WO1997006275A1 - Procede pour produire des derives de 2-alcoxycyclohexanol optiquement actifs - Google Patents

Procede pour produire des derives de 2-alcoxycyclohexanol optiquement actifs Download PDF

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WO1997006275A1
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optically active
following general
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Naoaki Taoka
Mizuho Honda
Kenji Inoue
Kazunori Kan
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Kaneka Corporation
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an optically active 2-alkoxycyclohexanol derivative, and more particularly to a method for producing (S, S) -2-alkoxycyclohexanol.
  • Optically active 2-alkoxycyclohexanol derivatives such as (S, S) -2-alkoxycyclohexanol are known as important synthetic intermediates when synthesizing pharmaceuticals, agricultural chemicals and the like.
  • the method for producing an optically active 2-alkoxycyclohexanol derivative is as follows: (1) (Sat) the force of trans-2-methoxin hexanol. Selectively hydrolyzes,
  • the resulting optically active 2-alkoxycyclohexanol has the (R, R) configuration, and the (S, S) -2-alkoxycyclohexanol
  • the resulting carboxylic acid ester of (S, S) -2-alkoxycyclohexanol must be further hydrolyzed to obtain.
  • Method (2) is a method capable of obtaining (S, S) -2-alkoxycyclohexanol, but has insufficient stereoselectivity and has problems in production efficiency, economy, and the like.
  • the method (3) has problems such as low stereoselectivity and expensive reagents to be used.
  • the present invention uses (S) -trans-2-alkoxy hexanol, which is inexpensive and can be easily obtained, in one step using (S, S) -2-alkoxycyclo. It is an object of the present invention to provide a method for efficiently producing hexanol.
  • the gist of the present invention is the following general formula (1):
  • R 1 represents a lower alkyl group, an alkenyl group, a cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted aralkyl group.
  • Soil — trans-2-alkoxycyclohexanol in the presence of an acyl donor under conditions that do not substantially hydrolyze, hydrolyzing enzymes derived from microorganisms that have stereospecific esterification ability to the R-isomer By acting on the following general formula (2);
  • R 1 is the same as described above.
  • R 2 is hydrogen, a linear or branched alkyl group having 1 to 17 carbon atoms, or a linear or branched C 2 to C 17 alkyl group.
  • R, R 2-Alkoxycyclyl represented by the formula (1), wherein the carboxylic acid ester of hexanol is obtained to obtain the (S, S) -2-alkoxycyclohexanol.
  • (Shi) -trans-2-alkoxycyclohexanol used in the present invention is a compound represented by the above general formula (1).
  • the above R ′ is not particularly limited and includes, for example, lower alkyl groups such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, t-butyl group, sec-butyl group and the like.
  • alkenyl group such as a vinyl group, an aryl group, or an isobutenyl group; a cycloalkyl group such as a cyclohexyl group or a pentyl group; a substituted or unsubstituted aryl group such as a p-ditrophenyl group or a phenyl group; A group; a substituted or unsubstituted aralkyl group such as a p-nitrobenzyl group or a benzyl group; and a methyl group is preferable.
  • the acyldona used in the present invention is represented by the following general formula (4):
  • R 2 represents hydrogen, a linear or branched alkyl group having 1 to 17 carbon atoms, or a linear or branched alkenyl group having 2 to 17 carbon atoms.
  • R 3 is a linear or branched alkyl group having 1 to 17 carbon atoms, a linear or branched alkenyl group having 2 to 17 carbon atoms) , 2, 2, 2-trihalogenoethyl group or a substituted or unsubstituted fuunyl group.
  • R 2 is the same as described above.
  • R 2 is not particularly limited.
  • hydrogen methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, t-butyl group, sec-butyl group, pentyl group And alkyl groups such as heptyl groups: alkene groups such as vinyl, aryl, isopropyl, and isobutenyl And a propyl group and the like.
  • R 3 is not particularly limited and includes, for example, an alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a t-butyl group, and a sec-butyl group; Alkenyl groups such as vinyl group and isopropenyl group; trihalogenoethyl groups such as 2,2,2—trichloroethyl group, 2,2,2—tribromoethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group; Examples thereof include a substituted or unsubstituted aryl group such as a p-2-trifluoro group and a phenyl group, and preferably a vinyl group.
  • an alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobut
  • acyl donor examples include butyric anhydride, vinylbutyric acid, and triptyline.
  • the hydrolase derived from a microorganism having a stereospecific esterification ability to the R-form used in the present invention is not particularly limited, and examples thereof include lipase, esterase, and acylase.
  • a lipase derived from a microorganism belonging to the genus Alkaligenes a lipase derived from a microorganism belonging to the genus Cyandeida, a lipase derived from a microorganism belonging to the genus Pseudomonas, a lipase derived from a microorganism belonging to the genus Mucor, or the like. is there.
  • Examples of the lipase derived from the microorganism belonging to the genus Algenius Ligenes include “Lipase PL” (registered trademark, manufactured by Meito Sangyo Co., Ltd.).
  • the lipase derived from the microorganism belonging to the genus Candida is exemplified. "N0V0zym435j” (Novo Nordisk, registered trademark), “Lipase OF” (registered trademark, Meito Sangyo), “Lipase MYj (Meito Sangyo) And lipases derived from microorganisms belonging to the genus Pseudomonas.
  • Lipases derived from microorganisms belonging to the genus Mucol include, for example, “Lipozyme IM” (manufactured by Novo Nordisk, Inc., registered trademark). Can be.
  • the above-mentioned hydrolase derived from a microorganism having a stereospecific esterification ability to the R-form may be used as a microbial cell containing these.
  • the microbial cells include yeast belonging to the genus Alcaligenes, Candida, Pseudomonas, Mucour and the like; fungi such as filamentous fungi and bacteria.
  • the microbial cells described above are, for example, freeze-dried cells; cells treated with acetone, toluene, etc .; cell destruction products; Use may be provided for convenience.
  • the microbial cells and the processed cells may be used as they are, or may be used after being immobilized.
  • the method for producing the optically active 2-alkoxycyclohexanol derivative of the present invention can be carried out, for example, as follows.
  • the raw material (S) -1 trans-2-alkoxycyclohexanol is converted to a solvent concentration of 0:! ⁇ 70 wZ V%, preferably 1 ⁇ 50 w / V%.
  • a microorganism having a stereospecific esterification ability to the R-form of the above-mentioned R-form at a weight of 0.01 to 10 times, preferably 0.01 to 1 times the weight of monoalkoxycyclohexanol.
  • agitating and mixing to cause an asymmetric esterification reaction agitating and mixing to cause an asymmetric esterification reaction.
  • the above-mentioned asymmetric esterification reaction is carried out under conditions in which hydrolysis does not substantially occur.
  • a hydrolysis reaction which is a reverse reaction of the asymmetric esterification reaction proceeds, and thus the asymmetric esterification reaction does not include water, or It is preferable to carry out the reaction in the presence of a solvent containing only a trace amount.
  • the reaction solvent used in the present invention is not particularly limited as long as it does not deactivate the above-mentioned hydrolase, and examples thereof include hydrocarbon-based solvents such as toluene and hexane; diisopropyl ether; Ether solvents such as drofuran and methyl tert-butyl ether; ketone solvents such as acetone and methylethyl ketone; ester solvents such as ethyl butyrate;
  • the asymmetric esterification reaction may be performed without using the above reaction solvent other than the above substrate and reaction reagent.
  • the reaction temperature of the above asymmetric esterification reaction is preferably from 0 to 80 ° C, more preferably from 10 to 50 ° C.
  • the reaction time of the above asymmetric esterification reaction is preferably 1 to 240 hours, more preferably 1 to 72 hours.
  • trans_2 methoxincloth in one 5 m1 screw tube Hexanol 26 mg, vinyl butyrate 1.27 ml and various lipases 130 mg were added, and the mixture was stirred and reacted at room temperature for 24 hours. The reaction solution was filtered, and the conversion was measured by GC analysis of the filtrate. After derivatization of the remaining trans-2-methoxyhexanol (DNB conversion), the optical purity was measured by HPLC analysis. The configuration of trans-2-methoxycyclohexanol was all (S, S). The results of the conversion and the optical purity are shown in Table 1. Examples 7 to 30
  • the present invention has the above-mentioned constitution, it is possible to efficiently and conveniently produce (S, S) -2-alkoxycyclohexanol, which is useful as an intermediate material for pharmaceuticals.

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Description

明細書 光学活性 2—アルコキシンク口へキサノール誘導体の製造法 技術分野
本発明は、 光学活性 2—アルコキシシクロへキサノール誘導体の製造 法に関し、 更に詳しくは、 （S， S) — 2—アルコキシンクロへキサノ ールの製造法に関する。
背景技術
( S , S) — 2—アルコキシシクロへキサノール等の光学活性 2—ァ ルコキシシクロへキサノール誘導体は、 医薬、 農薬等を合成する際の重 要な合成中間体として知られている。
従来、 光学活性 2—アルコキシシクロへキサノ一ル誘導体の製造法と しては、 ① （土） 一 t r a n s— 2—メ トキシンク口へキサノ一ルの力 ルボン酸エステルを加水分解酵素存在下で R選択的に加水分解し、
(S， S ) — 2—アルコキシンクロへキサノールのカルボン酸エステル と （R， R) — 2—メ トキシシクロへキサノ一ルとを得る方法 （テ トラ へドロン （T e t r a h e d r o n) 5 0巻 （ 3 5 ) 号、 1 0 5 2 1 — 3 0頁 （ 1 9 9 4年） 、 シンセシス （ S y n t h e s i s ) 1 2 巻、 1 1 3 7— 4 0頁 （ 1 9 9 0年） 、 ジャーナル ' ォブ ' ケミカル ' ソサイエティ ' ケ ミ カノレ ' コ ミ ュニケ一シヨ ンズ （J . C h e m. S o c . C h e m. C o mm u n. ) 3卷、 1 4 8— 5 0頁 （ 1 9 8 9 年） ） 、 ② （士） 一 t r a n s— 2—メ トキシシクロへキサノールの力 ルボン酸エステルを加水分解酵素存在下で S選択的に加水分解し、
(S, S) — 2—メ トキシンク口へキサノールと （R， R) — 2—アル コキシンクロへキサノールのカルボン酸エステルとを得る方法 （国際公 開 WO 9 4ノ 2 0 6 3 4 ) 、 ③ 1 ーメ トキシンク口へキセンの不斉ハイ ドロボレーシヨ ンにより （R， R) — 2—メ トキシシク ロへキサノール を得る方法 （ ジ ャ ーナル ' ォブ ' オーガニ ッ ク ' ケ ミ ス ト リ ー ( J . O r g. C h e m. ) 5 3巻 （ 9 ) 号、 1 9 0 3 — 7頁 （ 1 9 8 8年） ） 等が検討されてきた。
しかし、 ①の方法は、 立体選択性は高いものの、 得られる光学 活性 2 —アルコキシンクロへキサノールの立体配置が （R， R) 体であ り、 （S, S) — 2 —アルコキシシクロへキサノールを得るためには、 生成した （S, S) — 2—アルコキシシクロへキサノールのカルボン酸 エステルを更に加水分解しなければならない。
②の方法は、 （S, S) — 2 —アルコキシンクロへキサノールを得る こ とができる方法であるが、 立体選択性が充分でなく 、 また、 生産 効率、 経済性等に問題がある。
③の方法は、 立体選択性が低く、 使用される試薬が高価である等の問 題を有している。 発明の要約
本発明は、 上記に鑑み、 安価であり、 容易に入手する こ とがで きる （士） 一 t r a n s— 2—アルコキシンク口へキサノールを用い、 1 ステップで （S， S ) — 2—アルコキシシクロへキサノールを効率的 に製造する方法を提供することを目的とするものである。
本発明の要旨は、 下記一般式 （ 1 ) ；
Figure imgf000005_0001
(式中 R1 は、 低級アルキル基、 アルケニル基、 シクロアルキル基、 置 换若しく は無置換のァリール基、 又は、 置換若しく は無置換のァラルキ ル基を表す。 ） で表される （土） — t r a n s— 2—アルコキシシクロ へキサノールに、 ァシルドナーの存在下、 実質的に加水分解が起こらな い条件下で、 R体に立体特異的なエステル化能を有する微生物由来の加 水分解酵素を作用させて、 下記一般式 （ 2) ；
(S) ,、、、、、、 OR1
(2)
(S)， OH
(式中 R 1 は、 前記と同じ。 ） で表される （S, S) — 2—アルコキシ シクロへキサノールと、 下記一般式 （3 ) ；
OR1
(3)
(R)'、 OCR2
O
(式中 R 1 は、 前記と同じ。 R 2 は、 水素、 直鎖若しくは分岐状の炭素 数 1〜 1 7のアルキル基、 又は、 直鎖若しく は分岐状の炭素数 2〜 1 7 のアルケニル基を表す。 ） で表される （R , R ) — 2—アルコキシシク 口へキサノールのカルボン酸エステルとした後、 前記 （S， S ) — 2— アルコキシシクロへキサノールを得るところにある。
発明の詳細な開示
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明で使用される （士） — t r a n s— 2 —アルコキシシク口へキ サノールは、 上記一般式 （ 1 ) で表される化合物である。 上記 R ' と し ては特に限定されず、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソ プロピル基、 n —ブチル基、 イソブチル基、 t—ブチル基、 s e c—ブ チル基等の低級アルキル基； ビニル基、 ァリル基、 イソブテニル基等の アルケニル基 ； シク口へキシル基、 シク口ペンチル基等のシクロアルキ ル基 ； p —二 トロフヱニル基、 フ ニル基等の置換又は無置換のァリ一 ル基 ； p —ニ トロべンジル基、 ベンジル基等の置換又は無置換のァラル キル基等を挙げることができ、 好ましく は、 メ チル基である。
上記 （土） 一 t r a n s— 2—アルコキシンクロへキサノールは、 例 えば、 ジャーナル · ォブ · アメ リカン · ケミカル · ソサイエティ （ J . Am. C h e m. S o c. ) 6 5巻、 2 1 9 6頁 （ 1 9 4 3年） 等に提 案されている方法により、 商業的に入手可能であるシクロへキセンォキ シ ドと対応するアルコールから容易に合成することができる。
本発明で使用されるァシルドナ一としては、 好ま しく は、 下記一般式 ( 4 ) ；
(R2 C O) 2 0 (4 )
(式中 R2 は、 水素、 直鎖若しくは分岐状の炭素数 1〜 1 7のアルキル 基、 又は、 直鎖若しく は分岐状の炭素数 2〜 1 7のアルケニル基を 表す。 ） で表される化合物、 下記一般式 （ 5 ) ；
R3 00 C R2 ( 5)
(式中 R2 は、 前記と同じ。 R3 は、 直鎖若しく は分岐状の炭素数 1〜 1 7のアルキル基、 直鎖若しく は分岐状の炭素数 2〜 1 7のアルケニル 基、 2， 2， 2— トリハロゲノエチル基、 又は、 置換若しくは無置換の フユ二ル基を表す。 ） で表される化合物、 又は、 下記一般式 （6 ) ；
CH2OCOR2
CHOCOR2 (6)
CH2OCOR2
(式中 R2 は、 前記と同じ。 ） で表される化合物等を挙げることができ る。
上記 R2 としては特に限定されず、 例えば、 水素 ： メチル基、 ェチル 基、 プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基、 n—ブチル基、 イ ソブチル基、 t一 ブチル基、 s e c—ブチル基、 ペンチル基、 ヘプチル基等のアルキル基 ： ビニル基、 ァリル基、 イソプロぺニル基、 イソブテニル基等のアルケ 二ル基等を挙げることができ、 好ましく は、 プロピル基等を挙げること ができる。
上記 R 3 と しては特に限定されず、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プ 口ピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 t 一ブチル 基、 s e c —ブチル基等のアルキル基 ； ビニル基、 イソプロぺニル基等 のアルケニル基 ； 2 , 2， 2 — トリクロ口ェチル基、 2 , 2 , 2 — ト リ ブロモェチル基、 2， 2， 2— ト リフルォロェチル基等のト リハロゲノ ェチル基 ； p—二 トロフヱ二ル基、 フヱニル基等の置換又は無置換のァ リール基等を挙げることができ、 好ましく は、 ビニル基等を挙げること ができる。
上記ァシルドナーとしては、 好ましくは、 酪酸無水物、 ビニル酪酸、 トリプチリ ン等を挙げることができる。
本発明で使用される R体に立体特異的なエステル化能を有する微生物 由来の加水分解酵素としては特に限定されず、 例えば、 リパーゼ、 エス テラ一ゼ、 アシラーゼ等を挙げることができる。
好ま しくは、 アルカ リゲネス属に属する微生物に由来するリパーゼ、 キヤンデイ ダ属に属する微生物に由来するリパ一ゼ、 シユー ドモナス属 に属する微生物に由来するリパーゼ、 ムコール属に属する微生物に由来 するリパーゼ等である。
上記アル力 リゲネス属に属する微生物に由来するリパーゼとしては、 「リパーゼ P L」 〔名糖産業社製、 登録商標） 等を挙げることができ、 上記キヤ ンディ ダ属に属する微生物に由来する リパーゼと しては、 「N 0 V 0 z y m 4 3 5 j (ノボノルディスク社製、 登録商標） 、 「リ パーゼ O F」 （名糖産業社製、 登録商標） 、 「リパーゼ M Y j (名糖産 業社製、 登録商標） 等を挙げることができ、 上記シユー ドモナス属に属 する微生物に由来するリパーゼとしては、 「リパーゼ P Sァマノ」 （天 野製薬社製、 登録商標） 等を挙げることができ、 上記ムコ一ル属に属す る微生物に由来するリパーゼとしては、 「L i p o z y m e I M」 (ノボノルディスク社製、 登録商標） 等を挙げることができる。
上記 R体に立体特異的なエステル化能を有する微生物由来の加水分解 酵素は、 これらが含有される微生物菌体として使用されてもよい。 上記 微生物菌体としては、 例えば、 アルカリゲネス属、 キャンディダ属、 シ ユードモナス属、 ムコ一ル属等に属する酵母；糸状菌、 細菌等の菌体等 を挙げることができる。
本発明においては、 上記微生物菌体を、 例えば、 凍結乾燥菌体； ァセ トン、 トルエン等で処理した菌体；菌体破壊物 ；菌体抽出物等の菌体処 理物と し、 その使用に便宜が与えられてもよい。
上記微生物菌体及び上記菌体処理物は、 そのまま使用されてもよく、 固定化された後に使用されてもよい。
本発明の光学活性 2—アルコキシンクロへキサノ一ル誘導体の製造法 は、 例えば、 以下のようにして行うことができる。
まず、 原料である （士） 一 t r a n s— 2—アルコキシシクロへキサ ノ ールを溶媒濃度 0. ：! 〜 7 0 wZ V %、 好ま しく は、 1 〜 5 0 w/ V %の反応溶媒に溶解させ、 次に、 上記 （土） 一 t r a n s — 2— アルコキシ シクロへキサノールの 0. 5〜 1 0倍当量、 好ましく は、 0. 5〜 2倍当量の上記ァシルドナーと、 上記 （土） — t r a n s - 2 一アルコキシシクロへキサノールに対して 0. 0 0 1〜 1 0倍重量、 好 ましくは、 0. 0 1〜 1倍重量の上記 R体に立体特異的なエステル化能 を有する微生物由来の加水分解酵素とを添加し、 攪拌混合を行い、 不斉 エステル化反応をさせる。
上記不斉エステル化反応の終了後、 上記加水分解酵素を不溶物として ろ過、 遠心分離等により回収する。 ついで、 ろ液を濃縮、 蒸留すること により （ S， S ) — 2 —アルコキシンクロへキサノールの精製物と ( R , R ) 一 2 —アルコキシシクロへキサノールのカルボン酸エステル の精製物とが得られる。
本発明において、 上記不斉エステル化反応は、 実質的に加水分解が起 こらない条件下で行われる。 例えば、 反応系に水が存在する場合には、 上記不斉エステル化反応の逆反応である加水分解反応が進行するので、 上記不斉エステル化反応は、 水を含まない状態か、 又は、 極めて微量し か含まない状態の溶媒の存在下で行うのがよい。
本発明で使用される反応溶媒としては、 上記加水分解酵素を失活させ ないものであれば特に限定されず、 例えば、 トルエン、 へキサン等の炭. 化水素系の溶媒 ； ジイソプロピルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 メチ ル— t e r t _ブチルエーテル等のエーテル系の溶媒； アセ トン、 メチ ルェチルケ 卜ン等のケ トン系の溶媒；酪酸ェチル等のエステル系の溶媒 等を挙げることができる。
本発明においては、 上述の基質及び反応試薬以外の上記反応溶媒を使 用せずに上記不斉エステル化反応を行ってもよい。
上記不斉エステル化反応の反応温度は、 0〜 8 0 °Cが好ましく、 より 好ましくは、 1 0〜 5 0 °Cである。
上記不斉エステル化反応の反応時間は、 1〜 2 4 0時間が好ましく、 より好ましくは、 1〜 7 2時間である。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、 本発明はこれ らに限定されるものではない。
実施例 1〜 6
1 5 m 1容スク リュ一管に （士） 一 t r a n s _ 2—メ トキシンクロ へキサノ ール 2 6 O m g、 酪酸ビニル 1 . 2 7 m l 、 各種リ パー ゼ 1 3 0 m gを加え、 室温で 2 4時間攪拌反応を行った。 反応液をろ過 し、 ろ液を G C分析することにより変換率を測定した。 また、 残存する t r a n s— 2—メ トキシシク口へキサノールを誘導化 （DNB化） 後、 H P L C分析することにより光学純度を測定した。 t r a n s— 2—メ トキシシクロへキサノールの立体配置は、 すべて （S, S ) であった。 変換率及び光学純度の結果を表 1 に示した。 実施例 7〜 3 0
1 5 m l容スク リュー管に （土） 一 t r a n s— 2—メ トキシシクロ へキサノ ール 1 3 O m g、 酪酸ビニル 1 2 7 u 1 を加え、 各種溶媒 1 m 1 に溶解した後、 各種リパーゼ 6 5 m gを加え、 3 0。Cで 2 4時間 攪拌反応を行った。 反応液をろ過し、 ろ液を G C分析することにより変 換率を測定した。 また、 残存する t r a n s— 2—メ トキシンク口へキ サノールを誘導化 （DNB化） 後、 H P L C分析することにより光学純 度を測定した。 t r a n s— 2—メ トキシンクロへキサノールの立体配 置は、 すべて （S, S) であった。 変換率及び光学純度の結果を表 2に 示した。 実施例 3 1〜 5 4
1 5 m l容スク リ ュ一管に （土） 一 t r a n s— 2—メ トキシシクロ へキサノール 1 3 O mg、 各種ァシルドナー 1モル当量を加え、 トルェ ン 1 m 1 に溶解した後、 各種リパーゼ 6 5 m gを加え、 3 0 で 2 4〜 9 6時間攪拌反応を行った。 反応液をろ過し、 ろ液を G C分析すること により変換率を測定した。 また、 残存する t r a n s— 2—メ トキシシ クロへキサノールを誘導化 （DNB化） 後、 H P L C分析することによ り光学純度を測定した。 t r a n s— 2—メ トキシンク口へキサノ一ル の立体配置は、 すべて （S, S) であった。 変換率及び光学純度の結果 を表 3に示した。
-M* to.
実施例 便 用 酵 累 光学純度
(%) (% e e )
1 リパーゼ P L (アルカリゲネス属起源、 名糖産業社製） 5 4. 9 2 1. 4
2 N o v o z ym 4 3 5 (キャ ンディ ダ属起源、 ノボノルディ スク社製） 5 1. 5 1 0 0
3 リパーゼ O F (キャンディ ダ属起源、 名糖産業社製） 4 8. 7 7 9
4 リパーゼ MY (キャンディ ダ属起源、 名糖産業社製） 1 2 1. 4
5 リパーゼ P Sァマノ （シユードモナス属起源、 天野製薬社製） 4 7. 7 9 4. 8
6 L i p o 2 y m e I M (ムコ一ル属起源、 ノボノルディ スク社製） 5 1. 2 1 0 0
実施判 使 用 酵 素 反 応 溶 媒 変換率 光学
(%) (%e e)
7 No vo zym435 (キャンディダ属起振、 ノボノルディスク社製） へキサン 57. 8 96. 6
8 No vo zym435 (キャンディダ属起源、 ノボノルディスク社製） トルエン 52. 6 98. 7
9 Novozym435 (キャンディダ属起源、 ノボノルディスク社製） ジイソプロビルエーテル 54. 6 95. 7
10 Novozym435 (キャンディダ属起源、 ノボノルディスク社製） テトラヒドロフラン 51. 4 97. 8
11 Novozym435 (キャンディダ属起源、 ノボノルディスク社製） メチル第 3ブチルエー -テル 53. 8 93. 3
12 Novozym435 (キャンディダ属起源、 ノボノルディスク社製） アセトン 41. 8 77. 7
13 Novo zym435 (キャンディダ属起源、 ノボノルディスク社製） メチルェチルケトン 53. 3 98. 7
14 Novo zym435 (キャンディダ属起源、 ノボノルディスク 酸ェチル 53. 5 98. 9
15 リパーゼ PSァマノ （シユードモナス属起源、 天野製 1¾製） へキサン 50. 3 95. 9
16 リパーゼ PSァマノ （シユードモナス属起源、天野製薬社製） 卜ルェン 51. 8 100
17 リパーゼ PSァマノ （シユードモナス属起源、 天野製薬社製） ジイソプロピルエーテル 52. 4 100
18 リパーゼ PSァマノ （シユードモナス属起源、 天野製薬社製） テトラヒドロフラン 51. 5 98. 2
19 リパーゼ PSァマノ （シュート'モナス属起源、 天野製薬社製） メチル第 3プチルエー •rル 52. 6 100
Π 7
20 リパーゼ PSァマノ （シユードモナス属起源、 天野製薬社製） アセトン D U . 1 1 π η
21 リパーゼ PSァマノ （シユードモナス属起源、 天野製薬社製） メチルェチルケトン 44 77. 5
22 リパーゼ PSァマノ （シユードモナス属起源、天野製薬社製） 酪酸ェチル 50. 3 95. 9 t 0 1し ϊ 1 y n n υ ν yτ ιτΐιι G Ϊ i ινι f·* /^- - 11— ,ル/厘 wfe£iw" /ノ； ' K4、 /ノノルチ/'つ 八スゥ/ ί τ丄+¾Πノ へキサン 49. 3 87. 8
24 L i pozyme 【M (ムコール属起源、 ノボノルディスク社製） トルエン 51. 9 100
25 L i pozyme IM (ムコ一ル属起源、 ノボノルディスク社製） ジイソプ αピルエーテル 51. 5 95. 8
26 L i po zyme I M (ムコール属起源、 ノボノルディスク社製） テトラヒドロフラン 42. 4 76. 2
27 L i pozyme I M (ムコール属起源、 ノボノルディスク社製） メチル第 3ブチルエ-テル 52. 1 95. 3
28 L i pozyme IM (ムコール属起源、 ノボノルディスク社製） アセトン 26. 6 49. 3
29 L i pozyme I M (ムコ—ル属起源、 ノボノルディスク社製） メチルェチルケトン 44. 7 82. 3
30 L i pozyme IM (ムコール属起源、 ノボノルディスク社製） 酪酸ェチル 46. 9 84. 8
マ '
便 ffl 醉 茱 / ン；レ卜ナ 変換率
(%) (%ee )
0 1 ovozym4 d b 、ャヤノアイタ属 i≤2B、 /ホノルアイス yft製 J flFK雜 7物 31. 9 54. 8
31 ovozym4.i b (キヤノアイタ 、 ノホノルアイ人ゾ杜製） ヒール 48. 4 86. 3
33 No v o z ym 435 (キャンァイタ属起源、 ノホノルアイスク社製） ΒΡίίィソフ口へニル 52. 6 95. 6
34 Novozym435 (キヤノアイダ属起源、 ノホノルアイスク社製） 酪酸無水物 49. 1 96. 2
35 N o v o z ym 435 (キヤノアイタ属起源、 ノホノルアイスク社製） Βδ酸ヒニル 57. 1 95. 9
36 Novoz m435 (キヤノアイダ属起源、 ノホノルアイスク社製） トリブナリン 38. 3 57. 9 τ ΐ _ * η
37 No v o z ym435 (干ヤノアイダ¾ お、 ノホノルアイスク社製） »酸ェチル 30. 7 44. 6
38 Novozyra435 (キャンアイダ属起源、 ノホノルアイスク社製〉 力 7ロン酸ヒニル 51. 5 95. 9
39 リ セ PSァマノ （'ノユートモナス属起源、 天野製薬社製） Bf酸無水物 46. 1 81. 8
40 リ セ PSァマノ （ン 卜モナス属 s®、 天野製栗社裂） Bp酸ヒール 40. 7 73. 8
4 1 リ セ Ρί>,マノ （ソ 1—トセナス属 g®、 天野製栗社製） β 9ςΊソゾロへ ノレ 15. 8
4 Z リハ一セ Po マノ （ンュ—トセナス! ¾i^Sg、 大野製楽社裂） . B5H無^物 15. 2
a
4 J リハ一セ Po マノ （ン 卜七ナス «ίώ®、 大對製^！:裂） ffiffiヒール 51. 9 95. 8 ， ，，
44 リ セ PSァマノ （'ノ トモナス属起浪、 大野製 ¾tt製） トリ /チリノ 24. 2
45 リハ一セド マノ （ンュ一卜セナス厲 ,、 大野製楽 ftSJ R酸エアノレ 15. 5
0
4 b リハ一セ ァマノ （ンュ—トセナス 游、 大野製楽 9：裂） 力スロノ ヒ一 レ 54. 0 94.
47 L ipo zyme IM (ムコール属起源、 ノボノルディスク社製） 酢酸無水物 17. 2
48 L i po zyme IM (厶コール属起源、 ノボノルディスク社製） 酢酸ビニル 46. 3 87. 3
49 L i pozyme IM (厶コール属起源、 ノボノルディスク社製） 酔酸イソプロぺニル 35. 8 64. 4
50 L i pozyme IM (ムコール属起源、 ノボノルディスク社製） 酸無水物 40. 1 64. 1
51 L i po zyme 1M (ムコール属起源、 ノボノルディスク社製） 酪酸ビニル 52. 3 96
52 L i po zyme IM (ムコ一ル属起源、 ノボノルディスク社製） トリプチリン 34. 8 53. 8
53 L i po zyme 1M (ムコ一ル属起源、 ノボノルディスク社製） 酪酸ェチル 23. 2
54 L i po zyme IM (ムコール属起源、 ノボノルディスク社製） カブロン酸ビニル 54. 8 95. 7
産業上の利用可能性
本発明は、 上述の構成よりなるので、 医薬品の中間原料として有用で ある （S , S ) — 2 —アルコキシシクロへキサノールを、 効率よく簡便 に製造することができる。

Claims

請求の範囲
1. 下記一般式 （ 1 ) ；
Figure imgf000017_0001
(式中 R' は、 低級アルキル基、 アルケニル基、 シクロアルキル基、 置 換若しくは無置換のァリール基、 又は、 置換若しくは無置換のァラルキ ル基を表す。 ） で表される （土） 一 t r a n s— 2—アルコキシンク ロ へキサノールに、 ァシルドナーの存在下、 実質的に加水分解が起こらな い条件下で、 R体に立体特異的なエステル化能を有する微生物由来の加 水分解酵素を作用させて、 下記一般式 （2) ；
(s、、、、、、、 0Rl
(2)
(S) OH
(式中 R1 は、 前記と同じ。 ） で表される （S, S) 一 2 _アルコキシ シクロへキサノールと、 下記一般式 （ 3 ) ；
Figure imgf000018_0001
O
(式中 R 1 は、 前記と同じ。 R2 は、 水素、 直鎖若しく は分岐状の炭素 数 1〜 1 7のアルキル基、 又は、 直鎖若しくは分岐状の炭素数 2〜 1 7 のアルケニル基を表す。 ） で表される （R， R) — 2—アルコキシシク 口へキサノールのカルボン酸エステルとした後、 前記 （S， S) — 2— アルコキシンク口へキサノールを得ることを特徵とする光学活性 2—ァ ルコキンシク口へキサノール誘導体の製造法。
2. (土） 一 t r a n s— 2—アルコキシシク口へキサノールが、 （士） - t r a n s— 2—メ トキシシシクロへキサノールである請求の範囲 1 記載の光学活性 2—アルコキシシクロへキサノール誘導体の製造法。
3. ァシルドナーが、 下記一般式 （ 4 ) ；
(R2 C O) 2 0 (4 )
(式中 R2 は、 水素、 直鎖若しく は分岐状の炭素数 1〜 1 7のアルキル 基、 又は、 直鎖若し く は分岐状の炭素数 2〜 1 7のアルケニル基を 表す。 ） で表される化合物、 下記一般式 （ 5 ) ；
R3 00 C R2 ( 5 )
(式中 R2 は、 前記と同じ。 R3 は、 直鎖若しくは分岐状の炭素数 1〜 1 7のアルキル基、 直鎖若しく は分岐状の崁素数 2〜 1 7のアルケニル 基、 2， 2 . 2— トリハロゲノエチル基、 又は、 置換若しくは無置換の フニ二ル基を表す。 ） で表される化合物、 又は、 下記一般式 （ 6 ) ：
CH2OCOR2
CHOCOR2 (6)
CH2OCOR2
(式中 R 2 は、 前記と同じ。 ） で表される化合物である請求の範囲 1又 は 2記載の光学活性 2—アルコキシンクロへキサノ一ル誘導体の製造法。
4 . アンルドナーが、 酪酸無水物、 ビニル酪酸又はトリプチリ ンである 請求の範囲 1、 2又は 3記載の光学活性 2 —アルコキシシクロへキサノ ール誘導体の製造法。
5 . R体に立体特異的なエステル化能を有する微生物由来の加水分解酵 素が、 アルカリゲネス厲に属する微生物に由来するリパーゼ、 キャ ンデ ィダ属に属する微生物に由来するリパーゼ、 シユー ドモナス属に属する 微生物に由来するリパーゼ、 又は、 厶コール属に属する微生物に由来す るリパーゼである請求の範囲 1、 2、 3又は 4記載の光学活性 2 —アル コキシシク口へキサノール誘導体の製造法。
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