WO1997004812A2 - Verwendung von mri-kontrastmitteln zur ventilations-bildgebung der lunge - Google Patents

Verwendung von mri-kontrastmitteln zur ventilations-bildgebung der lunge Download PDF

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Andreas Mühler
Thomas Frenzel
Bernd Misselwitz
Hanns-Joachim Weinmann
Andreas Sachse
Celal Albayrak
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Schering Aktiengesellschaft
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1806—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions
    • A61K49/1815—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions compo-inhalant, e.g. breath tests

Definitions

  • Pulmonary diseases are also of increasing importance in people with AIDS, since the lungs are the entry point for opportunistic infections. Despite this increasing clinical importance, the imaging methods are insufficiently able to recognize and diagnose diseases or functional disorders of the lungs and bronchi.
  • the usual contrast agents with extracellular distribution patterns after intravenous administration have therefore been used to improve the diagnosis of lung diseases.
  • Perfusion examinations of the lungs by means of contrast agents administered intravascularly are often not specific enough to be able to differentiate between the large spectrum of lung diseases (Gilday DL et al., Accuracy of detection of pulmonary embolism by lung scanning correlated with pulmonary angiography, AJR, Vol. 115: S.732-738, 1972).
  • radioactive gases e.g. i33Xe or ⁇ sKr
  • i33Xe or ⁇ sKr radioactive gases
  • magnetic resonance imaging (synonyms: magnetic resonance imaging, MR imaging) has not yet found widespread clinical use in lung imaging. This is mainly due to three factors that adversely affect the magnetic resonance imaging (MRI) of the lungs: a) low MRI signal due to low proton density, b) many susceptibility artifacts due to the air-tissue transitions and c) movement artifacts caused by normal breathing excursions.
  • MRI magnetic resonance imaging
  • the low signal-to-noise ratio in the lungs can only be favorably influenced by the intravenous administration of T1 contrast agents (eg complexes of gadolinium or other paramagnetic metal ions).
  • T1 contrast agents eg complexes of gadolinium or other paramagnetic metal ions.
  • contrast media must be applied as an aerosol via the airways.
  • Gd-DTPA gadolinium complex of diethylenetriaminepentaacetic acid, Magnevist®
  • Magnevist® an intravascular MRT contrast medium
  • imaging with the formulations according to the invention combines the advantages of several methods: the functional statements of nuclear medicine methods and the excellent anatomical resolution of the native magnetic resonance imaging.
  • the invention described here therefore relates to the subject characterized in the claims, i. H. the use of a mixture of substances containing a) at least one MRI contrast agent, b) at least one surface-active substance and optionally c) one or more hydratable polymers, for the production of a pharmaceutical agent for ventilation diagnostics of the lungs.
  • the formulations according to the invention are suitable for forming aerosols by means of ultrasound or jet nebulizers, which enter the pulmonary alveolar spaces by inhalation and result in a clear MRI enhancement of the lungs.
  • Such special contrast agent formulations according to the invention contain, as NMR contrast agents, complexes of paramagnetic
  • Metal complexes either extracellular contrast agents such as e.g. Gd-DTPA (gadolinium complex of diethylenetriaminepentaacetic acid), Gd-D03A-butanetriol (Gadobutrol), Gd-HP-D03A (Gadoteridol), Gd-DOTA (Gadoterate), Gd-DTPA-BMA (Gadodiamid), Gd-BOPTA (Gadobenat Gd-EOB-DTPA (Gadolinium complex of the ethoxybenzyl derivative of Gd-DTPA (g. Gd-DTPA (gadolinium complex of diethylenetriaminepentaacetic acid), Gd-D03A-butanetriol (Gadobutrol), Gd-HP-D03A (Gadoteridol), Gd-DOTA (Gadoterate), Gd-DTPA-BMA (Gadodiamid), Gd-BOPTA (Gad
  • Diethylenetriaminepentaacetic acid Diethylenetriaminepentaacetic acid
  • gadoversetamide Mn-EDTA (manganese complex of ethylenediaminetetraacetic acid)
  • Fe-desferal Fe-desferal and others
  • polymeric contrast agents such as cascade polymers or dendrimeric contrast agents (as described in patent applications US 5,338,532 and DE 3938992).
  • the formulations according to the invention contain surface-active substances (synonyms: detergents, surfactants, surfactants) such as, for example, partial fatty acid esters of sorbitan (such as, for example, sorbitan trioleate, Span® 85), amphoteric surfactants (for example lecithins), synthetic surfactants / surfactants (for example cetyl alcohol, exosurf) ®, Lutrol®, Cremophor®, Solutol®, or Kollidon®) or partial fatty acid esters of sucrose (e.g.quela P-1670, S-1670 or L-1695).
  • surface-active substances such as, for example, partial fatty acid esters of sorbitan (such as, for example, sorbitan trioleate, Span® 85), amphoteric surfactants (for example lecithins), synthetic surfactants / surfactants (for example cetyl alcohol, exosurf) ®, Lutrol®, Cremophor®
  • the formulations according to the invention may also contain highly hydratable polymers and / or hydrogel formers such as e.g. Celluloses (e.g. carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, ethylhydroxyethyl cellulose), other organic hydrogel formers (e.g. mannitol, sorbitol, gelatin derivatives), polyacrylic acids (Carbopol or polyvinylpyrrolidone), block polymers (e.g. Pluronic), starch derivatives (e.g. hydroxyethyl starch), polyethyleneglycol (natural polysaccharide) e.g. dextran or carboxydextran) or urea-crosslinked polypeptides (e.g. Haemaccel).
  • highly hydratable polymers and / or hydrogel formers such as e.g. Celluloses (e.g. carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, ethylhydroxyethyl cellulose), other organic hydrogel formers (
  • nebulization systems which have an average particle size of the above. Ensure aerosols under 2 ⁇ m, better under 1, 3-1, 5 ⁇ m in diameter.
  • One example is the ultrasonic Vemebler PortaSonic II from DeVilbiss Medical Products (Germany) GmbH based in Langen.
  • formulations with concentrations of the paramagnetic metal complex of 10-500 mmol / L could be used, but preferably in the range of 20-250 mmol / L and in particular 50-150 mmol / L.
  • a volume of 5-50 ml (preferably 10-30 ml) of the special contrast agent formulation is mixed into a suitable nebulizer
  • Aerosol mist transferred and inhaled into the lungs by the patient corresponds to a nebulized dose of 5-100 ⁇ mol / kg body weight, whereby the dose actually reaching the lungs can depend on many factors. 15-30% can be taken as a guideline. The time during which the nebulized dose was inhaled by the patient depends heavily on that
  • Nebulizer performance should not exceed 20-30 minutes.
  • a special breathing technique should be used, in which an approx. 3-second pause is taken in the deep inspiration position.
  • Ventilation imaging can be started immediately after the inhalation phase, but is also possible for a period of up to 4 hours possible after inhalation, but preferably within the first 30 minutes after inhalation.
  • conventional spin echo sequences with extremely short echo times (below 8-15 ms) or strongly T1-weighted gradient echo sequences (eg TurboFLASH) should be used, for example with an inversion recovery preparation.
  • Ventilation images eg color-coded
  • FIG. 3 shows the native lung before inhaling the contrast medium.
  • FIG. 4 shows the uptake 50 minutes after inhaling a formulation according to the invention for ten minutes.
  • This formulation consists of 200 mmol / L gadobutrol (GdD03A-butanetriol) with the addition of 2 mg / ml Solutol HS 15 (BASF) and 2 mg / ml polyhydroxyethyl Starch (Rheohes ® , Braun Melsungen AG).
  • the post-contrast image shows a clear enhancement in the lung parenchyma with homogeneous hyperintensity compared to the surrounding skeletal muscle.
  • FIG. 5 shows a picture taken 65 minutes after inhalation. Particular attention should be paid to the absence of any signal increase in the airways (eg in the bronchi, see arrows).
  • FIG. 1 shows the native lung before inhaling the contrast medium of the prior art
  • FIG. 2 clearly shows that when Magnevist® is nebulized, there is a central distribution pattern with marked enhancement of the upper airways, but hardly in the peripheral lung parenchyma. Therefore, a real ventilation diagnosis is not possible with this contrast agent formulation.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Kontrastmittelformulierungen zur Ventilationsdiagnostik der Lungenalveolen.

Description

Verwendung von MRI-Kontrastmitteln zur Ventilations-Bildgebung der Lunge
In den entwickelten Industriestaaten nehmen Krankheiten der Atmungsorgane den dritten Platz in der Todesfallstatistik nach Krankheiten der Herz-Kreislauf- Systems und bösartigen Neubildungen ein. Mehr als 50.000 starben 1992 in der Bundesrepublik Deutschland an Erkrankungen der Lunge und weitere ca. 35.000 an bösartigen Tumoren der Bronchien und Lunge (Statistisches Jahrbuch 1994 für die Bundesrepublik Deutschland, Hrsg.: Statistisches Bundesamt, Metzler Poeschel Wiesbaden, 1994). Funktionelle Ventilations- und Perfusionsuntersuchungen mittels radiologischer und nuklearmedizinischer Verfahren sind in erster Linie für die Diagnostik von pulmonalen Embolien, pulmonalen Infektionen, Emphysemen, Lungenmetastasen und von Atelek- tasen bei kleineren, zentralen Lungenraumforderungen von Interesse. Zunehmende Bedeutung haben pulmonale Erkrankungen auch bei AIDS- erkrankten Personen, da die Lunge Eingangspforte für opportunistische Infektionen ist. Trotz dieser zunehmenden klinischen Bedeutung sind die bildgebenden Verfahren nur ungenügend in der Lage, Krankheiten bzw. Funktionsstörungen der Lunge und der Bronchien zu erkennen und zu diagnostizieren. Zur Verbesserung der Diagnostik von Lungenerkrankungen sind deshalb die üblichen Kontrastmittel mit extrazellulären Verteilungsmuster nach intravenöser Applikation benutzt worden. Perfusionsuntersuchungen der Lungen mittels intravasal verabreichten Kontrastmitteln sind aber oftmals nicht spezifisch genug, um zwischen dem großen Spektrum von Lungenerkran¬ kungen differenzieren zu können (Gilday DL et al., Accuracy of detection of pulmonary embolism by lung scanning correlated with pulmonary angiography, AJR, Vol. 115: S.732-738, 1972). Zu diesem Zweck würden gleichzeitige Ventilationsuntersuchungen für die Verbesserung der Spezifitat der Diagnosen von großer Bedeutung sein (Alderson PO und Martin EC, Pulmonary embolism: diagnosis with multiple imaging modalities, Radiology, Vol. 164: S.297-312). Da wegen des Fickschen Prinzips regionale Lungenperfusion und regionale Lungenventilation über Reflexmechanismen gekoppelt sind, kann die Ventilations-Bildgebung auch wichtige Hinweise auf primär durch Perfusions¬ defizite verursachte Lungenpathologien (wie z.B. Embolien) geben.
Zwar verfügen solche modernen bildgebenden Verfahren wie die Computer¬ tomographie und Kernspintomographie über die Möglichkeit, Schnittbilder mit hoher räumlicher Auflösung der Lungenstrukturen herzustellen, es können aber keine Aussagen zu eventuellen funktionellen Störungen (z.B. der Perfusion oder Ventilation) getroffen werden. Diese funktionellen Aussagen blieben bisher nuklearmedizinischen Methoden vorbehalten, die aber über eine nur schlechte anatomische Auflösung verfügen.
In der Nuklearmedizin wurden historisch für Ventilationsuntersuchungen vor allem radioaktive Gase (z.B. i33Xe oder βsKr) aus einem Spirometer eingeatmet (Correns C et al., Nuklearmedizinische Diagnostik und Therapie, in Grundlagen der medizinischen Radiologie, Hrsg.: Baudisch E., VEB Verlag Volk und Gesundheit Berlin, 1986, S. 326-375) und die Lunge wurde mittels Szinti- graphiekameras (als Projektionsmethode) untersucht. Andere nuklear- medizinischen Ventilations-Untersuchungen erzeugen Aerosole von
Flüssigkeiten mittels Jet-Verneblem, z.B. von 99mTc-DTPA, welche dann in die Lungen eingeatmet werden können (Köhn H. et al., Value of nuclear medicine procedures for diagnosis and monitoring of opportunistic lung infections in AIDS patients, in Nuclear medicine. Quantitative analysis in imaging and function, Hrsg.: Chambron J. et al., Schattauer Stuttgart-New York 1990, S.380-382). Das Problem bei dieser Methode ist, daß der größte Teil des Aerosols (>95%) bereits in Bronchien und Bronchioli liegen bleibt (Matthys H. und Herceg R., Lungendeposition von 300 und 600 mg Pentamidin, inhaliert mit drei verschiedenen Verneblern, Med.Klin. 1990, Vol.85(SuppI.2): S.251- 254), womit keine echte Darstellung der Alveolar-Ventilation gelingt. Neuere Methoden benutzen das Einatmen von Aerosol-99mTc-Fullerenen (Technegas) (Isawa T et al., Technegas for inhalation lung imaging, Nucl.Med.Comm. 1991 , Vol.12(1): S.47-55), welche sich in den Lungenalveolen ablagern. Solche Aerosole erlauben dann schon die Schnittbilddarstellung mittels SPECT- Technik (Lemb M et al., Ventilation-perfusion lung SPECT in the diagnosis of pulmonary thromboembolism (PTE) using Technegas, in Nuclear medicine. Quantitative analysis in imaging and function, Hrsg.: Chambron J. et al., Schattauer Stuttgart-New York 1990, S.383-388), welche gegenüber der normalen planaren Szintigraphie eine höhere, aber weiterhin ungenügende anatomische Auflösung besitzt.
Das modernste bildgebende Verfahren Kernspintomographie (Synonyme: Magnetresonanztomographie, MR Imaging) hat bei der Lungenbildgebung noch keinen breiten klinischen Einsatz gefunden. Das liegt vor allem an drei Faktoren, die die Magnetresonanztomographie (MRT) der Lunge ungünstig beeinflussen: a) geringes MRT-Signal wegen kleiner Protonendichte, b) viele Suszeptibilitätsartefakte wegen der Luft-Gewebe-Übergänge und c) Bewegungsartefakte durch die normalen Atemexkursionen.
Die letzten beiden Artefaktquellen sind bei modernen MRT-Geräte durch schnelle Bildsequenzen und höhere Gradientenstärken, welches beides extrem kurze Echozeiten bedingt, so minimiert worden, daß sie heute nur noch eine untergeordnete Rolle spielen.
Das geringe Signal-zu-Rausch-Verhältnis in der Lunge läßt sich aber nur durch die intravenöse Gabe von T1 -Kontrastmitteln (z.B. Komplexen aus Gadolinium oder anderen paramagnetischen Metallionen) günstig beeinflussen. Um allerdings funktionelle Aussagen über die Lungenventilation zu erhalten, müssen solche Kontrastmittel als Aerosol über die Luftwege appliziert werden. Erste Tierversuche hatten gezeigt, daß dies grundsätzlich mit kommerziell erhältlichem, als intravasales MRT-Kontrastmittel zugelassenem Gd-DTPA (Gadoliniumkomplex der Diethylentriaminpentaessigsäure, Magnevist®) möglich ist (Bethezene Y. et al., Contrast-enhanced MR imaging of the lung: assessments of Ventilation and perfusion, Radiology, Vol.183: S.667-672, 1992). Aus einer 250 millimolaren, wässrigen Lösung von Magnevist® wurde über einen Jet-Vernebler ein Aerosol hergestellt, welches von spontan- atmenden Ratten über einen Zeitraum von 5 Minuten inhaliert wurde. Mit dieser Methode konnte nur ein etwa 55%-iger Anstieg der Signalintensitäten der Lunge in normal-belüfteten Lungenabschnitten erreicht werden, was allerdings zur Isointensität (und damit zur fehlenden Unterscheidbarkeit) mit der, die Lunge umgebenden Skelettmuskulatur führte. Eine sichere Beurteilung der lokalen Ventilation war nicht möglich. Die Inhalation des Gd-DTPA-Aerosols führte zu keiner histologischen Veränderung des Lungenparenchyms (Berthezene Y. et al., Safety aspects and pharmacokinetics of inhaled aerosolized gadolinium, JMRI, Vol.3: S.125-130). Eine Verwendung von kommerziell erhältlichen, als intravasale MRI-Kontrastmittel zugelassenen Substanzen zur Verneblung hat sich klinisch nicht etabliert, weil diese Kontrastmittel nur eine geringe Alveolargangigkeit haben, schnell von Ort des Geschehens abdiffundieren und dann nicht mehr für die Ventilations- Bildgebung zur Verfügung stehen. Weiterhin stellte sich als entscheidender Nachteil dar, daß sich der überwiegende Anteil des Aerosols bereits in den oberen Luftwegen als Beschlag niedergesetzt hat und nicht bis in die Lungenalveolen vordringen konnte. Ein Literaturbeispiel (Berthezene Y. et al., JMRI, Vol.3: S.125-130) ist in den Figuren 1 und 2 zu sehen. Hier sieht man das nur leicht angedeutete Enhancement in der Lungenperipherie, dagegen der sehr starke Signalanstieg in den Bronchien (Pfeil). Dies belegt, daß hier ein vorwiegend zentrales Verteilungsmuster (zentrale Luftwege) vorliegt. Die erreichte Signalsteigerung (Isointensität zum Skelettmuskel) ist gerade ausreichend, um totale Ventilationsdefekte zu erkennen, eignet sich aber nicht, um graduelle Unterschiede der Lungenbelüftung sichtbar zu machen. Dies ist aber für eine sinnvolle klinische Verwendung notwendig.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war daher, Kontrastmittelformulierungen zur Verfügung zu stellen, die es erlauben einen Kontrastmittelnebel zu erzeugen, welcher für die Ventilationsdiagnostik der Lungenalveolen geeignet ist. Die Lösung dieser Aufgabe erfolgt durch den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die geschilderten Nachteile der bekannten Verfahren werden überraschender¬ weise durch die erfindungsgemäßen Formulierungen überwunden. Es wurde festgestellt, daß die neuen, erfindungsgemäßen Formulierungen von MRT- Kontrastmitteln ein deutlich verlängertes und persistierendes Lungen- Enhancement, eine Signalanhebung weit über die Intensität des Skelettmuskel hinaus und eine signifikant höhere Alveolargangigkeit mit peripherem
Verteilungsmuster zeigen. Daraus folgt eine drastische Reduktion der für die Ventilations-Bildgebung notwendigen Dosis. Weiterhin wird es durch die Höhe des MRT-Enhancements nun möglich, semiquantitative funktionelle Daten zur regionalen pulmonalen Ventilation mit einer nicht-invasiven Methode und mit hoher räumlicher Auflösung zu erhalten. Dadurch vereinigt die Bildgebung mit den erfindungsgemäßen Formulierungen die Vorzüge mehrerer Verfahren: die funktionellen Aussagen von nuklearmedizinischen Methoden und die ausgezeichnete anatomische Auflösung der nativen Kernspintomographie.
Die hier beschriebene Erfindung betrifft deshalb den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand, d. h. die Verwendung eines Stoffgemisches, enthaltend a) mindestens ein MRI-Kontrastmittel, b) mindestens eine oberflächenaktive Substanz sowie gegebenenfalls c) ein oder mehrere hydratisierbare Polymere, zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels für die Ventilationsdiagnostik der Lunge.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen sind geeignet, mittels Ultraschall- oder Jet-Vernebler Aerosole zu bilden, welche durch Inhalation in die pulmonalen Alveolarräume gelangen und ein deutliches MRI-Enhancement der Lungen resultiert.
Solche erfindungsgemäßen, speziellen Kontrastmittel-Formulierungen enthalten als NMR-Kontrastmittel Komplexe von paramagnetischen
Metallkomplexen, entweder extrazelluläre Kontrastmittel wie z.B. Gd-DTPA (Gadoliniumkomplex der Diethylentriaminpentaessigsäure), Gd-D03A- butantriol (Gadobutrol), Gd-HP-D03A (Gadoteridol), Gd-DOTA (Gadoterat), Gd-DTPA-BMA (Gadodiamid), Gd-BOPTA (Gadobenat), Gd-EOB-DTPA (Gadoliniumkomplex des Ethoxybenzylderivats der
Diethylentriaminpentaessigsäure), Gadoversetamid, Mn-EDTA (Mangankomplex der Ethylendiamintetraessigsäure), Fe-Desferal (Ferrioxamin) u.a., oder polymere Kontrastmittel wie z.B. Kaskadenpolymere oder dendrimere Kontrastmitttel (wie u.a. beschrieben in den Patentanmeldungen US 5,338,532 und DE 3938992). Weiterhin enthalten die erfindungsgemäßen Formulierungen oberflächenaktive Substanzen (Synonyme: Detergentien, Tenside, Surfactent) wie z.B. Partialfett¬ säureester des Sorbitans (wie z.B. Sorbitan-Trioleat, Span® 85), Amphotenside (z.B. Lecithine), synthetische Tenside/Surfactents (z.B. Cetylalkohol, Exosurf®, Lutrol®, Cremophor®, Solutol®, oder Kollidon®) oder Partialfettsäureester der Sucrose (z.B. Sistema P-1670, S-1670 oder L-1695).
Zur Erzielung von einer höheren Dichte an relaxierbaren Protonen im Lungen¬ gewebe enthalten die erfindungsgemäßen Formulierungen gegebenenfalls weiterhin stark hydratisierbare Polymere und/oder Hydrogelbildner wie z.B. Cellulosen (z.B. Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Ethylhydroxy- ethylcellulose), andere organische Hydrogelbildner (z.B. Mannitol, Sorbitol, Gelatinederivate), Polyacrylsäuren (Carbopol oder Polyvinylpyrrolidon), Blockpolymere (z.B. Pluronic), Stärkederivate (z.B. Hydroxyethylstärke), Poly¬ ethylenglycol, natürliche Polysaccharide (z.B. Dextran oder Carboxydextran) oder harnstoffvernetzte Polypeptide (z.B. Haemaccel).
Zur Vernebelung der erfindungsgemäßen Verbindungen kommen Verneblungs- systeme zum Einsatz, die eine durchschnittliche Partikelgröße der o.g. Aerosole unter 2 μm, besser unter 1 ,3-1 ,5 μm Durchmesser gewährleisten. Als Beispiel zu nennen ist der Ultraschall-Vemebler PortaSonic II der Firma DeVilbiss Medizinische Produkte (Deutschland) GmbH mit Sitz in Langen.
In der klinischen Anwendung könnten Formulierungen mit Konzentrationen des paramagnetischen Metallkomplexes von 10-500 mmol/L zur Anwendung kommen, bevorzugt aber im Bereich von 20-250 mmol/L und insbesondere von 50-150 mmol/L. Ein Volumen von 5-50 ml (bevorzugt 10-30 ml) der speziellen Kontrastmittel-Formulierung wird mit einem geeigneten Vernebler in ein
Aerosolnebel überführt und durch den Patienten in die Lungen eingeatmet. Das entspricht einer vernebelten Dosis von 5-100 μmol/kg Körpergewicht, wobei die tatsächlich die Lunge erreichende Dosis von vielen Faktoren abhängen kann. Als Richtwert kann 15-30% angenommen werden. Die Zeit, während der die vernebelte Dosis vom Patienten inhaliert hat, hängt stark von der
Verneblungsleistung des Verneblers ab, sollte aber 20-30 Minuten nicht überschreiten. Dabei sollte eine spezielle Atemtechnik angewandt werden, bei der eine ca. 3 Sekunden dauernde Pause in tiefer Inspirationslage eingelegt wird. Die Ventilations-Bildgebung kann sofort nach Ende der Inhalationsphase begonnen werden, ist aber auch über einen Zeitraum von bis zu 4 Stunden nach Ende der Inhalation möglich, bevorzugt aber innerhalb der ersten 30 Minuten nach Inhalation. Bei der MRT-Bildgebung sollte konventionelle Spin-Echo-Sequenzen mit extrem kurzen Echozeiten (unter 8-15 ms) oder stark T1 -gewichtete Gradienten-Echo-Sequenzen (z.B. TurboFLASH) z.B. mit einer Inversion-Recovery-Präparation zur Anwendung kommen. Es können (z.B. farbkodierte) Ventilationsbilder durch Subtraktion der Postinhalations- von den Präinhalationsbildern errechnet werden.
Das folgende Beispiel soll den Erfindungsgegenstand verdeutlichen, ohne be¬ schränkend wirken zu wollen.
Beispiel
Anwendung der erfindungsgemaßen MRT-Kontrastmittel-Formulierunqen zur Ventilationsbildoebuno der Lunge
Bei den MRT-Bildem handelt es sich um axiale (Fig. 3 und 4) und koronare (Fig. 5) Querschnittsbilder durch die Lunge, welche mit einer T1 -gewichteten Spin-Echo-Aufnahmesequenz (TR 150 ms, TE 3 ms) erstellt worden sind. Die Figur 3 zeigt die native Lunge vor Inhalation des Kontrastmittels. Die Figur 4 stellt stellt die Aufnahme 50 Minuten nach zehnminütiger Inhalation einer erfindungsgemäßen Formulierung dar. Diese Formulierung besteht aus 200 mmol/L Gadobutrol (GdD03A-butantriol) mit Zusatz von 2 mg/ml Solutol HS 15 (BASF) und 2 mg/ml Polyhydroxyethyl-Stärke (Rheohes®, Braun Melsungen AG). Im Postkontrast-Bild zeigt sich im Lungenparenchym ein deutliches Enhancement mit homogener Hyperintensität im Vergleich zum umgebenden Skelettmuskel. Die Figur 5 stellt eine Aufnahme 65 Minuten nach Inhalation dar. Besonders zu beachten ist bei diesem Bild die Abwesenheit jeglicher Signalzunahme in den Luftwegen (z.B. in den Bronchien, siehe Pfeile). Die Figuren 3 und 4 zeigen deutlich, daß mit Verneblung der erfindungsgemäßen Formulierung ein peripher-alveolares Verteilungsmuster mit deutlichem Enhancement des peripheren Lungenparenchyms, aber nicht der zentralen Luftwege vorliegt. Deshalb ist mit dieser Kontrastmittel-Formulierung eine echte Ventilationsdiagnostik möglich geworden.
Die MRT-Bilder des Standes der Technik (1 und 2) zeigen axiale Querschnitts¬ bilder durch die Lunge, welche mit einer T1 -gewichteten Spin-Echo-Aufnahme¬ sequenz (TR 200 ms, TE 6 ms) erstellt worden sind. Die Figur 1 zeigt die native Lunge vor Inhalation des Kontrastmittels des Standes der Technik
(Magnevist®). Die Figur 2 stellt stellt die Aufnahme unmittelbar nach 5 Minuten Inhalation einer 250 milimolaren Magnevist®-Lösung dar. Im Postkontrast-Bild zeigt sich im Lungenparenchym ein schwacher Signalanstieg bis etwa zur Isointensität mit dem umgebenden Skelettmuskel. Besonders zu beachten ist eine überdeutliche Signalzunahme in den Luftwegen (z.B. in den Bronchien, siehe Pfeil). Die Figur 2 zeigt deutlich, daß mit Verneblung von Magnevist® ein zentrales Verteilungsmuster mit deutlichem Enhancement der oberen Luftwege, aber kaum im peripheren Lungenparenchym vorliegt. Deshalb ist mit dieser Kontrastmittel-Formulierung eine echte Ventilationsdiagnostik nicht möglich.

Claims

Patentansprüche
1) Verwendung eines Stoffgemisches, enthaltend a) mindestens ein MRI-Kontrastmittel, b) mindestens eine oberflächenaktive Substanz sowie gegebenenfalls c) ein oder mehrere hydratisierbare Polymere, zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels für die Ventilationsdiagnostik der Lunge.
2) Verwendung eines Stoffgemisches gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß das MRI-Kontrastmittel Gd-DTPA, Gadobutrol,
Gadoteridol, Gadoterat, Gadodiamid, Gadobenat, Gd-EOB-DTPA, Gadoversetamid, Mn-EDTA, Ferrioxamin ein Kaskadenpolymer oder ein dendrimeres Kontrastmittel ist.
3) Verwendung eines Stoffgemisches gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die oberflächenaktive Substanz ein
Partialfettsäureester des Sorbitans, ein Amphotensid, ein synthetisches Tensid/Surfactent oder ein Partialfettsäureester der Sucrose ist .
4) Verwendung eines Stoffgemisches gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß das hydratisierbare Polymer ein Cellulosederivat, ein organischer Hydrogelbildner, ein Polyacrylsäurederivat, ein
Blockpolymer, ein Stärkederivat, Polyethylenglycol, ein Polysaccharid oder ein harnstoffvemetztes Polypeptid ist.
5) Verwendung eines Stoffgemisches gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration des Kontrastmittels 10 - 500 mmol/l beträgt.
6) Verwendung eines Stoffgemisches gemäß Anspruch 1 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration des Kontrastmittels
20 - 250 mmol/l beträgt.
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