WO1997025328A1 - DERIVES DE 5H,10H-IMIDAZO(1,2-a)INDENO(1,2-e)PYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION, LEURS INTERMEDIAIRES ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT______________________________________________________________ - Google Patents

DERIVES DE 5H,10H-IMIDAZO(1,2-a)INDENO(1,2-e)PYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION, LEURS INTERMEDIAIRES ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT______________________________________________________________ Download PDF

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WO1997025328A1
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radical
formula
cooalk
compounds
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Jean-Claude Aloup
Jean Bouquerel
Dominique Damour
Jean-Claude Hardy
Patrick Jimonet
Franco Manfre
Serge Mignani
Patrick Nemecek
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Rhone-Poulenc Rorer S.A.
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to compounds of formula:
  • Ri represents a radical -alk-CN, -alk-COOH, -alk-Het, -alk-PO 3 H 2 or -alk-CO-NH-SO 2 R 2 ,
  • R 2 represents an alkyl or phenyl radical
  • alk represents an alkyl radical
  • Het represents a saturated or unsaturated mono or polycyclic heterocycle containing 1 to 9 carbon atoms and one or more heteroatoms chosen from O, S, N, the heterocycle being optionally substituted by one or more alkyl, phenyl or phenylalkyl radicals,
  • R T when R represents a hydrogen atom or a radical -COOH or -PO 3 H 2 , R T cannot represent -alk-COOH. Unless otherwise stated, in the definitions above and those which follow, the alkyl and alkoxy radicals contain 1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain.
  • the substituent Ri is in position -8 or -9.
  • Het represents a tetrazole-5-yl ring.
  • racemates, enantiomers and diastereoisomers of the compounds of formula (I) for which R represents a radical -alk-COOH and / or R1 represents a radical -alk-CN, -alk-COOH, -alk-Het, -alk-PO 3 H 2 or -alk-CO-NH-S0 2 R 2 are also part of the invention.
  • the compounds of formula (I) can be prepared by cyclization, either in the presence of ammonium acetate, or in the presence of ammonia, or in the presence of ammonium acetate and ammonia, of a derivative of formula :
  • Rb represents a radical -alk-CN, -alk-COOalk ', -alk-PO (Oalk') 2) -alk-CO-NH-SO 2 R 2 or -alk-Het
  • alk and alk ' represent an alkyl radical
  • R 2 and Het have the same meanings as in formula (I), followed by hydrolysis.
  • Het represents a tetrazolyl-5-yl radical
  • Rb represents a -alk-tetrazole-5-yl radical in which the tetrazole is substituted in position -1 or -2 with a benzyl radical and then debenzylate the final product.
  • This cyclization is preferably carried out in an organic acid such as acetic acid, at the boiling temperature of the reaction medium, optionally in the presence of ammonia in solution in a lower aliphatic alcohol such as methanol.
  • the hydrolysis of the -COOalk, -PO (Oalk) 2 functions and debenzylation are carried out by any known method making it possible to pass from an ester to the corresponding acid or from a dialkylphosphonate to the corresponding phosphonic acid or to debenzyler without modifying the rest of the molecule.
  • the operation is carried out by means of a mineral acid such as hydrobromic acid or hydrochloric acid, at a temperature of 100 ° C.
  • Rb has the same meanings as in formula (II) or represents a radical -alk-Het 'for which Het' represents a tetrazole-5-yl radical substituted in position -1 or -2 by a benzyl radical and Hal represents a halogen atom (preferably chlorine or bromine) on a derivative of formula:
  • This reaction is generally carried out in an inert solvent such as an alcohol (methanol, ethanol for example), a ketone (acetone for example), an aromatic hydrocarbon (toluene for example), dimethylformamide or in the absence of solvent , optionally in the presence of a base such as sodium hydride or potassium carbonate with optionally a crown ether such as 18C6, at a temperature between 20 ° C. and the boiling point of the reaction medium or the fusion of the reaction medium.
  • an inert solvent such as an alcohol (methanol, ethanol for example), a ketone (acetone for example), an aromatic hydrocarbon (toluene for example), dimethylformamide or in the absence of solvent , optionally in the presence of a base such as sodium hydride or potassium carbonate with optionally a crown ether such as 18C6, at a temperature between 20 ° C. and the boiling point of the reaction medium or the fusion of the reaction medium.
  • the derivatives of formula (II) for which Ra represents a radical -COOalk in which alk is not a tertbutyl radical and Rb represents a radical -alk-CO-NH-SO 2 R 2 in which R 2 has the same meanings as in formula (I) can also be prepared by the action of a derivative of formula (II) for which Ra represents a radical -COOalk in which alk is not a tertbutyl radical and Rb represents a radical -alk-COOH on a derivative H 2 N-SO 2 R 2 in which R 2 has the same meanings as in formula (I).
  • an activated derivative of the acid is used by means of 1, 1 '- carbonyl-diimidazole.
  • R 2 is an alkyl radical, in an inert solvent such as tetrahydrofuran, in the presence of an organic nitrogenous base (1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene for example) , at a temperature in the region of 20 ° C and when R 2 is a phenyl radical, in an inert solvent such as dimethylformamide, in the presence of a base such as an alkali metal hydride (sodium hydride for example ), at a temperature between 0 and 20 ° C.
  • an organic nitrogenous base (1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene for example
  • the derivatives of formula (II) for which Ra represents a radical -COOalk in which alk is not a tert-butyl radical and Rb represents a radical -alk-COOH can be obtained by selective deesterification of the derivative of formula (II) for which Ra represents a radical -COOalk in which alk is not a tert-butyl radical and Rb represents a radical -alk-COOtertbutyl.
  • This reaction is carried out by means of a mineral acid such as hydrochloric acid, in an inert solvent such as dioxane at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the derivatives of formula (III) can be obtained by application or adaptation of the methods described by OLIVIER et al., Bull. Soc. Chim. France, 3092 (1973), in patent DE 2640358 and in the examples.
  • the corresponding indanones are halogenated by means of a halogenating agent such as bromine, chlorine, in an inert solvent such as a chlorinated solvent (methylene chloride, chloroform for example) or the acetic acid, at a temperature between -15 ° C and 20 ° C, or a copper halide, in dioxane, at a temperature close to 100 ° C or by application or adaptation of the methods described by K. MORI, Agr . Biol.
  • the corresponding indanones can be obtained by application or adaptation of the methods described in the examples.
  • the indanones substituted on the aromatic ring by a radical -alk-COOalk ', -alk-CN or -alk-Het, alk and alk' being alkyl radicals can be prepared according to the following reaction scheme:
  • Rc represents a radical -alk-COOalk ', -alk-CN or -alk-Het, alk and alk' representing alkyl radicals.
  • the process comprises an additional final step of esterification using oxalyl chloride and a lower aliphatic alcohol, within dichloromethane, at a temperature of 20 °. vs.
  • the bromobenzenes substituted on the aromatic nucleus by an -alk-Het radical can be obtained by the action of an organometallic derivative of the heterocycle (organolithian, organomagnesium for example) on the bromobenzene substituted on the aromatic nucleus by a radical -alk-Br , in an ether or dimethylformamide, at a temperature of -70 ° C to 25 ° C.
  • Organometallic derivatives of heterocycles can be obtained by application or adaptation of the methods described by L. ESTEL et al., J. Heterocyclic Chem., 26, 105 (1989); NS NARASIMHAN et al., Synthesis, 957 (1983); A.
  • Bromobenzenes substituted by -alk-Br can be obtained by application or adaptation of the methods described by H. GILMAN, J. Org. Chem., 30, 325 (1965), CH. DEPUY, J. Am. Chem. Soc, 79, 3710 (1957), SA GLOVER, Tetrahedron, 46 (20), 7247 (1990), J. OKADA, Chem. Pharm. Bull., 31 (9), 3074 (1983) and CK BRADSHER, J. Org. Chem., 46, 4600 (1981).
  • the bromobenzenes substituted with -alk-CN can be obtained by application or adaptation of the methods described by PATAI, The chemistry of the cyano group, Wiley, New York, 1970.
  • the indanones substituted on the aromatic ring by an -alk-Het radical for which Het represents a tetrazole-5-yl radical in which the tetrazole is substituted in position -1 or -2 by a benzyl radical can be obtained according to the following reaction scheme:
  • Rd represents an -alk-tetrazol-5-yl radical in which the tetrazole is substituted in position -1 or -2 by a benzyl radical and Re represents an -alk-tetrazol-5-yl radical.
  • the indanones substituted on the aromatic ring by a radical -alk-PO (Oalk ') 2 can be obtained according to the following reaction scheme: methyl acrylate P (o-tolyl) 3 / nBu 3 N / Pd (OAc) 2 110-150 ° C
  • Indanones substituted on the aromatic ring by a radical -alk-CO-NH-SO 2 R 2 in which alk represents an alkyl radical and R 2 has the same meanings as in formula (I) can be obtained by condensation of a indanone substituted on the aromatic ring by an -alk-Colm radical for which alk represents an alkyl radical and Im represents an imidazole radical with a derivative R 2 -S0 2 -NHNa for which R 2 has the same meanings as in formula (I ), at a temperature close to 0 ° C.
  • Indanone substituted on the aromatic ring by an -alk-COlm radical can be obtained by the action of an indanone substituted by a radical -alk-COOH on carbonylimidazole, within tetrahydrofuran, at a temperature close to 20 ° C.
  • the derivative R 2 -S0 2 -NHNa can be obtained by the action of sodium hydride on a derivative of formula R 2 -S0 2 -NH 2, in tetrahydrofuran, at a temperature of 20 C C.
  • the derivatives of formula (IV) for which Ra represents a radical -PO (Oalk) 2 can be obtained by the action of an alkyl (hydroxyamino) iminoacetate on a dialkyl ethynylphosphonate, within chloroform, at a temperature between 20 and 50 ° C.
  • Alkylated (hydroxyamino) iminoacetates can be obtained by application or adaptation of the method described by WK WARBURTON, J. Chem. Soc. (C), 1522 (1966) and dialkyl ethynylphosphonates can be obtained by application or adaptation of the method described in the examples and by DT MONAGHAN et al., Brain Res., 278, 138 (1983).
  • a mineral acid hydrochloride for example
  • H 2 N-CH 2 -CO-Rf derivatives in the form of a salt with a mineral acid (hydrochloride for example) for which Rf represents -CH 2 -PO (Oalk) 2 can be obtained by the action of H 3 C-PO ( Oalk) 2 for which alk represents an alkyl radical on H 2 N-alk-COOH whose amino function is protected for example by a tert-butoxycarbonyl radical and the acid function activated for example by 1, 1 '-carbonyldiimidazole, in the presence of butyllithium, within tetrahydrofuran at a temperature of -75 ° C.
  • the H 2 N-CH 2 -CO-Rf derivatives for which Rf represents a phenyl substituted by an alkoxycarbonyl radical can be obtained by application or adaptation of the methods described in patent EP52442 or by MINORU SUZUKI, J. Pharm. Soc Japan, 72, 305 (1952).
  • alk and alk ' represent alkyl and X radicals represents a halogen atom (preferably chlorine or fluorine) or an alkoxy radical.
  • step a the reaction is generally carried out in an inert solvent such as an ether (tetrahydrofuran for example), at a temperature varying from -78 ° C. to the boiling point of the reaction medium.
  • an inert solvent such as an ether (tetrahydrofuran for example)
  • step b a mineral or organic acid is reacted, then an aliphatic alcohol (1 -6C). This reaction is carried out at a temperature varying from -20 ° C. to the boiling temperature of the reaction medium.
  • organic acid trifluoroacetic acid may optionally be used within an inert solvent such as a chlorinated solvent (dichloroethane for example) or formic acid (96%).
  • mineral acid concentrated aqueous hydrochloric acid or concentrated aqueous sulfuric acid can be used.
  • step c an aliphatic alcohol (1-6C in a straight or branched chain) is reacted in the presence of persulfuric acid.
  • This reaction is generally carried out at a temperature of 10 to 15 ° C.
  • Persulfuric acid can be obtained according to the method described by Nishihara, A. and Kubota, I. (J. Org. Chem., 33, 2525, (1968), procedure A).
  • step d the derivative (B) is hydrogenated.
  • This hydrogenation is generally carried out in an inert organic solvent such as ethyl acetate or acetic acid or a mixture of the 2 solvents, using hydrogen, at a pressure of 1 to 2 bar, in presence of palladium-on-carbon at a temperature close to 20 ° C.
  • the derivative (A) of the preceding reaction scheme is new and forms part of the invention as well as its method of preparation.
  • the compounds of formula (I) for which R represents an -alk-COOH radical in which alk is an alkyl radical containing 2 carbon atoms in a straight chain can also be prepared by hydrogenation of a corresponding compound of formula (I) for which R represents a radical -CH ⁇ CH-COOH.
  • This reaction is carried out by any method which makes it possible to hydrogenate an acrylic derivative without affecting the rest of the molecule.
  • this reaction is carried out by means of hydrogen, at a pressure of between 3 and 8 bar, in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium on carbon, in an aqueous solution of sodium hydroxide, at a temperature between 30 and 50 ° C.
  • the compounds of formula (I) for which R represents a phenyl radical substituted by a carboxy radical can also be prepared by hydrolysis of a corresponding derivative for which the phenyl radical is substituted by a cyano radical.
  • This reaction is preferably carried out, using a mineral acid such as hydrochloric acid, in an aqueous medium, at the boiling temperature of the reaction medium.
  • a mineral acid such as hydrochloric acid
  • the compounds of formula (I) can be purified by the usual known methods, for example by crystallization, chromatography or extraction.
  • the enantiomers of the compounds of formula (I) can be obtained by duplication of the racemates, for example by chromatography on a chiral column according to W.H. PIRCKLE et al., Asymmetry synthesis, vol. 1, Académie Press (1983) or by synthesis from chiral precursors.
  • the isomers and diastereoisomers of the compounds of formula (I) can be separated by the usual known methods, for example by crystallization or chromatography.
  • the compounds of formula (I) comprising a basic residue can optionally be converted into addition salts with a mineral or organic acid by the action of such an acid within an organic solvent such as an alcohol, a ketone, an ether or a chlorinated solvent.
  • organic solvent such as an alcohol, a ketone, an ether or a chlorinated solvent.
  • the compounds of formula (I) comprising an acid residue can optionally be transformed into metal salts or into addition salts with nitrogenous bases according to methods known per se.
  • These salts can be obtained by the action of a metal base (alkaline or alkaline-earth for example), ammonia, an amine or a salt of an amine on a compound of formula (I) , in a solvent.
  • the salt formed is separated by the usual methods. These salts are also part of the invention.
  • salts with mineral or organic acids (such as acetate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maleate, oxalate, methanesulfonate, isethionate, theophyllinacetate, salicylate, methylene- bis- ⁇ - oxynaphthoate, hydrochloride, sulphate, nitrate and phosphate), salts with alkali metals (sodium, potassium, lithium) or with alkaline earth metals (calcium, magnesium), ammonium salt, salts of nitrogen bases (ethanolamine, trimethylamine, methylamine, benzylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-methyl glucamine).
  • mineral or organic acids such as acetate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maleate, oxalate, methanesulfonate, isethionate, theo
  • the compounds of formula (I) have interesting pharmacological properties. These compounds are antagonists of the ⁇ -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptor, also known as the quisqualate receptor.
  • AMPA ⁇ -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid
  • the compounds of formula (I) are non-competitive antagonists of the N-methyl-D-aspartate receptor (NMDA) and, more particularly, they are ligands for the glycine modulating sites of the NMDA receptor.
  • NMDA N-methyl-D-aspartate receptor
  • These compounds are therefore useful for treating or preventing all the ischemias (such as focal or global ischemia) consecutive to cerebrovascular accidents such as thromboembolic and hemorrhagic stroke, cardiac arrest, hypotension, cardiac, vascular or surgical intervention. pulmonary or severe hypoglycemia. They are also useful in the treatment of the effects due to anoxia, whether it is perinatal or following drowning, high pressure or cerebro-spinal lesions. These compounds can also be used to treat or prevent the development of neurodegenerative diseases, HUNTINGTON chorea, ALZHEIMER disease and other dementias, amyotrophic lateral sclerosis or other motor neuron diseases, olivo-pontocerebellar atrophy and PARKINSON's disease.
  • ischemias such as focal or global ischemia
  • cerebrovascular accidents such as thromboembolic and hemorrhagic stroke, cardiac arrest, hypotension, cardiac, vascular or surgical intervention.
  • pulmonary or severe hypoglycemia are also useful in the treatment
  • These compounds can also be used with respect to epileptogenic and / or convulsive manifestations, for the treatment of cerebral or spinal traumas, traumas linked to degeneration of the ear.
  • internal R. PUJOL et al., Neuroreport, 3, 299-302 (1992) or retina (JL MONSINGER et al., Exp. Neurol., 113, 10-17 (1991), tinnitus, anxiety (KEHNE et al., Eur. J. Pharmacol., 193, 283 (1991)), depression (TRULLAS et al., Eur. J.
  • These compounds are also useful for the prevention, tolerance and dependence of symptoms of abstinence from drugs, alcohol and the inhibition of addiction and dependence on opiates, barbiturates, amphetamine and benzodiazepines. They can also be used in the treatment of deficits linked to mitochondrial anomalies such as mitochondrial myopathy, LEBER syndrome, WERNICKE encephalopathy, RETT syndrome, homocysteinemia, hyperprolinemia, hydroxybutiric-aminoaciduria, l Saturnine encephalopathy (chronic lead poisoning) and sulfite oxidase deficiency.
  • mitochondrial anomalies such as mitochondrial myopathy, LEBER syndrome, WERNICKE encephalopathy, RETT syndrome, homocysteinemia, hyperprolinemia, hydroxybutiric-aminoaciduria, l Saturnine encephalopathy (chronic lead poisoning) and sulfite oxidase deficiency.
  • the affinity of the compounds of formula (I) vis-à-vis the AMPA receptor was determined by studying the antagonism of the specific binding of [3H] -AMPA on membranes of rat cerebral cortex (HONORE et al., Neuroscience letters, 54, 27 (1985)).
  • the [ 3 H] -AMPA is incubated in the presence of 0.2 mg of protein at 4 ° C for 30 minutes in 10mM KH2PO4 buffer, 100mM KSCN, pH7.5.
  • the non-specific binding is determined in the presence of 1 mM L-glutamate.
  • the bound radioactivity is separated by filtration on PHARMACIA filters (Printed Filtermate A).
  • the inhibitory activity of these products is less than or equal to 100 ⁇ M.
  • the affinity of the compounds of formula (I) for the glycine site linked to the NMDA receptor was determined by studying the antagonism of the specific binding of [3H] -DCKA on membranes of rat cerebral cortex according to the method described. by T. CANTON et al., J. Pharm. Pharmacol., 44, 812 (1992).
  • the [3H] -DCKA (20nM) is incubated in the presence of 0.1 mg of proteins at 4 ° C. for 30 minutes in 50 mM HEPES buffer, pH 7.5.
  • the non-specific fixation is determined in the presence of 1 mM glycine.
  • the bound radioactivity is separated by filtration on Whatman GF / B filters.
  • the inhibitory activity of these products is less than or equal to 100 ⁇ M.
  • the compounds of formula (I) have a low toxicity. Their LD50 is greater than 50 mg / kg by the IP route in mice.
  • a solution of 1.2 g of ethyl (hydroxyamino) iminoacetate in 20 ml of chloroform and 1.4 ml of triethylamine is cooled to a temperature in the region of 10 ° C., and a solution of 1 is added dropwise.
  • the reaction medium is stirred overnight at a temperature in the region of 20 ° C, supplemented with 0.15 g of diethyl ethynylphosphonate and heated for 1 hour at a temperature in the region of 50 ° C.
  • ethyl 4- (diethoxyphosphoryl) - imidazole-2-carboxylate is obtained in the form of a yellow oil [Mass spectrum (electronic impact) m / z 276 (M) + -, 247 (276-C 2 H 5 ) + , 231 (276-C 2 H 5 0) + , 204 (C 6 H 9 N 2 0 4 Pr, 157 (C 4 H 2 N 2 0 3 P) 1.
  • Ethyl (hydroxyamino) iminoacetate can be synthesized as described by WK WARBURTON, J. Chem. Soc. (C), 1522 (1966).
  • Diethyl ethynylphosphonate can be synthesized as described by D.T. MONAGHAN et al., Brain Res., 278, 138 (1983).
  • a mixture of 2.5 g of ethyl (ethylthio) iminoacetate tetrafluoroborate, 110 ml of acetic acid, 1.8 g of ethyl 4-aminoacetoacetate hydrochloride is heated for 3 hours at a temperature in the region of 95 ° C. and 1.64 g of sodium acetate.
  • the reaction mixture is filtered and the insoluble material is rinsed with 3 ⁇ 5 ml of acetic acid.
  • the filtrate is evaporated on a rotary evaporator and the evaporation residue is added with 75 ml of dichloromethane.
  • the organic solution is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated on a rotary evaporator.
  • evaporation residue (1.86 g) is purified by chromatography on a silica column, eluting with ethyl acetate.
  • 1.5 g of ethyl 4- (ethoxycarbonylmethyl) imidazole-2-carboxylate are obtained in the form of a red yellow solid, melting at 88 ° C.
  • Ethyl (ethylthio) iminoacetate tetrafluoroborate can be synthesized as described by H. YAMANAKA et al., Chem. Pharm. Bull., 31 (1), 4549 (1983).
  • Ethyl 4-aminoacetoacetate hydrochloride can be synthesized as described by D.E. ORR and AJ. MIAH, Chem. Ind. (London), 392 (1983).
  • the mixture is stirred for 3 hours at a temperature in the region of 95 ° C. and, after cooling to 20 ° C, the insoluble material appeared is filtered off and washed twice with 30 ml total acetic acid. The filtrate and the washing are combined and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the product obtained is chromatographed on neutral silica gel, eluting with ethyl acetate and then with a mixture of ethyl acetate and methanol (90-10 by volume).
  • Diethyl glycylmethylphosphonate hydrochloride can be prepared as follows: 11 ml of an 8N solution of hydrochloric dioxane are added dropwise over 10 minutes at 10 ° C. to a solution of 3.41 g of Nt-butoxycarbonyl glycylmethylphosphonate diethyle in 30 ml of dioxane. The mixture is stirred for 3 hours at the same temperature and then concentrated to dryness under reduced pressure at 40 ° C. The product obtained is suspended 3 times in 225 ml in total of anhydrous ethyl ether, and dried after removal of the supernatant solvent.
  • Diethyl Nt-butoxycarbonyl glycylmethylphosphonate can be prepared in the following manner: to a solution of 8.75 g of Nt-butoxycarbonyl glycine in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 8.1 g of 1 are added in 10 minutes, 1 '-carbonyldiimidazole. The mixture is stirred for 2 hours at the same temperature and a solution A is thus obtained.
  • the mixture is stirred for 1 hour at the same temperature and for 1 hour at -30 ° C., added with 1.75 ml of acetic acid, poured onto 1 I of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and extract 3 times with 2100 ml in total of ethyl acetate.
  • the organic extracts are combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure at 40 ° C.
  • the product obtained (23.6 g) is chromatographed on neutral silica gel, eluting with ethyl acetate.
  • (1 -imino-2,2,2- trichloro-éthyD-amine can be prepared in the following way : under an argon blanket, to a stirred solution and cooled to a temperature in the region of -70 ° C. of 45.4 g of 2,2,2-trichloroacetonitrile in 80 ml of tetrahydrofuran 50 g of (+/-) - 2,5-dihydro-2,5-dimethoxyfurfurylamine are added dropwise. Stirring is continued for 2 hours at a temperature in the region of 20 ° C.
  • Ethyl 4-glycylbenzoate hydrochloride can be prepared as follows: 11.2 ml of a 10N aqueous solution of hydrochloric acid are added to 120 ml of absolute ethanol. To 84 ml of the solution thus obtained, 8.8 g of ethyl 4- (N, N-diformylglycyl) benzoate are added. The mixture is stirred for 16 hours at a temperature in the region of 20 ° C. and the insoluble material which has appeared is separated by filtration, washed 3 times with 90 ml in total of ethyl ether and dried under reduced pressure.
  • Ethyl 4- (N, N-diformylglycyl) benzoate can be prepared as follows: to a solution of 13.55 g of ethyl 4-bromoacetylbenzoate in 125 ml of acetonitrile is added 5.2 g of sodium diformylamide and the mixture is stirred for 3 hours and 30 minutes at 80 ° C and then for 16 hours at a temperature in the region of 20 ° C. The insoluble material which appears is removed by filtration and the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (15 mm Hg; 2 kPa) at 40 ° C.
  • the product obtained is suspended twice in 150 ml of ethanol in total and, after filtration and drying (0.5 mm Hg; 0.07 kPa) at 40 ° C, 8.8 g of 4- ( N, N-diformylglycyl) ethyl benzoate in the form of a beige solid, melting at 105 ° C.
  • Ethyl 4-bromoacetylbenzoate can be prepared according to the method described in patent EP 44704.
  • the mixture is stirred for 3 hours 30 minutes at 95 ° C, stored without stirring for 48 hours at a temperature close to 20 ° C and then concentrated to dryness under reduced pressure (15 mm Hg; 2 kPa) at 40 ° C.
  • the product obtained is supplemented with 150 ml of methylene chloride and the mixture is washed 3 times with 150 ml total of distilled water.
  • the organic solution is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure (15 mm Hg; 2 kpa) at 40 ° C.
  • the product obtained is chromatographed on neutral silica gel, eluting with ethyl acetate.
  • Ethyl 2-glycylbenzoate hydrochloride can be prepared as follows: 11.2 ml of a 10N aqueous solution of hydrochloric acid are added to 120 ml of absolute ethanol. To 70 ml of the solution thus obtained, 7 g of ethyl 2- (N, N-diformylglycyl) benzoate are added. The mixture is stirred for 16 hours at a temperature in the region of 20 ° C and concentrated to dryness under reduced pressure (15 mm Hg; 2 kPa) at 40 ° C. 5.46 g of ethyl 2-glycylbenzoate hydrochloride are thus obtained in the form of a brown gum used as it is in the next step.
  • Benzonitrile can be prepared as follows: to a solution of 14.45 g of ethyl 2-bromoacetylbenzoate in
  • Ethyl 2-bromoacetylbenzoate can be prepared according to the method described by VITI G. et al., J. Heterocyclic Chem., 28, 379 (1991).
  • Ethyl 1 - [4-0 (2) -benzyltetrazole-5-yl-methyl) -1-oxo-indane-2-yl] imidazole-2-carboxylate can be prepared as follows: under cover argon is brought to reflux a mixture of 0.7 g of 4- (1 (2) -benzyltetrazole-5-yl-methyl) -2-bromo-indane-1-one, 20 ml of acetone and 3, 33 g potassium carbonate. A solution of 1.92 g of ethyl imidazole-2-carboxylate in 20 ml of acetone is then added and the reflux is continued for 2 hours.
  • Ethyl imidazole-2-carboxylate can be obtained as described in US Pat. No. 3,600,399.
  • 4-0 (2) -benzyltetrazole-5-yl-methyl) -2-bromo-indane-1 -one can be prepared as follows: under an argon blanket, to a stirred solution and cooled to a temperature close to 5 ° C of 9.8 g of 4-0 (2) - benzyltetrazole-5-yl-methyl! - indane-1-one in 100 ml of dichloromethane a solution of 1.65 is added dropwise ml of bromine in 10 ml of dichloromethane and stirring is continued for two hours at a temperature in the region of 20 °.
  • reaction mixture is washed with 4x100 ml of saline solution and the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated on a rotary evaporator.
  • 12.1 g of 4-0 (2) -benzyltetrazole-5-yl-methyl) -2-bromo-indane-1 -one are obtained in the form of a brown oil used as it is in subsequent syntheses.
  • 4- (1 (2) -benzyltetrazole-5-yl-methyl) -indane-1-one can be prepared as follows: under a cover of argon, a mixture of 6.89 g is refluxed for 4 hours of 4- (1 H-tetrazole-5-yl-methyl) -indane-1-one, 150 ml of acetone, 4.3 g of potassium carbonate and 4 ml of benzyl bromide. The reaction mixture which is still hot is filtered, the insoluble material is rinsed with 3 ⁇ 30 ml of acetone and the filtrate is evaporated on a rotary evaporator.
  • 4- (1 H-tetrazole-5-yl-methyl) -indane-1 -one can be prepared as follows: under an argon blanket, to 50 ml of concentrated sulfuric acid heated to a temperature close to 100 ° C 9.29 g of 3-12-0 H-tetrazole-5-yl-methyl) -phenyl] propionic acid are added at once. Heating is continued for 50 minutes at a temperature in the region of 110 ° C. The reaction mixture is poured onto 300 g of crushed ice and stirred for two hours.
  • the beige suspension obtained is filtered and the solid is washed with 3 ⁇ 20 ml of distilled water and dried under vacuum 0 mmHg; 0.13 kPa) at a temperature in the region of 60 ° C.
  • 5.5 g of 4-0 H-tetrazole-5-yl-methyl) -indane-1-one are obtained in the form of a light beige solid melting at 222 ° C.
  • 3- [2- (1 H-tetrazole-5-yl-methyl) -phenyl] propionic acid can be prepared as follows: a solution of 3.2 g of 3- [2- (1 ( 2) - benzyltetrazole-5-yl-methyl) -phenyl] acrylic acid in 50 ml of 0.5N sodium hydroxide is hydrogenated for 21 hours at a temperature in the region of 20 ° C under a pressure in the region of 1.5 bar, in the presence of 0 , 3 g of 10% palladium on carbon. The reaction mixture is filtered, then the filtrate is acidified to pH 1 with 1N hydrochloric acid and extracted with 3 ⁇ 50 ml of ethyl acetate.
  • 3- [2- (1 (2) -benzyltetrazole-5-yl-methyl) -phenyl] acrylic acid can be prepared as follows: under an argon blanket, the mixture is heated for 16 hours at a temperature close to 100 ° C a mixture of 117.5 g of 1 (2) -benzyl-5- (2-bromobenzyl) tetrazole, 162 ml of tributylamine, 4.14 g of tri (o-tolyl) phosphine, 0.76 g of palladium acetate and 29.2 acrylic acid.
  • the reaction medium is poured onto a stirred mixture of 700 ml of 1N hydrochloric acid and 1400 ml of ethyl acetate.
  • the organic phase is washed with 2x400 ml of distilled water, then with 2x750 ml of water containing 20 g of sodium carbonate.
  • the aqueous phases are combined, acidified to pH 1 with 6N hydrochloric acid and extracted with 2x500 ml of acetate ethyl.
  • the organic extract is washed with 250 ml of distilled water, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated in a rotary evaporator.
  • 77.8 g of 3- [2- (1 (2) -benzyltetrazole-5-yl-methyl) -phenyl] acrylic acid are obtained in the form of a cream solid used as such in the subsequent syntheses.
  • 1 (2) -benzyl-5- (2-bromobenzyl) tetrazole can be prepared as follows: under an argon blanket, reflux is heated for 5 hours a mixture of 81.5 g of 5- (2-bromobenzyl ) tetrazole, 800 ml of acetone, 45.4 g of potassium carbonate and 44.6 ml of benzyl bromide. The reaction mixture is filtered and the solid is rinsed with 2 ⁇ 100 ml of acetone, then the filtrate is evaporated on a rotary evaporator. 117.5 g of 1 (2) -benzyl-5- (2-bromobenzyOtetrazole) are obtained in the form of an orange liquid used as it is in the subsequent syntheses.
  • 5- (2-bromobenzyl) tetrazole can be prepared in the following manner: under an argon blanket, the mixture is heated for 3 hours at a temperature in the region of 100 ° C., then for 3 hours at reflux a mixture of 80 g of (2 - bromophenyacetonitrile, 160 ml of dimethylformamide, 29.2 g of sodium azide and 24 g of ammonium chloride, after stopping the heating, 29.2 g of sodium azide and 24 g of ammonium chloride are added and the mixture is again heated for 16 hours at a temperature in the region of 100 ° C.
  • the reaction mixture is poured onto 2 liters of a mixture of water and ice, acidified to pH 4-5 with 60 ml of acetic acid and stirred for 2 hours at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the cream suspension obtained is filtered and the solid is washed with 150 ml of distilled water, stirred with 2 liters of water containing 45 g of sodium carbonate and extracted with 2x250 ml of methyltert-butylether.
  • the aqueous phase is filtered and acidified to pH 1 with aci of hydrochloric acid 6N.
  • the white suspension obtained is filtered and the solid is washed with 200 ml of distilled water and dried under vacuum (1 mmHg; 0.13 kPa) near 60 ° C. 81.5 g (2-bromobenzyl) tetrazole are obtained in the form of a white solid, melting at 139 ° C.
  • a 3 g mixture of 9-0 (2) -benzyltetrazole-5-yl-methyl) -4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo is heated for 20 hours at a temperature in the region of 100 ° C. [1, 2-a] indeno [1, 2-e] ethyl pyrazine-2-carboxylate and 150 ml of 47% hydrobromic acid in water.
  • the reaction mixture is filtered and the solid is washed with 4x50 ml of distilled water, then 4x50 ml of acetone and finally 2x50 ml of methyl tert-butyl ether.
  • the solid is then stirred in the presence of ultrasound with 65 ml of 0.1 N sodium hydroxide and the aqueous phase is washed with 30 ml of ethyl acetate, added with 0.13 g of vegetable charcoal and filtered.
  • the filtrate is acidified to pH 1 with 1N hydrochloric acid and the precipitate formed is filtered and dried under vacuum (1 mmHg; 0.13 kPa) in the vicinity of 60 ° C.
  • Diethyl 1- [4- (1 (2) -benzyltetrazole-5-yl-methyl) -1-oxo-indane-2-yl] -imidazole-2,4-dicarboxylate can be prepared as follows: Argon blanket a mixture of 5.3 g of diethyl imidazole-2,4-dicarboxylate, 100 ml of acetone and 16.7 g of potassium carbonate is brought to reflux. A solution of 9.58 g of 4- (1 (2) -benzyltetrazole-5-yl) methyl-2-bromo-indane-1 -one in 50 ml of acetone is then added and the reflux is continued for 4 hours. .
  • the diethyl imidazole-2,4-dicarboxylate can be synthesized as described by P.S. BRANCO et al., Tetrahedron, 48 (30), 6335 (1992).
  • the mixture is heated to a temperature in the region of 110 ° C. for 2 hours, then to 100 ° C. for 16 hours a mixture of 1.15 g of 9-0 (2) -benzyltetrazole-5-yl-methyl) -4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo [1, 2- a] indeno [1, 2-e] diethyl pyrazine-2-phosphonate and 60 ml of 47% bromhyric acid in l 'water.
  • the reaction mixture is filtered and the solid is washed with 4x10 ml of distilled water, then 3 ⁇ 40 ml of methyl tert-butyl ether.
  • Ethyl 1 - [4-0 (2) -benzyltetrazole-5-yl-methyl) -1-oxo-indane-2-yl -] - 4- (diethoxyphosphoryl) -imidazole-2-carboxylate may be prepared as follows: the procedure is as in Example 2 for the preparation of 1 - [4-0 (2) - benzyltetrazole-5-yl-methyl) -1-oxo-indane-2-yl] -imidazole- Diethyl 2,4-dicarboxylate, but from 2.76 g of ethyl 4- (diethoxyphosphoryl) -imidazole-2-carboxylate, 100 ml of acetone, 6.7 g of potassium carbonate and 3.83 g of 4- (1 (2) -benzyltetrazole-5-yl-methyl) -2-bromo-indane-1-one.
  • a mixture of 0.68 g of 4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo [1, 2-a] indeno [1, 2- is heated for 16 hours at a temperature in the region of 100 ° C. e] diethyl pyrazine-2,9-diacetate and 20 ml of 6N hydrochloric acid.
  • the reaction mixture is cooled in a water and ice bath and the sus ⁇ pension is filtered.
  • the insoluble material is washed with 3 ⁇ 10 ml of acetone and dried under vacuum 0 mmHg; 0.13 kPa) near 60 ° C.
  • Ethyl 1 - [4- (ethoxycarbonylmethyl) -1-oxo-indane-2-yl] -4- (ethoxycarbonylmethyl) - imidazole-2-carboxylate can be prepared as follows: a mixture of 1.37 g of ethyl 4- (ethoxycarbonylmethyl) -imida-zole-2-carboxylate, 30 ml of acetone and 4.14 g of potassium carbonate. A solution of 1.78 g of (2-bromo-1-oxo-indane-4-yl) ethyl acetate in 10 ml of acetone is then added over 10 minutes and the reflux is continued for 3 hours.
  • Ethyl (2-bromo-1-oxo-indane-4-yl) acetate can be prepared as follows: to 10.45 g of ethyl ester of O-oxo-indane-4-yacetic acid 2.15 ml of a bromine solution in 20 ml of dichloromethane at a temperature in the region of 5 ° C. and under an argon atmosphere are added in 130 ml of dichloromethane over 10 minutes. The reaction medium is allowed to return to a temperature in the region of 20 ° C. and the reaction is continued for 2 hours. The reaction mixture is poured into 100 ml of water saturated with sodium chloride. The organic phase is washed with twice 100 ml of distilled water before being dried and concentrated to yield 12.7 g of expected product in the form of a brown oil used as it is in subsequent syntheses.
  • the ethyl ester of (1-oxo-indane-4-yl) acetic acid can be prepared as follows: to 9.4 g of (1-oxo-indane-4-yl) acetic acid in 200 4.7 ml of dichloromethane are added 4.7 ml of oxalyl chloride at room temperature and under an argon atmosphere. After 4 hours of stirring at a temperature in the region of 20 ° C, 40 ml of ethanol are added to the reaction medium and stirring is continued for 1 hour.
  • the organic phase is washed with 2 times 25 ml of a saturated sodium hydrogen carbonate solution and then with 2 times 100 ml of distilled water then dried and concentrated to yield 10.45 g of the expected product in the form of a brown oil used as it is in subsequent syntheses.
  • the (1-oxo-indane-4-yl) acetic acid can be prepared as follows: 43 g of 3- (2-carboxymethyl-phenyl) propionic acid in 250 ml of sulfuric acid (95%) are heated at 100 ° C for 18 hours. After cooling to a temperature in the region of 20 ° C., the reaction medium is poured into 1000 ml of ice water. The medium is extracted with three times 400 ml of ethyl acetate and the organic phase is washed with water, dried, concentrated to yield 9.56 g of an orange solid.
  • the product thus obtained is suspended in 50 ml of petroleum ether, filtered and then washed with 25 ml of isopropyl ether, dried under reduced pressure (1mm Hg; 0.13 kPa) at 60 ° C to yield 6, 7 g of an orange-yellow solid melting at 160 ° C.
  • 3- (2-carboxymethyl-phenyl) propionic acid can be prepared in the following manner: 39.6 g of 3- (2-carboxymethyl-phenyl) acrylic acid with 3 g of 10% palladium on carbon in 400 ml of acetic acid are hydrogenated at a temperature in the region of 20 ° C under a pressure of 1.2 bar for 4 hours. After filtration of the reaction medium, the organic phase is concentrated under reduced pressure (15 mm Hg; 2 kPa) at 40 ° C. The white solid obtained is suspended in 100 ml of petroleum ether then filtered and dried under reduced pressure (1 mm Hg; 0.13 kPa) at 20 ° C to yield 39.3 g of a white melting solid at 138 ° C.
  • 3- (2-carboxymethyl-phenyl) acrylic acid can be prepared as follows: 63.8 g of 2-bromophenyl acetic acid, 25.5 ml of acrylic acid, 3.6 g of tri (2 -tolyl) phosphine, 0.67 g of palladium acetate in 211 ml of tributylamine are heated at 100 ° C for 6 hours. After cooling to a temperature in the region of 20 ° C., the reaction medium is poured onto 420 ml of water and 80 ml of concentrated hydrochloric acid.
  • the medium is extracted with 3 times 500 ml of ethyl acetate; the organic phase is filtered, washed with 3 times 500 ml of water and then stirred in the presence of 800 ml of water and 35 g of sodium carbonate at a temperature in the region of 20 ° C for 15 minutes.
  • the aqueous phase is then acidified with 700 ml of 1N hydrochloric acid.
  • the precipitate formed is filtered, washed with water and then dried under reduced pressure (1mm Hg; 0.13 kPa) at 60 ° C to lead to 39.6 g of a white solid, melting at 190 ° C.
  • Ethyl 1- (4-cyanomethyl-1-oxo-indane-2-yl) imidazole-2-carboxylate can be obtained in the following manner: a solution of 1.8 g of imidazole-2-carboxylate 8.6 g of potassium carbonate are added to ethyl in 30 ml of acetone. This suspension is brought to reflux for 15 minutes, then a solution of 3.22 g of 2-bromo-4- (cyanomethyl) indane-1-one in 30 ml of acetone is added. After 4 hours of agitation at reflux, the reaction medium is brought to a temperature in the region of 20 ° C. and filtered through sintered glass. The filtrate is evaporated and 2.7 g of a black solid are obtained.
  • Ethyl imidazole-2-carboxylate can be prepared as described in US Pat. No. 3,600,399.
  • 2-Bromo-4- (cyanomethyl) indane-1-one can be synthesized as follows: to a solution of 2.42 g of 4- (cyanomethy) indane-1-one in 25 ml of dichloromethane is added to 5 ° C a solution of 0.72 ml of bromine in 5 ml of dichloromethane drop by drop. After 3 hours at a temperature in the region of 22 ° C, the reaction medium is taken up in 30 ml of salt water, stirred and then decanted. The organic phase is washed with 3 ⁇ 30 ml of salt water, dried over magnesium sulfate and evaporated.
  • 4- (cyanomethyl) indane-1 -one can be prepared as follows: to a solution of 3 ml of thionyl chloride and 15 ml of dichloromethane are added 3.78 g of 3- (2-cyanomethyl- pheny! propa ⁇ o ⁇ que. After adding 0.55 ml of dimethylformamide, the reaction medium is brought to 30 ° C for 4 hours. Evaporation of the medium leads to an orange oil. This oil is dissolved in 25 ml of 1,2-dichloroethane, then is added dropwise at 10 ° C under an argon atmosphere to a solution of 8 g of aluminum chloride and 35 ml of 1,2-dichloroethane .
  • reaction medium After 18 hours of reaction at a temperature in the region of 20 ° C, the reaction medium is poured onto 60 g of ice. The solution is then decanted and the aqueous phase is extracted with 50 ml of dichloromethane. The combined organic phases are washed with 100 ml of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, with 50 ml of water and then dried over magnesium sulfate and evaporated. The solid residue thus obtained is triturated in 50 ml of methyltertbutylether and the suspension obtained is filtered through sintered glass, rinsed with 25 ml of methyltertbutylether and dried under reduced pressure at 20 ° C.
  • 3- (2-cyanomethyl-phenyl) propanoic acid can be prepared as follows: to a solution of 15.4 g of 3- (2-cyanomethycinnamic acid) in 250 ml of water and 83 ml of sodium hydroxide 1 1.5 g of palladium on carbon at 10% are added to N. This solution is placed under hydrogen at a pressure in the region of 1.5 bar and at a temperature in the region of 20 ° C for 2 hours and 45 minutes. is then filtered on paper. The filtrate is acidified to a pH close to 1 by adding 80 ml of aqueous hydrochloric acid ON).
  • 3- (2-cyanomethyl) cinnamic acid can be obtained in the following way: 13 ml of 2-bromophenyl acetonitrile, 47.5 ml of tributylamine, 1, 2 g of are successively introduced into a flask under a nitrogen atmosphere tri-o-tolylphosphine, 0.22 g of palladium acetate, then 8.6 ml of acrylic acid. The mixture is heated for 18 hours at 100 ° C. After returning to a temperature in the region of 20 ° C., the reaction medium is taken up in 150 ml of ethyl acetate and 220 ml of 1N aqueous hydrochloric acid.
  • the reaction medium is decanted and the aqueous phase is extracted. with 150 ml of ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, washed with 2x200 ml of water, filtered and taken up in a solution of 10.6 g of sodium bicarbonate in 300 ml of water.
  • the aqueous phase is acidified with 17.5 ml of aqueous hydrochloric acid (12N).
  • the precipitate thus obtained is filtered on sintered glass, washed with 2x100 ml of water and dried under reduced pressure at a temperature close to 20 ° C. 15.4 g of 3- (2-cyanomethyl) cinnamic acid are thus obtained in the form of a white solid used as it is in the subsequent syntheses.
  • Diethyl 1 - (4-ethoxycarbonylmethyl-1-oxo-indane-2-yl) -2-ethoxycarbonyl-imidazole-4-methylphosphonate can be prepared in the following manner following: 4.5 g of potassium carbonate are added to a solution of 1.95 g of diethyl 2-ethoxycarbonylimidazole-4-methylphosphonate in 35 ml of acetone. The stirred suspension is kept at the boil then a solution of 1.9 g of (2-bromo-1-oxo-indane-4-yl) -ethyl acetate in 10 ml is added dropwise over 10 minutes. 'acetone.
  • a mixture of 0.4 g of 9- (4-phenyl-1 H-imidazol-2-yl-methyl) -4,5-dihydro-4-oxo- is heated for 24 hours at a temperature in the region of 100 ° C.
  • the reaction medium is filtered hot on sintered glass and the solid residue obtained is washed three times with water and then dried under reduced pressure at 60 ° C.
  • Diethyl 1 - [1 -oxo-4- (2-oxo-2-phenyl-ethoxycarbonylmethyl) -indan-2-yl] -imidazole- 2,4-dicarboxylate can be obtained in the following manner: 4.3 g of diethyl imidazole-2,4-dicarboxylate, 1.1 g of potassium carbonate and 25 ml of acetone, a solution of 1.8 is added dropwise under an argon atmosphere g of (2-oxo-2-phenyOethyl ester of (2-bromo-1-oxo-indane-4-yl) acetic acid in 45 ml of acetone.
  • the (2-oxo-2-phenyl) ethyl ester of (2-bromo-1-oxo-indane-4-yOacetic acid) can be obtained in the following manner: at 12.5 g of ester (2- oxo-2-phenyl) ethyl (1-oxo-indane-4-yl) acetic acid in 200 ml of acetic acid 0.8 ml of hydrobromic acid is added to this solution cooled to a temperature close to 13 ° C., 2.35 ml of bromine are added dropwise and over 5 minutes, the reaction medium is allowed to return to a temperature in the region of 20 ° C. and the reaction is continued for 2 hours This operation is repeated twice.
  • the two reaction media are combined, poured into a mixture of 400 g of ice and 400 ml of water and taken up in one liter of diethyl ether
  • the organic phase is concentrated and the resulting brown oil is taken up in 500 ml of diethyl ether
  • the ethereal phase is concentrated and purified by chromatography on silica with a cyclohexane-methanol mixture (7-3 by volume) co same eluent, thus obtaining 9.5 g of (2-oxo-2-phenyl) ethyl ester of (2-bromo-1-oxo-indane-4-yl) acetic acid in the form of a yellow oil used as is in subsequent syntheses.
  • the (2-oxo-2-phenyl) ethyl ester of (1-oxo-indane-4-yl) acetic acid can be obtained as follows: from a solution of 18 g of O-oxo acid indane-4-yl) acetic acid, of 13.2 ml of triethylamine in 190 ml of ethyl acetate, is added dropwise and at a temperature maintained around 20 ° C, a solution of 18.92 g of bromoacetophenone in 47 ml of ethyl acetate. The reaction medium is stirred for 22 hours at a temperature in the region of 25 ° C, then filtered through sintered glass.
  • the resulting solution is washed successively with 200 ml of water, 200 ml of a 5% aqueous sulfuric acid solution, 200 ml of a 5% aqueous solution of sodium bicarbonate and 200 ml of salt water. After concentrating the organic phase, a yellow oil is obtained which crystallizes quickly.
  • the solid is ground with distilled water, then dried under reduced pressure at 60 ° C. 25 g of the (2-oxo-2-phenyl) ethyl ester of 0-oxo-indane-4-yOacetic acid are thus obtained in the form of a yellow solid melting at 74 ° C.
  • a solution of 0.8 g of acid (£) -3- (9-carboxymethyl-4-oxo-5,10-dihydroimidazo [1, 2-a] indeno [1, 2-e] pyrazin-2 -yl) -acrylic in 18 ml of an aqueous 0.32N sodium hydroxide solution is hydrogenated in the presence of 0.04 g of 10% palladium on carbon for 12 hours at a temperature in the region of 40 ° C. and under a pressure close to 5 bar.
  • the reaction medium is filtered, then acidified with 1N hydrochloric acid to pH 3.
  • Ethyl (E) -4- (2-ethoxycarbonylvinyl) -1- (7-ethoxycarbonylmethyl-3-oxo-indan-2-yl) imidazole-2-carboxylate can be prepared as follows: under cover of argon, a mixture of 0.3 g of (£) -4 (5) - (2-ethoxycarbonylvinyl) -1 H-ethyl imidazole-2-carboxylate, 6 ml of acetone and 0.86 g is brought to reflux. potassium carbonate.
  • Diethyl methyl 2-bromo-1-oxo-indan-4-ylmethylphosphonate can be prepared in the following way: a mixture of 0.37 g of 1-oxo-indan-4- is heated to a temperature in the region of 50 ° C. diethyl methylphosphonate and 0.5 g of pyridinium perbromide monohydrate in 5 ml of acetone, for one hour and thirty minutes. The reaction medium is concentrated on a rotary evaporator. The evaporation residue is taken up in 20 ml of diethyl ether, the organic phase is washed with 2 ⁇ 10 ml of distilled water then dried over magnesium sulphate and concentrated in a rotary evaporator.
  • the diethyl 1-oxo-indan-4-ylmethylphosphonate can be prepared in the following manner: a mixture of 0.5 g of 4- (refluxing bromomethindan-0.9 g, 0.9 g of triethyl phosphate and 5 ml of xylene for 5 hours The reaction medium is concentrated on a rotary evaporator, then the residue is purified by chromatography on silica eluting with an ethyl acetate-petroleum ether mixture (85-15 by volume).
  • Ethyl 1 - (4-carbethoxymethyl-1-oxo-indane-2-yl) -4- (4-carbethoxyphenyl) imida-zole-2-carboxylate can be prepared in the following manner: to a solution of 1, 87 g of ethyl 4 (5) - (4-carbethoxyphenyl) -1 H-imidazole-2-carboxylate in 50 ml of acetone is added 4.48 g of potassium carbonate. The stirred mixture is heated to the boil then a solution of 2.07 g of (2-bromo-1-oxo-indane-4-yl) ethyl acetate in 15 ml of is added dropwise over 5 minutes. acetone.
  • Ethyl 2- (3-cyanophenyl) -4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo [1, 2-a] indeno [1, 2- e] pyrazine-9-acetate can be obtained from as follows: to a solution of 4.8 g of 1- (4-carbethoxymethyl-1-oxo-indane-2-yl) -4- (3-cyanophenyl) imidazole-2-carboxylate in 50 ml of acetic acid 8.08 g of ammonium acetate are added and the mixture is stirred for 3 hours at the boil then again for 2 hours after addition of 2.4 g of ammonium acetate.
  • Ethyl 1 - (4-carbethoxymethyl-1-oxo-indane-2-yl) -4- (3-cyanophenyl) imidazole-2-carboxylate can be prepared as follows: to a solution of 3.32 g of 4 (5) - (3-cyanophenyl) -1 H-imidazole-2-ethyl carboxylate in 100 ml of acetone is added 8.97 g of potassium carbonate. The stirred mixture is heated to the boil then a solution of 4.15 g of (2-bromo-1-oxo-indane-4-yl) ethyl acetate in 30 ml of is added dropwise over 5 minutes. acetone.
  • Ethyl 4 (5) - (3-cyanophenyl) -1 H-imidazole-2-carboxylate can be obtained as follows: to a solution of 3.45 g of ethyl thiooxamate in 130 ml of chloride methylene is added dropwise at 20 ° C over 10 minutes a solution of 7.4 g of triethyloxonium tetrafluoborate in 25 ml of methylene chloride. The mixture is stirred for 16 hours at a temperature in the region of 20 ° C. and then concentrated to dryness under reduced pressure (15 mm Hg; 2 kPa) at 45 ° C.
  • the product obtained (8.9 g) is dissolved in 25 ml of acetic acid and 5.1 g of 3-glycylbenzonitrile hydrochloride and then 4.26 g of anhydrous sodium acetate are added. The mixture is stirred for 3 hours 30 minutes at 95 ° C and then concentrated to dryness under reduced pressure (15 mm Hg; 2 kPa) at 50 ° C.
  • the product obtained is suspended 2 times in 100 ml in total of methylene chloride and, after filtration, the filtrates are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (15 mm hg; 2 kpa) at 50 ° C.
  • the product obtained is dissolved in 300 ml of boiling ethyl acetate and, after hot filtration of the solution, cooling and storage for 1 hour at a temperature in the region of 5 ° C, the crystals which appear are separated by filtration and dried.
  • 3-glycylbenzonitriI hydrochloride can be prepared according to the method described in European patent 52442.
  • the product obtained is dissolved in 100 ml of methylene chloride and the solution is washed 3 times with 150 ml in total of distilled water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure 05 mm Hg; 2 kPa) at 50 ° C.
  • the product obtained is washed 4 times with 200 ml in total of ethyl ether and dried under reduced pressure (0.5 mm Hg; 0.07 kpa) at 60 ° C.
  • Ethyl 1- (4-carbethoxymethyl-1-oxo-indane-2-yl) -4- (2-carbethoxyphenyl) imidazole-2-carboxylate can be prepared in the following manner: to a solution of 1, 55 g of ethyl 4 (5) - (2-carbethoxyphenyl) -1 H-imidazole-2-carboxylate in 50 ml of acetone is added 4.14 g of potassium carbonate. The stirred mixture is heated to the boil then a solution of 1.8 g of (2-bromo-1-oxo-indane-4-yl) ethyl acetate in 15 ml of is added dropwise over 5 minutes. acetone.
  • the filtrate is acidified to a pH in the region of 3-4 with 3.5 ml of 1N hydrochloric acid. After having been allowed to stand at a temperature in the region of 20 ° C, the suspension is filtered through sintered glass. The solid thus obtained is washed with 3 times 10 ml of water and 10 ml of acetone and then dried under reduced pressure at 50 ° C. 0.28 g of a light beige solid is thus obtained. The filtrate is concentrated under reduced pressure at 48 ° C and provides 0.07 g of a white solid.
  • 2- (2,4-diethoxycarbonyl-imidazol-1-yl) -4-benzenesulfonamidocarbonylmethyl-indan-1 -one can be obtained in the following manner: on the one hand, to a suspension of 2.4 g of 1- [4- (carboxymethyl) -1-oxo-indan-2-yl] - imidazole-2,4-dicarboxylate in 25 ml of tetrahydrofuran, 1.95 g of 1, 1 '-carbonyl are added in portions -diimidazole and the reaction medium is kept stirring at a temperature in the region of 20 ° C for 1 hour 30 minutes. A solution A is thus obtained.
  • the reaction medium is poured into a mixture of 100 g of ice and 100 ml of water and taken up twice with 100 ml of dichloromethane.
  • the aqueous phase is acidified to a pH close to 4 with 4 ml of acetic acid.
  • This phase is extracted with three times 100 ml of dichloromethane.
  • the combined organic phases are washed twice 100 ml of distilled water, dried over magnesium sulphate, filtered on paper and concentrated under reduced pressure at 45 ° C.
  • the solid residue thus obtained is purified by chromatography on silica with ethyl acetate as eluent.
  • Diethyl 1 - [4- (carboxymethyl) -1-oxo-indan-2-yl] -imidazole-2,4-dicarboxylate can be obtained in the following manner: in a solution of 75 ml of hydrochloric dioxane 6.5 N, 6.5 g of 1- [4- (tert-butoxycarbonylmethyl) -1-oxo-indan-2-yl] -imidazole-2,4-dicarboxylate are added in portions and the stirring is continued for one hour at a temperature close to 20 ° C. The reaction medium is concentrated under reduced pressure at 43 ° C and the oily residue thus obtained is stirred for 2 hours in the presence of 150 ml of diethyl ether.
  • the diethyl 1 - [4- (tert-butoxycarbonylmethyl) -1-oxo-indan-2-yl] -imidazole-2,4-dicarboxylate can be obtained as follows: a suspension of 3.1 g of imidazole -2,4-diethyl dicarboxylate, 11 g of potassium carbonate and 90 ml of acetone is brought under stirring to reflux. Then added dropwise over ten minutes, a solution of 5.2 g of (2-bromo-1-oxo-indane-4-yl) tert-butyl acetate in 60 ml of acetone. After 4 hours of stirring at reflux, the reaction medium is cooled and concentrated under reduced pressure at 40 ° C.
  • Tertiary butyl (2-bromo-1-oxo-indane-4-yl) acetate can be obtained in the following manner: a suspension of 9.6 g of (2-bromo-1-oxo-indane-4-yl acid) ) acetic acid in 175 ml of toluene is brought to 80 ° C. with stirring until dissolution. At this temperature, 31 ml of N, N-dimethylformamide-di-tert-butyl-acetal are added dropwise over 10 minutes and stirring is continued for 15 minutes. After cooling, the reaction medium is poured into 700 ml of distilled water and 480 ml of ethyl acetate are added.
  • the (2-bromo-1-oxo-indane-4-yl) acetic acid can be obtained as follows: to a solution of 38 g of (1-oxo-indane-4-yl) acetic acid in 800 mi of acetic acid are added 4 ml of hydrobromic acid at 47%. To this solution, cooled to a temperature in the region of 15 ° C, are added dropwise and over 10 minutes, 11 ml of bromine, then the reaction medium is kept stirring for one hour at a temperature in the region of 15 ° C. The reaction medium is allowed to return to a temperature in the region of 20 ° C. and the reaction is continued for 2 hours.
  • the reaction medium is poured into a mixture of 800 g of ice and 800 ml of water and then filtered through sintered glass.
  • the filtrate is taken up in three times 800 ml of dichloromethane and the combined organic phases are washed with twice 800 ml of distilled water, dried over magnesium sulfate, filtered on paper and concentrated under reduced pressure at 50 ° C.
  • the solid residue thus obtained is triturated in 240 ml of diisopropyl ether, filtered through sintered glass and air dried. 45.4 g of (2-bromo-1-oxo-indane-4-yl) acetic acid are thus obtained in the form of a cream solid melting at 120 ° C.
  • Ethyl 9-methylsulfonamidocarbonylmethyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo [1, 2- a] -indeno [1, 2-e] -pyrazine-2-carboxylate ethyl can be obtained from as follows: to a solution of 1.45 g of 2- (2,4-diethoxycarbonyl-imidazol-1-yl) -4-methylsulfonamidocarbonylmethyl-indan-1 -one and 50 ml of acetic acid, added with stirring 2.34 g of ammonium acetate. The reaction medium is kept at boiling point for 4 hours then cooled and filtered through sintered glass.
  • the 9-methylsulfonamidocarbonylmethyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo [1, 2-a] -indeno [1, 2-e] -pyrazine-2-carboxylic acid can be obtained in the following way: to a solution of 0.48 g of 9-methylsulfonamido-carbonylmethyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo [1, 2-a] -indeno [1, 2-e] -pyrazine -2-carboxylate ethyl, 45 ml of dioxane and 1.3 ml of distilled water, 4.4 ml of 1N aqueous sodium hydroxide are added dropwise.
  • reaction mixture is stirred for 20 hours, filtered through sintered glass and the solid thus obtained is washed with twice 20 ml of dioxane, air-dried, then under reduced pressure at 60 ° C. 0.46 g of 9-methylsulfonamidocarbonylmethyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo [1, 2-a] -indeno [1, 2-e] -pyrazine is thus obtained in the form of disodium salt.
  • 2- (2,4-diethoxycarbonyl-imidazol-1-yl) -4-methylsulfonamidocarbonyl-methyl-indan-1-one can be obtained in the following way: in a suspension of 2.6 g of 1- [4- (carboxymethyl) -1-oxo-indan-2-yl] -imidazole-2,4-diethyl dicarboxylate in 65 ml of tetrahydrofuran, 1.61 g of 1, 1 '-carbonyl-diimidazole and the medium are added in portions The reaction is kept under stirring at a temperature in the region of 20 ° C for 30 minutes and then at reflux for 30 minutes.
  • the medicaments according to the invention consist of a compound of formula (I) or a salt of such a compound, in the pure state or in the form of a composition in which it is associated with any other product.
  • pharmaceutically compatible which may be inert or physiologically active.
  • the medicaments according to the invention can be used orally, parenterally, rectally or topically.
  • compositions for oral administration tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used.
  • the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sac charose, lactose or silica, under a stream of argon.
  • inert diluents such as starch, cellulose, sac charose, lactose or silica
  • These compositions can also comprise substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a dye, a coating (dragees) or a varnish.
  • liquid compositions for oral administration it is possible to use solutions, suspensions, emulsions, syrups and pharmaceutically acceptable elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or 'paraffin oil.
  • inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or 'paraffin oil.
  • These compositions can include substances other than diluents, for example wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products.
  • the sterile compositions for parenteral administration can preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle it is possible to use water, propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or others.
  • suitable organic solvents can also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonizers, emulsifiers, dispersants and stabilizers. Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • compositions for topical administration can be, for example, creams, lotions, eye drops, mouthwashes, nasal drops or aerosols.
  • the compounds according to the invention are particularly useful for the treatment and / or prevention of conditions which require the administration of an AMPA receptor antagonist or an NMDA receptor antagonist. These compounds are particularly useful for treating or preventing all ischemia and in particular cerebral ischemia, the effects due to anoxia, the development of neurodegenerative diseases, HUNTINGTON chorea, ALZHEIMER disease and other dementias.
  • amyotrophic lateral sclerosis or other motor neuron diseases amyotrophic lateral sclerosis or other motor neuron diseases, olivo-pontocerebellar atrophy, PARKINSON disease, with regard to epileptogenic and / or convulsive manifestations, cerebral or spinal trauma, related trauma degeneration of the inner ear or retina, tinnitus, anxiety, depression, schizophrenia, TOURETTE syndrome, hepatic encephalopathies, sleep disorders, attention deficit disorders, disorders of hormonal conditions (excess of HG or HL secretion, corticosterone secretion), as analgesics, anti-inflammatories, anti-anorexics, antimigraine, antiemetics and to treat poisoning by neurotoxins or other substances agonists of the NMDA receptor or AMPA, as well as neurological disorders associated with viral diseases such as viral meningitis and encephalitis, AIDS, rabies, measles and tetanus, for the prevention, tolerance and dependence of
  • the doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally between 10 mg and 100 mg per day orally for an adult with unit doses ranging from 5 mg to 50 mg of active substance.
  • the doctor will determine the appropriate dosage based on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.
  • capsules containing 50 mg of active product having the following composition are prepared:
  • Tablets containing 50 mg of active product having the following composition are prepared according to the usual technique:
  • a solution for injection containing 10 mg of active product having the following composition is prepared:

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Abstract

La présente invention concerne des composés de formule (I), dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical -COOH, -alk-COOH, -PO3H2, -CH2-PO3H2, -CH=CH-COOH ou phényle substitué par un radical carboxy, R1 représente un radical -alk-CN, -alk-COOH, -alk-Het, -alk-PO3H2 ou -alk-CO-NH-SO2R2, R2 représente un radical alkyle ou phényle, alk représente un radical alkyle, Het représente un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 1 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisi parmi O, S, N, l'hétérocyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle ou phénylalkyle, étant entendu que lorsque R représente un atome d'hydrogène ou un radical -COOH ou -PO3H2, R1 ne peut pas représenter -alk-COOH, leurs isomères, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, leurs sels, leur préparation, leurs intermédiaires et les médicaments les contenant. Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés sont des antagonistes du récepteur de l'acide α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPA), connu aussi sous le nom de récepteur du quisqualate. Par ailleurs, les composés de formule (I) sont des antagonistes non compétitifs du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et, plus particulièrement, ce sont des ligands pour les sites modulateurs de la glycine du récepteur NMDA.

Description

DERIVES DE 5H.10H-IMIDAZOH .2-a1INDENθri .2-elPYRAZINE-4-ONE. LEUR PREPARATION. LEURS INTERMEDIAIRES ET LES MEDICAMENTS
LES CONTENANT
La présente invention concerne des composés de formule :
Figure imgf000003_0001
leurs isomères, leurs racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, leurs sels, leur préparation, leurs intermédiaires et les médicaments les contenant.
Dans la formule (I),
R représente un atome d'hydrogène ou un radical -COOH, -alk-COOH, -PO3H2) -CH2-PO3H2, -CH=CH-COOH ou phényle substitué par un radical carboxy,
Ri représente un radical -alk-CN, -alk-COOH, -alk-Het, -alk-PO3H2 ou -alk-CO-NH-SO2R2,
R2 représente un radical alkyle ou phényle,
alk représente un radical alkyle,
Het représente un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 1 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S, N, l'hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plu¬ sieurs radicaux alkyle, phényle ou phénylalkyle,
étant entendu que lorsque R représente un atome d'hydrogène ou un radical -COOH ou -PO3H2, RT ne peut pas représenter -alk-COOH. Sauf mention contraire, dans les définitions qui précédent et celles qui suivent, les radicaux alkyle et alcoxy contiennent 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée.
De préférence, le substituant Ri est en position -8 ou -9.
De préférence, Het représente un cycle tétrazole-5-yle.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical -CH=CH-COOH présentent des formes isomères (E et Z). Ces isomères et leurs mélanges font partie de l'invention.
Les racémiques, énantiomères et diastéréoisomères des composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical -alk-COOH et/ou R1 représente un radical -alk-CN, -alk-COOH, -alk-Het, -alk-PO3H2 ou -alk-CO-NH-S02R2 font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent être préparés par cyclisation, soit en présence d'acétate d'ammonium, soit en présence d'ammoniac, soit en présence d'acétate d'ammonium et d'ammoniac, d'un dérivé de formule :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical -COOalk, -alk-COOa!k', -PO(Oalk)2, -CH2-PO(Oalk)2, -CH=CH-COOalk' ou phényle substitué par un radical alcoxycarbonyle, Rb représente un radical -alk-CN, -alk-COOalk', -alk-PO(Oalk')2) -alk-CO-NH-SO2R2 ou -alk-Het, alk et alk' représentent un radical alkyle, R2 et Het ont les mêmes significations que dans la formule (I), suivie d'une hydrolyse. Lorsque Het représente un radical tétrazolyle-5-yle, il est préférable d'utiliser un dérivé de formule (II) pour lequel Rb représente un radical -alk-tétrazole-5-yle dont le tétrazole est substitué en position -1 ou -2 par un radical benzyle puis de débenzyler le produit final.
Cette cyclisation s'effectue de préférence au sein d'un acide organique tel que l'acide acétique, à la température d'ébullition du milieu réactionnel éventuellement en présence d'ammoniac en solution dans un alcool aliphatique inférieur tel que le méthanol. L'hydrolyse des fonctions -COOalk, -PO(Oalk)2 et la débenzylation s'effectuent par toute méthode connue permettant de passer d'un ester à l'acide correspondant ou d'un dialkylphosphonate à l'acide phosphonique correspondant ou de débenzyler sans modifier le reste de la molécule. De préférence, on opère au moyen d'un acide minéral tel que l'acide bromhydrique ou l'acide chlorhydrique, à une température de 100°C.
Les dérivés de formule (II) peuvent être obtenus par action d'une indanone de formule :
Figure imgf000005_0001
Rb
dans laquelle Rb a les mêmes significations que dans la formule (II) ou représente un radical -alk-Het' pour lequel Het' représente un radical tétrazole-5-yle substitué en position -1 ou -2 par un radical benzyle et Hal représente un atome d'halogène (chlore ou brome de préférence) sur un dérivé de formule :
/ Ra
HN^N (IV)
COOalk dans laquelle Ra a les mêmes significations que dans la formule (II) et alk représente un radical alkyle.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (méthanol, éthanol par exemple), une cétone (acétone par exemple), un hydrocarbure aromatique (toluène par exemple), le diméthylformamide ou en absence de solvant, éventuellement en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le carbonate de potassium avec éventuellement un éther couronne tel que le 18C6, à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel ou la fusion du milieu réactionnel.
Les dérivés de formule (II) pour lesquels Ra représente un radical -COOalk dans lequel alk n'est pas un radical tertbutyle et Rb représente un radical -alk-CO-NH-SO2R2 dans lequel R2 a les mêmes significations que dans la formule (I) peuvent également être préparés par action d'un dérivé de formule (II) pour lequel Ra représente un radical -COOalk dans lequel alk n'est pas un radical tertbutyle et Rb représente un radical -alk-COOH sur un dérivé H2N-SO2R2 dans lequel R2 a les mêmes significations que dans la formule (I).
De préférence, on utilise un dérivé activé de l'acide au moyen de 1 ,1 '- carbonyl-diimidazole. On opère généralement lorsque R2 est un radical alkyle, au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, en présence d'une base organique azotée (1 ,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène par exemple), à une température voisine de 20°C et lorsque R2 est un radical phényle, au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence d'une base tel qu'un hydrure de métal alcalin (hydrure de sodium par exemple), à une température comprise entre 0 et 20°C.
Les dérivés de formule (II) pour lequel Ra représente un radical -COOalk dans lequel alk n'est pas un radical tertbutyle et Rb représente un radical -alk-COOH peuvent être obtenus par désestérification sélective du dérivé de formule (II) pour lequel Ra représente un radical -COOalk dans lequel alk n'est pas un radical tertbutyle et Rb représente un radical -alk-COOtertbutyle. Cette réaction s'effectue au moyen d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, au sein d'un solvant inerte tel que le dioxanne à une température voisine de 20°C.
Les dérivés de formule (III) peuvent être obtenus par application ou adapta- tion des méthodes décrites par OLIVIER et coll., Bull. Soc. Chim. France, 3092 (1973), dans le brevet DE 2640358 et dans les exemples. De préférence, on halogène les indanones correspondantes au moyen d'un agent d'halogénation tel que le brome, le chlore, au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (chlorure de méthylène, chloroforme par exemple) ou l'acide acétique, à une température comprise entre -15°C et 20°C, ou un halogénure de cuivre, au sein du dioxanne, à une température voisine de 100°C ou par application ou adaptation des méthodes décrites par K. MORI, Agr. Biol. Chem., 27 (1 ), 22 (1963); J. CHAKRAVARTY, Indian J. Chem., 7 (3), 215 (1969), F. G. HOLLIMAN et coll., J. Chem. Soc, 9 (1960), D. MUKHOPADHYA et coll., J. Indian Chem. Soc, 47 (5), 450 (1970), dans les brevets DE 2640358, EP 346107 et dans les exemples.
Les indanones correspondantes peuvent être obtenues par application ou adaptation des méthodes décrites dans les exemples. En particulier, les indanones substituées sur le noyau aromatique par un radical -alk-COOalk', -alk-CN ou -alk-Het, alk et alk' étant des radicaux alkyle peuvent être préparées selon le shéma réactionnel suivant :
acide acrylique n- Bu3N/Pd(OAc)2/P(o-Tolyl)3 lorrc
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
Ho/PdtO/CHgCOOH 20°C/1 ,2 bar
H2Sθ4/100°C
Figure imgf000007_0004
Figure imgf000007_0003
dans ces formules Rc représente un radical -alk-COOalk', -alk-CN ou -alk-Het, alk et alk' représentant des radicaux alkyle. Dans le cas où Rc représente un radical -alk-COOalk', le procédé comprend une étape finale supplémentaire d'estérification au moyen de chlorure d'oxalyle et d'un alcool aliphatique inférieur, au sein du dichlorométhane, à une température de 20°C. Les bromobenzènes substituées sur le noyau aromatique par un radical -alk-Het peuvent être obtenues par action d'un dérivé organométallique de l'hétérocycle (organolithien, organomagnésien par exemple) sur le bromobenzène substitué sur le noyau aromatique par un radical -alk-Br, au sein d'un éther ou du diméthylformamide, à une température de -70°C à 25°C. Les dérivés organométalliques des hétérocycles peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par L. ESTEL et coll., J. Heterocyclic Chem., 26, 105 (1989); N.S. NARASIMHAN et coll., Synthesis, 957 (1983); A. TURCK et coll., Synthesis, 881 (1988); AJ. CLARKE et coll., Tetrahedron Lett, 27, 2373 (1974); A.R. KATRITZKY et coll., Org. Prep. Procédure Int., 20 (6), 585 (1988); N. FURUKAWA et coll., Tetrahedron Lett., 28 (47), 5845 (1987); V. SNIECKUS, Chem. Rev., 90, 879 (1990, L.J. BALDWIN et coll., J. Het. Chem., 22 (6), 1667 (1985), G. QUEGUINER et coll., Tetrahedron, 42 (8), 2253 (1986), G. QUEGUINER et coll., Tetrahedron, 51 (47), 13045 (1995) et M. ISHIKURA et coll., Hétérocycle, 24 (10), 2793 (1986). Les bromobenzènes substitués par -alk-Br peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par H. GILMAN, J. Org. Chem., 30, 325 (1965), CH. DEPUY, J. Am. Chem. Soc, 79, 3710 (1957), S.A. GLOVER, Tetrahedron, 46 (20), 7247 (1990), J. OKADA, Chem. Pharm. Bull., 31 (9), 3074 (1983) et C.K. BRADSHER, J. Org. Chem., 46, 4600 (1981).
Les bromobenzènes substitués par -alk-CN peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par PATAI, The chemistry of the cyano group, Wiley, New York, 1970.
Les bromobenzènes substitués par -alk-COOalk' peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par LAROCK, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989. Les indanones substituées sur le noyau aromatique par un radical -alk-Het pour lequel Het représente un radical tétrazole-5-yle dont le tétrazole est substitué en position -1 ou -2 par un radical benzyle peuvent être obtenues selon le shéma réactionnel suivant :
Figure imgf000009_0001
r acide acrylique/nBu3N
Pd(OAc)2/P(o-Tolyl)3
100°C
Figure imgf000009_0002
H;>S04 100-110°C
K2Cθ3/acétone
CβHcCHpBr reflux
Figure imgf000009_0004
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dans ces formules, Rd représente un radical -alk-tétrazol-5-yle dont le tétrazole est substitué en position -1 ou -2 par un radical benzyle et Re représente un radical -alk-tétrazol-5-yle.
Les indanones substituées sur le noyau aromatique par un radical -alk-PO(Oalk')2 peuvent être obtenues selon le shéma réactionnel suivant :
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acrylate de méthyle P(o-tolyl)3/nBu3N/Pd(OAc)2 110-150°C
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1) (COC1)2/CH2CI2/20°C 2)AICI3/CH2Cl2/ 5°C
H
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dans ces formules alk et alk' représentent des radicaux alkyle.
Les indanones substituées sur le noyau aromatique par un radical -alk-CO-NH-S02R2 dans lequel alk représente un radical alkyle et R2 a les mêmes significations que dans la formule (I) peuvent être obtenues par condensation d'une indanone substituée sur le noyau aromatique par un radical -alk-COlm pour lequel alk représente un radical alkyle et Im représente un radical imidazole avec un dérivé R2-S02-NHNa pour lequel R2 a les mêmes significations que dans la formule (I), à une température voisine de 0°C. L'indanone substituée sur le noyau aromatique par un radical -alk-COlm peut être obtenue par action d'une indanone substituée par un radical -alk-COOH sur le carbonylimidazole, au sein du tétrahydrofuranne, à une température voisine de 20°C. Le dérivé R2-S02-NHNa peut être obtenu par action d'hydrure de sodium sur un dérivé de formule R2-S02-NH2, au sein du tétrahydrofuranne, à une température voisine de 20CC.
Les dérivés de formule (IV) pour lesquels Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical -COOalk peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par P.S. BRANCO et coll., Tetrahedron, 48 (30), 6335 (1992) et dans le brevet US 3600399.
Les dérivés de formule (IV) pour lesquels Ra représente un radical -PO(Oalk)2 peuvent être obtenus par action d'un (hydroxyamino)iminoacétate d'alkyie sur un éthynylphosphonate de dialkyle, au sein du chloroforme, à une température comprise entre 20 et 50°C. Les (hydroxyamino)iminoacétates d'alkyie peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par W.K. WARBURTON, J. Chem. Soc.(C), 1522 (1966) et les éthynylphosphonates de dialkyle peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite dans les exemples et par D.T. MONAGHAN et coll., Brain Res., 278, 138 (1983).
Les dérivés de formule (IV) pour lesquels Ra représente un radical -alk-COOalk', -CH2-PO(Oalk)2 ou phényle substitué par un radical alcoxycarbonyle sont nouveaux et font partie de l'invention ainsi que leur préparation. Ils peuvent être obtenus par action de H2N-CH2-CO-Rf sous forme de sel avec un acide minéral (chlorhydrate par exemple) dans lequel Rf représente un radical -alk-COOalk', -CH2-PO(Oalk)2 ou phényle substitué par un radical alcoxycarbonyle sur alkOOC-C(=NH)-Salk',BF4H, dans lesquels alk et alk' représentent des radicaux alkyle, généralement au sein de l'acide acétique, en présence d'acétate de sodium, à la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les dérivés H2N-CH2-CO-Rf sous forme de sel avec un acide minéral (chlorhydrate par exemple) pour lesquels Rf représente -alk-COOalk' peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par D.E. ORR et coll., Chem. Ind. (London), 392 (1983). Les dérivés H2N-CH2-CO-Rf sous forme de sel avec un acide minéral (chlorhydrate par exemple) pour lesquels Rf représente -CH2-PO(Oalk)2 peuvent être obtenus par action de H3C-PO(Oalk)2 pour lequel alk représente un radical alkyle sur H2N-alk-COOH dont la fonction amino est protégé par exemple par un radical tert-butoxycarbonyle et la fonction acide activée par exemple par le 1 ,1 '-carbonyldiimidazole, en présence de butyllithium, au sein du tétrahydrofuranne à une température de -75°C puis libération de la fonction amine au moyen d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, au sein du dioxanne, à une température voisine de 20°C. Les dérivés H2N-CH2-CO-Rf pour lesquels Rf représente un phényle substitué par un radical alcoxycarbonyle peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites dans le brevet EP52442 ou par MINORU SUZUKI, J. Pharm. Soc Japan, 72, 305 (1952). Les dérivés alkOOC-C(=NH)-Salk',BF4H peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par H. YAMANAKA et coll., Chem. Pharm. Bull., 31 (1), 4549 (1983).
Les dérivés de formule (IV) pour lesquels Ra représente un radical -CH=CH-COOalk' ou -alk(2C en chaîne droite)-COOalk' sont nouveaux et font partie de l'invention ainsi que leur préparation. Ils peuvent être obtenus selon le schéma réactionnel suivant :
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COOalk
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COOalk dans ces formules alk et alk' représentent des radicaux alkyle et X représente un atome d'halogène (chlore ou fluor de préférence) ou un radical alcoxy.
Dans l'étape a, la réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un éther (tétrahydrofuranne par exemple), à une température variant de -78°C à la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Dans l'étape b, on fait réagir un acide minéral ou organique puis un alcool aliphatique (1 -6C). Cette réaction s'effectue à une température variant de -20°C à la température d'ébullition du milieu réactionnel. Comme acide organique, on peut utiliser l'acide trifluoroacétique éventuellement au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (dichloroéthane par exemple) ou l'acide formique (96%). Comme acide minéral on peut utiliser l'acide chlorhydrique aqueux concentré ou l'acide sulfurique aqueux concentré.
Dans l'étape c, on fait réagir un alcool aliphatique (1 -6C en chaine droite ou ramifiée) en présence d'acide persulfurique. Cette réaction s'effectue généralement à une température de 10 à 15°C. L'acide persulfurique peut être obtenu selon selon la méthode décrite par Nishihara, A. et Kubota, I. (J. Org. Chem., 33, 2525, (1968), procédure A).
Dans l'étape d, on hydrogène le dérivé (B). Cette hydrogénation s'effectue généralement au sein d'un solvant organique inerte tel que l'acétate d'éthyle ou l'acide acétique ou un mélange des 2 solvants, au moyen d'hydrogène, à une pression de 1 à 2 bar, en présence de charbon palladié, à une température voisine de 20°C.
Le dérivé (A) du shéma réactionnel précédent est nouveau et fait partie de l'invention ainsi que son procédé de préparation.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical -alk-COOH dans lequel alk est un radical alkyle contenant 2 atomes de carbone en chaîne droite peuvent également être préparés par hydrogénation d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical -CH≈CH-COOH.
Cette réaction s'effectue par toute méthode permettant d'hydrogéner un dérivé acrylique sans toucher au reste de la molécule. En particulier, cette réaction s'effectue au moyen d'hydrogène, sous une pression comprise entre 3 et 8 bar, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le charbon palladié, au sein d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, à une température comprise entre 30 et 50°C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical phényle substitué par un radical carboxy peuvent également être préparés par hydrolyse d'un dérivé correspondant pour lequel le radical phényle est substitué par un radical cyano.
Cette réaction s'effectue de préférence, au moyen d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, en milieu aqueux, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction.
Les énantiomères des composés de formule (I) peuvent être obtenus par dé- doublement des racémiques par exemple par chromatographie sur colonne chirale selon W.H. PIRCKLE et coll., asymétrie synthesis, vol. 1 , Académie Press (1983) ou par synthèse à partir des précurseurs chiraux.
Les isomères et diastéréoisomères des composés de formule (I) peuvent être séparés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation ou chromatographie.
Les composés de formule (I) comportant un reste basique peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou or¬ ganique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un al¬ cool, une cétone, un éther ou un solvant chloré.
Les composés de formule (I) comportant un reste acide peuvent éventuelle¬ ment être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les ba¬ ses azotées selon des méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être ob¬ tenus par action d'une base métallique (alcaline ou alcalinoterreuse par exemple), de l'ammoniac, d'une amine ou d'un sel d'une amine sur un com- posé de formule (I), dans un solvant. Le sel formé est séparé par les métho¬ des habituelles. Ces sels font également partie de l'invention.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques (tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, mé- thanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bis-β- oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate), les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoter- reux (calcium, magnésium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, triméthylamine, méthylamine, benzylamine, N-benzyl-β-phé- néthylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-méthyl glucamine).
Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés sont des antagonistes du récepteur de l'acide α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPA), connu aussi sous le nom de récepteur du quisqualate.
Par ailleurs, les composés de formule (I) sont des antagonistes non compé¬ titifs du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et, plus particulièrement, ce sont des ligands pour les sites modulateurs de la glycine du récepteur NMDA.
Ces composés sont donc utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies (telles l'ischémie focale ou globale) consécutives à des accidents vasculaires cérébraux tels que le stroke thromboemboiique et hémorragique, un arrêt cardiaque, une hypotension artérielle, une intervention chirurgicale cardiaque, vasculaire ou pulmonaire ou une hypoglycémie sévère. Ils sont également utiles dans le traitement des effets dus à une anoxie, qu'elle soit périnatale ou consécutive à une noyade, une haute pression ou à des lésions cérébro-spinales. Ces composés peuvent également être utilisés pour traiter ou prévenir l'évolution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER et autres démences, de la sclérose latérale amyotrophique ou d'autres maladies du motoneurone, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse et de la maladie de PARKINSON. Ces composés peuvent aussi être utilisés vis-à-vis des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, pour le traitement des traumatismes cérébraux ou spinaux, des traumatismes liés à la dégénérescence de l'oreille interne (R. PUJOL et coll., Neuroreport, 3, 299-302 (1992) ou de la rétine (J.L MONSINGER et coll., Exp. Neurol., 113, 10-17 (1991), du tinnitus, de l'anxiété (KEHNE et coll., Eur. J. Pharmacol., 193, 283 (1991)), de la dépression (TRULLAS et coll., Eur. J. Pharmacol., 185, 1 (1990)), de la schizophrénie (REYNOLDS, TIPS, 13, 116 (1992)), du syndrome de TOURETTE, des encéphalopathies hépatiques, des troubles du sommeil, des désordres du déficit attentionnel, des troubles des conditions hormonales (excès de la sécrétion de HG ou HL, sécrétion de corticostérone), en tant qu'analgésiques (DICKENSON et coll., Neurosc. Letters, 121 , 263 (1991)), antiinflammatoires (SLUTA et coll., Neurosci. Letters, 149, 99-102 (1993)) antianorexiques (SORRELS et coll., Brain Res., 572, 265 (1992)), antimigraineux, antiémétiques et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA ou AMPA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que les méningites et encéphalites virales, le SIDA (LIPTON et coll., Neuron, 7, 111 (1991)), la rage, la rougeole et le tétanos (BAGETTA et coll., Br. J. Pharmacol., 101 , 776 (1990)). Ces composés sont aussi utiles pour la prévention, la tolérance et la dépendance des symptômes d'abstinence aux drogues, à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés, barbituriques, amphétamine et benzodiazépines. Ils peuvent également être utilisés dans le traitement des déficits liés à des anomalies mitochondriales telles que la myopathie mitochondriale, le syndrome de LEBER, l'encéphalopathie de WERNICKE, le syndrome de RETT, l'homocystéinémie, l'hyperprolinémie, rhydroxybutirique-aminoacidurie, l'encéphalopathie saturnine (intoxication chronique au plomb) et la déficience en sulfite oxydase.
L'affinité des composés de formule (I) vis-à-vis du récepteur AMPA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]-AMPA sur des membranes de cortex cérébral de rat (HONORE et coll., Neuroscience letters, 54, 27 (1985)). Le [3H]-AMPA est mis à incuber en présence de 0,2 mg de protéines à 4°C pendant 30 minutes dans du tampon KH2PO4 10mM, KSCN 100mM, pH7,5. La fixation non spécifique est déter¬ minée en présence de L-glutamate 1 mM. La radioactivité liée est séparée par filtration sur filtres PHARMACIA (Printed Filtermate A). L'activité inhibi- trice de ces produits est inférieure ou égale à 100 μM. L'affinité des composés de formule (I) pour le site glycine lié au récepteur NMDA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]-DCKA sur des membranes de cortex cérébral de rat selon la mé¬ thode décrite par T. CANTON et coll., J. Pharm. Pharmacol., 44, 812 (1992). Le [3H]-DCKA (20nM) est mis à incuber en présence de 0,1 mg de protéines à 4°C pendant 30 minutes dans du tampon HEPES 50 mM, pH7,5. La fixa¬ tion non spécifique est déterminée en présence de glycine 1 mM. La radioac¬ tivité liée est séparée par filtration sur filtres Whatman GF/B. L'activité inhibi¬ trice de ces produits est inférieure ou égale à 100 μM.
Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur DL50 est supérieure à 50 mg/kg par voie IP chez la souris.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
PREPARATION DES INTERMEDIAIRES DE FORMULE (IV)
EXEMPLE A : 4-(diéthoxyphosphoryI)-imidazole-2-carboxylate d'éthyle
On refroidit à une température voisine de 10°C une solution de 1 ,2 g d'(hydroxyamino)iminoacétate d'éthyle dans 20 ml de chloroforme et 1 ,4 ml de triéthylamine, et on ajoute goutte à goutte une solution de 1 ,54 g d'éthynylphosphonate de diethyle dans 5 ml de chloroforme. Le milieu réactionnel est agité pendant la nuit à une température voisine de 20°C, additionné de 0,15 g d'éthynylphosphonate de diethyle et chauffé pendant 1 heure à une température voisine de 50°C. Le mélange réactionnel est additionné de 50 ml de dichlorométhane et lavé avec 3x40 ml de solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est évaporée au rotavapor et le résidu d'évaporation est additionné de 40 ml d'éther éthylique et filtré. Le filtrat est évaporé au rotavapor pour donner une huile jaune (2,4 g). A cette huile on ajoute 20 ml de xylène et l'on chauffe à reflux pendant 20 heures. La phase liquide est décantée et évaporée au rotavapor. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle. On obtient 0,5 g 4-(diéthoxyphosphoryl)- imidazole-2-carboxylate d'éthyle sous forme d'huile jaune [Spectre de masse (impact électronique) m/z 276 (M)+-, 247 (276-C2H5)+, 231 (276-C2H50)+, 204 (C6H9N204Pr, 157 (C4H2N203P)1. L'(hydroxyamino)iminoacétate d'éthyle peut être synthétisé comme décrit par W.K. WARBURTON, J. Chem. Soc. (C), 1522 (1966).
L'éthynylphosphonate de diethyle peut être synthétisé comme décrit par D.T. MONAGHAN et coll., Brain Res., 278, 138 (1983).
EXEMPLE B : 4-(éthoxycarbonylméthyl)-imidazole-2-carboxylate d'éthyle
On chauffe pendant 3 heures à une température voisine de 95°C un mélange de 2,5 g d'(éthylthio)iminoacétate d'éthyle tétrafluoroborate, 110 ml d'acide acétique, 1 ,8 g de 4-aminoacétoacétate d'éthyle chlorhydrate et 1 ,64 g d'acétate de sodium. Le mélange réactionnel est filtré et l'insoluble est rincé avec 3x5 ml d'acide acétique. Le filtrat est évaporé au rotavapor et le résidu d'évaporation est additionné de 75 ml de dichlorométhane. La solution organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée au rotavapor. Le résidu d'évaporation (1 ,86 g) est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle. On obtient 1 ,5 g de 4- (éthoxycarbonylméthyl)-imidazole-2-carboxylate d'éthyle sous forme de solide jaune rouge fondant à 88°C.
L'(éthylthio)iminoacétate d'éthyle tétrafluoroborate peut être synthétisé comme décrit par H. YAMANAKA et coll., Chem. Pharm. Bull., 31 (1 ), 4549 (1983).
Le 4-aminoacétoacétate d'éthyle chlorhydrate peut être synthétisé comme décrit par D.E. ORR et AJ. MIAH, Chem. Ind. (London), 392 (1983).
EXEMPLE C : 2-éthoxycarbonylimidazole-4-méthylphosphonate de diethyle
A une solution de 1 ,33 g de thiooxamate d'éthyle dans 50 ml de chlorure de méthylène on ajoute goutte à goutte à 20°C en 15 minutes une solution de 2,85 g de tétrafluoroborate de triéthyloxonium dans 10 ml de chlorure de méthylène. Après 16 heures d'agitation à la même température, la solution est concentrée à sec sous pression réduite. Le produit obtenu est dissous dans 10 ml d'acide acétique et on ajoute successivement une solution de 2,7 g de chlorhydrate de glycylméthylphosphonate de diethyle dans 10 ml d'acide acétique et 1 ,64 g d'acétate de sodium. Le mélange est agité pendant 3 heures à une température voisine de 95°C et, après refroidissement à 20°C, l'insoluble apparu est séparé par filtration et lavé 2 fois avec 30 ml au total d'acide acétique. Le filtrat et le lavage sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite. Le produit obtenu est chromatographie sur gel de silice neutre en éluant avec de l'acétate d'éthyle puis avec un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (90-10 en volumes). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite et on obtient ainsi 2 g de 2-éthoxycarbonylimidazole-4- méthylphosphonate de diethyle sous forme d'une huile rouge [RMN Spectre 1 H dans CDCI3, T=300K, δ en ppm (250 MHz): 1 ,50 (6H, t, J=6Hz, 2 CH3), 1 ,60 (3H, t, J=6Hz, CH3), 3,50 (2H, d, J=20Hz, PCH2), 3,27 et 3,78 (1 H chacun, m, CH2), 3,90 (2H, s, CH2CO), 4,30 (4H, q, J=6Hz, P(OCH2-)2). 4,60 (2H, q, J=6Hz, OCH2), 7,40 (1 H, s, CH imidazole.), 12,0 (1 H, s, NH)].
Le chlorhydrate de glycylméthylphosphonate de diethyle peut être préparé de la manière suivante : on ajoute goutte à goutte en 10 minutes à 10°C 11 ml d'une solution 8N de dioxanne chlorhydrique à une solution de 3,41 g de N-t-butoxycarbonyl glycylméthylphosphonate de diethyle dans 30 ml de dioxanne. Le mélange est agité pendant 3 heures à la même température puis concentré à sec sous pression réduite à 40°C. Le produit obtenu est mis en suspension 3 fois dans 225 ml au total d'éther éthylique anhydre, et séché après élimination du solvant surnageant. On obtient ainsi 2,7 g de chlorhydrate de glycylméthylphosphonate de diethyle sous forme d'un produit gommeux [RMN Spectre 1 H dans DMSO-d6, T=300K, δ en ppm (250 MHz): 1 ,25 (6H, t, J=6Hz, CH3), 3,52 (2H, d, J=20Hz, PCH2), 4,00 (2H, s, NCH2CO), 4,10 (4H, q, J=6Hz, P(OCH2-)2), 8,55 (1H, s, NH2)].
Le N-t-butoxycarbonyl glycylméthylphosphonate de diethyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 8,75 g de N-t-butoxycarbonyl glycine dans 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre on ajoute en 10 minutes à 20°C 8,1 g de 1 ,1 '-carbonyldiimidazole. Le mélange est agité pendant 2 heures à la même température et on obtient ainsi une solution A. Sous couverture d'argon à une solution de 45,6 g de méthylphosphonate de diethyle dans 400 ml de tétrahydrofuranne anhydre on ajoute en 45 minutes à -75°C 200 ml d'une solution 1 ,6 M de n-butyllithium dans l'hexane. Le mélange est agité pendant 75 minutes à la même température et on obtient ainsi une suspension blanche B. Sous couverture d'argon la solution A est ensuite ajoutée goutte à goutte en 40 minutes à la suspension B maintenue à -75°C. Le mélange est agité pendant 1 heure à la même température et pendant 1 heure à -30°C, additionné de 1 ,75 ml d'acide acétique, versé sur 1 I d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et extrait 3 fois avec 2100 ml au total d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite à 40°C. Le produit obtenu (23,6 g) est chromatographie sur gel de silice neutre en éluant avec de l'acétate d'éthyle. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite et on obtient ainsi 6,7 g de N-t-butoxycarbonyl glycylméthylphosphonate de diethyle sous forme d'une huile incolore [RMN Spectre 1 H dans DMSO-d6, T=300K, δ en ppm (200 MHz): 1 ,25 (6H, t, J=6Hz, CH3), 1 ,40 (9H, s, C(CH3) 3), 3,27 (2H, d, J=20Hz, PCH2), 3,92 (2H, d, J=6Hz, NCH2CO), 4,10 (4H, q, J=6Hz, P(OCH2-)2), 7,05 (1 H, t, J=6Hz, NH)].
EXEMPLE D : 4(5)-(2-éthoxycarbonyl-éthyl)-1 H-imidazole-2-carboxylate d'éthyle
Une solution de 4,2 g de (E)-4(5)-(2-éthoxycarbonyl-vinyl)-1 H-imidazole-2- carboxylate d'éthyle dans 200 ml d'acétate d'éthyle et 2 ml d'acide acétique est hydrogénée en présence de 1 g de charbon palladié à 10% pendant 2 heures à une température voisine de 20°C et sous une pression voisine de 1 ,5 bar. Le mélange réactionnel est filtré et évaporé au rotavapor. On obtient 3,9 g de 4(5)-(2-éthoxycarbonyl-éthyl)-1 H-imidazole-2-carboxylate d'éthyle sous forme de solide blanc fondant à 87°C [RMN Spectre 1 H dans CDCI3, T=300K, δ en ppm (250 Mhz) : 1 ,16 (3H, t, J=6Hz, CH3), 1 ,30 (3H, t, J=6Hz, CH3), 2,65 (2H, t, J=6Hz, CH2), 2,81 (2H, t, J=6Hz, CH2), 4,06 (2H, q, J=6Hz, OCH2), ), 4,29 (2H, q, J=6Hz, OCH2), 7,02 (1 H, s, CH imidazole)].
EXEMPLE E : (E)-4(5)-(2-éthoxycarbonyl-vinyl)-1 H-imidazole-2-carboxylate d'éthyle
A une solution de 9,7 g de (E)-4(5)-(3-oxo-propényl)-1 H-imidazole-2- carboxylate d'éthyle dans 500 ml d'éthanol refroidie entre 10 et 15°C on ajoute, goutte à goutte, 260 g (0,05 mol) d'acide persulfurique fraîchement préparé selon la méthode décrite par Nishihara, A. et Kubota, I. (J. Org. Chem., 33, 2525, (1968), procédure A). On poursuit l'agitation pendant 1 heure et 30 minutes à cette température. Le milieu réactionnel est ensuite versé sur de la glace, neutralisé par une solution de carbonate de sodium et extrait par 2x750 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée au rotavapor. On obtient 8,2 g de (E)- 4(5)-(2-éthoxycarbonyl-vinyl)-1 H-imidazole-2-carboxylate d'éthyle sous forme de solide jaune fondant à 161°C [RMN Spectre 1 H dans CDCl3 + AcOH, T=300K, δ en ppm (250 Mhz) : 1 ,27 (3H, t, J=6Hz, CH3), 1 ,35 (3H, t, J=6Hz, CH3), 4,20 (2H, q, J=6Hz, OCH2), 4,39 (2H, q, J=6Hz, OCH2), 6,55 (1 H, d, J=16Hz, CH ethylenique), 7,40 (1 H, s, CH imidazole), 7,55 (1 H, d, J=16Hz, CH ethylenique)].
EXEMPLE F : (E)-4(5)-(3-oxo-propényl)-1 H-imidazole-2-carboxy!ate d'éthyle
Sous couverture d'argon, à 80 ml d'acide trifluoroacétique agité et refroidi à -15°C est ajoutée goutte à goutte une solution de 80 g de (+/-) (2,5-dihydro- 2,5-diméthoxy-furane-2-ytméthyl)-(1 -imino-2,2,2-trichloro-éthyl)-amine dans 80 ml de dichlorométhane. On poursuit l'agitation pendant 22 heures à une température voisine de 20°C. On ajoute alors 250 ml d'éthanol et chauffe à reflux. Le dichlorométhane est éliminé par distillation, puis le chauffage à reflux est maintenu pendant 3 heures et 30 minutes. Après refroidissement le milieu réactionnel est neutralisé par une solution d'hydrogénocarbonate de sodium et extrait par 3x500 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée au rotavapor. Le résidu d'évaporation est purifié par filtration sur silice avec de l'acétate d'éthyle, puis trituration dans l'éther diéthylique. On obtient 9 g de (E)- 4(5)-(3-oxo- propényl)-1H-imidazole-2-carboxylate d'éthyle sous forme de solide jaune fondant à 151°C [RMN Spectre 1 H dans DMSO, T=300K, δ en ppm (300 Mhz) : 1 ,35 (3H, t, J=6Hz, CH3), 4,39 (2H, q, J=6Hz, OCH2), 6,55 (1 H, s large, CH ethylenique), 7,45 (1 H, d, J=16Hz, CH ethylenique), 7,75 (1 H, s, CH imidazole)].
La (+/-)-(2,5-dihydro-2,5-diméthoxy-furane-2-ylméthyl)-(1 -imino-2,2,2- trichloro-éthyD-amine peut être préparée de la manière suivante : sous couverture d'argon, à une solution agitée et refroidie à une température voisine de -70°C de 45,4 g de 2,2,2-trichloroacétonitrile dans 80 ml de tétrahydrofuranne on ajoute, goutte à goutte, 50 g de (+/-)-2,5-dihydro-2,5- diméthoxyfurfurylamine commerciale. On poursuit l'agitation pendant 2 heures à une température voisine de 20°C. Le milieu réactionnel est additionné de 300 ml d'acétate d'éthyle et lavé par 2x100 ml de solution de solution saline. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée au rotavapor. On obtient 81 ,5 g de (+/-)-(2,5-dihydro-2,5- diméthoxy-furane-2-ylméthyl)-(1 -imino 2,2,2-trichloro-éthyO-amine sous forme d'huile incolore visqueuse [RMN Spectre 1 H dans CDCI3, T=300K, δ en ppm (200 Mhz) : Mélange 50/50 des diastéréoisomères : 3,05 et 3,10 (3H, s, CH3), 3,35 (3H, s, CH3), entre 3,2 et 3,8 (2H, m, NCH2), 5,35 et 5,65 (1H, s, OCH), entre 5,70 et 6,10 (2H, m, 2 CH ethylenique), entre 7,0 et 7,20 (1 H, s, NH)].
EXEMPLE G : 4(5)-(4-carbéthoxyphényl)-1 H-imidazole-2-carboxylate d'éthyle
A une solution de 1 ,33 g de thiooxamate d'éthyle dans 50 ml de chlorure de méthylène on ajoute goutte à goutte à 20°C en 10 minutes une solution de 2,85 g de tétrafluoborate de triéthyloxonium dans 10 ml de chlorure de méthylène. Le mélange est agité pendant 16 heures à une température voisine de 20°C puis concentré à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 40°C. Le résidu (3,4 g) est dissous dans 20 ml d'acide acétique et on ajoute 2,43 g de chlorhydrate de 4-glycylbenzoate d'éthyle puis 1 ,64 g d'acétate de sodium anhydre. Le mélange est agité pendant 3 heures à 95°C puis concentré à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 60°C. Le produit obtenu est additionné de 50 ml de chlorure de méthylène et de 50 ml d'eau distillée et, après décantation, la solution aqueuse est extraite 3 fois avec 90 ml au total de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kpa) à 40°C. Le résidu est chromatographie sur gel de silice neutre en éluant avec de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 2,1 g de 4(5)-(4-carbéthoxyphényl)-1 H-imidazole-2-carboxylate d'éthyle fondant à 174°C.
Le chlorhydrate de 4-glycylbenzoate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : 11 ,2 ml d'une solution aqueuse 10N d'acide chlorhydrique sont ajoutés à 120 ml d'éthanol absolu. A 84 ml de la solution ainsi obtenue, on ajoute 8,8 g de 4-(N,N-diformylglycyl)benzoate d'éthyle. Le mélange est agité pendant 16 heures à une température voisine de 20°C et l'insoluble apparu est séparé par filtration, lavé 3 fois avec 90 ml au total d'éther éthylique et séché sous pression réduite. On obtient ainsi 4,1 g de chlorhydrate de 4-glycylbenzoate d'éthyle sous forme d'une poudre blanche [Spectre "Η dans DMSO-d6, T=300K, δ en ppm (300 MHz): 1 ,30 (3H, t, J=6Hz, CH3), 4,35 (2H, q, J=6Hz, OCH2), 4,60 (2H, s, COCH2N), 8,10 (4H, m, PhC02H), 8,70 (3H, s, NH2,HCI)].
Le 4-(N,N-diformylglycyl)benzoate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 13,55 g de 4-bromoacétylbenzoate d'éthyle dans 125 ml d'acétonitrile on ajoute 5,2 g de diformylamidure de sodium et le mélange est agité pendant 3 heures et 30 minutes à 80°C puis pendant 16 heures à une température voisine de 20°C. L'insoluble apparu est éliminé par filtration et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 40°C. Le produit obtenu est mis 2 fois en suspension dans 150 ml au total d'éthanol et, après filtration et séchage (0,5 mm Hg; 0,07 kPa) à 40°C, on obtient 8,8 g de 4-(N,N-diformylglycyl)benzoate d'éthyle sous forme d'un solide beige fondant à 105°C.
Le 4-bromoacétylbenzoate d'éthyle peut être préparé selon la méthode décrite dans le brevet EP 44704.
EXEMPLE H : 4(5)-(2-carbéthoxyphényl)-1 H-imidazole-2-carboxylate d'éthyle
A une solution de 2,66 g de thiooxamate d'éthyle dans 100 ml de chlorure de méthylène on ajoute goutte à goutte à 20°C en 10 minutes une solution de 5,7 g de tétrafluoborate de triéthyloxonium dans 25 ml de chlorure de méthylène. Le mélange est agité pendant 16 heures à une température voisine de 20°C puis concentré à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 40°C. Le résidu (6,4 g) est dissous dans 40 ml d'acide acétique et on ajoute 5,4 g de chlorhydrate de 2-glycylbenzoate d'éthyle puis 3,28 g d'acétate de sodium anhydre. Le mélange est agité pendant 3 heures 30 minutes à 95°C, conservé sans agitation pendant 48 heures à une température voisine de 20°C puis concentré à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 40°C. Le produit obtenu est additionné de 150 ml de chlorure de méthylène et le mélange est lavé 3 fois avec 150 ml au total d'eau distillée. La solution organique est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kpa) à 40°C. Le produit obtenu est chromatographie sur gel de silice neutre en éluant avec de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 1 ,6 g de 4(5)-(2- carbéthoxyphényl)-1 H-imidazole-2-carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile orange [Spectre 1 H dans DMSO-d6, T=300K, δ en ppm (300 MHz): 1 ,15 (3H, t, J=6Hz, CH3), 1 ,35 (3H, t, J=6Hz, CH3), 4,25 (2H, q, J=6Hz, OCH2), 4,40 (2H, q, J=6Hz, OCH2), 7,45 (1 H, t, J=7Hz, CH arom), entre 7,50 et 7,85 (4H, m, 3 CH arom. et CH imidazole), 13,60 (1 H, s, NH)].
Le chlorhydrate de 2-glycylbenzoate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : 11 ,2 ml d'une solution aqueuse 10N d'acide chlorhydrique sont ajoutés à 120 ml d'éthanol absolu. A 70 ml de la solution ainsi obtenue, on ajoute 7 g de 2-(N,N-diformylglycyl)benzoate d'éthyle. Le mélange est agité pendant 16 heures à une température voisine de 20°C et concentré à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 5,46 g de chlorhydrate de 2-glycylbenzoate d'éthyle sous la forme d'une gomme brune utilisée telle quelle à l'étape suivante.
Le 2-(N,N-diformylglycy!)benzonitrile peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 14,45 g de 2-bromoacétylbenzoate d'éthyle dans
150 ml d'acétonitrile on ajoute 5,54 g de diformylamidure de sodium et le mélange est agité pendant 16 heures à l'ébullition puis, après refroidissement à 20°C, l'insoluble apparu est éliminé par filtration et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 40°C. Le résidu est chromatographie sur gel de silice neutre en éluant avec un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (80-20 en volumes). On obtient ainsi 8,4 g de
2-(N,N-diformylglycyl)benzoate d'éthyle sous la forme d'une huile orange
[Spectre 1 H dans DMSO-d6, T=300K, δ en ppm (300 MHz): 1 ,22 (3H, t,
J=6Hz, CH3), 4,23 (2H, q, J=6Hz, OCH2), 4,90 (2H, s, NCH2CO), entre 7,60 et 7,90 (4H, m, 4 CH arom), 9,20 (2H, s, 2 CHO)].
Le 2-bromoacétylbenzoate d'éthyle peut être préparé selon la méthode décrite par VITI G. et coll., J. Heterocyclic Chem., 28, 379 (1991 ).
PREPARATION DES COMPOSES DE FORMULE (I) EXEMPLE 1
On chauffe à reflux pendant 6 heures un mélange de 9,54 g de 1-[4-(1 (2)- benzyltétrazole-5-yl-méthyl)-1-oxo-indane-2-yl]imidazole-2-carboxylate d'éthyle, 370 ml d'acide acétique et 83 g d'acétate d'ammonium. Le mélange réactionnel est évaporé au rotavapor et le résidu d'évaporation est traité avec 400 ml d'eau distillée. Le précipité gommeux apparu est isolé et trituré avec 150 ml d'acétate d 'éthyle. Après filtration et lavage avec 50 ml d'acétate d'éthyle, le solide est séché sous vide (1 mmHg; 0,13 kPa) à une température voisine de 60°C. On obtient 2,5 g de 9-(1 (2)-benzyltétrazole-5- yl-méthyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one sous forme de solide blanc cassé [RMN Spectre 1 H dans DMSO-d6, T=300K (δ en ppm, 250MHz) : Mélange 75/25 des 2 isomères : Isomère majoritaire : 4,0 (2H, CH2), 4,4 (2H, s, CH2), 5,9 (2H, CH2Ph), entre 7,2 et 7,5 (7H, 2 CH arom. et phényle), 7,6 (1H,s, CH imidazole), 7,8 (1 H, d, J=6Hz, CH arom.), 8,0 (1H,s, CH imidazole), 12,4 (1 H, s, NH); Isomère minoritaire : 3,95 (2H, CH2), 4,5 (2H, s, CH2), 5,8 (2H, CH2Ph), entre 6,9 et 7,5 (8H, CH arom. et phényle), 7,6 (1 H,s, CH imidazole), 7,95 (1 H,s, CH imidazole), 12,4 (1 H, s, NH)].
On chauffe à une température voisine de 100°C un mélange de 2 g de 9-(1 (2)-benzyltétrazole-5-yl-méthyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-4-one et 100 ml d'acide bromhydrique à 47% dans l'eau pendant 40 heures. Le mélange réactionnel est filtré et le solide est lavé plusieurs fois à l'eau distillée, puis avec un mélange de 10 ml de méthylisobutyléther et 20 ml d'acétone et ensuite avec 2x40 ml d'acétone. Après séchage à l'air le produit brut (1 ,3 g) est traité aux ultrasons avec 80 ml de soude 0,1 N et ia solution brune obtenue est lavée avec 40 ml d'acétate d'éthyle, agitée avec un peu de noir végétal, filtrée et acidifiée à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 1 N. La suspension obtenue est filtrée et le solide est lavé avec 2x20 ml d'eau distillée, puis 4x15 ml d'acétone et 3x15 ml de méthylisobutyléther. Après séchage sous vide (1 mmHg; 0,13 kPa) à une température voisine de 60°C on obtient 0,8 g de 9-0 H-tétrazole-5-yl-méthyl)- 5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one sous forme de solide gris en partie salifié fondant au-dessus de 260°C [Analyse CisHnNyO, 0,33 HCl % calculé C : 56,75, H : 3,60, Cl : 3,72, N : 30,89, O : 5,04, % trouvé C : 57,1 , H : 3,2, Cl : 4,0, N : 30,8]. Le 1 -[4-0 (2)-benzyltétrazole-5-yl-méthyl)-1 -oxo-indane-2-yl]imidazole-2-car- boxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : sous couverture d'argon on porte à reflux un mélange de 0,7 g de 4-(1 (2)-benzyltétrazole-5-yl- méthyl)-2-bromo-indane-1-one, 20 ml d'acétone et 3,33 g de carbonate de potassium. On ajoute alors une solution de 1 ,92 g d'imidazole-2-carboxylate d'éthyle dans 20 ml d'acétone et l'on poursuit le reflux pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est évaporé au rotavapor. On obtient 2,07 g de 1-[4-0 (2)-benzyltétrazole-5-yl-méthyl)-1-oxo-indane-2-yl]imidazole- 2-carboxylate d'éthyle sous forme de meringue noir verdâtre utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
L'imidazole-2-carboxylate d'éthyle peut être obtenu comme décrit dans le brevet US 3600399.
La 4-0 (2)-benzyltétrazole-5-yl-méthyl)-2-bromo-indane-1 -one peut être pré¬ parée de la façon suivante : sous couverture d'argon, à une solution agitée et refroidie à une température voisine de 5°C de 9,8 g de 4-0 (2)- benzyltétrazole-5-yl-méthy!)-indane-1-one dans 100 ml de dichlorométhane on ajoute goutte à goutte une solution de 1 ,65 ml de brome dans 10 ml de dichlorométhane et on poursuit l'agitation pendant deux heures à une température voisine de 20°. Le mélange réactionnel est lavé avec 4x100 ml de solution saline et la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé au rotavapor. On obtient 12,1 g de 4-0 (2)-benzyltétrazole-5-yl-méthyl)-2-bromo-indane- 1 -one sous forme d'huile brune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
La 4-(1 (2)-benzyltétrazole-5-yl-méthyl)-indane-1-one peut être préparée de la manière suivante : sous couverture d'argon on chauffe à reflux pendant 4 heures un mélange de 6,89 g de 4-(1 H-tétrazole-5-yl-mêthyl)-indane-1-one, 150 ml d'acétone, 4,3 g de carbonate de potassium et 4 ml de bromure de benzyle. Le mélange réactionnel encore chaud est filtré, l'insoluble est rincé avec 3x30 ml d'acétone et le filtrat est évaporé au rotavapor. On obtient 9,8 g de 4-(1 (2)-benzyltétrazole-5-yl-méthyl)-indane-1 -one sous forme d'huile jaune [Spectre de masse (impact électronique) m/z 350 (M)+\ 213 (350- C7H7)+, 158 (C8H6N4)+ , 145 (Cι0H9O)+, 91 (C7H7)1. La 4-(1 H-tétrazole-5-yl-méthyl)-indane-1 -one peut être préparée de la façon suivante : sous couverture d'argon, à 50 ml d'acide sulfurique concentré chauffé à une température voisine de 100°C on ajoute en une fois 9,29 g d'acide 3-12-0 H-tétrazole-5-yl-méthyl)-phényl]propionique. Le chauffage est poursuivi pendant 50 minutes à une température voisine de 110 °C. Le mélange réactionnel est versé sur 300 g de glace pilée et agité pendant deux heures. La suspension beige obtenue est filtrée et le solide est lavé avec 3x20 ml d'eau distillée et séché sous vide 0 mmHg; 0,13 kPa) à une température voisine de 60°C. On obtient 5,5 g de 4-0 H-tétrazole-5-yl- méthyl)-indane-1-one sous forme de solide beige clair fondant à 222°C [RMN Spectre 1 H dans DMSO-d6, T=300K (δ en ppm, 300mhz) : 2,65 (2H, m, COCH2), 3,05 (2H, m, CH2), 4,40 (2H, s, CH2), 7,45 (1 H, t, J=6Hz, CH arom.), 7,60 (2H,m, 2 CH arom.)].
L'acide 3-[2-(1 H-tétrazole-5-yl-méthyl)-phényl]propionique peut être préparé de la manière suivante : une solution de 3,2 g d'acide 3-[2-(1(2)- benzyltétrazole-5-yl-méthyl)-phényl]acrylique dans 50 ml de soude 0,5N est hydrogénée pendant 21 heures à une température voisine de 20°C sous une pression voisine de 1 ,5 bar, en présence de 0,3 g de charbon palladié à 10%. Le mélange réactionnel est filtré, puis le filtrat est acidifié à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 1 N et extrait avec 3x50 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 30 ml d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée au rotavapor. On obtient 2,16 g d'acide 3-[2- (1 H-tétrazole-5-yl-méthyl)-phényl]propionique sous forme de solide blanc fondant à 160°C.
L'acide 3-[2-(1 (2)-benzyltétrazole-5-yl-méthyl)-phényl]acrylique peut être préparé de la façon suivante : sous couverture d'argon on chauffe pendant 16 heures à une température voisine de 100°C un mélange de 117,5 g de 1 (2)-benzyl-5-(2-bromobenzyl)tétrazole, 162 ml de tributylamine, 4,14 g de tri(o-tolyl)phosphine, 0,76 g d'acétate de palladium et 29,2 d'acide acrylique. Le milieu réactionnel est versé sur un mélange agité de 700 ml d'acide chlorhydrique 1 N et de 1400 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 2x400 ml d'eau distillée, puis avec 2x750 ml d'eau contenant 20 g de carbonate de sodium. Les phases aqueuse sont réunies, acidifiées à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 6N et extraites avec 2x500 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait organique est lavé avec 250 ml d'eau distillée, séché sur sulfate de magnésium, filtré et évaporé au rotavapor. On obtient 77,8 g d'acide 3-[2-(1 (2)-benzyltétrazole-5-yl-méthyl)-phényl]acrylique sous forme de solide crème utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures.
Le 1 (2)-benzyl-5-(2-bromobenzyl)tétrazole peut être préparé de la manière suivante : sous couverture d'argon on chauffe à reflux pendant 5 heures un mélange de 81 ,5 g de 5-(2-bromobenzyl)tétrazole, 800 ml d'acétone, 45,4 g de carbonate de potassium et 44,6 ml de bromure de benzyle. Le mélange réactionnel est filtré et le solide est rincé avec 2x100 ml d'acétone, puis le filtrat est évaporé au rotavapor. On obtient 117,5 g de 1 (2)-benzyl-5-(2- bromobenzyOtétrazole sous forme de liquide orange utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures.
Le 5-(2-bromobenzyl)tétrazole peut être préparé de la façon suivante : sous couverture d'argon on chauffe pendant 3 heures à une température voisine de 100°C, puis pendant 3 heures à reflux un mélange de 80 g de (2- bromophényOacétonitrile, 160 ml de diméthylformamide, 29,2 g d'azoture de sodium et 24 g de chlorure d'ammonium. Après arrêt du chauffage on ajoute 29,2 g d'azoture de sodium et 24 g de chlorure d'ammonium et on chauffe à nouveau pendant 16 heures à une température voisine de 100°C. Le mé- lange réactionnel est versé sur 2 litres d'un mélange d'eau et de glace, acidi¬ fié à pH 4-5 avec 60 ml d'acide acétique et agité pendant 2 heures à une température voisine de 20°C. La suspension crème obtenue est filtrée et le solide est lavé avec 150 ml d'eau distillée, agité avec 2 litres d'eau contenant 45 g de carbonate de sodium et extrait avec 2x250 ml de méthyltert-butylé- ther. La phase aqueuse est filtrée et acidifiée à pH 1 avec de l'acide chlor¬ hydrique 6N. La suspension blanche obtenue est filtrée et le solide est lavé avec 200 ml d'eau distillée et séché sous vide (1 mmHg; 0,13 kPa) au voisi¬ nage de 60°C. On obtient 81 ,5 g (2-bromobenzyl)tétrazole sous forme de solide blanc fondant à 139°C.
EXEMPLE 2
On chauffe à reflux pendant 4 heures un mélange de 11 ,2 g de 1 -[4-0 (2)- benzyltétrazole-5-yl-méthyl)-1 -oxo-indane-2-yl]-imidazole-2,4-dicarboxylate de diethyle, 400 ml d'acide acétique et 87,5 g d'acétate d'ammonium. Le mélange réactionnel est concentré au rotavapor et le résidu est agité pen¬ dant 15 minutes avec 750 ml d'eau distillée. La suspension brune obtenue est filtrée et le solide est lavé successivement avec 2x125 ml d'eau distillée et 4x100 ml d'acétate d'éthyle. Après séchage à l'air on obtient 3,87 g de 9-0 (2)-benzyltétrazole-5-yl-méthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2- a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylate d'éthyle sous forme de solide brun [RMN Spectre 1 H dans DMSO-d6, T=300K (δ en ppm, 250mhz) : Mélange 60/40 des 2 isomères : Isomère majoritaire : 1 ,4 (3H, CH3), 4,0 (2H, CH2), entre 4,3 et 4,6 (4H, CH2 et OCH2), 5,9 (2H, CH2Ph), entre 7,2 et 7,9 (5H, CH phényle), 8,5 (1 H,s, CH imidazole), 12,5 (1 H, s, NH); Isomère minoritaire : 1 ,4 (3H, CH3), 3,9 (2H, CH2), entre 4,3 et 4,6 (4H, CH2 et OCH2), 5,8 (2H, CH2Ph), entre 7,0 et 7,6 (5H, CH phényle), 8,5 (1H,s, CH imidazole), 12,5 O H, s, NH)].
On chauffe pendant 20 heures à une température voisine de 100°C un mé- lange de 3 g de 9-0 (2)-benzyltétrazole-5-yl-méthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H- imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylate d'éthyle et 150 ml d'acide bromhydrique à 47% dans l'eau. Le mélange réactionnel est filtré et le solide est lavé avec 4x50 ml d'eau distillée, puis 4x50 ml d'acétone et enfin 2x50 ml de méthyltert-butyléther. Le solide est alors agité en présence d'ultrasons avec 65 ml de soude 0,1 N et la phase aqueuse est lavée avec 30 ml d'acétate d'éthyle, additionnée de 0,13 g de charbon végétal et filtrée. Le filtrat est acidifié à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 1 N et le précipité formé est filtré et séché sous vide (1 mmHg; 0,13 kPa) au voisinage de 60°C. On obtient 0,94 g d'acide 9-(1 H-tétrazole-5-yl-méthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H- imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique sous forme de solide rose pâle fondant au-dessus de 260°C [Analyse C16HnN703 % calculé
C : 55,02, H : 3,17, N : 28,07, O : 13,74, % trouvé C : 55,3, H : 2,8, N : 27,9].
Le 1-[4-(1 (2)-benzyltétrazole-5-yl-méthyl)-1-oxo-indane-2-yl]-imidazole-2,4- dicarboxylate de diethyle peut être préparé de la manière suivante : sous couverture d'argon on porte à reflux un mélange de 5,3 g d'imidazole-2,4- dicarboxylate de diethyle, 100 ml d'acétone et 16,7 g de carbonate de potassium. On ajoute alors une solution de 9,58 g de 4-(1 (2)-benzyltétrazole- 5-yl)méthyl-2-bromo-indane-1 -one dans 50 ml d'acétone et on poursuit le reflux pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est filtré, l'insoluble est lavé avec 3x100 ml d'acétone et la phase organique est évaporée au rotavapor. On obtient 11 ,2 g de 1-[4-(1 (2)-benzyltétrazole-5-yl-méthyl)-1-oxo-indane-2- yl]-imidazole-2,4-dicarboxylate de diethyle sous forme de meringue noire utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
L'imidazole-2,4-dicarboxylate de diethyle peut être synthétisé comme décrit par P.S. BRANCO et coll., Tetrahedron, 48(30), 6335 (1992).
EXEMPLE 3
On chauffe à reflux pendant 38 heures un mélange de 3,8 g de 1 -[4-0 (2)- benzyltétrazole-5-yl-méthyl)-1-oxo-indane-2-yl-]-4-(diéthoxy-phosphoryl)- imidazole-2-carboxylate d'éthyle, 33 ml d'acide acétique, 21 ml de solution ammoniacale 5N dans le méthanol et 5 g d'acétate d'ammonium. Le mélange réactionnel est concentré au rotavapor et le résidu est additionné de 100 ml d'eau distillée et extrait avec 2x50 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée au rotavapor. Le résidu d'évaporation est agité pendant la nuit avec 80 ml de méthyltert-buty¬ léther et 8 ml d'acétate d'éthyle à une température voisine de 20°C et filtré. Après séchage à l'air on obtient 1 ,5 g de 9-0 (2)-benzyltétrazole-5-yl-méthyl)- 4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-phosphonate de diethyle sous forme de solide beige clair [RMN Spectre 1 H dans DMSO- d6, T=300K (δ en ppm, 300mhz) : Mélange 70/30 des 2 isomères : Isomère majoritaire : 1 ,3 (6H, t, J=6Hz, 2 CH3), 4,0 (2H, s, CH2), 4,15 (4H, m, OCH2), 4,4 (2H, s, CH2), 5,9 (2H, s, CH2), entre 7,2 et 7,6 (7H, m, CH arom. et phényle), 7,8 O H, d, J=6Hz, CH arom.), 8,45 (1 H,s, CH imidazole), 12,5 (1 H, s, NH); Isomère minoritaire : 1 ,3 (6H, t, J=6Hz, 2 CH3), 3,95 (2H, s, CH2), 4,15 (4H, m, OCH2), 4,5 (2H, s, CH2), 5,8 (2H, s, CH2), entre 7,0 et 7,6 (8H, m, CH arom. et phényle), 8,45 (1 H,s, CH imidazole), 12,5 (1 H, s, NH)].
Sous couverture d'argon on chauffe à une température voisine de 110°C pendant 2 heures, puis à 100°C pendant 16 heures un mélange de 1 ,15 g de 9-0 (2)-benzyltétrazole-5-yl-méthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2- a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-phosphonate de diethyle et 60 ml d'acide bromhy¬ drique à 47% dans l'eau. Le mélange réactionnel est filtré et le solide est lavé avec 4x10 ml d'eau distillée, puis 3x40 ml de méthyltert-butyléther. Après séchage sous vide 0 mmHg; 0,13 kPa) au voisinage de 60°C on obtient 0,43 g d'acide 9-(1 H-tétrazole-5-yl-méthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imi- dazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-phosphonique sous forme de solide rose fondant au-dessus de 260°C [Analyse C15H12N704P % calculé C : 46,76, H : 3,14, N : 25,45, O : 16,61 , P : 8,04, % trouvé C : 46,7, H : 2,8, N : 25,1].
Le 1 -[4-0 (2)-benzyltétrazole-5-yl-méthyl)-1-oxo-indane-2-yl-]-4-(diéthoxy- phosphoryl)-imidazole-2-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : on procède comme à l'exemple 2 pour la préparation du 1 -[4-0(2)- benzyltétrazole-5-yl-méthyl)-1-oxo-indane-2-yl]-imidazole-2,4-dicarboxylate de diethyle, mais à partir de 2,76 g de 4-(diéthoxyphosphoryl)-imidazole-2- carboxylate d'éthyle, 100 ml d'acétone, 6,7 g de carbonate de potassium et 3,83 g de 4-(1 (2)-benzyltêtrazole-5-yl-méthyl)-2-bromo-indane-1-one. Le produit brut (5,7 g) est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95-5 en volumes). On obtient 3,8 g de 1-[4-(1 (2)-benzyltétrazole-5-yl-méthyl)-1 -oxo- indane-2-yl-]-4-(diéthoxyphosphoryl)-imidazole-2-carboxylate d'éthyle sous forme de meringue brune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
EXEMPLE 4
On chauffe à reflux pendant 5 heures un mélange de 1 ,63 g de 1-[4- (éthoxycarbonylméthyl)-1 -oxo-indane-2-yl]-4-(éthoxycarbonylméthyl)- imidazole-2-carboxylate d'éthyle, 15 ml d'acide acétique et 2,83 g d'acétate d'ammonium. On arrête le chauffage, on ajoute 1 ,4 g d'acétate d'ammonium et on poursuit le reflux pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est versé sur 100 ml de glace pilée et extrait avec 3x50 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée au rotavapor. Le résidu d'évaporation est mis en suspension dans 15 ml d'acétate d'éthyle pour donner 0,8 g de 4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2- a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2,9-diacétate de diethyle sous forme de solide beige [RMN Spectre 1 H dans DMSO-d6, T=300K, δ en ppm (250 Mhz) : 1 ,25 (6H, m, 2 CH3), 3,80 (4H, s, 2 CH2C02Et), 4,00 (2H, s, CH2), 4,15 (4H, q, J=6Hz, 2 OCH2), 7,15 (1 H, d, J=8Hz, CH arom), 7,40 (1 H, t, J=8Hz, CH arom.), 7,80 O H, d, J=8Hz, CH arom.), 7,90 OH, s, CH arom.), 12,4 O H, s, CONH)].
On chauffe pendant 16 heures à une température voisine de 100°C un mé¬ lange de 0,68 g de 4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-2,9-diacétate de diethyle et 20 ml d'acide chlorhydrique 6N. Le mélange réactionnel est refroidi dans un bain d'eau et de glace et la sus¬ pension est filtrée. L'insoluble est lavé avec 3x10 ml d'acétone et séché sous vide 0 mmHg; 0,13 kPa) au voisinage de 60°C. On obtient 0,43 g du chlorhydrate de l'acide 4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-2,9-diacétique sous forme de solide beige foncé fondant au- dessus de 250°C [Analyse C17H13N305, HCl % calculé C : 54,34, H : 3,76, Cl : 9,43, N : 11 ,18, O : 21 ,29, % trouvé C : 53,9, H : 3,4, Cl : 9,8, N : 10,9, O : 20,9].
Le 1 -[4-(éthoxycarbonylméthyl)-1 -oxo-indane-2-yl]-4-(éthoxycarbonylméthyl)- imidazole-2-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : on porte à reflux un mélange de 1 ,37 g de 4-(éthoxycarbonylméthyl)-imida- zole-2-carboxylate d'éthyle, 30 ml d'acétone et 4,14 g de carbonate de po¬ tassium. On ajoute alors en 10 minutes une solution de 1 ,78 g de (2-bromo- 1 -oxo-indane-4-yl)acétate d'éthyle dans 10 ml d'acétone et on continue le reflux pendant 3 heures. Le mélange réactionnel encore chaud est filtré et le filtrat est évaporé au rotavapor. Le résidu d'évaporation est purifié par chro¬ matographie sur colonne de silice en éluant avec de l'accétate d'éthyle. On obtient 1 ,65 g de 1-[4-(éthoxycarbonylméthyl)-1 -oxo-indane-2-yl]-4- (éthoxycarbonylméthyl)-imidazole-2-carboxylate d'éthyle sous forme d'huile brune [RMN Spectre 1 H dans DMSO-d6, T=300K, δ en ppm (300 Mhz) : 1 ,20 (9H, m, 3 CH3), 3,25 (1 H, dd, J=5 et 14Hz, MCH), 3,70 (2H, s, CH2CO), 3,75 O H, dd, J=7 et 14Hz, MCH), 3,85 (2H, s, CH2CO), 4,10 (6H, m, 3 OCH2), 5,80 O H, dd, J=5 et 7Hz, CH), 7,50 (2H, m, 2 CH arom), 7,70 (2H, d, J=8Hz, 2 CH arom.)].
Le (2-bromo-1-oxo-indane-4-yl)acétate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : à 10,45 g d'ester éthylique de l'acide O-oxo-indane-4- yDacétique dans 130 ml de dichlorométhane sont ajoutés, en 10 minutes, 2,15 ml d'une solution de brome dans 20 ml de dichlorométhane à une température voisine de 5°C et sous atmosphère d'argon. On laisse revenir le milieu réactionnel à une température voisine de 20°C et poursuit la réaction pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est versé dans 100 ml d'eau saturée en chlorure de sodium. La phase organique est lavée par deux fois 100 ml d'eau distillée avant d'être séchée et concentrée pour conduire à 12,7 g de produit attendu sous forme d'une huile brune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
L'ester éthylique de l'acide (1 -oxo-indane-4-yl)acétique peut être préparé de la manière suivante : à 9,4 g d'acide (1-oxo-indane-4-yl)acétique dans 200 ml de dichlorométhane sont ajoutés 4,7 ml de chlorure d'oxalyle à température ambiante et sous atmosphère d'argon. Après 4 heures d'agitation à une température voisine de 20°C, 40 ml d'éthanol sont ajoutés au milieu réac¬ tionnel et on maintient l'agitation pendant 1 heure. La phase organique est lavée par 2 fois 25 ml d'une solution saturée en hydrogénocarbonate de so- dium puis par 2 fois 100 ml d'eau distillée puis séchée et concentrée pour conduire à 10,45 g de produit attendu sous forme d'une huile brune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
L'acide (1-oxo-indane-4-yl)acétique peut être préparé de la manière suivante : 43 g d'acide 3-(2-carboxyméthyl-phényl)propionique dans 250 ml d'acide sulfurique (95%) sont chauffés à 100°C pendant 18 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20°C le milieu réactionnel est versé sur 1000 ml d'eau glacée. Le milieu est extrait par trois fois 400 ml d'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée à l'eau, séchée, concentrée pour conduire à 9,56 g d'un solide orangé. Le produit ainsi obtenu est mis en suspension dans 50 ml d'éther de pétrole, filtré puis lavé par 25 ml d'éther isopropylique, séché sous pression réduite (1mm Hg; 0,13 kPa) à 60°C pour conduire à 6,7 g d'un solide jaune orangé fondant à 160°C.
L'acide 3-(2-carboxymêthyl-phényl)propionique peut être préparé de la ma- nière suivante : 39,6 g d'acide 3-(2-carboxyméthyl-phényl)acrylique avec 3 g de charbon palladié à 10% dans 400 ml d'acide acétique sont hydrogénés à une température voisine de 20°C sous une pression de 1 ,2 bar pendant 4 heures. Après filtration du milieu réactionnel, la phase organique est concentrée sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 40°C. Le solide blanc obtenu est mis en suspension dans 100 ml d'éther de pétrole puis filtré et séché sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 20°C pour conduire à 39,3 g d'un solide blanc fondant à 138°C. L'acide 3-(2-carboxyméthyl-phényl)acrylique peut être préparé de la manière suivante : 63,8 g d'acide 2-bromophényl acétique, 25,5 ml d'acide acrylique, 3,6 g de tri(2-tolyl)phosphine, 0,67 g d'acétate de palladium dans 211 ml de tributylamine sont chauffés à 100°C pendant 6 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20°C le milieu réactionnel est versé sur 420ml d'eau et 80 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le milieu est extrait par 3 fois 500 ml d'acétate d'éthyle; la phase organique est filtrée, lavée par 3 fois 500 ml d'eau puis agitée en présence de 800 ml d'eau et 35 g de carbonate de sodium à une température voisine de 20°C pendant 15 minutes. La phase aqueuse est ensuite acidifiée par 700 ml d'acide chlorhydrique 1 N. Le pré¬ cipité formé est filtré, lavé à l'eau puis séché sous pression réduite (1mm Hg; 0,13 kPa) à 60°C pour conduire à 39,6 g d'un solide blanc fondant à 190°C.
EXEMPLE 5
Un mélange de 3,13 g de 1 -(4-cyanométhyl-1 -oxo-indane-2-yl)imidazole-2- carboxylate d'éthyle, de 30 ml d'acide acétique et de 20 ml de méthanol ammoniacal 5N est porté au reflux pendant 20 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est concentré et le résidu ainsi obtenu est repris par 150 ml d'eau. Le précipité ainsi formé est filtré sur verre fritte, rincé à l'eau, puis séché sous pression réduite à 20°C. On obtient ainsi 2,6 g d'un solide marron. Ce solide est repris sous agitation par 30 ml d'un mélange dichlorométhane-méthanol (95/5 en volumes), filtré sur verre fritte, rincé par 2x30 ml du même mélange puis séché sous pression réduite à 60°C. On obtient ainsi 0,84 g de 9-cyanométhyl-5H,10H- imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one sous forme de solide beige fondant au-dessus de 260°C [Analyse Cl5H10N4O, 0,2 H20, 0,17 CH3COOH
% calculé C : 68,70, H : 3.84.N : 21 ,36, O : 6,10, % trouvé C : 69,1 , H : 3,5,
N : 20,8].
Le 1-(4-cyanométhyl-1-oxo-indane-2-yl)imidazole-2-carboxylate d'éthyle peut être obtenu de la manière suivante : une solution de 1 ,8 g d'imidazole-2- carboxylate d'éthyle dans 30 ml d'acétone est additionnée de 8,6 g de carbonate de potassium. Cette suspension est portée au reflux pendant 15 minutes, puis est ajoutée une solution de 3,22 g de 2-bromo-4- (cyanométhyl)indane-l-one dans 30 ml d'acétone. Après 4 heures d'agitation au reflux, le milieu réactionnel est ramené à une température voisine de 20°C et filtré sur verre fritte. Le filtrat est évaporé et on obtient 2,7 g d'un solide noir. La purification par chromatographie flash sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane-acétate d'éthyle (50-50 en volumes)) de ce solide conduit à 0,62 g de 1-(4-cyanométhyl-1-oxo-indane-2-yl)imidazole-2-carboxylate d'éthyle sous forme de solide brun [spectre de masse m/z 309 (M+ ), 236 ((M- C02Et)+), 141 ((C6H9N2)+), 68 ((C3H4)+)].
L'imidazole-2-carboxylate d'éthyle peut être préparé comme décrit dans le brevet US 3600399.
La 2-bromo-4-(cyanométhyl)indane-1 -one peut être synthétisée de la façon suivante : à une solution de 2,42 g de 4-(cyanométhyi)indane-1-one dans 25 ml de dichlorométhane est ajoutée à 5°C une solution de 0,72 ml de brome dans 5 ml de dichlorométhane goutte à goutte. Après 3 heures à une température voisine de 22°C, le milieu réactionnel est repris par 30 ml d'eau salée, agité puis décanté. La phase organique est lavée par 3x30 ml d'eau salée, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. On obtient ainsi 3,22 g de 2-bromo-4-(cyanométhyl)indane-1-one sous forme de solide beige [Rf = 0,36; chromatographie couche mince sur gel de silice, éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (2/1 en volumes)].
La 4-(cyanométhyl)indane-1 -one peut être préparée de la façon suivante : à une solution de 3 ml de chlorure de thionyle et 15 ml de dichlorométhane sont additionnés 3,78 g d'acide 3-(2-cyanométhyl-phény!)propaπoïque. Après avoir ajouté 0,55 ml de diméthylformamide, le milieu réactionnel est porté à 30°C pendant 4 heures. L'évaporation du milieu conduit à une huile orange. Cette huile est solubilisée dans 25 ml de 1 ,2-dichloroéthane, puis est additionnée goutte à goutte à 10°C sous atmosphère d'argon à une solution de 8 g de chlorure d'aluminium et de 35 ml de 1 ,2-dichloroéthane. Après 18 heures de réaction à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est versé sur 60 g de glace. La solution est ensuite décantée et la phase aqueuse est extraite par 50 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées par 100 ml d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, par 50 ml d'eau puis séchées sur sulfate de magnésium et évaporées. Le résidu solide ainsi obtenu est trituré dans 50 ml de méthyltertbutyléther et la suspension obtenue est filtrée sur verre fritte, rincée par 25 ml de méthyltertbutyléther et séchée sous pression réduite à 20°C. On obtient ainsi 2,42 g de 4-(cyanométhyl)indane-1-one sous forme de solide beige [Spectre R.M.N. 1 H dans DMSO-d6, T=300K, δ en ppm (300 MHz) : 2,70 (2H, m, CH2), 3,15 (2H, m, CH2), 4,20 (2H, s, CH2CN), 7,52 O H, t, J=8Hz, CH arom.), 7,67 O H, d, J=8Hz, CH arom), 7,73 (2H, d, J=8Hz, CH arom.)].
L'acide 3-(2-cyanométhyl-phényl)propanoïque peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 15,4 g d'acide 3-(2- cyanométhyDcinnamique dans 250 ml d'eau et 83 ml de soude 1 N, sont additionnés 1 ,5 g de palladium sur charbon à 10%. Cette solution est placée sous hydrogène à une pression voisine de 1 ,5 bar et à une température voisine de 20°C pendant 2 heures et 45 minutes. Le milieu réactionnel est ensuite filtré sur papier. Le filtrat est acidifié à pH voisin de 1 par ajout de 80 ml d'acide chlorhydrique aqueux O N). Le précipité ainsi obtenu est filtré sur verre fritte, lavé par 2 x 75 ml d'eau et séché sous pression réduite à une température voisine de 60°C. On obtient ainsi 13,46 g d'acide 3-(2- cyanométhyl-phényl )propanoïque sous forme de solide blanc utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures.
L'acide 3-(2-cyanométhyl)cinnamique peut être obtenu de la manière suivante : dans un ballon sous atmosphère d'azote sont introduits successivement 13 ml de 2-bromophényl acétonitrile, 47,5 ml de tributylamine, 1 ,2 g de tri-o-tolylphosphine, 0,22 g d'acétate de palladium, puis 8,6 ml d'acide acrylique. Le mélange est chauffé 18 heures à 100°C. Après retour à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est repris par 150 ml d'acétate d'éthyle et 220 ml d'acide chlorhydrique aqueux 1 N. Après agitation, le milieu réactionnel est décanté et la phase aqueuse est extraite par 150 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 2x200 ml d'eau, filtrées et reprises par une solution de 10,6 g de bicarbonate de sodium dans 300 ml d'eau. Après une heure d'agitation et décantation, la phase aqueuse est acidifiée par 17,5 ml d'acide chlorhydrique aqueux (12N). Le précipité ainsi obtenu est filtré sur verre fritte, lavé par 2x100 ml d'eau et séché sous pression réduite à une température voisine de 20°C. On obtient ainsi 15,4 g d'acide 3-(2-cyanométhyl)cinnamique sous forme de solide blanc utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures.
EXEMPLE 6
Une solution de 2,15 g de 1 -(4-éthoxycarbonylméthyl-1-oxo-indane-2-yl)-2- éthoxycarbonyl-imidazole-4-méthylphosphonate de diethyle et de 3,23 g d'acétate d'ammonium dans 20 ml d'acide acétique est agitée à l'ébullition pendant 2 heures puis pendant 7 heures après une nouvelle addition de 1 ,4 g d'acétate d'ammonium. Le mélange est refroidi à une température voisine de 20°C et le solide est séparé par filtration, lavé 2 fois avec 20 ml au total d'acide acétique, 3 fois avec 60 ml au total d'éther éthylique anhydre et séché sous pression réduite. On obtient ainsi 0,72 g de 9-éthoxycarbonylmêthyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-2-méthylphosphonate de diethyle sous forme d'une poudre grise [RMN Spectre 1 H dans DMSO-d6, T=300K, δ en ppm (300 Mhz) : 1 ,25 (9H, m, 3 CH3), 3,40 (2H, d, J=19Hz, PCH2), 3,80 (2H, s, CH2), 4,00 (2H, s, CH2), 4,10 (4H, m, 2 OCH2), 7,20 O H, d, J=8Hz, CH arom.), 7,40 (1 H, t, J=8Hz, CH arom), 7,80 (2H, m, CH arom. et imidazole)].
Une solution de 0,7 g de 9-éthoxycarbonylméthyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H- imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-méthylphosphonate de diethyle dans 18 ml d'une solution aqueuse 6N d'acide chlorhydrique est agitée à l'ébullition pendant 16 heures puis refroidie à une température voisine de 20°C. Le solide est séparé par filtration, lavé 3 fois avec 60 ml au total d'eau distillée, 4 fois avec 80 ml au total d'acétone, 4 fois avec 120 ml au total d'éther éthylique anhydre et séché sous pression réduite à 60°C. On obtient ainsi 0,4 g d'acide 9-carboxyméthyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2- a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-mêthylphosphonique sous forme d'une poudre beige fondant au-dessus de 260°C [RMN Spectre 1 H dans D2θ+NaOD, T=300K, δ en ppm (250 Mhz) : 3,05 (2H, d, J=19Hz, PCH2), 3,30 (2H, s, CH2), 3,40 (2H, s, CH2), 6,90 O H, d, J=8Hz, CH arom), 7,22 (1 H, t, J=8Hz, CH arom.), 7,38 O H, d, J=2Hz, CH imidazole), 7,50 O H, d, J=8Hz, CH arom.)]
Le 1 -(4-éthoxycarbonylméthyl-1 -oxo-indane-2-yl)-2-éthoxycarbonyl- imidazole-4-méthylphosphonate de diethyle peut être préparé de la manière suivante : on ajoute 4,5 g de carbonate de potassium à une solution de 1 ,95 g de 2-éthoxycarbonylimidazole-4-méthylphosphonate de diethyle dans 35 ml d'acétone. La suspension agitée est maintenue à l'ébullition puis on ajoute goutte à goutte en 10 minutes une solution de 1 ,9 g de (2-bromo-1- oxo-indane-4-yl)-acétate d'éthyle dans 10 ml d'acétone. Après 2 heures d'agitation, la solution bouillante est filtrée et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite à 40°C. Le produit obtenu (3,2 g) est chromatographie sur gel de silice neutre en éluant avec de l'acétate d'éthyle puis avec un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (95-5 en volumes). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite et on obtient ainsi 2,15 g de 1 -(4-éthoxycarbonylméthyl-1-oxo-indane- 2-yl)-2-éthoxycarbonyl-imidazole-4-méthylphosphonate de diethyle fondant à 129°C [RMN Spectre 1 H dans DMSO-d6, T=300K, δ en ppm (250 MHz): entre 1 ,10 et 1 ,40 (12H, m, 4 CH3), 3,25 (2H, d, J=19Hz, PCH2), 3,27 et 3,78 (1 H chacun, m, CH2), 3,90 (2H, s, CH2CO), entre 4,00 et 4,30 (8H, m, 4 OCH2), 5,90 O H, dd, J=4 et 5Hz, NCH), 7,50 O H, d, J=2Hz, CH imidazole.), 7,55 (1 H, t, J=8Hz, CH arom), 7,82 (2H, d, J=8Hz, 2 CH arom.)].
EXEMPLE 7
A une suspension de 1 ,03 g de 1 -[1 -oxo-4-(2-oxo-2-phényl- éthoxycarbonylméthyl)-indan-2-yl]-imidazole-2,4-dicarboxylate de diethyle dans 7,2 ml d'acide acétique, on introduit, sous atmosphère d'argon, 1 ,54 g d'acétate d'ammonium. Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 4 heures et filtré à chaud sur verre fritte. Le résidu solide obtenu est lavé par deux fois à l'eau puis séché sous pression réduite à 60°C. On obtient ainsi 0,4 g de 9-(4-phényl-1 H-imidazol-2-yl-méthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H- imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylate d'éthyle sous forme de solide gris fondant à une température supérieure à 260°C.
On chauffe pendant 24 heures à une température voisine de 100°C un mélange de 0,4 g de 9-(4-phényl-1 H-imidazol-2-yl-méthyl)-4,5-dihydro-4-oxo- 10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylate d'éthyle, 12,5 ml d'acide acétique et 2,5 ml d'acide chlorhydrique 6N. Le milieu réactionnel est filtré à chaud sur verre fritte et le résidu solide obtenu est lavé par trois fois à l'eau puis séché sous pression réduite à 60°C. On obtient ainsi 0,23 g d'acide 9-(4-phényl-1 H-imidazol-2-yl-méthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2- a]indéno [1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique sous forme de solide blanc fondant à une température supérieure à 260°C (Analyse C24H-|7N5θ3, 3,96 H20, 0,91 C2H402 : % calculé C : 68,07, H : 4,05, N : 16,54, % trouvé C : 68,1 , H : 4,1 , N : 16,5).
Le 1 -[1 -oxo-4-(2-oxo-2-phényl-éthoxycarbonylméthyl)-indan-2-yl]-imidazole- 2,4-dicarboxylate de diethyle peut être obtenu de la manière suivante : à une suspension de 4,3 g d'imidazole-2,4-dicarboxylate de diethyle, de 1 ,1 g de carbonate de potassium et de 25 ml d'acétone, on ajoute goutte à goutte sous atmosphère d'argon, une solution de 1 ,8 g d'ester (2-oxo-2- phényOéthylique de l'acide (2-bromo-1 -oxo-indane-4-yl)acétique dans 45 ml d'acétone. Après 24 heures d'agitation à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est filtré sur verre fritte et le solide résultant est lavé trois fois à l'eau, puis séché sous pression réduite à 60°C. On obtient ainsi 2,63 g de 1 -[1 -oxo-4-(2-oxo-2-phényl-éthoxycarbonylméthyl)-indan-2-yl]-imidazole- 2,4-dicarboxylate de diethyle sous forme de solide crème fondant à 180°C.
L'ester (2-oxo-2-phényl)éthylique de l'acide (2-bromo-1 -oxo-indane-4- yOacétique peut être obtenu de la manière suivante : à 12,5 g d'ester (2-oxo- 2-phényl)éthylique de l'acide (1 -oxo-indane-4-yl)acétique dans 200 ml d'acide acétique on ajoute 0,8 ml d'acide bromhydrique. A cette solution refroidie à une température voisine de 13°C, sont ajoutés goutte à goutte et en 5 minutes, 2,35 ml de brome. On laisse revenir le milieu réactionnel à une température voisine de 20°C et poursuit la réaction pendant 2 heures. Cette opération est répétée deux fois. Les deux milieux réactionnels sont réunis, versés dans un mélange de 400 g de glace et 400 ml d'eau et repris par un litre d'éther diéthylique. La phase organique est concentrée et l'huile brune résultante est reprise par 500 ml d'éther diéthylique. Après décantation, la phase éthérèe est concentrée et purifiée par chromatographie sur silice avec un mélange cyclohexane-méthanol (7-3 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 9,5 g d'ester (2-oxo-2-phényl)éthylique de l'acide (2-bromo-1- oxo-indane-4-yl)acétique sous forme d'huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. L'ester (2-oxo-2-phényl)éthylique de l'acide (1-oxo-indane-4-yl)acétique peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 18 g d'acide O-oxo- indane-4-yl)acétique, de 13,2 ml de triéthylamine dans 190 ml d'acétate d'éthyle, est ajoutée goutte à goutte et à une température maintenue vers 20°C, une solution de 18,92 g de bromoacétophénone dans 47 ml d'acétate d'éthyle. Le milieu réactionnel est agité pendant 22 heures à une température voisine de 25°C, puis filtré sur verre fritte. La solution résultante est lavée successivement par 200 ml d'eau, 200 ml d'une solution aqueuse d'acide sulfurique à 5 %, 200 ml d'une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de soude et 200 ml d'eau salée. Après concentration de la phase organique, on obtient une huile jaune qui cristallise rapidement. Le solide est broyé avec de l'eau distillée, puis séché sous pression réduite à 60°C. On obtient ainsi 25 g de l'ester (2-oxo-2-phényl)éthylique de l'acide 0-oxo-indane-4- yOacétique sous forme de solide jaune fondant à 74°C.
EXEMPLE 8
Une solution de 0,8 g d'acide (£)-3-(9-carboxyméthyl-4-oxo-5,10-dihydro- imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazin-2-yl)-acrylique dans 18 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,32N est hydrogénée en présence de 0,04 g de charbon palladié à 10% pendant 12 heures à une température voisine de 40°C et sous une pression voisine de 5 bar. Le milieu réactionnel est filtré, puis acidifié par de l'acide chlorhydrique 1 N jusqu'à pH 3. Le précipité apparu est lavé par 2x5 ml d'eau distillée, puis par 2x5 ml d'acétone et enfin séché sous vide (1 mm Hg; 0,13 kPa) à environ 60°C. On obtient 0,4 g d'acide 3-(9-carboxyméthyl-4-oxo-5,10-dihydro-imidazo[1 ,2- a]indéno[1 ,2-e]pyrazin-2-yl)-propionique sous forme de solide beige fondant au-dessus de 260°C. [Analyse C18H15N305, 1 ,3 H20 % calculé C : 61 ,19, H : 4,28, N : 11 ,89, O : 22,64, % trouvé C : 60,8, H : 4,4, N : 12,0, O : 22,1].
EXEMPLE 9
On chauffe à reflux pendant 1 heure un mélange de 0,3 g de (£)-4-(2- éthoxycarbonylvinyl)-1 -(4-éthoxycarbonylméthyl-1 -oxo-indan-2-yl)imidazole- 2-carboxylate d'éthyle, 7 ml d'acide acétique et 5 g d'acétate d'ammonium. Le mélange réactionnel est additionné de 7 ml d'eau distillée et l'insoluble est isolé par filtration, lavé par 2x5 ml d'eau distillée puis 2x5 ml d'acétone. Après séchage sous vide 0 mm Hg, 0,13 kPa) à environ 20°C, on obtient 0,15 g de (E)-3-(9-carboxyméthyl-4-oxo-5,10-dihydro-imidazo[1 ,2- a]indéno[1 ,2-e]pyrazin-2-yl)-acrylate d'éthyle sous forme d'un solide brun fondant au-dessus de 260°C, utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures [RMN Spectre 1 H dans DMSO-d6, T=300K, δ en ppm (250 Mhz) : 1 ,22 (3H, t, J=6Hz, CH3), 1 ,30 (3H, t, J=6Hz, CH3), 3,87 (2H, s, CH2), 4,00 (2H, s, CH2), 4,15 (2H, q, J=6Hz, OCH2), 4,25 (2H, q, J=6Hz, OCH2), 6,70 (1 H, d, J=16Hz, CH ethylenique), 7,28 (1 H, d, J=7Hz, CH arom.), 7,42 (1 H, t, J=7Hz, CH arom.), 7,70 (1 H, d, J=16Hz, CH ethylenique), 7,84 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 8,40 (1 H, s, CH imidazole), 12,00 (1 H, s large, NHCO)].
On chauffe à reflux pendant 48 heures un mélange de 1 ,45 g de (E)-3-(9- carboxyméthyl-4-oxo-5,10-dihydro-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazin-2-yl)- acrylate d'éthyle, 19 ml d'acide chlorhydrique concentré et 78 ml d'acide acétique. Le mélange réactionnel est filtré et le solide est lavé par 2x20 ml d'eau distillée, puis par 2x10 ml d'acétone et enfin séché sous vide (1 mmHg, 0,13 kPa) à environ 60°C. On obtient 0,94 g d'acide (E)-3-(9-carboxyméthyl- 4-oxo-5,10-dihydro-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-yl)-acrylique sous forme de solide beige fondant au-dessus de 260°C [Analyse C18H13N305, 0,89 HCl, 0,91 H2O % calculé C : 61 ,54, H : 3,73, N : 11,96, O : 22,77, % trouvé C : 61 ,8, H : 3,4, N : 11 ,9].
Le (E)-4-(2-éthoxycarbonylvinyl)-1-(7-éthoxycarbonylméthyl-3-oxo-indan-2- yl)imidazole-2-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : sous couverture d'argon on porte à reflux un mélange de 0,3 g de (£)-4(5)- (2-éthoxycarbonylvinyl)-1 H-imidazole-2-carboxylate d'éthyle, 6 ml d'acétone et 0,86 g de carbonate de potassium. On ajoute alors une solution de 0,37 g de (2-bromo-1 -oxo-indan-4-yl)-acétate d'éthyle dans 4 ml d'acétone et l'on poursuit le reflux pendant 1 heure. Le milieu réactionnel est filtré et le filtrat est évaporé au rotavapor pour fournir 0,5 g d'une laque noire, que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane- méthanol (99,5-0,5 en volumes). On obtient ainsi 0,2 g de (£)-4-(2- éthoxycarbonylvinyl)-1 -(7-éthoxycarbonylméthyl-3-oxo-indan-2-yl)imidazole- 2-carboxylate d'éthyle sous forme d'une meringue brune fondant à 53°C utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures [RMN Spectre 1 H dans DMSO- d6, T=300K, δ en ppm (300 Mhz) : 1 ,18 (3H, t, J=6Hz, CH3), 1 ,22 (3H, t, J=6Hz, CH3), 1 ,30 (3H, t, J=6Hz, CH3), 3,35 et 3,82 O H chacun, respectivement dd, J=17 et 4Hz, et dd, J=6 et 17Hz, PhCH2), 3,90 (2H, s, CH2CO), 4,20 (6H, m, 3 OCH2), 5,92 (1 H, dd, J=6 et 4Hz, CHN), 6,55 (1 H, d, J=16Hz, CH ethylenique), 7,58 (1 H, t, J=7Hz, CH arom.), 7,60 (1 H, d, J=16Hz, CH ethylenique), 7,75 (2H, d, J=7Hz, 2 CH arom.), 8,05 O H, s, CH imidazole)].
EXEMPLE 10
On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de 0,6 g de 1-[7- (diéthoxyphosphorylméthyl)-3-oxo-indan-2-yl]imidazole-2,4-dicarboxylate de diethyle, 18 ml d'acide acétique et 9,4 g d'acétate d'ammonium. Le mélange réactionnel est additionné de 20 ml d'eau distillée et l'insoluble est isolé par filtration, lavé par 2x5 ml d'eau distillée puis 2x5 ml d'acétone. Après séchage sous vide (1 mm Hg, 0,13 kPa) au voisinage de 20°C, on obtient 0,26 g de 9-(diéthoxyphosphorylméthyl)-4-oxo-5,10-dihydro-imidazo[1 ,2- a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide brun fondant au-dessus de 260°C utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures [RMN Spectre 1 H dans DMSO-d6, T=300K, δ en ppm (300 Mhz) : 1 ,15 (6H, t, J=6Hz, 2 CH3), 1 ,35 (3H, t, J=6Hz, CH3), 3,35 (2H, d, J=22Hz, PCH2), 3,98 (4H, q, J=6Hz, 2 OCH2), 4,10 (2H, s, CH2), 4,35 (2H, q, J=6Hz, OCH2), 7,25 O H, d, J=7Hz, CH arom.), 7,40 0 H, t, J=7Hz, CH arom.), 7,80 0 H, d, J=7Hz, CH arom.), 8,65 (1 H, s, CH imidazole), 12,50 (1 H, s large, NHCO)].
On chauffe à reflux pendant 2 heures un mélange de 0,6 g de 9-(diéthoxyphosphorylméthyl)-4-oxo-5,10-dihydro-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-2-carboxylate d'éthyle, 30 ml d'acide bromhydrique à 30% dans l'acide acétique et 10 ml d'eau distillée. Le mélange réactionnel est filtré et le solide est lavé par 3x20 ml d'eau distillée, puis par 2x10 ml d'acétone et enfin séché sous vide (1 mm Hg, 0,13 kPa) au voisinage de 40°C. On obtient 0,3 g d'acide 4-oxo-9-phosphonométhyl-5, 10-dihydro-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-2-carboxylique sous forme de solide beige fondant au-dessus de 260°C [Analyse C15H12N306P, 0,09 HBr, 0,38 HCl, 1 ,54 H20 % calculé C : 49,87, H : 3,3, N : 11 ,63, O : 26,57, P : 8.57 % trouvé C : 49,8, H : 3,4, N : 11 ,1] Le 1 -[7-(diéthoxyphosphorylméthyl)-3-oxo-indan-2-yl]imidazole-2,4- dicarboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : sous couverture d'argon on porte à reflux un mélange de 0,3 g de 1 H-imidazole- 2,4(5)-dicarboxylate d'éthyle, 20 ml d'acétone et 0,59 g de carbonate de potassium. On ajoute alors une solution de 1 ,0 g de 2-bromo-1 -oxo-indan-4- ylméthylphosphonate de diethyle dans 10 ml d'acétone et l'on poursuit le reflux pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est filtré et le filtrat est évaporé au rotavapor. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-acétone (95-5 en volumes). On obtient ainsi 0,76 g de 1-[7-(diéthoxyphosphorylméthyl)-3-oxo-indan-2- yl]imidazole-2,4-dicarboxylate d'éthyle sous forme d'une huile jaune [RMN Spectre 1 H dans DMSO-d6, T=300K, δ en ppm (250 Mhz) : 1 ,20 (9H, m, 3 CH3), 1 ,35 (3H, t, J=6Hz, CH3), 3,40 (3H,m, JdCH et PCH2), entre 3,80 et 4,40 (9H, m, JdCH et 4 OCH2), 5,90 (1 H, dd, J=5 et 8Hz, NCH), 7,55 O H, t, J=7Hz, CH arom.), 7,70 (1 H, m, CH arom.), 8,40 (1 H, s, CH imidazole)].
Le 2-bromo-1 -oxo-indan-4-ylméthylphosphonate de diethyle peut être préparé de la manière suivante : on chauffe à une température voisine de 50°C un mélange de 0,37 g de 1 -oxo-indan-4-ylméthylphosphonate de diethyle et 0,5 g de monohydrate de perbromure de pyridinium dans 5 ml d'acétone, pendant une heure et trente minutes. Le milieu réactionnel est concentré au rotavapor. Le résidu d'évaporation est repris par 20 ml d'éther diéthylique, la phase organique est lavée par 2x10 ml d'eau distillée puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée au rotavapor. On obtient 0,46 g de 2-bromo-1-oxo-indan-4-ylméthylphosphonate de diethyle sous forme d'une huile jaune [RMN Spectre 1H dans DMSO-d6, T≈300K, δ en ppm (250 Mhz) : 1 ,20 (6H, m, 2 CH3), 3,40 et 3,90 (1 H chacun, m, CH2), 3,48 (2H, d, J=15Hz, PCH2), 4,00 (4H, m, OCH2), 5,10 (1 H, dd, J=6 et 2Hz, CHBr), 7,50 O H, t, J=7Hz, CH arom.), 7,70 (2H, d, J=7Hz, 2 CH arom.)].
Le 1 -oxo-indan-4-ylméthylphosphonate de diethyle peut être préparé de la manière suivante : on chauffe à reflux un mélange de 0,5 g de 4- (bromométhyQindan-1 -one, 0,9 g de phosphate de triéthyle et 5 ml de xylène pendant 5 heures. Le milieu réactionnel est concentré au rotavapor, puis le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-éther de pétrole (85-15 en volumes). On obtient 0,4 g de (2- bromo-1-oxo-indan-4-yl)méthylphosphonate de diethyle sous forme d'une huile incolore [RMN Spectre 1 H dans DMSO-d6, T=300K, δ en ppm (250 Mhz) : 1 ,20 (6H, t, J=6Hz, 2 CH3), 2,70 (2H, m, CH2CO), 3,20 (2H, m, CH2), 3,38 (2H, d, J=22Hz, PCH2), 4,00 (2H, q, J=6Hz, OCH2), 7,45 O H, t, J=7Hz, CH arom.), 7,60 (2H, m, 2 CH arom.)].
La 4-(bromométhyl)indan-1 -one peut être préparée selon Agric Biol. Chem. 42(7), 1365-73 0978).
EXEMPLE 11
A une solution de 2,9 g de 1 -(4-carbéthoxyméthyl-1 -oxo-indane-2-yl)-4-(4- carbéthoxyphényl)imidazole-2-carboxylate d'éthyle dans 25 ml d'acide acétique on ajoute 4,38 g d'acétate d'ammonium et le mélange est agité pendant 2 heures à l'ébullition puis de nouveau pendant 2 heures après addition de 1 g d'acétate d'ammonium. Après refroidissement à 60°C, l'insoluble est séparé par filtration, lavé 3 fois avec 45 ml au total d'acide acétique, 3 fois avec 90 ml au total d'éther éthylique et séché sous pression réduite (0,5 mm Hg; 0,07 kpa) à 60°C. On obtient ainsi 1 ,8 g de 2-(4- carbéthoxyphényl)-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyra- zine-9-acétate d'éthyle sous forme d'un solide beige se décomposant sans fondre au-dessus de 260°C [Spectre 1 H dans DMSO-d6, T=300K, δ en ppm (300 MHz): 1 ,20 (3H, t, J=6Hz, CH3), 1 ,35 (3H, t, J=6Hz, CH3), 3,85 (2H, s, CH2CO), 4,00 (2H, s, CH2), 4,12 (2H, q, J=6Hz, OCH2), 4,35 (2H, q, J=6Hz, OCH2), 7,25 (1 H, d, J=7Hz, CH arom), 7,40 (1 H, t, J=7Hz, CH arom), 7,85 OH, d, J=7Hz, CH arom), 8,05 et 8,15 (2H chacun, d, J≈7Hz, PhC02H.), 8,70 O H, s, CH imidazole), 12,10 (1 H, s, NHCO)].
Une suspension agitée de 1 ,7 g de 2-(4-carbéthoxyphényl)-4-oxo-4,5- dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-9-acétate d'éthyle dans 40 ml d'une solution aqueuse 6N d'acide chlorhydrique est maintenue à l'ébullition pendant 24 heures. Après refroidissement, l'insoluble est séparé par filtration, lavé 3 fois avec 60 ml au total d'eau distillée et séché sous pression réduite (0,5 mm Hg; 0,07 kPa) à 45°C. 1 ,4 g de produit ainsi obtenu ( sur 1 ,46 g obtenu au total) est dissous dans 15 ml d'une solution aqueuse 1 N de soude et la solution est agitée pendant 16 heures à 20°C. Après addition de 10 ml d'eau distillée, la solution est acidifiée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 10N. L'insoluble apparu est séparé par filtration, lavé 3 fois avec 30 ml au total d'eau distillée, 3 fois avec 30 ml au total d'acétone et séché sous pression réduite ( 0,5 mm Hg; 0,07 kpa) à 60°C. On obtient ainsi 1 ,2 g de chlorhydrate de l'acide 2-(4-carboxyphényl)- 4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-9-acétique sous forme d'un solide beige se décomposant sans fondre au-dessus de 260°C [Spectre 1 H dans DMSO-d6, T=300K, δ en ppm (300 MHz): 3,75 (2H, s, CH2CO), 4,00 (2H, s, CH2), 7,25 (1 H, d, J=7Hz, CH arom), 7,40 (1 H, t, J=7Hz, CH arom), 7,80 O H, d, J=7Hz, CH arom), 8,05 et 8,15 (2H chacun, d, J=7Hz, PhC02Et), 8,70 0 H, s, CH imidazole), 12,50 (1 H, s, NHCO)].
Le 1 -(4-carbéthoxyméthyl-1 -oxo-indane-2-yl)-4-(4-carbéthoxyphényl)imida- zole-2-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 1,87 g de 4(5)-(4-carbéthoxyphényl)-1 H-imidazole-2-carboxylate d'éthyle dans 50 ml d'acétone on ajoute 4,48 g de carbonate de potassium. Le mélange agité est chauffé à l'ébullition puis on ajoute goutte à goutte en 5 minutes une solution de 2,07 g de (2- bromo-1-oxo-indane-4-yl)acétate d'éthyle dans 15 ml d'acétone. L'agitation à l'ébullition est poursuivie pendant 3 heures et, après refroidissement à 20°C, l'insoluble est éliminé par filtration et le filtat est concentré à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 40°C. Le produit obtenu est chromatographie sur une colonne de gel de silice neutre en éluant avec de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 2,9 g de 1-(4- carbêthoxyméthyl-1-oxo-indane-2-yl)-4-(4-carbéthoxyphényl)imidazole-2- carboxylate d'éthyle sous la forme d'une meringue brun clair (Rf = 0,8; chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant: acétate d'éthyle).
EXEMPLE 12
Une suspension agitée de 1 g de 2-(3-cyanophényl)-4-oxo-4,5-dihydro-10H- imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-9-acétate d'éthyle dans 50 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique concentrée est maintenue à l'ébullition pendant 48 heures. Après refroidissement, l'insoluble est séparé par filtration, lavé 3 fois avec 30 ml au total d'eau distillée et séché sous pression réduite (0,5 mm Hg; 0,07 kPa) à 60°C. On obtient ainsi 0,8 g de chlorhydrate de l'acide 2-(3-carboxyphényl)-4-oxo-4,5-dihydro-10H- imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-9-acétique sous forme d'une poudre beige se décomposant sans fondre au dessus de 260°C [Spectre 1 H dans DMSO-d6, T=300K, δ en ppm (300 MHz): 3,80 (2H, s, CH2CO), 4,00 (2H, s, CH2), 7,30 (1 H, d, J=7Hz, CH arom), 7,40 (1 H, t, J=6Hz, CH arom), 7,65 O H, t, J=6Hz, CH arom), 7,88 (1 H, d, J=7Hz, CH arom), 8,00 et 8,25 O H chacun, d, J=6Hz, 2 CH arom), 8,62 et 8,88 (1 H chacun, s, 2 CH arom), 12,80 (1 H, s, NHCO)].
Le 2-(3-cyanophényl)-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-9-acétate d'éthyle peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 4,8 g de 1-(4-carbéthoxyméthyl-1 -oxo-indane-2-yl)-4-(3- cyanophényl)imidazole-2-carboxylate d'éthyle dans 50 ml d'acide acétique on ajoute 8,08 g d'acétate d'ammonium et le mélange est agité pendant 3 heures a l'ébullition puis de nouveau pendant 2 heures après addition de 2,4 g d'acétate d'ammonium. Après refroidissement à 20°C, l'insoluble est séparé par filtration, lavé 2 fois avec 20 ml au total d'acide acétique, 3 fois avec 60 ml au total d'éther éthylique et séché sous pression réduite (0,5 mm Hg; 0,07 kpa) à 50°C. On obtient ainsi 2,76 g de 2-(3-cyanophényl)-4-oxo- 4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-9-acétate d'éthyle sous forme d'une poudre grise se décomposant sans fondre au-dessus de 260°C [Spectre 1 H dans DMSO-d6, T=300K, δ en ppm (300 MHz): 1 ,20 (3H, t, J=6Hz, CH3), 3,87 (2H, s, CH2CO), 4,00 (2H, s, CH2), 4,13 (2H, q, J=6Hz, OCH2), 7,25 (1 H, d, J=7Hz, CH arom), 7,40 et 7,70 (1 H chacun, t, J=7Hz, 2 CH arom), 7,80 (2H, d, J=7Hz, 2 CH arom), 8,33 (1 H, d, J=7Hz, CH arom), 8,42 OH, s, CH arom), 8,72 OH, s, CH imidazole)].
Le 1 -(4-carbéthoxyméthyl-1 -oxo-indane-2-yl)-4-(3-cyanophényl)imidazole-2- carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 3,32 g de 4(5)-(3-cyanophényl)-1 H-imidazole-2-carboxylate d'éthyle dans 100 ml d'acétone on ajoute 8,97 g de carbonate de potassium. Le mélange agité est chauffé à l'ébullition puis on ajoute goutte à goutte en 5 minutes une solution de 4,15 g de (2- bromo-1-oxo-indane-4-yl)acétate d'éthyle dans 30 ml d'acétone. L'agitation à l'ébullition est poursuivie pendant 4 heures, l'insoluble est éliminé par filtration à chaud et le filtat est concentré à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 40°C. Le produit obtenu est chromatographie sur une colonne de gel de silice neutre en éluant avec de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 4,86 g de 1 -(4-carbéthoxyméthyl-1-oxo- indane-2-yl)-4-(3-cyanophényl)imidazole-2-carboxylate d'éthyle sous la forme d'une meringue brune [Spectre "Η dans DMSO-d6, T=300K, δ en ppm (300 MHz): 1 ,15 (6H, t, J=6Hz, 2 CH3), 3,30 et 3,80 (1 H chacun, m, CH2), 3,85 (2H, s, CH2CO), entre 4,05 et 4,30 (4H, m, 2 OCH2), 5,95 (1H, m, NCH), entre 7,50 et 7,90 (5H, m, 5 CH arom), 8,20 0 H, d, J=6Hz, CH arom.), 8,25 (1 H, s, CH arom), 8,30 (1 H, s, H imidazole)].
Le 4(5)-(3-cyanophényl)-1 H-imidazole-2-carboxylate d'éthyle peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 3,45 g de thiooxamate d'éthyle dans 130 ml de chlorure de méthylène on ajoute goutte à goutte à 20°C en 10 minutes une solution de 7,4 g de tétrafluoborate de triéthyloxonium dans 25 ml de chlorure de méthylène. Le mélange est agité pendant 16 heures à une température voisine de 20°C puis concentré à sec sous pression réduite ( 15 mm Hg; 2 kPa) à 45°C. Le produit obtenu (8,9 g) est dissous dans 25 ml d'acide acétique et on ajoute 5,1 g de chlorhydrate de 3-glycylbenzonitrile puis 4,26 g d'acétate de sodium anhydre. Le mélange est agité pendant 3 heures 30 minutes à 95°C puis est concentré à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 50°C. Le produit obtenu est mis en suspension 2 fois dans 100 ml au total de chlorure de méthylène et, après filtration, les filtats sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (15 mm hg; 2 kpa) à 50°C. Le produit obtenu est dissous dans 300 ml d'acétate d'éthyle bouillant et, après filtation à chaud de la solution, refroidissement et conservation pendant 1 heure à une température voisine de 5°C, les cristaux apparus sont séparés par filtration et séchés. On obtient ainsi 3,3 g de 4(5)- (3-cyanophényl)-1 H-imidazole-2-carboxylate d'éthyle fondant à 176°C.
Le chlorhydrate de 3-glycylbenzonitriIe peut être préparé selon la méthode décrite dans le brevet européen 52442.
EXEMPLE 13
A une solution de 2,15 g de 1-(4-carbéthoxyméthyl-1-oxo-indane-2-yl)-4-(2- carbéthoxyphényl)imidazole-2-carboxylate d'éthyle dans 25 ml d'acide acétique on ajoute 3,07 g d'acétate d'ammonium et le mélange est agité pendant 4 heures 30 minutes à l'ébullition puis concentré à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 50°C. Le produit obtenu est dissous dans 100 ml de chlorure de méthylène et la solution est lavée 3 fois avec 150 ml au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée à sec sous pression réduite 05 mm Hg; 2 kPa) à 50°C. Le produit obtenu est lavé 4 fois avec 200 ml au total d'éther éthylique et séché sous pression réduite ( 0,5 mm Hg; 0,07 kpa) à 60°C. On obtient ainsi 1 ,4 g de 2-(2-carbéthoxyphényl)-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-9-acétate d'éthyle sous forme d'une poudre grise se décomposant sans fondre au-dessus de 260°C [Spectre 1 H dans DMSO-d6, T=300K, δ en ppm (250 MHz): 1 ,15 (3H, t, J=6Hz, CH3), 1 ,25 (3H, t, J=6Hz, CH3), 3,87 (2H, s, CH2CO), 4,00 (2H, s, CH2), 4,15 (2H, q, J=6Hz, OCH2), 4,27 (2H, q, J=6Hz, OCH2), 7,25 (1 H, d, J=7Hz, CH arom), 7,42 et 7,50 O H chacun, t, J=7Hz, 2 CH arom), 7,65 (2H, m, 2 CH arom), 7,85 (2H, m, 2 CH arom), 8,30 O H, s, CH imidazole), 12,50 O H, s, NHCO)].
Une solution agitée de 1 ,3 g de 2-(2-carbéthoxyphényl)-4-oxo-4,5-dihydro- 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-9-acétate d'éthyle dans 45 ml d'une solution aqueuse 12N d'acide chlorhydrique est maintenue â l'ébullition pendant 64 heures. Après refroidissement, l'insoluble est séparé par filtration, lavé 3 fois avec 45 ml au total d'eau distillée et séché sous pression réduite (0,5 mm Hg; 0,07 kPa) à 45°C. On obtient ainsi 0,9 g de chlorhydrate de l'acide 2-(2-carboxyphényl)-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-9-acétique sous forme d'un solide gris foncé se décomposant sans fondre au-dessus de 260°C [Spectre 1 H dans DMSO-d6, T=300K, δ en ppm (250 Mhz): 3,75 (2H, s, CH2), 4,05 (2H, s, CH2), 7,25 0 H, d, J=7Hz, CH arom.), 7,40 (1 H, t, J=7Hz, CH arom.), entre 7,50 et 8,10 (5H, m, 5 CH arom.), 8,45 (1 H, s, CH imidazole), 13,00 (1 H, s large, NHCO)].
Le 1-(4-carbéthoxyméthyl-1-oxo-indane-2-yl)-4-(2-carbéthoxyphényl)imida- zole-2-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 1 ,55 g de 4(5)-(2-carbéthoxyphényl)-1 H-imidazole-2-carboxylate d'éthyle dans 50 ml d'acétone on ajoute 4,14 g de carbonate de potassium. Le mélange agité est chauffé à l'ébullition puis on ajoute goutte à goutte en 5 minutes une solution de 1 ,8 g de (2- bromo-1 -oxo-indane-4-yl)acétate d'éthyle dans 15 ml d'acétone. L'agitation à l'ébullition est poursuivie pendant 3 heures 30 minutes et, après refroidissement à 20°C, l'insoluble est éliminé par filtration et le filtat est concentré à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 40°C. Le produit obtenu est chromatographie sur une colonne de gel de silice neutre en éluant avec un mélange chlorure de méthylène- acétate d'éthyle (80-20 en volumes). On obtient ainsi 2,28 g de 1 -(4- carbéthoxyméthyl-1-oxo-indane-2-yl)-4-(2-carbéthoxyphényl)imidazole-2- carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile épaisse orange [Spectre "Η dans DMSO-d6, T=300K, δ en ppm (300 MHz): 1 ,10 (9H, m, 3 CH3), 3,30 et 3,75 O H chacun, m, CH2), 3,80 (2H, s, CH2CO), entre 4,00 et 4,30 (6H, m, 3 OCH2), 5,85 0 H, m, CH), entre 7,30 et 7,70 (7H, m, 7 CH arom), 7,85 (1 H, s, H imidazole)].
EXEMPLE 14
A une solution de 2,1 g de 2-(2,4-diéthoxycarbonyl-imidazol-1-yl)-4- benzènesulfonamidocarbonylméthyl-indan-1 -one et de 55 ml d'acide acétique, on ajoute sous agitation 3 g d'acétate d'ammonium. Le milieu réactionnel est porté à l'ébullition pendant 3 heures puis refroidi et versé dans un mélande de 60g de glace et 60 ml d'eau distillée. La suspension ainsi obtenue est filtrée sur verre fritte, lavée par deux fois 20 ml d'eau, 10 ml d'acétone et séchée sous pression réduite à 53°C. On obtient ainsi 0,92 g de 9-benzènesulfonamidocarbonylméthyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]- indéno[1 ,2-e]-pyrazine-2-carboxylate d'éthyle sous forme de solide gris fondant au dessus de 260°C (Analyse C24H2QN406SI : % calculé C : 58,53, H : 4,09, N : 11 ,38, S : 6,54; % trouvé C : 58,3, H : 4,1 , N : 11 ,5, S : 6,9).
A une suspension de 0,6 g de 9-benzènesulfonamidocarbonylméthyl-4-oxo- 4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]-indéno[1 ,2-e]-pyrazine-2-carboxylate d'éthyle dans 60 ml de dioxanne et 1 ,8 ml d'eau distillée, on ajoute goutte à goutte 5 ml de soude aqueuse 1 N. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant 20 heures, filtré sur verre fritte et le solide ainsi obtenu est lavé par deux fois 10 ml de dioxanne, séché à l'air, puis dissout dans 20 ml d'eau distillée. A cette solution est ajouté 0,1 g de noir animal. Après filtration sur papier , le filtrat est acidifié à pH voisin de 3-4 avec 3,5 ml d'acide chlorhydrique 1 N. Après avoir laissé reposer à une température voisine de 20°C, la suspension est filtrée sur verre fritte. Le solide ainsi obtenu est lavé par 3 fois 10 ml d'eau et 10 ml d'acétone puis séché sous pression réduite à 50°C. On obtient ainsi 0,28 g d'un solide beige clair. Le filtrat est concentré sous pression réduite à 48°C et permet d'obtenir 0,07 g d'un solide blanc. Ces deux solides sont mis en suspension dans 35 ml de dioxanne et 1 ml d'eau distillée, à laquelle sont ajoutés goutte à goutte en maintenant la température à 20°C, 2,5 ml de soude 1 N. Après 18 heures d'agitation, le milieu réactionnel est filtré sur verre fritte et le solide résultant est lavé par 2 fois 10 ml de dioxanne, séché à l'air puis dissout dans 10 ml d'eau distillée. A cette solution est ajoutée 2,1 ml d'acide chlorhydrique 1 N en maintenant la température à 20°C. Après avoir laissé agité pendant 3 heures, la suspension est filtrée sur verre fritte, lavée par 2 fois 5 ml d'eau distillée et séchée sous pression réduite à 50°C. On obtient ainsi 0,28 g d'acide 9- benzènesulfonamidocarbonylméthyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]- indéno[1 ,2-e]-pyrazine-2-carboxylique sous forme d'un solide beige fondant au dessus de 260°C (Analyse C22H-|6N4θ6Sι , 1 ,94 H20 % calculé C : 56,90, H : 3,47, N : 12,06, S : 6,90; % trouvé C : 56,4, H : 2,8, N : 11 ,9, S : 6,6).
La 2-(2,4-diéthoxycarbonyl-imidazol-1-yl)-4-benzènesulfonamidocarbo- nylméthyl-indan-1 -one peut être obtenue de la manière suivante : d'une part, à une suspension de 2,4 g de 1-[4-(carboxyméthyl)-1-oxo-indan-2-yl]- imidazole-2,4-dicarboxylate de diethyle dans 25 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute par portions 1 ,95 g de 1 ,1 '-carbonyl-diimidazole et le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à une température voisine de 20°C pendant 1 heure 30 minutes. On obtient ainsi une solution A. D'autre part, à une suspension refroidie à 0°C de 0,36 g d'hydrure de sodium à 80% et de 5 ml de tétrahydrofuranne sous atmosphère d'argon, on ajoute goutte à goutte une solution de 1 ,9 g de benzènesulfonamide dans 15 ml de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est alors ramené à une température voisine de 20°C et agité pendant 1 heure. Ce milieu est à nouveau refroidi à 0°C, et on ajoute alors goutte à goutte la solution A en maintenant la température à 0°C. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à cette température pendant 15 minutes puis ramené à une température voisine de 20°C et agité pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est versé dans un mélange de 100 g de glace et 100 ml d'eau et repris par deux fois 100 ml de dichlorométhane. La phase aqueuse est acidifiée jusqu'à pH voisin de 4 avec 4 ml d'acide acétique. Cette phase est extraite par trois fois 100 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées par deux fois 100 ml d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur papier et concentrées sous pression réduite à 45°C. Le résidu solide ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant. On obtient ainsi 2,1 g de 2-(2,4-diéthoxycarbonyl-imidazol-1-yl)-4- benzènesulfonamido-carbonylméthyl-indan-1-one sous forme de solide crème utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
Le 1 -[4-(carboxyméthyl)-1 -oxo-indan-2-yl]-imidazole-2,4-dicarboxylate de diethyle peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 75 ml de dioxanne chlorhydrique 6,5 N, on ajoute par portions 6,5 g de 1-[4-(tert- butoxycarbonylméthyl)-1 -oxo-indan-2-yl]-imidazole-2,4-dicarboxylate de diethyle et on maintient I' agitation pendant une heure à une température voisine de 20°C. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite à 43°C et le résidu huileux ainsi obtenu est agité pendant 2 heures en présence de 150 ml d'éther diéthylique. La suspension ainsi obtenue est filtrée sur verre fritte, lavée par deux fois 25 ml d'éther diéthylique et séchée à l'air. On obtient ainsi 5,1 g de 1-[4-(carboxyméthyl)-1-oxo-indan-2-yl]- imidazole-2,4-dicarboxylate de diethyle sous forme de solide crème fondant à 180°C.
Le 1 -[4-(tert-butoxycarbonylméthyl)-1 -oxo-indan-2-yl]-imidazole-2,4- dicarboxylate de diethyle peut être obtenu de la manière suivante : une suspension de 3,1 g d'imidazole-2,4-dicarboxylate de diethyle, de 11 g de carbonate de potassium et de 90 ml d'acétone est portée sous agitation au reflux. On ajoute alors goutte à goutte en dix minutes, une solution de 5,2 g de (2-bromo-1-oxo-indane-4-yl)acétate de tertiobutyle dans 60 ml d'acétone. Après 4 heures d'agitation au reflux, le milieu réactionnel est refroidi et concentré sous pression réduite à 40°C. Le résidu solide brun ainsi obtenu est ensuite repris par 600 ml d'eau distillée et 600 ml de dichlorométhane. Après décantation, la phase aqueuse est reprise par deux fois 600 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées par 600 ml d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur papier et concentrées sous pression réduite à 35°C. On obtient ainsi 6,6 g de 1 -[4- (tert-butoxycarbonylméthyl)-1-oxo-indan-2-yl]-imidazole-2,4-dicarboxylate de diethyle sous forme de solide marron clair fondant à 175°C. Le (2-bromo-1 -oxo-indane-4-yl)acétate de tertiobutyle peut être obtenu de la manière suivante : une suspension de 9,6 g d' acide (2-bromo-1 -oxo-indane- 4-yl)acétique dans 175 ml de toluène est portée sous agitation à 80°C jusqu'à dissolution. A cette température, 31 ml de N,N-diméthylformamide-di- tert-butyl-acétal sont ajoutés goutte à goutte en 10 minutes et on maintient l'agitation pendant 15 minutes. Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé sur 700 ml d'eau distillée et 480 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés. Après décantation, la phase organique est lavée par deux fois 300 ml de solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium puis par deux fois 300 ml d'eau distillée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur papier et concentrée sous pression réduite à 40°C. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur silice avec du dichlorométhane comme éluant. On obtient ainsi 4,2 g de (2-bromo-1-oxo-indane-4-yl)acétate de tertiobutyle sous forme d'un solide jaune fondant à 64°C.
L'acide (2-bromo-1 -oxo-indane-4-yl)acétique peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 38 g d'acide (1-oxo-indane-4-yl)acétique dans 800 mi d'acide acétique sont ajoutés 4 ml d'acide bromhydrique à 47%. A cette solution refroidie à une température voisine de 15 °C, sont ajoutés goutte à goutte et en 10 minutes, 11 ml de brome puis le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant une heure à une température voisine de 15°C. On laisse revenir le milieu réactionnel à une température voisine de 20°C et poursuit la réaction pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est versé dans un mélange de 800 g de glace et 800 ml d'eau puis filtré sur verre fritte. Le filtrat est repris par trois fois 800 ml de dichlorométhane et les phases organiques réunies sont lavées par deux fois 800 ml d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur papier et concentrées sous pression réduite à 50°C. Le résidu solide ainsi obtenu est trituré dans 240 ml d'éther diisopropylique, filtré sur verre fritte et séché à l'air. On obtient ainsi 45,4 g d'acide (2-bromo-1-oxo-indane-4-yl)acétique sous forme de solide crème fondant à 120°C.
EXEMPLE 15
Le 9-méthylsulfonamidocarbonylméthyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2- a]-indéno[1 ,2-e]-pyrazine-2-carboxylate d'éthyle peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 1 ,45 g de 2-(2,4-diéthoxycarbonyl- imidazol-1-yl)-4-méthylsulfonamidocarbonylméthyl-indan-1 -one et de 50 ml d'acide acétique, on ajoute sous agitation 2,34 g d'acétate d'ammonium. Le milieu réactionnel est maintenu à l'ébullition pendant 4 heures puis refroidi et filtré sur verre fritte. Le résidu solide est lavée par deux fois 15 ml d'acide acétique, deux fois 25 ml d'eau, 25 ml d'acétone et séché sous pression réduite à 60°C. On obtient ainsi 0,8 g de 9-méthylsulfonamido- carbonylméthyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]-indéno[1 ,2-e]-pyrazi- ne-2-carboxylate d'éthyle sous forme de solide beige fondant au dessus de 260°C (R< = 0,38 chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : chloroforme/méthanol/ammoniaque : 12/6/1)].
L'acide 9-méthylsulfonamidocarbonylméthyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H- imidazo[1 ,2-a]-indéno[1 ,2-e]-pyrazine-2-carboxylique peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 0,48 g de 9-méthylsulfonamido- carbonylméthyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]-indéno[1 ,2-e]-pyrazine -2-carboxylate d'éthyle, de 45 ml de dioxanne et de 1 ,3 ml d'eau distillée, on ajoute goutte à goutte 4,4 ml de soude aqueuse 1 N. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant 20 heures, filtré sur verre fritte et le solide ainsi obtenu est lavé par deux fois 20 ml de dioxanne, séché à l'air, puis sous pression réduite à 60°C. On obtient ainsi sous forme de sel disodique 0,46 g d'acide 9-méthylsulfonamidocarbonylméthyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo [1 ,2-a]-indéno[1 ,2-e]-pyrazine-2-carboxylique sous forme d'un solide rose fondant au dessus de 260°C (Analyse Ci7Hι2N4θ6S-| Na2, 6,21 H20, 0,49 C4H802 % calculé C : 45,75, H : 2,71 , N : 12,55, S : 7,18; % trouvé C : 45,7, H : 2,3, N : 12,5, S : 7,2).
La 2-(2,4-diéthoxycarbonyl-imidazol-1-yl)-4-méthylsulfonamidocarbonyl- méthyl-indan-1-one peut être obtenue de la manière suivante : à une suspension de 2,6 g de 1-[4-(carboxyméthyl)-1-oxo-indan-2-yl]-imidazole-2,4- dicarboxylate de diethyle dans 65 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute par portions 1 ,61 g de 1 ,1 '-carbonyl-diimidazole et le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à une température voisine de 20°C pendant 30 minutes puis au reflux pendant 30 minutes. Après retour à une température voisine de 20°C, on ajoute au milieu réactionnel 0,61 g de méthylsulfonamide et dix minutes plus tard une solution de 0,98 g de 1 ,8- diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène dans 25 ml de tétrahydrofuranne. On maintient sous agitation pendant 18 heures puis le milieu réactionnel est versé dans 433 ml d'acide chlorhydrique 1 N. A la solution obtenue, on ajoute 220 ml d'acétate d'éthyle et la phase aqueuse est extraite par 3 fois 110 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par 110 ml d'eau distillée, séchées sur sulfate de sodium, filtrées sur papier et concentrées sous pression réduite à 40°C. Le résidu solide ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur silice avec un mélange dichlorométhane- méthanol (9-1 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 1 ,45 g de 2-(2,4- diéthoxycarbonyl-imidazol-1 -yl)-4-méthylsulfonamidocarbonylméthyl-indan-1 - one sous forme de meringue gris-rose fondant vers 139°C (pâteux).
Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de for¬ mule (I) ou un sel d'un tel composé, à l'état pur ou sous forme d'une com¬ position dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, sac¬ charose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharma¬ ceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glyeérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces com- positions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le pro¬ pylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de composi¬ tions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthy- lèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulière¬ ment utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions qui requiè¬ rent l'administration d'un antagoniste du récepteur AMPA ou d'un antagoniste du récepteur NMDA. Ces composés sont notamment utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies et en particulier l'ischémie cérébrale, les effets dus à une anoxie, l'évolution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER et autres démences, de la sclérose latérale amyotrophique ou d'autres maladies du motoneurone, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse, de la maladie de PARKINSON, vis-à-vis des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, les traumatismes cérébraux ou spinaux, les traumatismes liés à la dégénérescence de l'oreille interne ou de la rétine, du tinnitus, de l'anxiété, de la dépression, de la schizophrénie, du syndrome de TOURETTE, des encéphalopathies hépatiques, des troubles du sommeil, des désordres du déficit attentionnel, des troubles des conditions hormonales (excès de la sécrétion de HG ou HL, sécrétion de corticostérone), en tant qu'analgésiques, antiinflammatoires, antianorexiques, antimigraineux, antiémétiques et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA ou AMPA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que les méningites et encéphalites virales, le SIDA, la rage, la rougeole et le tétanos, pour la prévention, la tolérance et la dépendance des symptômes d'abstinence aux drogues, à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés, barbituriques, amphétamine et benzodiazépines, dans le traitement des déficits liés à des anomalies mitochondriales telles que la myopathie mitochondriale, le syndrome de LEBER, l'encéphalopathie de WERNICKE, le syndrome de RETT, l'homocystéinémie, l'hyperprolinémie, l'hydroxybutirique- aminoacidurie, l'encéphalopathie saturnine (intoxication chronique au plomb) et la déficience en sulfite oxydase.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 10 mg et 100 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires al¬ lant de 5 mg à 50 mg de substance active.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention : EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- Composé de formule (I) 50 mg
- Cellulose 18 mg
- Lactose 55 mg - Silice colloïdale 1 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 10 mg
- Talc 10 mg - Stéarate de magnésium 1 mg
EXEMPLE B
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- Composé de formule (I) 50 mg
- Lactose 104 mg
- Cellulose 40 mg
- Polyvidone 10 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 22 mg - Talc 10 mg
- Stéarate de magnésium 2 mg
- Silice colloïdale 2 mg
- Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s. p. 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg
EXEMPLE C
On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- Composé de formule (I) 10 mg
- Acide benzoïque 80 mg - Alcool benzylique 0,06 ml
- Benzoate de sodium 80 mg
- Ethanol à 95 % 0,4 ml
- Hydroxyde de sodium 24 mg
- Propylène glycol 1 ,6 ml - Eau q.s.p. 4 ml

Claims

REVENDICATIONS
1 - Composés de formule
Figure imgf000058_0001
dans laquelle,
R représente un atome d'hydrogène ou un radical -COOH, -alk-COOH, -P03H2, -CH2-P03H2, -CH=CH-COOH ou phényle substitué par un radical carboxy,
R1 représente un radical -alk-CN, -alk-COOH, -alk-Het, -alk-P03H2 ou -alk-CO-NH-S02R2,
R2 représente un radical alkyle ou phényle,
alk représente un radical alkyle,
Het représente un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 1 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisi parmi O, S, N, l'hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plu- sieurs radicaux alkyle, phényle ou phénylalkyle,
étant entendu que lorsque R représente un atome d'hydrogène ou un radical -COOH ou -P03H2, R-, ne peut pas représenter -alk-COOH
et étant entendu que les radicaux alkyle contiennent 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée,
leurs isomères, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères et leurs sels. 2- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels le substituant R, est en position -8 ou -9.
3 - Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels Het représente un cycle tétrazole-5-yle.
4 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on cyclise, soit en présence d'acétate d'ammonium, soit en présence d'ammoniac, soit en présence d'acétate d'ammonium et d'ammoniac un dérivé de formule :
Figure imgf000059_0001
dans laquelle Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical -COOalk, -alk-COOalk', -PO(Oalk)2, -CH2-PO(Oalk)2) -CH=CH-COOalk' ou phényle substitué par un radical alcoxycarbonyle, Rb représente un radical -alk-CN, -alk-COOalk', -alk-PO(Oalk')2, -alk-CO-NH-S02R2 ou -alk-Het, alk et alk' représentent un radical alkyle, R2 et Het ont les mêmes significations que dans la formule (I), puis hydrolyse, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
5 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 3 caractérisé en ce que l'on cyclise, soit en présence d'acétate d'ammonium, soit en présence d'ammoniac, soit en présence d'acétate d'ammonium et d'ammoniac un dérivé de formule :
dans laquelle Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical -COOalk, -alk-COOalk', -PO(Oalk)2, -CH2-PO(Oalk)2, -CH=CH-COOalk ou phényle substitué par un radical alcoxycarbonyle, Rb représente un radical -alk-Het pour lequel Het représente un radical tétrazolyle-5-yle dont le tétrazole est substitué en position -1 ou -2 par un radical benzyle puis débenzyle et hydrolyse, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
6 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical -alk-COOH dans lequel alk est un radical alkyle contenant 2 atomes de carbone en chaîne droite caractérisé en ce que l'on hydrogène un composé de formule (I) correspondant pout lequel R représente un radical -CH≈CH-COOH, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
7 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical phényle substitué par un radical carboxy caractérisé en ce que l'on hydrolyse un dérivé correspondant pour lequel le radical phényle est substitué par un radical cyano, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
8 - Médicaments contenant en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1.
9 - Médicaments contenant en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 2.
10 - Médicaments contenant en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 3. 11 - Composés de formule :
Ra
HN^N
COOalk
dans laquelle alk représente un radical alkyle et Ra représente un radical -alk-COOalk', -CH2-PO(Oalk)2, phényle substitué par un radical alcoxycarbonyle, -CH=CH-COOalk', ou -CH=CH-CHO dans lesquels alk et alk' représentent des radicaux alkyle.
12 - Procédé de préparation des composés selon la revendication 11 pour lesquels Ra représente un radical -alk-COOalk', -CH2-PO(Oalk)2 ou phényle substitué par un radical alcoxycarbonyle caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé H2N-CH2-CO-Rf sous forme d'un sel avec un acide minéral et dans lequel Rf représente un radical -alk-COOalk', -CH2-PO(Oalk)2 ou phényle substitué par un radical alcoxycarbonyle, sur un dérivé alkOOC-C(=NH)-Salk',BF4H dans lequel alk et alk' représentent des radicaux alkyle et isole le produit.
13 - Procédé de préparation des composés selon la revendication 11 pour lesquels Ra représente un radical -CH=CH-COOalk' caractérisé en ce que l'on fait réagir un alcool aliphatique (1 -6C en chaîne droite ou ramifiée) en présence d'acide persulfurique sur un dérivé de formule :
Figure imgf000061_0001
COOalk
dans laquelle alk représente un radical alkyle puis isole le produit.
14 - Procédé de préparation des composés selon la revendication 11 pour lesquels Ra représente un radical -alk(2C en chaîne droite)-COOalk' dans lequel alk' et alk représentent un radical alkyle caractérisé en ce que l'on hydrogène un dérivé de formule :
Figure imgf000062_0001
COOalk
dans laquelle alk et alk' représentent un radical alkyle et isole le produit.
15 - Procédé de préparation des composés selon la revendication 11 pour lesquels Ra représente un radical -CH=CH-CHO caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule :
Figure imgf000062_0002
dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un radical alcoxy avec un acide minéral ou un acide organique puis avec un alcool aliphatique (1- 6C) et isole le produit.
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