WO1997008154A1 - Verfahren zur herstellung von chinazolinderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von chinazolinderivaten Download PDF

Info

Publication number
WO1997008154A1
WO1997008154A1 PCT/EP1996/003632 EP9603632W WO9708154A1 WO 1997008154 A1 WO1997008154 A1 WO 1997008154A1 EP 9603632 W EP9603632 W EP 9603632W WO 9708154 A1 WO9708154 A1 WO 9708154A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
chloro
anthranilic acid
tetrahydro
Prior art date
Application number
PCT/EP1996/003632
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Theodor Papenfuhs
Ralf Pfirmann
Stefan Krause
Doris Neumann-Grimm
Original Assignee
Clariant Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Clariant Gmbh filed Critical Clariant Gmbh
Priority to US09/029,723 priority Critical patent/US6001831A/en
Priority to DE59603876T priority patent/DE59603876D1/de
Priority to EP96928474A priority patent/EP0847392B1/de
Priority to JP9509791A priority patent/JPH11511441A/ja
Priority to DK96928474T priority patent/DK0847392T3/da
Publication of WO1997008154A1 publication Critical patent/WO1997008154A1/de
Priority to GR20000400212T priority patent/GR3032516T3/el

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a new process for the preparation of 1, 2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-1-ylacetic acid derivatives.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 independently of one another are hydrogen, halogen, NO 2 , (C r C 6 ) alkoxy, (C r C 6 ) alkyl, halogen-substituted (C r C 6 ) alkyl
  • R 5 is hydrogen, (CpCg) alkyl, phenyl, where the alkyl or phenyl radical can also be substituted with halogen atoms, characterized in that an anthranilic acid derivative of the formula
  • R 1 to R 5 have the meaning mentioned above and R 6 represents hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl or phenyl, where the alkyl or phenyl radical can also be substituted by halogen atoms, reacted with a metal cyanate and hydrogen chloride in the presence of an inert solvent .
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 are hydrogen, fluorine, chlorine, (C r C 4 ) alkoxy, (C r C 4 ) alkyl, chlorine- or fluorine-substituted (C r C 4 ) alkyl and R 5 , R 6 are hydrogen, (C r C 4 ) alkyl or phenyl.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 are hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or ethyl and R 5 , R 6 are hydrogen, methyl or ethyl.
  • the anthranilic acid can be in dissolved form or as a suspension.
  • Solvents or mixtures of these solvents can be used.
  • Reaction conditions show no reaction, e.g. Sulfolane, dimethyl sulfoxide,
  • the concentration of anthranilic acid in the solvent is between 1 and 1
  • Alkali and alkaline earth metal cyanates can also be used as metal cyanates, too
  • the metal cyanates can be used together with the
  • Hydrogen chloride can be added in gaseous form or as a non-aqueous solution in one portion, in several portions or continuously, the continuous introduction of hydrogen chloride until the end of the reaction is advantageous.
  • the reactants metal cyanate, hydrogen chloride and anthranilic acid can be added to the reaction in any order, the introduction of anthranilic acid and metal cyanate and the subsequent metering of hydrogen chloride or the addition of hydrogen chloride and anthranilic acid and the subsequent metering of metal cyanate or the presentation of potassium cyanate and hydrogen chloride are advantageous and dosing anthranilic acid or combination thereof.
  • the reaction temperature is between the fixed point of the solvent and 150 ° C, advantageously between 0 and 100 ° C, particularly advantageously between 20 and 75 ° C.
  • the reaction times are between 15 min and 24 h, advantageously between 1 and 15 h, particularly advantageously between 2 and 10 h.
  • the reaction can be carried out under negative, positive or normal pressure, and it is advantageous to carry out the reaction under normal pressure.
  • the comparative example demonstrates that the smooth course of the reaction is particularly surprising. It shows that the reaction cannot be catalyzed by acids in general, but that the choice of the acid HCl is of crucial importance.
  • the synthesis of the anthranic acids with the general formula (II) is described in the German patent application file number 195 32 054.9 and DRP 1 191 1.
  • Example 1 illustrate the invention without restricting it.
  • Hydrogen chloride is passed into a mixture of 20 ml of sulfone and 1.6 g of potassium cyanate at 25 ° C. until saturated. Then 1 g of N-carboxymethylene-4-chloroanthranilic acid is added and heated to 50 ° C. After three hours, an HPLC analysis shows complete conversion to 1, 2, 3, 4-tetrahydro-7-chloro-2,4-dioxo-quinazolin-1-ylacetic acid. M.p .: 278-282 ° C
  • a total of 128 g of potassium cyanate and 144 g of hydrogen chloride are metered into 700 g of sulfolane at 15-20 ° C. over five hours.
  • 14.4 g of hydrogen chloride are first introduced and then 12.8 g of potassium cyanate are added; this process is repeated 10 times until the total amount of hydrogen chloride and potassium cyanate has been added.
  • 17 g of 4-chloro-N- (ethoxycarbonylmethyl) anthranilic acid are added at 45-50 ° C. in 2 hours and the mixture is stirred for a further 15 minutes.
  • the suspension is filtered off and washed with water free from sulfolane and salt. After drying, 121 g (95%) of 1,2,3,4-tetrahydro-7-chloro-2,4-dioxoquinazolin-1-ylacetic acid ethyl ester are obtained.
  • Hydrogen chloride is passed into a mixture of 10 g sulfolane and 1.3 g kaiium cyanate at 20 ° C. until saturated. Then 1 g at 50 ° C.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-chinazolin-1-ylessigsäure-Derivaten der Formel (I), worin R?1, R2, R3, R4¿ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, OH, NO¿2?, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkyl, halogensubstituiertes (C1-C6)Alky, R?5¿ Wasserstoff, (C¿1?-C6)Alkyl, Phenyl, wobei der Alkyl- oder Phenylrest auch mit Halogenatomen substituiert sein kann, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Anthranilsäurederivat der Formel (II), worin R?1 bis R5¿ die oben erwähnte Bedeutung besitzen und R6 für Wasserstoff, (C¿1?-C6)Alkyl oder Phenyl steht, wobei der Alkyl- oder Phenylrest auch mit Halogenatomen substituiert sein kann, mit einem Metallcyanat und Chlorwasserstoff in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umsetzt.

Description

Beschreibung
Verfahren zur Herstellung von Chinazolinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 1 ,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxochinazolin-1-ylessigsäurederivaten.
1 ,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxochinazolin-1-ylessigsäure und deren Derivate sind wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung von Aldose-Reduktase-Hemmern (EP 218 999).
In J. Am. Chem. Soc. (1933), S. 21 13-21 16 wird die Umsetzung von N-Ethylanthranilsäure mit Natriumcyanat und Essigsäure und nachfolgender Zugabe von Natriumhydroxid zu 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-ethyl-2,4-dioxochinazolin beschrieben. Nachteilig an diesem Verfahren ist jedoch die geringe Raumausbeute aufgrund der verdünnten Reaktionsiösung und der sehr große Natriumhydroxidüberschuß.
In Monatsh. Chem. (1987) 1 18; S. 71 -79 wird die Umsetzung von N-(Methoxycarbonylmethyl)anthraniisäuremethylester mit Kaiiumcyanat in Eisessig zu 1 ,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxochinazolin-1 -ylessigsäuremethylester beschrieben. Obwohl 10 Äquivalente Kaiiumcyanat eingesetzt werden, beträgt die Ausbeute jedoch nur 19 %.
Es bestand daher der Bedarf nach einem effizienten Verfahren zur Umsetzung von Anthranilsäuren zu 1 ,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxochinazolin-1- ylessigsäurederivaten.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von 1 ,2,3,4- Tetrahydro-2,4-dioxo-chinazolin-1 -ylessigsäurederivaten der Formel (I)
Figure imgf000004_0001
worin
R1, R2, R3, R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, NO2, (CrC6)Alkoxy, (CrC6)Alkyl, halogensubstituiertes (CrC6)Alkyl
R5 Wasserstoff, (CpCg) Alkyl, Phenyl, wobei der Alkyl- oder Phenylrest auch mit Halogenatomen substituiert sein kann, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Anthranilsäurederivat der Formel
(H)
Figure imgf000004_0002
worin
R1 bis R5 die oben erwähnte Bedeutung besitzen und R6 für Wasserstoff, (C^Cg) Alkyl oder Phenyl steht, wobei der Alkyl- oder Phenylrest auch mit Halogenatomen substituiert sein kann, mit einem Metallcyanat und Chlorwasserstoff in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umsetzt.
Wichtig ist das Verfahren zur Umsetzung von Verbindungen der Formel (II) worin R1, R2, R3, R4 Wasserstoff, Fluor, Chlor, (CrC4)Alkoxy, (CrC4)Alkyl, chlor- oder fluorsubstituiertes (CrC4) Alkyl und R5, R6 Wasserstoff, (CrC4) Alkyl oder Phenyl bedeuten.
Hier sind die Umsetzungen von Verbindungen der Formel (II) von Bedeutung worin R1 , R2, R3, R4 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Ethyl und R5, R6 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten.
Insbesondere wichtig ist das Verfahren auch zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) worin zwei, bevorzugt drei der Reste R1 , R2, R3, R4 für
Wasserstoff stehen.
Von besonderem Interesse ist das Verfahren zur Herstellung von 1 ,2,3,4-
Tetrahydro-7-chloro-2,4-dioxochinazolin-1-ylessigsäure und deren Methyl- und
Ethylester.
Es hat sich in vielen Fällen bewährt, zur Reaktion die Anthranilsäurederivate der
Formel (II) in einem Lösungsmittel vorzulegen.
Die Anthranilsäure kann dabei in gelöster Form oder als Suspension vorliegen.
Als Lösungsmittel können aprotische Lösungsmittel oder protisch organische
Lösungsmittel oder Mischungen dieser Lösungsmittel verwendet werden.
Vorteilhaft ist der Einsatz von polaren aprotischen Lösungsmittel, die unter den
Reaktionsbedingungen keine Reaktion zeigen, z.B. Sulfolan, Dimethylsulfoxid,
Dimethylsulfon, Diphenylsulfon, Tetramethylharnstoff oder Mischungen derselben.
Die Konzentration an Anthranilsäure im Lösungsmittel liegt zwischen 1 und
50 Gew.-%, vorteilhaft zwischen 1 ,5 und 20 Gew.-%, bevorzugt zwischen 3 und 10 Gew.-%.
Als Metallcyanate können Alkali- und Erdalkalicyanate eingesetzt werden, auch
Mischungen derselben. Vorteilhaft ist die Verwendung von Natrium- oder
Kaiiumcyanat oder Mischungen derselben.
Es hat sich als günstig erwiesen die Metallcyanate in Mengen zwischen 0.8 und
20 Äquivalenten, insbesondere zwischen 2 und 5 Äquivalenten bezogen auf die
Anthranilsäurederivate zuzugeben. Die Metallcyanate können zusammen mit der
Anthranilsäure vorgelegt oder kontinuierlich oder in Portionen zugegeben weden. Chlorwasserstoff kann gasförmig oder als nichtwäßrige Lösung in einer Portion, in mehreren Portionen oder kontinuierlich zugeführt werden, vorteilhaft ist das kontinuierliche Einleiten von Chlorwasserstoff bis zum Reaktionsende. Die Reaktionspartner Metallcyanat, Chlorwasserstoff und Anthranilsäure können zur Reaktion in beliebiger Reihenfolge zugegeben werden, vorteilhaft ist das Vorlegen von Anthranilsäure und Metallcyanat und das anschließende Dosieren von Chlorwasserstoff oder das Vorlegen von Chlorwasserstoff und Anthranilsäure und das anschließende Dosieren von Metallcyanat oder das Vorlegen von Kaiiumcyanat und Chlorwasserstoff und das Dosieren von Anthranilsäure oder Kombination derselben.
Die Reaktionstemperatur liegt zwischen dem Festpunkt des Lösungsmittels und 150°C, vorteilhaft zwischen 0 und 100°C, besonders vorteilhaft zwischen 20 und 75°C.
Die Reaktionszeiten betragen zwischen 15 min und 24 h, vorteilhaft zwischen 1 und 15 h, besonders vorteilhaft zwischen 2 und 10 h. Die Reaktion kann bei Unter-, Über- oder Normaldruck durchgeführt werden, vorteilhaft ist die Durchführung bei Normaldruck.
Daß der glatte Reaktionsverlauf besonders überraschend ist, wird durch das Vergleichsbeispiel belegt. Es zeigt, daß die Reaktion keineswegs generell durch Säuren katalysiert werden kann, sondern daß die Wahl der Säure HCI von entscheidender Bedeutung ist. Die Synthese der Anthraniisäuren mit der allgemeinen Formel (II) ist in der deutschen Patentanmeldung Aktenzeichen 195 32 054.9 und DRP 1 191 1 beschrieben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. Beispiel 1 :
Herstellung von 1 ,2,3,4-Tetrahydro-7-chloro-2,4-dioxochinazolin-1- ylessigsäureethylester aus 4-Chlor-N-(ethoxycarbonylmethyl)anthranilsäure.
Zu 1 g 4-Chlor-N-(ethoxycarbonylmethyl)anthranilsäure und 1.6 g Kaiiumcyanat in 20 ml Sulfolan wird bei 50°C Chlorwasserstoff eingeleitet, bis eine HPLC- Analyse vollständige Umsetzung anzeigt. Das Produkt wird durch Zugabe von Wasser ausgefällt, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,95 g (87 %) 1 ,2,3,4-Tetrahydro-7-chloro-2,4-dioxochinazolin-1-ylessig- säureethylester. Smp: 242-243°C
1H NMR (DMF): 1.25 (t, J = 7.0 Hz, -CH3), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, O-CH2-), 5.00 (s, N-CH2), 7.38 (dd, J = 1.8 Hz, J = 8.2 Hz, 6-H), 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 8-H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 5-H), 1 1.86 (s, N-H).
Beispiel 2:
Herstellung von 1 ,2,3,4-Tetrahγdro-7-chloro-2,4-dioxochinazolin-1- ylessigsäuremethylester aus 4-Chlor-N-(methoxycarbonγlmethyl)- anthranilsäuremethγlester
Zu 1 g 4-Chlor-N-(methoxycarbonylmethyl)anthranilsäuremethylester und 1.6 g Kaiiumcyanat in 20 ml Sulfolan wird bei 50°C Chlorwasserstoff eingeleitet, bis eine HPLC Analyse vollständige Umsetzung anzeigt. Das Produkt wird durch Zugabe von Wasser ausgefällt, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 0.59 g (57 %) 1 ,2,3,4-Tetrahydro-7-chloro-2,4- dioxochinazolin-1 -ylessigsäuremethylester. Smp.: 255-258°C
1H-NMR (DMSO-d6): 3.71 (s, -CH3), 4.92 (s, N-CH2), 7.33 (dd, J = 1.5 Hz, J = 8.5 Hz, 6-H), 7.60 (d, J = 1.5 Hz, 8-H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 5-H). Beispiel 3
Herstellung von 1 ,2,3, 4-Tetrahydro-7-chloro-2,4-dioxochinazolin-1 -ylessigsaure aus N-Carboxymethylen-4-chloranthranilsäure
In eine Mischung aus 20 ml Sulfon und 1.6 g Kaiiumcyanat wird bei 25°C bis zur Sättigung Chlorwasserstoff eingeleitet. Anschließend werden 1 g N-Carboxymethylen-4-chloranthranilsäure zugegeben und auf 50°C erwärmt. Nach drei Stunden zeigt eine HPLC-Analyse vollständige Umsetzung zu 1 , 2, 3, 4-Tetrahydro-7-chloro-2,4-dioxo-chinazolin-1 -ylessigsaure an. Smp: 278 - 282°C
1H-NMR:
(DMSO-d6): 4.71 (s, N-CH2), 7.30 (dd, J = 1 .5 Hz, J = 8.5 Hz, 6H), 7.41 (d,
J = 1.5 Hz, 8-H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 5-H), 1 1.75 (s, N-H).
Beispiel 4
Herstellung von 1 ,2,3,4-Tetrahydro-7-chlor-2,4-dioxochinazolin-1 - ylessigsäureethylester aus 4-Chior-N-(ethoxycarbonylmethyl)anthranilsäure
Zu 700 g Sulfolan werden bei 15 - 20°C über fünf Stunden insgesamt 128 g Kaiiumcyanat und 144 g Chlorwasserstoff dosiert. Dazu werden zunächst 14,4 g Chlorwasserstoff eingeleitet und anschließend 12,8 g Kaiiumcyanat zugegeben; dieser Vorgang wird 10 mal wiederholt, bis die gesamte Menge an Chlorwasserstoff und Kaiiumcyanat zugegeben wurde. Anschließend werden bei 45 - 50°C 1 17 g 4-Chlor-N-(ethoxycarbonylmethyl)anthranilsäure in 2 Stunden zugegeben und 15 min nachgerührt. Die Suspension wird abfiltriert und mit Wasser sulfolan- und salzfrei gewaschen. Nach dem Trocknen werden 121 g (95 %) 1 ,2,3,4-Tetrahydro-7-chlor-2,4-dioxochinazolin-1- ylessigsäureethylester erhalten. Beispiel 5
Herstellung von 1 ,2,3,4-Tetrahydro-7-chlor-2,4-dioxochinazolin-1-ylessigsäure- iso-propyl-ester aus 7-Chlor-N-(iso-propoxycarbonylmethyl)anthranilsäure
In eine Mischung aus 10 g Sulfolan und 1 ,3 g Kaiiumcyanat wird bei 20°C bis zur Sättigung Chlorwasserstoff eingeleitet. Anschließend wird bei 50° C 1 g
7-Chlor-N-(iso-propoxy-carbonylmethyl)anthranilsäure zugegeben und
30 Minuten nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegeben, abfiltriert mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 0,85 g (78 %)
1 ,2,3,4-Tetrahydro-7-chlor-2,4-dioxochinazolin-1 -ylessigsäure-iso-propyl-ester erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6): 1 .21 (d, J = 6.3 Hz, H3C-C-CH3), 4,88 (s, N-CH2), 4.97 (sept, J = 6.3 Hz, O-CH), 7.33 (dd, J = 1 .7 Hz, J = 8.4 Hz, 6-H), 7.53 (d, J = 1 .7 Hz, 8-H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 5-H), 1 1 .83 (s, N-H).
Beispiel 6
Herstellung von 1 ,2,3,4-Tetrahydro-7-chlor-2,4-dioxochinazolin-1 -ylessigsäure- n-hexyl-ester aus 7-Chlor-N-(n-hexoxycarbonylmethyl)anthranilsäure
Durchführung wie unter Beispiel 5 Ausbeute: 0.95 g (88 %)
1 H-NMR (DMSO-d6): 0.84 (m, n-Hexyl), 1 .22 (m, n-Hexyl), 1 .55 (m, n-Hexyl) 4.07 (m, n-Hexyl), 4.92 (s, N-CH2), 7.33 (dd, J = 1 .5 Hz, J = 8.4 Hz, 6-H), 7.55 (d, J = 1 .5 Hz, 8-H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 5-H), 1 1 .84 (s, N-H). Beispiel 7
Herstellung von 1 ,2,3,4-Tetrahydro-7-chlor-2,4-dioxochinazolin-1 - ylessigsaurebenzylester aus 7-Chlor-N-(benzoxycarbonylmethyl)anthranilsäure
Durchführung wie unter Beispiel 5.
Ausbeute: 0.80 g (74 %)
^-NMR (DMSO-d6): 5.01 (s, -CH2-), 5.22 (s, -CH2-), 7.36 (m, 6-H, aromat.-H),
7.59 (d, J = 1.7 Hz, 8-H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 5-H), 1 1.86 (s, N-H).
Beispiel 8
Herstellung von 1 ,2,3,4-Tetrahydro-5-fluor-2,4-dioxochinazolin-1- ylessigsäureethylester aus 6-Fluor-N-(ethoxycarbonylmethyl)anthranilsäure
Durchführung wie unter Beispiel 5.
Ausbeute: 0.60 g (54 %).
1H-NMR (DMSO-d6): 1.21 (t, J = 7.1 Hz, -CH3), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, -0-CH2),
4.89 (s, N-CH2), 7.06 (dd, J = 8.5 Hz, J = 1 1.0 Hz, aromat.-H), 7.14 (d, J =
18.6 Hz, aromat.-H), 7.70 (dd, J = 5.8 Hz, J = 8.5 HZ, aromat.-H), 1 1.71 (s,
N-H).
Beispiel 9
Herstellung von 1 ,2,3,4-Tetrahydro-8-chlor-2,4-dioxochinazolin-1- ylessigsäureethylester aus 3-Chlor-N-(ethoxycarbonylmethyl)anthranilsäure
Durchführung wie unter Beispiel 5.
Ausbeute: 0.70 g (64 %).
1H-NMR (DMSO-d6): 1.21 (t, J = 7.1 Hz, -CH3), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, -O-CH2),
5.04 (s, N-CH2), 7.30 (dd, J- = J2 = 7.8 Hz, aromat.-H), 7.81 (dd, J = 1.7 Hz, J = 7.8 Hz, aromat.-H), 8.04 (dd, J = 1.7 Hz, J = 7.8 Hz, aromat.-H), 11.97 (s, N-H).
Beispiel 10
Herstellung von 1 ,2,3,4-Tetrahydro-6-nitro-2,4-dioxochinazolin-1- ylessigsäureethylester aus 5-Nitro-N-(ethoxycarbonylmethyl)anthranilsäure
Durchführung wie unter Beispiel 5.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.22 (t, J = 1.22 Hz, -CH3), 4.18 (q, J = 7.1 Hz,
O-CH2), 4.98 (s, N-CH2), 12.19 (s, N-H).
Vergleichsbeispiel 1
Zu 1 g 4-Chlor-N-(ethoxycarbonylmethyl)anthranilsäure und 1.6 g Kaiiumcyanat in 20 ml Sulfolan werden bei 50°C 1 ml konzentrierte Schwefelsäure zugetropft. Nach 5 h zeigt eine HPLC-Untersuchung keine Umsetzung an.
Vergleichsbeispiel 2
1 g 4-Chlor-N-(ethoxycarbonylmethyl)anthranilsäure und 1.6 g Kaliulcyanat werden in 20 ml Sulfolan mit 2.4 g Essigsäure versetzt und bei 50°C gerührt. Nach 6 h Reaktionszeit zeigt eine HPLC-Untersuchung ca. 5 % Umsatz an.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von 1 ,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-chinazolin-1- ylessigsäure-Derivaten der Formel (I)
Figure imgf000012_0001
worin
R1 , R2, R3, R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, NO2,
(C,-C6)Alkoxy, (C,-C6)Alkyl, halogensubstituiertes
(CrC6)Alkyl R5 Wasserstoff, (CrC6) Alkyl, Phenyl, wobei der Alkyl- oder
Phenylrest auch mit Halogenatomen substituiert sein kann, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Anthranilsäurederivat der
Formel (II)
Figure imgf000012_0002
worin
R1 bis R5 die oben erwähnte Bedeutung besitzen und R6 für Wasserstoff, (C,-Cg)Alkyl oder Phenyl steht, wobei der Alkyl- oder Phenylrest auch mit Halogenatomen substituiert sein kann, mit einem Metallcyanat und Chlorwasserstoff in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß R1, R2, R3, R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, (C1-C4)Älkoxy, (CrC4) Alkyl, chlor- oder fluorsubstituierte (CrC4) Alkyl und
R5, R6 Wasserstoff, (CrC4)Alkyl, Phenyl bedeuten.
3. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß
R1, R2, R3, R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Ethyl und
R5, R6 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten.
4. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß zwei, insbesondere drei der Reste R1 , R2, R3, R4 für Wasserstoff stehen.
5. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß Formel (I) für 1 ,2,3,4-Tetrahydro-7-chloro-2,4-dioxochinazolin-1 -yl-essigsäureethylester 1 ,2,3,4-Tetrahydro-7-chloro-2,4-dioxochinazolin-1-yl- essigsäuremethylester oder 1 ,2,3,4-Tetrahydro-7-chioro-2,4- dioxochinazolin-1 -ylessigsaure steht.
6. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß als inertes Lösungsmittel ein polar aprotisches Lösungsmittel, insbesondere Sulfolan, Dimethylsulfoxid, Dimethylsuifon, Diphenylsulfon oder Tetramethylharnstoff, bevorzugt Sulfolan eingesetzt wird.
7. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Metallcyanat ein Alkali- oder Erdalkalicyanat, insbesondere Natrium- oder Kaiiumcyanat eingesetzt wird.
8. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration der Anthranilsäure in dem Lösungsmittel 1 bis 50 Gew.-%, insbesondere bei 1.5 bis 20 Gew.-%, bevorzugt 3 bis 10 Gew.-% beträgt.
9. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Metallcyanate in Mengen von 0.8 bis 20 Mol Äquivalenten, insbesondere 2 bis 5 Mol Äquivalenten, bezogen auf die Anthranilsäurederivate, zugesetzt werden.
10. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Chlorwasserstoff gasförmig oder als nichtwäßrige Lösung zugegeben wird.
1 1. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Anthranilsäurederivat und das Metallcyanat im Lösungsmittel vorgelegt und Chlorwasserstoff eindosiert wird.
12. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Anthranilsäurederivat und Chlorwasserstoff vorgelegt wird und das Metallcyanat eindosiert wird.
13. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß Chlorwasserstoff und das Metallcyanat vorgelegt und das Anthranilsäurederivat eindosiert wird.
14. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperatur zwischen 0° und 100°C, insbesondere zwischen 20 und 75°C liegt.
15. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionszeit zwischen 15 min und 24 h, insbesondere zwischen 1 und 15 h, bevorzugt zwischen 2 und 10 h beträgt.
PCT/EP1996/003632 1995-08-31 1996-08-19 Verfahren zur herstellung von chinazolinderivaten WO1997008154A1 (de)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/029,723 US6001831A (en) 1995-08-31 1996-08-19 Process for producing quinazoline derivatives
DE59603876T DE59603876D1 (de) 1995-08-31 1996-08-19 Verfahren zur herstellung von chinazolinderivaten
EP96928474A EP0847392B1 (de) 1995-08-31 1996-08-19 Verfahren zur herstellung von chinazolinderivaten
JP9509791A JPH11511441A (ja) 1995-08-31 1996-08-19 キナゾリン誘導体の製造方法
DK96928474T DK0847392T3 (da) 1995-08-31 1996-08-19 Fremgangsmåde til fremstilling af quinazolinderivater
GR20000400212T GR3032516T3 (en) 1995-08-31 2000-01-31 Process for producing quinazoline derivatives

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19532052.2 1995-08-31
DE19532052A DE19532052C2 (de) 1995-08-31 1995-08-31 Verfahren zur Herstellung von Chinazolinderivaten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1997008154A1 true WO1997008154A1 (de) 1997-03-06

Family

ID=7770850

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1996/003632 WO1997008154A1 (de) 1995-08-31 1996-08-19 Verfahren zur herstellung von chinazolinderivaten

Country Status (13)

Country Link
US (1) US6001831A (de)
EP (1) EP0847392B1 (de)
JP (1) JPH11511441A (de)
KR (1) KR19990044234A (de)
AT (1) ATE187445T1 (de)
CA (1) CA2230451A1 (de)
DE (2) DE19532052C2 (de)
DK (1) DK0847392T3 (de)
ES (1) ES2140888T3 (de)
GR (1) GR3032516T3 (de)
PT (1) PT847392E (de)
WO (1) WO1997008154A1 (de)
ZA (1) ZA967365B (de)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0847382B1 (de) * 1995-08-31 2000-12-20 Clariant GmbH Monoester der carboxymethylenanthranilsäuren und verfahren zu ihrer herstellung
US20070160194A1 (en) * 2005-12-28 2007-07-12 Vo Chanh C Network interface device, apparatus, and methods
US11294136B2 (en) 2008-08-29 2022-04-05 Corning Optical Communications LLC High density and bandwidth fiber optic apparatuses and related equipment and methods
US8452148B2 (en) 2008-08-29 2013-05-28 Corning Cable Systems Llc Independently translatable modules and fiber optic equipment trays in fiber optic equipment
ATE534049T1 (de) 2009-02-24 2011-12-15 Ccs Technology Inc Haltevorrichtung für ein kabel oder eine anordnung zur verwendung mit einem kabel
US8699838B2 (en) 2009-05-14 2014-04-15 Ccs Technology, Inc. Fiber optic furcation module
US8538226B2 (en) 2009-05-21 2013-09-17 Corning Cable Systems Llc Fiber optic equipment guides and rails configured with stopping position(s), and related equipment and methods
US9075216B2 (en) 2009-05-21 2015-07-07 Corning Cable Systems Llc Fiber optic housings configured to accommodate fiber optic modules/cassettes and fiber optic panels, and related components and methods
DE20160489T1 (de) 2009-06-19 2024-06-20 Corning Optical Communications LLC Glasfaservorrichtungen mit hoher dichte und bandbreite und zugehörige ausrüstung und verfahren
AU2010263046B2 (en) 2009-06-19 2015-07-23 Corning Cable Systems Llc High fiber optic cable packing density apparatus
US8712206B2 (en) 2009-06-19 2014-04-29 Corning Cable Systems Llc High-density fiber optic modules and module housings and related equipment
US8625950B2 (en) 2009-12-18 2014-01-07 Corning Cable Systems Llc Rotary locking apparatus for fiber optic equipment trays and related methods
US8593828B2 (en) 2010-02-04 2013-11-26 Corning Cable Systems Llc Communications equipment housings, assemblies, and related alignment features and methods
US8913866B2 (en) 2010-03-26 2014-12-16 Corning Cable Systems Llc Movable adapter panel
AU2011265751B2 (en) 2010-04-16 2015-09-10 Corning Optical Communications LLC Sealing and strain relief device for data cables
EP2381284B1 (de) 2010-04-23 2014-12-31 CCS Technology Inc. Glasfaserverteilungsvorrichtung für Unterboden
US8705926B2 (en) 2010-04-30 2014-04-22 Corning Optical Communications LLC Fiber optic housings having a removable top, and related components and methods
US9632270B2 (en) 2010-04-30 2017-04-25 Corning Optical Communications LLC Fiber optic housings configured for tool-less assembly, and related components and methods
US8879881B2 (en) 2010-04-30 2014-11-04 Corning Cable Systems Llc Rotatable routing guide and assembly
US8660397B2 (en) 2010-04-30 2014-02-25 Corning Cable Systems Llc Multi-layer module
US9720195B2 (en) 2010-04-30 2017-08-01 Corning Optical Communications LLC Apparatuses and related components and methods for attachment and release of fiber optic housings to and from an equipment rack
US9519118B2 (en) 2010-04-30 2016-12-13 Corning Optical Communications LLC Removable fiber management sections for fiber optic housings, and related components and methods
US9075217B2 (en) 2010-04-30 2015-07-07 Corning Cable Systems Llc Apparatuses and related components and methods for expanding capacity of fiber optic housings
US8718436B2 (en) 2010-08-30 2014-05-06 Corning Cable Systems Llc Methods, apparatuses for providing secure fiber optic connections
US9279951B2 (en) 2010-10-27 2016-03-08 Corning Cable Systems Llc Fiber optic module for limited space applications having a partially sealed module sub-assembly
US8662760B2 (en) 2010-10-29 2014-03-04 Corning Cable Systems Llc Fiber optic connector employing optical fiber guide member
AU2011336747A1 (en) 2010-11-30 2013-06-20 Corning Cable Systems Llc Fiber device holder and strain relief device
CN103415797B (zh) 2011-02-02 2016-01-27 康宁光缆系统有限责任公司 适用于为设备机架中的光学底板建立光学连接的稠密光纤连接器总成及相关的连接器与缆线
US9008485B2 (en) 2011-05-09 2015-04-14 Corning Cable Systems Llc Attachment mechanisms employed to attach a rear housing section to a fiber optic housing, and related assemblies and methods
AU2012275598A1 (en) 2011-06-30 2014-01-16 Corning Optical Communications LLC Fiber optic equipment assemblies employing non-U-width-sized housings and related methods
US8953924B2 (en) 2011-09-02 2015-02-10 Corning Cable Systems Llc Removable strain relief brackets for securing fiber optic cables and/or optical fibers to fiber optic equipment, and related assemblies and methods
US9038832B2 (en) 2011-11-30 2015-05-26 Corning Cable Systems Llc Adapter panel support assembly
US9250409B2 (en) 2012-07-02 2016-02-02 Corning Cable Systems Llc Fiber-optic-module trays and drawers for fiber-optic equipment
US9042702B2 (en) 2012-09-18 2015-05-26 Corning Cable Systems Llc Platforms and systems for fiber optic cable attachment
EP2725397B1 (de) 2012-10-26 2015-07-29 CCS Technology, Inc. Glasfaserverwaltungseinheit und Glasfaserverteilungsvorrichtung
US8985862B2 (en) 2013-02-28 2015-03-24 Corning Cable Systems Llc High-density multi-fiber adapter housings

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0176333A2 (de) * 1984-09-24 1986-04-02 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituierte Chinazolindione

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE142507C (de) *
GB8524663D0 (en) * 1985-10-07 1985-11-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives
DE19532054A1 (de) * 1995-08-31 1997-03-06 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von N-Carboxymethylen-4-chlor-anthranilsäure, sowie deren Dialkylestern

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0176333A2 (de) * 1984-09-24 1986-04-02 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituierte Chinazolindione

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
M. SUSSE,S. JOHNE: "CHINAZOLINCARBONSAUREN,10.MITT. (I).", MONATSHEFTE FUR CHEMIE, vol. 118, 1987, WIEN AT, pages 71 - 79, XP002016462 *

Also Published As

Publication number Publication date
ZA967365B (en) 1997-02-28
CA2230451A1 (en) 1997-03-06
US6001831A (en) 1999-12-14
DE19532052A1 (de) 1997-03-06
ES2140888T3 (es) 2000-03-01
GR3032516T3 (en) 2000-05-31
JPH11511441A (ja) 1999-10-05
DE19532052C2 (de) 1998-11-19
PT847392E (pt) 2000-05-31
ATE187445T1 (de) 1999-12-15
DK0847392T3 (da) 2000-05-15
EP0847392A1 (de) 1998-06-17
DE59603876D1 (de) 2000-01-13
EP0847392B1 (de) 1999-12-08
KR19990044234A (ko) 1999-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0847392B1 (de) Verfahren zur herstellung von chinazolinderivaten
DE2820375C2 (de)
EP0370391B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 4,5-Dichlor-6-ethylpyrimidin
EP2558472B1 (de) Verfahren zur herstellung von dithiin-tetracarboxy-diimiden
DE3209878A1 (de) Verfahren zur herstellung von diphenylaethern
EP0066248B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Halogen-2-merkaptobenzoxazolen
EP0375617B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten
EP0252350B1 (de) 3-Cyanochinolinderivate
EP0582288B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Halogen-4,6-dialkoxypyrimidinen
DE69913133T2 (de) Verfahren zur herstellung von aceclofenac
DE69402092T2 (de) Herstellung des Natriumsalzes von 1-Amino-1-Cyanamido-2,2-Dicyanoethylen
DE2051871A1 (en) Beta-amino-alpha-aryloxymethylacrylonitrile - and 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine derivs. useful as antibacterial agents
DE2801248C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4-hydroxychinolinen
DE1670203C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 4,6-Pyrimidyldiäthern oder -dithioäthern
DE3044497A1 (de) Neues verfahren zur herstellung von imidazo(4,5-b)pyridinen und -pyrimidinen
EP0603893A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Ethoxy-4,6-dihydroxypyrimidin oder dessen Alkalisalz
DE69203856T2 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,3A,8-Trimethyl-1,2,3,3A,8,8A-HEXAHYDROPYROLO(2,3-B)INDOL-5(3AS,8AR)-HEPTYLCARBAMAT.
EP0061657B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Chloracetessigsäureamiden
EP0150411A1 (de) Verfahren zur Herstellung substituierter Chinazolin-2.4(1H.3H)-dione
EP0160818A1 (de) Thiazolderivate
CH646167A5 (de) Verfahren zur herstellung von apovincaminsaeureestern.
DE19532054A1 (de) Verfahren zur Herstellung von N-Carboxymethylen-4-chlor-anthranilsäure, sowie deren Dialkylestern
AT404017B (de) Verfahren zur herstellung von aminderivaten
EP0218085A1 (de) 3-Halogen-acetonsulfonamide und Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung
AT216511B (de) Verfahren zur Herstellung von 1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-dioxydverbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 96196592.4

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): CA CN HU JP KR RU US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1996928474

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2230451

Country of ref document: CA

Ref document number: 2230451

Country of ref document: CA

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 1997 509791

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1019980701470

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09029723

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1996928474

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1019980701470

Country of ref document: KR

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1996928474

Country of ref document: EP

WWR Wipo information: refused in national office

Ref document number: 1019980701470

Country of ref document: KR