WO1997036575A1 - Nouvelles compositions laxatives et leur procede de fabrication - Google Patents

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phosphate
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Techni-Pharma
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives

Definitions

  • the present invention relates to the field of therapeutic chemistry and more particularly to that of pharmacotechnology.
  • compositions with laxative properties the main characteristic of which is to contain an effervescent mixture releasing carbon dioxide in a rapid and progressive manner.
  • the invention relates specifically to new pharmaceutical compositions intended for the rectal route capable of causing, by chemical reaction, the active principles in contact with the humidity present in the rectal ampoule, significant and rapid gassing.
  • French Patent No. 788,198 (Waldenmeyer JG) has already described a process for producing effervescent suppositories which offers the possibility of giving off carbon dioxide in the nascent state under the action of humidity, heat or any other another cause and in which the raw materials releasing by mixing this acid are coated as protection in a fatty substance which thus avoids a premature chemical reaction and thereby protects against decomposition.
  • These suppositories however contain in their mass hydrophilic ingredients which allow biological fluids to penetrate into the mass and allow the start of the chemical reaction which causes the physiological effect.
  • the first solution consists in increasing the quantity of reactive active ingredients in order to increase the volume of carbon dioxide released.
  • the size of a suppository quickly reaches a limit, and therefore it is not possible to incorporate more active ingredients into it without jeopardizing the preservation and homogeneity of the suppositories.
  • the other solution consists in incorporating into the mass of the pharmaceutical composition intended for the rectal route, another acid constituent more reactive than potassium acid tartrate and having all the necessary guarantees of local tolerance and the absence of toxicological risk, the limit remains in the need not to have a too brutal CO 2 release.
  • the invention therefore consists of pharmaceutical compositions intended for the rectal route, formed from an effervescent mixture consisting of an alkali metal bicarbonate and a compound with a specific acid reaction chosen from the group consisting of monosodium or monopotassium phosphate, monosodium citrate , pyroglutamic acid and glutamic acid, in combination or in mixture with one or more diluents or vehicles suitable for producing a pharmaceutical form intended for the rectal route.
  • an effervescent mixture consisting of an alkali metal bicarbonate and a compound with a specific acid reaction chosen from the group consisting of monosodium or monopotassium phosphate, monosodium citrate , pyroglutamic acid and glutamic acid, in combination or in mixture with one or more diluents or vehicles suitable for producing a pharmaceutical form intended for the rectal route.
  • the effervescent formulation requires the presence of an alkaline element capable of easily releasing carbon dioxide by chemical reaction with an acidic compound.
  • an alkaline element capable of easily releasing carbon dioxide by chemical reaction with an acidic compound.
  • the reaction is much slower and rarely complete in a relatively short period of time.
  • the choice of the acidic compound requires compliance with two conditions. This acid compound must not be irritating or toxic on the one hand, and it must not trigger an excessively violent or too rapid effervescence reaction in contact with the alkaline agent.
  • the pka of the acid compound used and on the other hand the solubility in water or the biological media of the acid compound there is in the first place the pka of the acid compound used and on the other hand the solubility in water or the biological media of the acid compound.
  • a compound such as benzoic phthalimide or succinimide due to their low solubility in water causes only a limited and delayed release of carbon dioxide. It
  • compositions intended for rectal use denote in the first place suppositories made of a natural or synthetic fatty matrix, and also rectal capsules made of gelatin. Other forms of administration by the rectal route, solid or pasty, can also be envisaged.
  • the acid compound content will be that which roughly also corresponds in molar form to the formulation defined in the prior patent application in France No. 94.11913 in the name of the Applicant, namely 1, 150 g of acid tartrate potassium for 0.700 g of sodium bicarbonate per adult suppository, i.e. between 1.15 g and 1.20 g preferably, 1.184 g for monosodium phosphate, between 1.25 and 1.30 g and preferably 1, 2847 g for the sodium citrate, or, for a diacid substance such as glutamic acid, between 0.85 and 0.90 g and preferably 0.878 g and for pyroglutamic acid between 0.85 and 0.90 g and preferably 0.889 g. Under these conditions the mixture is likely to release a volume of CO 2 measured with the Bernard calcimeter, at atmospheric pressure, of the order of 100 to 120 ml for a suppository in the space of 20 minutes.
  • a subject of the invention is also a process for producing pharmaceutical compositions intended for the rectal route, which consists in incorporating an acid reaction salt chosen from monosodium phosphate, monopotassium phosphate, monosodium citrate, pyroglutamic acid and glutamic acid and an alkali metal bicarbonate to a hydrophilic excipient then to an opacifying agent and this mixture is introduced into a fatty excipient fusible in the vicinity of body temperature.
  • an acid reaction salt chosen from monosodium phosphate, monopotassium phosphate, monosodium citrate, pyroglutamic acid and glutamic acid and an alkali metal bicarbonate
  • the hydrophilic excipient is preferably a vegetable or animal lecithin, such as for example soy lecithin or egg yolk lecithins.
  • the opacifying agent is a powdery mineral product, insoluble in the hydrophilic excipient and in the fatty excipient.
  • the opacifying agent will be an aluminum silicate, a magnesium silicate, a titanium oxide or a silica.
  • the fatty excipient is a melting point fat situated at around 40 ° C. such as cocoa butter, shea butter, Illipé butter or mixtures thereof or else a polyalcohol stearate such as a glyceryl stearate or polyethylene glycol semi-synthetic or synthetic, the melting point of which lies in this temperature range like the polyethylene glycol stearates marketed under the name Labrafil and the semi-synthetic glycerides described in the French Pharmacopoeia 10 th Edition and marketed by the name Estaram , Suppose ...
  • the test consists of verifying the operation of the installation of Bernard's calcimeter.
  • This test begins with stoichiometric calculation to determine the amount of saccharin necessary to use without changing the amount of bicarbonate contained in the industrial formula.
  • Bicar 0.7 g. 0.250 mm sieve
  • the CO 2 release is derisory in comparison with the quantities of active principle predicted by the stoichiometric calculation.
  • the manufacturing of the suppos proved difficult because it was necessary to heat up to 60 ° C to fill the cells on the one hand and the mass was too pasty and grainy on the other hand. This difficulty may be due to the small amount of suppocire used.
  • the table below shows the combined results of the different dosages of anhydrous monosodium phosphate suppositories compared to the 2 g suppositories manufactured industrially and the 2 g suppositories manufactured at the GALENIQUE Laboratory.
  • compositions according to the invention are provided.

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Abstract

L'invention se rapporte au domaine de la chimie thérapeutique et plus particulièrement à celui de la pharmacotechnie. L'invention consiste donc en des compositions pharmaceutiques destinées à la voie rectale, formées d'un mélange effervescent constitué par un bicarbonate de métal alcalin et un composé à réaction acide déterminé choisi dans le groupe constitué par le phosphate monosodique ou monopotassique, le citrate monosodique, l'acide pyroglutamique et l'acide glutamique, en association ou en mélange avec un ou plusieurs diluants ou véhicules adaptés à la réalisation d'une forme pharmaceutique destinée à la voie rectale. L'invention a également pour objet un procédé de réalisation des compositions pharmaceutiques destinées à la voie rectale, qui consiste en ce que l'on incorpore un sel à réaction acide choisi parmi le phosphate monosodique, le phosphate monopotassique, le citrate monosodique, l'acide pyroglutamique et l'acide glutamique et un bicarbonate de métal alcalin à un excipient hydrophile puis un agent opacifiant et on introduit ce mélange dans un excipient gras fusible au voisinage de la température corporelle. Utilisation comme médicament laxatif.

Description

NOUVELLES COMPOSITIONS LAXATIVES ET LEUR PROCEDE DE FABRICATION
La présente invention se rapporte au domaine de la chimie thérapeutique et plus particulièrement à celui de la pharmacotechnie.
Elle a plus précisément pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques à propriétés laxatives dont la caractéristique principale est de renfermer un mélange effervescent dégageant du gaz carbonique d'une manière rapide et progressive.
L'invention se rapporte spécifiquement à de nouvelles compositions pharmaceutiques destinées à la voie rectale susceptibles de provoquer par réaction chimique des principes actifs au contact de l'humidité présente dans l'ampoule rectale un dégagement gazeux important et rapide.
Le brevet français n° 788.198 (Waldenmeyer J.G.) a déjà décrit un procédé de réalisation de suppositoires effervescents qui offre la possibilité de faire dégager du gaz carbonique à l'état naissant sous l'action de l'humidité, de la chaleur ou de toute autre cause et dans lesquels les matières premières dégageant par leur mélange cet acide sont enrobées à titre de protection dans une matière grasse qui évite ainsi une réaction chimique prématurée et protège de ce fait contre une décomposition. Ces suppositoires cependant contiennent dans leur masse des ingrédients hydrophiles qui permettent aux fluides biologiques de pénétrer dans la masse et de permettre le démarrage de la réaction chimique qui provoque l'effet physiologique.
Par la suite la demande de brevet français n° 94.11913 déposée le 5 octobre 1994 au nom de la demanderesse a décrit un nouveau procédé pour fabriquer de tels suppositoires effervescents à base de tartrate acide de potassium et de bicarbonate de sodium, stables à la conservation. Le problème qui s'est posé pour la réalisation des suppositoires décrits dans la littérature antérieure a été de pouvoir former une masse suffisamment effervescente, c'est-à-dire dégageant un volume de gaz carbonique suffisamment important en un laps de temps suffisamment court pour obtenir une distension marquée des parois de l'ampoule rectale, qui amène un réflexe exonérateur.
Il existe différentes solutions pour tenter de résoudre ce problème. La première solution consiste à augmenter la quantité de principes actifs réactifs pour accroître le volume de gaz carbonique dégagé. Cependant la taille d'un suppositoire atteint rapidement une limite et de ce fait il n'est pas possible d'y incorporer davantage d'ingrédients actifs sans mettre en cause la conservation et l'homogénéité des suppositoires.
L'autre solution consiste à incorporer à la masse de la composition pharmaceutique destinée à la voie rectale, un autre constituant acide plus réactif que le tartrate acide de potassium et présentant toutes les garanties nécessaires de tolérance locale et l'absence de risque toxicologique dont la limite reste dans la nécessité de ne pas avoir un dégagement de CO2 trop brutal.
Cette solution a servi de base à l'invention objet de la présente demande de brevet.
L'invention consiste donc en des compositions pharmaceutiques destinées à la voie rectale, formées d'un mélange effervescent constitué par un bicarbonate de métal alcalin et un composé à réaction acide déterminé choisi dans le groupe constitué par le phosphate monosodique ou monopotassique, le citrate monosodique, l'acide pyroglutamique et l'acide glutamique, en association ou en mélange avec un ou plusieurs diluants ou véhicules adaptés à la réalisation d'une forme pharmaceutique destinée à la voie rectale.
La formulation effervescente impose la présence d'un élément alcalin susceptible de dégager facilement du gaz carbonique par réaction chimique avec un composé acide. L'expérience montre qu'avec des carbonates alcalins, alcalino-terreux ou d'autres métaux la réaction est beaucoup plus lente et rarement complète dans un laps de temps relativement court. Par ailleurs le choix du composé acide nécessite le respect de deux conditions. Il ne faut pas que ce composé acide soit irritant ou toxique d'une part, et qu'il ne déclenche pas une réaction d'effervescence trop violente ou trop rapide au contact de l'agent alcalin. Il n'y a qu'un nombre limité de composés acides qui satisfont à ces deux conditions. Parmi les facteurs qui peuvent intervenir pour le respect de ces deux conditions il y a en premier lieu le pka du composé acide utilisé et d'autre part la solubilité dans l'eau ou les milieux biologiques du composé acide. C'est ainsi qu'un composé comme le phtalimide benzoïque ou le succinimide du fait de leur faible solubilité dans l'eau n'amène qu'un dégagement limité et retardé de gaz carbonique. Il est possible également que leur faible degré d'acidité joue un certain rôle.
Inversement l'incorporation dans le mélange de composés acides forts ou d'acides très solubles dans les milieux aqueux conduit à un dégagement gazeux très violent ou trop rapide qui exclut l'utilisation de tels composés.
Il n'est donc pas possible d'utiliser tout composé acide s'il ne rentre pas dans la catégorie définie ci-dessus et ceci nécessite un ajustement préalable pour déterminer si le composé acide convient bien pour un tel usage.
Par compositions pharmaceutiques destinées à l'usage rectal on désigne en premier lieu les suppositoires faits d'une matrice grasse naturelle ou synthétique, et aussi les capsules rectales faites en gélatine. D'autres formes d'administration par voie rectale, solides ou pâteuses, peuvent également être envisagées.
Selon les besoins, la teneur en composé acide sera celle qui correspond à peu près également sur le plan molaire à la formulation définie dans la demande de brevet antérieure en France n° 94.11913 au nom de la Demanderesse à savoir 1 ,150 g de tartrate acide de potassium pour 0,700 g de bicarbonate de sodium par suppositoire adulte, c'est-à-dire entre 1 ,15 g et 1,20 g de préférence, 1 ,184 g pour le phosphate monosodique, entre 1 ,25 et 1 ,30 g et de préférence 1 ,2847 g pour le citrate monosodique, ou, pour une substance diacide comme l'acide glutamique, entre 0,85 et 0,90 g et de préférence 0,878 g et pour l'acide pyroglutamique entre 0,85 et 0,90 g et de préférence 0,889 g. Dans ces conditions le mélange est susceptible de dégager un volume de CO2 mesuré au calcimètre de Bernard, à la pression atmosphérique, de l'ordre de 100 à 120 ml pour un suppositoire en l'espace de 20 minutes.
L'étude du dégagement de gaz carbonique montre que dans les 5 premières minutes il se produit un dégagement gazeux maximal qui représente environ 80 % du dégagement total. Le dégagement se ralentit ensuite pour atteindre une valeur asymptotique au bout de 10 minutes, et au bout de 20 minutes les variations de volume deviennent très faibles. Selon la nature de l'agent acide, ce dégagement gazeux peut être très rapide et presque total au bout de 5 minutes ou bien au contraire rester faible et nécessiter plus de 40 minutes pour atteindre son achèvement. C'est donc entre ces deux valeurs extrêmes que se situe l'optimum thérapeutique.
L'invention a également pour objet un procédé de réalisation des compositions pharmaceutiques destinées à la voie rectale, qui consiste en ce que l'on incorpore un sel à réaction acide choisi parmi le phosphate monosodique, le phosphate monopotassique, le citrate monosodique, l'acide pyroglutamique et l'acide glutamique et un bicarbonate de métal alcalin à un excipient hydrophile puis à un agent opacifiant et on introduit ce mélange dans un excipient gras fusible au voisinage de la température corporelle.
Dans un mode de réalisation particulier l'excipient hydrophile est de préférence une lécithine végétale ou animale, comme par exemple la lécithine de soja ou les lécithines de jaune d'oeuf.
L'agent opacifiant est un produit minéral pulvérulent, insoluble dans l'excipient hydrophile et dans l'excipient gras. De préférence l'agent opacifiant sera un silicate d'aluminium, un silicate de magnésium, un oxyde de titane ou une silice.
L'excipient gras est une graisse à point de fusion située vers 40°C comme le beurre de cacao, le beurre de karité, le beurre d'Illipé ou des mélanges de ceux-ci ou bien un stéarate de polyalcools comme un stéarate de glycéryle ou de polyéthylèneglycol semi-synthétique ou synthétique, dont le point de fusion se situe dans cette gamme de températures comme les stéarates de polyéthylèneglycol commercialisés sous la dénomination Labrafil et les glycérides semi-synthétiques décrits à la pharmacopée française 10e Edition et commercialisés par le nom d'Estaram, Suppocire...
Dans le cas de capsules rectales on n'utilise pas d'excipient gras ou on ne l'utilise qu'en petites quantités pour assurer une masse solide homogène. Cette préparation est introduite dans une capsule de gélatine dont l'épaisseur de paroi varie de 1 à 3 mm.
Les exemples suivants illustrent les principales caractéristiques de l'invention sans toutefois les limiter.
Mesure de l'effervescence par dégagement de CO?
Fonctionnement du calcimètre de Bernard.
L'essai consiste à vérifier le fonctionnement de l'installation du calcimètre de Bernard.
Matériel :
* Une ampoule de 500 ml
* Un tube gradué jusqu'à 200 ml * Un tube en verre
* Un ballon à fond plat de 250 ml, à tubulure latérale inclinée à 30°C
* Un bouchon en caoutchouc perforé d'un trou pour le col du ballon
* Un bouchon en caoutchouc plein pour la tubulure latérale portant une nacelle pour poudres et suppositoires * Un agitateur magnétique chauffant
* Solution saturée de chlorure de sodium Modification :
On a apporté une légère modification sur le bouchon de la tubulure latérale par l'ajout d'un robinet. Cet ajout est nécessaire pour qu'au temps 0, l'expérience démarre avec une pression intérieure, égale à la pression atmosphérique.
Installation :
* Fixer l'ampoule et le tube gradué à un support * Relier l'ampoule et le bas du tube gradué par un tuyau permettant la communication de la solution saturée de chlorure de Na entre les deux installations
* Relier le haut du tube gradué et le ballon de réaction par un tube en verre à travers lequel remonte le CO2 en provenance du ballon
Mode opératoire :
* Introduire une solution saturée de chlorure de sodium dans l'ampoule et le tube gradué * Ajuster le niveau du tube gradué avant de faire démarrer l'expérience
* Poser sur l'agitateur magnétique le ballon contenant 100 ml d'eau distillée à 37° C
* Boucher le ballon avec un bouchon fixé préalablement au bout du tube de dégagement de CO2 * Introduire le suppositoire dans le ballon sans qu'il y ait contact entre le suppositoire et l'eau
* Vérifier à nouveau le niveau du chlorure de Na dans le tube gradué avant de fermer le robinet du bouchon latéral
* Fermer le robinet * Mettre l'agitateur en marche et laisser tomber le suppositoire, sans oublier de déclencher le chronomètre * L'expérience se déroule à la température du laboratoire (environ 20°C).
Intensité de la réaction entre les composants de base
Cet essai effectué sur les deux principes actifs de base respectant les quantités de chaque produit selon la formule de l'industrie.
Mode opératoire :
Bicarbonate de Na 0,700 g
Tartrate acide de potassium 1 ,150 g
Peser exactement les quantités nécessaires des deux principes actifs pour un suppositoire. Mélanger à la main et effectuer l'expérience.
ESSAI
Figure imgf000009_0001
Fabrication des suppositoires
On a fabriqué 10 lots de suppositoires selon le protocole de l'industrie et on les a testés le même jour.
Les suppositoires restent insolubles à la température du laboratoire (20°C) lors de l'étude du dégagement de CO2
Il faut donc chauffer l'eau jusqu'à 37°C. On a donc utilisé un agitateur magnétique à plaque chauffante.
On a refait la courbe de référence de deux principes actifs à 37° C
- Proportions suppositoires adultes :
• Bicarbonate de Na 0,700 g
• Tartrate acide de K 1 , 150 g
nbrβ σassais
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
- Proportions suppositoires enfants
• Bicarbonate de Na 0,350 g
• Tartrate acide de K 0,575 g
nombre d'essais
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000012_0003
I - ETUDE DE FORMULATION SELON L'INVENTION SACCHARINE ACIDE
Cet essai commence par le calcul stoechiometrique pour déterminer la quantité de saccharine nécessaire à utiliser sans changer la quantité de bicarbonate contenu dans la formule industrielle.
Saccharine (C7H5O3NS) ; 1 mole = 183g > 6,10"3 mole = 1 ,119g
Pour un suppo adulte il faut 1 ,119g de saccharine acide.
Pour un suppo enfant il faut 1 ,119g : 2 = 0,5595g de saccharine acide
Formule : Saccharine acide 0,5595g
Bicarbonate Na 0,350g
Tamiser la saccharine avant la pesée (tamis 0,315) Résultats de dégagement : πbre d'essais
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
Il - ACIDE PYROGLUTAMIQUE
Calcul stoechiometrique :
Acide pyroglutamique (C5H7O3N) ; 1 mole = 147g > 6,10 -3 mole = 0,899g
Pour un suppo adulte il faut 0,899g d'acide pyroglutamique
Pour un suppo enfant il faut 0,899g : 2 = 0,4495g d'acide pyroglutamique
Formule :
Acide pyroglutamique 0,4495g
Bicarbonate Na 0,350g
Réduction de la quantité d'acide pyroglutamique
Formule :
Acide pyroglutamique 0,400g
Bicarbonate Na 0,350g
Conclusion :
Avec l'acide pyroglutamique (0,4495g) le même phénomène se produit qu'avec la saccharine acide : dans les 2 premières minutes le dégagement de CO2 est important.
Avec un taux d'acide pyroglutamique un peu plus faible (0,400g), le temps de dégagement de CO2 est un peu plus court. III - PHOSPHATE MONOPOTASSIQUE CRIST.
Calcul stoechiometrique :
Phosphate monopotassique crist.(H2KO4P) ; 1 mole = 136,09g — >
6,10 ,-*3J mole = 0,832g
Pour un suppo adulte il faut 0,832g de phosphate monopotassique Pour un suppo enfant il faut 0,832g : 2 = 0,416g phosphate monopotassique
Formule :
Phosphate monopotassique 0,416g Bicarbonate Na 0,350g
Conclusion :
Dégagement faible de CO2.
Utiliser une quantité double par rapport au calcul stoechiometrique.
Résultats de dégagement :
nbre d'essais
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0003
IV - PHOSPHATE MONOSODIQUE ANHYDRE
Calcul stoechiometrique :
Phosphate monosodique anhydre (NaH2PO4) ; 1 mole = 119,98g >
6,10 -"3J mole = 0,734g
Pour un suppo adulte il faut 0,734g phosphate monosodique Pour un suppo enfant il faut 0,734g : 2 = 0,366g phosphate monosodique
Formule : quantité double par rapport au calcul stoechiometrique.
Phosphate monosodique 0,734g Bicarbonate Na 0,700g
Résultats de dégagement :
nbre d essais
Figure imgf000018_0001
Bicar:0.7 g. Tamis 0.250 mm
Figure imgf000018_0002
V - SUCCINIMIDE
Calcul stoechiometrique :
Succinimide (C4H5NO2) ; 1 mole = 99,09g > 6.10"3 mole = 0,606g
Pour un suppo adulte il faut 0,606g de Succinimide
Pour un suppo enfant il faut 0,606g : 2 = 0,303g Succinimide
Formule :
Succinimide 0,303g Bicarbonate Na 0,305g
Résultats de dégagement : (voir tableau)
Conclusion :
Le dégagement de CO2 est dérisoire en comparaison avec les quantités de principe actif prévues par le calcul stoechiometrique.
noce (fessais
Figure imgf000019_0001
B - ESSAI GALENIQUE DE SUPPOSITOIRES AVEC LE PHOSPHATE MONOSODIQUE ANHYDRE
Pour avoir un bon dégagement de CO2 on a été obligé de mettre le double de la quantité stoechiometrique.
Formule de référence pour enfants :
Tartrate acide de K 0,575g
Bicarbonate de Na 0,350g
Lécithine de soja 0,105g
Talc 0,0525g
Suppocire 0,9175g
2,000g
Utilisation phosphate monosodique anhydre à la place de tartrate acide de K
Formule :
Phosphate monosodique anhydre 0,734g
Bicarbonate de Na 0,700g
Lécithine de soja 0,105g
Talc 0,0525g Suppocire 0,4085g
2,000g
Calculé pour 10 suppos. Résultats :
La fabrication des suppos s'est avérée difficile car il a fallu chauffer jusqu'à 60°C pour remplir les alvéoles d'une part et la masse était trop pâteuse et granuleuse d'autre part. Cette difficulté est peut être due à la faible quantité de suppocire utilisée.
Le test de dégagement de CO2 effectué après 24 heures est indiqué dans le tableau ci-après.
ESSAI ESSAI ESSAI « MOYENNE CORRECTION
2.3738g 2,3687g 2,4g 12,38083g 2g
Temps ml ml ml ml
Figure imgf000022_0001
Conclusion :
La comparaison des courbes obtenues avec les poudres de tartrate plus bicarbonate Na d'une part et les poudres PO4HNa plus bicarbonate Na d'autre part avec la courbe des suppositoires de PO4HNa plus bicarbonate Na montre qu'il n'y a pas de réaction entre la poudre et les excipients. Les suppositoires donnent une courbe identique à celle du mélange des poudres seules.
nbre d'essais
Figure imgf000023_0001
ESSAI ESSAI ESSAI
TARTRE HPθ4Na ISuppo 2
Tem s ml mi ml
Figure imgf000023_0002
COMPARAISON DES DIFFERENTS DOSAGES DE PO4H2Na
Le tableau ci-dessous indique les résultats regroupés des différents dosages de suppositoires de phosphate monosodique anhydre par rapport aux suppositoires de 2 g à fabrication industrielle et aux suppositoires de 2 g fabriqués au Laboratoire GALENIQUE.
Figure imgf000024_0001
Etude de conservation des préparations de suppositoires en proportions adultes par vieillissement à température ambiante (20°C) dans une étuve thermostatee à hygrométrie contrôlée :
Formule de référence
Formule de référence fabriquée au Laboratoire GALENIQUE:
Tartrate acide de potassium 1 ,150 g
Bicarbonate de sodium 0,700 g
Lécithine de soja 0,210 g
Talc 0,105 g
Suppocire 1 ,835 g
4,000 g
Résultats
Bonne homogénéité du lot.
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
Ramené à 4 g
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
Compositions selon l'invention
1 - Avec le phosphate monosodique
Formule
Phosphate monosodique 1,184 g
Bicarbonate de sodium 1 ,128 g
Lécithine de soja 0,210 g
Talc 0,105 g
Suppocire 1 ,373 g
4,000 g
Résultats
Bonne homogénéité du lot.
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
Ramené à 4 g
Figure imgf000027_0003
Figure imgf000027_0004
2 - Avec de l'acide Glutamique
Formule :
Acide glutamique 0,878 g
Bicarbonate de sodium 0,700 g
Lécithine de soja 0,210 g
Talc 0,105 g
Suppocire 2,107 g
4,000 g
Résultats :
Lot homogène.
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
Ramené à 4 g
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0002
3 - Avec de l'acide pyroglutamique
Acide pyroglutamique 0,889 g
Bicarbonate de sodium 0,700 g
Lécithine de soja 0,210 g
Talc 0,105 g
Suppocire 2,096 g
4,000 g
Résultats : Lot homogène.
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0002
Ramené à 4 g
Figure imgf000030_0003
Figure imgf000030_0004
4 - Essai avec du citrate monosodique
Formule :
Citrate monosodique 1 ,2847 g Bicarbonate de sodium 0,700 g Lécithine de soja 0,210 g Talc 0,105 g Suppocire 1 ,7003 g 4,000 g Résultats : Lot homogène.
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0002
Ramené à 4 g
Figure imgf000031_0003
Figure imgf000031_0004
ETUDE COMPARATIVE DES STABILITES DES DIVERS LOTS
APRES TROIS MOIS
On a regroupé l'ensemble des courbes sur la même planche pour une vision générale des résultats.
Résultats :
* Courbe 1 : Après vieillissement de 3 mois le dégagement de CO2 a nettement augmenté.
* Courbe 2 : Dégagement de CO2 identique dans les 10 premières minutes et peu d'écart sur la fin.
* Courbe 3 : Augmentation de dégagement de CO2
* Courbe 4 : Diminution de CO2. C'est le seul des 5 produits qui a moins dégagé au bout de 3 mois de CO2
* Courbe 5 : Augmentation de dégagement de CO2
1er Jour
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0002
Après 3 mois
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0002
La planche 1/1 rassemble les résultats obtenus. Le symbole A définit les valeurs au premier jour de la fabrication - le symbole B définit les valeurs après 3 mois de conservation.
CONCLUSION
Après une période de conservation de 3 mois, les résultats de contrôle de dégagement de CO2 montrent une augmentation très nette pour les formules 1 , 3 et 5.
Ce phénomène s'explique par un retour à l'état stable des glycérides semi- synthétiques se traduisant par une diminution de la résistance à l'écrasement avec pour conséquence une meilleure réactivité entre les composants dans certaines formules.
Par contre, les formules 2 et 4 libèrent après conservation une quantité de CO2 sensiblement la même qu'après fabrication.

Claims

REVENDICATIONS
1. Compositions pharmaceutiques destinées à la voie rectale formées d'un mélange effervescent caractérisé en ce que celui-ci est constitué d'un bicarbonate de métal alcalin et d'un composé à réaction acide choisi dans le groupe formé par le phosphate monosodique, le phosphate monopotassique, le citrate monosodique, l'acide pyroglutamique et l'acide glutamique, en association ou en mélange avec un ou plusieurs diluants ou véhicules adaptés à la réalisation d'une forme pharmaceutique destinée à la voie rectale.
2. Compositions pharmaceutiques destinées à la voie rectale selon la revendication 1 caractérisées en ce qu'elles sont présentées sous forme de suppositoires.
3. Compositions pharmaceutiques destinées à la voie rectale selon la revendication 1 caractérisées en ce qu'elles sont présentées sous forme de capsules rectales.
4. Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 3 dans lesquelles le mélange effervescent est formé de bicarbonate de sodium et de phosphate monosodique.
5. Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 3 dans lesquelles le mélange effervescent est formé de bicarbonate de sodium et de citrate monosodique.
6. Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 3 dans lesquelles le mélange effervescent est formé de bicarbonate de sodium et d'acide glutamique.
7. Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 3 dans lesquelles le mélange effervescent est formé de bicarbonate de sodium et d'acide pyroglutamique.
8. Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 7 dans lesquelles la teneur en bicarbonate de sodium est d'environ 0,700 g et la teneur en citrate monosodique s'échelonne entre 1 ,25 g et 1 ,30 g par prise unitaire.
9. Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 7 dans lesquelles la teneur en bicarbonate de sodium est d'environ 0,700 g et la teneur en acide pyroglutamique s'échelonne entre 0,85 g et 0,90 g par prise unitaire.
10. Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 7 dans lesquelles la teneur en bicarbonate de sodium est d'environ 0,700 g et la teneur en phosphate monosodique s'échelonne entre 1 ,15 g et 1 ,20 g.
11. Procédé de préparation des compositions pharmaceutiques destinées à la voie rectale selon l'une des revendications 1 à 10 qui consiste en ce que l'on incorpore un sel à réaction acide choisi parmi le phosphate monosodique, le phosphate monopotassique, le citrate monosodique, l'acide pyroglutamique et l'acide glutamique et un bicarbonate de métal alcalin à un excipient hydrophile puis à un agent opacifiant et on introduit ce mélange dans excipient gras fusible au voisinage de la température corporelle.
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