DE60024073T2

DE60024073T2 - System zur bestimmung hämodynamischer indizes mittels tomographischer daten

Info

Publication number: DE60024073T2
Application number: DE60024073T
Authority: DE
Inventors: Leif Ostergaard
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1999-03-26
Filing date: 2000-03-23
Publication date: 2006-08-10
Anticipated expiration: 2020-03-24
Also published as: EP1171028B1; WO2000057777A1; DE60024073D1; AU3418700A; ATE309741T1; EP1171028A1; JP2002539880A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein System zur Bestimmung hämodynamischer Indizes eines Organs oder eines Gewebeteils eines Säugetiers, wie eines Menschen, aus einer Zeitreihe tomographischer Daten, insbesondere Daten, die mittels Magnetresonanztomographie (MRI) erhalten werden. Das Verfahren erzeugt Abbildungen der Verteilung der Bluttransitzeit als auch andere Indizes, die für die Dynamik des Kapillargewebeflusses signifikant sind, aus tomographischen Bildern, die während einer schnellen Bolusinjektion eines Kontrastmittels oder Tracers erfaßt werden, der im Organ hauptsächlich intravaskulär bleibt. Die hämodynamischen Indizes können durch die Verwendung des vorliegenden Verfahrens mit einer räumlichen Auflösung erhalten werden, die gleich der räumlichen Auflösung der tomographischen Daten ist.
Das Verfahren weist die Schritte der Umwandlung von tomographischen Bildern in Daten auf, die Konzentrationen des Kontrastmittels als Funktion der Zeit repräsentieren, und das Verfahren bestimmt die Verteilung des Flusses und der mittleren Transitzeit entweder als Absolutwerte oder relativ zum Mittelwert, wodurch das Verfahren (i) den Vergleich des relativen Flusses oder der Transitzeitverteilungen mit dem/den anderer Gewebe (insbesondere zerebrales Gewebe), wie normalem Gewebe, oder (ii) die Quantifizierung absoluter Flußverteilungen in Form der zugehörigen Extraktion einer Substanz mit bekannter Kapillardurchlässigkeit erleichtert.
Die Verwendung der Verfahren zur Untersuchung und Überwachung zerebraler Zustände des Menschen sind von besonderem Interesse, jedoch kann das Verfahren auch auf andere Organe, wie das Herz, die Leber, die Nieren, Tumore usw. oder auf einen anderen Gewebeteil oder Teil von Organen angewendet werden.
Hintergrund
Es wird angenommen, daß der Fluß und die mikroskopische Heterogenität des Flusses die bestimmenden Hauptfaktoren dafür sind, wie effizient die Zufuhr von Nährstoffen und Arzneimitteln zum Gewebe stattfindet. Insbesondere bei Erkrankungen, wo die Zufuhr von Nährstoffen wie z.B. Sauerstoff durch eine Flußreduzierung beeinträchtigt ist, ist die Bestimmung der Flußheterogenität daher ausschlaggebend, um den Ernst der Erkrankung festzustellen. Solche Erkrankungen umfassen die akute zerebrale Ischämie, eine häufige Todesursache und der Hauptgrund für eine neurologische Behinderung bei Erwachsenen in der westlichen Welt. Bisher ist die Messung der Flußheterogenität auf die Untersuchung der oberflächlichen Gefäße in der Hirnrinde von betäubten Tieren durch intravitale Hochgeschwindigkeitsmikroskopie beschränkt gewesen. Es gibt keine vorher vorhandenen Werkzeuge, die eine Bestimmung der Flußheterogenität in tieferen Strukturen oder an Menschen als Teil von nicht-invasiven, routinemäßigen diagnostischen Prozeduren ermöglichen.
Die Untersuchung der Zufuhr von Nährstoffen zum Gewebe wird gegenwärtig durch Positronenemissionstomographie (PET) durchgeführt. Infolge der Kosten und des Mangels einer allgemeinen Verfügbarkeit dieser Technik können diese Untersuchungen jedoch nicht in der allgemeinen Patientenbehandlung durchgeführt werden.
Ein großer begrenzender Faktor bei der Entwicklung neuer Arzneimittel sind bei vielen Erkrankungen die Kosten der vorklinischen und klinischen Versuche, um die günstigen Wirkungen neuer Mittel zu bestimmen. Beim akuten Schlaganfall geschieht dies typischerweise durch den Vergleich von neurologischen Langzeitauswertungen von Hunderten von behandelten und unbehandelten Patienten. Die Kosten dieser Arbeit ebenso wie die Anzahl der zur Verfügung stehenden Patienten schränken daher die Geschwindigkeit ein, mit der neuartige Arzneimittel für den allgemeinen Gebrauch verfügbar werden. Es existiert daher ein dringender Bedarf an Techniken, die bei einzelnen Patienten das Fortschreiten einer Erkrankung oder eines Zustandes vorhersagen und zur Überwachung dieses Fortschreitens verwendet werden kön nen, so daß das Fortschreiten für den einzelnen Patienten beurteilt werden kann, wodurch z.B. die Wirksamkeit eines Arzneimittels oder einer Substanz detailliert aus einer sehr viel eingeschränkteren Anzahl von Patienten bewertet werden kann. Solche Techniken stehen gegenwärtig nicht zu Verfügung.
Hinsichtlich der Bestimmung des Gewebeflusses nutzen die meisten quantitativen Techniken tomographische Bilder der Verteilung von Radionukliden kombiniert mit einer invasiven Blutprobenentnahme. Mit der räumlichen Auflösung einiger tomographischer Abbildungstechniken sind die Abmessungen der Gefäße zu klein, um arterielle Tracerkonzentrationspegel nicht-invasiv genau zu bestimmen. Stattdessen müssen Bildelemente, die teilweise Gewebe, teilweise Blutgefäße enthalten, verwendet werden, um die bloße Form der arteriellen Inputkurve ins Gewebe zu charakterisieren. In solchen Fällen können keine absoluten Werte des Flusses und Volumens festgestellt werden, und daher ist eine Normierungsroutine notwendig, die (i) einen Vergleich von Reihenmessungen bei einer einzelnen Testperson, (ii) einen Vergleich zwischen Testpersonen und (iii) eine absolute Quantifizierung des Falls der Suszeptibilitäts-MRI des Gehirns ermöglicht, wie im folgenden beschrieben wird.
Østergaard u.a. (Østergaard 1996b) offenbaren das Bestimmen einer Zeitreihe tomographischer Daten, Bestimmen einer Zeitreihe von Konzentrationsdaten, die die Konzentration des Tracers anzeigen, aus der Zeitreihe tomographischer Daten, und Bestimmen einer Rest- bzw. Residuumfunktion durch Entfaltung der Zeitreihe tomographischer Daten mit der Zeitreihe von Konzentrationsdaten, und Bestimmen einer Verteilung von Transitzeiten aus der negativen Steigung der Residuumfunktion.
Die vorliegende Erfindung beschreibt und validiert ein neues, nicht-invasives Verfahren, das eine Bewertung der Flußheterogenität auf einer allgemein verfügbaren tomographischen Anlage (Magnetresonanz (MR), Computertomographie (CT), PET) ermöglicht. Ferner ermöglicht die Technik eine indirekte Bewertung metabolischer Parameter.
Schließlich weist die Technik eine hohe Prognoseleistungsfähigkeit hinsichtlich des Erkrankungsfortschreitens bei zere bralen Erkrankungen wie Ischämie auf, wodurch das Mittel zur schnellen Bewertung der Wirksamkeit neuartiger Therapien bereitgestellt wird.
Beschreibung der Erfindung
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein System zur Bestimmung hämodynamischer Indizes eines Organs oder Gewebeteils eines Säugetiers, wie eines Menschen aus tomographischen Daten bereitzustellen.
Unter hämodynamische Indizes werden solche Indizes wie eine Verteilung von Transitzeiten und ein Parameter, der die Verteilung charakterisiert, quantitative hämodynamische Parameter, die aus der Verteilung erhalten werden, wie Parameter, die die Abweichung der Verteilung von ein Referenzverteilung charakterisieren, als auch andere Indizes verstanden, die für die Dynamik des Kapillargewebeflusses signifikant sind.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, den Vergleich der relativen Flußverteilungen mit einer vorbestimmten Verteilung zu erleichtern, die für ein normales Organ (z.B. das Gehirn) oder für ein Organ mit einer erkannten Erkrankung oder einem Zustand, wie z.B. mit einem Tumor eines identifizierten Tumortyps, festgestellt wird.
Es ist noch eine weitere Aufgabe der Erfindung, den oben erwähnten Vergleich für Voxeln eines Organs zu erleichtern.
Es ist noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Quantifizierung der absoluten Flußverteilungen in Form der zugehörigen Extraktion einer Substanz mit bekannter Kapillardurchlässigkeit bereitzustellen.
Es ist noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung die obigen Verfahren so bereitzustellen, daß sie auf menschliches zerebrales Gewebe anwendbar sind.
Folglich betrifft die vorliegende Erfindung, die durch den beigefügten Satz von Ansprüchen definiert ist, ein System zur Bestimmung hämodynamischer Indizes eines Organs oder Gewebeteils eines Säugetiers, das aufweist

a) Bestimmung einer Zeitreihe tomographischer Daten, die das Organ oder Gewebeteil betreffen, während und nach einer Bo lusinjektion einer Tracerdosis in das Säugetier, wobei sich der Tracer im wesentlichen intravaskulär im Gewebe befindet,
b) Bestimmung einer Zeitreihe von Konzentrationsdaten, die die Konzentration des Tracers in den Arterien des Organs oder Gewebes anzuzeigen vermögen, aus der Zeitreihe tomographischer Daten,
c) Bestimmung einer Rest- bzw. Residuumfunktion des Organs oder Gewebeteils durch Entfaltung der Zeitreihe tomographischer Daten mit der Zeitreihe von Konzentrationsdaten, und
d) Bestimmung einer Verteilung von Transitzeiten aus der Steigung der Residuumfunktion.

Die Residuumfunktion kann auch als eine normierte Impulsantwortfunktion verstanden werden, die den Bruchteil des Tracers charakterisiert, der im vaskulären Gewebe zur Zeit t nach einem perfekten, unendlich scharfen Input eines Tracers in das zuführende Gefäß vorhanden ist. Für die Entfaltung kann eine Anzahl bekannter Verfahren angewendet werden, wie eine Fourier-Transformation, Box-Transformation, jedoch wird vorzugsweise die Singulärwertzerlegung verwendet.
Der Ausdruck „tomographische Daten" wird hierin als Daten verstanden, die die Konzentration des Tracers repräsentieren, d.h. ein direktes Maß der Konzentration sind oder direkt proportional zur Konzentration des Tracers sind. Folglich weisen die „tomographischen Daten" und die „Konzentrationsdaten" typischerweise dieselbe physikalische Dimension auf.
Die Verteilung der Transitzeiten, die aus diesem Verfahren erhalten wird, kann verwendet werden, um eine Wahrscheinlichkeitsdichtefunktion (PDF) eines normierten hämodynamischen Index zu bestimmen, wobei der Index durch den Wert des Integrals dieses Index normiert wird.
Einer der hämodynamische Indizes, die aus der PDF erhalten werden, kann ein quantitativer hämodynamischer Parameter sein, wie ein Parameter, der aus einem Vergleich der bestimmten PDF und einer vorher bestimmten Referenz-PDF erhalten wird, der z.B. durch die Verwendung des Kolmogorow-Smirnow-Tests erhalten wird. Der Vergleich zwischen der bestimmten PDF und einer Referenz kann auch die Identifizierung von Plateaus der Kurve der PDF, die Verteilung der Fläche unter der Kurve, die Fläche unter der Kurve auf einer oder der anderen Seite eines Grenzwerts usw. umfassen.
Die vorbestimmte Referenz-PDF, die zum Vergleich verwendet wird, kann für ein normales Organ (z.B. das Gehirn) oder Gewebe oder für ein Organ mit einer erkannten Erkrankung oder einem Zustand, wie z.B. mit einem Tumor eines identifizierten Tumortyps, festgestellt worden sein.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung ein System, in dem der quantitative Parameter erhalten werden kann, indem die Schritte ausgeführt werden:
Bestimmen der Impulsantwortfunktion des Organs oder des Gewebeteils durch Entfaltung der Zeitreihe tomographischer Daten mit der Zeitreihe der Konzentrationsdaten,
Bestimmen des relativen Gewebeflusses aus der Impulsantwortfunktion des Organs oder des Gewebeteils,
Normieren der Zeitreihe von Konzentrationsdaten mit dem Integral der Zeitreihe von Konzentrationsdaten in bezug auf die Zeit,
Bestimmen des normierten relativen Gewebeflusses bzw. des normierten Blutvolumens des Organs oder Gewebeteils durch die Verwendung des relativen Gewebeflusses und der Zeitreihe normierter Konzentrationsdaten, und
Umwandeln des normierten relativen Gewebeflusses bzw. des normierten Blutvolumens in einen Absolutwert für den Gewebefluß bzw. das Blutvolumen mittels eines vorher bestimmten Umrechnungsfaktors,
wobei der quantitative hämodynamische Parameter von metabolischer Signifikanz ist und aus der PDF und dem absolute Gewebefluß bzw. dem absoluten Blutvolumen bestimmt wird.
Der normierte relative Gewebefluß, der aus diesem Verfahren erhalten wird, kann verwendet werden, um den Gewebefluß, der aus einer aufeinanderfolgenden tomographischen Abtastung desselben Säugetiers bestimmt wird, zu vergleichen, um die Entwicklung eines Zustands eines Organs oder Gewebeteils zu überwachen und/oder um den Gewebefluß unterschiedlicher Individuen zu vergleichen. Der Vergleich kann durchgeführt werden, da die Daten normiert worden sind, was bedeutet, daß sie leicht vergleichbar sind.
Das Blutvolumen wird durch Dividieren des Blutflusses durch die mittlere Transitzeit (MTT) oder als die Fläche unter der Gewebekonzentrationskurve (oder der Impulsantwortfunktion) des ersten Durchgangs des Bolustracertransits erhalten.
Es versteht sich, daß die tomographischen Daten aus einer Vielfalt von Verfahren erhalten werden können, von denen MRI und Computertomographie (CT) bevorzugt werden. Jedoch kann es für gewisse Anwendungen bevorzugt sein, andere Verfahren zu verwenden, wie Positronenemissionstomographie (PET) oder Einzelphotonenemissions-Computertomographie (SPECT).
Das obige Verfahren kann ferner einen Schritt aufweisen, wobei der normierte relative Gewebefluß bzw. das Blutvolumen auch mit dem Verhältnis zwischen dem Körpergewicht des einzelnen Säugetiers und der injizierten Tracerdosis normiert wird. Durch Hinzufügen dieses Schrittes wird der bestimmte relative Gewebefluß ferner mit dem bestimmten relativen Gewebefluß aus einer Tomographiezeitreihe desselben einzelnen Säugetiers vergleichbar gemacht, bei dem die Menge der injizierten Tracerdosis geändert worden ist. Der für ein einzelnes Säugetier bestimmte relative Gewebefluß kann ferner mit den relativen Gewebeflüssen verglichen werden, die für andere Individuen bestimmt werden.
Der Umrechnungsfaktor kann ein Faktor sein, der für das vorliegende Verfahren allgemein auf Mitglieder einer Säugetierart anwendbar ist.
Insbesondere kann der Umrechnungsfaktor ein Faktor sein, der für das vorliegenden Verfahren allgemein auf ein Organ oder Gewebe der Säugetierart anwendbar ist.
Als Spezialfall kann ein Parameter (E), der für die lokale Extraktion einer Substanz signifikant ist, durch ein Verfahren bestimmt werden, das ferner die folgenden Schritte aufweist:
Berechnen der relativen Flußheterogenität (w(f)) als Funktion des relativen Flusses (f) aus der Verteilung der Transitzeiten,
Schätzen eines Wertes (P) für die lokale Kapillardurchlässigkeit,
Schätzen eines Wertes (S) für die lokale Kapillarfläche,
Berechnen des Parameters (E) als den Integralwert der relativen Flußheterogenität (w(f)), die mit eins minus die natürliche Exponentialfunktion des negativen Verhältnisses zwischen

i) dem Produkt aus der lokalen Kapillardurchlässigkeit (P) und der lokalen Kapillarfläche (S) und
ii) dem Produkt aus dem relativen Fluß (f) und dem absoluten Gewebefluß (F_t) in bezug auf den relativen Fluß (f) multipliziert wird.

Die fragliche Substanz kann z.B. Sauerstoff, Glukose oder eine andere wichtige zelluläre metabolische Substanz sein, oder sie kann z.B. ein Arzneimittel oder eine andere Substanz sein, die eine therapeutische Wirkung aufweist.
Geschätzte Werte der lokalen Kapillardurchlässigkeit (P) und der lokalen Kapillarfläche (S) sind wohlbekannt und können aus Standardarbeiten im vorliegenden Bereich festgestellt werden.
Vorzugsweise wird der normierte relative Gewebefluß bzw. das Blutvolumen auch mit der injizierten Tracerdosis normiert, die das Verhältnis zwischen der Tracermenge und dem Körpergewicht des einzelnen Säugetiers ist.
Die Tomographiedaten für das erfindungsgemäße System werden vorzugsweise mittels Magnetresonanztomographie bzw. -abbildung erhalten, und das Verfahren wird ferner vorzugsweise auf zerebrales Gewebe angewendet. Für zerebrales Gewebe ist festgestellt worden, daß es vorteilhaft ist, die tomographischen Daten mittels Suszeptibilitätskontrast-Magnetresonanztomographie zu erhalten.
Das Gewebe kann Nierengewebe sein, insbesondere Nierenparenchymgewebe.
Das Gewebe kann ferner Tumorgewebe umfassen, insbesondere in dem Fall, daß das Gewebe zerebrales Gewebe ist.
Der Tracer kann ein Gd-Chelat wie Gd-DTPA sein. Er kann alternativ aus einem intravaskulären Kontrastmittel mit ultrakleinen Eisenoxidteilchen (USPIO) bestehen. Dies wird besonders bevorzugt, da ein intravaskuläres USPIO-Kontrastmittel in einem nur sehr begrenzten Ausmaß zum umgebenden Gewebe übertragen wird. Folglich wird das Kontrastmittel hauptsächlich im Blut gehalten, wodurch der Kontrast des resultierenden MR-Bildes sehr erhöht wird. Dies ist bei nicht-zerebralen Gewebe wie Nierengewebe von besonderem Interesse.
Der vorbestimmte Umrechnungsfaktor kann ein konstanter Faktor sein, der für das vorliegende Verfahren für jedes Organ oder jeden Gewebeteil der Säugetierart anwendbar ist. Vorzugsweise ist der vorbestimmte Umrechnungsfaktor ein konstanter Faktor, der für die Gesamtheit des zerebralen Gewebes der Säugetierart anwendbar ist, was durch einen empirischen Hinweis stark angezeigt wird.
Die tomographischen Daten, die oben erläutert und im vorliegenden Verfahren verwendet werden, werden normalerweise Informationen umfassen, die Teilbereiche von Abschnitten des Organs oder Gewebeteils betreffen, und die hämodynamischen Indizes werden mindestens für einen wesentlichen Teil der Teilbereiche bestimmt. Die Daten der Teilbereiche können graphisch als Pixelwerte (als ein Graustufenbild oder Farbbild des Abschnitts) dargestellt werden, und die quantitativen hämodynamischen Parameter, die aus den tomographischen Daten bestimmt werden, können ebenfalls als Bilder dargestellt werden, die in mehrere Pixel unterteilt sind, die jeweils einen quantitativen hämodynamischen Parameter darstellen, der einen der Teilbereiche betrifft.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein System zur Verarbeitung von Zeitreihen tomographischer Daten, die ein Organ oder ein Gewebeteil eines Säugetiers betreffen, gemäß eines oder mehrerer der oben beschriebenen Verfahren, wobei sich das System auf einem Computer befindet, der eine Einrichtung zum Erzeugen einer Ausgabe aufweist, die für mindestens einige der bestimmten hämodynamischen Indizes repräsentativ ist.
Die Ausrüstung zur Erzielen der tomographischen Daten zur Verwendung im erfindungsgemäßen System ist eine allgemeine Standardausrüstung, die in einem solchen Ausmaß zur Verfügung steht, daß das Verfahren bei einer Routinepatientenbehandlung angewendet werden kann. Zusätzlich kann die Bestimmung leicht und schnell sowohl für gesunde als auch ernstlich kranke Patienten wie Patienten im Koma durchgeführt werden. Das Verfahren kann zur Diagnose und Beurteilung eines möglichen weiteren Fortschreitens der Erkrankung verwendet werden, wodurch ein geeigneter Behandlungsplan angewendet werden kann.
Das vorliegende Verfahren ist in Verbindung mit der Detektion einer Heterogenität von Transitzeiten, Geschwindigkeiten oder Flüssen mittels äußerlicher Detektion von Tracern im allgemeinen nützlich, sei es in biologischen oder technischen Systemen. Die Technik ist auf die Diagnose und Untersuchung einer Anzahl von Erkrankungen, als auch bei der Entwicklung und anschließenden Überwachung von Therapien bei diesen Erkrankungen anwendbar. Beispiele umfassen:

(i) Diagnose und Behandlung von Erkrankungen, wo infolge einer veränderten Blutversorgung die Gewebeflußdynamik und dadurch die Flußheterogenität eines Organs verändert wird, z.B. bei einem Herzinfarkt, akuten Schlaganfall, Kopftrauma, einer subarachnoidalen Blutung, Migräne, einer Karotisstenose, Demenz. Insbesondere kann das Verfahren in Verbindung mit der Vorhersage/Bewertung einer nachfolgenden Gewebeschädigung beruhend auf Heterogenitätsmessungen in der akuten Phase eines myokardialen oder zerebralen Infarkts, der Beurteilung der Arzneimittelwirksamkeit bei diesen Erkrankungen beruhend auf Vorhersagen hinsichtlich des nachfolgenden Fortschreitens der Erkrankung durch Heterogenitätsmessungen, und der Planung einer Behandlung beruhend auf einer vorherigen Kenntnis des Flusses oder Transitzeitheterogenität und der damit verbundenen Gefahr für die Besserung der Erkrankung verwendet werden.
(ii) Diagnose, Untersuchung und Behandlung von Erkrankungen, die die vaskuläre Architektur irgendeines Organs oder pathologischen Gewebes verändern oder stören, so daß die normale Fluß- oder Transitzeitheterogenität gestört wird, z.B.: (a) Angiogenese (die Bildung neuer Gefäße) durch Tumore, wo die zufällige Bildung irregulärer Gefäße eine erhöhte Heterogenität der Flüsse und Transitzeiten infolge des Durchgangs durch ir reguläre vaskuläre Wege bewirkt. (b) Vaskulopathien, d.h. Erkrankungen, wo die normale Gefäßwandarchitektur zerrissen bzw. unterbrochen ist, die den Durchgang und dadurch die Flußheterogenität von Blut oder Tracermoleküle ändern, wie Kollagengefäßerkrankungen (Systemischer Lupus erythematosus, rheumatoide Arthritis, andere Bindegewebefunktionsstörungen), Vasculitis (Riesenzellenarteriritis, Polymylagie rheumatica), Mikro – und Makroangiopathien bei Diabetes, Angiopathie infolge Hypertonie. (c) Änderungen der vaskulären Architektur infolge chronischer oder degenerativer Prozesse von Organen (Leber, Nieren, Herz, Gehirn) im allgemeinen. Insbesondere kann das Verfahren in Verbindung mit einer Bewertung des Erkrankungsstadiums verwendet werden (z.B. Tumorgrad, Ausmaß eines abnormen Tonus in den afferenten Arteriolen der Nieren bei Hypertonie oder akutem Nierenversagen, Ausmaß der Änderung der glomerulären Kapillarstruktur in degenerativen Nierenerkrankungen) beruhend auf Heterogenitätsmessungen, Beurteilung der Arzneimittelwirksamkeit bei diesen Erkrankungen beruhend auf einer Quantifizierung der Heterogenitätsmessungen (z.B. einer anti-angiogenitischen Behandlung), und Planung einer Behandlung beruhend auf einer vorherigen Kenntnis der Fluß- oder Transitzeitheterogenität und der damit verbundenen Gefahr für eine Besserung der Erkrankung. In Verbindung mit Organtransplantationen ist es im allgemeinen von großem Wert, die Gefäßversorgung und die Kapazität des Gefäßsystems des Organs zu kennen.
(iii) Die Untersuchung der Extraktion gelöster Substanzen in normalem oder erkrankten Gewebe als Teil der Diagnose oder Behandlung. Die Technik kann – die Kapillardurchlässigkeit einer bestimmten gelösten Substanz vorausgesetzt – auf ein gegebenes Organ angewendet werden, wobei sie die lokale Extraktion der gelösten Substanz bereitstellt. Beispiele umfassen die Untersuchung der Sauerstoff-, Glukose- oder pharmazeutischen Aufnahme im normalen oder erkrankten Gehirn, z.B. akute oder chronische Ischämie, Demenz, Parkinson-Erkrankung.

Detaillierte Beschreibung bevorzugter erfindungsgemäßer Verfahren
Das vorliegende Verfahren erzeugt Abbildungen des normierten relativen oder absoluten Gewebeblutflusses, des Blutvolumens und der absoluten mittleren Bluttransitzeit aus dynamischen, tomographischen Bildern, die während einer schnellen Bolusinjektion eines Kontrastmittels oder Tracers erfaßt werden, das/der hauptsächlich intravaskulär im Organ bleibt.
Unter ,Blutvolumen' wird das Tracer- oder Kontrastmittelverteilungsvolumen pro Gewebevolumen verstanden. Wenn das Verteilungsvolumen kleiner als jenes des gesamten Blutes ist (z.B. nur Plasma), versteht sich, daß eine Umwandlung in das absolute Blutvolumen durch die Kenntnis der lokalen Verteilungsvolumeneigenschaften, z.B. des Hämatokrits, oder durch eine andere Normierung durch unabhängige Techniken (z.B. Positronenemissionstomographie) erreicht werden kann, wie in dieser Beschreibung präsentiert wird. Ebenso bezieht sich ,Blutfluß' auf den Fluß des Tracer- oder Kontrastmittelverteilungsvolumens pro Gewebevolumen pro Einheitszeit, mit dem obenerwähnten Verfahren der Umwandlung in den Blutfluß. Schließlich bezieht sich ,Transitzeit' auf die Zeit, die der Tracer oder das Kontrastmittel braucht, um das Bildelement zu durchqueren, wobei die Ankunft bei ihm durch die arterielle Inputmessung definiert ist.
Ferner bestimmt das Verfahren die Verteilung des Flusses und der mittleren Transitzeit entweder in Absolutwerten oder relativ zum Mittelwert. Das Verfahren ermöglicht ferner den (i) Vergleich der relativen Flußverteilungen mit jenen des normalen Gewebes (hier dem Gehirn) oder (ii) die Quantifizierung der absoluten Flußverteilungen in Form der zugehörigen Extraktion einer Substanz mit bekannter Kapillardurchlässigkeit.
Mit der Auflösung einiger tomographischer Abbildungstechniken sind die Abmessungen von Gefäßen zu klein, um arterielle Tracerkonzentrationspegel nicht-invasiv zu bestimmen. Stattdessen müssen Bildelemente, die teilweise Gewebe, teilweise Blutgefäße enthalten, verwendet werden, um die bloße Form der arteriellen Inputkurve ins Gewebe zu charakterisieren. In solchen Fällen können keine absoluten Werte des Flusses und Volu mens festgestellt werden, und daher wird im folgenden eine Normierungsroutine beschrieben, die (a) einen Vergleich von Reihenmessungen bei einer einzelnen Testperson, (b) einen Vergleich zwischen Testpersonen und (c) eine absolute Quantifizierung des Falls der Suszeptibilitäts-MRI des Gehirns ermöglicht.
Überblick
Die Techniken bestehen aus den folgenden Schritten:

A. Umwandlung tomographischer Bilder in Bilder, die Konzentrationen des Kontrastmittels als Funktion der Zeit repräsentieren.
B. Identifizierung relativer oder absoluter (d.h. in Einheiten, die mit jenen der tomographischen Bilder nach der obenerwähnten Umwandlung identisch sind) arterieller Tracerkonzentrationen aus den Bilddaten.
C. Im Fall relativer arterieller Tracerkonzentrationen, Normierung der arteriellen Inputfläche auf die injizierte Dosis des Kontrastmittels pro kg Körpergewicht.
D. Optionale Korrektur der Gewebetracerkurven für Verzögerungen.
E. Bestimmung des (i) absoluten oder relativen Gewebeblutflusses (ii) der Gewebeimpulsantwortfunktion durch Entfaltung von Gewebekonzentrationszeitkurven durch die arterielle Tracerkonzentration in jedem Bildelement.
F. Bestimmung des Gewebeblutvolumens durch Bestimmung der Fläche unter der Erstdurchgangs-Gewebekonzentrationskurve.
G. Bestimmung der mittlere Gewebetransitzeit durch das Gewebe-Blutvolumen – Blutfluß-Verhältnis.
H. Im Fall einer MR-Suszeptibilitätskontrastabbildung unter Verwendung von Gd-Chelaten in Hirngewebe, Umwandlung in absoluten Blutfluß und das Blutvolumen durch eine vorbestimmte Konstante.
I. Bestimmung der Verteilung des Flusses oder von Transitzeiten in jedem Bildelement aus der Residuumfunktion (normierten Impulsantwortfunktion), die in E bestimmt wird.
J. Vergleich der Verteilungen der relativen Flüsse mit einer vorbestimmten Verteilung, die für ein normales Organ festgestellt wird; hier das Gehirn.
K. Quantifizierung der Verteilung von Flüssen in Form des Extraktionsbruchteils einer gegebenen gelösten Substanz mit einer spezifizierten Kapillardurchlässigkeit, in Fällen, wo die Abbildung mit einer MR-Abbildung mit mikrovaskulärer Gewichtung durchgeführt wird, oder das mikrovaskuläre Volumen auf andere Weise aus den Gesamtblutvolumina abgeleitet werden kann.

1. Umwandlung von tomographischen Daten in Tracerkonzentrationsbilder
Das Verfahren und die zugehörige Software behandeln verschiedene Modalitäten, abhängig davon, ob eine Tracerinjektion die Signalintensität von der Grundlinie in einer linearen oder logarithmischen Weise bei der Tracerankunft ändert. Mit einer spezifizierten Option werden erfaßte tomographische Bilder während der Tracerbolusinjektion in Konzentrationen als Funktion der Zeit mit zeitlich gleichmäßig beabstandeten Meßzeitpunkten umgewandelt.

1.1. Im Fall von MR-Bildern, die gegen die transversalen Relaxationszeiten (T₂ oder T₂') gewichtet sind (die typischerweise im Gehirn erfaßt werden), wird die Gewebekonzentration als Funktion der Zeit, C_t(t), typischerweise durch die Formel erhalten
wobei S(t₀) die Signalintensität vor der Kontrastmittelinjektion ist (die als der Durchschnitt der Signalintensitäten bis zur Tracerankunft gebildet wird), S(t) die Signalintensität zur Zeit t ist, und TE die Echozeit ist, die in der Sequenz verwendet wird. Hier ist k eine Konstante, die für das Gewebe und das Kontrastmittel charakteristisch ist.
1.2. Im Fall von MR-Bildern, die gegen die longitudinale Relaxationszeit (T₁) gewichtet sind (die typischerweise für intravaskuläre Tracer im Herz erfaßt werden), werden Konzentra tionen direkt durch die Änderung der longitudinalen Relaxationsrate ΔR₁ beurteilt, die aus den Signalintensitätsänderungen abgeleitet wird
wobei
das Relaxationsvermögen des angewendeten Kontrastmittels ist.
1.3. Im Fall von Computertomographie- (CT) Bildern werden Konzentrationen durch die Änderung der Bildintensität beurteilt, die in Hounsfield-Einheiten ΔH gemessen wird Ct(t) = κ·ΔH Gl. 3wobei κ die charakteristische Röntgenabsorption des Kontrastmittels ist.

2. Identifizierung arterieller Gefäße
Zur Identifizierung arterieller Gefäße im Bild stellt der Algorithmus die Wahl bereit, zuerst ein Bild zu erzeugen, das diesen Prozeß führt (2.a.), oder direkt mit der Berechnung des Gewebeflusses weiterzumachen (2.b.)

2.a. Wenn es so durch eine Option spezifiziert ist, wird die Konzentrationszeitkurve jedes Bildelements an eine Gamma-Variate-Funktion durch eine nicht-lineare Regression nach der Methode der kleinsten Fehlerquadrate (mittels eines Fletcher-Algorithmus) über das Zeitintervall angepaßt, bis eine sichtbare Tracer-Rezirkulation auftritt (die Rezirkulation wird durch den Benutzer spezifiziert, der bestimmt (a) die Tracerankunftszeit (b) die Fläche unter dem ersten Durchgang (diese Größe ist proportional zum lokalen Blutvolumen). Diese beiden Größen werden als Gleitpunkt-Binärbilddatei gespeichert, die eine Sichtbarmachung als Bild ermöglicht, wobei jedes Bildpixel den Größen (a) bzw. (b) entspricht. Eine Arterie wird dann in diesen Bilder visuell identifiziert durch (a) den anatomischen Ort. (b) frühe Tracerankunft relativ zur Ankunft im Gewebe. (c) große Fläche unter dem ersten Durchgang (was einem großen Blutvolumen und dadurch einem große Anteil des vaskulären Volumens entspricht, das in einem Voxel enthalten ist).
2.b. Durch Beobachtung der Bilder der Tracer-Konzentration als Funktion der Zeit in einer Einrichtung, die die Sichtbarmachung des zeitlichen Verlaufs einzelner Pixeln ermöglicht, können arterielle Pegel identifiziert werden.

Bei einer Identifizierung der arteriellen Inputfunktion wird die entsprechende Signalintensitätszeitkurve in das folgende Programm in der Form einer ASCII-Datei eingespeist.
3. Normierung des arteriellen Inputs, um einen Vergleich der Reihenmessungen zu ermöglichen
In Fällen, wo die arteriellen Konzentrationen nicht in den Einheiten der Gewebekonzentrationen bekannt sind, umfaßt der Algorithmus ein Verfahren, um einen Vergleich des relativen Gewebeblutflusses und Gewebeblutvolumens in Reihenuntersuchungen bei derselben Testperson oder bei demselben Tier zu ermöglichen. Um dies zu erreichen, wird die Fläche der arteriellen Inputfunktion (wie sie durch die Gamma-Variate-Anpassung oben bestimmt wird) gleich der injizierten Dosis gesetzt (in Millimol), die vor der folgenden Entfaltung pro Körpergewicht normiert wird. Ebenso werden anschließende Blutvolumenmessungen durch die obenerwähnte dosiskorrigierte arterielle Inputfläche dividiert.
4. Bestimmung des Blutvolumens
Unter Verwendung bekannter Tracerbewegungsprinzipien wird das relative Blutvolumen als die Fläche unter der Gewebekonzentrationszeitkurve bestimmt, die dem ersten Durchgang des injizierten Tracers oder Kontrastmittels entspricht (siehe z.B. 2 in Beispiel 1), normiert auf die arterielle Inputfläche, die in 3 bestimmt wird. Die Fläche wird sowohl durch direkte, numerische Integration als auch durch Gamma-Variate-Anpassung bestimmt (siehe Abschnitt 2).
5. Bestimmung des Blutflusses und der mittleren Transitzeit
Der Gewebefluß F_t wird als die Lösung der Gleichung bestimmt Ct(t) = Ft·Ca(t)⊗R(t) Gl. 4wobei ⊗ die Faltung bezeichnet, C_a(t) die arterielle Konzentration als Funktion der Zeit ist, und R(t) die Residuumfunktion ist, die den Bruchteil der Teilchen beschreibt, die zur Zeit t nach einem Einheitsimpulsinput noch im Gefäßsystem vorhanden sind.
Die mittlere Transitzeit (MTT) ist durch das Blutvolumen (V) und F_t durch das Zentralvolumentheorem gegeben
Mit Gewebe- und arteriellen Konzentrationen, die an äquidistanten Zeitpunkten gemessen werden t₁, t₂ = t₁+ Δt, ..., t_N, kann die Gleichung 4 als eine Matrixgleichung umformuliert werden
Die Gleichung wird (nach Anwendung der Simpson-Regel auf die Matrixelemente (Østergaard 1996b)) nach F_t·R(t) in jedem Pixel durch Singulärwertzerlegung (SVD) gelöst, mit einer Begrenzung der diagonalen Eigenwerte auf 20% des Maximalwerts, um experimentelle Störungen zu unterdrücken, die für tomographische Bilder typisch sind (Signalstörverhältnis in der Größenordnung von 10). Die Störbegrenzung von 20% ist benutzerspezifiziert. Im Fall eines höheren Signalstörverhältnisses (SNR) oder bei spezifischen SNR-Eigenschaften wird ein Monte-Carlo- Simulationsverfahren bereitgestellt, um die Begrenzung zu optimieren (Østergaard 1996b).
Der Algorithmus ermöglicht eine unabhängige Korrektur der Tracerankunftsverzögerungen vor der Entfaltung durch Verschiebung der Gewebekurve in einem gegebenen Pixel durch die in 2.a. angepaßte Verzögerung, wodurch ein systematischer Fehler der Flußgeschwindigkeiten infolge einfacher Verzögerungen der Gewebekurve relativ zur arteriellen Inputkurve reduziert wird (Østergaard 1996a).
Der Algorithmus berechnet die folgenden Größen und speichert sie als digitale Gleitpunkt-Bilder:

(a) Gewebeblutvolumen (wie in Abschnitt 2.a. und 4 bestimmt).
(b) Gewebeblutvolumen (wie durch eine einfache, numerische Integration bis zur Tracerrezirkulation bestimmt – Abschnitt 4).
(c) Mittlere Bluttransitzeit, die als die Fläche unter der Residuumfunktionsantwort R(t) bestimmt wird.
(d) Relativer oder absoluter Gewebefluß, der durch den Maximalwert der Impulsantwortfunktion (F_t·R(t)) bestimmt werden – Abschnitt 5. Hier bedeutet der relative Fluß F_r einen Wert, der proportional (mit demselben Faktor über die digitalisierten Bilder der relativen Flüsse hinweg) zum absoluten Fluß ist, in Fällen, wo die absoluten arteriellen Flußwerte nicht bestimmt werden können. Erneut bezieht sich der absolute Fluß auf Fälle, wo die arteriellen Konzentrationen in den Einheiten der Gewebekonzentrationsdaten bekannt sind.
(e) Relativen oder absoluten Gewebefluß, wie er durch Gleichung 5 bestimmt wird, wobei das Blutvolumen verwendet wird, das in (b) bestimmt wird, dividiert durch die MTT, die in (c) bestimmt wird. Hier bedeutet der relative Fluß einen Wert, der proportional (mit demselben Faktor über die digitalisierten Bilder der relativen Flüsse hinweg) zum absoluten Fluß ist, in Fällen, wo die absoluten arteriellen Flußwerte nicht bestimmt werden können. Wie oben bezieht sich ein absoluter Fluß auf die Fälle, wo die arteriellen Konzentrationen in den Einheiten der Gewebedaten bekannt sind.
(f) MTT, das als Gewebeblutvolumen (b) dividiert durch den Gewebefluß (d) bestimmt wird (Gleichung 5).
(g) Die Geweberesiduumfunktion R(t).
(h) Die Güte der Anpassung χ² der Gleichung 4 an die Gewebekonzentrationszeitkurve.

6. Absolute Quantifizierung
Um eine absolute Quantifizierung des zerebralen Blutflusses (CBF; ml/100 ml/min) oder des zerebralen Blutvolumens (CBV; ml/100 ml) zu ermöglichen, werden Messungen mit Gd-Chelaten und dynamische T₂-gewichtete Suszeptibilitätskontrastmittelwerte bestimmt als CBF = 0,87·B0·Fr (Menschen) CBV = 0,87·B0·Vr (Menschen) CBF = 1,09·B0·Fr (Schweinedaten) CBV = 1,09 – B0·Vr (Schweinedaten)wobei B₀ die Feldstärke des Magneten in Tesla ist, und V_r und F_r die relativen Volumina bzw. Flüsse sind, die bestimmt werden, wie in Abschnitt 4 und 5 beschrieben, wobei die Impulsantworthöhe und Gewebekurvefläche geeignet auf die arterielle Inputfläche korrigiert worden sind.
7. Bestimmung der Verteilung der Transitzeiten
Um die Verteilung der Gewebetransitzeiten h(t) zu bestimmen, wird die negative Steigung der Geweberesiduumfunktion in jedem Punkt als der Durchschnitt der Steigungen gerader Linien bestimmt, die den vorhergehenden und folgenden Punkt auf der R(t)-Kurve verbinden (siehe Gleichung 21 und Gleichung 22).
Spezialfälle:

7.a. Am Anfangspunkt von R(t), wo nur eine Steigung definiert werden kann, wird die Steigung der geraden Linie gewählt, die die anfängliche und die zweite Messung von R(t) verbindet.
7.b. In Fällen, wo infolge von Rauschen bzw. einer Störung R(t) zwischen zwei Punkten davon abweicht, entweder konstant zu sein oder als Funktion der Zeit abzunehmen, wird die Steigung auf null gesetzt. Die resultierende Kurve wird mit der auf die mittlere Transitzeit normierte Zeitachse in Beispiel 2 dargestellt (Østergaard 1998a).

8. Bestimmung der Verteilung der relativen Flüsse.
Im Rest der Beschreibung beziehen sich die relativen Flüsse auf einen definierten Bruchteil des mittlerer Flusses, d.h. eine dimensionslose Größe, die von jeder absoluten Quantifizierung des Flusses unabhängig ist.
Unter der Voraussetzung gleicher Längen der Kapillarwege kann die Verteilung der Transitzeiten in eine Verteilung w(f) von relativen Flüssen f (d.h. Flüsse, die so normiert sind, daß der Mittelwert der Verteilung 1) umgewandelt werden durch die Beziehung
wobei V das zugehörige Blutvolumen ist (Einheiten von V und F können hier infolge der Normierung in Gleichung 9 beliebig sein), und dadurch
wobei t eine gegebene Transitzeit in der obigen Verteilung ist, h(t) die entsprechende negative Steigung von R(t) ist, und dt durch die Zeitauflösung der Messungen (und dadurch R(t)) gegeben ist.
Es ist schließlich erforderlich, daß die resultierende Kurve w(f) eine Wahrscheinlichkeitsdichtefunktion (PDF) ist, d.h. eine Fläche 1 und einen Mittelwert 1 aufweist (d.h. Flüsse im Verhältnis zum Gesamtfluß beschreibt), d.h.
Dies die wird durch Iteration, numerische Integration der obigen Ausdrücke für w(f) und f erreicht, wobei in jedem Schritt von f und w(f) durch das vorhergehende Integral dividiert wird.
9. Bestimmung abnormer Flußverteilungen
Die resultierende Verteilung der relativen Flüsse wird durch lineare Interpolation neu berechnet, um ihre Werte bei vordefinierten relativen Flußwerten zu bestimmen, die vorher für normales Gewebe bestimmt wurden (13b in Beispiel 3). Die Werte lesen sich
Tabelle 1
In jedem Bildelement wird die Verteilung mit dieser Standardkurve mittels eines nichtparametrischen Kolmogorow-Smirnow-(KS) Tests verglichen, und der entsprechende p-Wert wird berechnet.
Das Programm gibt digitalisierte Bilder der

8.a. KS-Wahrscheinlichkeit p als ein quantitatives Maß der Abweichung von der Normalverteilung aus.
8.b. 20 Bilder, die die Werte von w(f) an den vordefinierten Werten f der Tabelle 1 enthalten.
8.c. Mit einer spezifizierten Option wird ein entsprechender Vergleich der Verteilung der relativen Transitzeiten durchgeführt (mit der Kurve in 13a in Beispiel 3), und die Transitzeiten oder relativen Transitzeiten angezeigt.

10. Absolute Quantifizierung der Flußheterogenität und Extraktion der gelösten Substanz
Mit einer spezifizierten Option kombiniert das Programm zur Suszeptibilitätskontrast-MR-Abbildung die relative Flußheterogenität w(f) mit absoluten Flußschätzungen (siehe Abschnitt 5), um eine Verteilung der absoluten Flüsse in ml/100 ml/min zu berechnen. Ferner wird unter Verwendung der mikrovaskulären Gewichtung (zum Beispiel, wie im Beispiel 1 oder in Østergaard 1998c demonstriert) und Tabellenwerten für die mikrovaskulären Dimensionen des fraglichen Organs (für Gehirnkapillare mit z.B. 8 μm Durchmesser und 120 μm Länge) das Blutvolumen in die Kapillarfläche S umgewandelt. Die lokale Extraktion E einer Substanz mit der Kapillardurchlässigkeit P (wie durch Literaturwerte gegeben), ist dann gegeben durch:
Diese Größe wird als ein getrenntes Bild dargestellt, beruhend auf dem spezifizierten Wert von P. In den Fällen, wo tomographische Bilder keine spezifische mikrovaskuläre Gewichtung besitzen, kann S aus dem Blutvolumen durch Literaturwerte abgeleitet werden, die mikrovaskuläre Dimensionen und Bruchteile für das relevante Organ beschreiben.
Beispiel 1.
Absoluter zerebraler Blutfluß und Blutvolumen, gemessen durch MRI-Bolusverfolgung: Vergleich mit PET-Werten.
Zusammenfassung des Beispiels
Es wurde der zerebrale Blutfluß (CBF) mit Magnetresonanzabbildung bzw. -tomographie (MRI) eines Kontrastmittelbolusdurchgangs bestimmt, und die Ergebnisse mit jenen verglichen, die durch Positronenemissionstomographie (PET) erhalten werden. Es wurden sechs Schweine durch MRI und PET unter normo- und hyperkapnischen Zuständen untersucht. Nach eine Dosisnormierung und Einführung einer empirischen Konstanten Φ_Gd wurde der absolute lokale CBF aus MRI berechnet. Die räumliche Auflösung und das Signalstörverhältnis der CBF-Messungen durch MRI waren besser als durch das H₂ ¹⁵O-PET-Protokoll. Zerebrale MRI-Blutvolumen-(CBV) Schätzungen, die unter Verwendung dieser Normierungskonstanten erhalten wurden, korrelierten gut mit C¹⁵O-PET-CBV-Werten. Jedoch waren die PET-CBV-Werte etwa 2,5-mal größer als die absoluten MRI-CBV-Werte, was die angenommene Empfindlichkeit von MRI gegenüber kleinen Gefäßen unterstützt.
Hintergrund
Die schnelle Magnetresonanztomographie des Durchgangs eines Bolus eines magnetischen Suszeptibilitätskontrastmittels ist zu einem wichtigen Werkzeug zur Bewertung des lokalen zerebralen Blutvolumens (CBV, ,Perfusion') geworden (Rosen u.a. 1990; Rosen u.a. 1991). Diese Technik hat eine weitverbreitete Akzeptanz bei der Beurteilung bestimmter Typen hämodynamischer Änderungen bei zerebralen Pathologien, insbesondere beim Schlaganfall (Sorensen u.a. 1996) und bei CNS-Tumoren (Aronen u.a. 1994) gewonnen.
In Hinblick auf den zerebralen Blutfluß (CBF), der aus dem Kontrastmittelbolusdurchgang bestimmt wird, hat es infolge inhärenter theoretischer Probleme (Lassen, 1984; Weisskoff, 1993) eine Unsicherheit gegeben, ob der CBF zuverlässig mit MRI gemessen werden kann. Jüngste Ergebnisse zeigen, daß MRI verwendet werden kann, um den CBF zu messen, dadurch, daß die Verhältnisse mittlerer Fluß graue:weiße Substanz, die durch eine dynamische Spin-Echo- (SE) Echo-Planar-Abbildung (EPI) in normalen Menschen gemessen werden, ähnlich zu PET-Literaturverhältnissen für den CBF für in ihrem Alter zusammenpassenden Testpersonen waren (Østergaard u.a. 1996a; Østergaard u.a. 1996b). Die Bolustechnik ist nur imstande gewesen, relative CBF-Werte innerhalb einer gegebenen Testperson zu ergeben. In diesem Bericht präsentieren wir eine Prozedur zur Bestimmung absoluter CBF-Werte mittels MRI. Wir verglichen die CBF-Werte mit den Ergebnissen des PET-[¹⁵O]-Wasserentfernungsverfahrens in hyperkapnischen Tieren. Wir untersuchten auch die mikrovaskuläre Empfindlichkeit von MRI-CBV-Messungen, wobei wir das quantitative CBV, das mit MRI durch unseren Ansatz gemessen wurde, und PET-[¹⁵O]CO-Schätzungen des vaskulären Volumen verglichen.
Theorie
MRI-CBF-Messungen
Eine detaillierte Diskussion des Meßverfahrens des CBF durch MR-Abbildung von nicht-diffusionsfähigen Tracern wird an anderer Stelle präsentiert (Østergaard u.a. 1996b). Kurz gesagt kann die Konzentration C_VOI(t) eines intravaskulären Kontrastmittels in einem gegebenen interessierenden Volumen (VOI) ausgedrückt werden als
wobei C_a(t) der arterielle Input ist, F der Gewebeblutfluß ist und R(t) die vaskuläre Residuumfunktion ist, d.h. der Bruchteil des Tracers, der im vaskulären Bett des VOI zur Zeit t nach der Injektion eines Einheitsimpulses des Tracers in sein Versorgungsgefäß vorhanden ist. Durch Behandlung der Residuumfunktion als eine unbekannte Variable umgeht dieser Ansatz die Probleme der Verwendung von intravaskulären Tracern für CBF-Messungen, die durch Lassen (1984) und Weisskoff u.a. (1994) dargelegt wurden. Unter der Voraussetzung, daß Gewebe- und arterielle Konzentrationen an äquidistanten Zeitpunkten t₁, t₂ = t₁ + Δt, ..., t_N gemessen werden, kann diese Gleichung als eine Matrixgleichung umformuliert werden
und für CBF·R(t) durch Algorithmen der linearen Algebra gelöst werden. Østergaard u.a. (1996a) demonstrierten, daß unter Verwendung einer Singulärwertzerlegung (SVD), R(t) und CBF mit guter Genauigkeit unabhängig von der zugrundeliegenden vaskulären Struktur und Volumen und mit Ursprungsbild-Signalstörverhältnissen (SNR) bestimmt werden können, die zu denen äquivalent sind, die in gegenwärtigen klinischen MR-Abbildungsprotokollen zu erhalten sind.
MRI-CBV-Messung
Das vaskuläre Volumen wurde durch numerische Integration der Fläche unter der Konzentrationszeitkurve während des Kontrastbolus bestimmt
(Stewart, 1894). Es sind nicht ohne weiteres absolute Tracerkonzentrationen mittels der Suszeptibilitätskontrastmessungen erhältlich, die in dieser Studie verwendet wurden (siehe unten). Da jedoch CBF und CBV aus denselben, beliebigen Konzentrationseinheiten erhalten werden, wird die empirische Konstante, die den wirklichen, absoluten CBF ergibt, der im folgenden festgestellt wird, auch absolute CBV-Werte liefern.
PET-CBF-Messung.
Die lokale Aufnahme eines diffusionsfähigen Tracers wird durch die Gleichung beschrieben, die durch Ohta u.a. (1996) eingeführt wurde:
wobei durch Voraussetzung K₁ = CBF für frei diffusionsfähige Tracer und
wobei V_e das Partitionsvolumen des Tracers ist. V₀ ist das vaskuläre Verteilungsvolumen für den Tracer im Gewebe.
Material und Verfahren
Tiervorbereitung und experimentelles Protokoll
Es wurden sechs weibliche Land-Yorkshire-Schweine, die 38–45 kg wogen, in den Experimenten verwendet. Vor dem Experiment wurden die Schweine einzeln in Ställen in einer thermostatisch kontrollierten (20°C) Tierkolonie mit natürlichen Lichtbedingungen gehalten. Die Schweine hatten freien Zugang zu Wasser, jedoch wurden ihnen für 24 Stunden vor den Experimenten das Futter vorenthalten. Das Projekt war vom Danish National Committee for Ethics in Animal Research genehmigt. Die Schweine wurden anfänglich durch eine i.m.-Injektion von 0,25 ml/kg einer Mischung von Midazolam (2,5 mg/ml) und Ketamin-HCI (25 mg/ml) sediert. Es wurde dann ein Katheter in einer Ohrvene angeordnet. Nach einer i.v.-Injektion einer zusätzlichen Midazolam/Ketamin-Mischung (0,25 ml/kg) wurde das Schwein intubiert und während des Experiments künstlich beatmet (Engström, Schweden), wobei durch kontinuierliche Infusion von 0,5 ml/kg/h der Midazolam/Ketamin-Mischung und 0,1 mg/kg/h Pancuronium eine Anästhesie aufrechterhalten wurde. Es wurden chirurgisch arterielle und venöse Oberschenkel-Dauerkatheter (Avanti^® Größe 4F–7F) angelegt. Es wurden während der Experimente Infusionen isotonischer Salzlösung (annähernd 100 ml/h) und 5% Glukose (annähernd 20 ml/h) i.v. verabreicht. Während des PET-Experiments wurden die Körpertemperatur, der Blutdruck, der Herzschlag und die ausgeatmeten Luft-CO₂-Pegel kontinuierlich überwacht (Kivex, Ballerup, Dänemark) und in regelmäßigen Abständen arterielle Blutproben entnommen und analysiert (ABL 300, Radiometer, Kopenhagen) um Blutgase und die gesamten Blut-Säure-Basis-Parameter zu überwachen. Im MR-Abtaster wurde der ausgeatmete Luft-CO₂ kontinuierlich überwacht (Datex Capintec 2000). Es wurde eine Hyperkapnie durch Senkung der Atmungsgeschwindigkeit und des Atemzugvolumens induziert. Es wurde dem Tier ermöglicht, eine Stunde zu einem gleichbleibenden P_aCO₂-Pegel zu äquilibrieren. Am Ende der Experimente wurden die anästhesierten Schweine gemäß der Bestimmungen des Danish National Ethics Committee for Animal Experiments getötet.
MRI-Abbildungsprotokoll
Es wurde eine Abbildung unter Verwendung eines GE Signa Horizon 1,0 Tesla Bildgebers (GE Medical Systems, Europe) durchgeführt. Anschließend an eine sagittale Vorfelduntersuchung wurde eine T₁-gewichtete 3D-Gradientenechosequenz (Wiederholungszeit – TR = 8 ms, Echozeit – TE = 1,5 ms, 20° Kippwinkel) zur späteren gegenseitigen Deckung der MR- und PET-Daten erfaßt. Zur dynamischen Abbildung der Bolusdurchgänge wurde eine Spin-Echo- (TR = 1000 ms, TE = 75 ms) Einzelaufnahmen-Echo-Planar-Abbildung (EPI) durchgeführt, beginnend 30 Sekunden vor der Injektion. Es wurde eine 64×64-Erfassungsmatrix mit einem koronalen 14 × 14 cm-Sichtfeld (FOV) verwendet, was zu einer Auflösung in einer Ebene von 2,2 × 2,2 mm² führte. Die Scheibendicke betrug 6 mm.
In allen Experimenten wurde manuell eine Bolusinjektion von 0,2 mmol/kg Gadodiamid (OMNISCAN^®, Nycomed Imaging, Oslo, Norwegen) mit einer Geschwindigkeit von 15–20 ml/s durchgeführt. Vor der ersten Dosis wurde eine Vordosis von 0,05 mmol/kg gegeben, um systematische Effekte aus den Änderungen der Blut-T₁ zu vermeiden.
MRI-Bildanalyse
Wir verwendeten den Suszeptibilitätskontrast, der von einer Kompartimentierung des paramagnetischen Kontrastmittels herrührt (Villringer u.a. 1988), um Gewebe- und arterielle Tracerpegel zu bestimmen. Wir setzten eine lineare Beziehung (Weisskoff u.a. 1994) zwischen der Konzentration des paramagnetischen Kontrastmittels und der Änderung der transversalen Relaxationsrate ΔR₂ voraus, um Gewebe- und arterielle Tracerzeitkonzentrationskurven C(t) gemäß der Gleichung
zu bestimmen, wobei S(0) und S(t) die Signalintensitäten auf der Grundlinie bzw. zur Zeit t sind. Man beachte, daß wir voraussetzten, daß T₁ während der Bolusinjektion unverändert bleibt. Man beachte, daß diese Gleichung keine absoluten Konzentrationen liefert. In unseren Ansatz legten wir die Beziehung zwischen dem Suszeptibilitätskontrast und der Tracerkonzentration fest, indem wir forderten, daß die MR-Flußgeschwindigkeiten in Suszeptibilitätskontrasteinheiten gleich den absoluten Flußgeschwindigkeiten sind, die durch PET gemessen werden. Die resultierende Proportionalitätskonstante Φ_Gd wird verwendet, um die MR-Messungen sowohl von CBF als auch CBV auf absolute Werte zu eichen.
Die arterielle Konzentration wurde in jedem Tier aus Pixeln bestimmt, die große zuführende Gefäße enthielten, (typischerweise die mittlere zerebrale Arterie), die eine frühe und große (3-10-fache von jener der grauen und weißen Substanz) Zunahme von ΔR₂ anschließend an die Kontrastmittelinjektion zeigte. Es ist vorher demonstriert worden, daß dieses Verfahren eng die tatsächlichen, arteriellen Pegel für die Suszeptibilitätskontrastmittel widerspiegelt, die in dieser Studie verwendet wurden, wenn sie unter Verwendung von Spin-Echo-EPI-Techniken abgebildet werden (Porkka u.a. 1991). Die integrierte Fläche der arteriellen Inputkurve wurde in jeder Messung auf die injizierte Kontrastmitteldosis (in mM per kg Körpergewicht) normiert, um innerhalb und zwischen Tieren zu vergleichen.
Um den CBF aus Gleichung 12 zu bestimmen, wurde die Entfaltung über den Bereich von Messungen durchgeführt, wo die arteriellen Inputwerte den Störpegel überschritten (üblicherweise etwa 15 Sekunden). Der Entfaltung folgte eine Glättung der Ursprungsbilddaten durch einen einheitlichen 3 × 3-Glättungskern. Es wurde vorausgesetzt, daß das Maximum der entfalteten Antwortkurve proportional zum CBF ist. Das CBV wurde durch numerische Integration der Konzentrationszeitkurve von der Bolusankunft bis zur Tracerrezirkulation bestimmt.
PET-Radiochemie
¹⁵O₂ wurde durch die ¹⁴N(d,n)¹⁵O-Kernreaktion durch den Beschuß von Stickstoffgas mit 8,4 MeV-Deuteronen unter Verwendung eines GE PETtrace 200 Zyklotrons erzeugt. ¹⁵O₂ wurde mit Wasserstoff gemischt und in einen Strom aus Stickstoffgas über einen Palladiumkatalysator bei 150°C geschickt, um ¹⁵O-Wasserdampf zu erzeugen, der in 10 ml steriler Salzlösung gefangen wurde. ¹⁵O-CO wurde hergestellt, indem ¹⁵O₂ in einen Strom aus Stickstoffgas über Aktivkohle bei 900°C geschickt wurde. Das ¹⁵O-CO wurde direkt zu einer 500 ml Phiole in einer Dosiseicheinrichtung geleitet, die nahe des PET-Abtasters angeordnet war. Nach einem Abklingen der erforderlichen Radioaktivität wurde das ¹⁵O-CO dem Schwein verabreicht, wie im folgenden beschrieben wird. ¹⁵O-Butanol wurde durch die Reduktion von ¹⁵O₂ mit Tri-n-butylboran auf einer Aluminuumfestphasenmatrix immobilisiert. Das Produkt wurde durch die Übertragung der resultierenden Radioaktivität mit 10 ml H₂O auf eine C18-Festphasen-Extraktionssäule gereinigt. Das ¹⁵O-Butanol wurde nachfolgend in eine sterile Phiole mit 10 ml 20%-Ethanol eluiert.
PET-Abbildungsprotokoll
Die Schweine wurden untersucht, wobei sie im Abtaster (Siemens ECAT EXACT HR) auf dem Rücken lagen, mit dem Kopf in einem spezialangefertigten Kopfhalter. Die Position des Kopfes wurde während des Experiments mit Lasermarkierungen geprüft. Um den CBF zu messen, wurde eine i.v.-Injektion von 800 MBq H₂ ¹⁵O durchgeführt, der sich unmittelbar eine i.v.-Injektion von 3–4 ml einer Heparinlösung (20 IU/1 l isotonische Salzlösung) anschloß, um den Katheter zu spülen. Wir erfaßten eine Sequenz von 21 (für 60 s eine Probe jede fünfte Sekunde, für eine Minute eine Probe jede zehnte Sekunde und für 1 Minute eine Probe jede zwanzigste Sekunde) arteriellen Blutproben (1–2 ml) und 12 PET-Gehirnbilder (für eine Minute ein Bild jede zehnte Sekunde, für eine Minute ein Bild jede 15-te Sekunde und für die restlichen 60 s ein Bild jede 30-te Sekunde). Um das CBV zu messen, verabreichten wir 800 MBq mit ¹⁵O markiertes CO, das mit Sauerstoff zu einem Volumen 1 l gemischt wurde, durch eine Spritze. Anschließend an zehn Sekunden langes Atemanhalten, wurde die normale Beatmung wieder aufgenommen. Um die Variabilität wiederholter CBF-Ergebnisse festzustellen, wurde eine zusätzliche Injektion von ¹⁵O-Butanol bei einem Schwein durchgeführt, wobei das oben beschriebene Abbildungs- und Blutabtastschema verwendet wurde. Bei allen Experimenten wurde die Gesamtradioaktivität in den Blutproben gemessen, und die Bild als auch arteriellen Daten wurden auf die Halbwertszeit von ¹⁵O (123 s) korrigiert. PET-Bilddaten wurden unter Verwendung einen Hann-Filters mit einer Grenzfrequenz von 0,5 Pixel^–1 rekonstruiert, was zu einer räumlichen Auflösung (FWHM) von 4,6 mm führte. Die Korrektur der Dämpfung wurde auf der Grundlage der Transmissionsabtastung vorgenommen.
PET-Bildanalyse
Es wurden hohe SNR-PET-Daten verwendet, um PET- und MR-Daten unter Verwendung von REGISTER (freundlicherweise von David McDonald und Peter Neelin, Montreal Neurological Institute, Mc-Gill University, Montreal, Canada zur Verfügung gestellt) gegenseitig zur Deckung zu bringen. Die Ursprungs-PET-Bilddaten wurden dann auf denselben räumlichen Ort und dieselbe Auflösung wie die MR-Daten transformiert und neu abgetastet, um einen direkten Vergleich der beiden Techniken zu ermöglichen. Anschließend an die Anwendung des einheitlichen 3 × 3-Glättungskerns auf die Ursprungs-PET-Bilder wurden die ¹⁵O-Wasserdaten an die Gleichung 14 unter Verwendung einer nicht-linearen Regressionsanalyse nach der Methode der kleinsten Fehlerquadrate jedes Bildvoxels angepaßt. Das CBV wurde durch das Verhältnis der zerebralen und arteriellen gesamten Blut-¹⁵O-CO-Pegel nach einer anfänglichen Verteilung (30 Sekunden) des Tracers bestimmt. Wir setzten voraus, daß das mittlere Gehirn/systemische Hämatokrit-Verhältnis 0,68 beträgt (Lammertsma u.a. 1984). Um geringfügig unterschiedliche P_aCO₂-Pegel in den normo- und hyperkapnischen MRI- bzw. PET-Zuständen zu korrigieren, wurden die PET-CBF- und CBV-Abbildungen auf den P_aCO₂ der MRI-Messungen korrigiert. Wir setzten eine lineare Beziehung zwischen P_aCO₂ und CBV bzw. CBF voraus (Grubb u.a. 1974), d.h. CBF a·PaCO2 + b
Die beiden Konstanten a und b wurden für jedes Pixel bestimmt, und CBV und CBF wurden korrigiert.
Vergleich der PET- und MR-Parameterbilder
MRI-CBF-Abbildungen wurden unter Verwendung eines Gaußschen 4,5 mm FWHM-Filters gefiltert, um die räumliche Auflösung der PET und MR-Abbildungen annähernd identisch zu machen. Pixelabbildungen des CBF (an ähnlichen anatomischen Stellen und ähnlicher Pixelgröße), die mit PET und MRI erzeugt wurden, wurden dann auf einer lokalen Grundlage für den normo- und hyperkapnischen Zustand verglichen. In jedem Bild wurden 10–12 interessierende Bereiche (ROI) ähnlicher Größe gewählt. Es wurden dann durchschnittliche lokale CBF-Werte und ihre Standardabweichungen (die von den Pixeln im ROI abgeleitet wurden) für die normo- und hyperkapnische Zustände als Funktion der entsprechenden PET-CBF-Werte graphisch dargestellt, um die Eignung einer linearen Beziehung zwischen den beiden Schätzungen zu untersuchen. Es wurde eine lineare Regressionsanalyse nach der Methode der kleinsten Fehlerquadrate durchgeführt, um die Steigung und den y-Achsenabschnitt der linearen Anpassung zu bestimmen. Schließlich wurde, um zu prüfen, ob ein gemeinsamer Umrechnungsfaktor einen absoluten CBF durch MRI ergibt, eine 2-Weg-ANOVA (Varianzanalyse) durchgeführt, die die Steigung und ihre Standardabweichung für jedes Schwein der restlichen Schweine vergleicht.
Ergebnisse
Indem von regionalen MRI-CBF-Werten (wie durch Gleichung 12 und 15 bestimmt) und ¹⁵O-Wasser-PET-CBF-Werten (in ml/100 ml/min) für alle Schweine (für sowohl normo- als auch hyperkapnische Bedingungen) der Durchschnitt gebildet wurde, wurde ein Umrechnungsfaktor von Φ_Gd = 1,09 festgestellt. In der restlichen Analyse wurden alle MR-Flußgeschwindigkeiten mit diesem Faktor multipliziert.
1 zeigt parametrische Abbildungen des CBF für Schwein Nr. 4. Die Pixelgröße ist dieselbe in den beiden Bildern. Man beachte die gute Gesamtübereinstimmung zwischen den regionalen Werten und Antworten auf arterielle CO₂-Pegel unter Verwendung der beiden Verfahren, obwohl die MRI-CBF-Abbildung besser zwischen Strukturen der grauen und weißen Substanz als die PET-CBF-Abbildungen zu unterscheiden scheint. Man beachte auch, daß die PET-CBF-Abbildung etwas gestörter als die MRI-CBF-Abbildung zu sein scheint. Wir untersuchten mögliche lokale Unterschiede der CBF-Abbildungen, die durch die beiden Verfahren erhalten wurden. Diese schienen hauptsächlich entweder mit Störungsartefakten oder dem Vorhandensein von Venen in der PET-Bild scheibe verbunden zu sein. Eine Störung der PET-Bilder erscheint als as ,streifige Artefakte', die sich manchmal in die CBF-Abbildungen ausbreiten. Andererseits werden Venen häufig durch das kinetische Modell der Gleichung 13 als ein Hochflußbereich interpretiert, wohingegen sie durch die MR-Sequenz kaum erkannt werden.
2 zeigt graphische Darstellungen der lokalen CBF-Werte mit ihren Standardabweichungen für einzelne Schweine. Man beachte, daß normo- als auch hyperkapnische Datenpunkte graphisch im selben Diagramm dargestellt werden, um die Gesamtübereinstimmung der Absolutwerte ebenso wie die Anworten auf CO₂ zwischen PET und MRI zu veranschaulichen. Es gab eine Tendenz der normokapnischen Datenpunkte, sich im unteren linken Quadranten, und der hyperkapnischen Datenpunkte, sich im oberen rechten Quadranten der graphischen Darstellungen zu gruppieren. Man beachte, daß die Fehlerbalken, die mit den MRI-Messungen verbunden ist, kleiner als die entsprechenden PET-Werte für dieselbe Region erscheinen. Die durchschnittliche Standardabweichung an den lokalen Flußschätzungen war im Durchschnitt 30% kleiner als die entsprechende Standardabweichung für dieselbe PET-ROI. 3 zeigt die entsprechende graphische Darstellung für eine wiederholte PET-Messung des CBF mit ¹⁵O-Butanol. Die Ergebnisse der linearen Regressionsanalyse werden in Tabelle 2 gezeigt. Die Steigungen der linearen Regressionslinien unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Schweinen (durch mehrfache paarweise t-Tests). Bei den meisten Tieren lag der Regressionskoeffizient r² (der Anteil der Varianz, der durch die Regression berücksichtigt wird) zwischen 0,7 und 0,8. Dies war geringfügig niedriger als der Wert (d.h. 0,86), der durch Vergleichen von CBF-Abbildungen erhalten wird, die in identischen Gehirnscheiben mit PET erhalten werden. Folglich sind die zusätzlichen Ungenauigkeiten, die durch den Vergleich des CBF eingeführt werden, der durch zwei unterschiedliche Verfahren bestimmt wird, daher verglichen mit der Varianz klein, die mit den Vergleichen innerhalb deselben Verfahrens verbunden ist.
Tabelle 2
4 zeigt CBV-Abbildungen, die mit MR bzw. PET erhalten wurden. Da CBV und CBF in denselben Einheiten erhalten werden, wurden absolute CBV-Werte erhalten, indem der integrierte Wert mit dem oben bestimmten Normierungsfaktor Φ_Gd = 1,09 multipliziert wurde. 5 stellt graphisch durchschnittliche absolute MR-Werte gegenüber PET-Werten des CBV für entsprechende Scheiben unter Normo- und Hyperkapnie bei 6 Schweinen dar. Es wurde darauf geachtet, eher das Gehirnparenchym als große Gefäße in das Bild aufzunehmen. Außerdem wird die lineare Regressionslinie mit der Steigung 0,45 ± 0,11 (SD) und dem y-Achsenabschnitt –0,56 ± 0,61 (SD) gezeigt. Man beachte die offensichtliche Linearität zwischen vaskulären Volumenmessungen mit PET und MRI. Da sowohl MR- als auch PET-CBV-Werte als Absolutwerte vorliegen, zeigt die graphische Darstellung, daß nur 40% des gesamten vaskulären Volumens durch die Spin-Echo-EPI-MR-Technik erkannt werden.
Diskussion
Trotz der inhärenten Komplexität der Suszeptibilitätskontrastmechanismen und deren Verwendung für Messungen der CBF, scheint unserer ziemlich einfacher Ansatz, um den CBF aus MRI quantitativ zu bestimmen, als ein erster Ansatz zu einer Messung des absoluten CBF vielversprechend zu sein. Bei fünf von sechs Tieren ergab der gemeinsame Umrechnungsfaktor absolute CBF-Werte in Übereinstimmung mit jenen, die durch PET erhalten wurden. Ferner ergab die MRI-Technik CBF-Abbildungen mit einem guten Kontrast zwischen Strukturen der grauen und weißen Substanz, genau wie durch einen lokalen Vergleich, MRI-CBF-Abbildungen wiesen unter Verwendung einer ähnlichen räumlichen Auflösung weniger Störungen als die entsprechenden PET-CBF-Abbildungen auf. Im folgenden werden wir erläutern, wie unsere Voraussetzungen und unser experimenteller Ansatz die schlechtere Korrelation zwischen MRI- und PET-CBF-Ergebnissen als zwischen wiederholten PET-CBF-Messungen erklärt.
Erstens kann die Voraussetzung einer gemeinsamen Konstanten, die die injizierte MR-Kontrastmitteldosis mit der Fläche unter der bildbasierten arteriellen Inputkonzentrationszeitkurve in Beziehung setzt, nicht immer gelten. Die Gültigkeit dieser Voraussetzung ist gegenüber dem Bruchteil der injizierten Kontrastmitteldosis empfindlich, die dem Gehirnkreislauf in den beiden experimentellen Zuständen zugeführt wird, und noch wichtiger gegenüber der Linearität zwischen der Kontrastmittelkonzentration und der Änderung der transversalen Relaxationsrate, die in Gleichung 15 vorausgesetzt wird. Zweitens setzten wir eine lineare Beziehung zwischen dem CBF und den arteriellen CO₂-Pegeln bei der Korrektur der unterschiedlichen Grade der Hyperkapnie in den PET- und MRI-Experimenten voraus. Abweichungen von der Linearität können jedoch systematische Änderungen der Steigung und des Achsenabschnitts der Regressionslinie bewirken, genau wie sich die CO₂-Antwort des Tiers nach einer Langzeitanästhesie ändern kann (die MR-Messungen wurden annähernd 4 Stunden nach den PET-Messungen durchgeführt).
Hinsichtlich mehr methodologischer Probleme kann der Vergleich von MRI mit PET unsere Regressionsergebnisse auf mehrere Arten beeinflußt haben. Die gegenseitige Deckung von MRI und PET-Daten kann nicht vollständig genau sein, weil gerade MR-Bilder, die mit einer Echo-Planar-Abbildung erhalten werden, infolge von magnetischen Feldinhomogenitäten und Suszeptibilitätsartefakten etwas verzerrt sein können. Das letztgenannte bewirkt, daß anatomische Strukturen, die durch die EPI-Sequenz abgebildet werden, nicht an exakt demselben Ort wie in der 3D-Bildsequenz abgebildet werden, die zur gegenseitigen Deckung verwendet wird. In den Fällen, wo wir leichte Unterschiede in einer Ebene an Orten bemerkten, stellten wir den Ort der ROI in den MRI-Bildern ein, um diese Tatsache zu berücksichtigen.
Ein komplexeres Problem wurde durch die Unterschiede der inhärenten Auflösungen von PET und MRI verursacht. Für unseren PET-Tomographen beträgt die effektive Auflösung mit den verwendeten Parametern annähernd 4,5 mm in der Mitte des untersuchten Volumens. Durch Verwendung eines Gaußschen Filters versuchten wir, die MRI-Messungen so zu verzerren, daß sie dieselbe Auflösung wie die PET-CBF-Messungen ergeben. Jedoch zeigen die CBF-Bilder in 1 immer noch, daß es Unterschiede der Auflösung geben kann, die nicht berücksichtigt werden, die bewirken, daß der Einfluß von benachbarten Bereichen in den beiden Abbildungsmodalitäten unterschiedlich ist, wodurch einfach infolge von Unterschieden der Auflösung eine nicht-lineare Beziehung zwischen den lokalen CBF-Werten bewirkt wird. Wir glauben, daß diese Faktoren die geringfügig bessere Regressionsstatistik erklären, die erhalten wird, wenn vielmehr zwei PET-CBF-Messungen verglichen werden, als wenn MR verglichen wird.
Einige Datensätze (Schwein 1 und 6) ergeben Regressionslinien mit Steigungen etwas unter eins und einen positiven y-Achsenabschnitt, wie es auch festgestellt wird, wenn ¹⁵O-Wasser und ¹⁵O-Butanol-CBF-Messungen verglichen werden. Beim letztgenannten Tracer ist die Diskrepanz auf ein eingeschränktes Diffusionsvermögen von Wasser durch die Bluthirnschranke zurückzuführen, was bewirkt, daß höhere Flüsse unterschätzt werden (Ohta u.a. 1996). Für MRI-Messungen sagten frühere Simulationsstudien außerdem voraus, daß Hochflußgeschwindigkeiten unterschätzt würden, wenn die mikrovaskuläre mittlere Transitzeit im Verhältnis zu den charakteristischen Zeitskalen des Bolusinputs kurz ist und die Abbildungsgeschwindigkeit unterschätzt wird (Østergaard u.a. 1996). Durch sehr schnelle Bolusverabreichung und eine Abbildung einmal pro Sekunde hofften wir, diesen Effekt zu minimieren. Die Ergebnisse zeigen, daß die MR-Technik hinsichtlich der Messung sehr hoher Flußgeschwindigkeiten geringfügig schlechter als das PET-Verfahren mit ¹⁵O-Wasser arbeiten kann.
Die Messungen liefern einen Einblick in die Selektivität für den Effekt kleiner Gefäße der T₂-gewichteten Spin-Echo-EPI-Sequenz, die in unserem Experiment verwendet wird. Durch einen Monte-Carlo-Simulationsansatz demonstrierten Weisskoff u.a. (1994) vorher, daß der Suszeptibilitätskontrast in dieser Abbildungssequenz hauptsächlich in kleinen Gefäßen in Kapillargröße ansteigt. Da die Verteilung des vaskulären Volumenbruchteils als Funktion des vaskulären Durchmessers nicht völlig bekannt ist, ist es schwierig, absolute Volumenwerte beruhend auf diesen Simulationen vorherzusagen. Unsere 40-50%-Schätzung des vaskulären Bruchteils, der durch MR detektiert wird, ist daher schwer mit theoretischen Vorhersagen zu vergleichen. Jedoch zeigen Untersuchungen des peripheren Gewebes, daß Gefäße, deren Durchmesser kleiner als 30–40 μm ist (kleine Arterien, Arteriolen, Kapillaren, Venolen und kleine Venen) ungefähr 50% des gesamten vaskulären Volumens repräsentieren (Johnson, 1973). Unter der Voraussetzung, daß die MR-Messungen vorwiegend auf die kleinsten Gefäße empfindlich sind, deutet unserer Wert von 40–50% daher auf eine Empfindlichkeit gegenüber Gefäßen, die kleiner als 30–40 μm sind, der MR-Technik hin. Dies macht wiederum die CBF- und CBV-Techniken für mikrovaskuläre Erscheinungen empfindlich, z.B. eine Gefäßneubildung bei einer Gewebeneubildung (Aronen u.a. 1994) und Fluß-Volumen-Ungleichgewichte bei einem Schlaganfall infolge eines verzögerten Durchgangs durch sauerstoffaustauschende Gefäße (Heiss u.a. 1994).
Beispiel 2.
Zerebrale Blutflußmessungen durch MRI-Bolusverfolgung: Vergleich mit [¹⁵O]H₂O-PET beim Menschen.
Zusammenfassung des Beispiels
Bei sechs jungen, gesunden Freiwilligen wurde ein neuartiges Verfahren, den zerebralen Blutfluß (CBF) unter Verwendung einen Magnetresonanz- (MR) Bolusverfolgung zu bestimmen, mit H₂ ¹⁵O-Positronenemissionstomographie (PET) verglichen. Das Verfahren ergab parametrische CBF-Bilder mit einem Gewebekontrast, der in guter Übereinstimmung mit parametrischen PET-CBF-Bildern stand. Durch die Einführung eines gemeinsamen Umrechnungsfaktors konnten MR-CBF-Werte in absolute Flußgeschwindigkeiten um gewandelt werden, die einen Vergleich der CBF-Werte zwischen normalen Testpersonen ermöglichten.
Hintergrund
Jüngste Ergebnisse zeigen, daß es möglich sein kann, den zerebralen Blutfluß (CBF) durch dynamische Magnetresonanztomographie (MRI) eines Bolusdurchgangs eines paramagnetischen Kontrastmittels zu messen (Østergaard u.a. 1996a). Infolge der Komplexität des Suszeptibilitätskontrasts ließ diese Technik anfänglich nur die Bestimmung der relativen Flußgeschwindigkeiten zu. In einer Vorstudie bei sechs normalen Freiwilligen wurde festgestellt, daß das mittlere grauer:weißer Fluß-Verhältnis in guter Übereinstimmung mit PET-Literaturwerten von im Alter zusammenpassenden Testpersonen stand (Østergaard u.a. 1996b). In einer kürzlichen Tier-Hyperkapniestudie (Østergaard u.a. 1997) wurde ein Ansatz eingeführt, um eine absolute Quantifizierung durch Einführung einer empirischen Normierungskonstanten zu ermöglichen. In dieser Studie vergleichen wir absolute lokale NMR-Bolus-CBF-Werte mit CBF-Werten, die durch [¹⁵O]-Wasseraufnahme bestimmt werden, die durch Positronenemissionstomographie (PET) bei normalen menschlichen Freiwilligen detektiert werden.
Theorie
MRI-CBF-Messungen
Die Schätzung des zerebralen Blutflusses aus einer Messung von nicht-diffusionsfähigen Tracern wird im Detail durch ∅stergaard u.a. (1996a) erläutert. Kurz gesagt kann die Konzentration C_t(t) eines intravaskulären Kontrastmittels in einem gegebene Gewebeelement als geschrieben werden Ct(t) = Ft·Ca(t)⊗R(t) Gl. 16wobei F_t der Gewebefluß ist, und ⊗ die Faltung von R(t), der vaskulären Residuumfunktion (normierten Impulsantwortfunktion), mit der arteriellen Inputfunktion C_a(t) bezeichnet. Es ist demonstriert worden, daß unter Verwendung einer Singulärwertzerlegung (SVD) R(t) und CBF mit guter Genauigkeit unabhän gig von der zugrundeliegenden vaskulären Struktur und dem Volumen bestimmt werden können (Østergaard u.a. 1996a).
PET-CBF-Messung
Die lokale Aufnahme von Wasser wird durch das Modell von Ohta beschrieben (Ohta u.a. 1996):
wobei wir K₁ = CBF für Wasser und
voraussetzen, wobei V_d das Verteilungsvolumen des Tracers ist. V_p ist das momentane vaskuläre Verteilungsvolumen des Gewebes.
Material und Verfahren
Freiwillige und experimentelles Protokoll
Es wurden sechs junge, gesunde Freiwillige (3 Männer, 3 Frauen, mittleres Alter 26 ± 6 Jahre) untersucht. Zwei zusätzliche Freiwillige wurden in die Studie einbezogen. Einer wurde infolge einer Kopfbewegung während der MRI-Messungen ausgeschlossen, während der andere infolge einer signifikanten Änderung (> 5%) des P_aCO₂ zwischen den PET- und MR-Abtastungen ausgeschlossen wurde. Die PET- und MR-Abtastungen wurden am selben Tag innerhalb von 2 Stunden hintereinander durchgeführt. Vor der Untersuchung wurden arterielle und venöse Katheter in die linke Radialis bzw. die rechte antekubitale Vene eingeführt. Es wurden in regelmäßigen Abständen arterielle Blutproben entnommen und analysiert (ABL 300, Radiometer, Kopenhagen), um Blutgase und die gesamten Blut-Säure-Basis-Parameter (pH, pCO₂, pO₂, HCO₃ und O₂-Sättigung) zu überwachen. Vor jeder CBF-Messung wurde es dem Freiwilligen ermöglicht, mindestens 30 Minuten mit geschlossenen Augen zu ruhen. Das Projekt wurde durch das Regional Danish Committee for Ethics in Medical Research genehmigt, und nach unterrichteter, schriftlicher Einwilligung von jedem Freiwilligen durchgeführt.
PET-Abbildungsprotokoll
Die Freiwilligen wurden in einer Siemens ECAT EXACT HR PET Kamera unter Verwendung einer spezialangefertigten Kopfhaltevorrichtung untersucht. Um den CBF zu messen, wurde eine schnelle i.v.-Bolusinjektion von 500 MBq H₂ ¹⁵O in 5 ml Salzlösung durchgeführt, der sich unmittelbar eine i.v.-Injektion von 10 ml isotonischer Salzlösung anschloß, um den Katheter zu spülen. Es wurde dann eine Sequenz von neunzehn (12, 6 und 3 Proben während der ersten, zweiten bzw. dritten Minute) arterieller Blutproben (1–2 ml) und 12 PET-Gehirnbilder (6, 4 bzw. 2 Bilder pro Minute) erhalten. Es wurden Gehirnbilddaten unter Verwendung einer Streukorrektur und eines Hann-Filters mit einer Grenzfrequenz von 0,5 Pixel^–1 rekonstruiert, was zu einer isotropen räumlichen Auflösung (FWHM) von 4,6 mm führte. Eine Korrektur der Gewebedämpfung beruhte auf einer ⁶⁸Ga-Transmissionsabtastung. Die Radioaktivitätspegel im Bild und arteriellen Blut wurden auf die Halbwertszeit von ¹⁵O (123 s) korrigiert.
PET-Radiochemie
¹⁵O₂ wurde durch die ¹⁴N(d,n)¹⁵O-Kernreaktion durch den Beschuß von Stickstoffgas mit 8,4 MeV-Deuteronen unter Verwendung eines GE PETtrace 200 Zyklotrons erzeugt. ¹⁵O₂ wurde mit Wasserstoff gemischt und in einen Strom aus Stickstoffgas über einen Palladiumkatalysator bei 150°C geschickt, um ¹⁵O-Wasserdampf zu erzeugen, der in 10 ml steriler Salzlösung gefangen wurde.
MRI-Abbildungsprotokoll
Die MR-Abbildung wurde unter Verwendung eines GE Signa 1,0 Tesla Bildgebers (GE Medical Systems, Milwaukee, Wisconsin) durchgeführt. Anschließend an eine sagittale Vorfelduntersuchung wurde ein T₁-gewichtetes 3D-Bild zur gegenseitigen Deckung der MR- und PET-Daten erfaßt. Zur dynamischen Abbildung der Bolusdurchgänge wurde eine Spin-Echo- (SE) Echo-Planar-Abbildung (EPI) (Wiederholungszeit TR = 1000 ms, Echozeit TE = 75 ms) unter Verwendung einer 64 mal 64-Erfassungsmatrix mit einem transversalen FOV von 18 mal 18 cm durchgeführt, was zu einer Auf lösung in einer Ebene von 3 mal 3 mm führte . Die Scheibendicke betrug 6 mm. In allen Experimenten wurde eine Bolusinjek tion von 0,2 mmol/kg Gadodiamid (OMNISCAN^®, Nycomed Imaging, Oslo, Norwegen) mit einer Geschwindigkeit von 5 ml/s durchgeführt. Es wurde eine Vordosis von 0,05 mmol/kg gegeben, um die systematischen Effekte aus den Änderungen der Blut-T₁ zu reduzieren.
MR-Bildanalyse
Um Gewebe- und arterielle Tracerpegel C(t) zu bestimmen, verwendeten wir den Suszeptibilitätskontrast (Villringer u.a. 1988), der von einer Kompartimentierung des paramagnetischen Kontrastmittels herrührt. Wir setzten eine lineare Beziehung (Weisskoff u.a. 1994) zwischen der Konzentration des paramagnetischen Kontrastmittels und der Änderung der transversalen Relaxationsrate ΔR₂ voraus:
wobei S(0) und S(t) die Signalintensitäten auf der Grundlinie bzw. zur Zeit t sind, und TE die Echozeit ist. Die arterielle Konzentration wurde aus Pixeln um die mittlere zerebrale Arterie in der Abbildungsebene bestimmt (Porkka u.a. 1991). Die Integrierte Fläche der arteriellen Inputkurve wurde in jeder Messung gemäß unseres früheren Ansatzes (Østergaard u.a. 1997) auf die injizierte Kontrastmitteldosis (in mmol pro kg Körpergewicht) normiert.
Die Entfaltung wurde anschließend an die Anwendung eines einheitlichen 3 × 3-Glättungskerns auf die Ursprungsbilddaten durchgeführt, und der Maximalpunkt auf der entfalteten Impulsantwortkurve wurde als der CBF gewählt.
PET-Bildanalyse
Die 3D-PET-CBF-Bilder wurden verwendet, um automatisch mit den 3D-MR-Bildern gegenseitig zur Deckung gebracht zu werden (Collins u.a. 1994). Die Ursprungs-PET-Bilddaten wurden dann zum selben räumlichen Ort und zur selben Auflösung wie die MR-CBF-Daten transformiert und neu abgetastet, um einen direkten Vergleich der beiden Techniken zu ermöglichen. Anschließend an eine Anwendung eines einheitlichen 3 × 3-Glättungskerns auf unsere Ursprungs-PET-Bilddaten wurden diese unter Verwendung einer nicht-linearen Regressionsanalyse nach der Methode der kleinsten Fehlerquadrate auf einer pixelweisen Grundlage an die Gleichung 2 angepaßt.
Vergleich von parametrischen PET- und MR-Bildern Es wurden dann pixelweise Abbildungen der CBF (an ähnlichen anatomischen Stellen, Pixelgröße und Auflösung), die durch PET bzw. MR erzeugt wurden, auf einer regionalen Grundlage verglichen. In jedem Bild wurden 20–25 Bereiche ähnlicher Größe gewählt, die graue und weiße Substanz umfaßten. Es wurde dann aus dem Mittelwert aller lokalen Werte der Mittelwert gebildet, um einen gemeinsamen Umrechnungsfaktor zwischen MRI-Flußeinheiten und dem absoluten Fluß in ml/100 ml/min zu erhalten. Es wurden dann lokale durchschnittliche CBF-Werte und ihre Standardabweichungen (die von der Population der Pixel in der ROI abgeleitet wurde) verglichen.
Ergebnisse
Tabelle 3 zeigt Werte von P_aCO₂ und P_aO₂ für alle Freiwilligen während MR- und PET-Messungen. Der Freiwillige 3 zeigte eine Änderung von 13% der P_aCO₂ und wurde aus der Analyse ausgeschlossen, während der Freiwillige 1 infolge einer Kopfbewegung während der MR-Messungen ausgeschlossen werden mußte.
Tabelle 3
Durch Mittelwertbildung aller regionalen Flußgeschwindigkeiten wurde ein gemeinsamer Umrechnungsfaktor Φ_Gd = 0.87 gefunden. Im folgenden wurden alle MR-Flußgeschwindigkeiten mit dieser Konstanten multipliziert.
6 zeigt parametrische CBF-Abbildungen, die durch PET bzw. NMR bestimmten wurden. Um einen Sichtvergleich zu erleichtern, wurde das MR-Flußbild auf die Auflösung des PET-Bildes verzerrt. Außerdem wird das entsprechende anatomische MR-Bild gezeigt. Es wird angemerkt, daß die Gefäße durch die beiden Verfahren etwas unterschiedlich behandelt zu sein scheinen: In den PET-Bildern erscheinen diese als Hochflußbereiche, wohingegen in den MR-Bildern arterielle Äste als Hochflußbereiche erscheinen. 6 zeigt graphische Darstellungen von MR über PET der lokalen CBF-Werte zusammen mit ihren Standardabweichungen für die sechs Freiwilligen. Außerdem werden lineare Regressionslinien und ihre 95%-Vertrauensbereiche gezeigt. Weiße Substanz-ROIs werden im unteren linken Quadranten der graphischen Darstellungen dargestellt, wohingegen sich graue Substanz-ROIs oben rechts befinden. Es gab keine systematische Abweichung von den Regressionslinien für die Flußgeschwindigkeiten der grauen und weißen Substanz, in Übereinstimmung mit der qualitativen Erscheinung der Flußabbildungen in 6. Man beachte außerdem, daß Fehlerbalken für PET und MR für ROIs identischer Größe eine vergleichbare Größe aufweisen. Tabelle 4 zeigt die Regressionsergebnisse. Der Anteil der Varianz, der durch die Regression berücksichtigt wird (r²), betrug im allgemeinen zwischen 65 und 83 Prozent (siehe Tabelle 4). Um zu prüfen, ob die Unterschiede der Regressionssteigungen auf individuelle Unsicherheiten zurückzuführen waren, wurde die F-Statistik berechnet, die keine signifikanten Unterschiede zeigte. Dennoch wurde bemerkt, daß die Testperson 5 eine etwas größere Steigung als die restlichen Freiwilligen aufwies. Bei einem Freiwilligen (Testperson 8) stellten wir eine offensichtliche Hypoperfusion im Okzipitallappen fest, die im PET-CBF-Bild (8) nicht sichtbar war. Wir werden die Folgerungen daraus unten diskutieren.
Tabelle 4
Diskussion
Es gab im allgemeinen eine gute Übereinstimmung zwischen lokalen PET- und MR-CBF-Werten. Die Tatsache, daß das Verhältnis der Flußgeschwindigkeiten der grauen und weißen Substanz bei einer Verwendung von MR und PET identisch erscheint, bestätigt das frühere Ergebnis, daß relative CBF-Werte innerhalb derselben Testperson bestimmt werden können (Østergaard u.a. 1996b). Ferner unterstützen die Daten, daß unsere frühere Normierungsroutine (Østergaard u.a. 1997) eine Bestimmung der absoluten Flußgeschwindigkeiten und folglich einen Vergleich zwischen Testpersonen ermöglicht. Der festgestellte Umrechnungsfaktor (0,84) war etwas niedriger als jener, der vorher für Schweine festgestellt wurde (1,09) (Østergaard u.a. 1997). Wir schreiben dies den anatomischen Unterschieden zu, insbesondere der Tatsache, daß der Anteil des Herzauswurfvolumens, der zum Gehirn verteilt wird, möglicherweise bei Schweinen kleiner als bei Menschen ist.
Die Varianz, die im Verhältnis zu einer einfachen linearen Beziehung zwischen den beiden unterschiedlichen CBF-Schätzungen beobachtet wird, kann mehreren Faktoren zugeschrieben werden. Erstens wurden die CBF-Messungen in einem Abstand von 2 Stunden durchgeführt, und obwohl die arteriellen CO₂-Pegel nahezu identisch waren, können Änderungen des Gesamtbewußtseinsgrades zu unterschiedlichen Flußgeschwindigkeiten geführt haben. Da es außerdem unwahrscheinlich ist, daß der lokale Fluß selbst über sehr kurze Zeiträume konstant ist, kann die Tatsache, daß die MR-CBF-Messungen in nur 15 Sekunden erfaßt wurden, wohingegen radioaktiv markierte Wasserpegeln für drei Minuten durch PET beobachtet wurden, zu Unterschieden in den regionalen Werten beitragen. Es können ebenso mehr technische und methodologische Probleme unsere Messungen beeinflußt haben. Erstens ist die schnelle EPI-Sequenz, die in unseren Messungen verwendet wird, gegenüber magnetischen Feldinhomogenitäten empfindlich. Dies kann zu einer Fehlerfassung entsprechender PET- und MRI-Bereiche führen. Dies ist in 8 dargestellt, die die herkömmlichen MRI- ebenso wie die PET-CBF-Abbildungen vom Freiwilligen 6 zeigt. 8 zeigt außerdem, was ein methodologisches Problem der MR-Technik widerspiegeln kann. Die MR-Technik ist gegenüber großen Verzögerungen der Tracerankunft empfindlich, was bewirkt, daß der CBF etwas unterschätzt wird. Bei diesem Freiwilligen war die Tracerankunft im posterioren Kreislauf im Verhältnis zum restlichen Gehirn um mehrere Sekunden verzögert. Dies kann abgesehen von möglichen Unterschieden der visuellen Aktivität während der beiden Messungen die okzipitale Hypoperfusion bei diesem Freiwilligen erklären. Schließlich kann die Voraussetzung, daß bei allen Testpersonen die Fläche unter der arteriellen Konzentrationszeitkurve proportional zur injizierten Dosis ist, nicht unter allen Umständen gelten. Auch können Kreislaufstörungen bewirken, daß die charakteristische Zeitskala des arteriellen Inputs länger als jene der vaskulären Transitzeit wird, was CBF-Messungen schwierig macht (Kent u.a. 1997). Dies unterstreicht die Wichtigkeit der Durchführung sehr schneller Bolusinputs, und der Validierung dieses Ansatzes bei Patientenpopulationen, insbesondere mit entweder Kreislaufstörungen oder einer verzögerten Tracerankunft im Gehirn (siehe oben), z.B. einer Hauptarterienokklusion.
Es gab einige qualitative Unterschiede zwischen den CBF-Bildern, die durch die beiden Modalitäten erhalten wurden. Es wurde festgestellt, daß die MR-Technik kleine Arterien als Hochflußbereiche interpretiert. Dies ist der Technik inhärent, da sie mathematisch nicht zwischen Tracerdispersion in einem großen Gefäß und einer Kapillare unterscheidet. Da jedoch das CBV gleichzeitig durch Integration der Gewebekonzentrations zeitkurve bestimmt wird (Rosen u.a. 1991), stellt dies kein Problem bei der Interpretation der CBF-Abbildungen dar. Außerdem sind infolge der inhärenten Empfindlichkeit der Suszeptibilitätskontrastabbildung auf kleine Gefäße (Fisel u.a. 1991, Weisskoff u.a. 1994) große Gefäße nicht in den Bildern zu erkennen. Im Gegenteil interpretieren PET-CBF-Bilder teilweise venöses Blut als Gewebefluß, wohingegen Arterien mittels des V₀-Terms in Gleichung 17 unterdrückt werden.
Bei einem Freiwilligen (Testperson 8) haben wir eine deutliche Hypoperfusion im Okzipitallappen festgestellt, die möglicherweise auf eine Verzögerung der Ankunft des Tracers im posterioren Kreislauf zurückzuführen war. Dieser Effekt wurde in theoretischen Simulationen der Technik vorhergesagt (Østergaard u.a. 1996a). 9 zeigt, wie Flußschätzungen zunehmend unterschätzt werden, wenn die Ankunftsverzögerung des Tracers an einer Gehirnregion sowohl bei PET- als auch MR-CBF-Messungen zunimmt. (Es wurden Simulationen durchgeführt, indem einfach Verzögerungen zwischen den arteriellen und zerebralen Konzentrationszeitkurven beim Freiwilligen 6 eingeführt wurden). Man beachte jedoch, daß während PET-Messungen den Fluß um 15% unterschätzen können, die Unterschätzung durch MRI etwa so hoch wie 50% ist. Obwohl wir diesen Effekt bei nur einem Freiwilligen bemerkten, unterstreichen diese Simulationen die Wichtigkeit einer weiteren Bewertung dieser Technik bei Patientenpopulationen mit z.B. vaskulären Erkrankungen. Außerdem arbeiten wir gegenwärtig an Ansätzen, die Empfindlichkeit unseres CBF-Algorithmus aus Tracerankunftsverzögerungen zu minimieren.
Wir verwendeten Einzelscheibenmessungen mit einer ziemlich niedrigen. räumlichen Auflösung (64 mal 64-Matrix). Es ist beachtenswert, daß die meisten gegenwärtigen MR-Systeme mit EPI-Tauglichkeit Mehrscheibenerfassungen mit einer wesentlich höheren räumlichen Auflösung ermöglichen (typischerweise 2,5 mal 2,5 mm Pixel). Dies ermöglicht CBF-Messungen mit der doppelten räumlichen Auflösung der meisten gegenwärtigen PET-Systeme.
Schlußfolgerung
Die Studie zeigt, daß relative ebenso wie absolute CBF-Werte unter Verwendung einer MRI-Bolusverfolgung in Menschen bestimmt werden können. Obwohl eine weitere theoretische und experimentelle Validierung bei Patienten benötigt wird, liefert die Technik eine einfache, schnelle CBF-Messung ohne invasive arterielle Messungen oder radioaktive Belastung mit einer hohen räumlichen Auflösung.
Beispiel 3.
Modellierung des zerebralen Blutflusses und der Flußheterogenität aus Magnetresonanz-Residuumdaten
Zusammenfassung des Beispiels
Vorhandene modellfreie Ansätze, um den zerebralen Blutfluß durch eine äußerliche Residuumdetektion zu bestimmen, zeigen eine deutliche Abhängigkeit der Flußschätzungen von Tracerankunftsverzögerungen und der Dispersion. In der Theorie kann diese Abhängigkeit umgangen werden, indem ein spezifisches Modell des vaskulären Transports und der Gewebeflußheterogenität angewendet wird. Es wird ein Verfahren präsentiert, um die Flußheterogenität durch eine MR-Residuumdetektion eines Plasmamarkers zu bestimmen. Die Wahrscheinlichkeitsdichtefunktionen der relativen Flüsse, die in 6 gesunden Freiwilligen gemessen wurden, waren zwischen Gewebetypen und Freiwilligen ähnlich, und standen in qualitativer Übereinstimmung mit Literaturmessungen von kapillaren roten Blutkörperchen und Plasmageschwindigkeiten. Die Kombination der gemessenen Flußverteilung mit einem Modell des vaskulären Transports ergab ausgezeichnete Modellanpassungen an experimentelle Residuumdaten. Angepaßte grauer weißer Flußgeschwindigkeitsverhältnisse standen in guter Übereinstimmung mit PET-Literaturwerten ebenso wie mit einem modellfreien Singulärwertzerlegungs- (SVD-) Verfahren bei denselben Testpersonen. Es wurde festgestellt, daß das vaskuläre Modell etwas empfindlich gegenüber einer Datenstörung war, jedoch eine bei weitem kleinere Abhängigkeit von einer vaskulären Verzögerung und Dispersion als der modellfreie SVD-Ansatz zeigte.
Hintergrund
Es ist kürzlich eine Technik präsentiert worden (Østergaard 1996a), um den zerebralen Blutfluß (CBF) durch Magnetresonanz- (MR) Bolusverfolgung eines intravaskulären Kontrastbolus zu be stimmen. Durch Durchführung einer nicht-parametrischen Singulärwertzerlegungs- (SVD-) Entfaltung der Gewebezeitkonzentrationskurven durch eine nicht-invasiv bestimmte arterielle Inputfunktion erzeugt der Algorithmus (der im folgenden als das SVD-Verfahren bezeichnet wird) pixelweise Abbildungen des CBF (Østergaard 1996a). Es ist demonstriert worden, daß das SVD-Verfahren CBF-Werte ergibt, die in ausgezeichneter Übereinstimmung mit PET bei normalen Freiwilligen (Beispiel 2 (Østergaard 1998a)) als auch bei einem Tier-Hyperkapniemodell stehen (Beispiel 1 (Østergaard 1998b)). Obwohl das modellfreie SVD-Verfahren den Vorteil bietet, daß es von der zugrundeliegenden vaskulären Struktur unabhängig ist, ist das Verfahren etwas anfällig gegenüber einer Dispersion und einer Verzögerung der gemessenen AIF, bevor sie das Abbildungspixel erreicht (Østergaard 1996b). Insbesondere im Rahmen einer Hauptgefäßerkrankung kann die Dispersion im zuführenden Gefäß relativ zur Gewebetracerretention signifikant sein, was eine Unterschätzung des CBF und daher eine Überschätzung des CBV:CBF-Verhältnisses bewirkt (Østergaard 1996b). Dieses Verhältnis, die mittlere Plasmatransitzeit (MTT), ist ein wichtiger Parameter bei der Bewertung der zerebrovaskulären Perfusionsreserve, und daher kann die Unfähigkeit des SVD-Ansatzes, eine vaskuläre Dispersion von einer verlängerten Gewebe-MTT zu unterschieden, letztendlich seine klinische Verwendung beeinträchtigen.
Bassingthwaighte und Mitarbeiter haben Modellierungswerkzeuge entwickelt, um den Hauptgefäßtransport als auch die mikrovaskuläre Tracerretention zu beschreiben (King 1993; King 1996). Ein abgeleitetes Modell des Koronarkreislaufs ist erfolgreich auf MR-Daten angewendet worden, was nicht-invasive Messungen des Koronarblutflusses ermöglicht (Kroll 1996). Dieses Modell (das im folgenden als das vaskuläre Modell bezeichnet wird), kann modifiziert für den zerebralen Kreislauf schließlich Schätzungen des CBF und der MTT liefern, die unabhängig von der Hauptgefäßverzögerung und -dispersion sind. Das Ziel dieser Studie war es, dieses vaskuläre Modell auf den zerebralen Kreislauf auszudehnen. Zuerst wurde ein Ausdruck erster Ordnung der Flußheterogenität im zerebralen Kreislauf durch eine modellfreie Analyse der Tracerretention in Bereichen einer vernachlässigbaren Hauptgefäßdispersion abgeleitet. Um das Modell zu validieren, wurde das vaskuläre Modell mit der gemessenen Flußheterogenität an MR-Residuummessungen beim Menschen angepaßt, und die resultierenden Flußgeschwindigkeiten mit Literaturwerten als auch dem SVD-Verfahren verglichen. Schließlich wurde die Empfindlichkeit des vaskulären Modells gegenüber Tracerverzögerungen bei simulierten Daten verglichen.
Theorie
Vaskuläres Modell
Es wurde eine modifizierte Version des vaskulären Modells, das vorher durch Kroll u.a. (Kroll 1996) beschrieben wurde, verwendet. Das Gefäßsystem wurde als eine zuführende Hauptarterie in Reihe mit 20 kleinen parallelen Gefäßen modelliert – siehe 10. Im vaskulären Modell ist der Fluß längs der parallelen Wege gerichtet, wobei w_i den Bruchteil der Flüsse mit Werten f_i·F_p darstellt, wobei F_p der Gesamtfluß ist . Die zuführende Arterie wurde durch eine feste relative Dispersion der Transitzeiten (RD = 0,48) und eine Verzögerung beschrieben, die durch ihren Volumenbruchteil V_art bestimmt wird (King 1993). Die Kapillaren wurden als einfache Verzögerungsleitungen fester Länge (100 μm) mit dem Volumen V_p modelliert. Im folgenden wird zugelassen, daß der Gewebefluß F_p, das vaskuläre Speisevolumen V_art und das Kapillarvolumen V_p variieren. Die beobachteten Signaländerungen infolge des magnetischen Suszeptibilitätskontrastmittels sind – wenn eine Spin-Echosequenz verwendet wird (siehe Materialien und Verfahren unten) – hauptsächlich auf Kapillaren zurückzuführen (Fisel 1991; Boxerman 1995; Weisskoff 1994). Im Modell wurden daher die Gesamtgewebetracerkonzentrationen beruhend auf der Menge des Tracers in den kleinen parallelen Gefäßen berechnet. Die Verteilung der Transitzeiten im Kapillarbett wurde durch einen Algorithmus eingebaut, der den parallelen vaskulären Wegen geeignete Flüsse und Gewichte zuweist, um eine gegebene Heterogenität zu erzielen (King 1996). Diese Flußheterogenität wird durch eine Wahrscheinlichkeitsdichtefunktion (PDF) beschrieben, die einem gegebenen relativen Fluß f, d.h. dem Fluß relativ zum mittleren Fluß F_p eine Wahr scheinlichkeit w(f) zuweist. Im folgenden wird beschrieben, wie ein Schätzwert der Flußheterogenität in Menschen aus MR-Residuumdaten erhalten wird. Für eine detailliertere Diskussion der Modellierung der Flußheterogenität siehe King u.a. (King 1996).
Flußheterogenität aus Residuumdaten
Es wird die Tatsache genutzt, daß die Impulsantwort auf einen Plasmatracer durch nichtparametrische Entfaltung des Geweberesiduums während des Tracertransits durch eine nicht-invasiv bestimmte arterielle Inputfunktion (AIF) geschätzt werden kann. Daraus werden die Verteilung der Plasmatransitzeiten, und – unter bestimmten Voraussetzungen hinsichtlich der Verteilung der Kapillarlängen – die Verteilung der Flüsse in der Region abgeleitet.
Die Gewebekonzentration C_t(t) des Tracers als Antwort auf eine arterielle Inputfunktion C_a(t) ist in Gleichung 4 gegeben. Die Formel ist äquivalent zum Integral
wobei F der Gewebefluß ist und R die Residuumfunktion ist, d.h. der Bruchteil des Tracers, der im Gefäßsystem zur Zeit t nach einem perfekten, unendlich scharfen Input in das zuführende Gefäß vorhanden ist. Unter der Voraussetzung, daß die arteriellen und zerebralen Konzentrationen an gleichmäßig beabstandeten Zeitpunkten t₁, t₂, ..., t_N, gemessen werden, kann diese Gleichung diskretisiert werden, wobei vorausgesetzt wird, daß über kurze Zeitintervalle Δt die Residuumfunktion und arteriellen Inputwerte zeitlich konstant sind:
was gleich dem Ausdruck in Gleichung 6 ist.
Wie vorher beschrieben (Østergaard 1996b), kann diese Gleichung zu Residuum- und arteriellen Inputfunktionen modifiziert werden, die zeitlich linear variieren. Der SVD-Ansatz stellt ein gutes numerisches Werkzeug bereit, um die Gleichung 6 beim Vorhandensein einer experimentellen Störung zu lösen, um die Residuumfunktion zu erhalten. Die Verteilung der Transitzeiten, h(t), ergibt sich dann aus
d.h. der Steigung der Residuumfunktion. Zu einem gegebenen Zeitpunkt t_i kann h(t) geschätzt werden als
Die Wahrscheinlichkeitsdichtefunktion (PDF) der Transitzeiten (t) wird in eine Verteilung der relativen Flußgeschwindigkeiten f, w(f) umgewandelt, indem gefordert wird, daß w(f)df = h(t)dt Gl. 23und daß das Zentralvolumentheorem (Stewart 1894) befolgt wird (Gleichung 7). Unter der Voraussetzung, daß alle vaskulären Wege dasselbe Volumen aufweisen, wird die Verteilung der Flußgeschwindigkeiten aus Gleichung 8 erhalten und so normiert, daß sie die einen mittleren Fluß und eine Fläche von 1 aufweist (Gleichung 9).
Materialien und Verfahren
Freiwilligendaten
Sechs normale Freiwillige (Alter 29 ± 4 Jahre) wurden gemäß eines Standardperfusionsprotokolls auf einem GE Signa 1,5 T Bildgeber (General Electric, Waukesha, WI), der zur EPI-Tauglichkeit nachgerüstet war (Instascan, Advanced NMR Systems, Wilmington, MA), unter Verwendung einer Spin-Echo- (SE), Echo-Planar-Abbildung (EPI) mit einer Wiederholungszeit (TR) von 1,0 Sekunden, und einer Echozeit (TE) von 100 ms untersucht. Die Scheibendicke betrug 5 mm mit einer Auflösung in einer Ebene von 1,6 mm mal 1,6 mm in einem Sichtfeld (FOV) von 40 mal 20 cm. Es wurden insgesamt 52 Bilder erfaßt, beginnend 15 Sekunden vor einer i.v.-Injektion von 0,3 mmol/kg Kontrastmittel (Dysprosiumdiamid, Nycomed Imaging, Oslo, Norwegen). Die intravaskulären Kontrastmittelkonzentrationen C(t) wurden unter der Voraussetzung einer linearen Beziehung zwischen der Konzentration und der Änderung der transversalen Relaxationsrate ΔR₂ geschätzt (Villringer 1988; Weisskoff 1994) (Gleichung 1).
Es wurden zuführende arterielle Äste in der Bildscheibe als Pixel identifiziert, die eine frühe Konzentrationszunahme nach Kontrastmittelinjektion zeigten (Porkka 1991). Dieser Ansatz bestimmt keine absoluten arteriellen Tracerpegel, sondern liefert die Form der AIF. Um die folgende Analyse zu standardisieren, wurde die arterielle Inputfunktion daher skaliert, um ein mittleres CBV von 3% zu erhalten (Beispiel 1 (Østergaard 1998b)). Bei den Freiwilligen wurde eine einzige arterielle Inputfunktion in der Abbildungsebene für alle Geweberegionen verwendet.
Bestimmung der Flußheterogenität
Es wurden Gewebekonzentrationszeitkurven unter Verwendung der Gleichung 1 gebildet. Es wurden dann drei Geweberegionen der grauen und zwei der weißen Substanz gewählt, die aus 4 Bildpixeln (0,05 cm³) bestanden, die auf zerebralen Blutvolumenabbildungen beruhten (Rosen 1990). Die Geweberesiduumfunktion wurde durch SVD-Entfaltung der Gewebekonzentrationszeitkurve mit der AIF berechnet. Die resultierende Residuumfunktion wurde dann in eine Wahrscheinlichkeitsdichtefunktion (PDF) der relativen Flüsse umgewandelt, wie im obigen Theorieabschnitt beschrieben.
Modellanalyse
Die experimentell bestimmte Flußheterogenitäts-PDF wurde dann in das vaskuläre Modell eingegeben, das oben beschrieben wird. Für sechzehn Regionen der grauen und weißen Substanz (0,25–0,4 cm³) wurden F_p, V_p und V_art eingestellt, um optimale Anpassungen an die entsprechenden Gewebekonzentrationszeitkurven durch eine nichtlineare Regressionsanalyse zu erhalten (Chan 1993). Die Anfangsbedingungen waren F_p= 40 ml/100 ml/min, V_p= 2%, und V_art= 0,1%. Die restlichen Modellparameter sind in 10 angegeben.
Vergleich mit modellfreien Ansatz
Um die Flußgeschwindigkeiten, die mit dem vaskulären Modell erhalten werden, mit jenen des modellfreien SVD-Ansatzes (Østergaard u.a. 1996a) zu vergleichen, wurde die Höhe der entfalteten Gewebeantwortkurve (F_t·R(t_i) in Gleichung 3) für dieselben Bereiche bestimmt, die in der obigen Modellanalyse verwendet wurden. Nach der Bestimmung der mittleren Flußgeschwindigkeit der weißen Substanz wurden 9 relative graue:weiße Fluß-Verhältnisse für jeden Freiwilligen berechnet, und mit jenen verglichen, die durch das vaskuläre Modell erhalten werden.
Empfindlichkeit gegenüber Tracerverzögerungen
Beim Freiwilligen 4 wurde jede Pixelgewebekonzentrationszeitkurve in Schritten von 0,25 Sekunden durch lineare Interpolation verzögert, um die Effekte von Tracerankunftsverzögerungen zu simulieren. Die simulierten Bilddaten wurden dann analysiert, wie oben beschrieben, und die angepaßten Flußgeschwindigkeiten durch den SVD- und vaskulären Modellansatz zum Vergleich als Funktion der Verzögerung graphisch dargestellt.
Empfindlichkeit gegenüber einer Störung und Anfangsbedingungen
Um die Gesamtempfindlichkeit der Parameterschätzungen mit dem vaskulären Modell gegenüber einer experimentellen Störung zu bestimmen, wurde ein Satz künstlicher Datensätze unter Verwendung des vaskulären Modells selbst und zweier Sätze typischer Werte für den Fluß, das Volumen und das Arterienspeisevolumen erzeugt (F_p= 20 ml/100 ml/min, V_p= 2%, V_art= 0,5%, und F_p= 50 ml/100 ml/min, V_p= 3%, V_art= 0,5%). Diese wurden unter Verwendung der Gleichung 1 in eine MR-Signalintensitätszeitkurve umgewan delt, um einen typischen Signalverlust (25% für die graue Substanz, äquivalent zum höheren Fluß) während eines Bolusdurchgangs zu erzeugen. Es wurde dann eine zufällige Gaußsche Störung addiert, und die ,verrauschten' Konzentrationszeitkurven wurden erneut aus Gleichung 1 berechnet. Die simulierten SNRs variierten von 400 bis auf 12 hinab, wobei das letztgenannte für pixelweise Ursprungsdaten typisch ist, die mit Perfusionsprotokollen auf einem klinischen MR-System erhalten werden. Die künstlichen Kurven wurden unter Verwendung des vaskulären Modells unter Verwendung zweier unterschiedlicher Sätze von Anfangsbedingungen analysiert. Diese wurde so gewählt, daß sie zwei Extreme von physiologischen Werten darstellten: F_p= 80 ml/100 ml/min, V_p= 6%, V_art = 1%, und F_p= 20 ml/100 ml/min, V_p= 2%, V_art= 0,1%. Für jedes SNR wurden 24 Simulationen durchgeführt, und die Mittelwerte und Standardabweichungen der angepaßten Modellparameter wurden für eine weitere Beurteilung berechnet. Die Abhängigkeit von den Anfangsbedingungen wurden bewertet, indem die Anzahl der Simulationen aufgezeichnet wurde, wo zwei unterschiedliche Anfangsbedingungen bewirkten, daß sich die resultierenden angepaßten Parameter um mehr als 10% von ihrem Mittelwert unterschieden. Um die Stabilität des vaskulären Modells und des SVD-Verfahrens gegenüber einer experimentellen Störung zu vergleichen, wurden Flußgeschwindigkeiten aus denselben künstlichen Kurven durch das SVD-Verfahren bestimmt.
Ergebnisse
11 zeigt einen Satz typischer Gewebe- und arterieller Konzentrationszeitkurven, die vom Freiwilligen 1 erhalten wurden. Die Gewebe-ROIs bestanden aus 25–35 Pixeln (entsprechend 0,3–0,4 cm³ Volumina). Das durchschnittliche Signal-Stör-Verhältnis (SNR) (definiert als die maximale Gewebe-R₂-Zunahme während des Bolusdurchgangs, dividiert durch die Standardabweichung der Störung relativ zur Vorbolus-Grundlinienbildintensität) für die Gewebevolumina, die zur Modellvalidierung verwendet wurden (0,25–0,4 cm³), betrug 30. Das SNR der grauen Substanz war infolge des höheren Blutvolumens um einen Faktor von 2 bis 3 höher als das der weißen Substanz.
Flußheterogenität
12 zeigt den Ort und die Größe der drei Regionen, die zur Bestimmung der Flußheterogenität beim Freiwilligen 4 gewählt wurden. Die Regionen sind auf einer CBF-Abbildung überlagert, die durch das SVD-Verfahren berechnet wurde, um den Kontrast und die räumliche Auflösung der Techniken zu veranschaulichen. Außerdem werden die graphischen Darstellungen der entsprechenden Flußheterogenität gezeigt, die aus den drei Regionen abgeleitet wurde. Es wurde festgestellt, daß die Transitzeit und abgeleiteten Flußheterogenitäts-PDFs zwischen Regionen und zwischen Freiwilligen bemerkenswert ähnlich waren. 13a zeigt alle Paare der relativen Transitzeit t und entsprechenden h(t), die für alle Regionen in allen 6 Freiwilligen gemessen wurden. 13b zeigt – unter der Voraussetzung gleicher Kapillarlängen – die entsprechende graphische Darstellung des relativen Flusses f und w(f), die für alle Regionen und Freiwilligen gemessen wurden. Aufgrund dieser Konstanz über Regionen und Testpersonen wurden die (f,w(f))-Punkte folglich zu 30 Punkten gemittelt (durchgezogene Kurve) und als ein globaler Ausdruck für die Flußheterogenität im normalen Gewebe in der folgenden Modellanalyse verwendet. Das parametrisierte w(f) ist in Tabelle 1 angegeben. Die Verteilung der Flüsse ist ausgesprochen rechts-asymmetrisch, wobei die Mehrzahl der Kapillaren Flußgeschwindigkeiten aufweisen, die kleiner als der mittlere Fluß ist. Die maximale Wahrscheinlichkeit wird bei ungefähr 2/3 des mittleren Flusses erreicht.
Modellvalidierung
Im folgenden wurde die experimentell bestimmte Flußheterogenitäts-PDF angewendet, und der vaskuläre Transport wird daher durch nur drei Parameter V_art, F_p und V_p beschrieben. 14 zeigt einen typischen Satz von Gewebekonzentrationszeitkurven als auch die Anpassungen, die durch das Modell geliefert werden (Basalganglien: CBF = 60,3 ± 1,0 (SE) ml/100 ml/min, Graue Substanz: CBF = 48,5 ± 1,2 ml/100 ml/min, Weiße Substanz: CBF = 19,5 ± 0,8 ml/100 ml/min). Man beachte, daß das Modell die beobachtete frühere Tracerankunft im Gewebe mit höheren Flußgeschwindigkeiten berücksichtigt. Die Qualität der Modellanpassungen an ex perimentelle Daten, die in 14 gezeigt wird, ist für die untersuchten Patienten typisch. Tabelle 5 zeigt die mittleren graue:weiße Substanz-Flußverhältnisse für 8 Regionen. Das mittlere grauer:weißer Fluß-Verhältnis betrug mit dem vaskulären Modell 2,89 ± 0,35.
Tabelle 5. lokale graue:weiße Fluß-Verhältnisse bei 6 Freiwilligen
Vergleich mit modellfreien Ansatz
15 zeigt graue:weiße Substanz-Flußverhältnisse, die durch den Modellansatz bestimmt wurden, die gegen entsprechende Verhältnisse in identischen Regionen graphisch dargestellt werden, die durch den SVD-Ansatz bestimmt wurden. Die drei Freiwilligen wurden beruhend auf einer signifikanten Spreizung der einzelnen lokalen graue:weiße Substanz-Verhältnisse ausgewählt, um einen Vergleich zwischen den Ansätzen zu erleichtern. In der Figur werden lineare Regressionslinien für jeden Freiwilligen gezeigt (Freiwilliger 1: y = 1,02x + 0,21 (r²= 0,75), Freiwilliger 2: y = 1,16x – 0,68 (r² = 0,91), Freiwilliger 5: y = 0,95x – 0,72 (r² = 0,95)). Die Identitätslinie lag innerhalb der 95%-Vertrauensintervalle einer üblichen linearen Anpassung. Man beachte, daß die lokalen graue:weiße Substanz-Verhältnisse unter Verwendung der beiden Techniken alle nahe der Identitätslinie liegen.
Empfindlichkeit gegenüber Tracerankunftsverzögerungen
16a zeigt die Wirkung einer AIF-Verzögerung auf angepaßte Flußgeschwindigkeiten für den vaskulären Modell- bzw. den SVD-Ansatz. Die Gewebe-ROIs der grauen und weißen Substanz bestanden aus 90 Bildpixeln (1,1 cm³). Die Werte des vaskulären Modells und der SVD wurden aus identischen Regionen erhalten. Der SVD-Ansatz unterschätzt fortschreitend die Flußgeschwindigkeiten mit einer Tracerankunftsverzögerung. Die relative Unterschätzung ist ungefähr proportional zur Verzögerung, wobei sie bei einer Verzögerung von 3 Sekunden 25% für die weiße Substanz bzw. 35% für die graue Substanz erreicht. Für den Modellansatz sind Flußschätzungen bemerkenswert unabhängig von der Verzögerung. 16b zeigt das angepaßte Arterienspeisevolumen als Funktion der Verzögerung. Das vaskuläre Modell interpretiert zunehmende Verzögerungen als erhöhtes Speisegefäßvolumen entsprechend der Definition des vaskulären Operators. Da die vaskuläre Dispersion bei tatsächlichen Messungen von vornherein unbekannt ist, wurde die Anpassung unter Voraussetzung einer vaskulären Dispersion RD = 0,48 durchgeführt, obwohl die Verzögerung so simuliert wurde, daß sie dispersionslos ist. Man beachte, daß sie Fluktuationen der angepaßten Flußwerte um 1 mit Fluktuationen der angepaßten vaskulären Volumina verbunden sind. Diese Fluktuationen und die Tendenz des Flusses und vaskulären Volumens, gemeinsam zu variieren, werden im folgenden weiter diskutiert.
Empfindlichkeit gegenüber einer Störung und Anfangsbedingungen
17 zeigt die Mittelwerte und Standardabweichungen der angepaßten Flußgeschwindigkeiten für zwei Sätze von simulierten Daten (V_art= 0,5%, F_p= 60 ml/100 ml/min, V_p= 3%; V_art= 0,5%, F_p= 20 ml/100 ml/min, V_p = 2%) unter Verwendung des Modell- (17a) bzw. SVD- (17b) Ansatzes. Die Ursprungsbilddatenstörung wurde von jener typischer klinischer Daten (~12) bis 400 vari iert. Der SVD-Ansatz überschätzt die Flußgeschwindigkeiten für diese Wahl der Modellparameter, wohingegen die vaskulären Modellanpassungen ungefähr gleich den Eingabeparametern sind. Die Unsicherheit (Fehlerbalken in 17a und 17b zeigen eine Standardabweichung an, die von den simulierten Daten abgeleitet wird) der angepaßten Flußgeschwindigkeiten zeigen die erwartete Zunahme als Funktion der zunehmenden Ursprungsbilddatenstörung.
Für ein niedriges SNR weisen Fehlerbalken ungefähr dieselbe Größe für den SVD- bzw. Modell-Ansatz auf. Für ein hohes SNR erreicht jedoch die Unsicherheit der vaskulären Modellanpassungen nicht null, wie es der Fall für den SVD-Ansatz war. Um zu untersuchen, ob andere Faktoren als Störungen zu dem beobachteten verhalten beitrugen, wurden die Abhängigkeit der Modellanpassungen von Anfangsbedingungen und die Tendenz der Parameter, gemeinsam zu variieren, analysiert. Es wurde festgestellt, daß der Bruchteil der Anpassungen, wo festgestellt wurde, daß die Anfangsbedingungen die angepaßten Flußgeschwindigkeiten signifikant beeinflussen (definiert als Fälle, wo zwei unterschiedliche Anfangsbedingungen zu angepaßten Flüssen führten, die sich um mehr als 10% von ihrem Mittelwert unterschieden) für ein SNR über 20 vernachlässigbar war. Für ein niedrigeres SNR ergaben 15–20% der Anpassungen unklare Ergebnisse. Daher können die Standardabweichungen für das niedrige SNR infolge eines systematischen Fehlers bei der Wahl der Anfangsbedingungen etwas unterschätzt werden. Es wurde während Simulationen festgestellt, daß angepaßte Speisearterienvolumina und angepaßte Gewebeflüsse gemeinsam variierten: hohe angepaßte Flußgeschwindigkeiten waren folglich häufig mit hohen arteriellen Volumina verbunden. 18 zeigt angepaßte Flußgeschwindigkeiten als Funktion entsprechender angepaßter Speisearterienvolumina aus simulierten Kurven mit SNR = 40. Dieses Muster gemeinsam variierender angepaßter Flußgeschwindigkeiten und Speisearterienvolumina wurde bei allen Störpegeln festgestellt. Es wurde festgestellt, daß eine proportionale Variation des Flusses und des Speisearterienvolumens zu nur kleinen Änderungen in der Form der resultierenden Konzentrationszeitkurve führte. Daher führt das Vorhandensein einer maßvollen experimentellen Störung zu verhältnismäßig großen Unsicherheiten der angepaßten Flußgeschwindigkeiten. Es wird angenommen, daß dies die unerwartete, große Standardabweichung der Flußschätzungen bei einem hohen SNR für das vaskuläre Modell als auch die Fluktuationen um den relativen Fluß von eins in 16 erklärt.
Diskussion
Gesamtgültigkeit des Modells
Das vaskuläre Modell lieferte nach dem Einbau der experimentell bestimmten Heterogenitäts-PDF ausgezeichnete Anpassungen an die experimentellen Daten. Die Modellanpassungen des CBF ergaben ein mittleres grauer:weißer Fluß-Verhältnis von 2,8 ± 0,35, in Übereinstimmung mit dem PET-Literaturverhältnis von 2,65 für Testpersonen mit ähnlichem Alter (Leenders 1990). Die Verhältnisse standen außerdem in guter Übereinstimmung mit jenen, die unter Verwendung des modellfreien Ansatzes festgestellt wurden. Im Gegensatz zum SVD-Ansatz liefert der Modellansatz Anpassungen an experimentelle Daten, die im wesentlichen unabhängig von der vaskulären Verzögerung waren. Das Modell wurde durch die Verwendung einer Flußheterogenitäts-PDF für alle Gewebetypen beträchtlich vereinfacht. Durch Charakterisierung des Modells durch nur drei Parameter wurde eine bemerkenswerte Stabilität des Modells erhalten, sogar im Vergleich mit dem pixelweisen SVD-Ansatz. Es wurde festgestellt, daß die gemeinsame Variation des vaskulären Volumens und der Flußgeschwindigkeit in Modellanpassungen an Daten mit niedrigem SNR ein Hauptbeitragender zur Unsicherheit der Modellanpassungen der CBF war. Im folgenden werden die einzelnen Elemente des Modells detaillierter diskutiert.
Modellbetrachtungen
Das hier präsentierte Modell unterscheidet sich leicht von dem vorher durch Kroll u.a. (Kroll 1996) beim Herzen beschriebenen. Kroll u.a. (Kroll 1996) beschrieben die Arteriolar- und Kapillarkompartimente getrennt, wobei sie den arteriolären vaskulären Wegen eine feste relative Dispersion und variable Volumina und dem Kapillarbett ein festes Volumen zuwiesen. Im Gehirn variiert die Kapillardichte zwischen unterschiedlichen Gewebetypen beträchtlich. Für den Zweck, ein robustes Modell für alle Arten des Hirngewebes mit derselben Wahl der Grundmodellparameter zu erhalten, wurde das mikrovaskuläre Volumen als ein freier Parameter gehalten. Hinsichtlich des vaskulären Transports sind die Modelle ähnlich, außer daß im hier präsentierten Modell eine Dispersion nur im großen Gefäß stattfindet, wohingegen eine Kleingefäßdispersion durch die Flußheterogenitäts-PDF berücksichtigt wird. Trotz der Vereinfachung des Modells ist es wahrscheinlich, daß durch Beschränkung der Anzahl vaskulärer Elemente und dadurch der Anzahl der freien Parameter die Stabilität des Modells gegenüber einer Störung sich signifikant erhöht hat, wie in der obigen Analyse dargestellt. Die Robustheit des Modells gegenüber einer experimentellen Störung ist zwingend, um schließlich den CBF mit einer hohen räumlichen Auflösung zu untersuchen. Kroll u.a. setzten voraus, daß nur kleine Gefäßtracerpegel durch die Residuumdetektion beobachtet werden (Kroll 1996). Hier wird diese Voraussetzung weiter durch die inhärente Empfindlichkeit des Suszeptibilitätskontrasts auf Mikrogefäße gerechtfertigt (Fisel 1991; Weisskoff 1994; Boxerman 1995).
Vaskulärer Transport- und Dispersionsterm
Wie an anderer Stelle diskutiert (Østergaard 1996b), ermöglichen nichtparametrische Entfaltungsverfahren keine Trennung des makrovaskulären Transports und der mikrovaskulären Retention. Daher ist eine Modellierung der vaskulären Retention notwendig, jedesmal wenn der vaskuläre Transport signifikant die Inputbolusform stromaufwärts von der AIF-Meßstelle ändert. Das vaskuläre Transportoperatormodell, das im vorliegenden Modell verwendet wird, ist allgemein zur Modellierung des normalen Hauptgefäßtransports akzeptiert. Der Vorteil, den vaskulären Transport in die kinetische Modellierung einzubeziehen, wird in 14 demonstriert: Die Tatsache, daß der Tracer infolge eines schnelleren Transits des zuführenden Gefäßes in einem Gewebe mit Hochflußgeschwindigkeit früher ankommt, wird im Gegensatz zum modellfreien SVD-Ansatz durch der Modellansatz berücksichtigt. Die Schwierigkeit, diesen Operator einzuführen, beruht hauptsächlich in der Tatsache, daß die Transferfunktionen des Hauptgefäßes und des mikrovaskulären Netzwerks sehr ähnlich sind. Dies führt wiederum zu der Schwierigkeit, das vaskuläre Volumen und den Fluß zu trennen, wie in den Simulationen (18) beobachtet wird. Die hier präsentierte Analyse legt es auch nahe, daß dieser Effekt signifikant zur Unsicherheit der Flußschätzungen beiträgt, selbst bei maßvollen Störpegeln, genau wie es eine Rolle bei der Abhängigkeit von den Anfangsbedingungen der angepaßten Flußgeschwindigkeiten spielen kann. Diese Ergebnisse stehen in Übereinstimmung mit jenen, die vorher durch Kroll u.a. berichtet wurden (Kroll 1996). Bei zerebrovaskulären Erkrankungen kann Blut durch Stenosen mit einer deutlichen Turbulenz oder durch irreguläre kollaterale Wege stromaufwärts von der arteriellen Abtaststelle gehen. In diesen Fällen kann der vaskuläre Operator nicht adäquat sein, und die vaskuläre Transportfunktion sollte idealerweise unabhängig gemessen werden. Tatsächlich können neuartige MR-Techniken, die das Einströmen von spinmarkiertem arteriellen Blut in eine gegebene Gehirnregion detektieren, schließlich diese Information liefern (Wong 1997). Solche unabhängige Messungen würden dazu dienen, die gegenseitige Abhängigkeit des Flusses und der vaskulären Volumina bei der Verwendung vaskulärer Modelle zu vermeiden, oder alternativ eine Anwendung des modellfreien SVD-Ansatzes zu ermöglichen. In schweren Fällen wird jedoch die vaskuläre Dispersion die gesamte Tracerretention beherrschen, wobei in diesem Fall Schätzungen der Flußgeschwindigkeit durch Residuumdetektion eines intravaskulären Tracers unsicher werden (Østergaard 1996b; Kroll 1996).
Flußheterogenität
Berichte über die zerebrale Flußheterogenität beruhen hauptsächlich auf invasiven Messungen der Geschwindigkeiten von Plasma oder roten Blutkörperchen bei Ratten. Abounader u.a. nutzten eine Bolusinjektion eines Plasmamarkers mit anschließender Enthauptung, wobei eine Plasmaflußgeschwindigkeit aus der Kapillarfüllung mit Histologie abgeleitet wurde (Abounader 1995). Hudetz u.a. bestimmten die Häufigkeit von Geschwindigkeiten von roten Blutkörperchen (RBC) in Kapillaren unter Verwendung einer intravitalen Videomikroskopie (Hudetz 1997). Beide stellten fest, daß die Verteilung von Blutelementen sehr he terogen ist, mit einer rechts-asymmetrischen Form. 19 zeigt ihre Ergebnisse zusammen mit der hier bestimmten PDF. Die Daten von Hudetz u.a. (Hudetz 1997) wurden als die relative Fluß-PDF normiert (siehe Theorie, Gleichung 9). Aus den Daten von Abounader u.a. (Abounader 1995) wurde ein normokapnischer Datensatz gewählt, und Achsen skaliert, um einen Vergleich mit den anderen Kurven zu erleichtern (Plasmaflußeinheiten ermöglichten keine direkte Normierung). Es sollte beachtet werden, daß diese Messungen nicht direkt vergleichbar sind. Erstens folgen Plasma und RBCs unterschiedlichen Wegen durch das Kapillarnetzwerk, so daß die hier präsentierten Messungen mehr mit den Plasmageschwindigkeitsmessungen vergleichbar sein sollten. Zweitens setzt die Flußverteilungskurve, die in dieser Studie hergeleitet wird, gleiche Kapillarlängen voraus. Obwohl die Beziehung zwischen dem Kapillarplasmafluß und der Flußgeschwindigkeit eine komplexe Funktion der Kapillarlänge und -architektur ist, ist es wahrscheinlich, daß eine endliche Verteilung der Kapillarlängen zu Blutgeschwindigkeiten führt, die stärker dispergiert sind, als die relativen Kapillarflüsse (Wie erkannt wird, wenn die hier präsentierte PDF mit der RBC-Geschwindigkeitsstudie verglichen wird). Die Ähnlichkeit der vorliegenden Messungen mit diesen unabhängigen invasiven Verfahren verleiht der Verwendung dieses Ansatzes bei der Beschreibung der normalen mikrovaskulären Dynamik Hoffnung. Bei veränderten physiologischen Zuständen oder Erkrankungen kann die Flußheterogenität nicht so konstant zwischen Gewebetypen sein, wie in dieser Studie festgestellt. Abounader u.a. (Abounader 1995) bestimmten die Heterogenität des mikrovaskulären Flusses bei unterschiedlichen Graden eine Hyperkapnie, und stellten fest, daß der Plasmafluß bei höheren Flüssen homogener wurde. Ein ähnliches Ergebnis für Geschwindigkeiten von roten Blutkörperchen wurde durch Hudetz u.a. berichtet (Hudetz 1997). Dies könnte ebenso bei einer Erkrankung der Fall sein, und es sollte daher Vorsicht walten gelassen werden, die Flußheterogenitäts-PDF zur Verwendung mit vaskulären Modellen in diesen Fällen zu wählen. Der modellfreie Ansatz, um die hier präsentierte Flußheterogenitäts-PDF zu bestimmen, kann einen Einblick in bezug auf die Verteilung der relativen Flüsse in diesen Fällen liefern. Bei der Verwendung dieses Ansatzes sollte beachtet werden, daß die Lösung der Gleichung 1 zu einer Klasse eines sogenannten inversen Problems gehört, was bedeutet, daß jede Störung der gemessenen Gewebekonzentrationen zu großen Änderungen der resultierenden Residuumfunktion führen kann. Da eine Störunterdrückung unvermeidlich einen Verlust der zugrundeliegenden Informationen bewirkt, kann die SVD-Entfaltung daher nicht die exakte Form der zugrundeliegenden Residuumfunktion liefern. Ebenso kann man nicht imstande sein, eine geringfügig unterschiedliche Flußheterogenitäts-PDF zu unterscheiden, die auf verrauschten gemessenen Konzentrationszeitkurven beruht. Obwohl festgestellt wurde, daß die Flußheterogenitäts-PDF und die abgeleiteten Flußgeschwindigkeiten sich in Übereinstimmung mit unabhängigen Ergebnissen befinden, ist es daher wichtig, den hier präsentierten Ansatz weiter zu validieren.
Nutzen vaskulärer Modelle
Obwohl der zerebrale Blutfluß selbst ein wichtiger Index der Gehirnfunktion ist, kann die Heterogenität des mikrovaskulären Flusses und die Transitzeiten, die hier beschrieben werden, ein wichtigerer bestimmender Faktor des zerebralen Metabolismus sein. Wie durch Kuschinsky u.a. diskutiert wird, bestimmt der Grad des Heterogenität zwischen Kapillarwegen die Netto-Kapillare-Gewebe-Konzentrationsgradienten, die notwendig sind, um die Zufuhr von Nährstoffen anzutreiben (Kuschinsky u.a. 1992). Tatsächlich kann die Regulation der Kapillarflußheterogenität eine große Rolle in der Fähigkeit des Gehirns spielen, z.B. die Sauerstoffzufuhr zu erhöhen, um zelluläre metabolische Anforderungen zu erfüllen (Kuschinsky u.a. 1992). Dieses Problem kann sehr detailliert behandelt werden, indem Flußheterogenitätsmessungen mit räumlich verteilten Modellen des Sauerstoffaustausches kombiniert werden (Li 1997). Die hier präsentierte Analyse kann kombiniert mit diesen Modellen schließlich zu einem tieferen Verständnis zum Beispiel der fundamentalen Einschränkungen der Sauerstoffzufuhr beim Schlaganfall führen, wo das Überleben des Gewebes teilweise von der Fähigkeit abhängen kann, die Sauerstoffextraktion durch eine er höhte mittlere Transitzeit zu erhöhen. Außerdem kann eine Formulierung des Modells der exakten Beziehung zwischen dem zellulären Sauerstoffverbrauch und den vaskulären Sauerstoffpegeln eine quantitative metabolische Interpretation der Desoxyhämoglobinkonzentrationsänderungen erleichtern, die durch eine Funktionsmagnetresonanztomographie beobachtet werden (Kwong 1992).
Beispiel 4.
Magnetresonanztomographie-Messungen der Flußheterogenität demonstrieren eine hohe Infarktgefahr beim akuten Schlaganfall
Zusammenfassung des Beispiels
Es wird angenommen, daß die Fähigkeit des Hirngewebes, ischämische Episoden zu überleben, mit Änderungen der Dynamik des Kapillarblutflusses verbunden ist. Unter Verwendung eines neuartigen, auf einer Magnetresonanztomographie beruhenden Verfahrens, um die mikrovaskuläre Transitzeitdynamik zu messen, wurde die Flußheterogenität und die mittleren Gewebeplasmatransitzeiten bei 11 Patienten untersucht, die sich mit einem akuten (< 12 Stunden nach Symptombeginn) Schlaganfall vorstellten. Es wurde festgestellt, daß im normalen Hirngewebe die Verteilung der relativen Flüsse zu hohen Kapillarflußgeschwindigkeiten hin ausgesprochen asymmetrisch war. In Bereichen mit einem verminderten zerebralen Blutfluß waren die mittleren Plasmatransitzeiten verlängert. Ferner wurden Teilbereiche mit einem mit signifikanten Verlust der Hochflußkomponente der Flußverteilung identifiziert, wodurch eine erhöhte Homogenität der Flußgeschwindigkeiten bewirkt wurde. Diese Ergebnisse stehen mit unabhängigen invasiven Messungen der Flußheterogenität bei Zuständen eines verminderten Perfusionsdrucks bei Tiermodellen in Übereinstimmung. In parametrischen Abbildungen, die die akute Abweichung der Flußheterogenität von der des normalen Gewebes bewertet, sagten Bereiche einer extremen Homogenisierung der Kapillarflüsse bei 10 von 11 Patienten die endgültige Infarktgröße auf Folgeabtastungen vorher. Die Flußheterogenität und die mittlere Plasmatransitzeit können als Teil einer klinischen Routinemagnetresonanzuntersuchung schnell beurteilt werden, und können ein Werkzeug zur individuellen Planung einer Schlaganfallbehandlung, als auch der Zielplanung und Bewertung neu entstehender therapeutischer Strategien sein.
Hintergrund
Ein akuter Schlaganfall ist die dritte Haupttodesursache und der Hauptgrund einer Erwachsenenbehinderung. Neu entstehende therapeutische Strategien streben danach, das Fortschreiten der Gewebeschädigung in der akuten Phase der Erkrankung zu minimieren. Verfahren, um die Schwere und das spätere Fortschreiten eines akuten Schlaganfalls bei einzelnen Patienten schnell festzustellen, sind daher sehr wünschenswert, um eine individuelle Behandlung zu planen als auch um neuartige therapeutische Strategien zu bewerten.
Bei einer akuten zerebralen Ischämie ist die Zufuhr von Nährstoffen schwer beeinträchtigt, und das Gewebeüberleben hängt daher von Geweberegulationsmechanismen ab, um die metabolischen Bedürfnisse zu erfüllen. Studien unter Verwendung der Positronenemissionstomographie (PET) haben gezeigt, daß die mittlere Bluttransitzeit (MTT) und, mit einem weiteren Abfall des zerebralen Perfusionsdrucks, auch die Sauerstoffextraktionsfraktion (OEF) im ,Gewebe in Gefahr' einer Infarktbildung erhöht werden (Gibbs 1984; Baron 1981). Obwohl die Beziehung zwischen einer verlängerten Blut-MTT und OEF unklar bleibt, wird angenommen, daß beide Erscheinungen die zugrundeliegenden Regulationsmechanismen widerspiegeln, die versuchen, eine Abnahme des Perfusionsdrucks zu kompensieren.
Es wird angenommen, daß ein Mechanismus zur vasoregulatorischen Steuerung die Fähigkeit ist, die Heterogenität der Bluttransitzeiten und dadurch die mittlere Kapillarkonzentration von Substanzen zu ändern, die vom Blut ins Gewebe diffundieren (Kuschinsky und Paulson 1992). Tierexperimente bei Ratten haben eine verminderter Flußheterogenität während einer Whisker-Barrel-Stimulation aufgedeckt (Vogel und Kuschinsky 1996), was anzeigt, daß dies der Mechanismus sein kann, der der bemerkenswerten Fähigkeit des normalen Gehirns zugrundeliegt, die erhöhten metabolischen Bedürfnisse während einer Funktionsaktivierung zu erfüllen. Ferner demonstrierten Hudetz u.a. daß eine abgestufte Abnahme des Perfusionsdrucks einen fortschrei tenden Verlust der Hochflußkomponenten verursacht, wodurch die gesamte Flußheterogenität vermindert wird (Hudetz 1996). Eine Verminderung der Flußheterogenität scheint daher eine ausschlaggebende Rolle beim Aufrechterhalten von ausreichenden Konzentrationsgradienten zu spielen, um die Diffusion von Nährstoffen wie Sauerstoff aus dem Blut in die Zellen anzutreiben (Kuschinsky und Paulson 1992). Dies legt nahe, daß die mittlere Bluttransitzeit und der Grad der Flußheterogenität wichtige Indizes sind, die Fähigkeit des Gehirns, ischämische Episoden zu überleben, festzustellen und weiter zu verstehen.
Die Heterogenität von Flüssen in normalen Freiwilligen durch Magnetresonanztomographie-(MRI)-Residuumdetektion ist kürzlich untersucht worden (Beispiel 3 (Østergaard 1999)). Es wurde festgestellt, daß die Wahrscheinlichkeitsdichtefunktion (PDF) der relativen Flüsse in und zwischen normalen Freiwilligen bemerkenswert konstant war. In dieser Studie wurde eine Magnetresonanz-Residuumdetektion verwendet, um mittlere Plasmatransitzeiten als auch Flußheterogenitätsmuster bei Patienten zu untersuchen, die sich mit einem akuten Schlaganfall vorstellten. Ferner wurden diese Ergebnisse mit dem späteren neuronalen Tod korreliert, indem die anfängliche diffusionsgewichtete Abbildung (DWI) mit einer Folge-MRI oder Computertomographie (CT) verglichen wurde.
Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, daß Flußheterogenitätsänderungen, die vorher nur durch eine invasive Mikroskopie bei Tiermodellen erkennbar waren, durch eine 2-Minuten-Untersuchung als Teil einer Routine-MRI der akuten Schlaganfallpatienten beurteilt werden kann. Ferner ist der Grad der Heterogenitätsänderung relativ zum normalen Gewebe ein guter Prädiktor des späteren neuronalen Todes, was nahelegt, daß eine Flußheterogenität ein wichtiges diagnostische Werkzeug bei der Schlaganfallpatientenbehandlung sein kann.
Materialien und Verfahren
Patientendaten
Alle Patienten wurden mit der besten medizinischen Behandlung behandelt, erhielten jedoch kein tPA oder eine andere thrombolytische Behandlung. Die DWI- und CBF-Ergebnisse für diese Patienten wurden früher berichtet (Sorensen 1998).
Die Abbildung wurde auf einem GE Signa 1,5 T-Bildgeber (General Electric, Waukesha, WI) durchgeführt, der zur EPI- Tauglichkeit nachgerüstet wurde (Instascan, Advanced NMR Systems, Wilmington, MA).
MRI-Perfusionsprotokoll. Bestimmung von CBV, CBF, MTT und der Flußheterogenität.
Es wurde eine Perfusionsabbildung unter Verwendung einer Spin-Echo- (SE) oder Gradientenecho- (GE), Echo-Planar-Abbildung (EPI) mit einer Wiederholungszeit (TR) von 1,5 Sekunden, und einer Echozeit (TE) von 100 ms (50 ms für GE EPI) durchgeführt. Die Scheibendicke betrug 5 mm mit einer Auflösung in einer Ebene von 1,56 mm mal 1,56 mm in einem Sichtfeld (FOV) von 40 mal 20 cm. In 10 Scheiben wurden insgesamt 52 Bilder erfaßt, beginnend 15 Sekunden vor einer i.v.-Injektion von 0,2 (SE-EPI) oder 0,1 (GE-EPI) mmol/kg eines auf Gd beruhenden Kontrastmittels. Die intravaskulären Kontrastmittelkonzentrationen C(t) wurden unter der Voraussetzung einer linearen Beziehung zwischen der Konzentration und der Änderung der transversalen Relaxationsrate ΔR₂ bewertet (Villringer 1988; Weisskoff 1994). Die Form der arteriellen Inputfunktion (AIF) wurde aus zuführenden arteriellen Ästen entweder angrenzend an den Bereich der DWI-Abnormität oder an der kontralateralen mittleren zerebralen Arterie (MCA) bestimmt, und wurde in der Bildscheibe als Pixeln identifiziert, die eine frühe Konzentrationszunahme nach der Kontrastmittelinjektion zeigten (Porkka 1991). Die Geweberesiduumfunktion (oder Impulsantwortfunktion) wurde durch Entfaltung der Gewebekonzentrationszeitkurve durch die AIF unter Verwendung einer Singulärwertzerlegung (SVD) berechnet (Østergaard 1996a; Østergaard 1996b). Der CBF wurde als die Höhe der entfalteten Gewebekurve bestimmt. Das CBV wurde durch die Fläche unter der Gewebekonzentrationszeitkurve bestimmt, wie vorher beschrieben (Rosen 1990), und die mittlere Plasmatransitzeit (MTT) wurde als das Verhältnis CBV/CBF gebildet (Stewart 1894). Schließlich wurde die Verteilung der Gewebetransitzeiten in jedem Abbildungsvoxel als die Steigung der Residuumfunktion be stimmt, und unter Voraussetzung gleicher Längen der Kapillarwege wurde die entsprechende Wahrscheinlichkeitsdichtefunktion (PDF) der relativen Flüsse mittels des Zentralvolumentheorems bestimmt (Stewart 1894; Beispiel 3 (Østergaard 1999)). Um die Abweichung der experimentell bestimmten PDF von jener zu bewerten und zu vergleichen, die im normalen Gehirn gefunden wird, wurde ein Kolmogorow-Smirnow-Test durchgeführt, der die Fluß-PDF in einem gegebenen Pixel mit dem vergleicht, die vorher im normalen Gewebe bestimmt wurde (siehe Ergebnisse, 20a, 20b und 20c) (Press 1992; Beispiel 3 (Østergaard 1999)). Der entsprechende p-Wert (Null-Hypothese: Flußheterogenitätsverteilung ist gleich jener des normalen Gewebes) wurde als statistisch signifikant betrachtet, wenn p < 0,01 (ohne Bonferoni-Korrektur).
Anfängliche und endgültige Infarktgrößen.
Bei der anfänglichen Abtastung wurde die Infarktgröße durch diffusionsgewichtete Abbildung (DWI) (Moseley 1990) beurteilt, die unter Verwendung einer Einzelaufnahmen-EPI (TR 6 s, TE 118 ms) mit einer Diffusionsgewichtung erfaßt wurde, die in 6 Richtungen angewendet wurde. Durch Kombination von niedrigen (b = 3 s/mm²) und hohen b-Werten (die von 892–1221 s/mm² reichten) wurde der gesamte Diffusionstensor abgetastet. Es wurden Messungen in 17–20 6 mm dicken Scheiben mit 1 mm Zwischenscheibenlücke, mit einer Auflösung in einer Ebene von 1,56 mm durchgeführt, um das gesamte Gehirn abzudecken. Das resultierende isotrope (Tensorspur) diffusionsgewichtete Bild wurde bei der Bewertung der anfänglichen Infarktgröße verwendet. Die endgültige Infarktgröße wurde aus den DWI-Bildern, die 2–5 Tage nach dem Infarkt erfaßt wurden, aus T₂- oder FLAIR-MR-Bildern, die mindestens 5 Tage nach dem Infarkt erfaßt wurden, oder aus CT-Bildern beurteilt, die mehr als 5 Tage nach dem Infarkt erfaßt wurden, wenn kein MRI verfügbar war.
Volumetrische Analyse
Unter Verwendung eines halbautomatischen Bildanalyse-Softwarepakets (ALICE, Hayden Image Processing Group, Boulder, CO), wurden Volumina mit verminderter Diffusion, verlängerter MTT bzw. abnormen p (p < 0,01) gemessen, indem manuell interessie rende Bereiche (ROI) um die Läsionen auf den entsprechenden Abbildungen gezeichnet wurden und die Läsionsbereiche mit der Scheibendicke plus Zwischenscheibenlücke multipliziert wurden. Wir versuchten nicht, anfängliche und Folgestudien gegenseitig zur Deckung zu bringen.
Ergebnisse
Elf hyperakute Schlaganfallpatienten, 7 Männer und 4 Frauen, mit einem mittleren Alter von 61 (Bereich 33–80) Jahren, wurden innerhalb von 12 Stunden des Symptombeginns untersucht (Tabelle 6). Alle Patienten zeigten Diffusionsabnormitäten auf der anfänglichen DWI (Moseley 1990), die mit dem ischämischen neuronalen Tod vor der anfänglichen Abtastung konsistent waren. Ferner zeigten alle Patienten größere Volumina mit verminderten zerebralen Blutfluß (CBF) und/oder erhöhter MTT in der Hemisphäre des Infarkts.
Tabelle 6
Alter, Geschlecht, Zeit der anfänglichen MRI für 11 akute Schlaganfallpatienten. Patient 9 zeigte eine spontane Reperfusion des verschlossenen Gefäßes auf der Folge-MR-Angiographie.
Flußheterogenitätsergebnisse
Außerhalb von Volumina mit verlängerter MTT war die Form der Gewebefluß-PDF ähnlich zu jener, die vorher bei normalen Freiwilligen gefunden wurde, nämlich eine rechts-asymmetrische Verteilung mit einer ausgeprägten Verteilung der Hochflußgeschwindigkeiten. Innerhalb der Volumina mit verlängerten mittleren Transitzeiten war die Form der Fluß-PDF entweder wie jene des normalen Gewebes oder zeigte einen ausgeprägten Verlust des Hochflußanteils der PDF: Um den ersten Typ zu veranschaulichen, zeigen die 20a, 20b und 20c ein typisches Muster bei Patient 6. Dieser Patient, eine 64 Jahre alte Frau, wurde 5,5 Stunden nach dem Beginn einer Schwäche des linken Beins untersucht, und zeigte die verlängerte MTT, die dem Gebiet der anterioren zerebralen Arterie entsprach (20a). 20b zeigt die graphischen Darstellungen der Flußheterogenität für normales Hirngewebe ebenso wie zwei Bereiche mit verlängerter mittlerer Transitzeit (die Bereiche werden auf der MTT-Abbildung mit Zahlen angezeigt, die den PDF-Kurven entsprechen). Die Fluß-PDF im normalen Gewebe war merklich rechts-asymmetrisch und paßte zu der Form, die vorher in normalen Freiwilligen gefunden wurde (Beispiel 3 (Østergaard 1999)). Die Volumina mit erhöhter MTT zeigten PDFs mit einer symmetrischeren Form, mit einer Tendenz, die Hochflußpopulation zu verlieren, die im normalen Gewebe gefunden wird. Der Grad der Symmetrie variierte im Volumen mit erhöhter MTT. Die Abweichung von der normalen PDF wurde nachfolgend durch einen Kolmogorow-Smirnow-Test bewertet, was die Wahrscheinlichkeit p ergab, daß die Kurve zu der Verteilung der relativen Flüsse des normalen Gewebes gehört (aus Beispiel 3 (Østergaard 1999)). In 20c werden Bereiche mit großen Abweichungen der PDF von jener des normalen Gewebes (p < 0,01) durch eine farbkodierte Überlagerung von p auf die Abbildung des akuten CBF gezeigt. Beruhend auf der vorhergehenden Erkenntnis (Beispiel 3 (Østergaard 1999)) zeigt ein Signifikanzpegel von p < 0,05 weniger PDF-Abnormitäten im normalen Gewebe, mit der Ausnahme der Hauptgefäße. Daher wurde p < 0,01 gewählt, um die hoch signifikanten Abweichungen von der normalen Flußheterogenitäts-PDF hervorzuheben.
MTT, Flußheterogenität und spätere Infarktbildung
Bei 8 von 11 Patienten zeigte ein Vergleich der anfänglichen DWI-Bilder mit der Folgestudie, daß sich die Läsionsgröße zwischen der anfänglichen und der Folgeabtastung erhöht hatte.
In allen 8 Fällen hatte sich ein neuronaler Tod in dem Bereich ereignet, der anfänglich eine erhöhte MTT zeigte. Die 21a und 21b zeigen diese Korrelation beim Patienten 11, einem 45 Jahre alten Mann 6,5 Stunden nach dem Beginn der Symptome. Auf der anfänglichen DWI (erste Reihe) ist der Zelltod auf die tiefe graue Substanz lokalisiert, wohingegen die akuten MTT-Abbildungen (zweite Reihe) eine verlängerte MTT zeigen, die dem gesamten mittleren zerebralen Arteriengebiet entsprechen. Die p-Abbildung zeigt hoch signifikante Abweichungen von der normalen Fluß-PDF in anterioren und posterioren Teilbereichen. Diese Teilbereiche entsprechen gut dem Gewebe, das später einen Infarkt erlitt, die als helle Bereiche in den Folge-FLAIR-MRI-Bildern nach 2 Monaten gezeigt werden (untere Reihe). In 22 werden endgültige Infarktvolumina mit den anfänglichen Abnormitäten der DWI+MTT- bzw. DWI+p-Abbildungen verglichen. Man beachte die bemerkenswerte Fähigkeit der kombinierten anfänglichen DWI- und p-Abbildungen, die endgültige Infarktgröße vorherzusagen. Bei 10 von 11 Patienten entsprachen p-Abbildungen (mit der Ausnahme der Gefäße und Volumina mit bewahrter Hochflußkomponente, siehe unten) gut dem endgültigen Infarkt. Die 23a und 23b zeigen die jeweiligen Abbildungen des Patienten 3. Man beachte, daß die anfängliche Läsion (obere Reihe) und das Ausmaß der MTT-Verlängerung (zweite Reihe) ähnlich zu jenen sind, die in den 21a und 21b beobachtet werden. Obwohl der CBF signifikant vermindert war (Dritte Reihe, Graustufenbild), gab es nur kleine Abnormitäten in den Flußheterogenitäten (die durch farbige Bereiche in Überlagerung mit der CBF-Abbildung angezeigt werden). Die kleinen Flecken entsprechen Gefäßen, die ein hohes Maß der Flußheterogenität aufweisen. Die endgültige Infarktgröße war ähnlich zu der, die auf der anfänglichen DWI beobachtet wurde, was anzeigt, daß die Heterogenität erneut als ein Prädiktor des endgültigen Ergebnisses gedient haben könnte.
Um den Prognosewert der p-Abbildungen im Falle einer Ischämie der weißen Substanz zu demonstrieren, zeigen die 24a und 24b Abbildungen des Patienten 9, einer 80 Jahre alten Frau. Kleine Bereiche, die einen Infarkt erlitten, sind auf den anfänglichen DWI-Bildern (obere Reihe) zu sehen. Das MTT-Bild zeigt Abnormitäten, die sich in die weiße Substanz um die anfänglichen Läsionen erstrecken. Wieder werden Flußheterogenitätsänderungen in kleineren Teilbereichen beobachtet, die gut den Bereichen entsprechen, die einen Infarktbildung durchmachten. Man beachte symmetrisch angeordnete Bereiche mit niedrigen p-Werten, die Gefäßen entsprechen.
Artefakte in p-Abbildungen
In einem Fall (Patient 9) unterschätzten p-Abbildungen die endgültige Infarktgröße. 25 zeigt eine Scheibe aus diesem Patienten, die Bereiche mit p < 0,1 zeigt. Man beachte, daß Bereiche mit hoher Intensität Bereichen entsprechen, die später einen Infarkt erlitten, wohingegen eine Anzahl von Bereichen eine unspezifische p-Zunahme zeigte. Eine getrennte Beurteilung der Bereiche mit p < 0,01 würde bei diesem Patienten eine Unterschätzung der endgültigen Infarktgröße bewirken. Interessanterweise demonstrierte eine Folge-MR-Angiographie bei diesem Patienten eine spontane Reperfusion zwischen anfänglichen und Folgeabtastungen. In den p-Abbildungen wurden in einigen Fällen kleine Bereiche mit niedrigen p-Werten an der Stelle von Hauptgefäßen (siehe 21b und 24b) infolge des homogenen Flußmusters in den Gefäßen im Verhältnis zu dem im Gewebe beobachtet. Diese Bereiche waren bei der Definition von Bereichen mit einer abnormen Gewebeflußheterogenität zum Vergleich mit Folgestudien nicht enthalten. Bei den Patienten 3 und 4 zeigten Bereiche, die nicht mit Hauptgefäßen in Beziehung standen, in einer einzigen Scheibe niedrige p-Werte, wohingegen angrenzendes Gewebe in benachbarten Scheiben keine Abnormitäten zeigte. Eine Analyse der Flußheterogenitäts-PDF in diesen einzelnen Scheiben offenbarte eine Hochflußverteilung, die ähnlich zu jener im normalen Gewebe ist, wohingegen die Niederflußkomponente Flußkomponenten bis auf null hinab zeigte (im Gegensatz zu der verhältnismäßig scharfen Begrenzung bei 0,5, die im normalen Gewebe beobachtet wird – siehe 20b). Dies wird so interpretiert, daß es auf eine Dispersion der AIF relativ zum Gewebe zurückzuführen ist. Beruhend auf der bewahrten Hochflußkomponente und der normalen PDF, die im angrenzenden Gewebe in be nachbarten Scheiben beobachtet wird, waren diese Bereiche nicht enthalten, als die p-Abbildungen mit Folgebildern verglichen wurden. Im folgenden werden diese Erscheinungen weiter diskutiert.
Diskussion
Die Studie bestätigt den Bericht von Hudetz u.a. bei Tieren, daß ein verminderter Perfusionsdruck (CBF:CBV-Verhältnis) mit einem fortschreitenden Verlust von Hochflußkomponenten verbunden ist (Hudetz 1996). Die Studie erweitert diese Ergebnisse, indem sie den Flußheterogenitätsverlust beim menschlichen akuten Schlaganfall und eine gute Übereinstimmung zwischen Heterogenitätsänderungen bei früher Ischämie und schließlichem Gewebeinfarkt dokumentiert. Die präsentierten Ergebnisse unterstützen daher stark die Hypothese von Hudetz u.a., daß ein allmählicher Verlust der Hochflußkomponente der Flußheterogenitäts-PDF den lokalen Verlust der Funktionsreservekapazität und dadurch den neuronalen Tod ankündigt (Hudetz 1996). Das Ergebnis, daß p-Abbildungen bei unbehandelten Patienten die endgültige Infarktgröße mit hoher Sicherheit vorhersagen, legt nahe, daß sich MR-Heterogenitätsmessungen zur individuellen Planung eine Patientenbehandlung, als auch zur Beurteilung neuer therapeutische Ansätze in kleineren Patientenpopulationen als nützlich werweisen können.
Die Hypothese, daß Heterogenitätsänderungen die Antriebskraft bei der Regulation der Sauerstoffzufuhr ins Gewebe sind (Kuschinsky und Paulson 1992; Vogel und Kuschinsky 1996), legt eine enge Beziehung zwischen den hier präsentierten Ergebnissen und der OEF-Zunahme nahe, die durch PET in Gewebe mit einer hohen Gefahr eines anschließenden Infarkts beobachtet wird (Powers 1991; Wise 1983). Tatsächlich zeigt eine qualitative Analyse der Kinetik der Sauerstoffzufuhr, daß man erwarten sollte, daß eine reduzierte Heterogenität des Blutflusses in Zuständen eines verminderten Flusses einen erhöhten Fluß von Sauerstoff in das Gewebe erzeugt, wie in 26 dargestellt. Die Kurve ist eine graphische Darstellung des Sauerstoffflusses in das Gewebe als Funktion des Blutflusses. Aus der konvexen Form der Kurve kann entnommen werden, daß der Sauerstofffluß in das Ge webe bei einem gegebenen mittleren Blutfluß größer ist, wenn der Blutfluß homogenen ist, als wenn der Blutfluß heterogener ist: Sauerstofffluß ins Gewebe als Funktion des Blutflusses F_t, die durch die Gleichung F_t·(1 – e^–PS/Ft) in Beziehung stehen, wobei PS die Durchlässigkeit für Sauerstoff mal die Oberflächengröße der Kapillaren ist (Renkin 1959; Crone 1963). Wenn der gesamte Blutfluß sich auf einem normalen mittleren Fluß f_norm befindet, ist der Sauerstofffluß in das Gewebe durch die Höhe von A gegeben. Wenn sich ein Teil des Flusses auf f_low und der Rest auf f_high befindet, mit Wichtungen, um denselben mittleren Fluß zu erhalten, wird der Sauerstofffluß in das Gewebe die Höhe von D sein. Man beachte, daß dann, wenn der mittlere Fluß reduziert wird und f_high und f_low geändert werden, um dasselbe CMRO₂ zu erhalten, sich sowohl f_low als auch f_high an f_min annähern, wodurch der Grad der Heterogenität gesenkt wird. Man beachte, daß eine verminderte Flußheterogenität mit konstanten Fluß die Sauerstoffzufuhr erhöhen wird, parallel mit dem Ergebnissen von Vogel u.a., die eine verminderte Heterogenität in Zuständen der Funktionsaktivierung und dadurch erhöhten Sauerstoffmetabolismus fanden (Vogel und Kuschinsky 1996).
Die beobachteten Verschiebungen zu einer homogenen Flußverteilung kann daher eine erhöhte Nutzung der metabolischen Regulationskapazität signalisieren, was die Gefahr des neuronalen Todes erklärt, die in diesen Bereichen extremer Flußhomogenisierung beobachtet wird. Die PET ist heutzutage das Verfahren der Wahl, um die metabolische Reservekapazität bei einer zerebrovaskulären Erkrankung zu demonstrieren. Jedoch sollten sich zukünftige Studien auf die Beziehung zwischen MR-Flußheterogenitätsmessungen und der durch eine PET gemessenen OEF konzentrieren, um diese Kopplung der mikrovaskulären Dynamik und des Metabolismus zu erforschen.
Es wurde in Bereichen ein neuronaler Tod lokalisiert, die anfänglich verlängerte mittlere Plasmatransitzeiten zeigten. Dies steht in Übereinstimmung mit der vorhergehenden Erkenntnis unter Verwendung dieser Technik (Sorensen 1998), als auch mit Studien unter Verwendung der PET (Heiss 1994; Baron 1981) und Einzelphotonenemissions-Computertomographie (SPECT) (Buell 1988). Obwohl das CBV:CBF-Verhältnis (d.h. 1/MTT) über einen Bereich von Werten linear vom zerebralen Perfusionsdruck abhängt (Schumann 1998), ist es wahrscheinlich, daß diese Abhängigkeit verloren geht, wenn die maximale Vasodilatation bei niedrigen Drücken erreicht wird (Powers 1991). Die MTT-Verlängerung kann daher nicht direkt mit der Schwere des Perfusionsdruckabfalls und folglich der Infarktgefahr in Beziehung gebracht werden. Die Ergebnisse unterstützen jedoch, daß eine verlängerte MTT ein Frühzeichen eines verminderten Perfusionsdrucks ist, in einem Stadium, wo die Regulationsmechanismen noch ausreichen können, um das Gewebeüberleben sicherzustellen.
Obwohl die starke Flußkomponente ausschlaggebend für das Gewebeüberleben zu sein scheint, kann sich die geringe Flußkomponente der Flußheterogenitäts-PDF als nützlich bei der Planung therapeutischer Ansätze erweisen. Intravitale mikroskopischen Studien legen es nahe, daß das Halten der Kapillarflußgeschwindigkeiten über einer festen Untergrenze wesentlich ist, um eine Verstopfung der Kapillaren durch weiße Blutzellen zu vermeiden (Hudetz 1996; Yamakawa 1987). Die Verteilungen der absoluten Flüsse in einzelnen Pixeln kann sich bei der Bewertung der Leukozytenadhäsion vor therapeutischen Versuchen, Gewebe wieder zu durchbluten, als nützlich erweisen.
Bei Patienten mit einer zerebrovaskulären Erkrankung kann die AIF stromaufwärts von der Meßstelle einer Dispersion und Verzögerungen unterliegen, die möglicherweise eine Überschätzung der MTT bewirken (Østergaard 1996a; Østergaard 1996b). Dieser systematischer Fehler wurde reduziert, indem AIFs im vaskulären Gebiet gewählt wurden, das durch die vaskuläre Okklusion beeinträchtigt wird. Ferner wird die Dispersion der AIF in der Regel die Fluß-PDF verbreitern. Daher wirken die Effekte der Dispersion der beobachteten Homogenisierung der Flußelemente entgegen. Bei der Bestimmung der Fluß-PDF wurden in der Nähe von Gefäßen hohe p-Werte beobachtet (die daher auf den damit verbundenen CBV-Abbildungen leicht zu identifizieren waren), da der Hauptgefäßfluß von sich aus homogen ist. Wahrscheinlichkeitsabbildungen sollten daher sorgfältig auf Gefäße auf CBV-Abbildungen als auch aus Zeichen einer Gefäßdispersion in der PDF-Form in einem gegebenen Bereich geprüft werden. SEEPI-Bilder sind für diese Art Analyse besonders geeignet, da große Gefäße infolge der innewohnenden mikrovaskulären Gewichtung dieser Bilder unterdrückt werden (Fisel 1991; Boxerman 1995; Weisskoff 1994).
Unter Voraussetzung dieser Vorkehrungen zeigen die hier präsentierten Ergebnisse, daß die auf Magnetresonanz beruhende Bewertung der Flußheterogenität ein gutes Werkzeug bereitstellt, um die übrigbleibende metabolische Reservekapazität in Gewebe um den Infarkt herum zu untersuchen. Es können auf den meisten klinischen MR-Systemen in ungefähr 20 Minuten kombiniert eine herkömmliche MRI, MR-Angiographie, DWI, Bestimmung der Flußheterogenität und mittleren Plasmatransitzeit durchgeführt werden. Im Gegensatz zu einer PET und SPECT können Untersuchungen daher in dem kurzen Zeitfenster durchgeführt werden, wo eine Behandlung eingeleitet werden sollte, um das Fortschreiten des neuronalen Todes zu verhindern. Das Vorhandensein von Gewebe mit einem Verlust an Flußheterogenität kann in der Zukunft dazu dienen, eine individuelle Patientenbehandlung zu leiten, und auf Gewebe zu zeigen, das als ein Ziel für neuartige therapeutische Ansätze dienen kann.
Beispiel 5.
Nierenplasmafluß, Volumen- und Transitzeitheterogenität, gemessen durch Magnetresonanztomographie
Einleitung
Nicht-invasive Verfahren zur Bewertung der individuellen Nierenfunktion sind bei der Diagnose einer Erkrankung ebenso wie bei der anschließenden Überwachung des Fortschreitens der Erkrankung, insbesondere der Schädigung der Nierenfunktion bei einer Nierenarterienstenose, Diabetes, ureteralen Obstruktion, neurogenen Harnblase wesentlich, und um eine Abstoßung oder andere postoperative Komplikationen bei Nierentransplantationen zu identifizieren. Die häufig gestellten Fragen sind, ob die Funktion stabil ist oder sich verschlechtert, wodurch Änderungen in frühen Stadien erkannt werden, wo eine Behandlung noch möglich sein kann, oder in einigen Fällen einer unilateralen Erkrankung, um festzustellen, ob der Patient von einer Nierenentfernung profitieren würde.
Vorhandene Techniken zur Bewertung der Nierenfunktion
Die unilaterale Nierenfunktion wird heutzutage fast ausschließlich durch Radionuklidmessungen bestimmt, wobei meistens ⁹⁹mTc, ⁵¹Cr oder ¹³¹I/¹²³I gebundene Mittel und eine Gammakameradetektion verwendet werden. Die Radiotracer fallen in drei Hauptgruppen, filtrierte Mittel, die in den Glomeruli ausschließlich filtriert werden, abgesonderte Mittel, die während eines einzigen Transits fast vollständig aus dem Blut in den Urin entfernt werden, und schließlich die selteneren gebundenen Mittel, die ein großes Maß an Bindung an das Nierenparenchym zeigen.
Filtrierte Mittel (hauptsächlich ^99mTc-DTPA) werden in den Glomeruli filtriert und ergeben dadurch eine direkte Messung der glomerulären Filtrationsgeschwindigkeit (GFR). Da nur ein Bruchteil des gesamten Plasmaflusses der Niere filtriert wird (ungefähr 20%), kann die Verwendung dieser Mittel keine direkte Information über den Nierenblutfluß ergeben.
Abgesonderte Mittel (z.B. ^99mTc-MAG₃, ¹²³I/¹³¹I-OIH) werden während eines einzigen Transits aus dem Blut fast vollständig entfernt (~90%), und die Geschwindigkeit, mit der es aus dem Blut verschwindet und im Urin auftaucht, ist daher proportional zum Nierenplasmafluß (RPF).
Gebundene Mittel (z.B. ^99mTc-DMSA, ^99mTC-GHA) zeigen häufig in einem gewissen Ausmaß eine Plasmabindung als auch eine Absonderung in den Urin. Idealerweise würden diese Mittel jedoch eine lokale Aufnahme in das Parenchym zeigen, die proportional zum Gewebefluß ist.
Funktionsparameter
Die Funktionsindizes, die aus dynamischen Bildern ableitbar sind, die nach der Injektion dieser Mittel erfaßt werden, hängen eng mit dem charakteristischen Transport und der Aufnahme im Zeitablauf zusammen.
Die frühe Phase (~1 Minute) nach der Injektion des entweder filtrierten oder abgesonderten Mittels gibt hauptsächlich die anfängliche, vaskuläre Verteilung des Tracers wieder, und wird als vaskuläres Transitsegment bezeichnet. Dieses hängt in einem gewissen Maß mit dem Nierenblutfluß zusammen, da ein schneller Transit vermutlich einen starken Blutfluß signalisiert.
Das Nephrontransitsegment (~1–5 Minuten, d.h. Aufnahme/Transport durch das Nephron) spiegelt die GFR für ein filtriertes Mittel und den RPF für ein abgesondertes Mittel wider.
Das Körpertransitsegment (10–30 Minuten) erkennt entweder die Entfernung des Tracers aus dem gesamten Körper oder das Erscheinen des Tracers in der Harnblase. Wiederum spiegelt durch die Eigenschaften des Tracers die Geschwindigkeit der Entfernung den RPF für abgesonderte Mittel und die GFR für filtrierte Mittel wider.
Die Rolle von mikroskopischen und mikroskopischen hämodynamischen Änderungen bei einer Erkrankung
Hinweise legen es nahe, daß zusammen mit der allmählichen Schädigung des Nierenparenchyms bei einer akuten und chronischen Nierenerkrankung deutliche Änderungen der gesamten Nierenperfusion als auch der Nierenmikrozirkulation auftreten. Diese letztgenannten Änderungen reichen von einem abnormen Tonus in afferenten Arteriolen (z.B. Hypertonie (Iversen 1998) und akuten Nierenversagen (Bock 1997)), der zu abnormen Druckgradienten und möglicherweise zu einem Verlust der Autoregulation führt (Iversen 1998), über Änderungen der Weite und Form der glomerulären Kapillaren in frühen Stadien einer glomerulären Sklerose (Nagata 1992) schließlich bis zu einer extremem Heterogenität der Transitzeit in den peritubulären Kapillaren bei einer experimentellen Urämie (Shea 1984).
Dieser Zustände abnormen Drucks oder vaskulären Struktur führen alle zu Änderungen der Plasmatransitzeiteigenschaften (Druckgradientenänderungstransitzeit, da dies ungefähr das Inverse des Perfusionsdrucks ist) auf einer lokalen, glomerulären oder sogar postglomerulären Kapillarebene (Shea 1984). Obwohl die lokale Blutfluß- und Transitzeitdynamik bei der Früherkennung von pathologischen Änderungen bei einer Nierenerkrankung wichtig sein kann, kann die Fähigkeit, mikroskopische Änderungen der Transitzeitverteilungen zu charakterisieren, daher die Fähigkeit erhöhen, frühe Änderungen bei der Erkrankungsentwicklung zu erkennen.
Mögliche zukünftige Rolle der Magnetresonanztomographie (MRI) Eine kontrastverstärkte MR-Abbildung unter Verwendung von Gd-Chelaten wie Gd-DTPA stellt ein vollständiges Analogon zur ^99mTc-DTPA-Renographie für GFR-Messungen bereit, bietet jedoch eine überlegene räumliche Auflösung und den Vorteil, daß sie von einer Belastung durch ionisierende Strahlung frei ist. Mit der Entwicklung eines rein intravaskulären Kontrastmittels und Techniken, um den Plasmafluß und das Plasmavolumen aus Residuumdetektionstechniken (Østergaard 1996) festzustellen, können diese GFR-Messungen durch hochauflösende hämodynamische Informationen ergänzt werden. Ferner können neuartige Entwicklungen der Charakterisierung einer mikroskopischen Fluß- und Transitzeitheterogenität (Østergaard 1999, Beispiel 1) es ermöglichen, sich der lokalen mikroskopischen Hämodynamik zuzuwenden, wodurch möglicherweise die diagnostische Leistung von nicht-invasiven tomographischen Techniken verbessert wird.
Ziel dieser Studie
In diesem Bericht verwendeten wir ein kürzlich entwickeltes Verfahren, um einen regionalen Plasmafluß in der Niere nach einer akuten Obstruktion eines Ureters zu bestimmen. Ferner wendeten wir ein neuartiges Verfahren an, um die Transitzeitverteilung in einzelnen Pixeln festzustellen, um die Durchführbarkeit einer Überwachung der Transitzeiteigenschaften auf einer pixelweisen Ebene in der Niere zu demonstrieren.
Materialien und Verfahren
Tiervorbereitung und experimentelles Protokoll
Es wurden Land-Yorkshire-Schweine, die 30 kg wogen, in den Experimenten verwendet. Die Schweine wurden anfänglich durch eine i.m.-Injektion von 0,25 ml/kg einer Mischung von Midazolam (2,5 mg/ml) und Ketamin-HCI (25 mg/ml) sediert. Es wurde dann ein Katheter in einer Ohrvene angeordnet. Nach einer i.v.-Injektion einer zusätzlichen Midazolam/Ketamin-Mischung (0,25 ml/ kg) wurde das Schwein intubiert und während des Experiments künstlich beatmet, wobei durch kontinuierliche Infusion von 0,5 ml/kg/h der Midazolam/Ketamin-Mischung und 0,1 mg/kg/h Pancu ronium eine Anästhesie aufrechterhalten wurde. Es wurden chirurgisch arterielle und venöse Oberschenkel-Dauerkatheter angelegt. Es wurde eine unilaterale ureterale Obstruktion (UO) durch Abbinden eines Ureters durch einen unteren Medianschnitt verursacht.
MRI-Protokoll
Es wurden Bilder auf einem Gyroscan NT 1,5-Tesla Ganzkörper-System (Philips Medical Systems, Niederlande), auf dem die NT5.3.-Softwareversion lief, im Uppsala University Hospital, Schweden erfaßt.
Es wurden dynamische Bilder unter Verwendung eines schnellen Gradientenechos (FFE) mit einer Wiederholungszeit (TR) von 11,3 ms, einer Echozeit (TE) von 8,0 ms und einem Kippwinkel von 12° erfaßt. Es konnten folglich einmal alle 1,2 Sekunden dynamische Bilder erfaßt werden. Das Bildsichtfeld (FOV) betrug 280 mal 280 mm mit einer Auflösung von 256 mal 256, was zu einer Auflösung in einer Ebene von 1,09 mm mal 1,09 mm bei einer Scheibendicke von 6 mm führte. Es wurden eine Reihe von 60 dynamischen Bildern während der schnellen Bolusinjektion von 1 mg Fe/kg von NC 100150 erfaßt, einem intravaskulären Kontrastmittel mit ultrakleinen Eisenoxidteilchen (USPIO) (Nycomed-Amersham, Oslo, Norwegen).
Die experimentellen Daten wurden freundlicherweise von Lars Johannson und Atle Bjømerud, Nycomed Imaging AS zur Verfügung gestellt.
Nierenblutfluß und Transitzeiteigenschaften
Wir nutzten die Tatsache, daß die Gewebeimpulsantwort auf einen Plasmatracer durch eine nicht-parametrische Entfaltung des Geweberesiduums während des Tracertransits durch eine nicht-invasiv bestimmte AIF geschätzt werden kann. Daraus leiten wir die Verteilung der Plasmatransitzeiten ab. Die Gewebekonzentration C_t(t) des Tracers als Antwort auf eine arterielle Inputfunktion C_a(t) ist gegeben durch
wobei F der Gewebefluß ist und R die Residuumfunktion ist, d.h. der Bruchteil des Tracers, der im Gefäßsystem zur Zeit t nach einem perfekten, unendlich scharfen Input in das zuführende Gefäß vorhanden ist. Unter der Voraussetzung, daß die arteriellen und Gewebekonzentrationen an gleichmäßig beabstandeten Zeitpunkten t₁, t₂, ..., t_N, gemessen werden, kann diese Gleichung diskretisiert werden, wobei vorausgesetzt wird, daß über kurze Zeitintervalle Δt die Residuumfunktion und arteriellen Inputwerte zeitlich konstant sind:
Wie vorher beschrieben (Østergaard 1996), kann diese Gleichung zu Residuum- und arteriellen Inputfunktionen modifiziert werden, die zeitlich linear variieren, und durch Singulärwertzerlegung (SVD) gelöst werden, um die Residuumfunktion zu ergeben. Die Verteilung der Transitzeiten, h(t), ergibt sich dann aus
d.h. der Steigung der Residuumfunktion. Wir bestimmten daher h(t) zu einem gegebenen Zeitpunkt t_i als
Um die gemessenen Transportfunktionen vergleichbar zu machen, wurden sie auf die mittlere Transitzeit normiert, indem gefordert wird, daß
Schätzungen der Gewebe- und arteriellen Konzentration Es wurden Gewebekonzentrationen unter der Voraussetzung geschätzt, daß die Konzentration zur Zeit t, C_t(t), proportional zur Änderung der transversalen Relaxationsrate ist, d.h.
wobei S(t₀) die Grundliniensignalintensität ist, S(t) die Signalintensität zur Zeit t und TE die Echozeit ist (k ist hier eine Konstante, die von den Kontrastmittel- und den Bluteigenschaften abhängt). Arterielle Konzentrationen wurden in einer ähnlichen Weise aus Pixeln erhalten, die an der Nierenarterie im Hilus-Bereich angeordnet waren.
Ergebnisse
27 zeigt typische parametrische Nierenflußbilder, die unmittelbar nach und 105 Minuten nach einer ureteralen Okklusion erfaßt wurden. Man beachte die hohe räumliche Auflösung (1,09 mal 1,09 mm) verglichen mit der groben 10 mal 10 mm-Auflösung der meisten Radionuklidabtastungen. Man beachte außerdem den hohen Kontrast über umgebendes Muskelgewebe, das einen sehr viel kleineren Plasmafluß zeigt. Im allgemeinen wurden wenig Probleme infolge einer Bewegung während der dynamischen Abbildungssitzung wahrgenommen. In 27 werden Bilder gezeigt, die hochauflösende Bilder des relativen Nierenplasmaflusses 15 Minuten nach (links) und 105 Minuten nach (rechts) einer Obstruktion des linken Ureters (der auf der rechten Seite in den Bildern angeordnet ist) zeigen. Man beachte die Dilatation der linken Niere und deutliche Reduzierung des Flusses nach der Obstruktion.
28 zeigt die zeitliche Entwicklung des Nierenplasmaflusses und des Volumens nach einer ureteralen Okklusion. Man beachte die allmähliche und parallele Abnahme beider Größen nach der Okklusion, die nach 100 Minuten 20% erreicht. Das Plasmavolumen zeigt eine kurze Zunahme unmittelbar nach der Okklusion, die den Plasmafluß scheinbar auf konstanten Werten hält. In 28 wird die zeitliche Entwicklung der Nierenplasmaflusses und des Volumens nach der ureteralen Okklusion gezeigt. Das gesamte Nierenparenchym wurde manuell durch ein Bildanalyseprogramm segmentiert (Cheshire, Hayden, Boulder, CO). Für die normale Niere könnte ein ähnlicher interessierender Bereich für alle Zeitpunkte verwendet werden, jedoch mußten für die verschlossene Seite ROIs eingestellt werden, um die Dilatation zu berücksichtigen. Die Werte der verschlossenen Niere wurden dann auf die kontralateralen Seite normiert. Man beachte die allmähliche und parallele Abnahme beider Größen nach der Okklusion, die nach 100 Minuten 20% erreichte. Das Plasmavolumen zeigt eine kurze Zunahme unmittelbar nach Okklusion, die den Plasmafluß scheinbar auf konstanten Werten hält.
29 zeigt Transitzeiteigenschaften, die als die durchschnittliche Transportfunktionen in 4 Pixeln aus zwei Bereichen gemessen werden. Im größten Teil des Nierenparenchyms wiesen die normierten Transportfunktionen eine ähnliche Form auf. Nur das Gewebe an der Grundfläche der Pyramiden zeigte eine geringfügig homogenere Transitzeitverteilung. Die Transitzeiten lagen in der Größenordnung von 1 Sekunde, und waren über die Nieren hinweg verhältnismäßig gleichmäßig. Es wurden keine Unterschiede zwischen den Nieren in den Transitzeitverteilungen bei einer ureteralen Obstruktion beobachtet. In 29 wird die Verteilung der Transitzeiten relativ zur mittleren Transitzeit gezeigt. Der Form der Verteilung war über das Parenchym sehr homogen (durchgezogene Linie). Eine Ausnahme wurde in den Pyramiden (gestrichelte Linie) mit einer geringfügig homogeneren Verteilung der Transitzeiten bemerkt. Wir vermuten, daß dies darauf zurückzuführen ist, daß ein Bruchteil der Gefäße in diesem ROI die Vasa Recta sind. Diese ROIs können infolge des Unterschieds der kapillaren Organisation in den Pyramiden im Ver hältnis zu den kortikalen Bereichen eine homogenere Flußverteilung zeigen.
Diskussion
Unsere Ergebnisse zeigten eine deutliche, akute Abnahme des RPF und RPV unmittelbar nach Obstruktion des Ureters. Die Plasmaflußreduzierung betrug in der ersten Stunde nach der Okklusion 20%. Die Änderung ist etwas kleiner als die 35%-Abnahme, die durch Frøkjær u.a. (1996) durch elektromagnetische Flußsonden direkt in der Nierenarterie und die 33% durch Claudon u.a. unter Verwendung von Doppler-Ultraschall (Claudon) beobachtet wurden. Dieser Unterschied kann methodologischen Unterschieden zwischen arteriellen Flußgeschwindigkeitsmessungen und tomographischen Flußmessungen auf Gewebeebene geschuldet sein. Die parallele Reduzierung des RPV zeigt, daß die Obstruktion mit einer Vasokonstriktion verbunden ist, in Übereinstimmung mit früheren Ergebnissen (Frøkjær 1996). Unsere Ergebnisse legen eine transiente Zunahme der Bluttransitzeit nach der Obstruktion nahe (das Volumen:Fluß-Verhältnis und dadurch die Transitzeitzunahme ist in 28 zu sehen), was einen verminderten Perfusionsdruck anzeigt (Das Inverse der Transitzeit). Der Perfusionsdruck wurde jedoch nach etwa 30 Minuten normalisiert.
Die Verteilung der Transitzeiten konnte auf einer pixelweisen Grundlage aufgezeichnet werden, was nahelegt, das tatsächlich mikrovaskuläre hämodynamische Änderungen untersucht werden können, wodurch mikroskopische Änderungen bei einer Erkrankung charakterisiert werden. Wie in der Einleitung erwähnt, ist die Transitzeit eng mit den Änderungen in der vaskulären Ultrastruktur des Nephrons verbunden, und hochauflösende Transitzeitseigenschaften können daher an einem gewissen Punkt bei der Früherkennung einer Erkrankung helfen. Es wurden keine Asymmetrien in den Transitzeitverteilungen in dieser Studie der akuten Okklusion erkannt, in Übereinstimmung mit der Tatsache, daß angenommen wird, daß die Mikrozirkulation in akuten Phasen einer akuten Okklusion intakt bleibt.
Die Verwendung der MRI bietet den Vorteil hochauflösender Bilder nicht nur des Blutflusses und -Volumens, sondern auch die Möglichkeit hochauflösender struktureller MR-Bilder, Ma gnetresonanzangiographie und – durch die Zugabe eines kleinen Gd-Chelat-Kontrastmittels – hochauflösender GFR-Bilder. Es kann eine Abbildung durchgeführt werden, ohne den Patienten ionisierender Strahlung auszusetzen, und mit nur einem begrenzten Zeitaufwand über eine herkömmliche Radionuklidrenographie hinaus.
Wir beobachteten mittlere Gewebetransitzeiten in der Größenordnung von 1 Sekunde in dieser Studie, was es nahelegt, daß eine hohe Bildabtastfrequenz wesentlich ist, gerade der arterielle Input, der das Gewebe erreicht, muß sehr scharf sein, um die Gewebetransitzeiteigenschaften genau zu definieren. Es wird jedoch angenommen, daß dies in einem klinischen Rahmen mit gegenwärtigen Verfahren und Technologien zu erreichen ist. Außerdem nehmen wir an, daß die Wasserrelaxationseigenschaften in den Nieren mit dem verwendeten Kontrastmittel eine weitere Untersuchung benötigen können. Zuerst können T₁-Relaxationseffekte wichtig werden, genauso wie wir vermuten, daß die 80%–Reduzierung der glomerulären Filtrationsgeschwindigkeit (GFR), die auch bei einer akuten Obstruktion beobachtet wird (Hvistendahl 1996), den normalen Wasseraustausch zwischen Kapillaren und den Tubuli stört, wodurch die Messungen leicht beeinflußt werden.
Beispiel 6.
Flußheterogenität zerebraler Neoplasmen – Ein Maß der mikrovaskulären Gewundenheit?
Das Tumorwachstum wird durch die Fähigkeit der Neoplasmen begrenzt, das umgebende Gewebe zu stimulieren, neue Gefäße zu bilden. Die Tumorangiogenese durch Freisetzung von humoralen Faktoren (Vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor – VEGF) ist dadurch eines der Kennzeichen des Tumorwachstums und bildet auch ein Ziel neuartiger Ansätze, um menschliche Neoplasmen zu behandeln. Verfahren, die Größe, Dichte und Integrität von Tumor-Mikrogefäßen nicht-invasiv festzustellen, sind daher wesentlich, um bösartige Tumore zu erkennen, das Tumorwachstum zu verstehen, und neue therapeutische Ansätze zu planen und zu überwachen (Ferrara und Alitalo, 1999).
Die dynamische Suszeptibilitätskontrastabbildung, die das zerebrale Blutvolumen (CBV) mißt, wird seit einiger Zeit verwendet, um die zerebrale Hämodynamik zu charakterisieren (Rosen u.a. 1990; Rosen u.a. 1991a; Rosen u.a. 1991b). Zusammen mit der spezifischen Empfindlichkeit der Spin-Echo- (SE) Echo-Planar-Abbildung (EPI) (Weisskoff u.a. 1994; Boxerman u.a. 1995) auf Mikrogefäße, stellt dieser Ansatz ein einzigartiges Potential bereit, die Proliferation von Gefäßen in Kapillargröße bei der Tumorangiogenese zu studieren. Da die Fähigkeit, neue Gefäße zu bilden, eng mit dem Wachstumspotential und dadurch der Aggressivität des Tumors in Beziehung steht, ist die Beziehung zwischen dem histologischen Tumorgrad und dem lokalen CBV eingehend untersucht worden. Aronen u.a. untersuchten 19 Patienten mit einem zerebralen Gliom, wobei sie demonstrierten, daß das CBV mit dem Tumorgrad korreliert ist, wie er durch Biopsie oder Chirurgie bestimmt wird (Aronen u.a. 1994). Außerdem wurde eine positive Korrelation zwischen CBV und dem mikroskopischen Gefäßreichtum als auch der mitotischen Aktivität festgestellt.
Während die Zunahme des mikrovaskulären Blutvolumens die Gefäßbildung indirekt widerspiegelt, kann die Charakterisierung der komplexen gewundenen mikrovaskulären Struktur in neu gebildeten Tumorgefäße bei der Bewertung des angiogenitischen Prozesses wichtig sein. Wichtiger ist, daß die Charakterisierung der Hämodynamik des Tumormikrogefäßsystems beim Verständnis der Retention von Arzneimitteln in diesen Tumoren und dadurch bei der Optimierung der Arzneimittelzielplanung wesentlich sein kann.
Das Ziel dieser Studie war es, die Durchführbarkeit der Demonstration einer abnormen Hämodynamik in zerebralen Tumoren zu untersuchen, die eine angiogenitische Aktivität zeigen, die als erhöhte mikrovaskuläre CBV definiert wird, die durch dynamische SE-Suszeptibilitätskontrastabbildung bestimmt wird.
Materialien und Verfahren
Es wurden als Teil einer Studie Daten erfaßt, die dazu bestimmt war, die Wirkungen von Dexamethason (Østergaard u.a. 1999b) in Gehirntumorpatienten zu untersuchen. Die Testpersonen waren aufeinanderfolgende Patienten, die in der Neuroonkologie- Klinik des Massachusetts General Hospital aufgesucht wurden, mit Gehirntumoren oder einem Wiederauftreten eines Gehirntumors.
Dynamische Abbildung für CBV- und CBF-Messungen
Es wurden Bilder unter Verwendung eines GE Signa 1,5 Tesla Bildgebers erhalten, der zur EPI-Tauglichkeit nachgerüstet wurde (Instascan, Advanced NMR Systems, Wilmington, MA). Alle Testpersonen erhielten 0,2 mmol/kg eines auf Gd beruhenden Kontrastmittels (Gd-DTPA, Magnevist, Berlex), das durch einen MR-kompatiblen Prototyp-Leistungsinjektor (Medrad Inc., Pittsburg, Pennsylvania) mit einer Geschwindigkeit von 5 ml/s in eine antekubitale Vene zugeführt wurde. Die EPI wurde unter Verwendung von TR = 1,5 s, TE = 75 ms durchgeführt. Die Bilder wurden in einer 256-mal-128-Abbildungsmatrix mit einem Sichtfeld von 40 mal 20 cm erfaßt, was zu Pixeln von 1,6 mal 1,6 mm mit einer Scheibendicke von 6 mm und einer Zwischenscheibenlücke von 1 mm führte. Es wurden gleichzeitig zehn Scheiben erhalten, um den gesamten Tumorbereich abzudecken.
Hämodynamische variablen
Die Heterogenität des zerebralen Blutflusses (CBF), des CBV und des Flusses würde auf eine pixelweisen Grundlage bestimmt, wie vorher beschrieben (Østergaard u.a. 1999a; Østergaard u.a. 2000). In jedem Bildpixel wurde die Verteilung der Flüsse (relative Flußwahrscheinlichkeitsdichtefunktion) durch einen Kolmogorow-Smirnow-Test mit jener eines normalen Gehirns verglichen, um Bereiche abnormer Flußverteilungen zu identifizieren (Østergaard u.a. 2000)
Ergebnisse
30 zeigt ein strukturelles T₂-gewichtetes Bild (links) einer Frau mit einem Astrozytom 2. Grades, das ein Ödem im medialen Teil des linken Parietallappen zeigt. Das Bild des relativen CBV (Mitte) zeigt Bereiche mit hohem CBV (Pfeil) in der Mitte des Tumorprozesses, die eine angiogenitische Aktivität anzeigen. Das Bild auf der rechten Seite zeigt Bereiche einer verglichen mit normalem Hirngewebe (Østergaard u.a. 1999a) abnormen Verteilung von Flüssen als farbige Bereiche, die der CBV-Abbildung überlagert sind. Man beachte, daß innerhalb des Tumorprozesses Bereiche gefunden werden, die stark heterogene Flußverteilungen zeigen, wahrscheinlich infolge der erhöhten Gewundenheit der neu gebildeten Gefäße.
Diskussion
Unsere Ergebnisse zeigen, daß in Bereichen erhöhter mikrovaskulärer Dichte Bereiche geänderter Flußheterogenität erkannt werden können, möglicherweise infolge von Änderungen der Gewundenheit des Mikrogefäßsystems. Dies kann ein Mittel zur weiteren Kennzeichnung der Angiogenese in Tumoren liefern. Die Gewundenheit von Mikrogefäßen kann bei der pharmazeutischen Behandlung der Tumore wichtig sein: Für eine optimale lokale Arzneimittelwirkung kann das „Haften" von Molekülen, die für die Tumorgefäße in dem gewundenen Gefäßsystem toxisch sind, die Arzneimittelwirkung verbessern, indem die Zeit erhöht wird, in der sich Arzneimittel in Kontakt mit dem vaskulären Endothel befinden (Endrich u.a. 1998). Die durch die Flußheterogenitätsmessungen gelieferten mikroskopischen hämodynamischen Informationen können daher beim Verständnis der Angiogenese und der Optimierung der Arzneimittelwirkung in einzelnen Patienten wichtig sein.
Die vorliegenden Messungen wurden mit Gd-Chelaten durchgeführt und liefern nur Flußheterogenitätsmessungen in Gewebe, wo das Kontrastmittel intravaskulär bleibt. Daher wurden keine vaskulären hämodynamischen Änderungen in hochgradigen Tumoren mit undichter Blut-Hirn-Schranke erkannt, da Signaländerungen, die auf T₁-Effekte des extravaskulären Kontrastmittels zurückzuführen sind, die T₂-Änderung überdecken, die auf das intravaskuläre Kontrastmittel zurückzuführen ist. Durch die Entwicklung von Blutpoolmitteln, die in vielen Gewebetypen intravaskulär bleiben, kann diese Technik auch auf extraaxiale Tumore anwendbar sein.
30 zeigt ein strukturelles T₂-gewichtetes Bild (links) einer Frau mit einem Astrozytom 2. Grades, das ein Ödem im medialen Teil des linken Parietallappen zeigt. Das Bild des relativen CBV (Mitte) zeigt Bereiche mit hohem CBV (Pfeil) in der Mitte des Tumorprozesses, die eine angiogenitische Aktivität anzeigen. Das Bild auf der rechten Seite zeigt Bereiche einer verglichen mit normalem Hirngewebe (Østergaard u.a. 1999a) abnormen Verteilung von Flüssen als farbige Bereiche, die der CBV-Abbildung überlagert sind. Man beachte, daß innerhalb des Tumorprozesses Bereiche gefunden werden, die stark heterogene Flußverteilungen zeigen, wahrscheinlich infolge der erhöhten Gewundenheit der neu gebildeten Gefäße.
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Claims

System zur Verarbeitung von Zeitreihen tomografischer Daten bezüglich eines Organs oder eines Gewebeteils eines Säugers, wobei das System aufweist: a) eine Bestimmungseinrichtung zum Bestimmen einer Zeitreihe tomografischer Daten bezüglich des Organs oder Gewebeteils während und nach einer Bolusinjektion einer Tracerdosis bei dem Säuger, wobei der Tracer sich im wesentlichen intravaskulär in dem Gewebe befindet, b) eine Verarbeitungseinrichtung zur Verarbeitung der bestimmten Zeitreihe tomografischer Daten, um eine Zeitreihe von Konzentrationsdaten zu gewinnen, die die Konzentration des Tracers in den Arterien des Organs oder Gewebes anzeigen, c) eine Entfaltungseinrichtung zum Entfalten der Zeitreihe tomografischer Daten mit der Zeitreihe von Konzentrationsdaten, um eine Rückstandsfunktion des Organs oder Gewebeteils zu gewinnen, d) eine Bestimmungseinrichtung zum Bestimmen einer Verteilung der Durchgangszeit aus dem negativen Anstieg der Rückstandsfunktion und e) eine Einrichtung zum Bestimmen einer Wahrscheinlichkeitsdichtefunktion (PDF) eines hämodynamischen Indexes aus der Verteilung der Durchgangszeiten, wobei sich das System auf einem Computer befindet, der eine Einrichtung zum Erzeugen einer Ausgabe aufweist, die zumindest einige der bestimmten hämodynamischen Indizes darstellt.
System nach Anspruch 1, wobei eine Wahrscheinlichkeitsdichtefunktion (PDF) eines normalisierten hämodynamischen Indexes aus der Verteilung der Durchgangszeiten bestimmt wird, wobei der Index mit dem Wert des Integrals des Indexes normalisiert wird.
System nach Anspruch 1 oder 2, wobei zumindest einer der hämodynamischen Indizes ein aus der PDF gewonnener quantitativer hämodynamischer Parameter ist.
System nach Anspruch 3, wobei zumindest einer des zumindest einen Parameters aus einem Vergleich zwischen der bestimmten PDF und einer vorher bestimmten Referenz-PDF gewonnen wird.
System nach Anspruch 4, wobei der Parameter unter Verwendung des Kolmogorow-Smirnow-Tests gewonnen wird.
System nach Anspruch 3 und ferner mit einer Entfaltungseinrichtung zum Entfalten der Zeitreihe tomografischer Daten mit der Zeitreihe von Konzentrationsdaten, um die Impulsantwortfunktion des Organs oder Gewebeteils zu gewinnen, einer Verarbeitungseinrichtung zur Verarbeitung der Impulsantwortfunktion des Organs oder Gewebeteils, um den relativen Gewebefluß zu bestimmen, einer Einrichtung zum Normalisieren von Zeitreihen von Konzentrationsdaten mit dem Integral der Zeitreihen von Konzentrationsdaten in bezug auf die Zeit, einer Verarbeitungseinrichtung zur Verarbeitung des relativen Gewebeflusses und der Zeitreihen normalisierter Konzentrationsdaten, um den normalisierten relativen Gewebefluß beziehungsweise das normalisierte Blutvolumen des Organs oder Gewebeteils zu bestimmen, und einer Einrichtung zum Umrechnen des normalisierten relativen Gewebeflusses beziehungsweise des normalisierten Blutvolumens in einen absoluten Wert für den Gewebefluß (F_t) beziehungsweise das Blutvolumen mittels eines vorher bestimmten Umrechnungsfaktors, wobei der quantitative hämodynamische Parameter von Bedeutung für den Stoffwechsel ist und aus der PDF und dem absoluten Gewebefluß (F_t) beziehungsweise dem absoluten Blutvolumen bestimmt wird.
System nach Anspruch 3 und Anspruch 6, wobei ein Parameter (E), der für die lokale Extraktion einer Substanz signifikant ist, bestimmt wird, wobei das System ferner aufweist: eine Einrichtung zum Berechnen der relativen Flußheterogenität (w(f)) als Funktion des relativen Flusses (f) aus der Verteilung der Durchgangszeiten, eine Einrichtung zum Schätzen eines Wertes (P) für die lokale Kapillardurchlässigkeit, eine Einrichtung zum Schätzen eines Wertes (S) für die lokale Kapillarfläche, eine Einrichtung zum Berechnen des Parameters (E) als den Integralwert der relativen Flußheterogenität (w(f)), multipliziert mit eins, minus die natürliche Exponentialfunktion des negativen Verhältnisses zwischen i) dem Produkt aus der lokalen Kapillardurchlässigkeit (P) und der lokalen Kapillarfläche (S) und ii) dem Produkt aus dem relativen Fluß (f) und dem absoluten Gewebefluß (F_t) in bezug auf den relativen Fluß (f).
System nach Anspruch 6 oder 7, wobei der normalisierte relative Gewebefluß beziehungsweise das Blutvolumen auch normalisiert wird, wobei die injizierte Tracerdosis das Verhältnis zwischen der Tracermenge und dem Körpergewicht des einzelnen Säugers ist.
System nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei der vorher bestimmte Umrechnungsfaktor im allgemeinen erfindungsgemäß auf die Mitglieder der Säuger-Spezies anwendbar ist.
System nach einem der Ansprüche 6 bis 9, wobei der vorher bestimmte Umrechnungsfaktor im allgemeinen erfindungsgemäß auf ein Organ oder Gewebe der Säuger-Spezies anwendbar ist.
System nach einem der Ansprüche 6 bis 10, wobei der vorher bestimmte Umrechnungsfaktor ein konstanter Faktor ist, der erfindungsgemäß auf jedes Organ oder jeden Gewebeteil der Säuger-Spezies anwendbar ist.
System nach einem der Ansprüche 6 bis 11, wobei der vorher bestimmte Umrechnungsfaktor ein konstanter Faktor ist, der auf das gesamte Zerebralgewebe der Säugetierart anwendbar ist.
System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die tomografischen Daten mittels Magnetresonanztomografie gewonnen werden.
System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Gewebe Zerebralgewebe ist.
System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Gewebe Nierengewebe ist.
System nach Anspruch 15, wobei das Gewebe Nierenparenchymgewebe ist.
System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Gewebe Tumorgewebe aufweist.
System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Tracer ein Gd-Chelat, z. B. Gd-DTPA, ist.
System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Tracer ein intravaskuläres Kontrastmittel aus ultrakleinen Eisenoxidpartikeln (USPIO) ist.
System nach einem der Ansprüche 14 bis 19, wobei die tomografischen Daten mittels Magnetresonanztomografie mit Empfindlichkeitskontrast gewonnen werden.
System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die tomografischen Daten Information bezüglich der Teilbereiche von Teilen des Organs oder Gewebeteils aufweisen und die hämodynamischen Indizes zumindest für einen wesentlichen Teil der Teilbereiche bestimmt werden.
System nach Anspruch 3 und 21, wobei quantitative hämodynamische Parameter als Bilder dargestellt werden, die in mehrere Pixel unterteilt sind, die jeweils einen quantitativen hämodynamischen Parameter bezüglich eines der Teilbereiche darstellen.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 22, ferner mit einer Einrichtung zur Verarbeitung der bestimmten hämodynamischen Indizes, um Information über die Wahrscheinlichkeit der Rettung eines Organs oder Gewebeteils bei einem lebenden Säuger nach und während einer Periode der unzureichenden Gefäßversorgung des Organs oder des Gewebeteils bei dem Säuger zu gewinnen.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 22, ferner mit einer Einrichtung zur Verarbeitung der bestimmten hämodynamischen Indizes, um Information über die Wahrscheinlichkeit des Fortschreitens eines chronischen oder neoplastischen Krankheitsprozesses eines Organs oder Gewebeteils bei einem lebenden Säuger zu gewinnen, der sich auf das Organ oder das Gewebeteil bei dem Säuger auswirkt.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 22, ferner mit einer Einrichtung zur Verarbeitung der bestimmten hämodynamischen Indizes, um Information zu gewinnen, die für die Unterscheidung zwischen einer relevanten Therapie eines Organs oder Gewebeteils bei einem lebenden Säuger nach oder während einer Periode einer unzureichenden Gefäßversorgung des Organs oder des Gewebeteils bei dem Säuger relevant ist.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 22, ferner mit einer Einrichtung zur Verarbeitung der bestimmten hämodynamischen Indizes, um Information zu gewinnen, die für die Unterscheidung zwischen einer relevanten Therapie eines Organs oder Gewebeteils bei einem lebenden Säuger nach der Erkennung einer chronischen oder neoplastischen Erkrankung des Organs oder des Gewebeteils bei dem Säuger relevant ist.