WO1998024430A1 - Compositions pharmaceutiques contenant des derives de n-sulfonyl indoline - Google Patents

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WO1998024430A1
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solubilizing
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amphiphilic
stabilizing system
pharmaceutical composition
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PCT/FR1997/002210
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Jean-Claude Gautier
Simon John Fuller
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Sanofi
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Definitions

  • compositions containing N-Su ⁇ fonyl indoline derivatives ".
  • the present invention relates, in general, to new pharmaceutical compositions containing as active principles derivatives of N-sulfonyl indoline.
  • the invention relates to pharmaceutical compositions either for parenteral administration or for oral administration containing, as active principles, one or more isomers of N- [5-chloro-3- (2-chlorophenyl) -1- (3,4 - dimethoxyphenylsulfonyl) -3-hydroxy-2,3-dihydro-1 H-indole-2-carbonyl] -pyrrolidine- 2-carboxamide of formula:
  • the isomer çjs is called the compounds of formula I in which the 2-chlorophenyl and 2-carbamoyl-pyrrolidinocarbonyl groups are on the same side of the ring.
  • trans isomer is called the compounds of formula I in which these 2-chlorophenyl and 2-carbamoyl-pyrrolidinocarbonyl groups are each on one side of the ring.
  • these compounds of formula I are in the form of optical isomers due to the asymmetric carbon represented by the asterisk.
  • N-sulfonyl indoline derivatives in question are known compounds which have been described in patent application EP 0526348. These compounds have revealed an affinity for the receptors for vasopressin and for oxytocin and consequently are useful in particular in the treatment of the central nervous system, of the cardiovascular system and of the gastric sphere.
  • liquid pharmaceutical compositions when introduced into pharmaceutical envelopes such as soft capsules, liquid pharmaceutical compositions require an absence of water, the gelatin-based tunic being incompatible with an aqueous formulation.
  • volume of pharmaceutical composition to be administered should be minimized so that such a presentation, in the form of a capsule or soft capsule is possible.
  • lipophilic matrices such as vegetable or animal oils have been proposed which, if necessary, can be combined with lubricating agents such as fats, waxes or even mineral oils.
  • lubricating agents such as fats, waxes or even mineral oils.
  • anhydrous, emulsifiable or microemulsifiable pharmaceutical composition containing the active principles of formula I this composition making it possible to achieve a presentation in particular in tablet form.
  • a first object of the invention relates to an anhydrous solubilizing / stabilizing system, emulsifiable or microemulsifiable in water, for the solubilization of the N-sulfonyl indoline derivatives of formula I, comprising one or more constituents chosen from amphiphilic compounds , nonionic hydrophilic surfactants and nonionic hydrophilic compounds having both amphiphilic and surfactant properties, it being understood that said system comprises either at least a mixture of an amphiphilic compound and a hydrophilic nonionic surfactant, or at least one nonionic hydrophilic compound endowed with both surfactant and amphiphilic properties.
  • the invention relates to a solubilizing / stabilizing system as above comprising:
  • glycolic type namely propylene glycol, polyethylene glycols and glycolic ethers (preferably polyethylene glycols and glycolic ethers), the system further comprising one or more hydrophilic nonionic surfactants ,
  • nonionic hydrophilic compounds which are both amphiphilic and surfactants chosen from saturated polyglycolysed glycerides, the system optionally comprising one or more nonionic hydrophilic surfactants, and optionally one or more amphiphilic glycolic type compounds, namely polyethylene glycols.
  • the solubilizing / stabilizing system of the invention refers in particular to a system comprising at least two different compounds, one acting as amphiphilic solvent or solubilizer, the other as a nonionic hydrophilic surfactant.
  • this system can combine more than two compounds, for example several compounds acting as amphiphilic co-solvents or even several nonionic hydrophilic surfactant compounds.
  • one or the other is capable of playing both the role of amphiphilic solvent and that of non-ionic hydrophilic surfactant.
  • this solubilizing / stabilizing system can be limited to a single non-ionic hydrophilic compound acting both as a solvent or amphiphilic solubilizer and as a surfactant.
  • amphiphilic solvents mentioned above are generally selected from glycolic-type compounds.
  • PEG polyethylene glycols
  • a polyethylene glycol of a given molecular weight can be used alone or alternatively as a mixture with one or more polyethylene glycols of various molecular weight.
  • the polyethylene glycols used in the context of the invention are present at room temperature either in liquid form or in semi-solid form depending on their molecular weight. Consequently, these polymers will be appropriately selected according to whether the desired solubilizing / stabilizing system must be in liquid form or, on the contrary, semi-solid.
  • polyethylene glycol 400 or "PEG 400" liquid at ordinary temperature polyethylene glycol 1000 or "PEG 1000", polyethylene glycol 1500 or “PEG 1500", polyethylene glycol 2000 or “PEG 2000”, polyethylene glycol 6000 or “PEG 6000", as well as a 50/50 mixture by weight of polyethylene glycol 600 or "PEG 600” and of polyethylene glycol 1500 or "PEG 1500", all these polyethylene glycols being semi-solid to room temperature, with the exception of PEG-400 as indicated above.
  • Such compounds are chosen from saturated polyglycolysed glycerides also designated macrogolglycerides, that is to say compounds consisting of a mixture of monoesters, diesters and triesters of glycerol and fatty acids, and polyethylene glycol mono and diesters and fatty acids.
  • macrogolglycerides that is to say compounds consisting of a mixture of monoesters, diesters and triesters of glycerol and fatty acids, and polyethylene glycol mono and diesters and fatty acids.
  • HLB hydrophilic / lipophilic balance
  • glycolic derivatives can be used as solvent or cosolvent in the context of the invention, that is to say amphiphilic compounds endowed with a solubilizing power.
  • Such glycol derivatives are chosen from glycol ethers, in general from diethylene glycol ethers such as a mono (C, -
  • the methyl and ethyl ethers which are marketed are preferred, in particular diethylene glycol monoethyl ether.
  • glycolic ethers can be used alone as an amphiphilic solvent in the solubilizing / stabilizing system of the invention or preferably combined in all proportions with one or more polyethylene glycols of low molecular weight, that is to say between 400 and 600 such as described above where this glycolic ether then plays the role of co-solvent and even of co-surfactant.
  • the surfactant it is generally chosen from non-ionic hydrophilic compounds whose HLB value is between 12 and 22, preferably between 12 and 18.
  • Surfactants of this type may for example be an ethylene oxide / propylene oxide such as those sold under the trademarks PLURONIC ® P94 (HLB: 13.5) and PLURONIC ® F127 (HLB: 22), an oil polyethoxylated castor such as that marketed under the brand CREMOPHOR ® EL (HLB: 13), a non-ethoxylated polysorbate, an ethoxylated polysorbate such as polysorbate 80 (HLB: 15) marketed under the brand TWEEN ® 80 or MONTANOX ® 80 DF or polysorbate 20 sold under the trademark TWEEN ® 20 (HLB: 16.5), or a polyethylene hydroxystearate such as polyethylene hydroxystearate - 660 (HLB: 13) marketed under the trademark Solutol ® HS15.
  • surfactant used in the context of the present invention may alternatively be constituted, by a mixture, of such nonionic hydrophilic surfactant compounds, a mixture whose HLB value would also be between 12 and 22, preferably between 12 and 18.
  • a surfactant mixture there may be mentioned a mixture of ethoxylated polysorbate and non-ethoxylated polysorbate such that the final HLB value would be between 12 and 22, preferably between 12 and 18, for example a mixture of polysorbate 80 (HLB: 15 ) and non ethoxylated polysorbate sold under the trade mark SPAN ® 20 (HLB: 8.6).
  • solubilizing / stabilizing systems of the invention those generally consisting of: a) either of an amphiphilic compound chosen from polyethylene glycols of molecular weight between 400 and 600, the system further comprising a nonionic hydrophilic surfactant and optionally a diethylene glycol ether b) or of an amphiphilic compound chosen from polyethylene glycols of molecular weight between 600 and 10,000, for example between 600 and 2000 or even between 2000 and 10,000, the system further comprising a nonionic hydrophilic surfactant c) either of a solubilizing / surfactant compound chosen from saturated polyglycolysed glycerides , the system optionally comprising a nonionic hydrophilic surfactant.
  • the systems formed can be envisaged:
  • the invention relates to an anhydrous solubilizing / stabilizing system emulsifiable or microemulsifiable in water for the solubilization of the N-sulfonyl indoline derivatives of formula I comprising:
  • amphiphilic glycolic type compounds chosen from propylene glycol, polyethylene glycols of average molecular weight between 400 and 600 and ethers of diethylene glycol such as a mono (C r C 4 ) alkyl ether of diethylene glycol, preferably said polyethylene glycols and said diethylene glycol ethers, the system further comprising one or more nonionic hydrophilic surfactants with an HLB value of between 12 and 22, preferably between 12 and 18, such that the solubilizing / stabilizing system thus formed is in liquid form.
  • amphiphilic glycolic type compounds chosen from polyethylene glycols of average molecular weight between 2000 and 10000, the system further comprising one or more nonionic hydrophilic surfactants of HLB value between 12 and 22, preferably between 12 and 18, such that the solubilizing / stabilizing system thus formed is in semi-solid form.
  • non-ionic hydrophilic compounds both amphiphilic and surfactants, which are saturated polyglycolysed glycerides consisting of mixtures of monoesters, diesters and triesters of glycerol and fatty acids, and polyethylene glycol mono and diesters of acids fatty, the system optionally comprising one or more nonionic hydrophilic surfactants of HLB value between 12 and 22, preferably between 12 and 18 and optionally one or more amphiphilic compounds of glycolic type chosen from polyethylene glycols of average molecular weight between 600 and 10,000, for example between 600 and 2000 or alternatively between 2000 and 10,000, so that the solubilizing / stabilizing system thus formed is in semi-solid form.
  • solubilizing / stabilizing systems of the invention can advantageously serve to solubilize the compounds of formula I so as to form compositions which are dilutable or dispersible in an aqueous medium.
  • These high-stability solutions are capable, in the presence of water, of providing stable microemulsions in the temperature ranges generally used for pharmaceutical compositions.
  • the amount of Compound ⁇ may reach 20 mg / ml when the amphiphilic solubilizing agent is a mixture PEG 400 / TRANSCUTOL ® product and the stabilizer is polysorbate 80.
  • Solutions concentrated in Compound ⁇ whose dilution line intersects the heterogeneous zone "B '" are no longer completely dilutable but dispersible in aqueous medium, that is to say as concentrated solutions spontaneously forming an emulsion more or less fine when dispersed in water.
  • the concentration of this active principle can be up to 60 mg / ml, a concentration 3 times higher than that of the solution dilutable in water.
  • solubilizing / stabilizing system of the invention capable of solubilizing the hydrophobic active principles of formula I can be validly used with a view to introducing these active principles into pharmaceutical compositions.
  • composition a pharmaceutical composition, microemulsifiable or emulsifiable in an aqueous medium comprising:
  • an injectable pharmaceutical composition comprising:
  • a solubilizing / stabilizing system in liquid form consisting of one or more glycolic-type amphiphilic compounds chosen from propylene glycol, polyethylene glycols of average molecular weight included 13 between 400 and 600, and further comprising one or more nonionic hydrophilic surfactants of HLB between 12 and 22, preferably between 12 and 18 such as for example polysorbate 80, and optionally a diethylene glycol ether such as the product TRANSCUTOL® “an appropriate pharmaceutical vehicle.
  • suitable pharmaceutical vehicle is essentially meant water or a physiologically acceptable ketone derivative, the active principles of formula I, in particular Compound ⁇ having been shown to be particularly soluble in these organic compounds.
  • a polyvinylpyrrolidone PVP
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • a keto derivative of choice to further promote the solubility of the active ingredient of the formula I injectable compositions.
  • pharmaceutical compositions for administration by injection can be prepared, these compositions not exceeding 10 mg / ml, ie 1% by weight of compound of formula I.
  • compositions can contain from 2 to 6 mg / ml of Compound ⁇ . They will also comprise a nonionic hydrophilic surfactant such as polysorbate 80 at a concentration not exceeding 4% by weight of the final composition.
  • a nonionic hydrophilic surfactant such as polysorbate 80 at a concentration not exceeding 4% by weight of the final composition.
  • compositions have been found to be physically stable and dilutable in physiological saline or in glucose serum.
  • the invention relates to a liquid pharmaceutical composition for oral administration comprising:
  • a solubilizing / stabilizing system in liquid form consisting of one or more amphiphilic compounds, of glycolic type chosen from propylene glycol, polyethylene glycols of average molecular weight between 400 and 600 and ethers of diethylene glycol, (preferably said polyethylene glycols and said diethylene glycol ethers), the system further comprising one or more non-hydrophilic surfactants ionic HLB between 12 and 22, preferably between 12 and 18 such as for example polysorbate 80 or the product brand PLURONIC® P 94.
  • one or more polyethylene glycols of low molecular weight that is to say between 5 approximately 400 and approximately 600.
  • the polyethylene glycol preferably used is PEG 400.
  • one or more diethylene glycol ethers are generally combined, such as methyl or ethyl ethers.
  • the monoethyl ether of diethylene glycol is recommended as the preferred diethylene glycol ether or o, the TRANSCUTOL® brand product.
  • diethylene glycol ethers will however be used at concentrations not exceeding, preferably 50% by weight or better still not exceeding 20% by weight of the final composition.
  • nonionic hydrophilic surfactant it is preferably chosen
  • polysorbate 80 constitutes a surfactant of choice for the purposes of the invention.
  • a particularly preferred solubilizing / stabilizing system consists of a mixture of PEG 400 / TRANSCUTOL® product / polysorbate 80.
  • compositions of the invention are in the form of homogeneous and transparent liquids. They may contain high concentrations of active principle of formula I due to their anhydrous nature, these 5 concentrations being able to reach up to 150 mg / ml or 15% by weight, more particularly 60mg / ml or 6% by weight of Compound ⁇ .
  • compositions spontaneously dispersible in an aqueous medium, while being able to accept water without phase shift, become compatible, consequently with a soft capsule type capsule setting.
  • liquid pharmaceutical compositions for oral administration have been shown to increase the speed of transepithelial transport as well as the bioavailability of the active principles of formula I.
  • the invention relates to a semi-solid pharmaceutical composition for oral administration comprising:
  • a hydrophobic active principle of formula I generally at a concentration not exceeding 15% by weight of the composition
  • a semi-solid solubilizing / stabilizing system comprising: either one or more amphiphilic compounds of glycolic type chosen from polyethylene glycols of average molecular weight between 600 and
  • system further comprising one or more nonionic hydrophilic surfactants with an HLB value of between 12 and 22, preferably between 12 and 18,
  • hydrophilic nonionic compounds which are both amphiphilic and surfactants, which are saturated polyglycolysed glycerides consisting of mixtures of monoesters, diesters and triesters of glycerol and 0 of fatty acids, and polyethylene glycol mono and diesters of acids fatty, the system optionally comprising one or more nonionic hydrophilic surfactants of HLB value between 12 and
  • glycolic-type amphiphilic compounds chosen from polyethylene glycols of average molecular weight between 600 and
  • one or more polyethylene glycols of molecular weight between 600 and 2000 are used.
  • PEG 1000, PEG 2000, PEG 6000 or a 50/50 mixture by weight of PEG 600 / PEG 1500 constitute preferred amphiphilic solvents according to the invention.
  • polyethylene glycols will be selected in such a way that the resulting oral composition is compatible in particular in terms of viscosity with filling equipment, for example for the constitution of soft capsules.
  • nonionic hydrophilic surfactant it is preferably chosen from compounds having an HLB close to 15.
  • polysorbate 80 constitutes a surfactant of choice for the purposes of the invention. This surfactant will however be incorporated into the semi-solid compositions in question at a concentration not exceeding 20%, preferably not exceeding 12% by weight thereof.
  • a solubilizing / stabilizing system preferably used consists of PEG 1000 and polysorbate 80 or a 50/50 mixture by weight of PEG 600/1500 as well as polysorbate 80 or PEG 2000 and polysorbate 80.
  • the polyglycolysed glycerides, of solid and waxy consistency at room temperature will be selected in such a way that their liquefaction temperature is close to body temperature.
  • the products marked GELUCIRE ® 44-14 and GELUCIRE ® 50-13 constitute mixtures of polyglycolysed glycerides of choice because of their liquefaction temperature of 44 ° C and 50 ° C respectively, of their amphiphilic nature conferred by fatty acid chains and the polyethylene glycol motif and by their favorable hydrophilic surfactant nature (HLB: 14 and 13 respectively).
  • the semi-solid pharmaceutical compositions may be administered in a reduced volume given the high solubility of the active principles of formula I in this type of mixture of polyglycolysed glycerides.
  • the product has been observed in experimental tests that the product
  • GELUCIRE ® 44-14 improves the membrane permeability and allows a transepithelial transport speed of the Compound ⁇ approximately twice as high as that obtained with the liquid compositions of the invention introduced in soft capsule. Similarly, a very marked improvement in bioavailability was observed, this improvement being analogous to that recorded with the liquid compositions of the invention which can be used in soft capsules.
  • another subject of the invention relates to a pharmaceutical soft capsule containing a liquid pharmaceutical composition for oral administration as described above, that is to say containing a hydrophobic active principle of formula I and a solubilizing system / stabilizing.
  • compositions of the invention containing, as solubilizer / stabilizer, saturated polyglycolysed glycerides as described above are hot formed in the liquid state and then solidify by cooling.
  • Another subject of the invention therefore relates to a pharmaceutical capsule containing a semi-solid pharmaceutical composition for oral administration as described above.
  • compositions of the invention can be prepared in a conventional manner by dissolving the active principle of formula I in the chosen solvent (s) or solubilizer (s) to which the non-ionic hydrophilic surfactant has been added, these various constituents being in liquid form.
  • solubilizing / stabilizing system will therefore be heated until a liquid mixture is obtained.
  • This heating operation is particularly indicated when polyethylene glycols of molecular weight> 600 or mixtures of monoesters, diesters and triesters of glycerol and fatty acid, and of polyethylene glycol mono and diesters of fatty acids, in particular the products, are used.
  • compositions of the invention can also be presented in solid form such as powder, granule or tablet. Consequently, another subject of the invention relates to a solid pharmaceutical composition for oral administration comprising:
  • a solubilizing / stabilizing system comprising: - either one or more amphiphilic compounds, of glycolic type chosen from polyethylene glycol of average molecular weight between
  • the system comprising or in addition to one or more nonionic hydrophilic surfactants of HLB value between 12 and 22, preferably between 12 and 18,
  • non-ionic hydrophilic compounds which are both amphiphilic and surfactants, which are saturated polyglycolysed glycerides consisting of mixtures of monoesters, diesters and triesters of glycerol and fatty acids, and of mono and diester of polyethylene glycol and of fatty acids, the system optionally comprising one or more nonionic hydrophilic surfactants with an HLB value of between 12 and 22 "preferably between 12 and 18, and optionally one or more amphiphilic compounds of glycolic type chosen from polyethylene glycols of average molecular weight included between 600 and 10,000 • • an appropriate excipient or pharmaceutical vehicle
  • the solid pharmaceutical compositions of the invention will comprise a surfactant preferably chosen from compounds having an HLB close to 15.
  • the polysorbates 20 or 80 constitute surfactants which are particularly advantageous for the purposes of the invention.
  • This surfactant will however be introduced into the solid compositions in question at a concentration not exceeding 20% by weight thereof, preferably not exceeding 12%.
  • excipients will be incorporated into the active principle and into the solubilizing / stabilizing system chosen.
  • excipients can be selected from compounds such as for example lactose, starches, polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose.
  • the invention also relates to a solid pharmaceutical composition for oral administration, this composition being in the form of a powder, a granule or a tablet.
  • the solid compositions of the invention can be prepared in various ways, for example by applying one of the methods below from the various ingredients selected: a) mixing all the ingredients in powder form, including the active principle, melting the saturated polyglycolysed glyceride, that is to say the macrogolglyceride or the polyethylene glycol / surfactant mixture, then granulating the powder mixture with the molten phase, and the granules obtained are screened either b) the macrogolglyceride or the polyethylene glycol / surfactant mixture is melted, the active principle is granulated, the granules formed are screened and mixed with the remaining excipients or c) the macrogolglyceride or the polyethylene glycol / surfactant mixture is melted, the active principle is dissolved in this molten phase, the remaining excipients are mixed, this mixture of excipients is granulated with the molten phase and then the granules formed are sieved.
  • the granules in question or the mixture of granules and excipients in question can be used directly by introducing them into hard capsules.
  • these granules or this mixture of granules and excipients can be ground and then the powder obtained is distributed in unitary sachets.
  • compositions according to the invention will appear in the light of the description below from compositions given by way of examples.
  • an immortalized human cell line of colonic origin was used.
  • Caco-2 cells are seeded on microporous polycarbonate filters coated with collagen.
  • the cell monolayer formed on the filter then makes it possible to separate an apical compartment (mimicking the intestinal lumen) from a basal compartment (mimicking the blood circulation).
  • the coefficient of permeability P is then determined, in cm / sec, which characterizes the speed of passage of the molecule through the membrane, namely:
  • da - variation of the quantity of test compound crossing the cell monolayer dt as a function of time (mole / s)
  • A surface of the monolayer (cm 2 )
  • Co initial concentration of the test compound (mole / 1)
  • composition A of formulation:
  • compositions have been tested for oral administration in which the compound to be studied is Compound ⁇ .
  • the compositions below were used so that the compound ⁇ is incubated at 50 ⁇ mol in Hank's solution.
  • compositions C to G were diluted (Compositions C to E) or dispersed (Compositions F and G) in Hank's medium.
  • composition IV dimethylsulfoxide
  • composition IV the formulation devoid of surfactant
  • composition II the solution in dimethylsulfoxide
  • composition III an improvement is observed compared to the suspension control (Composition III). This improvement is particularly marked when the formulations with the surfactant are compared with the suspension formulation (Composition
  • composition IV the presence of the surfactant favorably influences the passage since the permeability coefficient is at least 2 times higher than in the case of the composition without surfactant (Composition IV). This favorable influence of the surfactant is linked to its stabilizing and / or promoter effect.
  • composition H of the invention which can be used in a soft capsule, namely:
  • Composition V Compound ⁇ suspended in Hank's culture medium
  • Composition VI Compound ⁇ dissolved in dimethyl sulfoxide and then introduced into Hank's culture medium
  • Composition VII (usable in capsule): Compound ⁇ 20.00 mg
  • Composition V (suspension) reduced to 1.
  • compositions VI, VII and H improve the passage of Compound ⁇ compared to the suspension of this compound (Composition V).
  • the improvement provided by Composition VII which can be used as a capsule is much less than the improvement recorded with Composition VI soluble using dimethyl sulfoxide.
  • Composition H which can be used in a soft capsule, allows a very strong improvement in the passage, an improvement which even turns out to be greater than that observed with the solution of Compound ⁇ in dimethyl sulfoxide (Composition VI). They further confirm that the solubilization step has a decisive impact on the transepithelial passage of Compound ⁇ and that the surfactant has an absorption promoting effect while maintaining the solubilized state.
  • compositions below were used on Caco-2 cells in quantities such that Compound ⁇ is incubated at 100 ⁇ mol in a Hank solution added with taurocholic acid and phospholipid at 37 ° C.
  • composition L does not modify the measured permeability coefficient 27 on Caco-2 cells, when the surfactant, in this case polysorbate 80, remains present in the composition.
  • compositions M and N based on GELUCIRE® product are observed that compositions M and N based on GELUCIRE® product.
  • compositions of the invention allow an improvement in the transmambranar passage compared to the reference compositions without causing a destructuring effect on this membrane.
  • Plasma assays were carried out in dogs after oral administration of 20 mg of Compound ⁇ either in the form of Composition H introduced in soft capsule or in the form of Composition VII introduced in hard capsule. Compared to the hard capsule, the administration of the soft capsule containing the
  • Composition H results in:
  • Composition H microdispersible liquid was compared with two other formulations of the same concentration of Compound ⁇ introduced in hard capsule, one with micronized active ingredient, the other with non-micronized active ingredient.
  • composition H namely:
  • Second the solvent for the solubilization of Compound ⁇ is prepared by mixing 50 parts of PVP KOLLIDON ® 12 PF containing 25% water with 50 parts of PEG 400 5 so as to constitute a solvent formed of 12.5% of PVP KOLLIDON ® 12PF,
  • Soft capsules are obtained containing a composition of the following formulation: % by weight Compound ⁇ 6
  • the solubilizing / stabilizing system is prepared from:
  • the composition formed is introduced into soft capsules.
  • the composition formed is introduced into capsules and cooled.
  • Hard capsules are obtained containing a composition of the following formulation:
  • the mixture is stirred at 55 ° C. until homogenized and then the Compound ⁇ is introduced directly at 55 ° C. into the solubilizing / stabilizing system thus formed.
  • soft capsules or capsules were prepared containing compositions of the following formulations.
  • the percentages are expressed by weight relative to the weight of the final composition.
  • the GELUCIRE® 44-14 product is melted at around 60 ° C. and then the compound ⁇ is dissolved therein. The remaining excipients are then mixed and the mixture obtained is granulated with the solution of compound ⁇ . The granules obtained are sieved and compressed.
  • Capsules with the same formulation as in Example 27 are obtained by melting the product GELUCIRE® 44-14 at 60 ° C and then dissolving the compound ⁇ therein. The remaining excipients are then mixed and the mixture obtained is granulated with the solution of compound ⁇ . The sieves are screened and the granules formed are introduced into capsules.
  • the PEG 2000 / TWEEN®20 mixture is melted at approximately 60 ° C. and then the compound ⁇ is dissolved therein. 36 The remaining excipients are then mixed and the mixture formed is granulated with the solution of compound ⁇ . The granules obtained are sieved and compressed.
  • Capsules with the same formulation as in Example 29 are obtained by melting the PEG 2000 / TWEN®20 mixture, at around 60 ° C and dissolving the compound ⁇ therein. The remaining excipients are mixed and the mixture formed is then granulated with the solution of compound ⁇ . The sieves are introduced and the granules obtained are introduced into capsules.

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Abstract

La présente invention concerne un système solubilisant/stabilisant anhydre, émulsionnable ou microémulsionnable dans l'eau, pour la solubilisation des dérivés hydrophobes de N-sulfonyl indoline de formule (I) caractérisé en ce qu'il comprend un ou plusieurs constituants choisis parmi des composés amphiphiles, des agents tensioactifs hydrophiles non ioniques et des composés hydrophiles non ioniques doués à la fois de propriétés amphiphiles et tensioactives, étant entendu que ledit système comprend soit au moins un mélange d'un composé amphiphile et d'un agent tensioactif hydrophile non ionique, soit au moins un composé hydrophile non ionique doué à la fois de propriétés tensioactives et amphiphiles.

Description

Compositions pharmaceuticnαes contenant des dérives de N-Su^fonyl indoline" .
La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à de nouvelles compositions pharmaceutiques contenant comme principes actifs des dérivés de N-sulfonyl indoline.
En particulier, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques soit pour administration parentérale soit pour administration orale contenant, comme principes actifs, un ou plusieurs isomères du N-[5-chloro-3-(2-chlorophényl)-1-(3,4- diméthoxyphénylsulfonyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-1 H-indole-2-carbonyl]-pyrrolidine- 2-carboxamide de formule :
Figure imgf000003_0001
Ces composés de formule I ci-dessus se présentent en effet sous forme d'isomères cis-trans autour de la liaison 2,3 de l'indoline.
Par convention, on appelle isomère çjs, les composés de formule I dans lesquels les groupements 2-chlorophényle et 2-carbamoyl-pyrrolidinocarbonyle sont du même côté du cycle.
A l'inverse, on appelle isomère trans les composés de formule I dans lesquels ces groupements 2-chlorophényle et 2-carbamoyl-pyrrolidinocarbonyle sont chacun d'un côté du cycle. En outre, ces composés de formule I se présentent sous forme d'isomères optiques en raison du carbone asymétrique représenté par l'astérisque.
Les différents isomères évoqués ci-dessus ainsi que leurs mélanges font partie de la formule I. Les dérivés de N-sulfonyl indoline en question sont des composés connus ayant été décrits dans la demande de brevet EP 0526348. Ces composés ont révélé une affinité pour les récepteurs de la vasopressine et de l'ocytocine et en conséquence sont utiles notamment dans le traitement du système nerveux central, du système cardio-vascuiaire et de la sphère gastrique.
Parmi les isomères les plus représentatifs de cette série, on peut citer : le (2S) 1-[(2R,3S) (5-chloro-3-(2-chloroprιényl)-1-(3,4-diméthoxyphénylsulfonyl)- 3-hydroxy-2,3-dihydro-1 H-indole-2-carbonyl]-pyrrolidine-2-carboxamide répondant à la formule développée :
Figure imgf000004_0001
Ce composé sera dénommé par la suite "Composé α".
Les principes actifs de formule I, en particulier le Composé α, sont des produits hautement hydrophobes et, pour cette raison, se montrent très peu solubles en milieu aqueux à des pH physiologiques c'est-à-dire compris entre 1 ,2 et 7,5.
Or, il est connu que des substances médicamenteuses sont mieux résorbées si elles se présentent sous forme dissoute dans des compositions pharmaceutiques.
Toutefois, cette solubilisation qui peut être obtenue dans des solvants organiques spécifiques à la substance considérée doit, pour conserver son efficacité maximale, maintenir (stabiliser) cet état solubilisé de la molécule lors de la dilution de la composition pharmaceutique en milieu aqueux. Certaines formulations de type microémulsions permettent de faire coexister une telle phase organique, contenant la substance pharmaceutique hydrophobe solubilisée, et une phase aqueuse.
Toutefois, lorsqu'elles sont introduites dans des enveloppes pharmaceutiques telles que des capsules molles, des compositions pharmaceutiques liquides nécessitent une absence d'eau, la tunique à base de gélatine étant incompatible avec une formulation aqueuse.
Au surplus, le volume de composition pharmaceutique à administrer devrait être minimisé pour qu'une telle présentation, sous forme de gélule ou de capsule molle soit envisageable.
En effet, une enveloppe pharmaceutique de ce type ne peut être de taille trop importante pour une absorption aisée par le patient.
On a déjà décrit dans la littérature des systèmes permettant la solubilisation de substances pharmaceutiques particulièrement hydrophobes en vue de formuler des compositions pharmaceutiques administrables en gélules ou en capsules molles.
A cet effet, on a proposé des matrices lipophiles telles que des huiles végétales ou animales qui, si nécessaire, peuvent être combinées avec des agents lubrifiants tels que des graisses, des cires ou encore des huiles minérales. On peut citer par exemple le brevet EP 107085 qui enseigne l'utilisation d'une phase huileuse constituée d'huile végétale et une phase hydrophile anhydre hydrosoluble formée par exemple de polyéthylèneglycols de masse moléculaire de 300 à 20000 ou encore de propylèneglycol, de glycerol ou de leurs mélanges.
De même, on a décrit dans le brevet GB 1132518 des compositions pharmaceutiques contenant un principe actif soluble dans le benzoate de benzyle, dont la matrice est constituée d'un ensemble formé par le benzoate de benzyle et un agent tensioactif hydrophile non ionique tel que le polysorbate 80 et éventuellement une huile minérale ou végétale et un co-solvant tel qu'un polyéthylèneglycol. Toutefois, il est bien connu que des matrices déjà proposées pour une utilisation dans des compositions pharmaceutiques à introduire dans des capsules ne peuvent pas être généralisées quelle que soit la substance active à associer.
Pour preuve, des essais d'orientation effectués dans le cadre de l'invention ont montré que les principes actifs de formule I, notamment le Composé α, ne sont pas ou très peu solubles dans les huiles.
Par conséquent, les systèmes préconisés par l'état de la technique pour la solubilisation de composés hydrophobes doivent, à priori, être écartés pour ce qui concerne les principes actifs en question. En conséquence, la mise au point d'une composition pharmaceutique anhydre et concentrée en composé hydrophobe de formule I, par exemple le Composé α, apparaît hautement souhaitable et reste d'un intérêt primordial.
Or, on a maintenant trouvé qu'il est possible d'élaborer, sans phase huileuse hydrophobe, une composition pharmaceutique anhydre, émulsionnable ou microémulsionnable contenant les principes actifs de formule I, cette composition permettant d'aboutir à une présentation notamment sous forme de comprimé, de gélule dure ou de capsule molle dans laquelle ce principe actif est présent sous forme dissoute dans un système solubilisant / stabilisant spontanément microdispersible dans l'eau.
En conséquence, un premier objet de l'invention concerne un système solubilisant / stabilisant anhydre, émulsionnable ou microémulsionnable dans l'eau, pour la solubilisation des dérivés de N-sulfonyl indoline de formule I, comprenant un ou plusieurs constituants choisis parmi des composés amphiphiles, des agents tensioactifs hydrophiles non ioniques et des composés hydrophiles non ioniques doués à la fois de propriétés amphiphiles et tensioactives, étant entendu que ledit système comprend soit au moins un mélange d'un composé amphiphile et d'un agent tensioactif hydrophile non ionique, soit au moins un composé hydrophile non ionique doué à la fois de propriétés tensioactives et amphiphiles. En particulier, l'invention se rapporte à un système solubilisant / stabilisant tel que ci-dessus comprenant :
• soit un ou plusieurs constituants choisis parmi des composés amphiphiles de type glycolique à savoir le propylèneglycol, des polyéthylèneglycols et des éthers glycoliques, (de préférence des polyéthylèneglycols et des éthers glycoliques), le système comprenant en outre un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques,
• soit un ou plusieurs composés hydrophiles non ioniques à la fois amphiphiles et tensioactifs choisis parmi des glycérides polyglycolysés saturés, le système comprenant éventuellement un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques, et éventuellement un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique à savoir des polyéthylèneglycols.
Le système solubilisant / stabilisant de l'invention se réfère notamment à un système comportant au moins deux composés différents l'un agissant comme solvant ou solubilisant amphiphile, l'autre comme agent tensioactif hydrophile non ionique.
Toutefois, ce système peut combiner plus de deux composés par exemple plusieurs composés agissant comme co-solvants amphiphiles ou encore plusieurs composés tensioactifs hydrophiles non ioniques.
On peut également envisager que parmi cet ensemble d'au moins deux composés différents, l'un ou l'autre soit capable à la fois de jouer le rôle de solvant amphiphile et celui de tensioactif hydrophile non ionique.
En particulier, ce système solubilisant / stabilisant peut être limité à un seul composé hydrophile non ionique agissant à la fois comme solvant ou solubilisant amphiphile et comme agent tensioactif.
Les solvants amphiphiles dont il est question ci-dessus sont généralement sélectionnés parmi des composés de type glycolique.
De préférence, on les choisit parmi un ou plusieurs polyéthylèneglycols (PEG) de poids moléculaire moyen compris entre environ 400 et environ 10000, notamment entre environ 400 et environ 2000.
En outre, un polyéthylèneglycol d'un poids moléculaire donné peut être utilisé seul ou encore en mélange avec un ou plusieurs polyéthylènglycols de poids moléculaire variés. Les polyéthylèneglycols utilisés dans le cadre de l'invention, se présentent à la température ambiante soit sous forme liquide, soit sous forme semi-solide selon leur poids moléculaire. En conséquence, ces polymères seront sélectionnés de manière appropriée selon que le système solubilisant / stabilisant désiré doit se présenter sous forme liquide ou au contraire semi-solide. Parmi les polyéthylèneglycols préférés selon l'invention, on peut citer par exemple le polyéthylèneglycol 400 ou "PEG 400" liquide à la température ordinaire, le polyéthylèneglycol 1000 ou "PEG 1000", le polyéthylèneglycol 1500 ou "PEG 1500", le polyéthylèneglycol 2000 ou "PEG 2000", le polyéthylèneglycol 6000 ou "PEG 6000", ainsi qu'un mélange 50/50 en poids de polyéthylèneglycol 600 ou "PEG 600" et de polyéthylèneglycol 1500 ou "PEG 1500", tous ces polyéthylèneglycols étant semi-solides à la température ambiante, à l'exception du PEG-400 ainsi qu'indiqué ci-dessus.
On peut également utiliser, dans le cadre de l'invention, des dérivés de polyéthylèneglycols particuliers résultant de l'estérification de restes d'acides gras par du polyéthylèneglycol et du glycérol. La structure de ce type de composé, semi-solide à la température ordinaire, lui confère d'abord un caractère amphiphile, apte à solubiliser les principes actifs de formule I, en particulier le
Composé α, en raison des chaînes grasses et du motif polyéthylèneglycol qui le constituent, ensuite un caractère tensioactif hydrophile approprié pour stabiliser la solution formée lors de son introduction en milieu aqueux.
De tels composés sont choisis parmi des glycérides polyglycolysés saturés également désignés macrogolglycérides, c'est-à-dire des composés constitués d'un mélange de monoesters, diesters et triesters de glycérol et d'acides gras, et de mono et diesters de polyéthylèneglycol et d'acides gras. Les plus intéressants d'entre eux sont ceux qui possèdent un point de fusion proche de la température corporelle et dont l'équilibre hydrophile / lipophile, communément défini par sa valeur "HLB" traduisant la proportion des groupements hydrophiles par rapport aux groupements lipophiles de la molécule selon le système de GRIFIN W.C. [ J. Soc. Cosm. Chem., 1 , 31 1 (1949)], est compris entre 12 et 22, de préférence entre 12 et 18.
Des composés particulièrement représentatifs de cette série sont ceux commercialisés sous les marques GELUCIRE® 44-14 et GELUCIRE® 50-13. Le produit GELUCIRE® 44-14 se révèle être d'ailleurs un excellent solubilisant du Composé α. A 60°C, la solubilité de ce principe actif de formule I, déterminée par la méthode des ajouts, est de 226mg/g.
D'autres dérivés de type glycolique peuvent être utilisés comme solvant ou co- solvant dans le cadre de l'invention, c'est-à-dire des composés amphiphiles doués d'un pouvoir solubilisant. De tels dérivés glycoliques sont choisis parmi des éthers glycoliques, en général parmi des éthers de diéthylèneglycol tel qu'un mono (C,-
C4) alkyléther de diéthylèneglycol.
Parmi les monoéthers de diéthylèneglycol, on préfère les éthers méthylique et éthylique qui sont commercialisés, notamment le diéthylèneglycol monoéthyl éther.
Ces produits peuvent contenir quelques impuretés constituées dans la plupart des cas par de faibles quantités de diethers et autres composés apparus lors de leur synthèse. Ils sont néanmoins utilisables sous cette forme pour préparer des compositions pharmaceutiques. Le produit de marque TRANSCUTOL® , un éther monoéthylique de diéthylèneglycol extrêmement pur vendu par la société Gattefosse (FR), constitue un éther glycolique particulièrement préféré aux fins de l'invention.
De tels éthers glycoliques peuvent être utilisés seuls comme solvant amphiphile dans le système solubilisant / stabilisant de l'invention ou préférentiellement associés en toutes proportions à un ou plusieurs polyéthylèneglycols de faible poids moléculaire, c'est-à-dire compris entre 400 et 600 tels que décrits précédemment où cet éther glycolique joue alors le rôle de co-solvant et même de co-tensioactif. Quant à l'agent tensioactif, on le choisit généralement parmi des composés hydrophiles non ioniques dont la valeur HLB est comprise entre 12 et 22, de préférence entre 12 et 18.
Des agents tensioactifs de ce type peuvent être par exemple un copolymère oxyde d'éthylène / oxyde de propylène tel que ceux commercialisés sous les marques PLURONIC® P94 (HLB : 13,5) et PLURONIC ® F127 (HLB: 22), une huile de ricin polyéthoxylée telle que celle commercialisée sous la marque CREMOPHOR ® EL (HLB : 13), un polysorbate non ethoxylé, un polysorbate ethoxylé tel que le polysorbate 80 (HLB : 15) commercialisé sous la marque TWEEN® 80 ou MONTANOX® 80 DF ou le polysorbate 20 commercialisé sous la marque TWEEN® 20 (HLB : 16,5), ou encore un hydroxystéarate de polyéthylène tel que l'hydroxystéarate de polyéthylène - 660 (HLB : 13) commercialisé sous la marque SOLUTOL® HS15.
En outre, l'agent tensioactif utilisé dans le cadre de la présente invention peut être constitué de manière alternative, par un mélange, de tels composés tensioactifs hydrophiles non ioniques, mélange dont la valeur HLB serait également comprise entre 12 et 22, de préférence entre 12 et 18.
A titre de mélange tensioactif préféré, on peut citer un mélange de polysorbate ethoxylé et de polysorbate non ethoxylé tel que la valeur HLB finale serait comprise entre 12 et 22, de préférence entre 12 et 18 par exemple un mélange de polysorbate 80 (HLB : 15) et de polysorbate non ethoxylé commercialisé sous la marque SPAN® 20 (HLB : 8,6).
Parmi les systèmes solubilisant / stabilisant de l'invention, on préfère généralement ceux constitués: a) soit d'un composé amphiphile choisi parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire compris entre 400 et 600, le système comportant en outre un agent tensioactif hydrophile non ionique et éventuellement un éther de diéthylèneglycol b) soit d'un composé amphiphile choisi parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire compris entre 600 et 10000, par exemple entre 600 et 2000 ou bien encore entre 2000 et 10000, le système comportant en outre un agent tensioactif hydrophile non ionique c) soit d'un composé solubilisant / tensioactif choisi parmi des glycérides polyglycolysés saturés, le système comprenant éventuellement un agent tensioactif hydrophile non ionique. A titre de systèmes solubilisant / stabilisant préférés, selon l'invention, on peut envisager les systèmes formés :
• soit de PEG 400 et de polysorbate 80. • soit de PEG 400, de produit TRANSCUTOL® et de polysorbate 80.
• soit de PEG 2000 et de polysorbate 80.
• soit d'un mélange 50/50 en poids de PEG 600 / PEG 1500 et de polysorbate 80.
• soit de glycérides polyglycolysés saturés de marque GELUCIRE® 44-14 ou GELUCIRE® 50-13.
En conséquence, l'invention se rapporte à un système solubilisant / stabilisant anhydre émulsionnable ou microémulsionnable dans l'eau pour la solubilisation des dérivés de N-sulfonyl indoline de formule I comprenant :
• soit un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi le propylèneglycol, et des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 400 et 600, de préférence de tels polyéthylèneglycols, et comportant en outre un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 22, de préférence entre 12 et 18, et éventuellement un éther de diéthylèneglycol, de telle manière que le système solubilisant / stabilisant ainsi formé soit sous forme liquide.
• soit un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi le propylèneglycol, des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 400 et 600 et des éthers de diéthylèneglycol tel qu'un mono (CrC4) alkyléther de diéthylèneglycol, de préférence lesdits polyéthylèneglycols et lesdits éthers de diéthylèneglycol, le système comprenant en outre un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 22, de préférence entre 12 et 18, de telle manière que le système solubilisant / stabilisant ainsi formé soit sous forme liquide. • soit un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 600 et 2000, le système comprenant en outre un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 22, de préférence entre 12 et 18, de telle manière que le système solubilisant / stabilisant ainsi formé soit sous forme semi-solide.
• soit un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 2000 et 10000, le système comprenant en outre un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 22, de préférence entre 12 et 18, de telle manière que le système solubilisant/stabilisant ainsi formé soit sous forme semi-solide.
• soit un ou plusieurs composés hydrophiles non ioniques à la fois amphiphiles et tensioactifs, qui sont des glycérides polyglycolysés saturés constitués de mélanges de monoesters, diesters et triesters de glycérol et d'acides gras, et de mono et diesters de polyéthylèneglycol et d'acides gras, le système comprenant éventuellement un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 22, de préférence entre 12 et 18 et éventuellement un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 600 et 10000, par exemple entre 600 et 2000 ou bien encore entre 2000 et 10000, de telle manière que le système solubilisant / stabilisant ainsi formé soit sous forme semi-solide.
Comme indiqué précédemment, les systèmes solubilisant / stabilisant de l'invention peuvent servir avantageusement à solubiliser les composés de formule I de manière à former des compositions diluables ou dispersibles en milieu aqueux.
Dans le cas de tels systèmes solubilisant / stabilisant impliquant un ou plusieurs solvants amphiphiles tels que le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol de faible poids moléculaire, un éther de diéthylèneglycol ou leurs mélanges et comportant en outre un tensioactif hydrophile non ionique, on peut déterminer les proportions convenables des divers constituants sur un diagramme de phases pseudo-ternaire de manière à prévoir le comportement, en milieu aqueux, de compositions formées d'un composé de formule I et d'un système solubilisant / stabilisant selon l'invention. Les Figures I et 2 en annexe représentent de tels diagrammes sur lesquels : a) on a représenté à la Figure 1 le comportement de compositions formées de
20mg/ml de Composé α dans des systèmes solubilisant / stabilisant de l'invention, par exemple des mélanges PEG 400 / produit TRANSCUTOL® et polysorbate 80. b) on a représenté à la Figure 2 le comportement de compositions formées de
60mg/ml de Composé α dans des systèmes solubilisant / stabilisant analogues à ceux envisagés à la Figure 1.
Sur ces diagrammes, les concentrations relatives d'eau, de solubilisant et d'agent stabilisant augmentent de 0 à 100% dans les directions indiquées par les flèches.
A partir du diagramme de la Figure 1 , on observe notamment que les proportions pondérales relatives de mélanges solubilisant / Composé α d'une part et de stabilisant d'autre part, déterminent une zone "A" homogène et une zone "B" hétérogène correspondant à de faibles concentrations de tensioactif. La tangente à cette zone hétérogène "B" matérialisée par la droite "d", portée à partir du sommet "EAU 100%", détermine sur le côté opposé un point "P" représentant les mélanges anhydres de solubilisant / Composé α et, complémentairement, de stabilisant ou tensioactif.
Au dessus de ce point "P", c'est-à-dire pour des concentrations augmentées en tensioactif, ces mélanges anhydres pourront être diluables dans l'eau puisque la droite "d" correspondant à chacune de ces concentrations, en tensioactif c'est-à- dire la droite représentative de leur chemin de dilution, ne coupera pas la zone hétérogène "B".
Dans ce cas, on pourra obtenir une formulation purement organique d'un principe actif hydrophobe se comportant comme une solution vraie, infiniment diluable dans l'eau.
Cette zone supérieure "A", par rapport à la droite "d", définit par conséquent des systèmes solubilisant / stabilisant susceptibles de former des solutions concentrées en Composé α. 1 1 Ces solutions de haute stabilité sont capables en présence d'eau de fournir des microémulsions stables dans les gammes de température généralement utilisées pour des compositions pharmaceutiques.
Dans ces solutions concentrées, telles que représentées à la Figure 1 , la quantité de Composé α peut atteindre 20mg/ml lorsque le solubilisant amphiphile est un mélange PEG 400 / produit TRANSCUTOL® et le stabilisant est le polysorbate 80.
Si par contre, l'on recherche à augmenter la proportion de principe actif de formule I notamment de Composé α et à diminuer celle en stabilisant, tel que représenté à la Figure 2, on observe d'une part que la zone polyphasique s'élargit, soit " B' ", et d'autre part que la droite de dilution dans l'eau " d' " coupe cette zone hétérogène.
Par conséquent, l'obtention de solutions concentrées en Composé α (Composé α dans un système solubilisant / stabilisant de l'invention) diluables, nécessiterait des quantités importantes d'agents stabilisants (supérieures à 20%) peu compatibles avec une application pharmaceutique.
Les solutions concentrées en Composé α dont la droite de dilution coupe la zone hétérogène " B' " se présentent non plus comme totalement diluables mais dispersibles en milieu aqueux, c'est-à-dire comme des solutions concentrées formant spontanément une emulsion plus ou moins fine lors de la dispersion dans l'eau.
D'une manière surprenante, il a été observé que des solutions concentrées dispersibles (zone B ou B') qualitativement identiques mais comportant cependant des concentrations moins élevées en agent tensioactif que les solutions concentrées diluables possèdent des qualités analogues à celles mises en évidence avec ces solutions concentrées diluables en ce qu'elles conduisent toutes à une amélioration de la perméabilité membranaire se traduisant par une augmentation identique du passage transépithélial du composé de formule I notamment du Composé α. Cette alternative permet par conséquent une plus grande souplesse puisqu'il n'est pas nécessaire, de tenir compte uniquement des systèmes susceptibles de donner des solutions microémulsionnables pour obtenir des solutions concentrées particulièrement avantageuses. De cette façon, on peut augmenter fortement la concentration en principe actif de formule I.
Dans le cas de solutions contenant le Composé α, dispersibles dans l'eau, la concentration en ce principe actif peut s'élever jusqu'à 60mg/ml, soit une concentration 3 fois supérieure à celle de la solution diluable dans l'eau.
Par ailleurs, on notera que même dans le cas de solutions dispersibles dans l'eau, celles-ci présentent une bonne tolérance aqueuse puisqu'elles peuvent pratiquement incorporer leur poids d'eau tout en restant totalement homogènes.
Cette particularité est d'une grande utilité lors de l'introduction de telles solutions dans des capsules molles pour la préparation de formes pharmaceutiques car il est connu que des échanges entre contenu et enveloppe peuvent se produire au cours de cette fabrication.
En conséquence, l'eau momentanément incorporée dans la solution ne risquera pas de provoquer de déphasage de celle-ci puisque la quantité échangée est inférieure à 10%. On observe la même particularité de maintien d'homogénéité lorsque la solution contient jusqu'à 5% de glycérol, ce qui peut être le cas lors de l'utilisation de certains procédés de préparation de compositions pharmaceutiques mettant en oeuvre ce trialcool. Après séchage, on retrouvera la solution initiale sans que ces variations n'en aient modifié les propriétés. Le système solubilisant / stabilisant de l'invention capable de solubiliser les principes actifs hydrophobes de formule I peut être utilisé valablement en vue d'introduire ces principes actifs dans des compositions pharmaceutiques.
En conséquence, un autre objet de l'invention se rapporte à une composition pharmaceutique, microémulsionnable ou émulsionnable en milieu aqueux comprenant :
•un principe actif hydrophobe de formule I
•un système solubilisant / stabilisant tel que décrit précédemment
•éventuellement un excipient ou véhicule pharmaceutique approprié.
En particulier, l'invention concerne une composition pharmaceutique injectable comprenant :
• un principe actif hydrophobe de formule I
• un système solubilisant / stabilisant sous forme liquide constitué d'un ou de plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi le propylèneglycol, des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris 13 entre 400 et 600, et comportant en outre un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ionique de HLB compris entre 12 et 22, de préférence entre 12 et 18 tel que par exemple le polysorbate 80, et éventuellement un éther de diéthylèneglycol tel que le produit TRANSCUTOL® « un véhicule pharmaceutique approprié.
Comme véhicule pharmaceutique approprié, on entend essentiellement l'eau ou un dérivé cetonique physiologiquement acceptable, les principes actifs de formule I, notamment le Composé α s'étant montrés particulièrement solubles dans ces composés organiques. Pour cette raison, une polyvinylpyrrolidone (PVP), de préférence la polyvinylpyrrolidone commercialisée sous la marque KOLLIDON® 12PF ou la polyvinylpyrrolidone commercialisée sous la marque KOLLIDON® 17PF, constitue un dérivé cetonique de choix pour favoriser davantage la solubilité du principe actif de formule I dans des compositions injectables. De cette manière, des compositions pharmaceutiques pour administration par injection peuvent être préparées, ces compositions n'excédant par 10mg/ml soit 1 % en poids de composé de formule I.
Par exemple, de telles compositions peuvent contenir de 2 à 6mg/ml de Composé α. Elles comprendront, en outre, un agent tensioactif hydrophile non ionique tel que le polysorbate 80 à une concentration n'excédant pas 4% en poids de la composition finale.
De telles compositions isotoniques se sont révélées physiquement stables et diluables dans le sérum physiologique ou dans le sérum glucose. Selon un autre de ses aspects, l'invention se rapporte à une composition pharmaceutique liquide pour administration orale comprenant :
• un principe actif hydrophobe de formule I
• un système solubilisant / stabilisant sous forme liquide constitué d'un ou de plusieurs composés amphiphiles, de type glycolique choisis parmi le propylèneglycol, des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 400 et 600 et des éthers de diéthylèneglycol, (de préférence lesdits polyéthylèneglycols et lesdits éthers de diéthylèneglycol), le système comprenant en outre, un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de HLB compris entre 12 et 22, de préférence entre 12 et 18 tel que par exemple le polysorbate 80 ou le produit de marque PLURONIC® P 94. Généralement, on utilise dans le cadre de telles compositions orales, un ou plusieurs polyéthylèneglycols de faible poids moléculaire c'est-à-dire compris entre 5 environ 400 et environ 600. Le polyéthylèneglycol mis en oeuvre préférentiellement est le PEG 400.
Lorsqu'on utilise de tels polyéthylèneglycols, on associe généralement un ou plusieurs éthers de diéthylèneglycol tels que des éthers méthylique ou éthylique. On préconise toutefois l'éther monoethylique du diéthylèneglycol à titre d'éther i o diéthylèneglycolique préféré c'est-à-dire le produit de marque TRANSCUTOL®.
Ces éthers de diéthylèneglycol seront utilisés toutefois à des concentrations n'excédant pas, de préférence 50% en poids ou mieux n'excédant pas 20% en poids de la composition finale.
Quant à l'agent tensioactif hydrophile non ionique, on le choisit de préférence
15 parmi des composés présentant un HLB de 15 ou proche de 15, et on l'utilise généralement à des concentrations n'excédant pas 20%, de préférence n'excédant pas 12% en poids de la composition finale. A ce titre, le polysorbate 80 constitue un agent tensioactif de choix aux fins de l'invention.
Ainsi, un système solubilisant / stabilisant particulièrement préféré selon 0 l'invention est constitué d'un mélange PEG 400 / produit TRANSCUTOL® / polysorbate 80.
Les compositions de l'invention ainsi formées se présentent sous la forme de liquides homogènes et transparents. Elles peuvent contenir des concentrations élevées en principe actif de formule I en raison de leur caractère anhydre, ces 5 concentrations pouvant atteindre jusqu'à 150mg/ml ou 15% en poids plus particulièrement 60mg/ml ou 6% en poids de Composé α.
Pour cette raison, de faibles volumes d'administration peuvent être envisagés par exemple 0,5ml contenant jusqu'à 30mg de ce même principe actif.
Ces compositions pharmaceutiques, spontanément dispersibles en milieu 0 aqueux, tout en étant capables d'accepter de l'eau sans déphasage, deviennent compatibles, par conséquent avec une mise en gélule de type capsule molle.
Par ailleurs, ces compositions pharmaceutiques liquides pour administration orale se sont révélées aptes à augmenter la vitesse de transport transépithélial ainsi que la biodisponibilité des principes actifs de formule I. Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne une composition pharmaceutique semi-solide pour administration orale comprenant :
• un principe actif hydrophobe de formule I, généralement à une concentration n'excédant pas 15% en poids de la composition,
5 • un système solubilisant / stabilisant semi-solide comprenant : soit un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 600 et
2000, le système comprenant en outre un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 22, de i o préférence entre 12 et 18,
• soit un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 2000 et 10000, le système comprenant en outre un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 22, de préférence
15 entre 12 et 18, de telle manière que le système solubilisant/stabilisant ainsi formé soit sous forme semi-solide. soit un ou plusieurs composés hydrophiles non ioniques à la fois amphiphiles et tensioactifs, qui sont des glycérides polyglycolysés saturés constitués de mélanges de monoesters, diesters et triesters de glycérol et 0 d'acides gras, et de mono et diesters de polyéthylèneglycol et d'acides gras, le système comprenant éventuellement un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et
22, de préférence entre 12 et 18, et éventuellement un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi des 5 polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 600 et
10000, par exemple entre 600 et 2000 ou bien encore entre 2000 et
10000.
Généralement, dans le cadre de telles compositions orales, on utilise un ou plusieurs polyéthylèneglycols de poids moléculaire compris entre 600 et 2000. 0 A ce titre, le PEG 1000, le PEG 2000, le PEG 6000 ou un mélange 50/50 en poids de PEG 600 / PEG 1500 constituent des solvants amphiphiles préférés selon l'invention.
Dans le cas de mélanges de divers polyéthylèneglycols, on peut utiliser de faibles proportions de ces polymères situés en dehors de la gamme fixée précédemment en combinaison avec des polyéthylèneglycols compris dans la gamme en question.
Toutefois, ces polyéthylèneglycols seront sélectionnés de telle manière que la composition orale résultante soit compatible notamment au niveau de la viscosité avec des équipements de remplissage par exemple pour la constitution de capsules molles.
Quant à l'agent tensioactif hydrophile non ionique, on le choisit de préférence parmi des composés présentant un HLB proche de 15. A ce titre le polysorbate 80 constitue un agent tensioactif de choix aux fins de l'invention. Cet agent tensioactif sera cependant incorporé dans les compositions semi- solides en question à une concentration n'excédant pas 20%, de préférence n'excédant pas 12% en poids de celle-ci.
Ainsi, un système solubilisant / stabilisant utilisé de manière préférentielle est constitué de PEG 1000 et de polysorbate 80 ou d'un mélange 50/50 en poids de PEG 600/1500 ainsi que de polysorbate 80 ou encore de PEG 2000 et de polysorbate 80.
Au surplus, les glycérides polyglycolysés, de consistance solide et cireuse à température ambiante seront sélectionnés de manière telle que leur température de liquéfaction soit proche de la température corporelle. A ce titre, les produits marqués GELUCIRE® 44-14 et GELUCIRE® 50-13 constituent des mélanges de glycérides polyglycolysés de choix en raison de leur température de liquéfaction respectivement de 44°C et 50°C, de leur caractère amphiphile conféré par des chaînes d'acides gras et le motif polyéthylèneglycol et par leur caractère tensioactif hydrophile favorable(HLB : 14 et 13 respectivement). Comme dans le cas des compositions pharmaceutiques liquides pour administration orale ci-dessus, les compositions pharmaceutiques semi-solides pourront être administrées sous un volume réduit étant donné la solubilité importante des principes actifs de formule I dans ce type de mélange de glycérides polyglycolysés. En outre, on a remarqué lors de tests expérimentaux que le produit
GELUCIRE® 44-14, en particulier, améliore la perméabilité membranaire et permet une vitesse de transport transépithélial du Composé α environ deux fois plus élevée que celle obtenue avec les compositions liquides de l'invention introduites en capsule molle. De même, on a observé une très nette amélioration de la bio-disponibilité, cette amélioration étant analogue à celle enregistrée avec les compositions liquides de l'invention utilisables en capsule molle.
En conséquence, un autre objet de l'invention se rapporte à une capsule molle pharmaceutique contenant une composition pharmaceutique liquide pour administration orale telle que décrite précédemment, c'est-à-dire contenant un principe actif hydrophobe de formule I et un système solubilisant / stabilisant.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention contenant comme solubilisant / stabilisant des glycérides polyglycolysés saturés tels que décrits précédemment sont formées à chaud à l'état liquide et se solidifient ensuite par refroidissement.
Par conséquent, ces compositions anhydres et liquides peuvent être introduites à chaud en gélules dures pour former en finalité une composition pharmaceutique semi-solide.
Un autre objet de l'invention se rapporte, en conséquence, à une gélule pharmaceutique contenant une composition pharmaceutique semi-solide pour administration orale telle que décrite précédemment.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être préparées de manière classique en solubilisant le principe actif de formule I dans le ou les solvants ou solubilisants choisis auxquels on a ajouté le tensioactif hydrophile non ionique, ces divers constituants étant sous forme liquide.
Si nécessaire on chauffera, par conséquent, le système solubilisant / stabilisant jusqu'à l'obtention d'un mélange liquide.
Cette opération de chauffage est particulièrement indiquée lorsqu'on utilise des polyéthylèneglycols de poids moléculaire > 600 ou des mélanges de monoesters, diesters et triesters de glycérol et d'acide gras, et de mono et diesters de polyéthylèneglycol et d'acides gras notamment les produits GELUCIRE® 44-14 et
GELUCIRE® 50-13.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent se présenter également sous forme solide telle que poudre, granulé ou comprimé. En conséquence, un autre objet de l'invention se rapporte à une composition pharmaceutique solide pour administration orale comprenant:
• un principe actif hydrophobe de formule 1 , généralement à une concentration n'excédant pas 15% en poids de la composition
• un système solubilisant/stabilisant comprenant: - soit un ou plusieurs composés amphiphiles, de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycol de poids moléculaire moyen compris entre
2000 et 10000, le système comprenant ou outre un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 22, dé préférence entre 12 et 18,
- soit un ou plusieurs composés hydrophiles non ioniques à la fois amphiphiles et tensioactifs, qui sont des glycérides polyglycolysés saturés constitués de mélanges de monoesters, diesters et triesters de glycérol et d'acides gras, et de mono et diester de polyéthylène glycol et d'acides gras, le système comprenant éventuellement un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 22" de préférence entre 12 et 18, et éventuellement un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 600 et 10000 •• un excipient ou véhicule pharmaceutique approprié
Comme pour les compositions pharmaceutiques semi-solides, les compositions pharmaceutiques solides de l'invention comprendront un agent tensioactif choisi préférentiellement parmi des composés présentant un HLB proche de 15. A ce titre, les polysorbates 20 ou 80 constituent des agents tensioactifs particulièrement intéressants aux fins de l'invention.
Cet agent tensioactif sera cependant introduit dans les compositions solides en question à une concentration n'excédant pas 20% en poids de celle-ci, de préférence n'excédant pas 12%.
Par ailleurs, des excipients appropriés seront incorporés au principe actif et au système solubilisant/stabilisant choisi.
De tels excipients pourront être sélectionnés parmi des composés tels que par exemple lactose, amidons, polyvinylpyrrolidone, carboxyméthylcellulose.
Par conséquent, l'invention concerne également une composition pharmaceutique solide pour administration orale, cette composition étant sous la forme d'une poudre, d'un granulé ou d'un comprimé.
Les compositions solides de l'invention peuvent être préparées de diverses manières par exemple par application de l'une des méthodes ci-dessous à partir des divers ingrédients sélectionnés : soit a) on mélange l'ensemble des ingrédients sous forme de poudre, y compris le principe actif, on fond le glycéride polyglycolysé saturé c'est-à-dire le macrogolglycéride ou le mélange de polyéthylèneglycol/tensioactif, puis on granule le mélange de poudres avec la phase fondue, et on tamise les granulés obtenus soit b) on fond le macrogolglycéride ou le mélange de polyéthylèneglycol/tensioactif, on granule le principe actif avec la phase fondue, on tamise les granulés formés et on les mélange avec les excipients restants soit c) on fond le macrogolglycéride ou le mélange de polyéthylèneglycol/tensioactif, on dissout le principe actif dans cette phase fondue, on mélange les excipients restants, on granule ce mélange d'excipients avec la phase fondue puis on tamise les granulés formés. L'une des étapes de ces méthodes consiste à obtenir un mélange à partir de principe actif et de macrogolglycéride fondu ou de polyéthylène glycol/tensioactif fondu, ce mélange contenant éventuellement des excipients additionnels
A ce stade, il est possible d'utiliser un tel mélange pour la constitution de compositions pharmaceutiques semi-solides en l'introduisant dans des capsules molles.
Toutefois, on préfère généralement employer les granulés formés (paragraphe a) ou c) ci-dessus) ou le mélange formé de granulés et d'excipients (paragraphe c) ci-dessus) pour la constitution de gélules dures, poudres ou comprimés.
Ainsi, pour obtenir une composition orale sous forme de gélule, on peut utiliser directement les granulés en question ou le mélange en question de granulés et d'excipients en les introduisant dans des gélules dures.
De même, pour obtenir une composition orale sous forme de poudre, on peut broyer ces granulés ou ce mélange de granulés et d'excipients puis répartir la poudre obtenue en sachets unitaires.
Enfin, on peut, si nécessaire, former des comprimés par compression directe de ces granulés ou de ce mélange de granulés et d'excipients. Toutefois, on a remarqué de manière tout à fait inattendue que la méthode c) ci-dessus se révèle supérieure aux méthodes a) et b) pour la formation de comprimés en ce que les comprimés obtenus présentent une cinétique de dissolution beaucoup plus importante que celle présentée par des comprimés formés par application des deux autres méthodes.
Ainsi, des tests pratiqués à 37°C dans un milieu aqueux de pH= 1 ,2 avec des comprimés obtenus selon cette méthode c) ont montré qu'après 15 minutes, 100% du principe actif est dissous, alors qu'au départ de comprimés contenant la même quantité de principe actif mais obtenus selon les méthodes a) ou b), on retrouve moins de 50% de ce principe actif en solution après 60 minutes.
Les caractéristiques et avantages des compositions selon l'invention apparaîtront à la lumière de la description ci-après à partir de compositions données à titre d'exemples.
I. Evaluation du passage trans-épithélium intestinal du Composé α
On a utilisé à cet effet, une lignée cellulaire humaine immortalisée d'origine colique
"Caco-2" telle que décrite dans Crist. Rev. Ther. Drug Carrier System 8 (4), 105-330, 1991. Ces cellules, qui ont la particularité de se différencier en culture pour reconstituer un modèle d'épithélium intestinal, sont utilisées comme modèle pour étudier le passage d'une molécule à travers un épithélium intestinal et, par conséquent, pour estimer son absorption intestinale.
Sur des filtres microporeux en polycarbonate recouverts de collagène, on ensemence ces cellules Caco-2. La monocouche cellulaire formée sur le filtre permet alors de séparer un compartiment apical (mimant la lumière intestinale) d'un compartiment basai (mimant la circulation sanguine).
On place alors du côté apical la composition contenant le composé à étudier et on évalue le passage de ce composé, dispersé ou solubilisé dans le milieu de Hank, à travers cette barrière cellulaire en mesurant sa cinétique d'apparition du côté basai. Ce milieu aqueux, de pH = 7,4, a la composition suivante : NaCI = 8,0g/l; KCI = 0,4g/l; CaCI2 = 0,19g/l; MgCI2 = 0,1 g/l; MgS04 = 0,1 g/l; Na2HP04 = 0,09g/l; KH2P04 = 0,06g/l; NaHC03 = 0,35g/l; glucose = 1 g/l; rouge phénol '= 0,01g/l. On détermine ensuite le coefficient de perméabilité P, en cm/sec, qui caractérise la vitesse de passage de la molécule à travers la membrane à savoir :
da
P = dt.A.Co
dans lequel : da — = variation de la quantité de composé testé traversant la monocouche cellulaire dt en fonction du temps (mole/s)
A = surface de la monocouche (cm2) Co = concentration initiale du composé testé (mole/1)
On peut également exprimer ces résultats en % de produit testé transporté
1 ère série d'essais On a expérimenté une composition injectable (ci-après Composition A) de formulation :
% en poids Composé α 0,4
PEG 400 7,49
Polyvinylpyrrolidone 1 ,87
Polysorbate 80 1 ,98
Eau Q.S.' 100
Q.S.* = quantité suffisante et ce, comparativement à des compositions témoins placées dans le compartiment apical constituées l'une d'une suspension à 100μ molaire de Composé α dans la gomme arabique (Composition I), l'autre du même Composé α solubilisé à la même concentration dans le diméthylsulfoxyde (Composition II). On a obtenu des résultats suivants : 99
Figure imgf000024_0001
Ces résultats montrent une amélioration nette du passage transépithélial du Composé α par rapport aux compositions témoins.
2ème série d'essais
On a expérimenté les compositions suivantes pour administration orale dans lesquelles le composé à étudier est le Composé α. On a utilisé les compositions ci- dessous de telle manière que le composé α soit mis à incuber à 50μ molaire dans la solution de Hank.
a) Compositions concentrées anhydres diluables
Figure imgf000024_0002
23 b) Composition concentrées anhydres dispersibles
Figure imgf000025_0001
Les Compositions C à G ont été diluées (Compositions C à E) ou dispersées (Compositions F et G) dans le milieu de Hank.
A titre de comparaison, on a également évalué le passage du Composé α dans des compositions témoins, c'est-à-dire que le composé α est solubilisé à la même concentration dans le diméthylsulfoxyde (Composition II) puis dispersé dans le milieu de Hank ou le composé α (Composition III) est mis en suspension dans le milieu de Hank ainsi que le passage du Composé α dans une composition sans tensioactif de formulation : Composition IV
Composé α 6%
PEG 400 35%
TRANSCUTOL® 59%
Le coefficient de perméabilité du Composé α dans la composition témoin en suspension (Composition III) a été ramené à 1 tandis que les autres coefficients ont été exprimés par rapport à ce témoin. On a obtenu les résultats suivants :
Figure imgf000025_0002
Ces résultats montrent que parmi les compositions étudiées la formulation dépourvue d'agent tensioactif (Composition IV) n'améliore pas le passage par rapport à la solution dans le diméthylsulfoxyde (Composition II). On observe cependant une amélioration par rapport au témoin en suspension (Composition III). Cette amélioration est particulièrement nette lorsque l'on compare les formulations avec l'agent tensioactif à la formulation en suspension (Composition
III) puisque le passage est au moins multiplié par 10.
En outre, on remarquera que :
• les deux co-solvants testés à savoir PEG 400 ou PEG 400 / produit TRANSCUTOL®, présents dans les formulations diluables ne se différencient pas sur le plan du passage transépithélial.
• le fait d'avoir des formulations pratiquement dispersibles et non totalement diluables n'apparaît pas discriminant.
• la présence du tensioactif influence favorablement le passage puisque le coefficient de perméabilité est au moins 2 fois plus élevé que dans le cas de la composition sans tensioactif (Composition IV). Cette influence favorable du tensioactif est liée à son effet stabilisateur et / ou promoteur.
3ème série d'essais On a testé la Composition H de l'invention utilisable en capsule molle à savoir :
Composition H
Composé α 21 mg
PEG 400 294 mg
TRANSCUTOL® 21 mg
Polysorbate 80 14 mg
350mg et ce comparativement à des compositions de concentration analogue en Composé α mais non comprises dans l'invention :
Composition V : Composé α mis en suspension dans le milieu de culture de Hank
Composition VI : Composé α mis en solution dans le diméthylsulfoxyde puis introduit dans le milieu de culture de Hank Composition VII (utilisable en gélule) :Composé α 20,00 mg
Amidon de maïs modifié 131 ,45 mg
Lactose monohydraté
(cristaux extra fins) 311 ,75 mg
Talc 9,60 mg
Silice colloïdale anhydre 2,40 mg
Stéarate de magnésium 4,80 mg
480,00 mg
On a utilisé les compositions ci-dessus de telle manière que le Composé α soit mis à incuber à 100μ molaire dans la solution de Hank.
On a alors déterminé les pourcentages relatifs de Composé α transporté du côté basai au temps 6 heures et on a exprimé les résultats par rapport au résultat de la
Composition V (suspension) ramené à 1.
On a obtenu les résultats suivants :
Figure imgf000027_0001
Ces résultats montrent que les Compositions VI, VII et H améliorent le passage du Composé α par rapport à la suspension de ce composé (Composition V). Toutefois l'amélioration apportée par la Composition VII utilisable en gélule est bien inférieure à l'amélioration enregistrée avec la Composition VI soluble à l'aide du diméthylsulfoxyde. La Composition H, utilisable en capsule molle permet quant à elle une très forte amélioration du passage, amélioration qui se révèle même supérieure à celle observée avec la solution du Composé α dans le diméthylsulfoxyde (Composition VI). Ils confirment en outre que l'étape de solubilisation a un impact déterminant sur le passage transépithélial du Composé α et que l'agent tensioactif présente un effet promoteur d'absorption tout en maintenant l'état solubilisé.
4ème série d'essais
On a utilisé sur cellules Caco-2 les compositions ci-dessous en quantités telles que le Composé α est mis à incuber à 100μ molaire dans une solution de Hank additionnée d'acide taurocholique et de phospholipide à 37°C.
Ainsi, on a expérimenté les compositions semi-solides L, M et N de l'invention et une composition K non comprise dans l'invention comparativement à la composition liquide J de l'invention, à savoir :
Figure imgf000028_0001
Le coefficient de perméabilité de la Composition J de référence a été ramené à 1 tandis que les autres coefficients ont été exprimés par rapport à cette composition de référence. On a obtenu les résultats suivants :
Figure imgf000028_0002
Ces résultats montrent que le passage du PEG 400 au mélange 50/50 PEG 600 /
PEG 1500 (Composition L) ne modifie pas le coefficient de perméabilité mesuré 27 sur cellules Caco-2, lorsque le tensioactif en l'occurrence le polysorbate 80 reste présent dans la composition.
En outre, on observe que des compositions M et N à base de produit GELUCIRE®
44-14 permettent une vitesse de transport transépithélial environ deux fois plus élevée que celle obtenue avec la Composition J utilisable en capsule molle.
Il semble même qu'une marge de progression existe avec le produit GELUCIRE®
44-14 qui autorise une concentration en Composé α plus élevée et améliore la perméabilité membranaire sur cellules Caco-2.
De l'ensemble des tests pratiqués sur ces cellules Caco-2 on a pu notamment conclure que les compositions de l'invention permettent une amélioration du passage transmambranaire par rapport aux compositions de référence sans provoquer d'effet déstructurant de cette membrane.
II. Cinétiques de dissolution de capsules molles contenant le Composé α - On a déterminé la cinétique de dissolution de capsules molles dosées à 21 mg de Composé α, ces capsules contenant 350mg de Composition H comparativement à celles de gélules forme sèche dosées à 20mg de Composé α contenant 480mg de la Composition VII.
On a pratiqué cette dissolution à 37°C dans l'acide chlorhydrique de pH = 1 ,2 la vitesse d'agitation étant de 100 tours / min.
Les résultats montrent une nette amélioration de la cinétique de dissolution des capsules molles par rapport à celle des gélules : dès l'ouverture des capsules soit après 7 min, on observe une dissolution totale du Composé α, alors qu'on atteint seulement 65% après 15 min dans le cas des gélules comme en témoigne la Figure 3 en annexe.
En outre, si on filtre le milieu de dissolution des capsules molles, on observe que la totalité du Composé α est sous forme microdispersée de taille < 0,2 micron.
Des essais analogues effectués avec des formulations de Composé α dans le produit GELUCIRE® 44-14 ont montré une vitesse de transport environ 2 fois plus élevée que celle obtenue avec la formulation de la Composition VII.
III. Essais in vivo chez le chien
Des dosages plasmatiques ont été effectués chez le chien après administration orale de 20mg de Composé α soit sous forme de Composition H introduite en capsule molle soit sous forme de Composition VII introduite en gélule dure. Par rapport à la gélule dure, l'administration de la capsule molle contenant la
Composition H se traduit par :
• une diminution de la variabilité des taux plasmatiques
• une biodisponibilité relative augmentée d'un facteur 3 à 4
• une concentration maximale (C max) augmentée d'un facteur 3 IV. Essais in vivo chez l'homme
La Composition H liquide microdispersible a été comparée à deux autres formulations de même concentration en Composé α introduites en gélule dure, l'une avec principe actif micronisé, l'autre avec principe actif non micronisé.
A cet effet on a pratiqué des essais cliniques sur 24 volontaires sains de sexe masculin lesquels ont reçu 100mg de Composé α :
1) à jeun sous forme de gélules contenant la Composition VII obtenue à partir du Composé α non micronisé (Traitement A)
2) à jeun sous forme de gélules contenant la Composition VII obtenue à partir du Composé α micronisé (Traitement B)
3) sous forme de gélules contenant la Composition VII obtenue à partir du Composé α micronisé, ainsi qu'une nourriture (Traitement C)
4) à jeun sous forme de capsules molles contenant la Composition H (Traitement
D)
On a alors effectué des dosages sanguins 0; 0,25; 0,5; 1 ; 1 ,5; 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 16, 24, 48 et 72 heures après administration, puis on a alors relevé les concentrations maximales en Composé α (C max) ainsi que l'aire sous les courbes définies par la concentration du Composé α en fonction du temps (AUC).
Les résultats ont été exprimés par rapport au résultat du Traitement A ramené à 1
Figure imgf000030_0001
Ces résultats montrent une augmentation très importante de la biodisponibilité pour la composition H, à savoir :
• un C max multiplié par 22
• une biodisponibilité relative multipliée par 6 5 en faveur de la composition de l'invention.
Les Exemples non limitatifs suivants illustrent la préparation de formes pharmaceutiques selon l'invention :
EXEMPLE 1 Composition injectable de Composé α l o On prépare une composition injectable de formulation
% en poids Composé α 0,4
PEG 400 7,49
PVP KOLLIDON® 12 PF 1 ,87
TWEEN® 80 1 ,98
EAU pour préparation injectable quantité suffisante 100
en appliquant le procédé suivant :
On prépare d'abord le solvant de solubilisation du Composé α en mélangeant 50 parties de PVP KOLLIDON® 12 PF contenant 25% d'eau à 50 parties de PEG 400 5 de manière à constituer un solvant formé de 12,5% de PVP KOLLIDON® 12PF,
37,5% d'eau et 50% de PEG 400.
On incorpore alors 26mg de Composé α par g de solvant de solubilisation ainsi constitué et on prélève 0,2g de ce mélange auquel on ajoute, sous agitation, 0,026 g de polysorbate 80. On introduit ensuite 1 ,074 g d'eau pour préparation injectable 0 et on homogénéise à température ambiante.
EXEMPLE 2
Capsule molle de Composé α
On obtient des capsules molles contenant une composition de formulation 5 suivante : % en poids Composé α 6
PEG 400 83,9
TRANSCUTOL® 6,1
MONTANOX®80 DF 4 en appliquant le procédé suivant : On prépare d'abord le système solubilisant / stabilisant à partir de :
% en poids PEG 400 89,25
TRANSCUTOL® 6,5
MONTANOX® 80 DF 4,25 puis, sous agitation mécanique et à la température ambiante, on incorpore 60 mg de Composé α par g de composition finale.
Après solubilisation, on introduit, en capsules molles, la composition formée.
EXEMPLE 3 Gélule de Composé α On obtient des gélules dures contenant une composition de formulation suivante :
% en poids Composé α 6
GELUCIRE® 44-14 94 en appliquant le procédé suivant :
Sous agitation magnétique, on solubilise le Composé α directement dans le produit GELUCIRE® 44-14 à température contrôlée (environ 55°C).
Après solubilisation, on introduit en gélules la composition formée et on refroidit.
EXEMPLE 4
Gélule de Composé α
On obtient des gélules dures contenant une composition de formulation suivante :
% en poids Composé α 6
PEG 600 45
PEG 1500 45
TWEEN® 80 4 en appliquant le procédé suivant :
Sous agitation et à la température de 55°C, on prépare un mélange PEG 600 /
PEG 1500 50/50 en poids jusqu'à homogénéisation.
On incorpore alors 42g de produit TWEEN® 80 pour 100g de mélange PEG 600 /
PEG 1500 de manière à constituer une solution de produit TWEEN® 80 à 4% dans le mélange PEG 600 / PEG 1500.
On agite à 55°C jusqu'à homogénéisation puis on introduit à 55°C le Composé α directement dans le système solubilisant / stabilisant ainsi constitué.
En suivant les méthodes décrites aux Exemples 2 à 4 ci-dessus, on a préparé des capsules molles ou gélules contenant des compositions de formulations suivantes.
Les pourcentages sont exprimés en poids par rapport au poids de la composition finale.
EXEMPLE 5
Composé α 12,5%
PEG 2000 79,5 %
TWEEN® 20 8%
EXEMPLE 6
Composé α 12,5% PEG 2000 79,5% TWEEN® 80 8%
EXEMPLE 7
Composé α 12,5% PEG 2000 79,5%
TWEEN® 80/SPAN® 20 (69/31 ) 8%
EXEMPLE 8
Composé α 12,5% PEG 2000 75,5% TWEEN® 20 12% EXEMPLE 9
Composé α 12,5% PEG 2000 75,5% TWEEN® 80 12%
EXEMPLE 10
Composé α 12,5%
PEG 2000 75,5%
TWEEN® 80/SPAN®20 (69/31) 12%
EXEMPLE 11
Composé α 12,5%
PEG 2000 75,5%
GELUCIRE® 44-14 12%
EXEMPLE 12
Composé α 12,5%
PEG 2000 75,5%
GELUCIRE® 50-13 12%
EXEMPLE 13
Composé α 12,5%
GELUCIRE® 44-14 87,5%
EXEMPLE 14
Composé α 12,5%
TWEEN® 80 8%
GELUCIRE® 44-14 79,5%
EXEMPLE 15
Composé α 12,5%
TWEEN® 80 12%
GELUCIRE® 44-14 75,5% 33 EXEMPLE 16
Composé α 12,5%
GELUCIRE® 50-13 87,5%
EXEMPLE 17
Composé α 12,5%
TWEEN® 80 8%
GELUCIRE® 50-13 79,5%
EXEMPLE 18
Composé α 12,5%
TWEEN® 80 12%
GELUCIRE® 50-13 75,5%
EXEMPLE 19
Composé α 6% PEG 400 90% TWEEN® 80 4%
EXEMPLE 20
Composé α 6%
PEG 400 90%
PLURONIC® F127 4%
EXEMPLE 21
Composé α 6%
PEG 400 74%
PLURONIC®F127 20%
EXEMPLE 22
Composé α 15% PEG 400 81% PLURONIC®F127 4% EXEMPLE 23
Composé α 15% PEG 400 65% PLURONIC®F127 20%
EXEMPLE 24
Composé α 12,5% PEG 2000 67,5% TWEEN® 80 20%
EXEMPLE 25
Composé α 12,5% PEG 2000 71 ,5% TWEEN® 20 16%
EXEMPLE 26
Composé α 12,5%
PEG 2000 71 ,5%
TWEEN® 80/SPAN®20(69/31) 16%
EXEMPLE 27
Comprimé de Composé α
On obtient des comprimés de formulation suivante
Figure imgf000036_0001
en appliquant le procédé suivant :
On fond à environ 60°C le produit GELUCIRE® 44-14 puis on y dissout le composé α. On mélange alors les excipients restants et on granule le mélange obtenu avec la solution de composé α. On tamise les granulés obtenus et on comprime.
EXEMPLE 28
Gélule de composé α
On obtient des gélules de formulation identique à celle de l'exemple 27 en fondant à 60°C le produit GELUCIRE® 44-14 puis on y dissolvant le composé α. On mélange alors les excipients restants et on granule le mélange obtenu avec la solution de composé α. On tamise et on introduit les granulés formés dans des gélules.
EXEMPLE 29
Comprimé de composé α
On obtient des comprimés de formulation suivante
Figure imgf000037_0001
en appliquant le procédé suivant :
On fond le mélange PEG 2000/TWEEN®20 à environ 60°C puis on y dissout le composé α. 36 On mélange alors les excipients restants et on granule le mélange formé avec la solution de composé α. On tamise les granulés obtenus et on comprime.
Des tests de dissolution pratiqués à 37°C dans un milieu aqueux de pH = 1 ,2 avec le comprimé ainsi obtenu ont montré qu'après 15 minutes, ce composé α est dissous en totalité.
EXEMPLE 30
En utilisant un procédé identique, on a préparé des comprimés de formulation suivante :
Figure imgf000038_0001
EXEMPLE 31
Gélule de composé α
On obtient des gélules de formulation identique à celle de l'exemple 29 en fondant le mélange PEG 2000/TWEN®20, à environ 60°C et en y dissolvant le composé α. On mélange les excipients restants et on granule ensuite le mélange formé avec la solution de composé α. On tamise et on introduit les granulés obtenus dans des gélules.

Claims

REVENDICATIONS
1. Système solubilisant / stabilisant anhydre, émulsionnable ou microémulsionnable dans l'eau, pour la solubilisation des dérivés hydrophobes de N-sulfonyl indoline de formule :
Figure imgf000039_0001
caractérisé en ce qu'il comprend un ou plusieurs constituants choisis parmi des composés amphiphiles, des agents tensioactifs hydrophiles non ioniques et des composés hydrophiles non ioniques doués à la fois de propriétés amphiphiles et tensioactives, étant entendu que ledit système comprend soit au moins un mélange d'un composé amphiphile et d'un agent tensioactif hydrophile non ionique, soit au moins un composé hydrophile non ionique doué à la fois de propriétés tensioactives et amphiphiles.
2. Système solubilisant / stabilisant selon la Revendication 1 , caractérisé en ce qu'il comprend un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi le propylèneglycol, des polyéthylèneglycols et des éthers glycoliques, le système comprenant également un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques.
3. Système solubilisant / stabilisant selon la Revendication 1 , caractérisé en ce qu'il comprend un ou plusieurs composés hydrophiles non ioniques à la fois amphiphiles et tensioactifs choisis parmi des glycérides polyglycolysés saturés, le système comprenant éventuellement un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques et éventuellement un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique.
4. Système solubilisant / stabilisant selon la Revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est sous forme liquide et comprend un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi le propylèneglycol et des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 400 et 600, le système comportant en outre un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 22 et éventuellement un éther de diéthylèneglycol.
5. Système solubilisant / stabilisant selon la Revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est sous forme liquide et comprend un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi le propylèneglycol, des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 400 et 600 et des éthers de diéthylèneglycol, le système comprenant également un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 22.
6. Système solubilisant / stabilisant selon la Revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est sous forme semi-solide et comprend un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 600 et 2000, le système comprenant également un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 22.
7. Système solubilisant / stabilisant selon la Revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est sous forme semi-solide et comprend un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire compris entre 2000 et 10000, le système comprenant également un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 22.
8. Système solubilisant / stabilisant selon la Revendication 1 ou 3, caractérisé en ce qu'il est sous forme semi-solide et comprend un ou plusieurs composés hydrophiles non ioniques à la fois amphiphiles et tensioactifs qui sont dés dérivés glycérides polyglycolysés saturés constitués de mélanges de monoesters, diesters et triesters de glycérol et d'acides gras, et de mono et diesters de polyéthylèneglycol et d'acides gras, le système comprenant éventuellement un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 22 et éventuellement un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 600 et 10000.
9. Système solubilisant / stabilisant selon une des Revendications 1 ,2, 4 ou 5, caractérisé en ce que le composé amphiphile, qui est un polyéthylèneglycol de poids moléculaire moyen compris entre 400 et 600, est le polyéthylèneglycol
400.
10. Système solubilisant / stabilisant selon une des Revendications 1 ,2, 6 ou
8, caractérisé en ce que le composé amphiphile, qui est un polyéthylèneglycol de poids moléculaire moyen compris entre 600 et 2000, est le polyéthylèneglycol 1000, le polyéthylèneglycol 2000 ou un mélange 50/50 en poids de polyéthylèneglycol 600 / polyéthylèneglycol 1500.
11. Système solubilisant / stabilisant selon une des Revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'agent tensioactif est le polysorbate 80.
12. Système solubilisant / stabilisant selon une des Revendications 1 , 2, 4 ou 5, caractérisé en ce que le composé amphiphile qui est un éther glycolique, est un mono (C^C alkyléther de diéthylèneglycol.
13. Système solubilisant / stabilisant selon la Revendication 12, caractérisé en ce que le mono (C C4) alkyléther de diéthylèneglycol est l'éther monoethylique du diéthylèneglycol de marque TRANSCUTOL®.
14. Système solubilisant / stabilisant selon une des Revendications 1 , 3 ou 8, caractérisé en ce que le composé à la fois amphiphile et tensioactif est un mélange de monoesters, diesters et triesters de glycérol, et de mono et diesters de polyéthylèneglycol, mélange de marque GELUCIRE® 44-14 ou GELUCIRE® 50-13.
15. Composition pharmaceutique microémulsionnable ou émulsionnable en milieu aqueux, caractérisée en ce qu'elle comprend : • un dérivé hydrophobe de N-sulfonyl indoline selon la Revendication 1
• un système solubilisant / stabilisant selon une des Revendications 1 à 14
• éventuellement un excipient ou véhicule pharmaceutique approprié.
16. Composition pharmaceutique selon la Revendication 15 pour administration injectable, caractérisée en ce qu'elle comprend : • un dérivé hydrophobe de N-sulfonyl indoline selon la Revendication 1
• un système solubilisant / stabilisant tel que défini à la Revendication 4 et comprenant éventuellement les caractéristiques additionnelles des revendications 9, 11 , 12 ou 13.
• un véhicule pharmaceutique approprié.
17. Composition pharmaceutique selon la Revendication 16, caractérisée en ce que le véhicule pharmaceutique est l'eau et/ou une polyvinylpyrrolidone.
18. Composition pharmaceutique selon la Revendication 16 ou 17, caractérisée en ce que le dérivé hydrophobe de N-sulfonyl indoline n'excède pas 1 % en poids de la composition.
19. Composition pharmaceutique selon la Revendication 15 sous forme liquide et pour administration orale, caractérisée en ce qu'elle comprend :
• un dérivé hydrophobe de N-sulfonyl indoline selon la Revendication 1
• un système solubilisant / stabilisant tel que défini à la Revendication 5 comprenant éventuellement les caractéristiques additionnelles des revendications 9, 11 ou 13.
20. Composition pharmaceutique selon la Revendication 15 sous forme semi- solide et pour administration orale, caractérisée en ce qu'elle comprend :
• un dérivé hydrophobe de N-sulfonyl indoline selon la Revendication 1 « un système solubilisant / stabilisant tel que défini à l'une des Revendications
6, 7 ou 8 et comprenant éventuellement les caractéristiques additionnelles des revendications 10, 11 ou 14.
21. Composition pharmaceutique selon la Revendication 19 ou 20, caractérisée en ce que le dérivé hydrophobe de N-sulfonyl indoline n'excède pas 15% en poids de la composition.
22. Composition pharmaceutique selon une des Revendications 16 à 18 caractérisée en ce que, dans le système solubilisant / stabilisant, l'éther de diéthylèneglycol n'excède pas 50% en poids de la composition.
23. Composition pharmaceutique selon une des Revendications 16 à 18, caractérisée en ce que le système solubilisant / stabilisant contient un agent tensioactif hydrophile non ionique à une concentration n'excédant pas 4% en poids de la composition.
24. Composition pharmaceutique selon la revendication 15 sous forme solide et pour administration orale, caractérisée en ce qu'elle comprend : • un dérivé hydrophobe de N-sulfonyl indoline selon la revendication 1
• un système solubilisant/stabilisant selon une des revendications 7 ou 8 et comprenant éventuellement les caractéristiques additionnelles des revendications 11 ou 14
• un excipient ou véhicule pharmaceutique approprié.
25. Composition pharmaceutique selon une des Revendications 19 à 24, caractérisée en ce que le système solubilisant / stabilisant contient un agent tensioactif hydrophile non ionique à une concentration n'excédant pas 12% en poids de la composition.
26. Composition pharmaceutique selon une des Revendications 15 à 25, caractérisée en ce que le dérivé hydrophobe de N-sulfonyl indoline est le (2S)1- [(2R,3S)(5-chloro-3-(2-chlorophenyl)-1-(3,4-diméthoxyphénylsulfonyl)-3- hydroxy-2,3-dihydro-1H-indole-2-carbonyl]-pyrrolidine-2-carboxamide.
27. Capsule molle pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient une composition pharmaceutique sous forme liquide pour administration orale selon une des Revendications 19, 21 , 25 ou 26.
28. Gélule pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient une composition pharmaceutique sous forme semi-solide pour administration orale selon une des Revendications 20, 21 , 25 ou 26.
29. Composition pharmaceutique selon une des revendications 24 à 26, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une poudre, d'un granulé ou d'un comprimé.
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