる溶媒は 2つの原料を溶解させることのできる非水溶媒であれば、特に限定されず、具体的には、 N， N—ジメチルホルムアミド、クロ口ホルム、ジクロロメタンなどが挙げられる。溶媒の使用量は、具体的にはこれら原料化合物に対して 5〜1 0 0倍量あればよい。またこれらの溶媒は単独で用いることも可能であるし、 2種以上を組み合わせて用いることも可能である。溶媒の選択は、原料化合物及び触媒の物性に適合させて行えばよい。本製造法の反応温度については室温〜沸点付近の温度まで何れの温度でもよいが、好ましいのは室温である。本製造法の反応時間は種々の条件により異なるが、 3 0分〜 3 0日間を要する。反応の後処理と精製法については一般的な方法、例示すれば水によるクェンチ、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等を適切に組み合わせて行うのが好ましい。これらの操作より、化合物（2) から R² がアルコキシカルボニル基の化合物（ 1) 力、化合物（4) から R² がハロゲン原子である化合物（ 1 ) が得られる。

R² がカルボキシル基である化合物（ 1 ) は、 R² がアルコキシカルボニル基である化合物を加水分解することにより得られる。加水分解は原料をテトラヒド口フラン、エタノール等の極性溶媒もしくはこれらの混液と水酸化ナトリゥ厶等のアル力リ水溶液を合わせたものに加え、氷冷〜室温〜沸点付近で反応させることにより遂行される。

R² がァミノ基である化合物（ 1 ) は、 R² がカルボキシル基である化合物を原料として製造することができる。先ず、 R² がカルボキシル基である化合物（ 1 ) にアセトン、クロ口ホルム、ジクロロメタン等の溶媒中、塩基性触媒の存在下、ハロゲン化蟻酸エステルを作用させ、混合酸無水物誘導体と為す。反応溶媒は非水溶媒であり且つ水酸基等の活性基を持たないものが求められ、また常法により乾燥したものを用いることが好ましい。塩基性触媒としては 3級ァミンが好ましく、トリェチルァミンがさらに好ましい。ハロゲン化蟻酸エステルとしてはクロ口蟻酸ェチル、クロ口蟻酸ィソプロピルが好ましい。混合酸無水物と為す反応では反応温度は一 20°C〜室温程度が好ましい。混合酸無水物は単離せず、そのままアジドイオンと反応させる。アジドイオン源としては、アジ化ナトリウムを用いることが好まれる。このものの水溶液を前述の混合酸無水物が生成した溶液に注ぎ込むことでァシルアジド誘導体が得られる。このときの反応温度は一 20°C〜室温程度が好ましい。ァシルアジド誘導体は濾取等の操作で未精製のまま単離される。ァシルアジド誘導体はやや水分を含んだままトルエン等の溶媒に加え、加熱撹拌により転位反応を促進させ、ァミノ基への変換が完成される。

R² が水素原子である化合物（ 1) は、 R² がハロゲン原子である化合物を原料として製造することができる。先ず、 R² がハロゲン原子である化合物を還元するのだが、ハロゲン原子の部位を選択的に還元することが望まれる。具体的には R² がハロゲン原子である化合物（ 1) をメタノール等のアルコール若しくはメタノール等のアルコールとテトラヒドロフラン等の不活性溶媒の混液に溶解し、次いで塩化パラジウムと水素化ホウ素ナトリウムを適量加えて氷冷〜室温程度で数分〜数時間作用させることにより還元反応が完遂される。反応の後処理と精製法については一般的な方法、例示すれば副生成物の濾過、溶媒留去、カラムクロマトグラフィー、再結晶等を適切に組み合わせてやればよい。これらの操作により、 R² がハロゲン原子である化合物から R ² が水素原子である化合物（ 1 ) 力得られる。

化合物（2) は化合物（3) を、化合物（4) は化合物（5) をハロゲン化させることにより得られる。ここで用いるハロゲン化剤としては特に限定されない力 \ 例えばォキシ塩化リンなどが挙げられる。ハロゲン化剤は化合物（3) 又は化合物（5) に対して通常 1. 0〜1 0. 0モル、好ましくは 2. 0〜5. 0モル用いられる。反応溶媒は非水溶媒であれば特に限定されず、具体的には、 N, N—ジメチルホルムアミド、クロ口ホルム、ジクロロメタンなどが挙げられる。またハロゲン化剤が液体の場合、無溶媒で反応を行うことも可能である。反応の進行を促進するために塩基性触媒の使用が可能である。また、窒素気流下反応させてもよい。反応温度については溶媒、ハロゲン化剤、触媒の物性によって異なる力加熱還流が好ましい。反応の後処理及び精製については一般的な方法に従つて行えばよい。ただし、場合により R² の分解に留意する必要がある。化合物 (3) からジハロゲン化された化合物（2) が、化合物（5) からトリハロゲン化された化合物（4) が得られる。

化合物（ 1) 又はその塩は、それ自体で呼吸器疾患用医薬として用いることもできる力通常医薬として用いられている種々の剤型（組成物）とすることもできる。この様な剤型としては、インハレーション剤、注射剤、経口投与剤、経直腸投与剤等が挙げられる。これらの剤型の医薬には、化合物（ 1 ) 又はその塩以外に薬学的に許容される担体を含有することができる。この様な担体としては、例えば、賦形剤、結合剤、被覆剤、潤沢剤、糖衣剤、崩壊剤、増量剤、矯味矯臭剤、乳化 ·可溶化 ·分散剤、安定剤、 pH調整剤、等張剤等が例示できる。

上述した医薬の好ましい投与量は、症状、疾病の種類、性別、年齢、体格等によって異なるが、化合物（ 1 ) 又はその塩として一般的に成人一日当たり 1 〜1 0 0 Omgが好ましく、これを一日一回〜数回に分けて投与することが好ましい。実施例

以下、実施例を挙げて更に詳細に本発明を説明するが本発明はこれらに何ら限定されるものではない。

合成例（ 1 )

ェチル（テトラヒドロー 2—ォキフー 3—フリル）グリオキシレートの製造：

乾燥済みエタノール 5 0 に金属ナトリウム 2 5. 8 O gを加えて溶解させた。次いで、蓚酸ジェチル 1 4 8. 2 1 gを加え、反応系を一 1 5〜― 1 0°Cに冷却した。この温度を保ちながら γ—プチロラクトン 8 8. 7 9 gのエタノール 6 Οτ^溶液を滴下し、 2時間撹拌を行った後、室温で 1 6時間撹拌を行った。反応液は氷一水 1 _g中にあけ、濃塩酸で pH=4〜5に調整し、クロ口ホルム抽出を行った。クロ口ホルム層は無水硫酸ナトリウムにて乾燥を行い、溶媒を減圧留去した。ここで得られた粗生成物を減圧蒸留にかけ、 1 5 0〜1 6 0°C (5— 6 mraHg) の留分を目的物として得た。微黄色液体 1 5 6. 2 1 g (収率 8 3. 1 %) 。

Ή-NMR (CDC ， p pm)

1. 3 9 (3H, t， J= 7. 4Hz) ， 3. 30 (2H, t， J= 7. 4Hz) ，

4. 37 (2H, q， J = 7. 4 Hz) ,

4. 5 0 (2H, t, J= 7. 4 Hz) , 1 0. 92 ( 1 H, b r s) 合成例（ 2 )

4—シァノー 3— [ [ [ (エトキンカルボニル）一（テトラヒドロー 2—ォキソ一 3—フリル） ] メチレン] ァミノ] ピラゾールの製造：

乾燥エタノール 20 Οττ^に 3—ァミノ一 4一シァノピラゾール 20. 0 0 g ( 0. 1 8 5薦£) , ェチル（テトラヒドロー 2—ォキソ一 3—フリル）グリォキシレート 37. 35 g ( 0. 20 1 mo ），ボロントリフルオリドメ夕ノールコンプレックス 4. 00 gを順次加え、室温で一晩撹拌した。溶媒の一部を減圧留去し、析出してくる固体を濾取し、乾燥し、目的物を 3 1. 32 g (収率 6 1. 2 %) 得た。

^]H-NMR (DMSO- d₆ P pmゾ

2. 84 (2H, t, J= 7 3Hz) ,

4. 1 2 (2H, q， J= 7 3Hz) ,

4. 30 (2H， t, J= 7 3Hz) , 8. 4 6 ( 1 H, s) ，

9. 23 ( 1 H, s ) ， 1 3 33 ( 1 H, s)

合成例（3)

ェチル 3—シァノ一 6 ( 2— ヒドロキシェチル）ピラゾ口 [ 1 , 5 — a] ピリミジン一 7 (4 H) 一オン一 5—カルボキシレートの製造：

4ーシァノー 3— [ [ [ (エトキシカルボニル）一（テトラヒドロー 2—ォキツー 3—フリル） ] メチレン] ァミノ] ピラゾール 3 1. 20 g ( 0. 1 1 3 mo£) に乾燥トリェチルァミン 200 を加え、室温で 1晚撹拌した。トリェチルァミンを減圧留去し、目的物を 3 1. 20 g (収率 1 00%) 得た。

!H-NMR (DMSO- d e , p pm) 1. 0 0 ( 3 H, t, J = 7. 3 Hz) ,

3. 0 3 (2H, t， J= 7. 6 Hz) ,

4. 1 7 (2H, q， J= 7. 3Hz) ,

4. 3 9 (2H, t, J= 7. 6 Hz) , 8. 4 3 ( 1 H, s) ，

9. 4 6 ( 1 H， s) , 1 3. 2 6 ( 1 H, s)

合成例（ 4 )

ェチル 7—クロロー 6— ( 2—クロ口ェチル）一 3 _シァノピラゾ口 [ 1 , 5 — a] ピリミジン一 5—カルボキシレートの製造：

ェチル 3—シァノ一 6— （ 2—ヒドロキシェチル）ピラゾ口 [ 1， 5 - a ] ピリミジン一 7 ( 4 H) —オン一 5—カルボキシレート 1 0. 0 0 g ( 3 6. 2 0隱 0 に窒素雰囲気下ォキシ塩化リン 1 2 を加え、 3時間撹拌しながら還流した。さらにトリェチルァミン 1 2 を加え、 2時間加熱撹拌した。その後、反応液を減圧濃縮し、残渣を氷 -水に注ぎ、析出してくる固体を濾取し、水で洗い、乾燥した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム）に付し、目的物を 7. 0 7 g (収率 6 2. 4%) 得た。

]H-NMR (CDC ， p pm)

1. 5 0 (3 H, t, J= 7. 6 Hz) ,

3. 5 8 (2H， t， J= 7. 0 Hz) ,

3. 8 3 (2H, t， J= 7. 0 Hz) ,

4. 5 2 (2H， q, J= 7. 6Hz) , 8. 5 5 ( 1 H, s)

合成例（ 5 )

ェチル 3—シァノ一 8—シクロペンチル一 6， 7—ジヒドロ一 8 H—ピロ口 [3, 2— e] ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリミジン一 5—カルボキンレート（化合物 1 1 ) の製造：

ェチル 7—クロ口一 6— (2—クロロェチル）一 3—シァノピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリミジン一 5—カルボキシレート 1 0. 0 0 g (3 1. 9 3誦 o の 8077^乾燥ジメチルホルムアミド溶液に室温で撹拌しながらシクロペンチルアミン 1 5. を一度に加え、続いて同温で 5時間撹拌した。その後、反応液を氷一水に注ぎ、析出固体を濾取し、水で洗い、風乾し、目的物を 1 0. 02 g (収率 9 6. 4 %) 得た。

'H-NMR (CDC p pm)

1. 4 6 (3H, t， J= 7. 3Hz) ， 1. 6 0〜1 9 0 ( 6 H， m)

1. 9 0〜2. 1 5 (2H， m) , 3. 54 ( 2 H, t J= 8. 9 Hz)

3. 9 5 (2H, t, J二 8. 9Hz) ,

4. 44 (2H, q, J= 7. 3 Hz) , 5. 88〜6 05 ( 1 H, m) 8. 24 ( 1 H, s)

合成例（ 6 )

ェチル 3—シァノー 8—シクロへキシル一 6, 7—ジヒドロー 8 H—ピロ口 [3， 2 - e] ピラゾ口 [1， 5 - a] ピリミジン一 5—カルボキシレート（化合物 1 2) の製造：

ェチル 7—クロ口一 6— （2—クロロェチル）一 3—シァノピラゾ口 [1, 5 - a] ピリミジン一 5—力ルボキシレートとシクロ' ンより合成例 (5) と同様に目的物を収率 9 6. 5%で得た。

Ή-NMR (CDCia, P pm)

1. 45 (3H, t， J= 7. 3Hz) 1. 35〜2. 00 ( 1 0 H, m)

3. 52 (2 H, t, J= 8. 9 Hz)

3. 94 (2H， t, J= 8. 9 Hz)

4. 44 (2H, q, J = 7. 3Hz) 5. 33〜5. 48 ( 1 H, m) 8. 24 ( 1 H, s)

合成例（7)

ェチル 8— s e c _ブチル一 3—シァノ一 6， 7—ジヒド 8 H—ピロ口 [3, 2 - e] ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン一 5—カルボキンレート（化合物 1 3 ) の製造：

ェチル 7—クロ口一 6— (2—クロロェチル）一 3—シァノビラブロ [1, 5 - a] ピリミジン— 5—力ルボキシレートと s e c—ブチルァミンより合成例 (5) と同様に目的物を収率 95. 6%で得た。

'H-NMR (CDC^ s, p pm)

0. 9 3 (3H， t, J= 7. 3Hz) ,

1. 34 (3H, d, J= 6. 8Hz) ,

1. 4 6 (3H， t, J二 7. 0 Hz) 1. 5 8〜 1 85 (2H, m) ，

3. 54 (2H, t, J二 6. 8 Hz) 3. 76〜4 00 ( 2 H, m) ,

4. 4 5 (2 H, q, J= 7. 0 Hz) 5. 60〜5 8 5 ( 1 H, m) , 8. 24 ( 1 H, s)

合成例（ 8 )

ェチル 8— t e r t—ブチル一 3—シァノ一 6， 7—ジヒドロー 8 H—ピロ口 [ 3， 2 - e ] ピラゾ口 [ 1， 5 - a] ピリミジン一 5—カルボキシレート (化合物 1 8 ) の製造：

ェチル 7—クロロー 6— (2—クロロェチル）一 3—シァノピラゾ口 [1, 5 - a] ピリミジン一 5—カルボキンレー卜と t e r t—ブチルァミンより合成例（5) と同様に目的物を得た。

'H-NMR (CDC ₃, p pm)

1. 45 (3H， t, J= 7. 2) , 1. 74 ( 9 H, s) ,

3. 45 (2H, t, J= 8. 9Hz) ，

4. 1 2 (2H, t, J二 8. 9 Hz) ,

4. 44 (2H, q, J二 7. 2Hz) , 8. 28 ( 1 H, s)

合成例（ 9 )

3—シァノ一 8—シクロペンチルー 6, 7—ジヒドロー 8 H—ピロ口 [3, 2 - e] ピラブロ [ 1 , 5 - a] ピリミジノー 5—カルボン酸（化合物 8 ) の製造：

ェチル 3—シァノ一 8—シクロペンチル一 6， 7—ジヒドロ一 8 H—ピロ口 [ 3, 2 - e ] ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリミジン一 5—カルボキシレ一ト 1 0. 0 0 g ( 3 0. 7 3瞧 0 にテトラヒドロフラン 2 0 0 、エタノール 2 0 0 を加え、これに氷冷撹拌下 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 5 4 を加えて 1時間同温で撹拌した。さらにテトラヒドロフラン：エタノール = 1 ： 1の混液 5 0

同温で少時撹拌した後、濃塩酸にて酸性とし、不溶固体を濾取、これを水で洗い、乾燥し、目的物を 9. 0 9 g (収率 9 1. 0 4%) 得た。 ^!H-NMR (DMSO-de , p pm)

1. 5 0〜2. 0 0 ( 8 H, m) , 3. 8 3 ( 2 H, t, J= 8. 4 Hz) , 3. 9 5 (2H, t， J= 8. 4 Hz) , 5. 7 0〜5. 9 5 ( 1 H, m) , 8. 6 7 ( 1 H, s) ， 1 3. 1 3 ( 1 H， b r s)

合成例（1 0)

3—シァノ一 8—シクロへキシル一 6， 7—ジヒドロー 8 H—ピロ口 [ 3, 2 — e ] ピラゾ口 [ 1 , 5— a ] ピリミジン一 5—カルボン酸（化合物 9 ) の製ェチル 3—シ了ノー 8—シクロへキシル一 6， 7—ジヒドロ一 8 H—ピロ口 [3, 2 - e] ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリミジン一 5—カルボキシレートを用いて、合成例（9) と同様に目的物を得た。（収率、定量的）

^JH-NMR (CDsOD, p pm)

1. 3 0〜2. 1 5 ( 1 0 H, m) , 3 5 8 ( 2 H, t， J= 8. 9 Hz) , 4. 1 4 (2H， t, J二 8. 9 Hz) 5. 5 0〜5. 6 8 ( 1 H, m) , 8. 5 2 ( 1 H, s)

合成例 ( 1 1)

8 - s e cーブチルー 3—シァノ一 6 7—ジヒドロ一 8 H—ピロ口 [3， 2 e] ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリミジン一 5—カルボン酸（化合物 1 0) の製ェチル 8— s e c—ブチルー 3—シァノ一 6, 7—ジヒドロー 8 H—ピロ口 [3， 2 - e] ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリミジン一 5—カルボキシレートを用いて、合成例（9) と同様に目的物を収率 9 2. 8%で得た。

^!H-NMR (DMSO- d₆ , p pm)

0. 8 5 (3H, t, J二 7. 2Hz) ,

1. 2 7 (3H, d， J二 6. 8 Hz) ，

1. 4 5〜 1. 8 0 ( 2 H, m) , 3. 4 1 ( 2 H, t, J = 8. 6 Hz) , 3. 75〜4. 0 0 (2H， m) , 5. 4 5〜5. 7 0 ( 1 H， m) ，

8. 6 7 ( 1 H, s) ， 1 3. 4 9 ( 1 H, b r s)

合成例（ 1 2)

8— t e r t—ブチルー 3—シァノ一 6, 7—ジヒドロ一 8 H—ピロ口 [3， 2— e] ピラゾ口 [ 1, 5— a] ピリミジン一 5—カルボン酸（化合物 1 7) の製造：

ェチル 8— t e r t—ブチル— 3—シァノ 6, 7—ジヒドロ一 8 Η—ピ α 口 [3, 2— e] ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 5—カルボキシレートを用いて、合成例 (9) と同様に目的物を得た。

'H-NMR (DMSO- d_e , pm)

1. 6 8 (9Η, s) , 3. 3 0 ( 2 H, t J= 8. 8 Hz) ,

4. 1 5 (2H, t, J二 8. 8 Hz) , 8 6 9 ( 1 Η, s) ,

1 3. 4 9 ( 1 H, b r s)

合成例（ 1 3)

5—アミノー 3—シァノ一 8—シクロペンチル一 6， 7—ジヒドロ一 8 H—ピロロ [3, 2— e] ピラゾ口 [ 1, 5— a] ピリミジン（化合物 5) の製造：

3—シァノ一 8—シクロペンチル一 6， 7—ジヒドロー 8 H—ピロ口 [3, 2 - e ] ピラゾ口 [し 5 - a ] ピリミジン一 5 —カルボン酸 3. 0 0 g ( 1 0. 0 9mmo に乾燥アセトン 4 Ow トリェチルァミン 1. 8 ( d = 0. 7 2 6, 1 2. 94國 0 ）を加え、これに氷冷撹拌下、クロ口蟻酸ェチル 1. 2 0 τ¾ί ( d = 1. 1 3 5， 1 2. 5 5隱 o の 5 乾燥ァセトン溶液を加え、同温で 3 0分撹拌した。さらにこれに、同温で撹拌しながら、アジ化ナトリウム 1. 0 g (2 1. 5 4瞧 οί) の 2. 5 水溶液を加え、同温で 3 0分撹拌した。その後、反応液を氷一水に注ぎ、不溶固体を濾取、水で洗った。これをトルエン Ι Ο Οτ^に加え、 1時間撹拌しながら還流した後、トルエンを減圧留去した。残渣をクロ口ホルムに溶解し、これにへキサンを加えて、析出してくる固体を濾取し、乾燥し、目的物を 1. 5 0 g (収率 6 0. 0 %) 得た。

m. ρ .

2 6 5 °C

I R (KB r錠剤、 cm— ¹)

3 5 0 0， 3 3 0 0, 32 6 0, 3 1 3 6, 220 8, 1 6 4 7， 1 6 1 3,

1 5 74, 1 5 28, 1 4 1 7, 1 2 9 0, 1 24 6, 1 2 1 8, 74 1

一 NMR (CDC^₃₎ p pm)

1. 5 5〜2. 1 0 (8H, m) ， 2. 9 5 ( 2 H, t， J= 8. 9 Hz) , 3. 8 1 (2H, t, J= 8. 9 Hz) , 5. 6 0〜5. 8 0 ( 1 H, m) , 5. 8 6 (2H, b r s) ， 7. 94 ( 1 H, s)

合成例（ 1 4)

5—ァミノ一 3—シァノ一 8—シクロへキシル一 6， 7—ジヒドロ一 8 H—ピロロ [3, 2— e] ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリミジン（化合物 6) の製造：

3—シァノ一 8—シクロへキシル一 6, 7—ジヒドロー 8 H—ピロ□ [3， 2 — e] ピラゾ口 [ 1 , 5 - a] ピリミジン— 5—カルボン酸を用いて合成例 ( 1 3) と同様に目的化合物を収率 4 1. 7%で得た。

m. p .

25 3〜 2 5 5 °C I R (KB r錠剤、 cm— ¹)

34 8 0, 3 3 0 0， 3 1 4 7, 22 1 4, 1 64 6, 1 6 1 3, 1 5 7 0, 1 5 3 0, 1 4 1 0， 1 2 9 1, 1 2 3 8

'H-NMR (CDC ' pm)

1. 0 0〜し 9 5 ( 1 0H， m) , 2. 9 3 ( H, t, J = 9. 2Hz) , 3. 8 1 (2H, t， J= 9. 2 Hz) , 5. 0 5〜 5. 1 8 ( 1 H, m) , 5. 3 8 (2H, b r s) ， 7. 9 5 ( 1 H, s)

合成例（ 1 5)

5—ァミノ一 8— s e c—ブチル一 3—シァノー 6 , 7—ジヒドロー 8 H—ピロロ [3， 2— e] ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン（化合物 7) の製造：

8— s e c—ブチル一 3—シァノ一 6， 7—ジヒドロ一 8 H—ピロ口 [3, 2 - e] ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリミジン一 5—力ルボン酸を用いて合成例 ( 1 3) と同様に目的化合物を収率 5 1. 9%で得た。

m. p .

1 9 卜 1 9 2 °C

I R (KB r錠剤、 cm— ¹)

34 8 0, 3 3 2 0, 3 1 4 0, 22 1 1 , 1 6 5 5, 1 6 1 6, 1 5 7 7, 1 5 2 9

¹H一 NMR (CDC ₃， p pm)

0. 9 1 (3H, t, J= 7. 3Hz) ,

1. 2 3 (3H, d， J= 7. 0 Hz) ， 1. 4 5〜1 75 (2H， m) ， 2. 9 6 (2H， t, J= 9. 3Hz) , 3. 6 5〜 3 8 6 (2H， m) , 5. 3 0〜5. 5 0 ( 1 H， m) , 5. 78 ( 2 H, b r s) ,

7. 9 4 ( 1 H, s)

合成例 U 6 )

5—アミノー 8— t e r t—ブチルー 3—シァノ一 6, 7—ジヒドロ一 8 H ピロ口 [3， 2— e] ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリミ (化合物 1 6) の製

8 - t e r t -ブチルー 3—シァノー 6， 7—ジヒドロー 8 H—ピロ口 [ 3， 2 - e] ピラゾ口 [ 1， 5 - a] ピリミジン一 5—カルボン酸を用いて合成例 ( 1 3) と同様に目的化合物を収率 3 6. 2%で得た。

m. .

229. 5〜232. 0 °C

I R (KB r錠剤、 cm— ¹)

34 80, 3320, 3 1 40, 22 1 6, 1 653, 1 6 1 1, 1 5 6 6, 1 5 1 3, 1 228, 1 2 1 3

'H— NMR (CDC ， p pm)

1. 6 6 ( 9 H, s) ， 2. 82 ( 2 H, t J= 8. 9 Hz) ，

3. 9 8 (2H, t, J= 8. 9Hz) , 5 23 (2 H, b r s) ,

7. 9 6 ( 1 H， s)

合成例（ 1 7)

1—ブロモー 2— t e r t - ンの製造：モレキュラシ一ブス乾燥済ァセトニトリル 4 Οτ に t e r t—ブチルジメチルクロロシラン 3. 50 g、イミダゾ一ル 4. 00 gを加え、室温にて 1 0分間撹拌を行った。ここに、 2—ブロモエタノール 2. 64 gを加え、室温で更に 6時間撹拌を行った。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸ェチルを加えた。酢酸ェチル層は飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥を行った後、溶媒を減圧留去、ここで得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトダラフィ一（へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1 ) に付し、目的物を 4. 4 0 g (収率 87. 0%) 得た。

無色液体

'H-NMR (CDC s, p pm) — 0. 1 0 ( 6 H, s) , 0. 82 (9 H, s) ,

3. 3 1 (2H, t， J= 6. 3 Hz) ,

3. 80 (2H， t， J二 6. 3 Hz)

合成例（ 1 8)

2 - (2— t e r t—ブチルジメチルシリロキシェチル）マロン酸ジェチルの製造：

モレキュラーシーブス乾燥済エタノール 1. 7 0 Lに金属ナトリウム 2 2. 9 0 gを溶解させ、マロン酸ジェチル 1 3 1. 0 g、 1 —ブロモー 2 - t e r t一ブチルジメチルシリ口キシェタン 230 g加え、加熱還流下 1晚撹拌を行った。溶媒をあらかた減圧留去した後少量のエーテルを加え、析出している結晶を濾別、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン，へキサン：酢酸ェチル二 1 0 : 1 ) に付し目的物を 234. 42 g (収率 8 9. 9 %) 得た。

無色液体

^!H-NMR (CDC ， p pm)

0. 02 ( 6 H, s) , 0. 87 ( 9 H, s) ,

1. 25 (6H, t， J= 7. 2Hz) ,

2. 1 0 (2H, q, J=6. 5 Hz) , 3. 54〜3. 66 ( 3 H， m) , 4. 1 7 (4H, m)

合成例（1 9)

3—シァノ一 5—ヒドロキシー 6— （2—ヒドロキシェチル）ピラゾ口 [1, 5 - a] ピリミジン— 7 (4H) —オンの製造：

モレキュラーシーブス乾燥済エタノール 500 ττ^に金属ナトリウム 4. 1 4 g を溶解した後、 2— (2— t e r t—プチルジメチルシリロキシェチル）マロン酸ジェチル 37. 50 g、 3—アミノー 4一シァノピラゾ一ル 9. 72 gを加え、加熱還流下 4日間撹拌を行った。溶媒をあらかた減圧留去し、エーテルを加え、析出している結晶を濾取乾燥し、この結晶をメタノール 70 に溶解させた。ここに濃塩酸 1 2. Οτ^を加え、しばらく撹拌を行い、析出している塩化ナトリゥ厶を濾別し、濾液を減圧濃縮した。再びエーテルを加え、析出している結晶を濾取、乾燥を行った。収量 1 7. 6 0 g。収率 8 8. 8 %。

淡褐色結晶

Ή-NMR (DMSO- d₆ , ppm)

2. 6 6 ( 2 H, t, J= 6. 5 Hz) ,

3. 52 (2H, t， J= 6. 5 Hz) , 8. 22 ( 1 H, s)

合成例（20)

6— (2—クロロェチル）一 3—シァノー 5, 7—ジクロロビラゾロ [ 1 , 5 — a] ピリミジンの製造：

3—シァノー 5—ヒドロキシー 6— (2—ヒドロキシェチル）ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 7 (4 H) —オン 1 6. 40 gにォキシ塩化リン 1 00^、トリエチル了ミン 1 3. 58 gを加え、加熱還流下 2時間撹拌を行った。 TLC 上で原料スポットが消失したため、撹拌を止め、過剰のォキシ塩化リンを減圧留去後、残渣を氷水の中にあけ、クロ口ホルム抽出を行った。クロ口ホルム層は無水硫酸ナトリウムで乾燥を行い、溶媒を減圧留去した。粗生成物はシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1 ) に付し、目的物を 9. 03 g (収率 44. 0%) 得た。

白色結晶

Ή-NMR (CDC ， pm)

3. 5 1 (2H, t, J= 7. 0 Hz) ,

3. 85 (2 H, t, J= 7. 0 Hz) , 8. 46 ( 1 H, s )

合成例 (2 1)

8— t e r t—ブチル一 5—クロ口一 3—シァノ一 6， 7—ジヒドロー 8H— ピロ口 [ 3， 2— e ] ピラゾ口 [ 1， 5 - a] ピリミジン（化合物 1 5 ) の製 6— (2—クロロェチル）一 3—シァノ一 5, 7—ジクロロビラゾロ [ 1 , 5 -a] ピリミジン 2. 5 0 gをジメチルホル厶ァミド 3 0 に溶解し、 t e r t 一プチルァミン 9 0 Omg、トリェチルァミン 2. O O gを加え、室温にて 4時間撹拌を行った。過剰のアミン及び溶媒を減圧留去し残渣をクロ口ホルムに溶解した。クロ口ホルム層は飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸ナトリウムで乾燥を行レ、、溶媒を減圧留去、クロ αホルム Zエーテル系より結晶を析出させた。この結晶を濾取し、エタノール 1 2 に加熱溶解し、再結晶化を行った。収量 2. 04 g_c 収率 8 1. 6 %。

淡褐色結晶

m. p.

24 5 °C (分解)

1 R (KB r錠剤、 cm—¹)

220 0, 1 6 0 0, 1 5 8 0, 1 5 0 0

】H - NMR (CDC ， p pm)

1. 7 9 ( 9 H, s) , 3. 1 6 ( 2 H, t J= 9. 2 Hz) ,

4. 1 3 (2H, t, J= 9. 2Hz) ， 8 1 7 ( 1 H, s)

合成例（22)

5—クロ口一 3—シァノ一 8—シクロペンチルー 6, 7—ジヒドロ一 8 H—ピロロ [3, 2 - e] ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリミジン（化合物 3 ) の製造：

6— (2—クロ口ェチル）一 3—シ了ノー 5, 7—ジクロロビラゾ α [ 1， 5 — a] ピリミジン 2. 6 0 gにシクロペンチルァミン 9 4 0mg、トリェチルアミン 2. 0 gを作用させ、合成例（2 1) と同様の方法で目的物を 2. 2 6 g (収率 8 3. 1 %) 得た。

淡褐色結晶

m. p 2 0 8 °C

1 R (KB r錠剤、 cm— ¹)

22 0 0, 1 6 3 0, 1 6 1 0, 1 5 0 0

Ή-NMR (CDC£₃ , p pm)

1. 74 ( 6H， m) 、 1. 9 8 ( 2 H, m) ，

3. 2 0 (2H， t, J二 9. 2Hz) ，

3. 9 3 (2H， t， J二 9. 2Hz) , 5. 8 2 ( 1 H， m) ，

8. 1 4 ( 1 H, s)

合成例（23)

8— s e c—ブチル一 5—クロ口一 3—シァノ一 6， 7—ジヒドロ一 8 H—ピロロ [3， 2— e] ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリミジン（化合物 4) の製造：

6— （2—クロ口ェチル）一 3—シァノ一 5, 7—ジクロロビラゾロ [ 1， 5 - a] ピリミジン 2. 5 0 gに s e c—ブチルァミン 9 0 0 rag、トリェチルアミン 2. 0 0 gを作用させ、合成例（2 1 ) と同様の方法で目的物を 2. 1 2 g (収率 84. 8%) 得た。

淡褐色結晶

m. p .

227°C

1 R (KB r錠剤、 cm— ¹)

222 0, 1 6 20, 1 6 0 0, 1 5 0 0, 1 3 0 0

】H - NMR (CDC p pm)

0. 9 3 (3H, t, J二 7. 3Hz) ,

1. 3 0 ( 3 H, d， J= 7. 0 Hz) , 1. 7 0 ( 2 H, m) ，

3. 2 0 (2H, t, J二 9. 5 Hz) , 3. 8 5 ( 2 H, m) ,

3. 5 7 ( 1 H, m) , 8. 1 5 ( 1 H, s)

合成例（24) 8 - t e r t -ブチル一 3—シァノー 6， 7—ジヒドロ一 8 H—ピロ口 [3, 2— e ] ピラゾ口 [ 1 , 5— a ] ピリミジン（化合物 1 4 ) の製造：

8 - t e r t—ブチルー 5—クロロー 3—シァノ一 6, 7—ジヒドロー 8H— ピロ口 [3, 2 - e] ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリミジン 4. 0 0 gをテトラヒドロフラン 1 6 0 TO メタノール 8

4 0でで溶解してから反応系を 0 °Cに冷却した。ここに塩化パラジゥ厶 1. 28 g、水素化ホウ素ナトリゥム 2. 7 5 gを徐々に加え、 0°Cのまま 3 0分間撹拌を行った。さらに塩化パラジゥ厶 2. 5 6 g、水素化ホウ素ナトリウム 5. 4 9 gを徐々に追加し、 0°Cにて 3 0分間、室温にて 1時間撹拌を行った。固形物を濾去した後溶媒をあらかた減圧留去、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メ夕ノール = 1 0 ： 1 ) に付し、目的物を 1. 70 _§ (収率5 4. 3%) 得た。再結晶はエタノールより行った。

白色結晶

m. ρ ·

2 0 卜 20 2° C

1 R (KB r錠剤、 cm一¹)

22 2 0, 1 6 1 0, 1 5 9 0, 1 5 0 0

'Η— NMR (CDC ， p pm)

1. 7 2 (9H, s) , 3. 1 1 (2H, ΐ J= 9. 2Hz) ,

4. 0 6 (2H, t, J= 9. 2Hz) , 8 0 3 ( 1 H, s) ，

8. 1 7 ( 1 H, s)

合成例（2 5)

3—シァノ一 8—シクロペンチルー 6， 7—ジヒドロ一 8 H—ピロ口 [3， 2 一 e ] ピラゾ口 [ 1 , 5— a ] ピリミジン（化合物 1 ) の製造：

5—クロロー 3—シァノ一 8—シクロペンチル一 6, 7—ジヒドロ一 8 H—ピロロ [3， 2— e] ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリミジン 2. 8 5 gを用い、合成例（24) と同様の方法で合成を行った。粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）に付し、目的物を 6 6 Omg得た。収率 2 6. 4 %。再結晶はエタノールより行った。

淡褐色結晶

m. ρ .

1 24〜 1 2 5 °C

1 R (KB r錠剤、 cm— ¹)

2 2 20, 1 6 20, 1 6 1 0, 1 5 0 0， 1 2 9 0

Ή-NMR (CDC ， p pm)

1. 7 3 ( 6 H, m) , 1. 9 7 ( 2 H, m) ,

3. 22 (2H, t, J= 9. 2Hz) ，

3. 9 0 (2H, t， J二 9. 2Hz) ， 5. 8 6 ( l H， m) ，

8. 0 2 ( 1 H, s) , 8. 1 7 ( 1 H, s)

合成例（2 6)

8— s e c—ブチルー 3—シァノー 6, 7—ジヒドロー 8 H—ピロ口 [3, 2 - e] ピラゾ口 [ 1, 5 -a] ピリミジン（化合物 2) の製造：

8— s e c—ブチルー 5—クロ口一 3—シァノ一 6， 7—ジヒドロー 8 H—ピロロ [3， 2— e] ピラゾ口 [ 1, 5— a] ピリミジン 4. 3 0 8 gを用い、合成例（24) と同様の方法で合成を行った。粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）に付し、目的物を 1. 28 g得た。収率 34. 0%。再結晶はエタノールより行った。

淡灰色結晶

m. p.

1 7 ト 1 72 °C

1 R (KB r錠剤、 cm— ¹)

222 0, 1 6 2 0, 1 6 1 0, 1 5 1 0, 1 28 0 ^]H-NMR (CDC ₃, p pm)

0. 9 3 (3H, t, J= 7. 3Hz) ,

1. 3 1 (3H, d, J= 7. 0 Hz) , 1. 72 ( 2 H, m) ,

3. 26 (2H, t， J= 9. 2Hz) , 3. 90 ( 2 H, m) ,

5. 6 0 ( 1 H, m) ， 8. 04 ( 1 H, s) ， 8. 1 7 ( 1 H, s) 試験例 1

気管拡張作用（イン · ビトロ）

化合物 2、化合物 5、化合物 6、化合物 7、化合物 1 6について、喘息等の呼吸器疾患の治療及び Z又は予防に有益な気管拡張作用をマグヌス法によって調べた。先ず、ハートレ一系白色種雄性モル乇ット（25 0〜300 g) を打撲 ·放血死させてから気管を摘出した。この気管から短冊状の標本を作成し、混合ガス

( 9 5 %0₂ 、 5%C0₂ ) を通気して 37°Cに保温したクレブス一へンゼライト液を満たしたマグヌス管に懸垂した。静止張力 1. 0 gを負荷して等尺性張力を記録した。試験化合物は 1 X 1 0 のカルバコール及び 3 X 1 0— ⁵Mのヒス夕ミンで収縮させた標本に累積的に投与して弛緩作用を検討した。累積投与後、 1 0—⁴Mのイソプロテレノールを投与して気管標本の最大弛緩作用を確認した。最大弛緩を 1 00 %とし、 50 %弛緩させる試験化合物の濃度の負の対数値を算出し p I C₅。値とした。結果を表 1に示す。本発明化合物は、すべて対照薬以上の薬効を有する。

表 1

P I C 50値

試験例 2

気管拡張作用（イン ■ ビトロ）

試験例 1 と同様にマグヌス法によって摘出気管を用いて LTD ₄ (濃度 3 X 1 0— ⁸M) による収縮に対する本発明の化合物の p I C₅。値を求めた。結果を表 2に示す。この収縮に対して本発明化合物は有効であることが判る。

表 2

P I C₅₀値

試験例 3

気道収縮反応抑制作用（ィン · ビボ）

1群 6匹のハ一トレ一系白色種雄性モルモット（25 0〜 3 5 0 g) をペントバルビツールで麻酔し、気管、食道、頸動脈及び頸静脈に力ニューレを挿入した _c 実験はブロンコスパス厶 ' トランスデュサ一（コンツエット一レツスラ一法変法）の回路中に組み込んだ人工呼吸器に気道力ニューレを接続し、こはく酸コリンク口ライド（lmgZkg i . v. ) により自発呼吸を停止させた後人工喚気下に於いて行い、気道収縮反応はベンチレージョン■オーバーフロー量を指標として測定した。食道力ニューレより、 1 % CMCに懸濁した試験化合物 ( 1

g) を投与後、 1 5、 30、 60、 1 20分後にァセチルコリン（20 //g/kg) 又はヒス夕ミン（20 g/kg) を静脈投与し惹起された気道収縮反応を観察した。比較例としては、喘息の治療に一般的に広く用いられているテオフィリン（ 1 00mg/2wZk g) を用いた。数値は抑制率（％) として算出した。結果を表 3に示す。本発明化合物は何れも気管収縮を抑制する作用に優れていることが判る。

表 3

抑制率（％)

産業上の利用可能性

本発明化合物（ 1 ) 又はその塩は、優れた気管（支）拡張作用及び気道収縮抑制作用をする。従って、呼吸器疾患、特に気管支喘息の治療 ·予防作用を有する医薬として有用である。

Claims

請求の範囲

-般式（ 1 )

[式中、 R¹ は炭素数 1〜1 0の直鎖、分岐鎖又は環状構造を有するアルキル基を示し； R² は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しているアルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基又はアルキル力ルバモイル基を示す]

で表されるピロロビラゾロピリミジン誘導体又はその塩を有効成分とする呼吸器疾患治療 ·予防用医薬。

2. R¹ がイソプロピル基、シクロプロピル基、 s e c—ブチル基、 t e r t— ブチル基、シクロブチル基、 1一ェチルプロピル基、 t e r t—ァミル基、シク口ペンチル基又はシクロへキシル基である請求項 1記載の呼吸器疾患治療 ·予防用医薬。

3. R² がァミノ基、ハロゲン原子又は水素原子である請求項 1又は 2記載の呼吸器疾患治療 ·予防用医薬。

4. 一般式（ 1 )

で表されるピロロビラゾロピリミジン誘導体又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する呼吸器疾患治療 ·予防用医薬組成物。

5. R¹ がイソプロピル基、シクロプロピル基、 s e c—ブチル基、 t e r t— ブチル基、シクロブチル基、 1一ェチルプロピル基、 t e r t—ァミル基、シク口ペンチル基又はシクロへキシル基である請求項 4記載の組成物。

6. R² がァミノ基、ハロゲン原子又は水素原子である請求項 4又は 5記載の組成物。

7. 一般式（ 1 )

で表されるピロロビラゾ πピリミジン誘導体又はその塩の呼吸器疾患治療 .予防用医薬製造のための使用。

8. R^] がイソプロピル基、シクロプロピル基、 s e c—ブチル基、 t e r t— ブチル基、シクロブチル基、 1一ェチルプロピル基、 t e r t—ァミル基、口ペンチル基又はシクロへキシル基である請求項 7記載の使用。

9. R² がァミノ基、ハロゲン原子又は水素原子である請求項 7又は 8記載の使用。

10. 一般式（ 1 )

[式中、 R¹ は炭素数 1〜 1 0の直鎖、分岐鎖又は環状構造を有するアルキル基を示し； R² は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しているアルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基又はアルキル力ルバモイル基を示す]

で表されるピロロビラゾロピリミジン誘導体又はその塩の有効量を患者に投与することを特徴とする呼吸器疾患の処置方法。

11. R¹ がイソプロピル基、シクロプロピル基、 s e c一ブチル基、 t e r t— ブチル基、シクロブチル基、 1—ェチルプロピル基、 t e r t—ァミル基、シク口ペンチル基又はシクロへキシル基である請求項 1 0記載の処置方法。

12. R² がァミノ基、ハロゲン原子又は水素原子である請求項 10又は 11記載の処置方法。

13. 一般式（ 1 A)

[式中、！^'⁴は炭素数1〜1 0の直鎖、分岐鎖又は環状構造を有するアルキル基を示し（ただし、 t e r t—ブチル基を除く）； R^2Aはハロゲン原子、置換基を有しているアルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基又はアルキル力ルバモイル基を示す] で表されるピロロビラゾ口ピリミジン誘導体又はその塩。

14. R^1Aがイソプロピル基、シクロプロピル基、 s e c一ブチル基、 t e r t— ブチル基、シクロブチル基、 1一ェチルプロピル基、 t e r t—ァミル基、シク口ペンチル基又はシク口へキシル基である請求項 1 3記載の呼吸器疾患治療 ·予防用医薬。

15. R ^{2 A}がァミノ基又はハロゲン原子である請求項 1 3又は 1 4記載のピロロピラブロピリミジン誘導体又はその塩。