WO1998011070A1 - Verfahren zur herstellung von (2'-fluorphenyl)-3-halogenpyridinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von (2'-fluorphenyl)-3-halogenpyridinen Download PDF

Info

Publication number
WO1998011070A1
WO1998011070A1 PCT/EP1997/004711 EP9704711W WO9811070A1 WO 1998011070 A1 WO1998011070 A1 WO 1998011070A1 EP 9704711 W EP9704711 W EP 9704711W WO 9811070 A1 WO9811070 A1 WO 9811070A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
fluorophenyl
chlorine
compound
zinc
Prior art date
Application number
PCT/EP1997/004711
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Joachim Rheinheimer
Peter Schäfer
Heinz Isak
Joachim Gebhardt
Michael Rack
Gerhard Hamprecht
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Priority to AU43003/97A priority Critical patent/AU4300397A/en
Publication of WO1998011070A1 publication Critical patent/WO1998011070A1/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/40—Substitution reactions at carbon centres, e.g. C-C or C-X, i.e. carbon-hetero atom, cross-coupling, C-H activation or ring-opening reactions
    • B01J2231/42—Catalytic cross-coupling, i.e. connection of previously not connected C-atoms or C- and X-atoms without rearrangement
    • B01J2231/4205—C-C cross-coupling, e.g. metal catalyzed or Friedel-Crafts type
    • B01J2231/4211—Suzuki-type, i.e. RY + R'B(OR)2, in which R, R' are optionally substituted alkyl, alkenyl, aryl, acyl and Y is the leaving group
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/82—Metals of the platinum group
    • B01J2531/824—Palladium

Definitions

  • the invention relates to a new process for the preparation of (2 '-fluorophenyl) -3-halogenopyridines of the formula I,
  • R 1 fluorine, chlorine
  • R 2 is hydrogen, alkyl, alkoxy, aryl, aryloxy, A inocarbonyloxy, N-substituted by alkyl and / or aryl radicals, it being possible for two alkyl radicals to be linked directly or via an oxygen atom to form a 5- or 6-membered ring, and the radicals can carry residues which are inert under the reaction conditions;
  • R 3 is alkyl, haloalkyl
  • the compounds I are precursors for crop protection agents having a herbicidal action, but can also be used as herbicides themselves (WO-A 95/02580).
  • the invention further relates to new 2-fluorophenyl zinc halogen compounds of the formula purple,
  • the new intermediates open up an advantageous reaction path for the preparation of the compounds I, but can also used in organic syntheses for the production of pharmaceuticals, dyes and others.
  • the invention was therefore based on the object of providing a generally applicable preparation process for (2'-fluorophenyl) -3-halogenopyridines of the formula I from readily accessible starting materials.
  • a process route should be found which makes it possible to make the products I accessible via a one-pot synthesis without isolation of intermediate stages, ie by means of a si u conversion.
  • We have accordingly found a process for the preparation of (2 '-fluorophenyl) -3-halogenopyridines of the formula I which is characterized in that a 2-fluorophenyl-Grignard compound of the formula II with a pyridine derivative of the formula IV in the presence of a transition metal catalyst implements.
  • Z is independent of Y for chlorine, bromine or iodine.
  • Particularly suitable starting materials IV are 2-chloropyridines and 2-bromopyridines.
  • a pyridine derivative of the formula IV is used in which Z represents bromine.
  • Suitable transition metal catalysts are iron, cobalt, nickel, rhodium, platinum or palladium compounds, particularly nickel (0), nickel (II) - palladium (O) and palladium (II) compounds. Salts such as palladium chloride or palladium acetate or also Pd complexes can be used. The only requirement is that the ligands on the palladium can be displaced from the substrate under the reaction conditions.
  • Phosphine ligands such as aryl-alkylphosphines
  • aryl-alkylphosphines are particularly well suited for the process according to the invention.
  • Examples include: methyldiphenylphosphine, isopropyldiphenylphosphine, triarylphosphines such as. B. triphenylphosphine, or substituted in the phenyl ring triphenylphosphines, such as tritolylphosphine, trixylylphosphine, or trihetarylphosphines, such as. B. trifurylphosphine or dimeric phosphines.
  • olefinic ligands such as, for example, dibenzylidene acetone or its salts, cycloocta-1,5-diene or also tertiary amines, such as trialkylamines, examples of which are triethylamine, tetramethylethylenediamine or N-methylmorpholine, or pyridine.
  • olefinic ligands such as, for example, dibenzylidene acetone or its salts, cycloocta-1,5-diene or also tertiary amines, such as trialkylamines, examples of which are triethylamine, tetramethylethylenediamine or N-methylmorpholine, or pyridine.
  • the complex used can be used directly in the reaction. So you can z. B.
  • trifurylphosphine or tritolylphosphine Palladium complexes such as. B. tris (dibenzylidene acetone) dipalladium, bis (dibenzylidene acetone) palladium or 1, 5-cyclooctadiene palladium dichloride by adding ligands such as. B. trifurylphosphine or tritolylphosphine can be activated further.
  • the molar ratio of the pyridine derivative of the formula IV, based on the reactant is generally from 0.8 to 2, preferably from 0.95 to 1.3, molar equivalents.
  • Suitable solvents for the coupling reaction are the solvents which are also customary for Grignard reactions, for example tetrahydrofuran, dirthethoxyethane, diethyl ether, methyl tert. -butyl ether, dibutyl ether, dipropyl ether, 1,4-dioxane, toluene or N-methylpyrrolidone. Tetrahydrofuran or dirthhoxyethane are preferred.
  • amides such as dimethylformamide or diethyl acetamide
  • ethers such as diethyl ether, methyl tert.
  • butyl ether dimethoxyethane, tetrahydrofuran, dioxane, N-methylpyrrolidone or amines, such as triethylamine, are suitable. It is often advantageous to use solvent mixtures, e.g. B. of ethers with amides.
  • the reaction temperature when coupling the 2-fluorophenyl compounds is not critical, it is usually from 0 to 200 ° C. Depending on the substitution and the solvent used, the reaction times are usually between a few minutes and 50 hours, usually 0.5 to 20 hours. A preferred embodiment is to carry out the reaction under autogenous pressure in the autoclave.
  • the catalysts and solvents mentioned above are suitable.
  • the reaction temperature is generally between 0 and 200 ° C, preferably 20 to 120 ° C.
  • the process according to the invention provides substituted phenylpyridines in a simple and economical way. Contrary to expectations, a selective reaction takes place only on one pyridine halogen atom, especially with regard to the transition metal-catalyzed coupling between the halopyridine IV and the o-fluoro-aryl-Grignard compound II, or the corresponding boronic acid or zinc halide compound III no further reaction of already formed end product I with aryl metal halide still present in the reaction mixture.
  • the process according to the invention is based on ortho-fluorine Grignard compounds of the formula II.
  • the following processes are mentioned for their production:
  • Suitable solvents are the solvents customary for Grignard reactions, for example tetrahydrofuran, dimethoxyethane, diethyl ether, methyl tert. -butyl ether, dibutyl ether, dipropyl ether,
  • the 2-bromofluoroaromatic is added between -10 and 60 ° C, preferably between 0 and 50 ° C.
  • the reaction temperature is kept below 60 ° C. After starting, the reaction proceeds completely even at a lower temperature, for example at room temperature.
  • a solution of the 2-bro fluoroaromatic is placed in a suitable solvent.
  • a solution of an alkymagnesium halide e.g. B. isopropyl magnesium chloride or isopropyl magnesium magnesium bromide.
  • Suitable solvents are those mentioned under 1.
  • Advantageous reaction temperatures are between -30 and 60 ° C, preferably between -10 and 30 ° C.
  • the 2-fluorophenyl Grignard compound of the formula. II with a boric acid ester B (OR 4 ) 3 and subsequent hydrolysis or a Zn (II) compound to form a 2-fluorophenyl compound of the formula III, which is subsequently or in situ with a Pyridine derivative of formula IV is reacted in the presence of a transition metal catalyst to the compound of formula I.
  • a in formula III represents a group B (OR) or ZnX, in which R 4 can be the same or different and is a Ci-Ce alkyl radical or both radicals R 4 together form a C -C 6 alkylene chain between the two oxygen atoms .
  • the reaction temperature during the coupling of the 2-fluorophenyl compounds III with the pyridine derivative IV is generally between 0 and 200 ° C., preferably 40 to 140 ° C.
  • the 2-fluorophenyl-zinc halogen compounds of the formula purple are prepared from the described Grignard compounds by combining them with zinc (II) compounds, such as, for. B. zinc bromide or zinc chloride, in a manner known per se in a solvent.
  • II zinc (II) compounds, such as, for. B. zinc bromide or zinc chloride
  • This reaction can advantageously be connected directly to the preparation of the Grignard compound as a "one-pot synthesis".
  • the temperature is usually between -40 and 50 ° C, preferably between -15 ° C and 30 ° C.
  • Suitable solvents for the preparation of the 2-fluorophenyl-zinc halogen compounds of the formula purple are those mentioned in the preparation of the Grignard compound.
  • This reaction mixture can also be used directly for the transition metal-catalyzed coupling with the pyridine derivative of the formula IV, so that the entire sequence can take place in one reaction vessel.
  • the boron compounds of the formula IIIb are prepared from the 2-fluorophenyl-Grignard compound of the formula II by reacting II with a boric acid ester B (OR) 3 in a manner known per se in a solvent , wherein the temperature can be between -40 and 50 ° C, preferably between -15 ° C and 30 ° C.
  • the radicals R 4 can be the same or different and stand for C_-C 6 alkyl or an optionally branched CC 6 alkylene chain between the two oxygen atoms.
  • Suitable solvents for the preparation of the boron compounds of the formula IIIb are those mentioned in the preparation of the Grignard compound.
  • reaction mixtures are obtained under generally customary conditions by hydrolysis during the aqueous workup of the reaction mixture. They can be isolated in this way, cleaned if necessary and used for the next reaction step.
  • an organic or inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, calcium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, Add potassium phosphate, sodium phosphate, pyridine or an amine such as triethylamine.
  • R 1 , R 2 and X have the abovementioned meaning.
  • the phenylpyridines of the formula I can be prepared both from the zinc compounds of the formula lilac and from the boron compounds of the formula IIlc by a transition metal-catalyzed coupling with a pyridine derivative of the formula IV.
  • the Zn compounds are particularly preferred since they enable a one-pot process with particularly high yields.
  • the process according to the invention provides substituted phenylpyridines in a simple and economical way.
  • Preferred compounds of formula I are those in which R 1 represents chlorine.
  • Alkyl generally represents C 1 -C 4 -alkyl, preferably C 1 -C 6 -alkyl, in particular C-C 4 -alkyl. This also applies to alkyl combinations such as alkoxy or haloalkyl radicals.
  • the radicals can carry further substituents which are inert under the reaction conditions.
  • Aryl generally represents phenyl or substituted phenyl, e.g. B. substituted with 1 to 3 halogen atoms, e.g. Fluorine, chlorine or bromine, C1-C4 alkyl such as methyl or C ⁇ -C 4 haloalkyl, such as tri- fluoromethyl.
  • halogen atoms e.g. Fluorine, chlorine or bromine
  • C1-C4 alkyl such as methyl or C ⁇ -C 4 haloalkyl, such as tri- fluoromethyl.
  • Alkyl such as methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-propyl, 1, 1-dimethyl-ethyl and higher homologues, alkoxy, such as methoxy, ethoxy, 1-propoxy , 2-propoxy, 1-butoxy,
  • R 2 and / or R 3 in formula I are those which are stable under the reaction conditions described. These are preferably alkoxy radicals, in particular the C 1 -C 6 -alkoxy radicals mentioned above, of which several can also be located on one carbon atom.
  • Substituents R 3 are, for example, alkyl, as mentioned for R 2 in detail, and haloalkyl, such as trihaloalkyl, for. B. dichlorofluoromethyl, chlorodifluoromethyl, trifluoromethyl or trichloromethyl or dihaloalkyl, for. B. dichloromethyl, difluoromethyl, chlorine - fluoromethyl, 2, 2-difluoroethyl, 2-chloro-2-fluoroethyl, 2,2-difluoro- propyl, 2, 3-difluoropropyl, 2, 3-dichloropropyl or 1- (bromoethyl) -2-bromethyl, or monohalalkyl.
  • haloalkyl such as trihaloalkyl
  • R 2 is OCH 3 or di-C_-C 3 alkylaminocarbonyloxy and
  • R 3 represents CH or halomethyl.
  • Any cleaning can be carried out by entering the hot product in methanol / water (approx. 2: 1) and then cooling, or by recrystallization from cyclohexane.
  • the organic solution thus obtained was treated with 2.5 g (29.4 mmol) of sodium hydrogen carbonate in 15 ml of water, 180 mg (0.16 mmol) of tetrakistriphenylphosphine palladium (O) and 2.11 g (9.8 mmol) ) 2, 3-dichloro-5-trifluoromethylpyridine were added and the mixture was heated at 100 ° C. in an autoclave for 3 h. After cooling, the organic phase was separated, the aqueous phase was mixed with 10 ml of brine, extracted with 40 ml of THF, the combined organic phases dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Verfahren zur Herstellung von (2'-Fluorphenyl)-3-halogenpyridinen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man eine 2-Fluorphenyl-Grignard-Verbindung der Formel (II) mit einem Pyridinderivat der Formel (IV) in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators umsetzt.

Description

Verfahren zur Herstellung von (2' -Fluorphenyl) -3-halogenpyridinen
Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von (2 ' -Fluorphenyl) -3-halogenpyridinen der Formel I,
Figure imgf000003_0001
in der die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R1 Fluor, Chlor;
R2 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Aryl, Aryloxy, A inocarbonyloxy, N-substituiert durch Alkyl- und/oder Arylreste, wobei zwei Alkylreste direkt oder über ein Sauerstoffatom zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft sein können, und die Reste unter den Reaktionsbedingungen inerte Reste tragen können;
R3 Alkyl, Halogenalkyl und
Y Chlor, Brom oder Jod.
Die Verbindungen I sind Vorprodukte für Pflanzenschutzmittel mit herbizider Wirkung, können aber auch selbst als Herbizide verwendet werden (WO-A 95/02580) .
Weiterhin- betrifft die Erfindung neue 2-Fluorphenyl-zinkhalogen- Verbindungen der Formel lila,
Figure imgf000003_0002
worin X Chlor oder Brom bedeutet
und ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel lila . Die neuen Zwischenprodukte eröffnen einen vorteilhaf en Reaktionsweg zur Herstellung der Verbindungen I, können aber auch in organischen Synthesen zur Herstellung von Pharmaka, Farbstoffen u. a. verwendet werden.
Zur Kupplung heterocyclischer Systeme mit substituierten Benzol - derivaten werden in jüngerer Zeit häufig übergangsmetallkataly- sierte Reaktionen angewandt. Aryl-Zinn-Verbindungen, Aryl-Zink- Verbindungen oder Arylboronsäuren werden dabei mit einem Aryl - halogenid oder Aryltriflat zu gemischten Biarylen umgesetzt. In DE-A 43 37 321 und WO-A 95/02580 sind derartige Reaktionen be- schrieben. Die Herstellung von Arylboronsäuren, ausgehend von den entsprechenden Lithium-organischen Verbindungen, wird in WO-A 93/15074 gelehrt.
Die direkte Kupplung eines annelierten 2-Chlorpyridins mit 9-An- thrylmagnesiumbromid erfolgt gemäß J. Org. Chem. ___5 (1990) 4789 in unbefriedigender Weise. Setzte man Brompyridine unter 1,2-Bis- diphenylphosphinoethan/NiCl -Katalyse mit 2-Methylbutylmagnesium- chlorid um, so wurden Ausbeuten im Bereich von 50-70 % erhalten [Helv. Chim. Acta ü__ (1982) 2102] . In diesen Literaturbeispielen waren die Reaktanden allerdings frei von weiteren reaktiven Sub- stituenten, wie z. B. Halogenen.
Grignard-Verbindungen mit einem ortho-Fluor- oder auch ortho- Chloratom sind in der Literatur nur vereinzelt beschrieben worden [G. Lopez et al., Journal of Organometallic Chemistry, 241 (1983) S. 269-273; T. Ghosh & H. Hart, Journal of Organic Chemistry, __J_. (1988) S. 3555-3558] , da diese Zwischenstufen u. a. wegen der leichten Arin-Bildung wenig stabil sind. Deshalb sind die Ausbeuten an Grignard-Reagenz meist schlecht. Als Sonderfall ist das in Organic Synthesis Coll., Vol. VI, 1988, S. 875 ff. erwähnte Pen- tafluorphenylmagnesiumbromid anzusehen, dessen Herstellung und Umsetzung in einer Ausbeute von 63 bis 80% gelang.
Eine allgemeingültige Verfahrensweise für die Herstellung von ortho-Halogen-Grignard-Verbindungen, die als Vorstufen für die oben genannten Kupplungskomponenten denkbar sind, gibt es aus diesen Gründen bisher nicht.
Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein allgemein an- wendbares Herstellverfahren für (2 ' -Fluorphenyl) -3-halogenpyri - dine der Formel I aus leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien bereitzustellen. Insbesondere sollte ein Verfahrensweg gefunden werden, der es ermöglicht, die Produkte I über eine Eintopf - Synthese ohne Isolierung von Zwischenstufen, d. h. durch eine in si u-Umsetzung zugänglich zu machen. Demgemäß wurde ein Verfahren zur Herstellung von (2 '-Fluorphenyl) -3-halogenpyridinen der Formel I gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine 2-Fluorphenyl-Grignard-Verbindung der Formel II mit einem Pyridinderivat der Formel IV in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators umsetzt.
Figure imgf000005_0001
Die Substituenten der Formeln II und IV haben dabei die bei Formel I genannte Bedeutung, daneben stehen:
X für Brom oder Chlor und
Z unabhängig von Y für Chlor, Brom oder Jod.
Als Einsatzstoffe IV kommen besonders 2-Chlorpyridine und 2-Brom- pyridine in Frage.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Pyridinderivat der Formel IV verwendet, in dem Z für Brom steht.
Als Übergangsmetall-Katalysatoren sind Eisen-, Kobalt-, Nickel-, Rhodium-, Platin- oder Palladium-Verbindungen, besonders Nickel (0)-, Nickel (II)- Palladium(O) - und Palladium (II) -Verbindungen geeignet. Dabei können Salze wie Palladiumchlorid oder Palladiumacetat oder auch Pd-Komplexe verwendet werden. Voraussetzung is nur, daß die Liganden am Palladium unter den Reaktionsbedingungen vom Substrat verdrängt werden können.
Besonders gut geeignet sind für das erfindungsgemäße Verfahren Phosphinliganden, wie beispielsweise Aryl-Alkylphosphine. Dabei seien beispielhaft genannt: Methyldiphenylphosphin, Isopropyldi- phenylphosphin, Triarylphosphine wie z. B. Triphenylphosphin, oder im Phenylring substituierte Triphenylphosphine, wie Trito- lylphosphin, Trixylylphosphin, oder Trihetarylphosphine, wie z. B. Trifurylphosphin oder auch dimere Phosphine. Weiterhin gut geeignet sind auch olefinische Liganden, wie beispielsweise Diben- zylidenaceton oder seine Salze, Cycloocta-1 , 5-dien oder auch tertiäre A ine, wie Trialkylamine, hier seien beispielhaft Triethyl- amin, Tetramethylethylendiamin oder N-Methylmorpholin genannt, oder Pyridin. Man kann den verwendeten Komplex direkt bei der Reaktion einsetzen. So kann man z. B. mit Tetrakistriphenylphosphinpalladium(O) , Bistriphenylphosphinpalladiumdichlorid, Bistriphenylphosphin- palladiumdiacetat, einem Dibenzylidenaceton-Palladiu (0) -Komplex, Tetrakismethyldiphenyl phosphinpalladium(O) oder Bis (1 , 2-diphe- nylphosphinoethan) palladiumdichlorid verfahren. Man kann auch ein Palladiumsalz und zusätzlich einen geeigneten Liganden verwenden, die dann erst in situ den katalytisch aktiven Komplex bilden. Diese Vorgehensweise bietet sich z. B. bei den oben genannten Salzen und Phosphinliganden wie z. B. Trifurylphosphin oder Tri- tolylphosphin an. Auch können Palladiumkomplexe wie z. B. Tris (dibenzylidenaceton) dipalladium, Bis (dibenzylidenaceton) pal- ladium oder 1, 5-Cyclooctadienpalladiumdichlorid durch die Zugabe von Liganden wie z. B. Trifurylphosphin oder Tritolylphosphin weiter aktiviert werden.
Üblicherweise werden 0,001 bis 10 mol-%, insbesondere 0.01 bis 1 mol-% der Palladiumverbindung (Salz oder Komplex) , bezogen- auf die Ausgangsstoffe verwendet. Höhere Mengen sind möglich, aber in der Regel nicht erforderlich. Das molare Verhältnis des Pyridin- derivates der Formel IV, bezogen auf den Reaktionspartner, liegt im allgemeinen bei 0,8 bis 2, bevorzugt bei 0,95 bis 1,3 Moläquivalenten.
Als Lösungsmittel für die Kupplungsreaktion kommen die auch für Grignard-Reaktionen üblichen Lösungsmittel, beispielsweise Tetra - hydrofuran, Dirnethoxyethan, Diethylether, Methyl-tert . -butyle- ther, Dibutylether, Dipropylether, 1,4-Dioxan, Toluol oder N-Me- thylpyrrolidon in Betracht. Bevorzugt sind Tetrahydrofuran oder Dirnethoxyethan. Daneben sind auch Amide, wie Dimethylformamid oder Di ethylacetamid, Ether, wie Diethylether, Methyl-tert . -bu- tylether, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, N-Methylpyrro- lidon oder Amine, wie Triethylamin, geeignet. Vorteilhaft ist oftmals die Verwendung von Lösungsmittelgemischen, z. B. von Ethern mit Amiden.
Die Reaktionstemperatur bei der Kupplung der 2-Fluorphenyl-Verbindungen ist nicht kritisch, sie liegt üblicherweise bei 0 bis 200°C. Die Reaktionszeiten betragen üblicherweise, je nach Substi- tution und verwendetem Lösungsmittel, zwischen einigen Minuten und 50 Stunden, meist 0,5 bis 20 Stunden. Eine bevorzugte Ausführungsform ist die Durchführung der Umsetzung unter Eigendruck im Autoklaven.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein 2-Brompyridin der Formel IV (Z = Br) mit einer 2-Fluorphenyl-Grignard-Verbindung der Formel II unter Übergangs- metall-Katalyse zu Phenylpyridinen der Formel I umgesetzt. Es eignen sich die vorstehend genannten Katalysatoren und Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur liegt im Allgemeinen zwischen 0 und 200°C, bevorzugt bei 20 bis 120°C.
Das erfindungsgemäße Verfahren liefern auf einfachem und wirtschaftlichem Weg substituierte Phenylpyridine. Entgegen der Erwartung erfolgt gerade im Hinblick auf die übergangsmetallkataly- sierte Kupplung zwischen dem Halogenpyridin IV und der o-Fluor- aryl-Grignard-Verbindung II, oder der entsprechenden Boronsaure oder Zinkhalogenid-Verbindung III, eine selektive Reaktion nur an einem Pyridinhalogenatom und es erfolgt keine Weiterreaktion bereits gebildeten Endproduktes I mit noch in der Reaktionsmischung vorliegendem Arylmetallhalogenid.
Das erfindungsgemäße Verfahren geht von ortho-Fluor-Grignard- Verbindungen der Formel II aus. Beispielsweise seien zu deren Herstellung folgende Verfahren genannt:
1. Metallisches Magnesium wird in einem geeigneten Lösungsmittel vorgelegt. Man fügt den, ggf. in einem Lösungsmittel gelösten, 2-Bromfluoraromaten hinzu. Als Lösungsmittel eigen sich die für Grignard-Reaktionen üblichen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Diethylether, Methyl-tert. -butylether, Dibutylether, Dipropylether,
1,4-Dioxan, Toluol oder N-Methylpyrrolidon. Bevorzugt sind dabei Tetrahydrof ran oder Dimethoxyethan.
Die Zugabe des 2-Bromfluoraromaten erfolgt zwischen -10 und 60°C, vorzugsweise zwischen 0 und 50°C. Die Reaktionstempe- ratur wird unter 60°C gehalten. Nach dem Anspringen verläuft die Reaktion auch bei niedrigerer Temperatur, etwa bei Raumtemperatur, vollständig.
2. Eine Lösung des 2-Bro fluoraromaten wird in einem geeigneten Lösungsmittel vorgelegt. Man gibt eine Lösung eines Alkyma- gnesiu halogenids, z. B. Isopropylmagnesiumchlorid oder Iso- propylrnagnesiumbromid, dazu. Geeignete Lösungsmittel sind die unter 1. genannten. Vorteilhafte Reaktionstemperaturen liegen zwischen -30 und 60°C, vorzugsweise zwischen -10 und 30°C.
In anderen bevorzugten Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die 2-Fluorphenyl-Grignard-Verbindung der Formel. II mit einem Borsäureester B(OR4)3 und anschließender Hydrolyse oder einer Zn (II) -Verbindung zu einer 2-Fluorphenyl-Verbindung der Formel III umgesetzt, die anschließend oder in situ mit einem Pyridinderivat der Formel IV in Gegenwart eines Übergangsmetall katalysators zu der Verbindung der Formel I umgesetzt wird.
Figure imgf000008_0001
A in der Formel III steht für eine Gruppe B(OR ) oder ZnX, worin R4 gleich oder verschieden sein kann und einen Ci-Ce-Alkylrest bedeutet oder beide Reste R4 miteinander eine C -C6-Alkylenkette zwischen den beiden Sauerstoffatomen bilden.
Die Reaktionstemperatur bei der Kupplung der 2-Fluorphenyl-Verbindungen III mit dem Pyridinderivat IV liegt im Allgemeinen zwischen 0 und 200°C, bevorzugt bei 40 bis 140°C.
Die 2-Fluorphenyl-zinkhalogen-Verbindungen der Formel lila stellt man aus den beschriebenen Grignard-Verbindungen her, indem man diese mit Zink (II)Verbindungen, wie z. B. Zinkbromid oder Zinkchlorid, in an sich bekannter Art und Weise in einem Lösungs- mittel umsetzt.
Figure imgf000008_0002
Diese Reaktion läßt sich vorteilhaft direkt als "EintopfSynthese" an die Herstellung der Grignard-Verbindung anschließen. Die Temperatur liegt dabei üblicherweise zwischen -40 und 50°C, bevorzugt zwischen -15°C und 30°C.
Als Lösungsmittel für die Herstellung der 2-Fluorphenyl-zinkhalo- gen-Verbindungen der Formel lila kommen die bei der Herstellung der Grignard-Verbindung Genannten in Betracht.
Diese Reak ionsmischung kann auch direkt für die ubergangsmetall - katalysierte Kupplung mit dem Pyridinderivat der Formel IV eingesetzt werden, so daß die gesamte Sequenz in einem Reaktionsgefäß stattfinden kann.
In einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird aus der 2-Fluorphenyl-Grignard-Verbindung der Formel II die Borverbindungen der Formel Illb, hergestellt, indem man II mit einem Borsäureester B(OR )3 in an sich bekannter Art und Weise in einem Lösungsmittel umsetzt, wobei die Temperatur zwischen -40 und 50°C, bevorzugt zwischen -15°C und 30°C liegen kann.
Figure imgf000009_0001
Die Reste R4 können gleich oder verschieden sein und stehen für C_-C6-Alkyl oder eine gegebenenfalls verzweigte C-C6-Alkylenkette zwischen den beiden Sauerstoffatomen.
Als Lösungsmittel für die Herstellung der Borverbindungen der Formel Illb kommen die bei der Herstellung der Grignard-Verbindung Genannten in Betracht .
Aus Kostengründen wird man leicht verfügbare Borsäureester, wie Trialkylborate, z. B. Trimethylborat (R4 = Methyl) verwenden. Die freien Boronsäuren der Formel IIlc
Figure imgf000009_0002
werden unter allgemein üblichen Bedingungen durch Hydrolyse während der wäßrigen Aufarbeitung der Reaktionsmischung gewonnen. Sie lassen sich auf diese Weise isolieren, gegebenenfalls reinigen und für den nächsten Reaktionsschritt einsetzen.
Figure imgf000010_0001
Bei Verwendung der Borverbindungen zur Kupplung mit dem Pyridin- derivat IV ist es oft nützlich, 0,9 bis 10 Äquivalente, bevorzugt 1 bis 3 Äquivalente, einer organischen oder anorganischen Base wie Kaliumcarbonat , Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat , Calciumcarbonat, Calciumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumphosphat, Natriumphosphat, Pyridin oder einem Amin wie Triethylamin zuzusetzen.
Außerdem wurden die bereits genannten neuen 2-Fluorphenyl-zinkha- logen-Verbindungen Formel IIIa,
Figure imgf000010_0002
worin R1, R2 und X die vorgenannte Bedeutung haben, gefunden.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren werden bevorzugt 2-Fluor - phenyl-zinkhalogen-Verbindungen Formel lila eingesetzt, in denen R2 in 5-Stellung gebunden ist.
Insbesondere werden auch Verbindungen der Formel lila bevorzugt, in denen R1 für Chlor steht.
Die Phenylpyridine der Formel I lassen sich sowohl aus den Zink- Verbindungen der Formel lila, als auch aus den Bor-Verbindungen der Formel IIlc, durch eine übergangsmetallkatalysierte Kupplung mit einem Pyridinderivat der Formel IV herstellen. Besonders bevorzugt sind die Zn-Verbindungen, da sie ein Eintopfverfahren mit besonders hohen Ausbeuten ermöglichen. Das erfindungsgemäße Verfahren liefert auf einfachem und wirtschaftlichem Weg substituierte Phenylpyridine. Entgegen der Erwartung erfolgt gerade im Hinblick auf die ubergangsmetall - katalysierte Kupplung zwischen dem Halogenpyridin IV und der o-Fluorarylmetallhalogenidverbindung II oder III eine selektive Reaktion nur an einem Pyridinhalogenato und es erfolgt keine Weiterreaktion bereits gebildeten Endproduktes I mit noch in der Reaktionsmischung vorliegendem Arylmetallhalogenid.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind jene, in denen R1 für Chlor steht.
Alkyl steht generell für C_-Cι_-Alkyl , bevorzugt für Cι-C6-Alkyl, insbesondere für C_-C4-Alkyl. Das gilt auch für Alkylkombinatio- nen, wie Alkoxy- oder Halogenalkylreste. Die Reste können weitere, unter den Reaktionsbedingungen inerte Substituenten tragen.
Aryl steht generell für Phenyl oder substituiertes Phenyl, z. B. substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen, z. B. Fluor, Chlor oder Brom, C1-C4-Alkyl, wie Methyl oder Cι-C4-Halogenalkyl , wie Tri- fluormethyl .
Als Substituenten R2 in Verbindungen der Formel I sind bevorzugt:
Alkyl, wie Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-propyl, 1, 1-Dimethyl-ethyl und höhere Homologe, Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy, 1-Propoxy, 2-Propoxy, 1-Butoxy,
2-Butoxy, 2-Methyl-propoxy, 1, 1-Dimethyl-ethoxy und höhere Homologe, Dialkylaminocarbonyloxy, wie Dimethylaminocarbonyloxy, Diethyl- aminocarbonyloxy, Dipropylaminocarbonyloxy sowie Isomere, Dibutylaminocarbonyloxy sowie Isomere, (Piperidin-l-yl) carbo- nyloxy, (Morpholin-4-yl) carbonyloxy und Alkylarylaminocarbonyloxy, wie N-Methyl-N-phenylaminocarbonyloxy, N-Ethyl-N-phenylaminocarbonyloxy und höhere Homologe.
Als eventuelle Substituenten der Gruppen R2 und/oder R3 in Formel I kommen solche in Frage, die unter den beschriebenen Reaktions- bedingungen stabil sind. Bevorzugt sind dies Alkoxyreste, beson- ders die vorstehend genannten C_-C -Alkoxyreste, von denen sich auch mehrere an einem Kohlenstoffato befinden können.
Substituenten R3 sind beispielsweise Alkyl, wie für R2 im einzelnen genannt, sowie Halogenalkyl, wie Trihalogenalkyl , z. B. Dich- lorfluormethyl, Chlordifluormethyl, Trifluor- oder Trichlormethyl oder Dihalogenalkyl, z. B. Dichlormethyl , Difluormethyl, Chlor - fluormethyl, 2 , 2-Difluorethyl, 2-Chlor-2-fluorethyl, 2,2-Difluor- propyl , 2, 3-Difluorpropyl, 2, 3-Dichlorpropyl oder 1- (Brom- ethyl) -2-bromethyl, oder Monohalogenalkyl .
Im Hinblick auf die bestimmungsgemäße Verwendung der Verbindungen I sind Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib und Ic besonders bevorzugt,
Figure imgf000012_0001
wobei
R2 für OCH3 oder Di-C_-C3-alkylaminocarbonyloxy und
R3 für CH oder Halogenmethyl steht.
Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiele:
1) Herstellung von 4-Chlor-2-fluor-5-methoxyboronsäure
60,0 g (0,25 mol) 5-Brom-2-chlor-4-fluoranisol wurden in 250 ml TetrahydrOfuran (THF) gelöst. Ca. 15 ml dieser Lösung wurden mit 6,5 g (0,275 mol) Magnesiumspänen in einem Rührkolben vorgelegt und auf 28 °C aufgeheizt. Nach Zugabe von 2 Tropfen Ethylbromid stieg unter Rühren die Temperatur langsam an. Bei 33 bis 35°C wurde der Rest der Lösung des Anisols in THF innerhalb von 45 Mi¬ nuten unter Kühlen zugetropft. Anschließend wurde bei 35°C 40 Minuten nachgerührt.
26,0 g (0,25 mol) Tri ethylborat wurden innerhalb von etwa 5 Minuten bei 0 bis 2°C zugetropft. Nach 15-minütigem Nachrühren wurden innerhalb von etwa 30 Minuten 250 ml 4 %ige Salzsäure zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit 100 ml Methyl-tert. -butylether (MTBE) extrahiert. Die organischen Phasen wurden eingeengt und der Rückstand in 20 ml Diisopropylether digeriert, abgesaugt, das Nutschgut mit 10 ml Diisopropylether nachgewaschen und getrocknet.
Es wurden 37 g (72,5 % d. Th. bez. auf Anisol) reine Boronsaure erhalten.
2) Herstellung von 2- (4-Chlor-2-fluor-5-methoxyphenyl) - 3-chlor-5-trifluormethylpyridin (Variante 1)
2,8 g (0,013 mol) 2, 3-Dichlor-5-trifluormethylpyridin, 5 ml THF und 2,6 g (0,013 mol) 4-Chlor-2-fluor-5-methoxyboronsäure (aus Bsp. 1) wurden in einem Rührkolben vorgelegt. Es wurden 0,024 g (0,034 mmol) Bis- (triphenylphosphin) -palladium (II) -chlorid, 3,3 g (0,04 mol) Natriu -hydrogencarbonat, sowie 0,23 g (0,013 mol) Wasser zugegeben und unter Rühren zum Sieden erhitzt. Die Mischung wurde unter Rückfluß gehalten, bis die Boronsaure vollständig umgesetzt war (HPLC-Kontrolle) . Der Reaktionsmischung wurde mit MTBE/Wasser aufgearbeitet. Nach dem Einengen der organischen Phase blieben 4,4 g Produkt (Reinheit ca. 90 %) zurück. Dies entspricht einer Ausbeute von ca. 90 % d. Th.
Eine eventuelle Reinigung kann durch Eintragen des heißen Produktes in Methanol/Wasser (ca. 2:1) und anschließendem Abkühlen oder durch Umkristallisation aus Cyclohexan vorgenommen werden.
3) Herstellung von 2- (4-Chlor-2-fluor-5-methoxyphenyl) - 3-chlor-5-trifluormethylpyridin (Variante 2)
Zu 0,45 g (18,8 mmol) Magnesium wurden unter Stickstoff 2 ml THF und 2 ml einer Lösung von 3,0 g (12,5 mmol) 5-Brom-2-chlor-
4-fluoranisol in 5 ml THF vorsichtig hinzugefügt. Nach dem exothermen A *nspringen der Reaktion (31°C) wurde auf 10°C abgekühlt und bei dieser Temperatur der Rest der Lösung des Anisols, sowie 13 ml THF kontinuierlich zudosiert und 35 min bei 0 bis 5°C nach- gerührt. Bei 5 °C wurden 1,3 g (12,5 mmol) Trimethylborat zugetropft, 20 min nachgerührt, bei 0 °C mit 10 %iger Salzsäure angesäuert, filtriert, der Niederschlag mit 35 ml Tetrahydrofuran nachgewaschen. Die wäßrige Phase wurde nach Zugabe von etwas Kochsalzlösung abgetrennt und verworfen. Die so erhaltene organi - sehe Lösung wurde mit 2,5 g (29,4 mmol) Natriumhydrogencarbonat in 15 ml Wasser, 180 mg (0,16 mmol) Tetrakistriphenylphosphinpal- ladium(O), sowie 2,11 g (9,8 mmol) 2 , 3-Dichlor-5-trifluormethylpyridin versetzt und 3 h im Autoklaven auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase mit 10 ml Kochsalzlösung versetzt, mit 40 ml THF extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 2,6 g. 5
4) Herstellung von 4-Chlor-2-fluor-5-methoxybenzolboronsäure aus einer Grignard-Verbindung
Unter Schutzgas wurden 5,0 g 5-Brom-2-chlor-4-fluoranisol in 10 50 ml wasserfreiem THF vorgelegt. Nach dem Zutropfen von 11,5 ml einer 2,0 M Lösung von Isopropylmagnesiumchlorid in THF wurde 6,5 h bei 20°C nachgerührt, auf -20°C abgekühlt, mit 6,5 g Tri- methylborat versetzt und 16 h bei 20°C nachgerührt. Anschließend wurden 50 ml 10 %ige Salzsäure zugetropft, mit Methyl-tert . -bu- 15 tylether (MTBE) extrahiert und die vereinigten Extrakte mit 10 %iger Natronlauge extrahiert. Die alkalische Lösung wurde unter Eiskühlung mit halbkonzentrierter Salzsäure angesäuert (pH 1) und mit MTBE extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. 0
Ausbeute: 2,8 g (66 %) weiße Kristalle (Reinheit > 95%) .
3-H-NMR (DMSO-d6) : δ = 3,83 (s, 3H) ; 7,25 (d, 1H) ; 7,29 (d, 1H) ; 7,80-8,80 (breit, 2H) . 5
5) Herstellung von 2- (4-Chlor-2-fluor-5-methoxyphenyl) -3-chlor- 5-trif luormethylpyridin Ic unter Verwendung einer Zinkorganischen Zwischenstufe
0 Zu 0,76 g (31,7 mmol) Magnesium wurden unter Stickstoff 4 ml THF und 3 ml einer Lösung von 6,0 g (25,1 mmol) 5-Brom-2-chlor- 4-f luoranisol in 10 ml THF hinzugefügt. Nach dem exothermen Anspringen der Reaktion (40°C) wurde der Rest der Lösung des Anisols, sowie 25 ml THF bei maximal 55°C kontinuierlich zudo- 5 siert. Anschließend wurden bei -5 bis 0°C 4,1 g (30 mmol) wasserfreies Zinkchlorid, gelöst in 30 ml THF, zugetropft und die Mischung nach Erwärmen auf Raumtemperatur mit 740 mg (0,64 mmol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium(O) , sowie 6,5 g (30 mmol) 2, 3-Dichlor-5-trifluormethylpyridin versetzt und 16 h unter Rück- 0 fluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit 150 ml verdünnter Phosphorsäure versetzt, nach kurzem Rühren der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, das Filtrat mit 30 ml konzentrierter Kochsalzlösung versetzt und mit 200 ml THF extrahiert, die organische Phase getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand 5 (10 g) wurde mit Diethylether digeriert, filtriert und das Nutschgut im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 8,2 g gelber Feststoff. Reinheit: 69,2 % (GC, NMR).
Weitere Bestandteile: 2 , 3-Dichlor-5-trifluormethylpyridin (9,2 %) , 2-Chlor-4-fluoranisol (4,3 %) , 3- (4-Chlor-2-fluor-5- methoxyphenyl) -2-chlor-5-trifluormethylpyridin (2,1 %) , 4,4'-Di- chlor-2, 2' -difluor-5, 5' -dimethoxybiphenyl (3,3 %) , sowie Tri - phenylphosphinoxid .
Dies entspricht einer Gesamtausbeute über alle Stufen von 66,5 % d. Th.
6) Herstellung von 2- (4-Chlor-2-fluor-5-methoxyphenyl) -3-chlor- 5-trifluor-methylpyridin Ic unter Verwendung einer Zink-organischen Zwischenstufe
Zu 0,84 g (35 mmol) Magnesium wurden unter Stickstoff 0,43 g Iso- propylbromid in 1 ml THF gegeben. Dann wurden 3 ml einer Lösung von 6,0 g (25,1 mmol) 5-Brom-2-chlor-4-fluoranisol in 10,0 ml THF und 4 ml THF vorsichtig hinzugefügt. Nach dem exothermen Ansprin- gen der Reaktion (40°C) wurde der Rest der Lösung des Anisols sowie 30 ml THF kontinuierlich zudosiert, wobei die Temperatur auf 53°C stieg. Nun wurde innerhalb von 30 min auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Bei -5 bis 0°C wurden 3,4 g (25,1 mmol) wasserfreies Zinkchlorid gelöst in 30 ml THF zugetropft und dann auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Nun wurde mit 116 mg
(0,1 mmol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium (0) sowie 5,4 g (25,1 mmol) 2, 3-Dichlor-5-trifluormethylpyridin versetzt und 16 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit 60 ml verdünnter Phosphorsäure versetzt, 10 min gerührt, mit Essigsäuree- thylester extrahiert, die organische Phase mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Ausbeute-.' 7,5 g gelber Feststoff. Reinheit: >80 % (GC, NMR).
7) Herstellung von 2- (4-Chlor-2-fluor-5-methoxyphenyl) -3-chlor- 5-trifluormethylpyridin durch Grignard-Kupplung
Eine Grignardlösung aus 0,6 g (24,2 mmol) Magnesium und 5,3 g (22 mmol) l-Brom-4-chlor-2-fluor-5-methoxybenzol in 16 ml THF wurde innerhalb von 10 min unter Rühren bei 60°C zu einer Mischung von 4,4 g (17 mmol) 2-Brom-3-chlor-5-trifluormethylpyridin und 2 g (1,7 mmol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium(O) in 20 ml THF gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 h unter Rückfluß gerührt und nach dem Abkühlen mit einer Eiswasser/Ammoniumchloridlösung versetzt, dann mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Waschen mit 1 n Salzsäure, Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat wurde die organische Phase an Kieselgel chromatographiert und eingeengt.
Ausbeute: 2,9 g (50,7 % d. Th.), Fp. : 88 bis 93 °C

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von (2' -Fluorphenyl) -3-halogenpyri dinen der Formel I,
Figure imgf000017_0001
wobei die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R1 Fluor, Chlor;
R2 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Aminocarbonyl - oxy, N-substituiert durch Alkyl- und/oder Arylreste, wobei zwei Alkylreste direkt oder über ein Sauerstoffatom zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft sein können und die Reste unter den Reaktionsbedingungen inerte Reste tragen können;
R3 Alkyl, Halogenalkyl und
Y Chlor, Brom oder Jod,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine 2-Fluorphenyl-Grignard- Verbindung der Formel II,
Figure imgf000017_0002
wobei
X für Brom oder Chlor steht,
mit einem Pyridinderivat der Formel IV,
Figure imgf000017_0003
in der Y und Z unabhängig voneinander für Chlor, Brom oder Jod stehen,
in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pyridinderivat der Formel IV verwendet, in dem Z für Brom steht .
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die 2-Fluorphenyl-Grignard-Verbindung der Formel II nach Anspruch 1 zunächst mit einem Borsäureester B(OR )3 und anschließender Hydrolyse oder einer Zn (II) -Verbindung zu einer 2-Fluorphenyl-Verbindung der Formel III,
Figure imgf000018_0001
in der
A für eine Gruppe B(0R4)_ oder ZnX steht,
worin die Reste R4 gleich oder verschieden sein können und für Ci-Cö-Alkyl oder eine gegebenenfalls verzweigte C -Cg-Alkylenkette zwischen den beiden Sauerstoffatomen stehen,
umsetzt und III anschließend oder in situ mit einem Pyridinderivat der Formel IV umsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 2-Fluorphenyl-Grignard-Verbindung der Formel II gemäß Anspruch 1 mit einer Zn( II) -Verbindung zu 2-Fluorphenyl-zink- halogen-Verbindungen der Formel lila
Figure imgf000018_0002
umsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die 2-Fluorphenyl-zinkhalogen-Verbindung der Formel lila ohne Zwischenisolierung mit dem Pyridinderivat IV umsetzt.
5 6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator bei der Umsetzung der 2-Fluor- phenyl-Verbindungen der Formel II oder III mit einem Pyridinderivat der Formel IV eine Palladium(O) - oder Palladium (II) -Verbindung verwendet.
10
Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R2 in 5-Stellung gebunden ist.
8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeich- 15 net, daß R1 für Chlor steht.
9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für Chlor, R2 für Methoxy oder Dialkylaminocarbo- nyloxy und R3 für Methyl oder Halogenmethyl steht.
20
10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für Chlor, R2 für Methoxy und R3 für Trifluor - methyl steht.
25 11. Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-2-fluorphenyl-zink- halogen-Verbindungen der Formel lila gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 2-Fluorphenyl-Grignard- Verbindung der Formel II mit einer Zn (II) -Verbindung umsetzt,
30 12. 2-Fluorphenyl-zinkhalogen-Verbindungen der Formel Illa gemäß Anspruch .
13. 2-Fluorphenyl-zinkhalogen-Verbindungen der Formel lila gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R2 in
35 5-Stellung gebunden ist.
14. 2-Fluorphenyl-zinkhalogen-Verbindungen der Formel lila gemäß Anspruch 4 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für Chlor steht. 0
5
PCT/EP1997/004711 1996-09-12 1997-08-29 Verfahren zur herstellung von (2'-fluorphenyl)-3-halogenpyridinen WO1998011070A1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU43003/97A AU4300397A (en) 1996-09-12 1997-08-29 Process for the manufacture of (2'-fluorophenyl)-3-halopyridines

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1996136994 DE19636994A1 (de) 1996-09-12 1996-09-12 Verfahren zur Herstellung von (2'-Fluorphenyl)-3-halogenpyridinen
DE19636994.0 1996-09-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1998011070A1 true WO1998011070A1 (de) 1998-03-19

Family

ID=7805313

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1997/004711 WO1998011070A1 (de) 1996-09-12 1997-08-29 Verfahren zur herstellung von (2'-fluorphenyl)-3-halogenpyridinen

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU4300397A (de)
DE (1) DE19636994A1 (de)
WO (1) WO1998011070A1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001010843A1 (fr) * 1999-08-05 2001-02-15 Mitsubishi Chemical Corporation Derives de 4-(phenyl substitue)-5-halopyrimidine et herbicides contenant ces derives comme ingredients actifs

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19960866A1 (de) * 1999-12-17 2001-06-28 Studiengesellschaft Kohle Mbh Verfahren zur Synthese von Organomagnesium-Verbindungen unter Einsatz von Katalysatoren

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0226357A1 (de) * 1985-11-28 1987-06-24 Pfizer Limited Herzstimulierende Chinolinone
DE4118430A1 (de) * 1990-06-11 1991-12-12 Ici Plc Verfahren zur herstellung von 2-phenyl-6-(pyrimidin-2-yl)-pyridin-derivaten
DE4323916A1 (de) * 1993-07-16 1995-01-19 Basf Ag Substituierte 2-Phenylpyridine

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0226357A1 (de) * 1985-11-28 1987-06-24 Pfizer Limited Herzstimulierende Chinolinone
DE4118430A1 (de) * 1990-06-11 1991-12-12 Ici Plc Verfahren zur herstellung von 2-phenyl-6-(pyrimidin-2-yl)-pyridin-derivaten
DE4323916A1 (de) * 1993-07-16 1995-01-19 Basf Ag Substituierte 2-Phenylpyridine

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. S. BELL ET AL.: "A Direct Synthesis of 6-Pyridinyl-2(1H)-quinolinones via Palladium-Catalysed Cross-Coupling Reaction", SYNTHESIS, pages 843 - 844, XP002050962 *
T. GHOSH; H. HART: "Synthesis of Triarylbenzenes via Tandem Aryne Reactions of Aryl Grignards with Polyhalobenzenes", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 53, no. 15, 1988, pages 3555 - 3558, XP002050963 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001010843A1 (fr) * 1999-08-05 2001-02-15 Mitsubishi Chemical Corporation Derives de 4-(phenyl substitue)-5-halopyrimidine et herbicides contenant ces derives comme ingredients actifs

Also Published As

Publication number Publication date
AU4300397A (en) 1998-04-02
DE19636994A1 (de) 1998-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69919151T2 (de) Verfahren zur synthese von cox-2 inhibitoren
EP0694530B1 (de) Verfahren zur Kreuzkupplung von aromatischen Borverbindungen mit aromatischen Halogenverbindungen oder Perfluoralkylsulfonaten
EP0606065B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Biphenylderivaten
DE69302309T2 (de) Verfahren für die Herstellung von Dialkyl-2,3-pyridinedicarboxylaten und deren Derivaten aus einem alpha-beta-ungesättigten Oxim und einem Aminobutenedioat
DE3514450A1 (de) Verfahren zur herstellung von imidaten sowie neue arylsubstituierte imidate
EP0864565B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2,6-Pyridindicarbonsäureestern
EP1127861A1 (de) Verfahren zur Herstellung substituierter Benzylverbindungen und Toluolderivate
DE69816080T2 (de) Verfahren zur herstellung von chinolinderivaten
WO1998011070A1 (de) Verfahren zur herstellung von (2'-fluorphenyl)-3-halogenpyridinen
DE3840554A1 (de) Verfahren zur herstellung von pyridin-2,3-dicarbonsaeureestern
JPH07145184A (ja) 第二および第三ホスフインならびにそれらの製造方法
EP0245690A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-chinolin-3-carbon-säuren
DE10112067A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2,7-Dimethyl-2,4,6-octarienal-monoacetalen
Daigle et al. Phosphaadamantanes: reaction with formaldehyde in acid solution
DE2737481A1 (de) Verfahren zur herstellung von 2-alkyl- oder 2-cycloalkyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidinen
CH630052A5 (de) Verfahren zur herstellung von 5-(quaternaeren-alkyl)resorcinen.
DE60011427T2 (de) Verfahren zur herstellung von 2-pyridylpiperidin-derivaten
EP0806415B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Arylamiden heteroaromatischer Carbonsäuren
DE69127238T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Pyrido[1,2-a]pyrimidinderivaten
EP0548855B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Dichlormethylpyridinen
EP0746548B1 (de) Verfahren zur herstellung von 6-aryloxymethyl-1-hydroxy-4-methyl-2-pyridonen
EP0599198A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 5-Arylhydantoinen
WO1998043958A1 (de) Verfahren zur herstellung von 2,6-dichlor-5-fluornicotinonitril und die chemische verbindung 3-cyano-2-hydroxy-5-fluorpyrid-6-on-mononatriumsalz sowie dessen tautomere
JPH06228103A (ja) 新規なオクタヒドロアクリジン誘導体とその製造方法
JPH10204084A (ja) ３−（３−ピリジルメチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２（１ｈ）−キナゾリノン誘導体の製造方法及び中間体化合物

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AU BG BR CA CN CZ GE HU IL JP KR LT LV MX NO NZ PL RO RU SG SI SK TR UA US AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP

Ref document number: 1998513202

Format of ref document f/p: F

122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA