WO1998003501A1 - Procede de preparation de composes de benzothiophene 2,6-disubstitue - Google Patents

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WO1998003501A1
WO1998003501A1 PCT/JP1997/002440 JP9702440W WO9803501A1 WO 1998003501 A1 WO1998003501 A1 WO 1998003501A1 JP 9702440 W JP9702440 W JP 9702440W WO 9803501 A1 WO9803501 A1 WO 9803501A1
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formula
compound
lower alkyl
reaction
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PCT/JP1997/002440
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Inventor
Masafumi Shiraiwa
Shuichiro Sato
Koji Doguchi
Original Assignee
Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Definitions

  • the present invention relates to a benzothiophene compound which is a useful intermediate for synthesizing a certain 2-substituted 1-3- (4-monosubstituted benzoyl) -16-hydroxybenzo [b] thiophene derivative having an antiestrogenic action. And an intermediate compound useful in the method.
  • R represents a hydrogen atom, a hydroquinine group, a lower alkoxy group, an acyloxy group, or an N, N-di-lower alkyl-substituted or unsubstituted carbamoyloxy group;
  • R 2 represents a halogen atom; a lower alkyl group; or a cycloalkyl group or a cycloalkenyl group optionally substituted with a lower alkyl group, a hydroxy group, an acyloxy group or an oxo group;
  • R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, Or a heterocyclic group which may further contain a heteroatom selected from 0, S and N together with the nitrogen atom to which they are bonded,
  • A represents 0 or CH 2 ;
  • n 1 or 2
  • a group of compounds are disclosed.
  • R 1 represents a lower alkoxy group
  • R 2 represents a halogen atom; a lower alkyl group; or a cycloalkyl group optionally substituted with a lower alkyl group, a hydroxy group, an acyloxy group or an oxo group.
  • a cycloalkenyl group
  • benzothiophene compound represented by the formula (I) is an important synthetic intermediate of the compound represented by the formula (A).
  • the compound represented by the formula (I) Synthesized according to the following reaction formula using alkoxybenzo [b] thiophene (compound of the following formula (B)) as a starting material.
  • R a and R b each represent a lower alkyl group, or may be substituted with a lower alkyl group or an oxo group together with the carbon atom to which they are bonded.
  • the yield of the ring closure reaction in the above reaction formula 2 is about 60%, and the regioselectivity is about 10: 1.
  • the reaction of introducing a substituent at the 2-position of benzothiophene reaction of the above-mentioned reaction formula 1
  • non-industrial butyllithium is used as a reaction reagent, and the subsequent hydrogenation reaction is never carried out. It is not an industrially advantageous reaction.
  • the present inventors have conducted various studies on a method for producing the benzothiophene compound of the formula (I). As a result, the present inventors have found that 3-alkoxythiophenol is used as a starting material in only two steps and industrially. It has been found that a benzothiophene compound of the formula (I) can be produced using advantageous reaction reagents and reaction conditions, and that the production method is excellent in yield and regioselectivity. Disclosure of the invention
  • R 1 and R 2 have the above-mentioned meaning
  • R 1 and R 2 have the above-mentioned meaning
  • R 1 has the meaning described above
  • R 2 has the meaning described above
  • the term “lower” means that the group or compound to which this term is attached has at most 6, preferably at most 4, carbon atoms.
  • the “lower alkyl group” may be linear or branched, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, sec-pentyl, 1-ethylpropyl and the like.
  • the "quin group” is a lower alkyloxy group having an alkyl moiety having the above-mentioned meaning, and examples thereof include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, and n-butoxy groups.
  • the "cycloalkyl group” may have 3 to 12 carbon atoms, preferably 3 to 8 carbon atoms.
  • the “cycloalkenyl group” may have 4 to 12 carbon atoms, preferably 5 to 8 carbon atoms.
  • the “halogen atom” includes a fluorine, chlorine or bromine atom.
  • Ashiruokishi group specifically the formula R 5 C 0 - 0 - Ri Oh a group represented by wherein, R 5 is a hydrogen atom; optionally halogen atom, an amino group, a force carbonyl group, a lower alkoxy
  • R 5 is a hydrogen atom; optionally halogen atom, an amino group, a force carbonyl group, a lower alkoxy
  • a lower alkyl group optionally substituted with a carbonyl group, a lower alkanoylquine group, a carbamoyl group or an aryl group; a lower alkenyl group optionally substituted with an aryl group; a lower cycloalkyl group; It means a lower alkyl group, a lower alkoxy group or an aryl group which may be substituted with a halogen atom.
  • examples of the "asyloxy group” include: acetoxy, propionyloxy, trifluoroacetyloxy, glycyloxy, 3-carboxypropionyloxy, 3-ethoxycarbonylpropionyloxy, acetoxyacetoxy, phenylacetoxy And acryloyloxy, cyclohexanecarbonyloxy, benzoyloxy, 4-methoxybenzoyloxy, 2-chlorobenzoyloxy and the like.
  • R 2 represents “optionally a lower alkyl group, a hydroxy group, A cycloalkyl group or a cycloalkenyl group which may be substituted with an xy group or an oxo group
  • the cycloalkyl group or the cycloalkenyl group is unsubstituted or a lower alkyl group or a hydroxy group.
  • Roxycyclopentyl 2-methylcyclohexyl, 3-methylcyclohexyl, 4-methynolecyclohexynole ', 4-hydroxycyclohexyl, 4-acetoxinclohexyl, 4-benzoyloxycyclohexyl, 4-oxocyclohexyl, 2-methylcycloheptyl, etc. That.
  • preferred compounds of the formulas (I) and (II) are those wherein R 2 is a branched lower alkyl group or optionally a lower alkyl group or a hydroxy group.
  • a compound represented by an optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, among which the compounds of the above formulas (I) and (II) wherein R 2 represents a cyclohexyl group; Are preferred.
  • the compound of the formula (I) is produced by subjecting the compound of the formula (II) to a ring closure reaction.
  • the ring-closure reaction is usually carried out by halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cyclobenzene; alkanes such as petroleum ether and hexane; nitrobenzene; Acids, for example, aluminum chloride, aluminum bromide, zinc chloride, boron trifluoride in an inert organic solvent such as dihydrocarbons such as nitromethane
  • the reaction can be carried out in the presence of a Lewis acid such as sulfur, titanium tetrachloride, stannic chloride or the like, or a strong acid such as sulfuric acid or p-toluenesulfonic acid.
  • the reaction temperature is generally from ice-cooling to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably from ice-cooling to about 100 ° C.
  • the amount of the acid used relative to the compound of the formula (II) is a catalyst amount. Specifically, 0.1 to 10 mol of the acid is usually used per mol of the compound of the formula (II). It is advantageous to use it in an amount of about 0.5 to 5 mol, preferably about 0.5 to 5 mol. Thus, the benzothiophene compound of the formula (I) is produced in high yield.
  • a 2,4-disubstituted benzothiophene compound is also produced as a by-product, but this reaction has a very high regioselectivity.
  • the ratio of the main product to the by-product is about 3 A very high position selectivity of 0: 1 is obtained.
  • the benzothiophene compound of the formula (I) thus obtained can be separated and purified from the reaction mixture by a conventional method, for example, extraction, filtration, distillation, recrystallization, column chromatography, thin layer chromatography, etc. can do.
  • the compound of the formula (II) used as a starting material in the above reaction is a novel compound which has not been described in a conventional literature, and is an important intermediate when performing the method of the present invention.
  • the compound of the formula (II) used as a starting material in the method of the present invention is, for example, a compound of the formula (III) and a compound of the formula (IV) Can be produced by reacting
  • the reaction is usually carried out with ketones such as acetone and methylethyl ketone; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; nitriles such as acetonitrile; halogenation such as methylene chloride and chloroform.
  • Hydrocarbons In an inert solvent such as aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, a base, for example, an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like; The reaction can be carried out in the presence of an organic base such as lyethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and the like.
  • reaction temperature is generally from ice-cooled to about 10 ° C., preferably from ice-cooled to about room temperature.
  • the compound of the formula (IV) in a proportion of at least 1 mol, preferably about 1.05 to 1.5 mol, per 1 mol of the compound of the formula (III).
  • the base is generally used in a proportion of at least 1 mole, preferably about 1.05 to 2 moles, per mole of the compound of the formula (III).
  • the amount of the reducing agent to be used is not particularly limited, but it is generally advantageous to use the reducing agent in a ratio of about 0.1 to 0.5 mol per 1 mol of the compound of the formula (III).
  • the compound of the formula (II) is obtained in high yield.
  • the benzothiophene compound of the formula (I) produced by the method of the present invention described above can be produced, for example, according to the method described in WO 93/101 13 pan fret according to the formula:
  • R 3 , RA, B and n have the above-mentioned meaning, and X is a halogen atom.
  • the compound of formula (A) which has an antiestrogenic effect and is therefore effective for treating estrogen-dependent diseases such as endometriosis, uterine adenomyosis, endometrial cancer, breast cancer, osteoporosis, etc. I can guide you.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
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Description

明 細 書
2, 6 -ジ置換ベンゾチォフ ン化合物の製造方法 技術分野
本発明は、 抗エス トロゲン作用を有するある種の 2—置換一 3— （4 一置換べンゾィル） 一 6—ヒ ドロキシベンゾ [b] チオフヱン誘導体を 合成するための有用な中間体であるべンゾチオフェン化合物の新規な製 造方法及びその製造方法において有用な中間体化合物に関する。
背景技術
抗エス トロゲン作用を有する 2—置換一 3— （4一置換べンゾィル） 一 6—ヒ ドロキシベンゾ [b] チォフエン誘導体として、 W093ノ 1 0 1 13パンフ レッ ト （= U S— A— 5472962、 E P -Λ- 64 1 79 1 ) には、 下記式 （A)
(A)
Figure imgf000003_0001
式中、
Rは水素原子、 ヒ ドロキン基、 低級アルコキシ基、 ァシルォキシ 基又は N, N—ジー低級アルキル置換もしくは未置換のカルバモ ィルォキシ基を表わし、
R 2はハロゲン原子 ； 低級アルキル基 ； 又は場合により低級アル キル基、 ヒ ドロキシ基、 ァシルォキシ基もしくはォキソ基で置換 されていてもよいシク口アルキル基もしくはシクロアルケニル基 を表わし、
R 3及び R 4はそれぞれ水素原子又は低級アルキル基を表わすか、 或いはそれらが結合している窒素原子と一緒になつて 0、 S及び Nから選ばれるヘテロ原子をさらに含んでいてもよい複素環式基 を表わし、
Aは 0又は CH2を表わし、
Bは C = 0又は C H2を表わし、
nは 1又は 2を表わす、
で示される一群の化合物が開示されている。
上記 WOパンフ レッ トにおいて、 下記式
Figure imgf000004_0001
、 - '
式中、 R1は低級アルコキシ基を表わし、 R2はハロゲン原子； 低 級アルキル基 ； 又は場合により低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 ァシルォキシ基もしくはォキソ基で置換されていてもよいシク口 アルキル基もしくはシクロアルケ二ル基を表わす、
で示されるベンゾチオフユ ン化合物は、 上記式 （A) で示される化合物 の重要な合成中間体であることが開示されているが、 該 WOパンフレッ 卜においては、 上記式 （ I ) の化合物は、 6—アルコキシベンゾ [b] チォフエン （下記式 （B) の化合物） を出発原料として下記反応式] に 従って合成されている。
反応式 1
Figure imgf000005_0001
上記各式中、 Ra及び Rbはそれぞれ低級アルキル基を表すか、 或いは それらが結合している炭素原子と一緒になつて、 場合により低級アルキ ル基又はォキソ基で置換されていてもよいシク口アルキル基を表わし、 R1及び R 2は前記の意味を有する。
一方、 上記反応式 1における出発原料である上記式 （B) の化合物の 合成法について該 WOパンフレツ 卜には何も記載されていないが、 例え ば、 R1がメ トキシ基を表わす場合の上記式 （B) の化合物、 すなわち 下記式 （B— 1 ) の化合物を合成する方法としては、 J. Med. Chem. , 3 2巻， 2548-2554頁， 1989年に記載されている下記反応式 2で示される方 法が知られている。 反応式 2
Figure imgf000006_0001
閉環反応
Figure imgf000006_0002
しかし、 上記反応式 2における閉環反応の収率は約 6 0 %であり、 位 置選択性も 1 0 ： 1程度である。 しかも、 ベンゾチォフエ ンの 2位に置 換基を導入する反応 （前記反応式 1の反応） においては、 反応試薬とし て工業的でないブチルリチウムが使用されており、 且つその後の水素添 加反応も決して工業的に有利な反応とは言えない。
本発明者らは、 前記式 （ I ) のべンゾチオフ ン化合物の製造方法に ついて種々研究を重ねた結果、 今回、 3—アルコキシチオフヱノールを 出発原料としてわずか 2工程で、 しかも工業的に有利な反応試薬及び反 応条件を用いて式 （ I ) のべンゾチオフェン化合物を製造することがで き、 且つ収率及び位置選択性にも優れている製造方法を見い出した。 発明の開示
本発明によれば、 式
(Π)
Figure imgf000006_0003
式中、 R1及び R2は前記の意味を有する、
で示される化合物を閉環反応に付することを特徴とする式
Figure imgf000007_0001
）
式中、 R1及び R2は前記の意味を有する、
で示されるベンゾチオフ ン化合物の製造方法が提供される。
また、 本発明によれば、 式
Figure imgf000007_0002
式中、 R1は前記の意味を有する、
で示される 3—アルコキシチオフヱノ一ルを式 (IV)
R2
Figure imgf000007_0003
、 ノ
式中、 R2は前記の意味を有する、
で示される化合物と反応させることを特徴とする前記式 （ I I ) の化合 物の製造方法が提供される。
更に、 本発明によれば、 本発明の方法において有利な中間体となる前 記式 （ I I ) の化合物が提供される。
本明細書において 「低級」 なる語は、 この語が付された基又は化合物 の炭素原子数が 6個以下、 好ましくは 4個以下であることを意味する。 前記式 （ I ) において、 「低級アルキル基」 は、 直鎖状又は分枝鎖状 であることができ、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロ ピル、 n—ブチル、 イソブチル、 s e cーブチル、 t e r t—ブチル、 s e c—ペンチル、 1—ェチルプロピル基等が挙げられ、 「低級アルコ キン基」 は、 アルキル部分が上記の意味を有する低級アルキルォキシ基 であり、 例えば、 メ トキシ、 エトキン、 n—プロボキシ、 ィソプロポキ シ、 n—ブトキシ基等を挙げることができる。 また、 「シクロアルキル 基」 は炭素原子数が 3〜 1 2個、 好ましくは 3〜8個であることができ. 例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキ シル、 シクロへプチル、 シクロォクチル基などが挙げられ、 「シクロア ルケニル基」 は、 炭素原子数が 4〜 1 2個、 好ましくは 5〜 8個である ことができ、 例えば、 1—シクロペンテニル、 1ーシクロへキセニル、 1ーシクロへプテニル、 1ーシクロォクテニル基等が挙げられる。 さら に 「ハロゲン原子」 にはフッ素、 塩素又は臭素原子が包含される。
「ァシルォキシ基」 は、 具体的には式 R 5 C 0 - 0 -で表される基であ り、 ここで、 R 5は水素原子 ；場合によりハロゲン原子、 アミノ基、 力 ルボニル基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルカノィルォキン基、 力ルバモイル基もしくはァリール基で置換されていてもよい低級アルキ ル基 ； ァリール基で置換されていてもよい低級アルケニル基 ； 低級シク 口アルキル基 ； 又は場合により低級アルキル基、 低級アルコキシ基もし くはハロゲン原子で置換されていてもよいァリ一ル基等を意味する。 し かして、 「ァシルォキシ基」 の例としては、 ァセトキシ、 プロピオニル ォキシ、 ト リフルォロアセチルォキシ、 グリシルォキシ、 3—カルボキ シプロピオニルォキシ、 3—エトキシカルボニルプロピオニルォキシ、 ァセトキシァセ トキシ、 フヱニルァセ トキシ、 ァク リロイルォキシ、 シ クロへキサンカルボニルォキシ、 ベンゾィルォキシ、 4—メ トキシベン ゾィルォキシ、 2—クロロベンゾィルォキシ基等を挙げることができる。 一方、 R 2が 「場合により低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 ァシルォ キシ基もしくはォキソ基で置換されていてもよいシクロアルキル基もし くはシクロアルケニル基」 を表わす場合、 該シクロアルキル基もしくは シクロアルケニル基は、 未置換であるか、 又は低級アルキル基、 ヒ ドロ キシ基、 ァシルォキシ基及びォキソ基から選ばれる 1つの基で置換され ていることができ、 そのように置換されたシクロアルキル基もしくはシ クロアルケニル基としては、 例えば、 3—メチルシクロペンチル、 3— ヒ ドロキシシクロペンチル、 2—メチルシクロへキシル、 3—メチルシ クロへキシル、 4—メチノレシクロへキシノレ'、 4—ヒ ドロキシシクロへキ シル、 4—ァセ トキシンクロへキシル、 4—ベンゾィルォキシシクロへ キシル、 4ーォキソシクロへキシル、 2—メチルシクロへプチル基等を 挙げることができる。
本発明による前記式 （ I ) の化合物の製法において、 好ましい前記式 ( I ) 及び （ I I ) の化合物は、 R 2が分枝鎖状の低級アルキル基又は 場合により低級アルキル基もしくはヒ ドロキシ基で置換されていてもよ い炭素原子数 3〜8個のシクロアルキル基を表わす場合の化合物であり、 その中でもとりわけ、 R 2がシクロへキシル基を表わす場合の前記式 （ I ) 及び （ I I ) の化合物が好適である。
本発明に従えば、 前記式 （ I ) の化合物は、 前記式 （ I I ) の化合物 を閉環反応に付すことにより製造される。
閉環反応は、 通常、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化 水素類； ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クロ口ベンゼン等の芳香族炭 化水素類 ； 石油エーテル、 へキサン等のアルカン類 ； ニトロベンゼン、 ニトロメタン等の二トロ炭化水素類等の不活性有機溶媒中で、 酸類、 例 えば、 塩化アルミニウム、 臭化アルミニウム、 塩化亜鉛、 三フッ化ホウ 素、 四塩化チタン、 塩化第二スズ等のルイス酸又は硫酸、 p— トルエン スルホン酸等の強酸の存在下に行うことができる。 反応温度は、 一般に. 氷冷下乃至反応混合物の還流温度、 好ましくは氷冷下乃至 ] 00°C程度 の温度が適している。
上記反応において、 式 （ I I ) の化合物に対する酸類の使用量は、 触 媒量であり、 具体的には、 式 （ I I ) の化合物 ] モル当たり、 通常、 酸 類を 0. 1〜 1 0モル程度、 好ましくは 0. 5~5モル程度の割合で使 用するのが有利である。 かく して、 前記式 （ I ) のべンゾチオフヱン化 合物が高収率で生成する。
本閉環反応においては、 主生成物である前記式 （ I ) の化合物以外に、 副生成物として 2， 4一ジ置換ベンゾチォフユン化合物も生成するが、 本反応は非常に位置選択性が高い反応であり、 例えば、 前記式 （ I I ) の化合物が 2— (3—メ トキシフヱ二ルチオ） シクロへキシルァセ 卜ァ ルデヒ ドであるときの閉環反応の場合、 主生成物と副生成物の比は約 3 0 ： 1という非常に位置選択性の高い結果が得られる。
かく して得られる前記式 （ I ) のベンゾチォフエン化合物は、 通常の 方法、 例えば、 抽出、 濾過、 蒸留、 再結晶、 カラムクロマ トグラフィー、 薄層クロマ トグラフィ一等の方法により、 反応混合物から分離、 精製す ることができる。
なお、 上記反応において出発原料として使用される前記式 （ I I ) の 化合物は、 従来の文献に未載の新規な化合物であり、 本発明の方法を行 う際の重要な中間体となる。
本発明の方法において出発原料として使用される前記式 （ I I ) の化 台物は、 例えば、 前記式 （ I I I ) の化合物と前記式 （ I V) の化合物 とを反応させることにより製造することができる。
該反応は、 通常、 アセ トン、 メチルェチルケ 卜ン等のケ トン類 ； テ ト ラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類； ァセ トニト リル等の二 卜 リル類；塩化メチレン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類 ； ベン ゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素類等の不活性溶媒中で、 塩基、 例え ば炭酸力リゥム、 炭酸ナ トリウム、 水酸化ナト リウム、 水酸化力リウム 等の無機塩基又は ト リェチルァミ ン、 ジイソプロピルェチルァミ ン、 ピ リ ジン等の有機塩基の存在下に行うことができる。 さらに、 この反応の 際、 ト リ フヱニルホスフィ ン、 ト リブチルホスフィ ン等の還元剤も加え ると、 副反応をより効果的に抑制することができる。 反応温度は、 一般 に、 氷冷下乃至 1 0 o°c程度の温度、 好ましくは氷冷下乃至室温付近の 温度が適している。
上記反応において、 式 （ I V) の化合物は、 一般に、 式 （ I I I ) の 化合物 1モル当たり少なく とも 1モル、 好ましくは 1. 05〜1. 5モ ル程度の割合で使用するのが有利であり、 また、 上記塩基は、 一般に、 式 （ I I I ) の化合物 1モル当たり少なく とも塩基を 1モル、 好ましく は 1. 05〜2モル程度の割合で使用するのが好適である。 また、 上記 還元剤の使用量については特に制限はないが、 通常式 （ I I I ) の化合 物 1モル当たり 0. 1〜0.5モル程度の割合で使用するのが有利である。 かく して、 前記式 （ I I ) の化合物が高収率で得られる。
以上に述べた本発明の方法により製造される前記式 （ I ) のべンゾチ ォフエン化合物は、 例えば、 前記 WO 93ノ 101 13パンフ レッ トに 記載の方法に従い、 式
Figure imgf000012_0001
式中、 R3、 R A、 B及び nは前記の意味を有し、 Xはハロゲ ン原子である、
の化合物でァシル化し、 得られる化合物における基 R 1を、 必要に応じ て、 ヒ ドロキシ基、 ァシルォキシ基又は N, N—ジー低級アルキル置換 もしくは未置換の力ルバモイルォキシ基に変換することにより、 優れた 抗エス トロゲン作用を有しており、 したがって子宮内膜症、 子宮腺筋症、 子宮内膜癌、 乳癌、 骨粗鬆症などのエス トロゲン依存性疾病の治療に有 効な前記式 （A) の化合物に導く ことができる。
実施例
以下、 実施例により本発明をさらに具体的に説明する。
実施例 1
( a ) シクロへキシルエタノール 1 2 8 gと 2, 2, 6, 6—テトラメ チルピペリ ジン一 ] ーォキシル 5 0 O m gを含む塩化メチレン溶液 5 0 0 m 1 に、 1 5 %次亜塩素酸ナ 卜リゥム水溶液 5 4 0 m l と飽和炭酸水 素ナ トリゥム水溶液 5 4 0 m l の混台液を 2 5°C以下で滴下し、 3 0分 間撹拌する。 2 0 %チォ硫酸ナトリゥム水溶液 1 5 0 m l を加え、 振と う後、 水層と有機層とを分離し、 塩化メチレン 2 0 0 m l で 2回さらに 抽出する。 有機層を併せて、 1 0 %チォ硫酸ナトリウム水溶液 1 5 O m 1で 1回、 1 0 %塩酸 2 0 O m 1 で 2回、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液 2 0 O m 1 で 2回、 そして飽和食塩水 2 0 O m 1 で 1回順次洗浄する。 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣を減圧蒸留し て、 淡黄色液体のシク口へキシルァセ 卜アルデヒ ド 9 8. 5 gを得た。 収率 78%。
bp:50〜55°C/7mmHg
'Il-NMRCCDCU, <5):0· 7〜2.5(13H. ra), 9.75(1H, t, J=2.4Hz)
S(m/z):125( +-l)
(b) シクロへキシルァセトアルデヒ ド 1 1 2 gを含むェチルエーテル に、 臭素 47. 5m 1を 10°C以下で滴下し、 室温で 2時間撹拌する。 氷 5 () gおよび 20%チォ硫酸ナトリゥム水溶液 50m 1 を加え、 振と う後、 有機層を分離し、 1 0%チォ硫酸ナト リゥム水溶液 1 0 Om 1で 洗浄する。 水層を併せて、 ェチルエーテル 1 00m lで抽出し、 有機層 を併せて、 飽和炭酸水素ナ トリウム 7 Om 1で 2回そして飽和食塩水 7 Om lで 1回洗浄する。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を 留去し、 残渣を減圧蒸留して、 淡黄色液体の 2—プロモシクロへキシル ァセ 卜アルデヒ ド 1 54 gを得た。 収率 86 %。
bp:81〜86°C/4mmHg
'H-NM CCDCls, (5):0.7-2.4(1111, m), 4.00(1H, dd, J=4.4Hz, 4.4Hz), 9.50 (1H, d, J=4.4Hz)
(c) 2—ブロモシクロへキシルァセ トアルデヒ ド 1. 1 4 g、 3—メ トキシチオフヱノール 779mg、 炭酸カ リ ウム 1. 54 gおよびァセ トン 2 Om 1の混合物を室温にて 21時間撹拌する。 減圧下溶媒を留去 し、 水 1 0 m 1を加え、 ェチルエーテル 20 m 1で 2回抽出する。 有機 層を飽和食塩水 5 m 1で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 減 圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー （へキサン ： ェチルエーテル = 9 ： 1 ) に付して、 無色油状の 2— (3—メ トキシフヱ 二ルチオ） シクロへキシルァセトアルデヒ ド 1. 26 gを得た。 収率 8 6 %。
'H-NMR(CDC13, ):0.8〜2.2(11H. m), 3.2〜3.6(1H， m), 3.80(3H， s), 6.5
〜7.7(4H, m), 9.50(lH(d, J=5.3Hz)
MS(ra/z):264(M+)
( d ) 三フッ化ホウ素—ェチルエーテル 0. 0 9 3 m l を含む塩化メチ レン溶液 1 2 m l に 2— ( 3—メ 卜キシフヱ二ルチオ） シク口へキシル ァセ 卜アルデヒ ド 2 0 0 m gを含む塩化メチレン溶液 1 2 m l を室温で 滴下し、 2時間撹拌する。 水酸化ナト リゥム水溶液 1 0 m 1 を加え、 室 温で 1時間撹拌後、 振とう し、 有機層を分離し、 飽和食塩水 5 m l で洗 浄する。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し残渣をシ リ力ゲルク口マトグラフィ ー （へキサン ： クロ口ホルム = 5 : 1 ) に付 して、 第 2溶出画分から無色固体の 2—シクロへキシルー 6—メ 卜キシ ベンゾ [ b ] チオフヱン 1 6 2 m gを得た。 収率 8 7 %。
'Η-關 R(CDC13, 2〜3.0(11H, m).3.84(3H， s), 6.8〜7.3(3H, m).7.50
(1H, d, J=8.6Hz)
MS(m/z):246(M+)
なお、 第 1溶出画分からは副生成物である無色油状の 2—シクロへキ シル一 4ーメ トキシベンゾ [b] チオフユン 6 m g (収率 2. 4 %) が 得られた。
'H-NMR(CDC13, δ ) : 1.1〜3.0(11H， m), 3.93(3H, s).6.6〜7.4(3H， m) MS(ra/z):246(M+)
実施例 2
( a ) 窒素雰囲気下に、 3—メ トキシチォフエノール 3 2 2. 5 g トリ フヱニルホスフィ ン 2 4 1. 3 g、 水 2 0 4 m 1 およびテ トラヒ ドロフ ラン 2.3リ ツ トルの混合物に、 氷冷攪拌下トリエチルァミ ン 48 l m 1 を加え、 次いで 2—ブロモシク口へキシルァセ トアルデヒ ド 5 18. 9 gを滴下する。 室温にて 1時間攪拌後さらに 60°Cで 2. 5時間攪拌 する。 水 200m 1を加えて振とう し、 有機層を分離し、 1 0%塩酸 5 0 Om 1で 2回、 飽和食塩水 400m lで 2回洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥する。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をへキサン 2 リ ッ トルに 溶解し、 室温にて 1 3時間攪拌する。 氷冷後析出した結晶を濾去し、 減 圧下溶媒を留去して、 黄色油状の 2— （3 _メ 卜キンフエ二ルチオ） シ ク口へキシルァセ 卜アルデヒ ド 820. 3 gを得た。
(b) 三フッ化ホウ素—ェチルエーテル] 7 1 m 1 を含むトルエン溶液 1.5リ ツ トルに、 上記 （a ) 工程で得た 2— （3—メ トキシフユ二ル チォ） シク口へキシルァセ 卜アルデヒ ド 408 gを含むトルエン溶液 1. 5リ ッ トルを氷冷下 4時間かけて滴下し、 さらに 30分間攢拌する。 2 N—水酸化ナトリウム水溶液 4 リ ッ トルを加え、 そのまま 1 4時間攪拌 後、 有機層を飽和食塩水 1 リ ッ トルで洗浄する。 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 アセ トン 1.3リ ツ トルを加え氷冷下 30%過酸化水素水 100m lを滴下する。 次いで、 1 0%チォ硫酸ナ トリウム水溶液 1 リ ッ トルおよびメタノール 1.3 リ ッ 卜ルを加え 1 7 時間攪拌する。 析出した結晶を濾取しメタノールで洗浄して、 白色結晶 の 2—シクロへキシル一 6—メ トキシベンゾ [b] チオフヱン 438 g を得た。
( a) 工程からの通算収率 78 %。

Claims

請求の範囲
1. 式
Figure imgf000016_0001
式中、 R1は低級アルコキシ基を表わし、 R2はハロゲン原子； 低 級アルキル基 ； 又は場合により低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 ァシルォキシ基もしくはォキソ基で置換されていてもよいシク口 アルキル基もしくはシクロアルケ二ル基を表わす、
で示される化合物を閉環反応に付することを特徴とする式
Figure imgf000016_0002
2 ( I ) 式中、 R 1及び R 2は前記の意味を有する、
で示されるベンゾチオフヱン化合物の製造方法。
2. R2が分枝鎖状の低級アルキル基又は場台により低級アルキル基 もしくはヒ ドロキン基で置換されていてもよい炭素原子数 3〜8個のシ ク口アルキル基を表わす請求の範囲第 1項記載のベンゾチォフ ン化合 物の製造方法。
3. R2がシク口へキシル基を表わす請求の範囲第 1項記載のベンゾ チォフ ン化合物の製造方法。
4. 式
R
Figure imgf000016_0003
11)
式中、 R1は請求の範囲第 1項記載の意味を有する、
で示される化合物を式
Figure imgf000017_0001
式中、 R2は請求の範囲第 1項記載の意味を有する、
で示される化合物と反応させることを特徴とする請求の範囲第 1項記載 の式 （ I I ) の化合物の製造方法。
5. 式
Figure imgf000017_0002
式中、 R1及び R2は請求の範囲第 1項記載の意味を有する、 で示される化合物。
6. R2が分枝鎖状の低級アルキル基又は場合により低級アルキル基 もしくはヒ ドロキン基で置換されていてもよい炭素原子数 3〜 8個のシ クロアルキル基を表わす請求の範囲第 5項記載の化合物。
7. R2がシクロへキシル基を表わす請求の範囲第 5項記載の化合物。
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