WO1998029394A1 - Procede de preparation de derives d'imidazole carbamoyles - Google Patents

Procede de preparation de derives d'imidazole carbamoyles Download PDF

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WO1998029394A1
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Inventor
Makoto Hajima
Yoshiyuki Takeuchi
Koji Matsuda
Original Assignee
Shionogi & Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an imidazole derivative having a carbamoyl group.
  • imidazole derivatives are considered to be useful as antiviral agents or therapeutic agents for AIDS.
  • a method for producing an imidazole derivative a method of reacting an alcohol compound with 4,5-dicyanoimidazole, getyl azodicarboxylate and triphenylphosphine is described (Tetrahedron Asymmetry Vol. 5, No. 2, 181-184 (1994)), but this method does not include an N-alkylation reaction of an imidazole derivative having a carbamoyl group.
  • the present inventors have conducted intensive studies on a method for producing an imidazole derivative having a carbamoyl group and capable of performing N-alkylation under mild conditions without protecting the carbamoyl group.
  • the compound represented by (I) is a dialkylazodical
  • the compound represented by the formula (II) was reacted with the compound represented by the formula (II), and led to the compound represented by the formula (III), thereby completing the present invention.
  • R i is an optionally substituted alkyl or an optionally substituted aryl
  • R 2 is an optionally substituted alkyl
  • n is an integer of 1-3.
  • R 3 is an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkenyl, an optionally substituted aralkyl or an optionally substituted heteroalkyl
  • Preferred embodiments include the case where R 3 OH is picolyl alcohol, the case where the dialkyl azodicarboxylate is disopropyl azodicarboxylate, and the case where Z or phosphine is triphenylphosphine.
  • alkyl means a linear or branched C 1 -C 8 alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i -Butyl, tert-butyl, n_pentyl, i-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl and the like.
  • substituents examples include halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine), aryl, cycloalkyl (for example, cyclopropyl) and the like. These may be substituted one or more times in all possible positions.
  • Aryl means a C 6 to C 12 aromatic ring group, and includes, for example, phenyl, naphthyl and the like.
  • substituents include halogen, alkyl (for example, methyl and ethyl), alkoxy (for example, methoxy and ethoxy), and nitro. These may be substituted one or more times in all possible positions. Specifically, 3-fluorophenyl, 3-chlorophenyl, 3,5-difluorophenyl, 3,5-dichlorophenyl, 3-methylphenyl, 3,5-dimethylphenyl, 3-methoxyphenyl, 3,5 —Dimethoxyphenyl, 3-nitrophenyl and the like.
  • Alkenyl means a straight-chain or branched C2-C8 alkenyl, for example, bier, aryl, probenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl and the like. .
  • the substituent in the alkenyl is the same as the substituent in the aforementioned alkyl.
  • the “aralkyl” is the above-mentioned alkyl substituted by aryl, and examples thereof include benzyl, 1-phenylethyl, naphthylmethyl, 2-naphthylethyl and the like.
  • the substituent in the aralkyl is the same as the substituent in the aryl.
  • Heteroarylalkyl is the above-mentioned alkyl substituted by heteroaryl, wherein heteroaryl includes one or more arbitrarily selected oxygen, sulfur or nitrogen atoms in a ring, and is a carbocyclic or other ring. May be fused with a heterocyclic ring Or 5 or 6 membered rings, which can be attached at all substitutable positions.
  • pyridyl eg, 4-pyridinyl
  • pyridazinyl eg, 5_pyridazinyl
  • pyrimidinyl eg, 4-pyrimidinyl
  • virazyl eg, 2-virazyl
  • imidazolyl eg, 2-imidazolyl
  • oxazolyl eg, 4-oxosazolyl
  • thiazolyl for example, 5-thiazolyl
  • chenyl for example, 2- 'phenyl
  • quinolyl for example, 2_quinolyl
  • heteroarylalkyl examples include pyridylmethyl (for example, 4-pyridylmethyl), pyridylethyl (for example, 1- (2-pyridyl) ethyl), pyridazinylmethyl (for example, 5-pyridazinylmethyl), and pyrimidinyl Methyl (eg, 4-pyridinylmethyl), virazylmethyl (eg, 2-virazylmethyl), imidazolylmethyl (eg, 1-methyl-2-imidazolylmethyl), oxazolylmethyl (eg, 4-oxazolylmethyl), thiazolylmethyl (eg, , 5-thiazolylmethyl), chenylmethyl (for example, 2-thienylmethyl), quinolylmethyl (for example, 2-quinolylmethyl) and the like.
  • the substituents in the heteroaryl are the same as the substituents in the aryl.
  • the present invention provides a compound represented by the formula (I) by reacting the compound represented by the formula (I) with a compound represented by the formula (II) in the presence of dialkylazodicarboxylate or tetraalkylazodicarboxamide and phosphine.
  • An imidazole derivative represented by (III) is produced.
  • a part of the compound represented by the formula (I), which is a starting material of the present invention, is a known compound, and is produced, for example, according to the method described in International Patent Application WO96 / 10019. be able to.
  • Specific examples of the compound represented by the formula (I) used in the present invention include 5- (3,5-dichlorophenyl) thiol 4-isoprop-pyr-1H-imidazo-l-uyl-2-ylmethyl 2-pyrbamate, n _ butylthio 4 _ ethyl-1 H-imidazo-l- 2-propyl propylbamate, 5- (4-nitrophenylthio)-4- (2-ethylpropyl)-1 H-imidazo-l-2-yl edyl Carbamate, 5— (2, 3, 4 monotrichlorophenyl) Zio) 14-Isobutyl-1H-imidazole-2-ylmethyl pyruvate and the like.
  • Compound (II) includes picolyl alcohol (for example, picolyl alcohol), ethanol, cyclohexylmethyl alcohol, ethanol (for example, 1-chloroethanol), ethyl glycolate, and 2-hydroxyacetofolate.
  • picolyl alcohol for example, picolyl alcohol
  • ethanol for example, cyclohexylmethyl alcohol
  • ethanol for example, 1-chloroethanol
  • ethyl glycolate for example, 2-hydroxyacetofolate.
  • Enone allylic alcohol, 4-methylbenzyl alcohol, furfuryl alcohol, sorbamoyloxyethanol and the like.
  • dialkylazodicarboxylate used when reacting the compound (II) with the compound (I)
  • examples of the dialkylazodicarboxylate used when reacting the compound (II) with the compound (I) include diisopropylazodicarboxylate, getyl azodicarboxylate and the like, and tetraalkylazodicarboxamide and For example, tetramethylazodicarboxamide and the like can be mentioned.
  • the phosphine include triarylphosphine such as triphenylphosphine, tree o-tolylphosphine, tree m-tolylphosphine, and tree p-tolylphosphine, and trimethylphosphine, triethylphosphine, and tri-n-propylphosphine.
  • trialkylphosphines such as triisopropylphosphine, tri-n-butylphosphine and tri-t-butylphosphine.
  • the solvent include non-protonic solvents such as tetrahydrofuran, dichloromethane, toluene, ethyl acetate, and acetonitrile.
  • dialkyazodicarboxylate or tetraalkylazodicarboxamide is used in an amount of 1.0 to 2.0 equivalents, preferably 1.5 to 1.7 equivalents, and phosphine in an amount of 1. 0 to 2.0 equivalents, preferably 1.5 to 1.7 equivalents, compound (II) is reacted in 1.0 to 1.5 equivalents, preferably 1.1 to 1.2 equivalents.
  • the reaction temperature is from 5 to 30. Preferably, it is 15 to 20.
  • the present invention provides a production method capable of N-alkylating an imidazole derivative (I) having a sorbamoyl group without protecting the sorbamoyl group.

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Description

明 細 書 力ルバモイル基を有するィミダゾール誘導体の製造法 技術分野
本発明は、 力ルバモイル基を有するィミダゾ一ル誘導体の製造法に関する。 背景技術
各種ィミダゾ一ル誘導体に関する研究は、 医薬への応用の見地からこれまで 種々行われており、 イミダゾール誘導体は、 抗ウィルス剤またはエイズの治療剤 として有用であると考えられる。 イミダゾ一ル誘導体の製造法として、 アルコール体を 4 , 5—ジシァノイミダ ゾール、 ジェチルァゾジカルボキシレ一トおよびトリフエニルホスフィンと反応 させる方法が記載されている （Tetrahedron Asymmetry Vol.5, No.2, 181- 184 (1994)に記載） が、 この方法には力ルバモイル基を有するイミダゾール誘導体の N —アルキル化反応は包含されていない。 また、 イミダゾール環の 2位に力ルバ モイル基を有する化合物の製造法として、 ィミダゾ一ル環の 1位のアルキル化を 行った後、 次いで 2位の力ルバモイル基を導入する方法が記載されている （国際 特許出願 W〇 9 6 / 1 0 0 1 9号） が、 この方法はアルキル化の反応条件が緩和 ではない。 発明の開示
本発明者は、 力ルバモイル基を有するイミダゾ一ル誘導体の製造法として、 力 ルバモイル基を保護せずに、 緩和な条件で N—アルキル化しうる方法を目的とし て鋭意研究を重ねた結果、 式 （ I ) で示される化合物を、 ジアルキルァゾジカル ボキシレートまたはテトラアルキルァゾジカルボキサミ ドおよびホスフィ ンの存 在下、 式 （ I I ) で示される化合物と反応させ、 式 （ I I I ) で示される化合物 へと導く ことに成功し、 本発明を完成した。
即ち、 本発明は式 （ I ) ：
H
、 (CH2)nOCONH2 (')
(式中、 R iは置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいァリ —ルであり、 R 2は置換されていてもよいアルキルであり、 nは 1〜3の整数で ある）
で示される化合物を、 ジアルキルァゾジカルボキシレートまたはテトラアルキル ァゾジカルボキサミ ドおよびホスフィ ンの存在下、 式 （ I I ) ：
R a O H ( I I )
(式中、 R 3は置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニ ル、 置換されていてもよいァラルキルまたは置換されていてもよいへテロァリ一 ルアルキルである）
で示される化合物と反応させることを特徴とする式 （ I I I ) ： (HI)
Figure imgf000004_0001
(式中、 R 2、 R 3および nは前記と同意義である） で示される化合物の製 造法を提供する。 発明を実施するための最良の形態
好ましい態様としては、 R 3 O Hがピコリルアルコールである場合、 ジアルキ ルァゾジカルボキシレー卜がジィソプロピルァゾジカルポキシレートである場合 および Zまたはホスフィンがトリフエニルホスフィ ンである場合が挙げられる。 本明細書中、 「アルキル」 としては直鎖状若しくは分枝状の C 1〜 C 8のアル キルを意味し、 例えば、 メチル、 ェチル、 n —プロピル、 i —プロピル、 n—ブ チル、 i ーブチル、 t e r t —ブチル、 n _ペンチル、 i 一ペンチル、 n—へキ シル、 n—へプチル、 n —ォクチル等を挙げることができる。 置換基は、 ハロゲ ン （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 ァリール、 シクロアルキル （例えば、 シク 口プロピル） 等を挙げることができる。 これらはすべての可能な位置で 1個以上 置換しうる。
「ァリール」 としては、 C 6 ~ C 1 2の芳香環基を意味し、 例えば、 フエニル、 ナフチル等が挙げられる。 置換基は、 ハロゲン、 アルキル （例えば、 メチル、 ェ チル） 、 アルコキシ （例えば、 メ 卜キシ、 ェ卜キシ） 、 ニトロ等を挙げることが できる。 これらはすべての可能な位置で 1個以上置換しうる。 具体的には、 3— フルオロフェニル、 3—クロ口フエニル、 3， 5—ジフルオロフェニル、 3， 5 ージクロ口フエニル、 3—メチルフエニル、 3， 5—ジメチルフエニル、 3—メ トキシフエニル、 3， 5—ジメ トキシフエ二ル、 3—二トロフエニル等が挙げら れる。
「ァルケニル」 としては直鎖上若しくは分枝状の C 2〜C 8のアルケニルを意 味し、 例えば、 ビエル、 ァリル、 プロべニル、 ブテニル、 ペンテニル、 へキセニ ル、 ヘプテニル等を挙げることができる。 該アルケニルにおける置換基は前記ァ ルキルにおける置換基と同様である。
「ァラルキル」 としては、 前記アルキルにァリールが置換したものであり、 例 えば、 ベンジル、 1 一フエニルェチル、 ナフチルメチル、 2 —ナフチルェチル等 を挙げることができる。 該ァラルキルにおける置換基は前記ァリールにおける置 換基と同様である。
「ヘテロァリールアルキル」 とは、 前記アルキルにヘテロァリールが置換した ものであり、 ヘテロァリールとは任意に選ばれる酸素原子、 硫黄原子または窒素 原子を環内に 1個以上含み、 かつ炭素環もしくは他の複素環と縮合していてもよ い 5〜 6員の環を意味し、 これらは置換可能な全ての位置で結合しうる。例えば、 ピリジル （例えば、 4 一ピリジル） 、 ピリダジニル （例えば、 5 _ピリダジニル） 、 ピリミジニル （例えば、 4 一ピリミジニル） 、 ビラジル （例えば、 2 —ビラジル） 、 イミダゾリル （例えば、 2 —イミダゾリル） 、 ォキサゾリル （例えば、 4ーォキ サゾリル） 、 チアゾリル （例えば、 5—チアゾリル） 、 チェニル （例えば、 2— ' チェニル） 、 キノリル （例えば、 2 _キノリル） 等を挙げることができる。 へテ ロアリールアルキルとしては、 例えば、 ピリジルメチル （例えば、 4 一ピリジル メチル） 、 ピリジルェチル （例えば、 1 一 （ 2 —ピリジル） ェチル） 、 ピリダジ ニルメチル （例えば、 5—ピリダジニルメチル） 、 ピリミジニルメチル （例えば、 4 一ピリミジニルメチル） 、 ビラジルメチル （例えば、 2—ビラジルメチル） 、 イミダゾリルメチル （例えば、 1 —メチルー 2—イミダゾリルメチル） 、 ォキサ ゾリルメチル （例えば、 4 一ォキサゾリルメチル） 、 チアゾリルメチル （例えば、 5 —チアゾリルメチル） 、 チェニルメチル （例えば、 2 —チェニルメチル） 、 キ ノリルメチル （例えば、 2—キノリルメチル） 等を挙げることができる。 該へテ ロアリ一ルにおける置換基は前記ァリールにおける置換基と同様である。
本発明は、 式 （ I ) で示される化合物を、 ジアルキルァゾジカルボキシレート またはテトラアルキルァゾジカルボキサミ ドおよびホスフィ ンの存在下、 式 （ I I ) で示される化合物と反応させることにより式 （ I I I ) で示されるイミダゾ ール誘導体を製造する。 本発明の出発物質である式 （ I ) で示される化合物の一 部のものは既知化合物であり、 例えば、 国際特許出願 W O 9 6 / 1 0 0 1 9号に 記載の方法に準じて製造することができる。 本発明に用いる式 （ I ) で示される 化合物の具体例としては、 5— （ 3， 5—ジクロ口フエニル） チォー 4 一イソプ 口ピル— 1 H—イミダゾ一ルー 2—ィルメチル 力ルバメート、 5— n _ブチル チォー 4 _ェチル— 1 H—イミダゾ一ルー 2—ィルプロピル 力ルバメート、 5 - ( 4 _ニトロフエ二ルチオ） — 4一 （ 2—ェチルプロピル） — 1 H—イミダゾ —ルー 2—ィル エヂルカルバメート、 5— ( 2， 3， 4 一トリクロ口フエニル チォ） 一 4 _イソプチルー 1 H—イミダゾ一ル— 2—ィルメチル 力ルバメート 等が挙げられる。
化合物 （ I I ) としては、 ピコリルアルコール （例えば、 ァ—ピコリルアルコ —ル） 、 エタノール、 シクロへキシルメチルアルコール、 クロ口エタノール （例 えば、 1 _クロ口エタノール） 、 グリコール酸ェチル、 2—ヒ ドロキシァセトフ ェノン、 ァリルアルコール、 4一メチルベンジルアルコール、 フルフリルアルコ —ル、 力ルバモイルォキシエタノール等が挙げられる。
化合物 （ I ) に化合物 （ I I ) を反応させる際に使用されるジアルキルァゾジ カルボキシレートとしては、 ジイソプロピルァゾジカルボキシレート、 ジェチル ァゾジカルボキシレート等が挙げられ、 テトラアルキルァゾジカルボキサミ ドと しては、 テトラメチルァゾジカルボキサミ ド等が挙げられる。 また、 ホスフィン としては、 トリフエニルホスフィン、 トリー o—トリルホスフィ ン、 トリー m— トリルホスフィ ン、 トリー p— トリルホスフィ ン等のトリァリ一ルホスフィ ンが 挙げられ、 トリメチルホスフィン、 トリェチルホスフィン、 トリ— n—プロピル ホスフィ ン、 トリイソプロピルホスフィ ン、 トリ _ n—ブチルホスフィン、 トリ 一 t —プチルホスフィン等のトリアルキルホスフィ ン等が挙げられる。 溶媒とし ては、 テトラヒドロフラン、 ジクロロメタン、 トルエン、 酢酸ェチル、 ァセトニ トリル等の非プロ トン性溶媒が挙げられる。 該化合物 （ I ) に対して、 ジアルキ ルァゾジカルボキシレートまたはテトラアルキルァゾジカルボキサミ ドを 1. 0 〜 2. 0当量、 好ましくは、 1. 5〜 1. 7当量、 ホスフィンを 1. 0〜 2. 0 当量、 好ましくは、 1. 5 ~ 1. 7当量、 化合物 （ I I ) を 1. 0〜 1. 5当量、 好ましくは、 1. 1 ~ 1. 2当量反応させる。 反応温度は、 5 〜 3 0 で行う。 好ましくは、 1 5で〜 2 0でである。
以下に実施例を掲げて本発明を詳しく説明するが、 本発明はこれらのみに限定 されるものではない。
本実施例中における略語の意味を示す。 B n ベンジル 参考例 1
5 - (3， 5—ジクロ口フエニル） チォ一 4一イソプロピル— 1 H—イミダゾ —ルー 2—ィルメチル 力ルバメート 3
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
(第 1工程）
[5— （3, 5—ジクロ口フエニル） チォー 4一イソプロピル一 1 H—イミダ ゾ一ルー 2—ィル] メタノール 2
化合物丄 1 0. 0 g (24. 5 mm o 1 ) に濃塩酸 50m lを加え、 80で で 5時間攪拌した。 この反応混合物に水 50m l とトルエン 30m l を加え混合 し、 トルエン層を除去した後、 30 %水酸化ナトリウム溶液を滴下し、 中和した。 次いで、 この混合物に酢酸ェチル 80m 1 を加え、 目的物を抽出した。 酢酸ェチ ル層を分離し、 水 3 Om lで洗浄した。 それぞれの水層を酢酸ェチル 3 0 m 1で 順次抽出し、 先の酢酸ェチル層と合併した。 この酢酸ェチル溶液を減圧下、 濃縮 した。 得られたスラリーを氷冷下、 2時間攪拌レた後、 濾過し、 冷却した酢酸ェ チルで洗浄し、 乾燥して、 白色結晶の化合物 J_を 6. 8 g得た。 収率 87 %。 m p 1 9 1〜 1 92 ：。
Ή-NMR (de-DMSO-TMS) δ ppm: 1.17 (d, J=7Hz, 6H)， 3.0-3.2 (m, 1H)， 4.47 (d, 5Hz.2H), 5.47 (t, 5Hz, IH), 6.99 (s, 2H), 7.31 (s， 1H)， 12.43 (bs, IH). (第 2工程）
5 - (3, 5—ジクロ口フエニル） チォ— 4—イソプロピル一 1 H—イミダゾ —ルー 2—ィルメチル 力ルバメート 3
第 1工程で得た化合物 40 g (1 2 6 mmo 1 ) をァセトニトリル 400 m l に懸濁した。 窒素気流下、 これを冷却し、 クロロスルホニルイソシァネート 24. 3 g ( 1 7 1 mmo 1 ) を一 2 0〜― 2 5°Cで 1時間かけて滴下した。 次 いで、 この混合液に水 40 Om 1を 1 0°C以下で流入し、 濃塩酸 4 Om 1を加え て 50でで 2時間攪拌した。 この混合物を— 1 0でに冷却し、 同温で 1時間晶析 させた。 得られたスラリーを濾過し、 冷却したァセトニトリルで洗浄し、 乾燥し て白色結晶の化合物 J_を 43. 2 g得た。 収率 8 3 %。 mp 1 0 2〜 1 0 5 (分解） 。
!H-NMR (de-DMSO-TMS) δ ppm: 1.25 (d, 7Hz, 6H), 3.19 (sept, IH), 5.17 (br, 2H), 7.23 (d, J=2Hz, 2H)， 7.48 (s, IH).
元素分析 （C 14H 1803 N3 S C 1 3)
計算値 (%) ： C, 40.54; H, 4.37; N, 10.13; S, 7.73; CI 25.64
実測値 ( ) ： C, 39.97; H, 4.36; N, 10.16; S, 7.66; CI 25.49 実施例 1
5— (3， 5—ジクロ口フエニル） チォ— 4—イソプ口ピル— 1一 （ 4一ピリ ジル） メチルー 1 H—イミダゾールー 2—ィルメチル 力ルバメ一ト 4
Figure imgf000009_0001
参考例 1で得た化合物 J_ 1. 0 g (2. 4 1 mm o 1 ) を酢酸ェチル 1 0 m 1に懸濁した。 これに 7 %重曹水 4m 1 を加え溶解し、 酢酸ェチル層を分離した。 この抽出液を酢酸ェチル （ 1 0m l X 3 ) を使用して減圧下、 脱水濃縮し、 1 0 gの濃縮液とした。 これにピコリルアルコール 300 m g (2. 7 5 mm o 1 ) とトリフエニルホスフィン 1. O g (3. 9 7 mm o 1 ) を加えて溶解した。 窒 素気流下、 ジイソプロピルァゾジカルボキシレート 80 Omg (3. 9 6 mm o 1 ) の酢酸ェチル 7. 8m l溶液を、 1 5でで 45分間かけて滴下し、 同温で 1 時間攪拌した。 この反応混合物に水 3 m 1、 次いで、 1 0 %塩酸 2. 5m lを加 えて攪拌し、 水層を分離した。 さらに酢酸ェチル層を 3 %塩酸 1. 5m lで抽出 し、 分離して先の水層と合併した。 この水層に酢酸ェチル 1 0 m 1 を加え、 7 % 重曹水 1 4m lを流入して中和した。 酢酸ェチル層を分離し、 飽和食塩水 5m 1 で洗浄後の抽出液に活性炭 50 mgを加えて脱色した。 活性炭を濾去し、 濃縮し てメタノール 3m lを加えた。 この混合物に水 9 m 1を滴下してスラリー化し、 氷冷下 1時間攪拌した。 得られたスラリーを濾過し、 水で洗浄し、 乾燥して白色 結晶の化合物 を 920 mg得た。 収率 8 5 %。
'H-NMR (de-DMSO-TMS) δ ppm: 1.18 (d, J=7Hz, 6H), 2.9-3.1 (m，lH)， 5.11 (s, 2H), 5.30 (s， 2H), 6.66 (bs, 2H), 6.75 (d, J=2Hz, 2H), 6.96 (d, J=6Hz, 2H)， 7.27 (t, J=2Hz, 1H), 8.34 (d, J=6Hz, 2H). 産業上の利用可能性
本発明は、 力ルバモイル基を有するイミダゾール誘導体 （ I ) を力ルバモイル 基を保護せずに、 N—アルキル化しうる製造法を提供する。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 式 （ I ) ：
Figure imgf000011_0001
(式中、 R iは置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいァリ ールであり、 R 2は置換されていてもよいアルキルであり、 nは 1 ~ 3の整数で ある）
で示される化合物を、 ジアルキルァゾジカルボキシレ一トまたはテトラアルキル ァゾジカルボキサミ ドおよびホスフィ ンの存在下、 式 （ I I ) ：
R 3 OH ( I I )
(式中、 R 3は置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニ ル、 置換されていてもよいァラルキルまたは置換されていてもよいへテロァリ一 ルアルキルである）
で示される化合物と反応させることを特徴とする式 （ I I I ) ：
Figure imgf000011_0002
(式中、 R2、 R 3および nは前記と同意義である）
で示される化合物の製造法。
2. R3〇Hがピコリルアルコールである請求の範囲第 1項記載の製造法。
3. ジアルキルァゾジカルボキシレー卜がジィソプロピルァゾジカルボキシレ ートである請求の範囲第 1項または第 2項記載の製造法。
4. ホスフィンがトリフエニルホスフィンである請求の範囲第 1項〜第 3項の いずれかに記載の製造法。
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