JP2002539880A - 断層撮影データを使用して血液動態指数を決定する方法 - Google Patents

断層撮影データを使用して血液動態指数を決定する方法

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Abstract

(57)【要約】 磁気共鳴映像法を用いて得られた時系列断層撮影データから、器官または組織の一部分の血液動態指数が決定される。主として血管内にとどまるトレーサの高速ボーラス注入中に収集された毛細血管組織流量の動態学についての有意な指数マップが作り出される。該方法は、１つの器官に対する薬物の効力を評価するため、または血管供給が不充分となった時点またはその期間中または慢性疾患の進行中に器官または組織の一部分の回復尤度に関する情報を得るために使用することができる。該方法は、器官の関連療法を弁別するためにも使用可能である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、時系列断層撮影データ，特に磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）を用いて得
たデータから、例えば人間のような哺乳動物の器官または組織の一部分の血液動
態指数を決定するための方法に関する。該方法は、器官内で主として血管内にと
どまる造影剤またはトレーサの高速ボーラス注入の間に収集した断層撮影画像か
ら、血液通過時間の分布マップを、毛細血管組織流量の動態学についての有意な
その他の指数と共に生成する。血液動態指数は、当該方法を使用することにより
、断層撮影データの空間分解能に等しい空間分解能で得ることができる。
【０００２】 該方法は、断層撮影画像を時間の関数として造影剤の濃度を表わすデータへ変
換する段階を含んで成り、流量及び平均通過時間の分布を絶対値でまたは平均値
との関係において決定し、かくして該方法は、（ｉ）相対的流量または通過時間
の分布を、例えば正常な組織であるその他の組織（特に脳組織）のものに対して
比較すること、及び（ｉｉ）既知の毛細血管透過性を有するある物質の抽出に基
づいて絶対流量分布を定量化すること、を容易にする。
【０００３】 人間の脳の状態を検査し監視するために該方法を用いることはきわめて有利で
あるが、該方法は、心臓、肝臓、腎臓、腫瘍のようなその他の器官、または、組
織の他の部分または器官の他の部分にも同様に適用することができる。
【０００４】 背景 流量及びその徴視的不均一性は、組織に対する栄養素及び医薬品の送達がいか
に効率良く行なわれるかの主な決定因子であると考えられている。従って特に、
例えば酸素といったような栄養素の送達が流量減少により弱まっている疾病にお
いては、流量不均一性の決定は、その疾病の重症度を評定するためにきわめて重
要である。かかる疾病には、西欧世界では死因としての頻度が高く、成人の神経
系能力障害の主要原因である急性脳虚血が含まれる。これまでのところ、流量不
均一性の測定は、麻酔された動物の、皮質内の表相血管の高速生体内顕微鏡によ
る研究に制限されてきた。非侵襲性の日常的な診断手順の一部として、人間また
はより深い構造における流量不均一性の決定を可能にする手段は、これまで存在
していない。
【０００５】 組織への栄養素の送達の研究は、現在、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）によ
って行なわれている。しかしながらこの技術はコストが高く一般的に利用可能で
ないため、これらの研究は一般的な患者管理の中で実施できない。
【０００６】 数多くの疾病における新しい薬物の開発に際し制限となる主要な要因は、新し
い作用物質の有益な効果を見極めるための前臨床及び臨床試験のコストにある。
急性卒中の場合、これは標準的に、何百人もの治療された及び未治療の患者の長
期神経学的評点を比較することによって行なわれる。従って、新規薬物が一般的
な使用のため入手可能となる時間は、この研究作業のコストならびに利用可能な
患者の合計数によって制限されているのである。従って、個々の患者において１
つの疾病または条件の進行を予想しこの進行の監視に使用でき、かくして個々の
患者についての進行を評定することができ、それにより例えば１つの薬物または
物質の効力をはるかに限定された数の患者からでも詳細に評価できるようにする
ような技術が緊急に必要とされている。かかる技術は現在、利用不可能である。
【０００７】 組織流量の決定に関しては、大部分の定量的技術が、侵襲的血液標本抽出と組
合わされた放射性核種の分布の断層撮影画像を利用している。一部の断層撮影映
像技術の空間分解能では、血管の寸法があまりにも小さすぎて動脈トレーサ濃度
レベルを非侵襲的に正確に決定することはできない。その代り、組織に対する動
脈入力曲線のわずかな形状を特徴づけするために、一部分組織を又一部分血管を
含む画像素子を使用しなければならない。このような場合、流量及び容積の絶対
値は発見できず、従って、（ｉ）単一の被験者における一連の測定の比較、（ｉ
ｉ）被験者間の比較、及び（ｉｉｉ）脳の磁化率ＭＲＩの場合の絶対的定量化、
を可能にする正規化ルーチンが、以下で記述されるように必要となる。
【０００８】 本発明は、一般に利用可能な断層撮影機器（磁気共鳴（ＭＲ），コンピュータ
断層撮影（ＣＴ），（ＰＥＴ）上での流量不均一性の評定を可能にする新しい非
侵襲的な方法を記述し、検証する。さらに、該技術は、代謝パラメータの間接的
評定をも可能にする。 最後に、該技術は、虚血のような脳疾患における疾病進行に関して高い予測能
力をもち、かくして新規療法の効力の迅速な評定のための手段を提供する。
【０００９】 発明の説明 本発明の目的は、断層撮影データから人間のような哺乳動物の器官または組織
の一部分の血液動態指数を決定する方法を提供することにある。
【００１０】 血液動態指数というのは、通過時間の分布及びこの分布を特徴づけするパラメ
ータ、前記分布の基準分布からのかたよりを特徴づけるパラメータといったよう
な前記分布から得られた定量的血液動態パラメータ、ならびに、毛細血管組織流
量の動態学についての有意なその他の指数といったような指数のことである。
【００１１】 本発明のさらなる目的は、同定された腫瘍タイプの腫瘍を有するものといった
認識された疾病または条件を有する器官についてまたは正常な器官（例えば脳）
について発見された予め定められた分布と相対的流量の分布の比較を容易にする
ことにある。
【００１２】 本発明のさらにもう１つの目的は、１つの器官の３Ｄ画素についての上述の比
較を容易にすることにある。 本発明のさらにもう１つの目的は、既知の毛細血管透過性をもつ物質の関連す
る抽出に基づいて絶対的流量分布の定量化を提供することにある。 本発明のさらにもう１つの目的は、人間の脳組織に適用できるような形で上述
の方法を提供することにある。
【００１３】 かくして、本発明は、哺乳動物の器官または組織の一部分の血液動態指数を決
定する方法において、 ａ）組織内で実質的に血管内であるトレーサの一用量を前記哺乳動物に対しボ
ーラス注入する間及びその後に、該器官または組織の一部分に関係する時系列断
層撮影データを決定する段階、 ｂ）該時系列断層撮影データから器官または組織の動脈内トレーサ濃度を表わ
す時系列濃度データを決定する段階、 ｃ）時系列濃度データを用いた時系列断層撮影データのデコンボリューション
により器官または組織の一部分の剰余関数を決定する段階、及び ｄ）剰余関数の負の勾配から通過時間の分布を決定する段階、 を内含する方法に関する。
【００１４】 剰余関数は、供給管内のトレーサの完全でかつ無限に迅速な入力の後、時間ｔ
が経過した時点で血管組織内に存在するトレーサの割合を特徴づける正規化され
たインパルス応答関数としても理解できる。デコンボリューションのためには、
フーリエ変換、ボックス変換といったような数多くの既知の方法を利用すること
ができるが、好ましくは、特異値分解が使用される。
【００１５】 「断層撮影データ」という語は、本書では、トレーサの濃度を表わすデータと
して、すなわちトレーサの濃度に正比例するかまたは濃度の直接的尺度であるも
のとして理解される。かくして「断層撮影データ」及び「濃度データ」は標準的
に同じ物理的次元をもつ。
【００１６】 この方法から得られた通過時間の分布は、指数がその積分の値によって正規化
される、正規化された血液動態指数の確率密度分布（ＰＤＦ）を決定するために
使用することができる。ＰＤＦから得られる血液動態指数の１つは、決定された
ＰＤＦと予め定められた基準ＰＤＦ例えばコルモゴロフ・スミルノフの検定を使
用することによって得られたＰＤＦの比較から得られたパラメータといったよう
な定量的血液動態パターンであり得る。決定されたＰＤＦと基準の間の比較には
同様に、ＰＤＦの曲線の水平域、曲線下の面積の分布、カットオフ値のいずれか
の側における曲線下の面積の識別も含まれていてよい。
【００１７】 比較に用いられる予め定められたＰＤＦは、正常な器官（例えば脳）または組
織について、又同定された腫瘍タイプの腫瘍をもつものといったような認識され
た疾病または状態をもつ器官について発見されたものであってよい。
【００１８】 さらに、本発明は、 時系列濃度データでの時系列断層撮影データのデコンボリューションによって
器官または組織の一部分のインパルス応答関数を決定する段階、 器官または組織の一部分のインパルス応答関数から相対的組織流量を決定する
段階、 時間との関係における前記時系列濃度データの積分によって、前記時系列濃度
データを正規化する段階、 相対的組織流量及び正規化された時系列濃度データを用いることにより器官ま
たは組織の一部分の正規化された相対的組織流量または正規化された血液量をそ
れぞれ決定する段階、及び 正規化された相対的組織流量または正規化された血液量を、予め定められた変
換係数を用いて組織流量についての絶対値、特に血液流に、換算する段階、 を実施することによって定量的パラメータを得ることができ、 定量的血液動態パラメータが、代謝上の意味をもつものであり、ＰＤＦ及び絶
対組織流量または絶対血液量からそれぞれ決定される方法、にも関する。
【００１９】 この方法から得られた正規化された相対的組織流量は、器官または組織の一部
分の条件の発達を監視するべく同じ哺乳動物の連続的断層撮影走査から決定され
た組織流量を比較するため及び／または異なる個体の組織流量を比較するために
使用することができる。データが正規化されており、このことはすなわちそれら
がいつでも比較できる状態にあることを意味しているため、比較を実施すること
が可能である。
【００２０】 血液量は、平均通過時間（ＭＴＴ）で血流量を割ることによって、即ちボーラ
ストレーサ通過の第１のパスの組織濃度曲線（またはインパルス応答関数）下の
面積として、得られる。
【００２１】 断層撮影データをさまざまな方法から得ることができ、そのうちＭＲＩ及びコ
ンピュータ断層撮影（ＣＴ）が好ましい、ということがわかる。しかしながら一
部の利用分野については、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放射型コ
ンピュータ連動通過時間（ＳＰＥＣＴ）といったその他の方法を使用することが
好ましいかもしれない。
【００２２】 上述の方法はさらに、正規化された相対的組織流量または血液量が同様に、個
々の哺乳動物の体重と注入されたトレーサ用量の間の比率で正規化される段階を
も含んでいてよい。この段階を付加することにより、決定された相対的組織流量
はさらに、注入されたトレーサ用量の量が変更された同じ個々の哺乳動物の時系
列断層撮影からの決定された相対的組織流量と比較可能なものとなる。１つの個
々の哺乳動物について決定された相対的組織流量はさらに、その他の個体につい
て決定された相対的組織流量と比較され得る。
【００２３】 変換係数は、一般に１つの哺乳動物種の成員に対して当該方法のために適用で
きる係数でありうる。 特に、変換係数は、一般に哺乳動物の器官または組織に対し当該方法のために
適用可能な係数であり得る。
【００２４】 特別なケースとして、物質の局部的抽出のために有意なパラメータ（Ｅ）が以
下の段階を更に含む方法によって決定される。 通過時間分布から相対流量（ｆ）の関数として相対流量の不均一性（ｗ（ｆ）
）を計算する段階、 局所的毛細血管透過性についての値（Ｐ）を推定する段階、 局所的毛細血管表面積についての値（Ｓ）を推定する段階、 ｉ）局所的毛細血管透過性（Ｐ）と局所的毛細血管表面積（Ｓ）の積、と ｉｉ）相対流量（ｆ）と相対流量（ｆ）に対する絶対組織流量（Ｆ1）との積
、の間の、負の比率の自然指数関数を１から引いた数を相対流量不均一性（ｗ（
ｆ））に乗じたものの積分値として、前記パラメータ（Ｅ）を計算する段階。
【００２５】 問題の物質は、例えば酸素、グルコースまたはもう１つの重要な細胞代謝物質
であってもよいし、または例えば、治療的効果をもつ薬物またはもう１つの物質
であってもよい。
【００２６】 局所的毛細血管透過性（Ｐ）及び局所的毛細血管表面積（Ｓ）の推定値は、周
知のものであり、対象分野内の標準的な研究作業から見出すことができる。
【００２７】 好ましくは、正規化された相対的組織流量、特に血液量は、同様に、注入され
たトレーサ用量が、トレーサ量と個々の哺乳動物の体重の間の比率である状態で
、正規化されている。
【００２８】 本発明に従った方法のための断層撮影データは好ましくは、磁気共鳴映像を用
いて得られ、さらにこの方法は好ましくは脳の組織に対して適用される。脳組織
については、磁化率コントラスト磁気共鳴映像法を用いて断層撮影データを得る
のが有利であることがわかった。
【００２９】 組織は、腎組織、特に腎実質組織であってよい。 組織はさらに、特に組織が脳組織である場合、腫瘍組織を含みうる。
【００３０】 トレーサは、Ｇｄ−ＤＴＰＡといったようなＧｄ−キレートでありうる。代替
的には、これは超小形酸化鉄粒子（ＵＳＰＩＯ）血管内造影剤でありうる。ＵＳ
ＰＩＤ血管内造影剤は周囲組織にきわめて限定された程度でしか移送されないこ
とから、これが特に好適である。かくして、造影剤は主として血液中に維持され
、かくして結果として得られるＭＲ画像のコントラストは大幅に増強される。こ
のことは、腎組織といったような脳以外の組織において特に有利である。
【００３１】 予め定められた変換係数は哺乳動物種のあらゆる器官または組織のあらゆる部
分について、当該方法のために適用可能な一定の係数でありうる。好ましくは、
予め定められた変換係数は、実験による証拠から強力に示されている哺乳動物種
の脳の組織の全てについて適用可能な一定の係数である。
【００３２】 本発明において使用される上述の断層撮影データには通常器官または組織の一
部分の切片の、小領域に関する情報が含まれており、血液動態指数は前記小領域
の少なくとも実質的部分について決定される。小領域のデータは、（切片のグレ
ースケール画像またはカラー画像として）画素値として図形的に表現され得、断
層撮影データから決定された定量的血液動態パラメータも同様に、前記小領域の
１つに関する定量的血液動態パラメータを各々表わす複数の画素に細分された画
像としても表現されうる。
【００３３】 本発明はさらに、本発明に従った上述の方法のうちの単数または複数のものに
従った器官または組織の一部分に関する時系列断層撮影データの処理システムに
おいて、決定された血液動態指数の少なくとも一部を表わす出力を生成するため
の手段をもつコンピュータ上に常駐するシステムにも関する。
【００３４】 本発明はさらに、上述のような本発明に従った方法のうちの単数または複数の
方法によって得られた哺乳動物の器官または組織の一部分の血液動態指数を用い
てこの器官または組織の一部分に対する薬物または物質の効力を評価するための
方法にも関する。この用途には、先行パラグラフで記述されたようなコンピュー
タ上に常駐するシステムを使用すると有利である。
【００３５】 本発明はさらに、上述の本発明にかかる方法のうち一個または複数の方法によ
り血液動態指数を決定する段階を含む、生きた哺乳動物体内の器官または組織の
一部分への血管供給が不充分となった時点でまたはその期間中に該哺乳動物体内
の器官または組織の一部分の回復尤度についての情報を得る方法にも関する。
【００３６】 本発明はさらに、上述の本発明にかかる方法のうち一個または複数の方法によ
り血液動態指数を決定する段階を含む、生きた哺乳動物体内の器官または組織の
一部分に影響を及ぼす該器官または組織の一部分の慢性的または新生の疾患プロ
セスの進行の尤度についての情報を得る方法にも関する。
【００３７】 本発明はさらに、上述の本発明にかかる方法のうち一個または複数の方法によ
り血液動態指数を決定する段階を含む、生きた哺乳動物体内の器官または組織の
一部分への血管供給が不充分となった時点でまたはその期間中に該哺乳動物体内
の器官または組織の一部分の関連療法間の弁別のための関連情報を得る方法に関
する。
【００３８】 本発明はさらに、上述の本発明にかかる方法のうち一個または複数の方法によ
り血液動態指数を決定する段階を含む、生きた哺乳動物体内の器官または組織の
一部分の慢性または新生物疾患を発見した時点でその器官または組織の一部分の
関連療法を弁別するための関連情報を得る方法にも関する。
【００３９】 さらに本発明は、前記情報と類似の要領でその情報が得られてきた個々の哺乳
動物または哺乳動物グループのための治療スケジュールの弁別において使用する
基準表を作成することを目的とした、上述の本発明にかかる方法のうちの一個ま
たは複数の方法を用いて得られた情報の使用に関する。
【００４０】 本発明に従った方法において使用するための断層撮影データを実行するための
機器は、この方法が日常的な患者管理において適用されうるかぎりにおいて利用
可能な一般的な標準機器である。さらに、決定は、健康な人ならびに例えば昏睡
状態にある患者といったような重症患者の両方のために容易かつ迅速に行なうこ
とができる。該方法は、疾病の考えられるさらなる進行の診断及び評価のために
使用でき、かくして適切な治療スケジュールを適用することが可能となる。
【００４１】 本発明は、生物学的システムまたは技術的システムのいずれにおいてであれ、
トレーサ全般の外部検出を用いた通過時間，速度または流量の不均一性の検出と
関連して有用である。当該技術は、数多くの疾病の診断及び研究、ならびにこれ
らの疾病の療法の開発及びその後の監視において応用することができる。その例
としては、以下のものがある。
【００４２】 （ｉ） 血液供給の改変に起因して組織流量動態学ひいては器官の流量不均一
性が改変される疾病、例えば心筋梗塞、急性卒中、頭部外傷、クモ膜出血、片頭
痛、頸動脈狭窄症、痴呆の診断及び治療。
【００４３】 特に、該方法は、心筋梗塞または脳梗塞の急性段階における不均一性の測定に
基づくその後の組織損傷の予測／評定、不均一性測定による疾病のその後の進行
に関する予測に基づくこれらの疾病における薬物の効力評価、及び流量または通
過時間不均一性及びそれに付随する疾病改善上のリスクについての予備知識に基
づく治療の計画化と関連して使用することができる。
【００４４】 （ｉｉ） 正常な流量または通過時間不均一性を混乱させるようにいずれかの
器官または病的組織内の血管アーキテクチャを改変するかまたはこれと干渉する
ような疾病、例えば、（ａ）不規則な血管の無作為形成のため、不規則な血管通
路の通過に起因する流量及び通過時間時間の不均一性の増大がひき起こされる、
腫瘍による血管形成（新しい血管の形成）；（ｂ）血管症、すなわち、正常な血
管壁アーキテクチャが分断され、血液またはトレーサ分子の通過ひいてはその流
量不均一性が改変される病気。例えば膠原血管病（全身性エリテマトーデス、慢
性関節リウマチ、その他の結合組織の障害）、脈管炎（巨細胞動脈炎、リウマチ
性多筋痛）、糖尿病における細小血管障害及び大血管障害、高血圧に起因する血
管障害；（ｃ）器官（肝臓、腎臓、心臓、脳）全般の慢性または変性プロセスに
起因する血管アーキテクチャの変化、の診断、研究及び治療。
【００４５】 特に、該方法は、不均一性測定に基づく疾病段階（例えば、腫瘍の進行度、高
血圧症または急性腎不全における腎求心性細動脈内の異常トーンの程度、変性腎
疾患における糸球体毛細血管構造内の変化の程度）の評定、不均一性測定の定量
化に基づくこれらの疾病における薬物の効力の評価（例えば抗血管形成治療）、
及び流量または通過時間の不均一性及び付随する疾病改善上のリスクについての
予備知識に基づく治療の計画化に関連して使用することができる。その他の器官
移植に関連して、器官の血管系の容量及び血管供給を知ることは、一般にきわめ
て価値あることである。
【００４６】 （ｉｉｉ） 診断または治療の一部としての正常なまたは病的組織内の溶質の
抽出研究。該技術は、（特定の溶質の毛細血管透過性があれば）、一定の与えら
れた器官に対し適用されて、溶質の領域的抽出を提供することができる。その例
としては、正常なまたは病的な脳、例えば急性または慢性虚血、痴呆、パーキン
ソン病における酸素、グルコースまたは医薬品の摂取の研究がある。
【００４７】 従って、本発明は、哺乳動物の器官または組織内の血液動態変化に関する１つ
の条件の同定、疾病の診断、疾病の治療または予防、疾病の監視、及び薬学的に
活性な薬物のスクリーニングのための方法に関する。該方法には、本書に記述さ
れているような組織流量の決定の利用が関与している。
【００４８】 発明に従った好ましい方法の詳細な説明 該方法は、器官内で主として血管内にとどまる造影剤またはトレーサの高速ボ
ーラス注入中に収集された動的な断層撮影画像から、正規化された相対的または
絶対的組織血流量、血液量、及び絶対血液平均通過時間のマップを生成する。
【００４９】 「血液量」というのは、組織容積あたりのトレーサまたは造影剤分布容積のこ
とである。分布容積が全血液量よりも小さい（例えば血漿のみの）場合、絶対血
液容積への変換は、例えばヘマトクリット値といったような領域別分布容積特性
の知識または本明細書内で提示されているような独立した技術（例えば陽電子放
射断層撮影）によるその他の正規化によって達成できると理解される。同様にし
て、「血流量」というのは、血流量への上述の変換方法を用いた、単位時間あた
りかつ組織容積あたりのトレーサまたは造影剤分布容積の流量を意味する。最後
に「通過時間」というのは、そこへの到着が動脈入力測定から定義づけられる画
像素子をトレーサまたは造影剤が横断するのにかかる時間を意味する。
【００５０】 さらに、該方法は、絶対値でかまたは平均値との関係において、流量及び平均
通過時間の分布を決定する。該方法はさらに、（ｉ）正常な組織（ここでは脳）
のものに対する相対的流量分布の比較または（ｉｉ）既知の毛細血管透過性をも
つ物質の付随する抽出という形での絶対流量分布の定量化を可能にする。
【００５１】 一部の断層撮影映像技術の分解能では、血管の寸法は非常に小さいため、非侵
襲的には動脈トレーサの濃度レベルを正確に決定できない。その代り、組織に対
する動脈入力曲線の純粋な形状を特徴づけするために、部分的に組織、部分的に
血管を含む画像要素を使用しなければならない。このような場合、流量及び容積
の絶対値は発見できないので、従って、（ａ）単一の被験者における一連の測定
の比較、（ｂ）被験者間の比較及び（ｃ）脳の磁化率ＭＲＩの場合の絶対的定量
化を可能にする、正規化ルーチンについて、以下で記述する。
【００５２】 概要 当該技術は以下の段階から成る。 Ａ．時間の関数としての造影剤の濃度を表わす画像への断層撮影画像の変換。 Ｂ．画像データから相対的または絶対的（すなわち上述の変換後の断層撮影画
像のものと同一の単位での）動脈トレーサ濃度の識別。 Ｃ．相対的動脈トレーサ濃度の場合、体重１ｋｇあたりの注入された造影剤の
用量に対する動脈入力面積の正規化。 Ｄ．組織トレーサ曲線を遅延に対して最適補正すること。
【００５３】 Ｅ．各画像素子の中の動脈トレーサ濃度による組織濃度時間曲線のデコンボリ
ューションによる、 （ｉ）絶対的または相対的組織血流量、 （ｉｉ）組織インパルス応答関数、の決定。 Ｆ．組織第１パス濃度曲線より下の面積を決定することによる組織血液量の決
定。
【００５４】 Ｇ．組織血液量−血流量比による組織平均通過時間の決定。 Ｈ．脳組織内のＧｄ−キレートを用いたＭＲ磁化率コントラスト映像法の場合
、予め定められた定数による絶対血流量及び血液量への変換、 Ｉ．Ｅで決定された剰余関数（正規化されたインパルス応答関数）からの各画
像素子内の流量または通過時間の分布の決定、 Ｊ．正常な器官（ここでは脳）について発見された予め定められた分布に対す
る相対的流量分布の比較。
【００５５】 Ｋ．画像化が、微小血管重みづけを伴うＭＲ映像法を用いて行なわれる場合ま
たは微小血管容積が総血液量からその他の形で推論されうる場合の、特定の毛細
血管透過性をもつ一定の与えられた溶質の抽出分画の形での流量分布の定量化。
【００５６】 １．断層撮影データのトレーサ濃度画像への変換 該方法及び付随するソフトウェアは、トレーサ注入がトレーサ到着時点で線形
的または対数的のいずれの要領で基線から信号強度を変化させるかに応じて、さ
まざまな様相を取り扱う。特定された１つのオプションでは、トレーサボーラス
注入中に収集された断層撮影画像は、測定時点が等しい時間的間隔におかれた状
態で、１つの時間関数として濃度へと変換される。
【００５７】 １．１ （標準的に脳内で収集された）横方向緩和時間（Ｔ2またはＴ2 -）
に向けて重みづけされたＭＲ画像の場合、１つの時間関数としての組織濃度，Ｃ t （ｔ）は一般的に以下の式から求められる。
【００５８】
【数１】 なお式中、Ｓ（ｔ0）は、トレーサの到着に至るまでの信号強度の平均として
形成されるコントラスト注入の前の信号強度であり、Ｓ（ｔ）は時間ｔにおける
信号強度であり、ＴＥはシーケンス内で用いられるエコー時間である。ここでｋ
は、組織及び造影剤に特徴的な１つの定数である。
【００５９】 １．２ （標準的に心臓内の血管内トレーサについて収集された）縦方向緩
和時間（Ｔ1）画像に向けて重みづけされたＭＲ画像の場合、濃度は、信号強度
が変化するにつれての縦方向緩和速度の変化△Ｒ1によって直接評定される。
【００６０】
【数２】 なお式中、
【外１】 は、利用された造影剤の緩和度である。
【００６１】 １．３ コンピュータ連動型断層撮影（ＣＴ）画像の場合、濃度は、ハウン
スフィールド単位で測定された画像強度の変化ΔＨによって評定される。
【００６２】
【数３】 なお式中
【外２】 は、造影剤の特徴的Ｘ線吸光係数である。
【００６３】 ２．動脈血管の識別 画像中の動脈血管を識別するために、アルゴリズムは、まずこのプロセスを誘
導する画像を生成する（２，ａ）かまたは、組織流量の計算に直接着手する（２
，ｂ）という選択肢を提供している。
【００６４】 ２ａ．１つのオプションによってそのように特定された場合、各々の画像素
子の濃度時間曲線は、 （ａ）トレーサ到着時間 （ｂ）第１のパスより下の面積（この数量は、局所的血液量に正比例する）、 を決定するべく、可視的トレーサ再循環が発生する（再循環はユーザーによっ
て特定される）までの時間的間隔全体にわたり、（フレッチャーアルゴリズムを
用いた）非線形最小２乗回帰によりガンマ変量関数に適合される。
【００６５】 これら２つの数量は、浮動小数点２進画像ファイルとして記憶され、各画像の
画素がそれぞれ数量（ａ）及び（ｂ）に対応する１つの画像としての視覚化を可
能にする。このとき、１本の動脈が、 （ａ）解剖学的な位置、 （ｂ）組織内の到着との関係における早期トレーサ到着、 （ｃ）第１のパスより下の大きな面積（これは３Ｄ画素内に大きな血液量ひい
ては血管容積の大きな部分が含まれていることに対応する）、 によりこれらの画像内で視覚的に識別される。
【００６６】 ２ｂ．単一画素の時間的経過の視覚化を可能にする手段内の１つの時間関数
としてトレーサ濃度を観察することにより、動脈レベルを識別することができる
。
【００６７】 動脈入力関数を識別した時点で、対応する信号強度時間曲線が、ＡＳＣＩＩフ
ァイルの形で以下のプログラムに供給される。
【００６８】 ３．連続測定値の比較を可能にするための動脈入力の正規化 動脈濃度が、組織濃度単位でわかっていない場合、アルゴリズムには、同じ被
験者または動物における連続的検査における相対的組織血流量及び組織血液量の
比較を可能にするための方法が含まれている。これを達成するためには（上述の
ガンマ変量適合によって決定されるような）動脈入力関数の面積が、以下のデコ
ンボリューションに先立ち体重あたりで正規化された注入済み用量（ミリモル単
位）に等しくセットされる。同様にして、その後に続く血液量測定値は、上述の
用量補正された動脈入力面積で除される。
【００６９】 ４．血液量の決定 既知のトレーサ反応速度原理を用いて、３で決定された動脈入力面積に正規化
された、注入済みトレーサまたは造影剤の第１のパス（例えば例１中の図２を参
照）に対応する組織濃度時間曲線の下の面積として、相対的血液量が決定される
。この面積は、直接的数値積分及びガンマ変量適合の両方によって決定される（
第２項参照）。
【００７０】 ５．血流量及び平均通過時間の決定 組織流量Ｆｔは、以下の式の解として決定される。
【数４】 なお式中、
【外３】 はコンボリューションを表わし、Ｃa（ｔ）は、１つの時間関数としての動脈
濃度であり、Ｒ（ｔ）は単位インパルス入力後の時点ｔにおいて、血管系内にな
おも存在する粒子の割合を表現する剰余関数である。 平均通過時間（ＭＴＴ）は、血液量（Ｖ）及び中央容積定理Ｆｔから得られる
。
【００７１】
【数５】 組織及び動脈濃度が等間隔の時点ｔ1，ｔ2＝ｔ1＋△ｔ1…，ｔNで測定された
ものとして、式４は、行列方程式として以下のように定式化し直すことができる
。
【００７２】
【数６】 該式は、（行列要素に対しシンプソンの法則を適用した後（Ｏｓｔｅｒｇａａ
ｒｄ １９９６ｂ））（断層撮影画像に典型的な実験上の雑音を抑制するべく（
信号対雑音比は約１０）最大値の２０％に対角固有値のカットオフを伴って、特
異値分解（ＳＶＤ）により各画素内のＦｔ・Ｒ（ｔ）について解かれる。２０％
の雑音カットオフはユーザーが特定するものである。より高い信号対雑音比（Ｓ
ＮＲ）または特定のＳＮＲ特性の場合、切り捨てを最適化するためにモンテカル
ロシミュレーションスキームが提供される（Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ １９９６ｂ
）。
【００７３】 アルゴリズムは、２ａにおいて適合された遅延分だけ一定の与えられた画素内
の組織曲線をシフトさせることによりデコンボリューションに先立つトレーサ到
着遅延の独立した補正を可能にし、かくして、動脈入力曲線と比べた組織曲線の
単純な遅延に起因する流速の偏りを低減させる（ｓｔｅｒｇａａｒｄ １９９６
ａ）。
【００７４】 該アルゴリズムは以下の数量を計算し、これらをデジタル浮動小数点画像とし
て記憶する。 （ａ）（第２ａ及び４項で決定されるような）組織血液量。 （ｂ）（第４項で、トレーサの再循環までの単純数値積分によって決定される
ような）組織血液量。 （ｃ）剰余関数応答Ｒ（ｔ）のＦの面積として決定される血液平均通過時間。
【００７５】 （ｄ）第５項でインパルス応答関数（Ｆｔ・Ｒ（ｔ））の最大値によって決定
されるような相対または絶対組織流量。 ここで相対流量Ｆｒは、絶対動脈流量値を決定できない場合の絶対流量に対し
（相対流量の数値化された画像全体を通して同じ係数により）正比例する値を意
味する。ここでも又絶対数量は、動脈濃度が組織濃度データ単位で知られている
場合を基準としている。
【００７６】 （ｅ）（ｂ）で測定された血液量を（ｃ）で決定されたＭＴＴで除したものを
用いて、式５によって決定されるような相対または絶対組織流量。 ここで相対流量は、絶対動脈流量値を決定できない場合の絶対流量に対し（相
対流量の数値化された画像全体を通して同じ係数により）正比例する値を意味す
る。上述の通り、絶対流量は、動脈濃度が組織データユニットで既知の場合を基
準としている。
【００７７】 （ｆ）組織血液量（ｂ）を組織流量（ｄ）で除したものとして決定されたＭＴ
Ｔ（式５）。 （ｇ）組織剰余関数、Ｒ（ｔ）。 （ｈ）組織濃度時間曲線に対する式４の適合度Ｘ2。
【００７８】 ６．絶対的定量化 Ｇｄ−キレート及び動的Ｔ2加重磁化率造影剤値を用いた脳血流量（ＣＢＦ；
ｍｌ／１００ｍｌ／分）または脳内血液量（ＣＢＶ；ｍｌ／１００ｍｌ）測定の
絶対的定量化を可能にするため、以下のように値が決定される。
【００７９】 ＣＢＦ＝０．８７・Ｂ0・Ｆｒ（ヒト） ＣＢＶ＝０．８７・Ｂ0・Ｖｒ（ヒト） ＣＢＦ＝１．０９・Ｂ0・Ｆｒ（ブタのデータ） ＣＢＶ＝１．０９・Ｂ0・Ｖｒ（ブタのデータ） なおここで、Ｂ0は、テスラ単位の、磁石の磁場の強さであり、Ｖｒ及びＦｒ
はそれぞれ、インパルス応答高さ及び組織曲線面積が動脈入力面積について適切
に補正されている、第４項及び第５項に記述されている通りの相対容積及び流量
である。
【００８０】 ７．通過時間分布の決定 組織通過時間分布ｈ（ｔ）を決定するためには、Ｒ（ｔ）曲線上の先行点及び
後続点を結ぶ直線勾配の平均として各点において、組織剰余関数の負の勾配が決
定される（式２１及び式２２を参照のこと）。
【００８１】 特殊ケース ７ａ． １つの勾配しか定義できないＲ（ｔ）の最初の点では、Ｒ（ｔ）の
最初の及び第２の測定値を結ぶ直線の勾配が選ばれる。 ７ｂ． 雑音のせいで、２つの点の間のＲ（ｔ）が時間の関数として一定か
または減少のいずれかからはずれる場合、勾配はゼロに設定される。
【００８２】 時間軸が平均通過時間に正規化された状態で、結果として得られた曲線は、例
２に例示されている（Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ １９９８ａ）。
【００８３】 ８．相対流量分布の決定 明細書の残りの部分では、相対流量は、いずれかの絶対的な流量定量化とは無
関係な平均流量の確定的な一部分、すなわち無次元の数量を意味している。
【００８４】 毛細血管通路の長さが等しいものと仮定して、通過時間分布は、以下の関係式
により、相対流量ｆ（すなわち分布の平均が１となるように正規化された流量）
の分布ｗ（ｆ）へと変換され得る。
【００８５】
【数７】 〔なお式中、Ｖは、付随する血液量（ＶとＦ1の単位はここで、式９における
正規化に起因して任意でありうる）である〕、ひいては、
【００８６】
【数８】 〔なお式中、ｔは上述の分布内の一定の与えられた通過時間であり、ｈ（ｔ）
はＲ（ｔ）の対応する負の勾配であり、ｄｔは、測定値の時間分解能（ひいては
Ｒ（ｔ））により得られる〕。
【００８７】 最終的には、結果として得られた曲線ｗ（ｆ）が確率密度関数（ＰＤＦ）であ
ること、すなわち、面積が１でかつ平均値１を有すること（すなわち総流量に対
する相対値を意味する）、すなわち、
【００８８】
【数９】 が必要とされる。
【００８９】 このことは、上述のｗ（ｆ）及びｆの式を数値積分し、各段階でｆ及びｗ（ｆ
）を先行する積分値で除する反復によって達成される。
【００９０】 ９．異常な流量分布の決定 結果として得られる相対流量分布は、正常な組織について以前に決定された予
め定義された相対流量値において、その値を決定するため、線形補間により計算
し直される（例３中の図１３ｂ）。 値は次のとおりである。
【００９１】
【表１】 各々の画像素子において、ノンパラメトリックコルモゴロフ・スミルノフ（Ｋ
Ｓ）検定を用いて、分布をこの標準曲線と比較した。
【００９２】 プログラムは以下のもののデジタル化された画像を返す。 ８ａ．正規分布からの乖離の定量的尺度としてのＫＳ確率Ｐ． ８ｂ．表１中の予め定義された値ｆにおけるｗ（ｆ）の値を含む２０の画像。 ８ｃ．特定されたオプションでは、相対通過時間分布の対応する比較が（例３
中の図１３ａ内の曲線を用いて）行なわれ、通過時間または相対通過時間が表示
されている。
【００９３】 １０．流量不均一性及び溶質抽出の絶対的定量化 特定されたオプションでは、磁化率コントラストＭＲ映像法のため、プログラ
ムは、相対流量不均一性ｗ（ｆ）を絶対流量推定値（第５項参照）を組合わせて
ｍｌ／１００ｍｌ／分単位の絶対流量分布を計算する。さらに、微小血管重みづ
け（例えば例１またはＯｓｔｅｒｇａａｒｄ １９９８ｃに実証されているよう
なもの）及び対象とする器官の微小血管寸法についての表の値（脳の毛細血管に
ついては、例えば直径８μｍ，長さ１２０μｍ）を用いて、血液量は毛細血管表
面積Ｓへと変換される。（文献の値によって与えられているような）毛細血管透
過性Ｐをもつ物質の局所的抽出Ｅは、このとき、以下の式により与えられる。
【００９４】
【数１０】 この数量は、Ｐの特定値に基づき、別々の画像として視覚化される。断層撮影
画像が特定的微小血管重みづけを有していない場合、Ｓは、関連する器官につい
ての微小血管寸法及び分画を表現する文献値により血液量から推論することがで
きる。
【００９５】 例１ ＭＲＩボーラス追跡によって測定された絶対的な脳の血流量及び血液量：Ｐ
ＥＴ値との比較
【００９６】 例の要約 脳血流量（ＣＢＦ）を、造影剤ボーラス通過の磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）によ
って決定し、結果を、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）で得たものと比較した。６
頭のブタを炭酸ガス正常状態及び高炭酸ガス条件下でＭＲＩ及びＰＥＴによって
検査した。投与正規化及び経験的定数φGdの導入の後、ＭＲＩから絶対領域別Ｃ
ＢＦを計算した。ＭＲＩによるＣＢＦ測定値の空間的分解能及び信号対雑音比は
、Ｈ2 15Ｏ−ＰＥＴプロトコルの場合よりも優れていた。この正規化定数を用い
て得られたＭＲＩ，脳血液量（ＣＢＶ）推定値は、Ｃ15Ｏ−ＰＥＴ ＣＢＶ値と
充分に相関していた。しかしながら、ＰＥＴ ＣＢＶ値は、絶対ＭＲＩ ＣＢＶ
値よりも約２．５倍大きく、ＭＲＩの小さな血管に対する仮想上の感度を裏づけ
た。
【００９７】 背景 磁化率造影剤のボーラス通過の高速磁気共鳴映像法は、領域別脳血液量（ＣＢ
Ｖ，「灌流」）を評定するための重要な手段となっている（Ｒｏｓｅｎ ｅｔ
ａｌ．， １９９０；Ｒｏｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， １９９１）。この技術は、
脳の病気特に卒中（Ｓｏｒｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９９６）及びＣＮＳ腫
瘍（Ａｒｏｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９９４）の或る種の血液動態的変化の評価
において広く受け入れられてきた。
【００９８】 コントラスト用ボーラスの通過から決定される脳血流量（ＣＢＦ）に関しては
、固有の理論的問題のため、ＭＲＩによりＣＢＦを高い信頼性で測定できるか否
かについての不確実性が存在してきた（Ｌａｓｓｅｎ， １９８４；Ｗｅｉｓｓ
ｋｏｆｆ，１９９３）。最近の結果は、正常な人間における動的スピンエコー（
ＳＥ）エコープラナーイメージング（ＥＰＩ）によって測定された平均灰白質：
白質流量比が年齢を一致させた被験者のＣＢＦについてのＰＴＦ二関する文献で
得られている比率と類似していたという点で、ＣＢＦの測定にＭＲＩを使用する
ことができるということを示している（Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ．，
１９９６ａ：Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ．， １９９６ｂ）。ボーラ
ス技術は、一定の与えられた被験者の中での相対ＣＢＦ値を生み出すことしかで
きなかった。この報告書で、我々は、ＭＲＩを用いて絶対ＣＢＦを決定するため
の手順を提供している。我々は、高炭酸ガス血症の動物におけるＰＥＴ（15Ｏ）
水クリアランス法の結果とＣＢＦ値を比較した。我々は同様に、我々のアプロー
チによりＭＲＩで測定された定量的ＣＢＶと、血管容積のＰＥＴ〔15Ｏ）ＣＯ推
定値を比較して、ＭＲＩ ＣＢＶ測定値の微小血管についての感度も研究した。
【００９９】 理論 ＭＲＩ ＣＢＦ測定値 非拡散性トレーサのＭＲ映像法によるＣＢＦの測定方法についての詳細な考察
は、他のところで提供されている（Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ．， １
９９６ｂ）。簡単に言うと、一定の与えられた対象容積（ＶＯＩ）の中の血管内
造影剤の濃度Ｃｖｏｔ（ｔ）は、以下のように表現することができる。
【０１００】
【数１１】 なお式中Ｃａ（ｔ）は動脈入力であり、Ｆは組織血流量であり、Ｒ（ｔ）は血
管剰余関数すなわち、その供給管内のトレーサの単位インパルスの注入から時間
ｔの経過後におけるＶＯＩの血管床内に存在するトレーサ分画である。剰余関数
を未知の変数として扱うことにより、このアプローチは、Ｌａｓｓｅｎ（１９８
４）及びＷｅｉｓｋｏｆｆ ｅｔ ａｌ．（１９９４）によって指摘されたＣＢ
Ｆ測定値について血管内トレーサを使用することのもつ問題点を回避している。
組織及び動脈濃度が等間隔の時点ｔ1で測定されると仮定すると、ｔ2＝ｔ1＋Δ
ｔ1……ｔNであり、この式は行列方程式、
【０１０１】
【数１２】 として定式化しなおし、線形代数からのアルゴリズムによりＣＢＦ・Ｒ（ｔ）
について解くことができる。Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ．， （１９９
６ａ）は、特異値分解（ＳＶＤ）を用いることにより、Ｒ（ｔ）及びＣＢＦを、
Ｆにある血管構造及び容積とは無関係に、優れた精度で、現行の臨床的ＭＲ映像
法プロトコルで得ることのできるものと同等の生の画像信号対雑音比（ＳＮＲ）
で決定することができる。
【０１０２】 ＭＲＩ ＣＢＶ測定 コントラストボーラスの間の濃度時間曲線によりＦの面積を数値積分すること
により、血管容積を決定した（Ｓｔｅｗａｒｔ，１９８４）。
【０１０３】
【数１３】 この研究で使用された磁化率コントラスト測定を用いて直ちに絶対トレーサ濃
度を利用することはできない（以下参照）。しかしながら、ＣＢＦ及びＣＢＶは
同じ任意の濃度単位から得られることから、以下にみられる真の絶対ＣＢＦを生
み出す経験的定数は、絶対ＣＢＶ値も同様に提供することになる。
【０１０４】 ＰＥＴ ＣＢＦ測定。 拡散性トレーサの局所性摂取は、Ｏｈｔａ ｅｔ ａｌ（１９９６）により導
入された以下の式によって記述される。
【０１０５】
【数１４】 なおここで、仮定上、Ｋ1は自由に拡散できるトレーサについてのＣＢＦであ
りｋ2＝Ｋ1／Ｖeであり、この式中Ｖeはトレーサの分配容積である。Ｖ0は、組
織内のトレーサについての血管分布容積である。
【０１０６】 材料と方法 動物の準備及び実験プロトコル 体重３８〜４５ｋｇの田舎育ちのヨークシャ種雌ブタ６頭を実験で使用した。
実験に先立ち、ブタを、自然採光条件を備えたサーモスタット制御された（２０
℃）動物コロニー内のストールに１頭ずつ収容した。ブタは、自由に水を飲むこ
とができるようになっていたが、実験に先立つ２４時間は食物が与えられなかっ
た。該プロジェクトは、デンマーク全国動物研究倫理委員会によって承認された
ものである。ブタを当初０．２５ｍ／ｋｇのミダゾラム（２．５ｍｇ／ｍｌ）と
ケタミンＨＣｌ（２５ｍｇ／ｍｌ）混合物の筋内注射によって鎮静した。その後
、耳静脈中にカテーテルを設置した。付加的なミダゾラム／ケタミン混合物（０
．２５ｍｌ／ｋｇ）の静脈内注射の後、ブタに挿管を施し、０．５ｍｌ／ｋｇ／
時のミダゾラム／ケタミン混合物及び０．１ｍｇ／ｋｇ／時のパンクロニウムの
連続的輸注により実験全体にわたり麻酔を維持して人工的に換気した（Ｅｎｇｓ
ｔｒｏｍ， スエーデン）。留置型の大腿動脈及び静脈カテーテル（Ａｖａｎｔ
ｉ（登録商標）サイズ４Ｆ−７Ｆ）を外科的に設置した。実験全体を通して、静
脈内で、等張食塩水（約１００ｍｌ／時）及び５％のグルコース（約２０ｍｌ／
時）の点滴を投与した。ＰＥＴ実験を通して、体温、血圧、心拍数、及び呼気Ｃ
Ｏ2レベルを連続的に監視し（Ｋｉｖｅｘ， Ｂａｌｌｅｒｕｐ， デンマーク
）、動脈血標本を採取し、血液ガス及び全血酸−塩基パラメータを監視するべく
規則的間隔で分析を行った（ＡＢＬ ３００，Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ， Ｃｏｐ
ｅｎｈａｇｅｎ）。ＭＲスキャナ内で、呼息ＣＯ2を連続的に監視した（Ｄａｔ
ｅｘ Ｃａｐｉｎｔｅｃ ２０００）。呼吸速度及び１回呼吸量を減少させるこ
とによって、高炭酸ガス血症を誘発した。動物を１時間定常なＰａＣＯ2レベル
まで平衡化させた。実験の終りで、麻酔をかけたブタをデンマーク動物実験倫理
委員会の規則に従って屠殺した。
【０１０７】 ＭＲＩ画像化プロトコル 画像化は、ＧＥ Ｓｉｇｎａ Ｈｏｒｉｚｏｎ １．０Ｔｅｓｌａ イメージ
ャ（ＧＥ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｅｕｒｏｐｅ） を用いて実施
した。サジタルスカウトの後、ＭＲ及びＰＥＴデータを後に同時重ね合せする目
的で、Ｔ1重みづけされた３Ｄ勾配エコーシーケンス（反復時間−ＴＲ＝８ｍｓ
，エコー時間−ＴＥ＝１．５ｍｓ，２０℃のフリップ角度）を収集した。ボーラ
ス通過の動的画像化のため、注入の３０秒前に始めて、スピンエコー（ＴＲ＝１
００ｍｓ，ＴＥ＝７５ｍｓ）単一ショットエコープラナーイメージング（ＥＰＩ
）を実施した。１４×１４ｃｍの冠状有効視野（ＦＯＶ）で６４×６４の収集マ
トリクスを使用し、２．２×２．２ｍｍ2の平面内分解能をもたらした。薄片厚
みは６ｍｍであった。
【０１０８】 全ての実験において、１５〜２０ｍｌ／秒の速度で、手で０．２ｍｍｏｌ／ｋ
ｇのＧｏｄｏｄｉａｍｉｄｅ（ＯＭＮＩＳＣＡＮ（登録商標），Ｎｙｃｏｍｅｄ
Ｉｍａｇｉｎｇ， Ｏｓｌｏ， Ｎｏｒｗａｙ）のボーラス注入を行なった。
最初の投与に先立ち、０．０５ｍｍｏｌ／ｋｇの予備投与を行い、血液Ｔ1の変
化による系統的効果を回避した。
【０１０９】 ＭＲＩ 画像分析 我々は、組織及び動脈トレーサのレベルを決定するのに、常磁性造影剤（Ｖｉ
ｌｌｒｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８８）の区画化から生じる磁化率コント
ラストを使用した。我々は、以下の式に従って、組織及び動脈トレーサの時間濃
度曲線Ｃ（ｔ）を決定するべく、横方向緩和速度の変化△Ｒ２と常磁性造影剤濃
度の間の線形関係を仮定した（Ｗｅｉｓｓｋｏｆｆ ｅｔ ａｌ．， １９９４
）。
【０１１０】
【数１５】 なお式中、Ｓ（０）及びＳ（ｔ）は、それぞれ基線及び時間ｔにおける信号強
度である。ここで我々がＴ1をボーラス注入中変わらないものと仮定したことを
指摘しておく。この式が絶対濃度を提供しないということに留意されたい。我々
のアプローチでは、我々は、磁化率コントラスト単位で表わしたＭＲ流速がＰＥ
Ｔにより測定された絶対流速と等しくなることを要求することによって、磁化率
コントラスト及びトレーサ濃度間の関係を固定した。結果として得られた比例定
数φＧｄは、ＣＢＦ及びＣＢＶの両方のＭＲ測定値を絶対値に較正するのに使用
される。
【０１１１】 コントラスト注入の後に△Ｒ２の早期かつ大型（灰白質及び白質のものの３〜
１０倍）増大を示す大きい供給用血管（標準的には中大脳動脈）を含む画素から
、各動物において動脈濃度を決定した。この方法は以前に、スピンエコーＥＰＩ
技術を用いて画像化されたときこの研究で使用された磁化率造影剤について実際
の動脈レベルを密に反映するものであることが実証されている（Ｐｏｒｋｋａ
ｅｔ ａｌ．， １９９１）。動脈入力曲線の積分された面積は、各々の測定に
おいて、動物内または動物間での比較のため、注入されたコントラスト投与（体
重１ｋｇあたりのｍＭ単位）に正規化された。
【０１１２】 式１２からＣＢＦを決定するため、動脈入力値が雑音レベル（通常約１５秒）
を上回った測定範囲にわたり、デコンボリューションを行なった。デコンボリュ
ーションは、３×３均等平滑化カーネルによる生の画像データの平滑化の後に行
われた。デコンボリューションを受けた応答曲線の最大値は、ＣＢＦに正比例す
るものと仮定された。ＣＢＶは、ボーラスがトレーサ再循環に到達した時点から
の濃度時間曲線を数値積分することによって決定された。
【０１１３】 ＰＥＴ放射線化学 ＧＥ ＰＥＴトレース２００サイクロトロンを用いた８．４ＭｅＶ重陽子での
窒素ガスのボンバードによる14Ｎ（ｄ，ｎ）15Ｏ核反応によって15Ｏ2を生成し
た。15Ｏ2を水素と混合し、１５０℃でパラジウム触媒上で窒素ガス流内を通過
させて15Ｏ水蒸気を生成し、これを１０ｍｌの無菌食塩水内に捕集した。９００
℃で活性炭の上で窒素ガス内に15Ｏ2を通すことによって15Ｏ−ＣＯを調製した
。15Ｏ−ＣＯを、ＰＥＴスキャナの近くにある投与較正器内の５００ｍｌ入りバ
イアル内に、直接管を通して運んだ。所要の放射能まで崩壊した時点で、15Ｏ−
ＣＯを、以下で記述する通りにブタに投与した。アルミニウム固相マトリクス上
で固定化されたトリ−ｎ−ブチル水素化ホウ素での15Ｏ2の還元によって15Ｏ−
ブタノールを調製した。Ｃ１８固相抽出カラム上に１０ｍｌのＨ2Ｏと共に結果
として得られた放射能を移すことによって、生成物を精製した。15Ｏ−ブタノー
ルはその後、１０ｍｌの２０％エタノールを用いて無菌バイアル内に溶出した。
【０１１４】 ＰＥＴ画像化プロトコル スキャナ（Ｓｉｅｍｅｎｓ ＥＣＡＴ ＥＸＡＣＴ ＨＲ）内で頭を特注のヘ
ッドホルダにおいて、ブタを背臥に横たえて、測定した。頭の位置は、実験全体
を通してレーザーマーカーでチェックした。ＣＢＦを測定するため、８００ＭＢ
ｑＨ2 15Ｏの注入を実施し、その直後に３〜４ｍｌのヘパリン溶液（２０ＩＵ／
１Ｌの等張食塩水）を静脈内注射してカテーテルを洗い流した。我々は、２１（
６０秒間５秒毎に１標本、１分間１０秒毎に１標本、そして１分間２０秒毎に１
標本）の動脈血標本（１〜２ｍｌ）と１２のＰＥＴ脳画像（１分間１０秒毎に１
画像、１分間１５秒毎に１画像、及び残りの６０秒間３０秒毎に１画像）のシー
ケンスを収集した。ＣＢＶを測定するため、我々は注射器で１Ｌ容量になるまで
酸素と混合された８００ＭＢｑの15Ｏ標識付けされたＣＯを投与した。１０秒の
息止めの後、正常の換気を再開した。反復したＣＢＦ結果の可変性を評定するた
め、上述の画像化及び血液採取スキームを用いて、１頭のブタにおいて15Ｏ−ブ
タノールの追加注入を行なった。全ての実験について、血液標本中の総放射能を
測定し、16Ｏの半減期（１２３秒）について、画像ならびに動脈データを補正し
た。０．５画素-1のカットオフ周波数でＨａｎｎフィルタを用いてＰＥＴ画像デ
ータを再構築し、結果として４．６ｍｍの空間分解能（ＦＷＨＭ値）を得た。減
衰についての補正が、透過走査ベースで行なわれた。
【０１１５】 ＰＥＴの画像分析 ＲＥＧＩＳＴＥＲを用いてＰＥＴ及びＭＲのデータを同時重ね合せするために
高ＳＮＲのＰＥＴデータを使用した（Ｄａｖｉｄ ＭｃＤｏｎａｌｄ及びＰｅｔ
ｅｒ Ｎｅｅｌｉｎ， Ｍｏｎｔｒｅａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｓ
ｔｉｔｕｔｅ， ＭｃＧｉｌｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｍｏｎｔｒｅａｌ，
Ｃａｎａｄａ の好意による）。次に生のＰＥＴ画像データを変換し、２つの
技術の直接比較を可能にするようＭＲデータと同じ空間的場所及び分解能まで再
度サンプリングした。生のＰＥＴ画像に３×３均一平滑化カーネルを適用した後
、15Ｏ水データを、各画像３Ｄ画素の非線形最小２乗回帰分析を用いて、式１４
に適合させた。トレーサの最初の分布（３０秒）の後、脳と動脈の全血15Ｏ Ｃ
Ｏレベルの比率により、ＣＢＶを決定した。我々は、平均脳対全身性ヘマトクリ
ット値比が０．６８であると仮定した（Ｌａｍｍｅｒｔｓｍａ ｅｔ ａｌ．，
１９８４）。それぞれＭＲＩ及びＰＥＴの炭酸ガス正常状態及び高炭酸ガス血症
条件におけるわずかに異なるＰａＣＯ2レベルについて補正するため、ＰＥＴの
ＣＢＦ及びＣＢＶマップをＭＲＩ測定値のＰａＣＯ2に対し補正した。我々は、
それぞれＰａＣＯ2とＣＢＶ及びＣＢＦの間の線形関係（Ｇｒｕｂｂ ｅｔ ａ
ｌ．， １９７４），すなわちＣＢＦ＝ａ・ＰａＣＯ2＋ｂを仮定した。
【０１１６】 ２つの定数ａ及びｂを、各画素について決定し、ＣＢＶ及びＣＢＦを補正した
。
【０１１７】 ＰＥＴ及びＭＲパラメータ画像の比較 ＰＥＴ及びＭＲマップの空間的分解能をほぼ同一にするため、ＦＷＨＭ値４．
５ｍｍのガラスフィルタを用いてＭＲＩ ＣＢＦマップをろ波した。ＰＥＴ及び
ＭＲＩで生成されたＣＢＦの（類似の解剖学的場所及び画素サイズでの）画素マ
ップを次に、領域ベースで炭酸ガス正常状態及び高炭酸ガス血症条件について比
較した。各画像において、類似のサイズの１０〜１２の対象領域（ＲＯＩ）が選
ばれた。次に、炭酸ガス正常状態及び高炭酸ガス血症条件についての平均的領域
ＣＢＦ値及びそれらの標準かたより（ＲＯＩ内の画素から導出されたもの）と対
応するＰＥＴ ＣＢＦ値の関係をプロットし、２つの推定値の間の線形関係の適
切性を検査した。線形適合のｙ切片及び勾配を検定するために線形最小２乗回帰
分析を実施した。最後に、共通の変換係数がＭＲＩによる絶対ＣＢＦを生成する
か否かをテストするため、２方向ＡＮＯＶＡを行ない、各々のブタについての勾
配とその標準かたよりを残りのブタと比較した。
【０１１８】 結果 全てのブタ（炭酸ガス正常状態及び高炭酸ガス血症の両方の条件について）に
ついての領域別ＭＲＩ ＣＢＦ値（式１２及び１５で決定されるようなもの）及
び15Ｏ水ＰＥＴ ＣＢＦ値（ｍｌ／１００ｍｌ／分単位）を平均することにより
、φGd＝１．０９という変換係数が得られた。残りの分析においては、全てのＭ
Ｒ流速にはこの係数が乗じられた。
【０１１９】 図１は、ブタＮｏ．４のためのＣＢＦのパラメータマップを示す。画素サイズ
は２つの画像において同一である。ＭＲＩ ＣＢＦマップは、ＰＥＴ ＣＢＦマ
ップに比べて、灰白質と白質構造をより良く識別していると思われるが、２つの
方法を用いた動脈ＣＯ2レベルに対する応答と領域別値の間には全体として優れ
た一致が見られるという点に留意されたい。同様に、ＰＥＴ ＣＢＦマップは、
ＭＲＩ ＣＢＦマップに比べて幾分か雑音が多いように思われるということにも
留意されたい。我々は、２つの方法によって得られたＣＢＦマップにおいて考え
られる領域別差異について調査した。これらは主として雑音のアーチファクトま
たはＰＥＴ画像スライス内の静脈の存在のいずれかと結びつけられるように思わ
れた。ＰＥＴ画像内の雑音は、時としてＣＢＦマップ内に伝搬する「すじ入りの
アーチファクト」として現われる。一方静脈の方は、高流量領域として式１３内
の反応速度モデルにより解釈されることが多いが、これらがＭＲシーケンスによ
り検出されることはまれである。
【０１２０】 図２は、個々のブタについての領域別ＣＢＦ値及びその標準かたよりのプロッ
トを示す。ＰＥＴとＭＲＩの間での絶対値ならびにＣＯ2応答の全体的一致を視
覚化するため同じダイアグラム内に炭酸ガス正常状態ならびに高炭酸ガス血症デ
ータ点がプロットされているという点に留意されたい。炭酸炭酸ガス正常状態状
態データ点はプロットの左下象限に、そして高炭酸ガス血症データ点は右下象限
にまとめられる傾向がある。ＭＲＩ測定値に結びつけられた誤差バーが、同じ領
域についての対応するＰＥＴ値よりも小さく見えるという点に留意されたい。領
域別流量推定値についての平均標準かたよりは、平均して同じＰＥＴ ＲＯＩに
ついての対応する標準かたよりよりも３０％小さい。図３は、15Ｏブタノールで
のＣＢＦの反復したＰＥＴ測定についての対応するプロットを示す。線形回帰分
析の結果は表２に示されている。線形回帰ラインの勾配は、ブタ間で著しく異な
っていなかった（多数の対になったｔテストによる）。大部分の動物について、
回帰係数ｒ2（回帰により説明される分散の比率）は０．７〜０．８の範囲内で
あった。
【０１２１】 これは、同一の脳スライス内で得られたＣＢＦマップをＰＥＴと比較すること
によって得られた値（すなわち０．８６）よりもわずかに低いものであった。従
って、２つの異なる方法により決定されたＣＢＦを比較することによって生じる
付加的な不正確さは、同じ方法内で行なわれた比較に関する測定値の分散に比べ
て小さい。
【０１２２】
【表２】 図４は、それぞれＭＲ及びＰＥＴで得られたＣＢＶマップを示す。ＣＢＶ及び
ＣＢＦは同じ単位で得られることから、絶対ＣＢＶ値は、以上で決定された正規
化係数φGd＝１．０９を、積分された値に乗じることによって得られた。図５は
、６頭のブタにおける炭酸ガス正常状態及び高炭酸ガス血症条件下での対応する
スライスについてのＣＢＶの平均絶対ＭＲ対ＰＥＴ値をプロットしている。画像
内の大きい血管よりもむしろ脳の実質を内含するように注意が払われた。同様に
示されているのは、勾配０．４５±０．１１（ＳＤ）及びｙ切片−０．５６±０
．６１（ＳＤ）を伴う線形回帰ラインである。ＰＥＴ及びＭＲＩでの血管容積測
定の間の明らかな直線性に留意されたい。ＭＲ及びＰＥＴ ＣＢＶ値の両方共が
現在絶対値で表わされていることから、このプロットは、総血管容積のわずか４
０％のみが、スピンエコーＥＰＩ ＭＲ技術によって検出されるということを示
している。
【０１２３】 考察 磁化率コントラストメカニズム及びＣＢＦ測定を目的とするその使用の固有の
複雑性にもかかわらず、ＭＲＩからＣＢＦを定量化するための我々のかなり単純
なアプローチは、絶対的ＣＢＦの測定に向けた第１のアプローチとして将来性あ
るものと思われる。６頭のうち５頭の動物において、共通の変換係数を用いるこ
とでＰＥＴによって得られたものと一致する絶対ＣＢＦ値が得られた。その上、
ＭＲＩ技術は、灰白質と白質構造の間の優れたコントラストを伴ってＣＢＦマッ
プを生み出し、領域別比較と全く同様に、ＭＲＩ ＣＢＦマップは、類似の空間
的分解能を用いた対応するＰＥＴ ＣＢＦマップよりも小さい雑音を有していた
。以下で我々は、反復したＰＥＴ ＣＢＦ測定間の相関関係よりもＭＲＩとＰＥ
Ｔ ＣＢＦ結果の間の相関関係が弱いことを我々の仮定及び実験的アプローチが
いかに説明できるかについて考察する。
【０１２４】 まず第１に、画像ベースの動脈入力濃度時間曲線より下の面積に対し注入され
たＭＲコントラスト投与を関係づけする１つの共通の定数を仮定することは、つ
ねに有効であるとはかぎらない。この仮定の有効性は、２つの実験条件で脳循環
に送達される注入されたコントラスト投与の分数、そしてより重要なことには、
式１５内で仮定されたコントラスト濃度と横方向緩和速度変化の間の線形性に敏
感である。第２に、我々は、ＰＥＴ及びＭＲＩ実験での異なる高炭酸ガス血症の
進行度について補正するときＣＢＦと動脈ＣＯ2レベルの間の線形関係を仮定し
た。しかしながら線形性からのかたよりは、ちょうど動物のＣＯ2応答が長期間
の麻酔の後に変化し得るのと同じように、回帰ラインの勾配及び切片の系統的な
変化をひき起こす可能性がある（ＭＲ測定値は、ＰＥＴ測定から約４時間後に実
施された）。
【０１２５】 より方法論的な問題に関して言うと、ＭＲＩとＰＥＴを比較することは、我々
の回帰結果にいくつかの形で影響を及ぼした可能性がある。ＭＲＩ及びＰＥＴデ
ータの同時重ね合せは、ちょうどエコープラナー画像化で得られたＭＲ画像が磁
界の不均一性及び磁化率のアーチファクトに起因して幾分かゆがんでいる可能性
があるのと同じように、完全に正確でない可能性がある。前述の原因により、Ｅ
ＰＩシーケンスにより画像化された解剖学的構造は、同時重ね合せのために使用
される３Ｄ画像の場合と同様に、正確な場所で画像化されないことになる。とこ
ろどころにわずかな平面内差異が認められる場合、この事実を説明するためＭＲ
Ｉ画像内のＲＯＩの場所を調整した。
【０１２６】 ＰＥＴ及びＭＲＩの固有の分解能の差異により、さらに複雑な問題がひき起こ
された。我々のＰＥＴ 断層撮影については、使用されたパラメータを伴う有効
分解能は調査対象容積の中心において約４．５ｍｍである。我々は、ガウスフィ
ルタを使用することによって、ＰＥＴ ＣＢＦと同じ分解能が得られるようにＭ
ＲＩ測定値をぼかそうとした。しかしながら図１のＣＢＦ画像では、なおも説明
のつかない分解能の差異が存在し、隣接する領域からの影響が２つの画像化方法
において異なり、かくして単に分解能の差に起因する領域別ＣＢＦ値の間の非線
形関係をひき起す可能性があるということを示している。我々は、これらの要因
が、ＭＲを比較するのではなく２つのＰＥＴ ＣＢＦ測定値を比較したときに得
られるわずかに優れた回帰分析の結果を説明していると考えている。
【０１２７】 一部のデータセット（ブタ１及び６）は、15Ｏ水及び15ＯブタノールＣＢＦ測
定値を比較したときにも見い出されるように、１よりも幾分か低い勾配及び正の
ｙ軸切片を伴う回帰ラインを生み出した。後者のトレーサの場合、不一致は、血
液−脳関門を横断する水の制限された拡散性に起因し、より高い流量が過小評価
される結果となる（Ｏｈｔａ ｅｔ ａｌ．，１９９６）。ＭＲＩ測定について
は、早期のシミュレーション研究も同様に、ボーラス入力の特徴的タイムスケー
ルに比べて微小血管平均通過時間が短かく画像化係数が過小評価される時、高い
流速が過小評価されることになるということを予測した（Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ
ｅｔ ａｌ．， １９９６）。１秒に１回のきわめて高速のボーラス投与及び
画像化により、我々は、この効果が最小限におさえられると期待した。結果は、
ＭＲ技術が、非常に高い流速の測定に関して15Ｏ水でのＰＥＴ方法よりもわずか
に性能の低いものでありうることを示していた。
【０１２８】 測定値は、我々の実験において使用されたＴ2重みづけされたスピンエコーＥ
ＰＩシーケンスの小さな血管の効果についての選択性に対する洞察を提供してい
る。モンテカルロシミュレーション法により、Ｗｅｉｓｓｋｏｆｆ ｅｔ ａｌ
．，（１９９４）は以前に、この画像化シーケンスにおける磁化率コントラスト
が主として小さい毛細血管サイズの血管において発生することを立証した。血管
直径の一関数としての部分血管容積の分布は完全にわかっていないことから、こ
れらのシミュレーションに基づいて絶対容積値を予測することは困難である。従
って、ＭＲによって検出される血管分画の我々の４０〜５０％の推定値は、理論
的予測に比較するのが困難である。しかしながら、周辺組織の研究は、直径３０
〜４０μｍ以下の血管（小動脈、細動脈、毛細血管、細静脈及び小静脈）が総血
管容積の約５０％を占めることを示している（Ｊｏｈｎｓｏｎ，１９７３）。Ｍ
Ｒ測定値が主として最小の血管に対して敏感であることを仮定すると、かくして
我々の４０〜５０％の値は、ＭＲ技術の３０〜４０μｍよりも小さい血管に対す
る感度を指向している。このことはそれ自体、ＣＢＦ及びＣＢＶ技術を、微小血
管の現象、例えば新生物内の血管新生（Ａｒｏｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９９４
）及び酸素毛細血管を通しての遅延通過に起因する卒中における流量−容積の不
整合（Ｈｅｉｓｓ ｅｔ ａｌ．， １９９４）に対し敏感なものにする。
【０１２９】 例２ ＭＲＩボーラス追跡による脳血液流測定値の比較 例の要約 ６名の若くて健康なボランティアにおいて、磁気共鳴（ＭＲ）ボーラス追跡を
用いて脳の血流量（ＣＢＦ）を決定するための新しい方法を、Ｈ2 15Ｏ陽電子放
射断層撮影（ＰＥＴ）と比較した。この方法は、パラメトリックＰＥＴ ＣＢＦ
画像と良好な一致を示す組織コントラストを伴うパラメトリックＣＢＦ画像を生
成した。共通の変換係数を導入することにより、ＭＲ ＣＢＦ値を絶対流速に変
換でき、正常な被験者間のＣＢＦ値の比較が可能となる。
【０１３０】 背景 最近の結果は、常磁性造影剤のボーラス通過の動的磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）
により脳の血流量（ＣＢＦ）を測定することが可能であるかもしれないというこ
とを表わしている（Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ．， １９９６ａ）。磁
化率コントラストの複雑性に起因して、この技術は当初、相対的流速の決定しか
可能にしなかった。６人の正常なボランティアにおける予備研究において、平均
灰白質：白質流量比は、年齢が一致した被験者についてのＰＥＴを用いた測定値
についての文献値とうまく整合することが見出された（Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ
ｅｔ ａｌ．， １９９６ｂ）。最近の動物の高炭酸ガス血症研究（Ｏｓｔｅｒ
ｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ．， １９９７）において、経験的正規化定数の導入に
よる絶対的定量化を可能にするための１つのアプローチが導入された。
【０１３１】 この研究において、我々は、領域別ＮＭＲボーラスＣＢＦ値を、正常な人間の
ボランティアにおいて陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）によって検出される〔15Ｏ
〕水摂取によって決定されたＣＢＦ値と比較している。
【０１３２】 理論 ＭＲＩ ＣＢＦ測定値 非拡散性トレーサの測定からの脳の血流量の推定については、Ｏｓｔｅｒｇａ
ａｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９９６ａ）により詳細に考察されている。簡単に言
うと、一定の与えられた組織要素中の血管内の造影剤の濃度Ｃt（ｔ）は、以下
のように表わすことができる。
【０１３３】
【数１６】 なおここでＦ1は組織流量であり、
【外４】 は動脈入力関数Ｃa（ｔ）を用いた血管剰余関数（正規化されたインパルス応
答関数）Ｒ（ｔ）のコンボリューションを表わしている。特異値分解（ＳＶＤ）
を用いて、下にある血管構造及び容積とは無関係に、Ｒ（ｔ）及びＣＢＦを優れ
た精度で決定することができるということが実証されてきた（Ｏｓｔｅｒｇａａ
ｒｄ ｅｔ ａｌ．， １９９６ａ）。
【０１３４】 ＰＥＴ ＣＢＦ測定 水の領域別摂取は、Ｏｈｔａのモデルにより（Ｏｈｔａ ｅｔ ａｌ，１９９
６）記述されている。
【０１３５】
【数１７】 ここで我々は、水についてＫ1＝ＣＢＦであり、Ｋ2＝Ｋ1／Ｖd（ここでＶdは
トレーサの分布容積である）であることを仮定している。Ｖpは、組織の瞬間的
な血管分布容積である。
【０１３６】 材料と方法 ボランティア及び実験プロトコル ６名の若くて健康なボランティア（男性３名、女性３名、平均年齢２６±６歳
）を検査した。研究には、付加的に２名のボランティアが内含された。ＭＲＩ測
定中に頭部が動いたため１名は除外され、一方もう１名は、ＰＥＴとＭＲ走査の
間のＰａＣＯ2の著しい変化（＞５％）のため除外された。同じ日に、互いに２
時間以内の間隔をおいて、ＰＥＴ及びＭＲ走査を実施した。検査に先立ち、それ
ぞれ左とう骨動脈及び右肘前静脈内に動脈及び静脈カテーテルを挿入した。血液
ガス及び全血酸−塩基パラメータ（ｐＨ，ｐＣＯ2，ｐＯ2，ＨＣＯ3及びＯ2飽和
）を監視するため、規則的間隔で、動脈血標本を抜き取り分析した（ＡＢＬ３０
０，Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ）。各々のＣＢＦ測定に先立
って、ボランティアには目を閉じて少なくとも３０分間休息させた。このプロジ
ェクトはデンマーク地方医学研究倫理委員会により承認れたものであり、各ボラ
ンティアからの書面によるインフォームドコンセントの後に実施された。
【０１３７】 ＰＥＴ画像化プロトコル 特注の頭部保持装置を用いたＳｉｅｍｅｎｓ ＥＣＡＴ ＥＸＡＣＴ ＨＲ
ＰＥＴカメラ内でボランティアを検査した。ＣＢＦを測定するために、５ｍｌの
食塩水中の５００ｍＢｑのＨ2 15Ｏの高速静脈内ボーラス注入を実施し、その直
後に、１０ｍｌの等張食塩水を注入してカテーテルを洗い流した。１９の動脈血
液標本（１〜２ｍｌ）（それぞれ最初の１分、２分目、３分目に１２，６及び３
個の標本）及び１２のＰＥＴ脳画像（それぞれ１分あたり６，４及び２個の画像
）のシーケンスを得た。脳画像データを、散乱補正及び０．５画素-1のカットオ
フ周波数のＨａｎｎフィルタを用いて再構築し、結果として半値幅（ＦＷＨＭ値
）４．６ｍｍの空間分解能を得た。組織減衰についての補正は、68Ｇａ透過走査
に基づいていた。画像及び動脈血中の放射能レベルを15Ｏ半減期（１２３秒）に
ついて補正した。
【０１３８】 ＰＥＴ放射化学 ＧＥ ＰＥＴトレース２００サイクロトロンを用いた８．４ＭｅＶ重陽子での
窒素ガスのボンバードにより14Ｎ（ｄ，ｎ）15Ｏ核反応により15Ｏ2を生成した
。15Ｏ2を水素と混合し、１５０℃でパラジウム触媒上で窒素ガス流内を通過さ
せて15Ｏ水蒸気を生成し、これを１０ｍｌの無菌食塩水中で捕集した。
【０１３９】 ＭＲＩ画像化プロトコル ＭＲ画像化は、ＧＥ Ｓｉｇｈａ１．０ Ｔｅｓｌａイメージャ（ＧＥ Ｍｅ
ｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）
を用いて実施した。サジタルスカウトの後、ＭＲ及びＰＥＴデータを同時重ね
合せする目的で、Ｔ1重みづけされた３Ｄ画像を収集した。ボーラス通過の動的
画像化のため、スピンエコー（ＳＥ）エコープラナー画像化（ＥＰＩ）を実施し
た（反復時間ＴＲ＝１０００ｍｓ，エコー時間ＴＥ＝７５ｍｓ）。１８×１８ｃ
ｍの横方向ＦＯＶで６４×６４の収集マトリクスを使用し、３×３ｍｍの平面内
分解能をもたらした。スライス厚み６ｍｍであった。
【０１４０】 全ての実験において、５ｍｌ／秒の速度で、０．２ｍｍｏｌ／ｋｇのＧｏｄｏ
ｄｉａｍｉｄｅ（ＯＭＮＩＳＣＡＮ（登録商標），Ｎｙｃｏｍｅｄ Ｉｍａｇｉ
ｎｇ， Ｏｓｌｏ， Ｎｏｒｗａｙ）のボーラス注入を行なった。０．０５ｍｍ
ｏｌ／ｋｇ の予備投与を行い、血液Ｔ1の変化による系統的効果を低減させた
。
【０１４１】 ＭＲ画像分析 組織及び動脈トレーサのレベルＣ（ｔ）を決定するために、我々は常磁性造影
剤の区画化から生じる磁化率コントラスト（Ｖｉｌｌｒｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ
．，１９８８）を使用した。我々は、横方向緩和速度の変化△Ｒ２と常磁性造影
剤濃度の間の線形関係を仮定した（Ｗｅｉｓｓｋｏｆｆ ｅｔ ａｌ．， １９
９４）。
【０１４２】
【数１８】 なお式中、Ｓ（０）及びＳ（ｔ）はそれぞれ基線及び時間ｔにおける信号強度
であり、ＴＥはエコー時間である。動脈濃度は、画像化平面内の中大脳動脈のま
わりの画像から決定された（Ｐｏｒｋｋａ ｅｔ ａｌ．，１９９１）。動脈入
力曲線の積分された面積を、各測定において、我々の以前開発したのアプローチ
（Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ．， １９９７）に従って、注入された、
コントラスト投与（体重１ｋｇあたりのｍｍｏｌ単位）に正規化した。
【０１４３】 ３×３均等平滑化カーネルを生の画像データに適用した後でデコンボリューシ
ョンを実施し、デコンボリューションを受けたインパルス応答曲線上の最大点を
ＣＢＦとなるよう選択した。
【０１４４】 ＰＥＴ画像分析 ３ＤのＭＲ画像と自動的に同時重ね合せされるように３ＤＰＥＴ ＣＢＦ画像
を用いた（Ｃｏｌｌｉｎｓ ｅｔ ａｌ．， １９９４）。次に生のＰＥＴ画像
データを変換し、ＭＲ ＣＢＦデータと同じ空間的場所及び分解能で再度サンプ
リングして、２つの技術を直接比較できるようにした。３×３均等平滑化カーネ
ルを我々のＰＥＴ 画像データに適用した後、これらを、画素毎のベースで非線
形最小２乗回帰分析を用いて式２に適合させた。
【０１４５】 ＰＥＴ及びＭＲパラメトリック画像の比較 それぞれＰＥＴ及びＭＲによって生成された（類似した解剖学的位置、画素サ
イズ及び分解能での）ＣＢＦの画素毎のマップを次に、領域ベースで比較した。
各画像内で、灰白質及び白質を内含する類似のサイズの２０〜２５の領域を選択
した。次に、全ての領域別値の平均をとり、ＭＲＩ流量単位とｍｌ／１００ｍｌ
／分単位の絶対流量の間の共通の変換係数を生成した。領域別平均ＣＢＦ値及び
その標準かたより（ＲＯＩ内の画素母集団から導出されたもの）を次に比較した
。
【０１４６】 結果 表３は、ＭＲ及びＰＥＴ測定中の全てのボランティアについてのＰａＣＯ2及
びＰａＯ2の値を示す。ボランティア３は、ＰａＣＯ2の１３％の変化を示し、分
析から除外されたが、ボランティア１は、ＭＲ測定中頭部が動いたため除外せざ
るを得なかった。
【０１４７】
【表３】 全ての領域別流速を平均することにより、共通変換係数ΦGD＝０．８７を発見
した。以下では、全てのＭＲ流速にこの定数を乗じた。
【０１４８】 図６は、それぞれＰＥＴ及びＮＭＲによって決定されたパラメトリックスＣＢ
Ｆマップを示す。視覚的比較を容易にするため、ＭＲ流量画像を、ＰＥＴ画像の
分解能までぼかした。同じく示されているのは、対応する解剖学的ＭＲ画像であ
る。２つの方法によると血管が幾分か異なる形で処理されていると思われること
に気づく：すなわちＰＥＴ画像では、これらは高流量部域として現われ、一方Ｍ
Ｒ画像では、動脈分岐が高流量領域として現われる。図６は、６名のボランティ
アについての領域別ＣＢＦ値とその標準かたよりのＭＲ対ＰＥＴのプロットを示
している。同様に示されているのは、線形回帰ライン及びその９５％の信頼性領
域である。白質ＲＯＩがプロットの左下象限内に表わされ、一方灰白質ＲＯＩが
右上に表わされている。図６の流量マップの定性的傾向と一致して、灰白質及び
白質についての回帰ラインからの系統的かたよりは全く存在しない。同様に、誤
差バーは、同一のサイズのＲＯＩに関してＰＥＴ及びＭＲについて比較可能なサ
イズをもつことにも留意されたい。表４は、回帰の結果を示す。回帰により説明
のつく分散の部分（ｒ2）は、一般に６５〜８３パーセント（表４参照）の間で
ある。回帰勾配の差異を個々の不確実性に帰することができるか否かをテストす
るために、Ｆ統計を計算し、これはいかなる有意な差異も示さなかった。それで
も、被験者５は残りのボランティアに比べ幾分か大きい勾配を有していることが
わかった。１人のボランティア（被験者８）において、我々は、ＰＥＴ ＣＢＦ
画像（図８）内に見えない後頭葉内の明らかな低灌流を発見した。これの意味す
ることについて以下で考察する。
【０１４９】
【表４】 考察 一般に、領域別ＰＥＴ及びＭＲ ＣＢＦ値の間には優れた一致が存在した。灰
白質及び白質流速の比がＭＲを用いた場合もＰＥＴを用いた場合も同一であるよ
うに思われるという事実は、相対的ＣＢＦ値を同じ被験者内で決定できるという
初期の発見事実を確認するものである（Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ．，
１９９６ｂ）。その上、このデータは、我々の初期の正規化ルーチン（Ｏｓｔ
ｅｒｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ．， １９９７）が絶対流速の決定ひいては被験者
間の比較を可能にするということを裏づけている。発見された変換係数（０．８
４）は、ブタについて以前に発見されたもの（１．０９）（Ｏｓｔｅｒｇａａｒ
ｄ ｅｔ．ａｌ．，１９９７）よりも幾分か低いものであった。我々はこれを解
剖学的な差異、特に脳に分配された心臓出力の一部分が恐らくは人間の場合より
もブタの方が小さいという事実に基づくものと考えている。
【０１５０】 ２つの異なるＣＢＦ推定値の間の単純な線形関係に関して観察された分散は、
いくつかの要因に帰することができる。まず最初に、ＣＢＦ測定は約２時間間隔
で実施することができ、動脈ＣＯ2レベルがほぼ同一の場合でも、全体的意識レ
ベルの変化は異なる流速を結果としてもたらした可能性がある。同様に、領域別
流量は、非常に短かいタイムスケールにわたってさえも恒常である確率は低いこ
とから、ＭＲ ＣＢＦ測定がわずか１５秒以内で収集される一方で放射性標識付
けされた水のレベルがＰＥＴにより３分間観察されるという事実は、領域別値の
差に寄与する可能性がある。より技術的な及び方法論的な問題も我々の測定に影
響を及ぼした可能性がある。第１に、我々の測定において使用された高速ＥＰＩ
シーケンスは、磁界不均一性に敏感である。この結果、対応するＰＥＴ及びＭＲ
Ｉ領域の位置ずれがもたらされるかもしれない。このことは、ボランティア６か
らのＰＥＴ ＣＢＦマップと同時にコンボリューションＭＲＩを表示する図８の
中で例示されている。図８は同様に、ＭＲ技術の方法論上の問題を反映しうるも
のをも示している。ＭＲ技術は、トレーサ到着の大幅な遅延に敏感であり、ＣＢ
Ｆを幾分か過小評価させる。このボランティアにおいては、後循環内のトレーサ
の到着は、残りの脳と比べ数秒だけ遅延した。このことは、２回の測定中の視覚
的活性の考えられる差異とは別に、このボランティアにおける後頭低灌流を説明
することができる。最後に、動脈濃度時間曲線より下の面積が全ての被験者にお
いて注入された投与に正比例するという仮定は、あらゆる状況下で有効であると
はかぎらない。同様に、循環障害により、動力入力の特徴的タイムスケールが血
管通過時間のものよりも長くなり、ＣＢＦ測定を困難にする可能性がある（Ｋｅ
ｎｔ ｅｔ ａｌ． １９９７）。このことは、非常に迅速なボーラス入力を実
施し、患者母集団特に循環障害または脳内の遅延したトレーサ到着（以上参照）
例えば主要動脈の閉塞のいずれかをもつ母集団においてこのアプローチを検証す
ることの重要性を強調している。
【０１５１】 ２つの方法により得られたＣＢＦ画像間には、いくつかの質的差異が存在して
いた。ＭＲ技術は、高流量領域として小動脈を解釈することがわかった。このこ
とは、それが大きい血管と毛細血管のトレーサ分散を数学的に区別しないことか
ら、この技術に固有のものである。しかしながら、ＣＢＶは、組織濃度時間曲線
の積分により同時に決定されることから（Ｒｏｓｅｎ ｅｔ ａｌ． １９９１
），このことはＣＢＦマップを解釈する上で問題を提起しない。同様に、小血管
に対する磁化率コントラスト画像化の固有の感度に起因して（Ｆｉｓｅｌ ｅｔ
ａｌ．， １９９１，Ｗｅｉｓｓｋｏｆｆ ｅｔ ａｌ．， １９４４），大
きい血管は画像中に見られない。これとは対照的に、ＰＥＴ ＣＢＦ画像は、部
分的に分散した静脈血を組織流量として解釈し、一方動脈は、式１７中のＶ0項
を用いて抑制される。
【０１５２】 １人のボランティア（被験者８）において、我々は、おそらくは後循環へのト
レーサの到着の遅れに起因して、後頭葉内の著しい低灌流を発見した。この効果
は該技術の理論的シミュレーションにおいて予測されていた（φｓ，１９９６ａ
）。図９は、ＰＥＴ及びＭＲ ＣＢＦ測定の両方において脳の領域へのトレーサ
の到着遅延が増大するにつれて流量推定値がどのようにして増々過小評価される
ことになるかを示している（シミュレーションは、ボランティア６において単に
動脈及び脳濃度時間曲線の間に遅延を導入することによって実施された）。しか
しながら、ＰＥＴ測定は流量を１５％だけ過小評価しうるが、ＭＲＩによる過剰
評価は５０％にもなりうるということに留意されたい。我々はこの効果を１人の
ボランティアにおいてのみ認めたが、これらのシミュレーションは、例えば血管
疾患をもつ患者母集団においてこの技術をさらに評価することの重要性を強調し
ている。同時に、我々は現在、トレーサ到着遅延に対する我々のＣＢＦアルゴリ
ズムの感度を最小限にするための方法を検討中である。
【０１５３】 我々はむしろ低い空間的分解能（６４×６４マトリクス）の単一スライス測定
を使用した。ＥＰＩ能力をもつ大部分の一般的ＭＲシステムが、著しく高くなっ
た空間的分解能（標準的には２．５×２．５ｍｍ画素）で多スライス収集を可能
にするという点を指摘しておきたい。こうして大部分の一般的ＰＥＴシステムの
２倍の空間的分解能でのＣＢＦ測定が可能となる。
【０１５４】 結論 該研究は、人間におけるＭＲＩボーラス追跡を用いて相対的及び絶対的ＣＢＦ
値を決定することができるということを示している。患者におけるさらなる理論
的及び経験的有効化が必要とされるものの、該技術は容易かつ迅速なＣＢＦ測定
を、高い空間的分解能で、侵襲性動脈測定または放射性被爆なく提供するもので
ある。
【０１５５】 例３ 磁気共鳴剰余データからの脳血流量及び流量不均一性のモデリング
【０１５６】 例の要約 外部剰余検出により脳の血流量を決定するための既存のモデル無しのアプロー
チは、トレーサ到着遅延及び分散に対する流量推定値の著しい依存性を示してい
る。理論的には、この依存性は、血管輸送及び組織流量の不均一性の特定的モデ
ルを応用することによって回避することができる。血漿マーカーのＭＲ剰余検出
により流量の不均一性を決定する方法について述べる。６名の健康なボランティ
アにおいて測定された相対的流量の確率密度関数は、組織のタイプ及びボランテ
ィア間で類似しており、毛細血管赤血球及び血漿速度の文献測定値と質的に一致
していた。血管輸送モデルと測定された流量分布を組合せることによって、実験
的剰余データに対する優れたモデル適合が生み出された。適合された灰白質：白
質の流速比は、ＰＥＴを用いた測定値についての文献値ならびに同一被験体内で
のモデル無しの特異値分解（ＳＶＤ）方と優れた一致を見せていた。血管モデル
は、データ雑音に対し幾分か敏感であることがわかったが、モデル無しのＳＶＤ
アプローチに比べ、血管遅延及び分散に対する依存性ははるかに低いものであっ
た。
【０１５７】 背景 血管内コントラストボーラスの磁気共鳴（ＭＲ）ボーラス追跡により脳の血流
量（ＣＢＦ）を決定する技術が、最近紹介された（φｓ，１９９６ａ）。非侵襲
的に決定された動脈入力関数による組織時間濃度曲線のノンパラメトリック特異
値分解（ＳＶＤ）デコンボリューションを実施することにより、アルゴリズム（
以下、ＳＶＤ方法と呼ばれる）は、ＣＢＦの画素毎のマップを生成する（φｓ
１９９６ａ）。ＳＶＤ方法は、正常なボランティア（例２（φｓ．１９９８ａ）
）ならびに動物の高炭酸ガス血症モデル（例１（φｓ．１９９８ｂ））における
ＰＥＴと優れた一致を示すＣＢＦ値を生み出すことが立証されてきた。モデル無
しのＳＶＤ方法は、下にある血管構造とは無関係であるという利点を提供するが
、該方法は、画像化用画素に到達する前の測定されたＡＩＦの分散及び遅延を幾
分か受ける可能性がある（φｓ．１９９６ｂ）。特に主要血管の疾病という状況
下では、供給血管内の分散が、組織トレーサ停留との関係において有意であり、
ＣＢＦの過小評価ひいてはＣＢＶ：ＣＢＦ比の過大評価をひきおこす可能性があ
る（φｓ．１９９６ｂ）。この比率つまり血漿平均通過時間（ＭＴＴ）は、脳血
管性灌流予備を評価する上で重要なパラメータであり、従って、ＳＶＤアプロー
チが血管分散と長期組織ＭＴＴを区別できないことが究極的にその臨床的使用を
損なう可能性がある。
【０１５８】 Ｂａｓｓｉｎｇｔｈｗａｉｇｈｔｅ及びその協力者達は、主要血管の輸送なら
びに微小血管トレーサ停留について表現するためのモデリングツールを開発した
（Ｋｉｎｇ１９９３：Ｋｉｎｇ１９９６）。心臓の冠状動脈循環についての導出
されたモデルがＭＲデータに対しうまく適用され、冠状動脈血流量の非侵襲的測
定を可能にした（Ｋｒｏｌｌ １９９６）。脳循環のために修正されたこのモデ
ル（以下、血管モデルと呼ぶ）は、究極的に、主要血管遅延及び分散とは無関係
にＣＢＦ及びＭＴＴの推定値を提供することができる。この研究の目的は、この
血管モデルを脳循環に拡大することにあった。まず最初に、脳循環内の流量不均
一性の一次式が、無視できる主要血管分散の面積内のトレーサ停留のモデル無し
の分析によって導出された。モデルを有効化するため、血管モデルは、測定され
た流量不均一性でヒトＭＲ剰余測定値に適合させられ、結果として得られた流速
を文献値ならびにＳＶＤ方法と比較する。 最後に、トレーサ遅延に対する血管モデルの感度を、シミュレートしたデータ
内で比較した。
【０１５９】 理論 血管モデル Ｋｒｏｌｌ ｅｔ ａｌ によって以前に記述された血管モデル修正版（Ｋｒ
ｏｌｌ １９９６）を使用した。主要な供給動脈が平行な２０本の小血管と直列
になった状態で、血管系をモデリングした−図１０参照。血管モデリング内で、
流量は、Ｆpを全流量としてｆi−Ｆpという値でｗiが流量の分画を表わすものと
して、平行な経路に沿って導かれている。供給動脈は、通過時間内での固定され
た相対的分散（ＲＤ＝０．４８）とその容積分画Ｖａｒｔにより決定される遅延
によって表現された（Ｋｉｎｇ １９９３）。毛細血管は、容積Ｖpで、固定し
た長さ（１００μｍ）の単純遅延ラインとしてモデリングされた。以下では、組
織流量Ｆp，供給用血管容積Ｖａｒｔ及び毛細血管容積Ｖpは変動可能である。磁
化率造影剤に起因する観察された信号変化は、−スピンエコーシーケンス（以下
「材料と方法」を参照）使用されるとき−主として毛細血管から発生する（Ｆｉ
ｓｅｌ １９９１：Ｂｏｘｅｒｍａｎ１９９５；Ｗｅｉｓｓｋｏｆｆ １９９４
）。モデル内では、従って、合計組織トレーサ濃度が小さい平行な血管内のトレ
ーサの量に基づいて計算された。平行血管経路に対し適切な流量及び重みを割当
てるアルゴリズムによって毛細血管床内の通過時間の分布を取込み、一定の与え
られた不均一性を達成した（Ｋｉｎｇ，１９９６）。この流量不均一性は、一定
の与えられた相対的流量ｆすなわち平均流量Ｆpとの関係における流量に対し確
率ｗ（ｆ）を割当てる確率密度関数（ＰＤＦ）によって表現される。以下では、
人間における流量不均一性の推定値をＭＲ剰余データからいかにして得るかにつ
いて記述する。流量不均一性のモデリングについてのさらに詳しい考察について
は、Ｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ．（Ｋｉｎｇ１９９６）を参照のこと。
【０１６０】 剰余データからの流量の不均一性 血漿トレーサに対するインパルス応答が、非侵襲的に決定された動脈入力関数
（ＡＩＦ）によるトレーサ通過中の組織剰余のノンパラメトリックデコンボリュ
ーションによって推定されうるという事実が利用される。これから、血漿通過時
間の分布そして（毛細血管の長さの分布に関する或る種の仮定の下では）その領
域内の流量の分布が導出される。
【０１６１】 動脈入力関数Ｃａ（ｔ）に応答したトレーサの組織濃度Ｃt（ｔ）は、式４で
与えられている。この公式は、次の積分と等価である。
【０１６２】
【数１９】 なお式中、Ｆ1は、組織流量であり、Ｒは剰余関数、すなわち、供給用血管内
の完璧な無限に迅速入力から時間ｔ後における血管系内に存在するトレーサの分
画である。動脈及び脳内濃度が、等間隔の時点ｔ1，ｔ2‥‥ｔNで測定されると
仮定すると、短かい時間的間隔Δｔにわたり剰余関数及び動脈入力値が時間的に
一定であると仮定して、この式を打切ることができる。
【０１６３】
【数２０】 なおこの式は、式６中の式に等しい。
【０１６４】 前述のように（Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ １９９６ｂ），この式は、経時的に線
形的に変動する剰余及び動脈入力関数へと修正することができる。ＳＶＤアプロ
ーチは、剰余関数を生み出すべく実験的雑音の存在下で式６を解くための強力な
数値的手段を提供する。通過時間の分布、ｈ（ｔ）はこのとき、
【０１６５】
【数２１】 すなわち剰余関数の勾配から見い出される。
【０１６６】 一定の与えられた時点ｔiで、ｈ（ｔ）は
【０１６７】
【数２２】 として推定されうる。
【０１６８】 通過時間（ｔ）の確率密度関数（ＰＤＦ）は、
【０１６９】
【数２３】 及び中央容積の定理（Ｓｔｅｗａｒｔ １９８４）を適用し、（式７）に従っ
て、相対流速ｆの分布ｗ（ｆ）へと変えられる。全ての血管経路が等しい容積を
もつと仮定して、流速分布は、式８から得られ、単位平均流量及び面積をもつよ
うに正規化される（式９）。
【０１７０】 材料と方法 ボランティアデータ １．０秒の反復時間（ＴＲ）及び１００ｍｓのエコー時間（ＴＥ）でスピンエ
コー（ＳＥ），エコープラナー画像化（ＥＰＩ）を用いて、ＥＰＩ能力について
改良された（Ｉｎｓｔａｓｃａｎ， Ａｄｖａｎｃｅｄ ＮＭＲ Ｓｙｓｔｅｍ
ｓ， Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ， ＭＡ）ＧＥＳｉｇｍａ １．５Ｔ Ｉｍａｇｅ
ｒ （Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ， Ｗａｕｋｅｓｈａ， ＷＩ）上で
標準的灌流プロトコルに従って、６名の正常なボランティア（年齢２９±４歳）
を検査した。スライス厚みは、４０×２０ｃｍの視野（Ｆｏｖ）内で１．６ｍｍ
×１．６ｍｍの平面内分解能で、５ｍｍであった。０．３ｍｍｏｌ／ｋｇ の造
影剤（ジスプロジウム−ジアミド，Ｎｙｃｏｍｅｄ Ｉｍａｇｉｎｇ， Ｏｓｌ
ｏ， Ｎｏｒｗａｙ）の静脈内注射よりも１５秒前に開始して、合計５２個の画
像を収集した。静脈内造影剤濃度、Ｃ（ｔ）は、横方向緩和速度の変化ΔＲ2と
濃度の線形関係を仮定して推定された（Ｖｉｌｌｒｉｎｇｅｒ １９８８；Ｗｅ
ｉｓｓｋｏｆｆ １９９４）（式１）。
【０１７１】 供給用動脈分岐を、コントラスト注入後の早期濃度増大を示す画素として画像
スライス内で識別した（Ｐｏｒｋｋａ １９９１）。このアプローチは、絶対動
脈トレーサレベルを決定しないものの、ＡＩＦの形状は提供する。従って以下の
分析を規格化するため、動脈入力関数を基準化して３％という平均ＣＢＶを生み
出した（例１（φｓ １９９８ｂ））。ボランティアにおいて、全ての組織領域
のために、画像化平面内の単一の動脈入力関数を使用した。
【０１７２】 流量不均一性の決定 式１を用いて、組織濃度時間曲線を形成させた。次に、脳血液量マップ（Ｒｏ
ｓｅｎ １９９０）に基づいて、３個の灰白質及び２個の白質組織領域を選択し
た。組織剰余関数を、ＡＩＦでの組織濃度時間曲線のＳＶＤ デコンボリューシ
ョンによって計算した。結果として得られた剰余関数を次に、上述の理論の部で
記述されたとおりに相対流量の確率密度関数（ＰＤＦ）へと変換した。
【０１７３】 モデル分析 次に、実験的に決定された流量不均一性ＰＤＦを上述の血管モデル内に入れた
。１６個の灰白質及び白質領域（０．２５〜０．４ｃｃ）について、非線形回帰
分析（Ｃｈｅｎ１９９３）により対応する組織濃度時間曲線に対する最適な適合
を得るように、Ｆp，Ｖp，及びＶartを調整した。初期条件は、Ｆp＝４０ｍｌ／
１００ｍｌ／分，Ｖp＝２％ 及びＶart０．１％であった。残りのモデルのパラ
メータは図１０に示されている。
【０１７４】 モデル無しのアプローチとの比較 モデル無しのＳＶＤアプローチのものと血管モデルで得られた流速を比較する
ため（Ｏｓｔｅｒｇａａｒ ｅｔ．ａｌ．．１９９６ａ），デコンボリューショ
ンを受けた組織応答曲線の高さ（式３中のＦｔ・Ｒ（ｔｉ））を、上述のモデル
分析において使用されたものと同じ領域について決定した。平均白質流速を決定
した後、各ボランティアについて、９つの相対的灰白質：白質流量比を計算し、
血管モデルによって得られたものと比較した。
【０１７５】 トレーサ遅延に対する感度 ボランティア４では、トレーサ到着遅延の効果をシミュレートするため線形補
間により０．２５秒ずつの段階で、各々の画素組織濃度時間曲線を遅延させた。
次に、上述のとおりにシミュレートした画像データを分析し、ＳＶＤ及び血管モ
デルアプローチによる適合済み流速を、比較のため遅延関数としてプロットした
。
【０１７６】 雑音及び初期条件に対する感度 実験的雑音に対する血管モデルを用いたパラメータ推定値の全体的感度を決定
するため、血管モデル自体を用いて１セットの合成データ（セット）及び、流量
、容積及び供給用動脈容積について２セットの標準値を生成した（Ｆp＝２０ｍ
ｌ／１００ｍｌ／分、Ｖp＝２％，Ｖart＝０．５％，及びＦp＝５０ｍｌ／１０
０ｍｌ／分，Ｖp＝３＝，Ｖart＝０．５％）。これらを、式１を用いてＭＲ信号
強度時間曲線へと変換させて、ボーラス通過中の標準的信号損失（より高い流量
と等価である、灰白質について２５％の損失）を生成した。その後、ランダムガ
ウス雑音を付加し、「ノイズ混入下で」濃度時間曲線を再び式１から計算した。
シミュレートしたＳＮＲは、４００から１２にまで変動し、後者は、臨床ＭＲシ
ステム上の灌流プロトコルで得られた生の画素毎のデータについて標準的なもの
である。２つの異なる初期条件セットを用いて、血管モデルにより合成曲線を分
析した。これらは、生理学的値の２つの極限を表わすように選択された。すなわ
ち Ｆp＝８００ｍｌ／１００ｍｌ／分，Ｖp＝６％，Ｖart＝１％，Ｆp＝２０ｍ
ｌ／１００ｍｌ／分、Ｖp＝２％，Ｖart＝０．１％であった。各々のＳＮＲにつ
いて、２４のシミュレーションを実施し、さらなる評価のため適合されたモデル
パラメータの平均及び標準かたよりを計算した。２つの異なる初期条件が結果と
して得られた適合済みパラメータをその平均と１０％以上異なるようにしたシミ
ュレーションの数を記録することによって、初期条件に対する依存性を評価した
。血管モデル及びＳＶＤ方法の安定性を実験的雑音と比較するため、ＳＶＤ方法
により同じ合成曲線から流速を決定した。
【０１７７】 結果 図１１は、ボランティア１から得られた１セットの標準的組織及び動脈濃度時
間曲線を示す。組織ＲＯＩは（０．３〜０．４ｃｃの容量に対応する）２５〜３
５画素で構成されていた。モデル有効化のために使用される組織容量についての
（ボーラス通過中の最大組織Ｒ2増加をボーラス前基準線画像強度との関係にお
ける雑音の標準かたよりで除したものとして定義づけられる）平均信号対雑音比
（ＳＮＲ）は３０であった。灰白質のＳＮＲは、より高い血液量に起因する白質
のものよりも高い２〜３の係数であった。
【０１７８】 流量不均一性 図１２は、ボランティア４において流量不均一性の決定のために選ばれた３つ
の領域の場所とサイズを示す。該領域は、該技術のコントラスト及び空間的分解
能を例示するためにＳＶＤ方法によって計算されたＣＢＦマップの上にオーバー
レイされる。同様に示されているのは、３つの領域から導出された流量不均一性
プロットである。通過時間及び導出された流量不均一性ＰＤＦは、領域間及びボ
ランティア各人間で驚くほど類似していることがわかった。図１３ａは、６人の
ボランティア全てにおいて全ての領域について測定された相対的通過時間ｔ及び
対応するｈ（ｔ）の全ての対を示す。図１３ｂは、（毛細血管長が等しいという
仮定の下で）全ての領域及びボランティアについて測定された相対流量ｆ及びｗ
（ｆ）の対応するプロットを示す。領域及び被験者全体にわたるこの恒常性に起
因して、（ｆ，ｗ（ｆ））点は結果として３０個の点（全曲線）へと平均され、
その後のモデル分析における正常な組織内の流量不均一性についての大域的式と
して使用される。パラメータ化されたｗ（ｆ）は、表１に示されている。流量分
布は、際立って右にゆがんでおり、毛細血管の大部分が平均流量より低い流速を
もつ。最大確率は、平均流量の約２／３で達成される。
【０１７９】 モデル有効化 以下では、実験的に決定された流量不均一性ＰＤＦが適用されており、従って
血管輸送は、３つのパラメータＶart，Ｆp及びＶpのみによって表現されている
。図１４は、モデル（脳幹神経節：大脳基底核＝６０．３±１．０（ＳＥ）ｍｌ
／１００ｍｌ／分，灰白質：ＣＢＦ＝４８．５±１．２ｍｌ／１００ｍｌ／分，
白質：ＣＢＦ＝１９．５±０．８ｍｌ／１００ｍｌ／分）によって提供された組
織濃度時間曲線の標準的セットを示す。このモデルには、より高い流速での組織
内への観察された早期トレーサ到着が考慮に入れられている。図１４に示された
実験的データに対するモデル適合の質は、検査対象患者について標準的なもので
ある。表５は、８つの領域についての平均灰白質：白質流速比を示す。平均灰白
質：白質流量比は、血管モデルで２．８９±０．３５であった。
【０１８０】
【表５】 モデル無しのアプローチとの比較 図１５は、ＳＶＤアプローチにより決定された同一領域内の対応する比率との
関係においてプロットされたモデルアプローチによって検定された灰白質：白質
流量比を示す。アプローチ間の比較を容易にするため、個々の領域別灰白質：白
質比における有意な広がりに基づいて、３人のボランティアが選択された。図中
では、各ボランティアについての線形回帰ライン（ボランティア１；ｙ＝１．０
２＋０．２１（ｒ2＝０．７５），ボランティア２：ｙ＝１．１６×−０．６８
（ｒ2＝０．９１），ボランティア５：ｙ＝０．９５×−０．７２（ｒ2＝０．９
５））が示されている。同一性ラインは、共通の線形適合から９５％の信頼度間
隔内にあった。２つの技術を用いた領域別灰白質：白質比が全て同一性ライン近
くに存在することに留意されたい。
【０１８１】 トレーサ到着遅延に対する感度 図１６ａは、それぞれ血管モデル及びＳＶＤアプローチについての適合された
流速に対するＡＩＦ遅延の効果を示す。灰白質及び白質組織ＲＯＩは、９０の画
像画素（１．１ｃｃ）で構成されていた。血管モデル及びＳＶＤ値は、同一の領
域から得られた。ＳＶＤアプローチは、漸進的に、トレーサ到着遅延で流速を過
小評価する。相対的過小評価は、おおよそ遅延に正比例し、３秒の遅延で白質に
ついて２５％，灰白質については３５％に達する。モデルアプローチについては
、流量推定値は、遅延とは際立って無関係である。図１６ｂは、遅延関数として
の適合された供給用動脈容積を示す。血管モデルは、血管演算子の定義に従って
、増大した供給用血管容積として増加していく遅延を解釈する。血管分散は、先
験的に実際の測定においては未知であることから、遅延は分散無しであるものと
してシミュレートされているものの、血管分散ＲＤ＝０．４８であると仮定して
適合が実施された。１の前後の適合済み流速の変動には、適合済み血管容積の変
動が伴うという点に留意されたい。これらの変動及び、流量及び血管容積が同時
に変動する傾向について以下でさらに詳細に考察する。
【０１８２】 雑音及び初期条件 図１７は、それぞれモデル（図１７ａ）及びＳＶＤ（図１７ｂ）アプローチを
用いた、シミュレートされた２セットのデータ（Ｖart＝０．５％，Ｆp＝６０ｍ
ｌ／１００ｍｌ／分，Ｖp＝３％；Ｖart＝０．５％，Ｆp＝２０ｍｌ／１００ｍ
ｌ／分，Ｖp＝２％）についての適合済み流速の平均及び標準かたよりを示す。
生の画像データ雑音は、標準的臨床データのもの（〜１２）から４００まで変動
させられた。ＳＶＤアプローチは、このモデルパラメータの選択のために幾分か
流速を過大評価し、一方血管モデル適合は、入力パラメータにほぼ等しい。適合
済み流速についての不確実性（図１７ａ及び１７ｂ内の誤差バーは、シミュレー
トされたデータから導出された１つの標準かたよりを表わしている）は、増大す
る生の画像データ雑音の関数としての予想された増加を表現している。
【０１８３】 低いＳＮＲについては、誤差バーは、それぞれＳＶＤ及びモデルアプローチに
ついてほぼサイズが等しい。しかしながら高いＳＮＲについては、ＳＶＤアプロ
ーチの場合がそうであったように、血管モデル適合の不確実性がゼロに達するこ
とはなかった。雑音以外の要因が観察対象の挙動に寄与したか否かを調査するた
めに、初期条件に対するモデル適合の依存度及びパラメータの同時変動傾向を分
析した。（２つの異なる初期条件の結果として、適合済み流量がその平均から１
０％以上異なったケースとして定義づけられる）適合済み流速に対し初期条件が
著しく影響を及ぼすことがわかった適合分画は、２０より高いＳＮＲについては
無視できる程度であることがわかった。より低いＳＮＲについては、１５〜２０
％の適合はあいまいな結果をもたらした。従って低いＳＮＲについての標準かた
よりは、初期条件の選択による偏りに起因して幾分か過小評価できる。シミュレ
ーション中、適合済みの供給用動脈容積及び適合済みの組織流量は同時変動する
ことがわかった。従って、高い、適合済みの流速には往々にして高い動脈容積が
伴っていた。図１８は、ＳＮＲ＝４０でのシミュレートされた曲線からの対応す
る適合済み供給用動脈容積と適合済み流速の関係を示す。同時変動する適合済み
流速及び供給用動脈容積のこのパターンは、全ての雑音レベルで見い出された。
正比例して変動する流量及び供給用動脈容積が、結果として得られる濃度時間曲
線の形状にわずかな変化しかもたらさないということがわかった。従って、穏や
かな実験的雑音の存在は、適合済み流速に比較的大きい不確実性をもたらす。こ
のことは、血管モデルのための高いＳＮＲにおける流量推定値の予想外に大きい
標準かたよりならびに、図１６内の単位相対流量のまわりに変動を説明している
と考えられる。
【０１８４】 考察 モデルの全体的有効性 血管モデルによって、実験的に決定された不均一性ＰＤＦの取込み後、実験デ
ータに対するすばらしい適合が得られた。ＣＢＦのモデル適合によって、類似の
年齢の被験者についてＰＥＴ文献比と一致して、２．８±０．３５の平均灰白質
：白質流量比が得られた（Ｌｅｅｎｄｅｒｓ１９９０）。これらの比率は同様に
、モデル無しのアプローチを用いて見い出されたものとうまく一致していた。Ｓ
ＶＤアプローチとは対照的に、モデルアプローチは、血管遅延とは基本的に無関
係である実験データに対する適合を提供した。モデルは、全てのタイプの組織に
ついて１つの流量不均一性ＰＤＦを使用することによって著しく単純化された。
わずか３つのパラメータによってモデルを特徴づけすることにより、画素毎のベ
ースでのＳＶＤアプローチに比べた場合でさえ、モデルの著しい安定性が得られ
た。低いＳＮＲデータに対するモデル適合における同時変動する血管容積及び流
速は、ＣＢＦのモデル適合における不確実性に対する主要な貢献要因であること
がわかった。以下では、モデルの個々の要素について、さらに詳細に考察されて
いる。
【０１８５】 モデルについての考慮事項 ここで紹介されているモデルは、心臓においてＫｒｏｌｌ ｅｔ ａｌ．（Ｋ
ｒｏｌｌ １９９６）によって以前に記述されてきたものとわずかに異なってい
る。Ｋｒｏｌｌ ｅｔ ａｌ． （Ｋｒｏｌｌ １９９６）は、固定した相対的
分散及び可変容積を細動脈管経路に又固定した容積を毛細血管床に割当てて、細
動脈と毛細血管区画について別々に記述した。脳内では、毛細血管密度は、異な
る組織タイプの間で大幅に変動する。同じ基本的モデルパラメータを選択して全
てのタイプの脳組織のために１つの頑強なモデルを得る目的で、微小血管容積を
フリーパラメータとして保った。血管輸送に関しては、ここで提示されたモデル
においては分散が大きい血管内でのみ発生し一方小血管分散は流量不均一性ＰＤ
Ｆによって説明がつくという点を除き、モデルは類似したものである。モデルの
単純化にも関わらず、血管要素の数ひいてはフリーパラメータの数を制限するこ
とにより、上述の分析の中で概略的に示された雑音に対するモデルの安定性が著
く増大した可能性は高い。実験的雑音に対するモデルの頑強性は、究極的に高い
空間的分解能でＣＢＦを研究する上で不可避的なものである。Ｋｒｏｌｌ ｅｔ
ａｌ．は、剰余検出により小血管トレーサレベルのみが観察されるということ
を仮定した（Ｋｒｏｌｌ １９９６）。ここで、この仮定は、微小血管に対する
磁化率コントラストの固有の感度によって裏づけられている（Ｆｉｓｅｌ １９
９１：Ｗｅｉｓｓｋｏｆｆ １９９４：Ｂｏｘｅｒｍａｎ １９９５）。
【０１８６】 血管輸送及び分散の項 他の箇所で考察されているように（Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ ｅｔ．ａｌ． １
９９６ｂ），ノンパラメトリックデコンボリューションアプローチは、巨大血管
輸送及び微小血管停留の分離を可能にしない。従って、血管輸送がＡＩＦ測定部
位の上流側の入力ボーラス形状を著しく変化させる場合にはつねに血管停留をモ
デリングすることが必要である。当該モデルにおいて使用される血管輸送演算子
モデルは、一般に正常な主要血管輸送をモデリングするために一般に受入れられ
ているものである。速度モデリングの中に血管通過を内含することのもつ利点は
、図１４において実証されている。より速い供給用血管遷移に起因する高い流速
でトレーサが組織内により早期に到着するという事実は、モデル無しのＳＶＤア
プローチとは異なり、モデルアプローチによって説明される。この演算子を導入
する上での問題点は、主として、主要血管及び微細血管網の移送機能がきわめて
類似しているという点にある。このことはそれ自体、シミュレーションにおいて
観察されるように、血管容積と流量を分離する上でのむずかしさを導くことにな
る（図１８）。ここで提示されている分析は同様に、この効果が、ちょうど適合
済み流速の初期条件に対する依存性において１つの役割を果たす可能性があるの
と同様に、穏やかな雑音レベルにおいてさえ、流量推定値の不正確さに対し大き
く寄与するということをも示唆している。これらの発見事実は、Ｋｒｏｌｌ ｅ
ｔ ａｌ （Ｋｒｏｌｌ １９９６）によって以前に設置されたものと一致して
いる。脳血管疾患においては、血液はきわだった乱流を伴って狭窄内または動脈
標本抽出部位の上流側の不規則な側副経路内を通過することができる。これらの
ケースでは、血管演算子は適切でない可能性があり、血管輸送関数は理想的には
独立して測定されなくてはならない。実際、一定の与えられた脳領域に対するス
ピンラベルづけされた動脈血の流入を検出する新しいＭＲ技術が、究極的にこの
情報を提供できる（Ｗｏｎｇ １９９７）。このような独立した測定は、血管モ
デルを用いた流量及び血管容積の相互依存性を回避するのに役立つかまたは代替
的に、モデル無しのＳＶＤアプローチの応用を可能にすることになる。しかしな
がら、重症の場合には、血管分散が合計トレーサ停留よりも優位になり得、この
場合、血管内トレーサの剰余検出による流速の推定値は不確実なものとなる（Ｏ
ｓｔｅｒｇａａｒｄ ｅｔ．ａｌ． １９９６ｂ：Ｋｒｏｌｌ １９９６）。
【０１８７】 流量不均一性 脳の流量不均一性の報告は、主としてラット内の血漿または赤血球速度の侵襲
性測定に基づいている。Ａｂｏｕｍａｄｅｒ ｅｔ ａｌ．は、血漿マーカーの
ボーラス注入を用い、その後断頭し、組織学における毛細血管充てんから血漿流
量速度を導出した（Ａｂｏｕｎａｄｅｒ １９９５）。Ｈｕｄｅｔｚ ｅｔ ａ
ｌ． は、生体ビデオ顕微鏡を用いて毛細血管内の赤血球（ＲＢＣ）速度の頻度
分布を決定した（Ｈｕｄｅｔｚ １９９７）。両者共、血液要素の分布が、右に
ゆがんだ形状を伴って非常に不均一であることを発見した。図１９は、ここで決
定されたＰＤＦと共に彼らの発見事実を示す。Ｈｕｄｅｔｚ ｅｔ ａｌのデー
タ（Ｈｕｄｅｔｚ １９９７）は、相対的流量ＰＤＦとして正規化された（理論
、式９を参照のこと）。Ａｂｏｕｎａｄｏｒ ｅｔ ａｌ．のデータ（Ａｂｏｕ
ｎａｄｅｒ １９９５）から、炭酸ガス正常状態データセットが選択され、その
他の曲線との比較を容易にするため軸が基準化された（血漿流量単位は、直接的
な正規化を可能にしなかった）。これらの測定値を直接比較することはできない
ということに留意すべきである。第１に、血漿及びＲＢＣは、毛細血管網を通っ
て異なる経路をたどり、そのため、ここで提示した測定値は、血漿速度測定値の
方により匹敵するはずである。第２に、この研究で導出された流量分布曲線は、
毛細血管長が等しいことを仮定している。毛細血管血漿流量と流量速度の関係は
、毛細血管長とアーキテクチャの複素関数であることから、毛細血管長の有限分
布の結果、血液速度は相対的毛細血管流量よりもさらに分散度が高くなる可能性
が大きい（ここで提示されているＰＤＦとＲＢＣ速度研究を比較したときにわか
るように）。当該測定とこれらの独立した侵襲的方法の類似性は、正常な微小血
管動態学を表現する上でのこのアプローチの使用に対し希望を与えるものである
。改変した生理学的状態または疾病においては、流量不均一性は、この研究にお
いても見られるほど組織タイプ間で不変でないかもしれない。Ａｂｏｕｎａｄｅ
ｒ ｅｔ ａｌ． （Ａｂｏｕｎａｄｅｒ １９９５）は、異なる高炭酸ガス血
症進行度での微小血管の不均一性を決定し、血漿流量がより高い流量においてさ
らに均一になることを発見した。赤血球速度についての類似の発見事実がＨｕｄ
ｅｔｚ ｅｔ ａｌ． （Ｈｕｄｅｔｚ １９９７）によって報告された。これ
は疾病においてもあてはまる可能性があり、従ってこれらのケースにおいて血管
モデルと共に使用するために流量不均一性ＰＤＦを選択する上で注意しなければ
ならない。ここで提示されている流量不均一性ＰＤＦを決定するためのモデル無
しのアプローチは、これらのケースにおける相対的流量の分布に関する洞察を提
供しうる。このアプローチを使用して、式１を解くことが、いわゆる逆問題のク
ラスに属すること、すなわち測定された組織濃度が、結果として得られる剰余関
数の大きな変化を導き得るということを念頭においておくべきである。雑音の抑
制は不可避的に内在する情報の喪失をひき起こすことから、ＳＶＤ デコンボリ
ューションが内在する剰余関数の正確な形状を生み出さない可能性がある。同様
にして、雑音の多い測定された濃度時間かたよりに基づきわずかに異なる流量不
均一性ＰＤＦを区別することができない可能性もある。従って流量不均一性ＰＤ
Ｆ及び導出された流速は独立した発見事実と一致していることがわかったが、こ
こで紹介されているアプローチをさらに有効化することが重要である。
【０１８８】 血管モデルの有益性 脳血流量自体は脳機能の重要な指標であるが、ここで記述された微小血管流量
及び通過時間の不均一性は、脳の代謝のさらに重要な決定因子でありうる。Ｋｕ
ｓｃｈｉｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ． によって考察されているように、毛細血管経
路間の不均一度は、栄養素の送達を駆動するのに必要な毛細血管対組織の正味濃
度勾配を決定する（Ｋｕｓｃｈｉｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，１９９２）。事実、
毛細血管流量不均一性の調節は、細胞代謝需要を満たすべく例えば酸素送達とい
ったものを増大させる脳の能力において重要な役割を果たすことができる（Ｋｕ
ｓｃｈｉｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，１９９２）。この問題は、酸素交換の空間的
に分布したモデルと流量不均一性測定を組合わせることで詳細に対処することが
できる（Ｌｉ １９９７）。これらのモデルと組合わされた、ここで紹介する分
析は究極的に、例えば、延長された平均通過時間により酸素抽出を増大させる能
力に組織の存続が一部依存しているような卒中における酸素送達の根本的な制限
を、より広範に理解することができるようにする。同様に、細胞の酸素消費量と
血管内酸素レベルの間の正確な関係をモデリングことにより、機能的な磁気共鳴
映像法によって観察されたデオキシヘモグロビン濃度変化の定量的な代謝による
解釈が容易になり得る（Ｋｗｏｎｇ １９９２）。
【０１８９】 例４ 流量不均一性の磁気共鳴映像測定法は、急性卒中において梗塞のリスクが高い
ことを立証する。
【０１９０】 例の要約 虚血症状発現を切り抜ける脳組織の能力は、毛細血管血流量の動態学における
変化と関係づけられると考えられている。微小血管通過時間動態学を測定するた
めに新規の磁気共鳴映像法に基づく方法を使用することにより、急性の（症候の
発症後１２時間未満）卒中を呈する１１名の患者において、流量不均一性及び組
織の平均血漿通過時間を検査した。正常な脳組織においては、相対的流量の分布
は、高い毛細血管流量速度に向かってきわ立ってゆがんでいることがわかった。
脳血流量が減少した領域内では、血漿平均通過時間が延長された。その上、流量
分布の高流量成分の著しい損失を伴う小領域が識別され、かくして流量速度の均
一性の増大がひき起こされた。これらの発見事実は、動物モデルにおける灌流圧
力が減少した状態における流量不均一性の独立した侵襲的測定値と一致している
。正常な組織のものからの流量不均一性の激しいかたよりを定量化するパラメー
タマップにおいては、毛細血管流量の極端な均一化の面積が、１１名のうち１０
名の患者において追跡走査における最終的梗塞のサイズを予測した。流量不均一
性及び血漿平均通過時間は、日常的臨床磁気共鳴検査の一部として迅速に評定可
能であり、卒中治療の個々の計画作成のためならびに新生の治療戦略をターゲッ
ティングし評価する上での１つの手段を提供することができる。
【０１９１】 背景 急性卒中は、死因の第３位を占めており又成人の能力障害の主要な原因でもあ
る。先端の治療戦略は、病気の急性段階における組織の損傷の進行を最小限にお
さえることを探究している。従って個々の患者における急性卒中の重症度及びそ
の後の進行を迅速に評定するための方法は、個々の治療を計画しかつ新しい治療
戦略を評価する上で非常に望ましいものである。
【０１９２】 急性脳虚血においては、栄養素の送達能力がひどく弱められ、従って組織の存
続は、代謝の必要性を満たすための組織の調節メカニズムによって左右される。
陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）を用いた研究により、平均血液通過時間（ＭＴＴ
）そしてさらなる脳灌流圧低下を伴って酸素抽出分画（ＯＥＦ）も、梗塞の「危
険性ある組織」内で増大することが示された（Ｇｉｂｂｓ １９８４；Ｂａｒｏ
ｎ １９８１）。長時間にわたる血液のＭＴＴとＤＥＦの間の関係は、なおも不
明であるものの、両方の現象は共に、灌流圧力の減少を補償しようとする根底に
ある調節メカニズムを反映するものであると考えられている。
【０１９３】 血管調節制御のための１つのメカニズムは、血液通過時間の不均一性ひいては
血液から組織まで拡散する物質の平均毛細血管濃度を改変する能力にあると考え
られている（Ｋｕｓｃｈｉｎｓｋｙ及びＰａｕｌｓｏｎ １９９２）。ラットに
おける動物実験は、ウィスカーバレル刺激中の流量不均一性の低下を明らかにし
（Ｖｏｇｅｌ ａｎｄ Ｋｕｓｈｉｎｓｋｙ １９９６），これが機能的活動化
の間の増大した代謝需要を満たす正常な脳のすばらしい能力の下にあるメカニズ
ムでありうるということを表わしている。さらに、Ｈｕｄｅｔｚ ｅｔ ａｌ．
は、灌流圧力の段階的な減少が高流量成分の漸進的な喪失をひきおこし、かく
して総流量の不均一性を減少させるということを実証した（Ｈｕｄｅｔｚ１９９
６）。従って流量不均一性の減少は、血液から細胞内への酸素といった栄養素の
拡散を駆動するのに充分な濃度勾配を維持する上でひじょうに重要な役割を果た
すと思われる（Ｋｕｓｃｈｉｎｓｋｙ ａｎｄ Ｐａｕｌｓｏｎ１９９２）。こ
のことは、血液平均通過時間及び流量不均一性度が、虚血症状発現を切り抜ける
脳の能力を評定しさらに理解するための重要な指標であることを示唆している。
【０１９４】 磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）の剰余検出による正常なボランティアにおける流量
の不均一性は、最近になって研究された（例３（Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ ｅｔ．
ａｌ．１９９９））。相対流量の確率密度関数（ＰＤＦ）が、正常なボランティ
ア内及びその間で極立って恒常であることがわかった。この研究では、急性卒中
を呈する患者での血漿平均通過時間ならびに流量不均一性パターンを研究するた
めに、磁気共鳴剰余検出が使用された。さらに、これらの発見事実は、初期拡散
強調画像（ＤＷＩ）と追跡ＭＲＩまたはコンピュータ運動型断層撮影（ＣＴ）を
比較することによって、その後の神経細胞死と相関された。
【０１９５】 当該発見事実は、これまで動物モデルにおいて侵襲性顕微鏡によってのみ検出
可能であった流量不均一性変化を急性卒中患者の日常的なＭＲＩの一部として２
分間の検査で評定できるということを示している。さらに、正常な組織との関係
における不均一性の変化の度合は、その後の神経細胞死の強力な予測要因であり
、流量不均一性が、卒中患者の管理における重要な診断手段を提供しうるという
ことを示唆している。
【０１９６】 材料と方法 患者データ 全ての患者は、最高の医療管理によって治療されていたが、ｔＰＡまたはその
他の血栓崩壊治療は受けていなかった。これらの患者についてのＤＷＩ及びＣＢ
Ｆの結果は、以前に報告されている（Ｓｏｒｅｎｓｅｎ１９９８）。
【０１９７】 ＥＰＩ能力（Ｉｎｓｔａｓｃａｎ， Ａｄｖａｎｃｅｄ ＮＭＲシステム、Ｗ
ｉｌｍｉｎｇｔｏｎ， ＭＡ）のために改装されたＧＥ Ｓｉｇｎａ １．５Ｔ
イメージャ（Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ， Ｗａｎｋｅｓｈａ， ＷＩ
） 上で画像化を行なった。
【０１９８】 ＭＲＩ灌流プロトコル。ＣＢＶ，ＣＢＦ，ＭＴＴ及び流量不均一性の決定。
【０１９９】 １．５秒の反復時間（ＴＲ）及び１００ｎｓのエコー時間（ＴＥ）（ＧＥ Ｅ
ＰＩについて５０ｍｓ）で、スピンエコー（ＳＥ）または勾配エコー（ＧＥ），
エコープラナー画像化（ＥＰＩ）を用いて灌流画像化を実施した。スライス厚み
は、４０×２０ｃｍの視野（ＦＯＶ）で１．５６ｍｍ×１．５６ｍｍの平面内分
解能で５ｍｍであった。０．２（ＳＥ−ＥＰＩ）または０．１（ＧＥ−ＥＰＩ）
ｍｍｏｌ／ｋｇのＧｄベースの造影剤の静脈内注入の１５秒前から始めて、１０
枚のスライス中で合計５２の画像を収集した。血管内造影剤濃度Ｃ（ｔ）を、横
方向緩和速度の変化△Ｒ2と濃度の線形関係を仮定して定量化した（Ｖｉｌｌｒ
ｉｎｇｅｒ １９８８；Ｗｅｉｓｓｋｏｆｆ １９９４）。動脈入力関数（ＡＩ
Ｆ）の形状は、ＤＷＩ異常の部域に隣接してかまたは対側性中大脳動脈（ＭＣＡ
）において供給用動脈分岐から決定され、コントラスト注入後の早期濃度増加を
表示する画素として画像断層内で識別された（Ｐｏｒｋｋａ１９９１）。特異値
分解（ＳＶＤ）を用いてＡＩＦにより組織濃度時間かたよりのＤＥＣを行なうこ
とによって、組織剰余関数（またはインパルス応答関数）を計算した（Ｏｓｔｅ
ｒｇａａｒｄ ｅｔ．ａｌ． １９９６ａ；Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ ｅｔ．ａｌ
． １９９６ｂ）。ＣＢＦは、デコンボリューションを受けた組織曲線の高さと
して決定された。ＣＢＶは、以前に記述されたように、組織濃度時間かたよりの
下の面積によって決定され（Ｒｏｓｅｎ １９９０），血漿平均通過時間（ＭＴ
Ｔ）は、ＣＢＶ／ＣＢＦ比として形成された（Ｓｔｅｗａｒｔ １９８４）。各
々の３Ｄ画素（ボクセル）内の組織通過時間の分布は、剰余関数の勾配として決
定され、毛細血管経路の等しい長さを仮定することにより、中央容積定理を用い
て相対流量の対応する確率密度関数（ＰＤＦ）が決定された（Ｓｔｅｗａｒｔ
１９８４，例３（Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ ｅｔ．ａｌ． １９９９））。正常な
脳において見られるものからの実験的に決定されたＰＤＦのかたよりを定量化し
比較するために、一定の与えられた画素内の流量ＰＤＦを正常な組織内で以前に
決定されたものと比較して、コルモゴロフ−スミルノフ検定を実施した（図２０
ａ，２０ｂ，及び２０ｃの結果を参照のこと（Ｐｒｅｓｓ １９９２：例３（Ｏ
ｓｔｅｒｇａａｒｄ ｅｔ．ａｌ． １９９９））。対応するｐ値（ゼロ仮説：
流量不均一性分布は正常な組織のものに等しい）は、（Ｂｏｎｆｅｒｏｎｉ の
補正無く）ｐ＜０．０１である場合に統計的に有意であるとみなされた。
【０２００】 初期及び最終梗塞サイズ 初期走査において、６方向に適用された拡散重みづけを伴う単一ショットＥＰ
Ｉ（ＴＲ６ｓ，ＴＥ１１８ｍｓ）を用いて収集した拡散強調画像（ＤＷＩ）（Ｍ
ｏｓｅｌｅｙ １９９０）により、梗塞サイズを評定した。低（ｂ＝３ｓ／ｍｍ 2 ）及び高ｂ値（８９２〜１２２１ｓ／ｍｍ2の範囲内）を組合せることによって
、全拡散テンソルが標本抽出された。測定は、脳全体をカバーするように、１．
５６ｍｍの平面内分解能で１ｍｍのスライス間ギャップで１７〜２０．６ｍｍの
厚みのスライスで実施された。結果として得られた等方（テンソルトレース）拡
散重みづけされた画像は、初期梗塞サイズを評定する上で使用された。最終梗塞
サイズは、梗塞から２〜５日後に収集したＤＷＩ画像、梗塞から少なくとも５日
後に収集されたＴ2またはＦＬＡＩＲ ＭＲ画像または、いかなるＭＲＩも利用
可能でなかった場合、梗塞から５日以上後に収集されたＣＴ画像から評定された
。
【０２０１】 容積分析 半自動画像分析ソフトウェアパッケージ（ＡＬＩＣＥ，Ｈａｙｄｅｎ Ｉｍａ
ｇｅ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ， Ｂｏｕｌｄｅｒ， ＣＯ）を用い
て、それぞれ、減少した拡散の容積、延長されたＭＴＴ及び異常なＰ（Ｐ＜０．
０１）を、対応するマップ上に病変周囲の問題の領域（ＲＯＩ）を手で作図し、
スライス厚みにスライス間ギャップを加えたものを病変面積に乗じることによっ
て測定した。我々は、はじめの測定データと追跡調査のデータを同一座標の上で
重ね合わせしようとはしなかった。
【０２０２】 結果 男性７名及び女性４名の計１１名で平均年齢６１才（３３〜８０才の範囲）の
超急性卒中患者を、症候発症から１２時間以内に検査した（表６）。全ての患者
は、初期走査に先立ち虚血性神経細胞死と一貫して、初期ＤＷＩ上の拡散異常を
示した（Ｍｏｓｅｌｅｙ １９９０）。その上、全ての患者は、梗塞半球内に、
脳血流量（ＣＢＦ）が減少した容積の増大及び／またはＭＴＴの増大を示した。
【０２０３】
【表６】 １１名の急性卒中患者についての初期ＭＲＩの年齢、性別、時間。患者９は、
追跡ＭＲ血管造影法上で閉塞した血管の自然発生的再灌流を示した。
【０２０４】 流量不均一性の発見事実 長いＭＴＴの容積の外側で、組織流量ＰＤＦの形状は、正常なボランティアで
以前に見られたもの、すなわち高い流速の全く異なる分布を伴う右にゆがんだ分
布と類似していた。長い平均通過時間の容積の内側では、流量ＰＤＦの形状は、
正常な組織のものと同様であるかまたは、ＰＤＦの高流量部分の特有の喪失を示
した。第１のタイプを例示するため、図２０ａ，２０ｂ，及び２０ｃは、患者６
における標準的なパターンを示す。６４才の女性であるこの患者は、左脚の衰弱
の症状発現から５．５時間後に検査され、前大脳動脈域に対応する長いＭＴＴを
示した（図２０ａ）。図２０ｂは、正常な脳組織ならびに長い平均通過時間の２
つの領域についての流量不均一性を示している（部域は、ＭＴＴマップ上に、Ｐ
ＤＦ値に対応する番号と共に表わされている）。正常な組織内の流量ＰＤＦは、
きわだって右にゆがみ、正常なボランティアで以前に見られた形状と整合した（
例３（Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ ｅｔ．ａｌ． １９９９））。ＭＴＴが増大した
容積は、より対称的な形状をもつＰＤＦを示し、正常な組織で見られた高流量母
集団を失なう傾向をもっていた。対称性は、ＭＴＴ増大した容積内で、変動した
。正常なＰＤＦからのかたよりは、その後コルモゴロフ・スミルノフ検定によっ
て定量化され、正常な組織の相対的流量の分布にその曲線が属する確率Ｐを提供
した（例３から（Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ ｅｔ．ａｌ．１９９９））。図２０ｃ
では、正常な組織のもの（ｐ＜０．０１）からのＰＤＦの大幅なかたよりを伴う
部域が、急性ＣＢＦマップ上へのＰのカラーコード付きオーバーレイによって示
されている。以前の経験に基づくと（例３（Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ ｅｔ．ａｌ
．１９９９）），ｐ＜０．０５の有意レベルは、主要血管内を除き、正常な組織
内のＰＤＦ異常をほとんど示していない。従って、正常な流量不均一性ＰＤＦか
らの非常に有意なかたよりを強調するためにｐ＜０．０１が選ばれた。
【０２０５】 ＭＴＴ，流量不均一性及びその後の梗塞 １１名のうち８名の患者において、初期ＤＷＩ画像と追跡研究の比較は、病変
サイズが初期走査と追跡走査の間で増大したことを示した。８つの症例の全てに
おいて、当初増大したＭＴＴを示す領域内で神経細胞の死が発生した。図２１ａ
及び２１ｂは、症候発現から６．５時間後の４５才の男性患者１１におけるこの
相関関係を示している。初期ＤＷＩ（第１例）、細胞死は、深層灰白質に局在化
し、一方、急性ＭＴＴマップ（第２例）は、中大脳動脈域全体に対応する長いＭ
ＴＴを示している。ｐマップは、前方及び後方小領域内の正常な流量ＰＤＦから
のきわめて有意なかたよりを示す。これらの小領域は、２カ月の追跡ＦＬＡＩＲ
ＭＲＩ画像（下列）の中で明るい領域として表示されている。その後梗塞を起
こした組織とうまく対応していた。図２２において、最終的梗塞容積がそれぞれ
ＤＷＩ＋ＭＴＴ及びＤＷＩ＋ｐマップの初期異常と比較されている。ここで最終
的梗塞サイズを予測する初期ＤＷＩとｐマップの組合せがもつすばらしい能力に
留意されたい。１１名のうち１０名の患者において、ｐマップは（保存された高
流量成分を伴う血管及び容積を除いて、（以下参照））、最終的梗塞とうまく対
応していた。図２３ａ及び２３ｂは、患者３からのそれぞれのマップを示す。こ
こで初期病変（上列及びＭＴＴ延長の程度（第２列）が図２１ａ及び２１ｂで見
られたものに類似しているという点に留意されたい。ＣＢＦは著しく減少した（
第３列、グレースケール画像）ものの、（ＣＢＦマップ上のオーバーレイ上のカ
ラー部域によって表わされている）流量不均一性にはわずかな異常しか存在しな
かった。小さなスポットは、高度の流量不均一性をもつ血管に対応している。最
終的梗塞サイズは、初期ＤＷＩ上に見られるものと類似であり、不均一性がここ
でも最終的結果の予測要因として役立った可能性があることを示している。
【０２０６】 白質虚血の症例におけるｐマップの予測的価値を立証するため、図２４ａ及び
２４ｂは、８０才の女性患者９からのマップを示している。初期ＤＷＩ画像上に
は小さな梗塞発生部域が示されている（上列）。ＭＴＴ画像は、初期病変のまわ
りの白質内に広がる異常を示している。ここでも又、流量不均一性の変化がより
小さな小領域内で観察され、これは梗塞へと進行した領域とうまく対応している
。血管に対応する低いｐ値をもつ対称に存在する部域に留意されたい。
【０２０７】 ｐマップ内のアーチファクト １つの症例（患者９）では、ｐマップは、最終的梗塞サイズを過小評価した。
図２５は、ｐ＜０．１の部域を表示するこの患者からの１つのスライスを示して
いる。強度高い部域が、後に梗塞を起こした部域に対応し、一定数の部域が非特
定的なｐ増加を示したということに留意されたい。この患者においてはｐ＜０．
０１の部域の別々の評価が最終的梗塞サイズの過小評価をひき起こすことになる
。興味深いことに、この患者における追跡ＭＲ血管造影は、初期走査と追跡走査
の間の自然発生的再灌流を立証していた。ｐマップの中で、一部のケースでは、
組織内のものに比べた血管内の均一な流量パターンに起因して、主要な血管の場
所で低いｐ値の小さな部域が観察された（図２１ｂと２４ｂを参照のこと）。こ
れらの部域は、追跡研究との比較のために異常な組織流量不均一性の部域を定義
づけるときに、内含されなかった。患者３及び４では、主要な血管と無関係の部
域が、単一のスライス内で低いｐ値を示し、一方隣接するスライス内の隣接する
組織はいかなる異常も示さなかった。これらの単一のスライス内の流量不均一性
ＰＤＦの分析は、正常な組織のものと類似の高流量分布を明らかにし、一方、低
流量成分は（正常な組織で見られる０．５での比較的迅速カットオフとは異なり
−図２０ｂ参照）ゼロにまで至る流量成分を示した。これは、組織との関係にお
けるＡＩＦの分散に起因するものとして解釈される。保存された高流量成分及び
隣接するスライス内の隣接する組織内で見られた正常なＰＤＦに基づいて、これ
らの部域は、Ｐ−マップを追跡画像と比較する時点で内含されなかった。これら
の現象が以下でさらに考察されている。
【０２０８】 考察 該研究は、灌流圧力（ＣＢＦ：ＣＢＶ比）の減少が高流量成分の漸進的な喪失
に結びつけられるという、動物におけるＨｕｄｅｔｚ ｅｔ ａｌ． の報告（
Ｈｕｄｅｔｚ １９９６）を確認するものである。該研究は、ヒトの急性卒中に
おける流量不均一性の喪失及び早期虚血における不均一性の変化と偶発的な組織
梗塞の間の優れた一致を証明することによって、これらの発見事実の範囲を拡大
する。従って、提示された発見事実は、流量不均一性ＰＤＦの高流量成分の漸進
的喪失が機能的貯蔵能力の局所的喪失ひいては神経細胞死を予告するというＨｕ
ｄｅｔｚ ｅｔ ａｌによる仮説を強力に裏付けている（Ｈｕｄｅｔｚ １９９
６）。ｐマップが未治療の患者において高い確実性で最終的梗塞サイズを予告す
るという発見事実は、ＭＲ不均一性測定が患者管理の個々の計画作成ならびによ
り小さい患者母集団における新しい治療的アプローチの評価にとって有用である
ことが証明される可能性があるということを示唆している。
【０２０９】 不均一性の変化が組織への酸素送達を調節する上での駆動力であるという仮説
（Ｋｕｓｃｈｉｎｓｋｙ及びＰａｕｌｓｏｎ １９９２；Ｖｏｇｅｌ及びＫｕｓ
ｃｈｉｎｓｋｙ１９９６）は、その後の梗塞のリスクが高い組織内でＰＥＴによ
り観察されたＯＥＦの増加（Ｐｏｗｅｒｓ１９９１；Ｗｉｓｅ１９８３）とここ
で紹介された発見事実の間の密な関係を示唆している。実際、酸素送達の反応速
度の定性分析は、図２６に例示されているように、血流量の不均一性の低減が、
流量が低下した状態にある組織内への酸素の流量増加を生み出すということを予
想すべきであることを示している。曲線は、組織内への酸素流量と血流量の関係
を表わすプロットである。曲線の凸形形状から、一定の与えられた平均血流量で
の組織内への酸素流量は、血流量が不均一である場合に比べ血流量が均一である
場合にさらに大きくなるということがわかる。すなわち、組織内への酸素流量と
血流量 Ｆ１は、ＰＳが毛細血管の表面積に酸素に対する透過性を乗じたもので
あるものとしてＦt・（１−ｅ-PS/Fｔ）という式により関係づけされる（Ｒｅｎ
ｋｉｎ １９５９；Ｃｒｏｎｅ １９６３）。全ての血流量が正常な平均流量ｆ
ｎｏｒｍにある場合、組織内への酸素流量は、Ａの高さにより与えられる。流量
の一部分がｆlowにあり、残りがｆhighにあり、同じ平均流量を維持するための
重みづけが伴われている場合、組織内への酸素流量は、Ｄの高さとなる。ここで
、平均流量が低減されｆhigh及びｆlowが同じＣＭＲＯ2を維持するべく変更され
るにつれて、ｆlow及びｆhighは共にｆminに近づき、かくして不均一性の度合い
は低下する、という点に留意されたい。又定常流量での流量不均一性の低下は、
機能的活性化の状態での不均一性の低下ひいては酸素代謝の増大を発見したＶｏ
ｇｅｌ ｅｔ ａｌ の発見事実（Ｖｏｇｅｌ 及びＫｕｓｃｈｉｎｓｋｙ１９
９６）と並行して、酸素送達を増大させることになる、ということも留意された
い。
【０２１０】 従って、均一な流量分布に向かっての観察されたシフトは、代謝性調節能力の
利用の増加を知らせ、これらの極限の流量均一化の領域において見られる神経細
胞死のリスクを説明することができる。ＰＥＴは今日、脳血管疾患における代謝
貯蔵能力を立証するための好適な方法である。しかしながら、将来の研究では、
微小血管動態学と代謝のこのカップリングをさらに開拓するべく、ＭＲ 流量不
均一性測定値とＰＥＴにより測定されたＯＥＦの関係に焦点があてられるべきで
ある。
【０２１１】 神経細胞死は、当初長い血漿平均通過時間を表示する部域に局在化されていた
。これは、この技術を用いた従来の実験（Ｓｏｒｅｎｓｅｎ１９９８）ならびに
ＰＥＴを用いた研究（Ｈｅｉｓｓ １９９４：Ｂａｒｏｎ １９８１）及び単光
子放射コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）（Ｂｕｅｌｌ １９８８）と一致し
ている。ＣＢＶ：ＣＢＦ比（すなわち１／ＭＴＴ）は、一定の数値範囲にわたり
脳灌流圧力に線形的に依存している（Ｓｃｈｕｍａｎｎ． １９９８）か、この
依存性は、低圧で最大の血管拡張に達した時点で失なわれる確率が高い（Ｐｏｗ
ｅｒｓ１９９１）。従って、ＭＴＴの延長を、灌流圧力の低下の重症度ひいては
梗塞のリスクと直接関係づけることはできない。しかしながら、発見事実は、組
織が確実に生きのびるために調節メカニズムでなおも充分であるような段階にお
いて、ＭＴＴの延長が灌流圧力の低下の早期兆候であるということを裏づけてい
る。
【０２１２】 高流量成分は組織の存続にとって非常に重要であると思われるが、流量不均一
性ＰＤＦの低流量成分も同様に、治療的アプローチを計画する上で有用であるこ
とが証明される可能性がある。生体顕微鏡研究は、固定された下限より上に毛細
血管流量速度を維持することが毛細血管の白血球目詰りを回避するのに不可欠で
あるということを示唆している（Ｈｕｄｅｔｚ１９９６；Ｙａｍａｋａｗａ１９
８７）。単一画素内の絶対流量の分布は、組織を再度灌流しようとする治療的試
みに先立って白血球付着を評定する上で有用であることが証明される可能性があ
る。
【０２１３】 脳血管疾患をもつ患者においては、ＡＩＦは測定部位の上流側で分散及び遅延
を受ける可能性があり、ＭＴＴの過大評価をひき起こすかもしれない（Ｏｓｔｅ
ｒｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ， １９９６ａ；Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ
． １９９６ｂ）。この偏向は、血管閉塞による影響を受ける血管域内でＡＩＦ
を選択することにより低減された。さらに、ＡＩＦの分散は、流量ＰＤＦを広げ
る傾向をもつことになる。従って分散の効果は、観察された流量要素の均一化を
妨げる。流量ＰＤＦの決定においては、主要な血管の流量が本質的に均一である
ことから、血管の近くで高いｐ値が観察された（従って、付随するＣＢＶマップ
の上で容易に識別可能である）。従って、ＣＢＶマップ上の血管ならびに一定の
与えられた領域内のＰＤＦ形状内の血管分散の兆候について確率マップを入念に
検査しなくてはならない。ＳＥ−ＥＰＩ画像は、大きな血管がこれらの画像の固
有の微小血管重みづけに起因して抑制されることからこのタイプの分析に特に適
している（Ｆｉｓｅｌ １９９１；Ｂｏｘｅｒｍａｎ１９９５；Ｗｅｉｓｓｋｏ
ｆｆ １９９４）。
【０２１４】 これらの注意事項を考慮に入れると、ここで提示されている発見事実は、流量
不均一性の磁気共鳴ベースの評定が、梗塞周囲組織内の残留代謝貯蔵能力を研究
するための強力な手段を提供することを示している。従来のＭＲＩ，ＭＲ血管造
影法、ＤＷＩを組合わせると、流量不均一性及び血漿平均通過時間の決定は、大
部分の臨床ＭＲシステム上でほぼ２０分で実施できる。従ってＰＥＴ及びＳＰＥ
ＣＴとは異なり、検査は、神経細胞死の進行を防ぐべく治療を開始すべきである
場合、短かいタイムウィンドウ内で行なうことができる。流量不均一性の喪失を
伴う組織の存在は、将来、個々の患者の管理を誘導し新たな治療的アプローチの
ためのターゲットとして役立ち得る組織を指し示すのに役立つ可能性がある。
【０２１５】 例５ 磁気共鳴映像法により測定された腎血漿流量、容積及び通過時間不均一性 序 疾病の診断ならびにその後の疾病の進行、特に腎動脈狭窄症、糖尿病、尿管閉
塞、神経因性膀胱障害における腎機能劣化の監視において、及び腎移植における
拒絶またはその他の術後合併症を識別する目的で、個々の腎機能を評定するため
の非侵襲性方法は不可欠である。よくたずねられる質問としては、機能が安定し
ているのかそれとも劣化しつつあるのかというのがある。これは、こうしてなお
も治療が可能である早期段階で変化を検出するかまたは一側性疾患における一部
のケースでは患者が腎切除の恩恵を受けることができるか否かを決定することを
目的としているものである。
【０２１６】 腎機能を評価するための既存の技術 一側性腎機能は、今日、ほぼ排他的に、ほとんどが99mＴｃ，51Ｃｒまたは131 Ｉ／123Ｉ結合した作用物質を用いた放射性核種測定及びガンマカメラ検出によ
って検出される。ラジオトレーサは３つの主要なグループ、すなわち、糸球体内
でのみろ過されるろ過済み作用物質、単一の遷移中に血液から尿内へと完全に取
り除かれる分泌された作用物質、そして最後に、腎実質に対する幾分かの結合度
を表示するさらに稀少な結合された作用物質というグループに入る。
【０２１７】 ろ過済み作用物質（主として99Ｔｃ−ＤＴＰＡ）は糸球体内でろ過され、かく
して糸球体ろ過速度（ＧＦＲ）の直接的測定値を提供する。腎臓に対する総血漿
流量の分各しかろ過されないことから（約２０％），これらの作用物質を使用し
ても腎血流量についての直接的情報は全く得られない。
【０２１８】 分泌された作用物質（例えば99mＴｃ−ＭＡＧ3，123Ｉ／131Ｉ―ＯＩＨ）は、
単一の遷移中に血液からほぼ完全に除去され（〜９０％），従ってそれが血液か
ら消え尿中に現われる速度は、腎血漿流量（ＲＰＦ）に正比例する。
【０２１９】 結合された作用物質（例えば99mＴｃ−ＤＭＳＡ，99MＴｃ−ＧＨＡ）は往々に
して、或る程度の血漿結合ならびに尿中分泌を示す。しかしながら、理想的には
、これらの作用物質は、実質内で、組織流量に正比例する領域別摂取を示すこと
になる。
【０２２０】 機能的パラメータ これらの作用物質の注入後に収集された動的画像から導出可能な機能的指数は
、経時的な特徴的輸送及び摂取と密に関係している。ろ過済み作用物質または分
泌された作用物質のいずれかの注入後の早期段階（〜１分）は主として、トレー
サの初期血管分布を表示し、血管遷移セグメントと呼ばれる。急速な遷移がおそ
らくは高い血流量を知らせることからこの段階は或る程度、腎血流量と関係づけ
される。
【０２２１】 ネフロン遷移セグメント（１〜５分、すなわちネフロンを通しての摂取／輸送
）は、ろ過済み作用物質についてはＧＦＲを反映し、分泌された作用物質につい
てはＲＰＦを反映する。
【０２２２】 体遷移セグメント（１０〜３０分）は、体全体からのトレーサの浄化または膀
胱内のトレーサの出現のいずれかを検出する。ここでも又、トレーサの特性によ
り、浄化速度は、分泌された作用物質についてのＲＰＦ及びろ過済み作用物質に
ついてのＧＦＲを反映する。
【０２２３】 疾病における巨視的及び微視的血液動態的変化の役割 証拠により、急性及び慢性腎疾患における腎実質の漸進的な劣化と共に、全体
的腎灌流ならびに腎微小循環の際立った変化が発生するということが示唆されて
いる。これらの後者の変化は、輸入細動脈内の異常なトーン（例えば高血圧（Ｉ
ｖｅｒｓｅｎ １９９８）及び急性腎不全（Ｂｏｃｋ１９９７）から、異常な圧
力勾配及び場合によっては自己調節の喪失（Ｉｖｅｒｓｅｎ １９９８），糸球
体硬化症の早期段階における糸球体毛細血管の幅及び形状の変化（Ｎａｇａｔａ
１９９２），そして実験的尿毒症における管周毛細血管内の通過時間の極端な不
均一性（Ｓｈｅａ１９８４）にまで至る。
【０２２４】 これらの異常な圧力または血管構造の状態は、全て、領域別の糸球体さらには
糸球体後の毛細血管（Ｓｈｅａ１９８４）レベルでの血漿通過時間特性の変化を
導く（おおよそ灌流圧力の逆関数であることから、圧力勾配は通過時間を変える
）。従って領域別の血流量及び通過時間の動態学は、腎疾患における病的変化の
早期発見において重要となることがあるもののの、通過時間分布の微視的変化を
特徴づける能力は、疾病の発生における早期変化を検出する能力を増強する可能
性がある。
【０２２５】 磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）の考えられる将来的役割 Ｇｄ−ＤＴＰＡといったようなＧｄ−キレートを用いたコントラスト増強済み
ＭＲ映像法は、さらに優れた空間的分解能及び電離放射線による被爆がないとい
う利点を提供する、ＧＦＲ測定のための99mＴｃ−ＤＴＰＡ腎造影法の完全な類
似的方法を提供する。純粋に血管内の造影剤及び剰余検出技術から血漿流量及び
血漿容積を評定する技術（Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ． １９９６）の
開発に伴って、これらのＧＦＲ測定を高分解能の血液動態情報で補足することが
できる。さらに、微視的流量及び通過時間の不均一性を特徴づけする上での新た
な開発（Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ． １９９９，例１）は、領域別の
微視的血液動態に対処できるようにし、かくして非侵襲性断層撮影技術の診断力
を改善することができるかもしれない。
【０２２６】 本研究の目的 本報告書では、我々は、１本の尿管の急性閉塞の後腎臓の領域別血漿流量を決
定するために、最近開発された方法を使用した。さらに、我々は、腎臓内で画素
レベルで通過時間特性を監視することの実施可能性を実証するために、単一の画
素内での通過時間分布を評定する新規方法を応用した。
【０２２７】 材料と方法 動物の準備と実験プロトコル 実験では、体重３０ｋｇの田舎育ちのヨークシャ種ブタを使用した。最初に、
ミダゾラム（２．５ｍｇ／ｍｌ）及びケタミンＨＣｌ（２５ｍｇ／ｍｌ）の混合
物を０．２５ｍｌ／ｋｇ，筋内注入することにより鎮静した。次に、耳の静脈内
にカテーテルを設置した。付加的なミダゾラム／ケタミン混合物（０．２５ｍｌ
／ｋｇ）の静脈内注入の後、ブタに挿管を施し、０．５ｍｌ／ｋｇ／時のミダゾ
ラム／ケタミン混合物及び０．１ｍｇ／ｋｇ／時のパンクロニウムを連続的に輸
注することにより麻酔を維持して、実験全体を通し人工的に換気した。留置式大
腿動脈及び静脈カテーテルを外科的に設置した。低部正中切開を通して１本の尿
管を結紮することによって一側性尿管閉塞（ＵＯ）を誘発した。
【０２２８】 ＭＲＩプロトコル 画像は、スエーデンのＵｐｐｓａｌａ大学病院において、ＮＴ５．３ソフトウ
ェアバージョンでランするＧｙｒｏｓｃａｎ ＮＴ１．５ Ｔｅｓｌａ全身シス
テム（Ｐｈｉｌｉｐｓ ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ， オランダ）で収集
された。
【０２２９】 １１．３ｍｓの反復時間（ＴＲ），エコー時間（ＴＥ）８．０ｍｓ及び１２°
のフリップ角度でＦａｓｔ Ｆｉｅｌｄ Ｅｃｈｏ（ＦＦＥ）を用いて動的画像
を収集した。従って動的画像は、１，２秒毎に１回収集することができた。画像
の視野（ＦＯＶ）は、２５６×２５６の分解能で２８０×２８０ｍｍであり、６
ｍｍのスライス厚みで１．０９ｍｍ×１．０９ｍｍの平面分解能を導いた。超小
型の酸化鉄粒子（ＵＳＰＩＯ）管内造影剤（Ｎｙｃｏｍｅｄ−Ａｍｅｒｓｈａｍ
， Ｏｓｌｏ， Ｎｏｒｗａｙ）であるＮＣ１００１５０の１ｍｇＦｅ／ｋｇの
ボーラス注入中に一連の６０の動的画像が収集された。実験データは、Ｎｙｃｏ
ｍｅｄ Ｉｍａｇｉｎｇ ＡＳの Ｌａｒｓ Ｊｏｈａｎｎｓｏｎ 及びＡｔｌ
ｅ Ｂｊφｒｎｅｒｕｄ両氏の好意によるものである。
【０２３０】 腎臓の血流量及び通過時間特性 我々は、血漿トレーサに対する組織インパルス応答を非侵襲的に決定されたＡ
ＩＦによるトレーサ通過中の組織剰余のノンパラメトリックデコンボリューショ
ンにより推定できるという事実を利用した。これから、我々は、血漿通過時間の
分布を導出する。動脈入力関数Ｃａ（ｔ）に応答したトレーサの組織濃度Ｃｔ（
ｔ）は、以下の式によって得られる。
【０２３１】
【数２４】 なおここでＦは組織流量でありＲは剰余関数、すなわち供給用血管内への完璧
で無限に迅速な入力から時間ｔが経過した時点での血管系内に存在するトレーサ
の分画である。動脈及び組織濃度は、等間隔の時点ｔ1，ｔ2…ｔNで測定される
ことを仮定すると、短かい時間的間隔△ｔにわたり剰余関数及び動脈入力値が経
時的に恒常であると仮定してこの式を打切ることができる。
【０２３２】
【数２５】 または、
【０２３３】
【数２６】 前述のように（Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ．１９９６），この式を、
経時的に線形的に変動する剰余及び動脈入力関数に修正することができ、剰余関
数を生み出すべく特異値分解（ＳＶＤ）によって解くことができる。このとき、
通過時間分布ｈ（ｔ）は以下の式、すなわち剰余関数の勾配から求められる。
【０２３４】
【数２７】 従って我々は、一定の与えられた時点ｔ1におけるｈ（ｔ）を次のように決定
した。
【０２３５】
【数２８】 測定された輸送関数を比較可能なものにするために、以下の式を要求すること
によってこれらを平均通過時間に正規化した。
【０２３６】
【数２９】 組織及び動脈濃度推定値 時間ｔにおける濃度Ｃ1（ｔ）が横方向緩和速度の変化に正比例すると仮定し
て、組織濃度を推定した：すなわち
【０２３７】
【数３０】 なおここでＳ（ｔ0）は基線信号強度であり、Ｓ（ｔ）は時間ｔでの信号強度
、ＴＥはエコー時間である（ｋはここでは、造影剤及び血液の特性に左右される
定数である）。同様の要領で門領域内の腎動脈にある画素から動脈濃度を得た。
【０２３８】 結果 図２７は、尿管閉塞の直後及び１０５分後に収集した標準的なパラメトリック
腎流量画像を示す。大部分の放射性核種走査の約１０×１０ｍｍの分解能に比べ
た高い空間的分解能（１．０９×１．０９ｍｍ）に留意されたい。同様に、はる
かに低い血漿流量を表示する周囲の筋組織全体にわたる高いコントラストにも留
意されたい。一般に、動的画像化セッション中の動きに起因するわずかな問題が
見られた。図２７には、（画像の右側にある）左側尿管の閉塞から１５分後（左
）及び１０５分後（右）の相対的腎血漿流量の高分解能画像を示す映像が示され
ている。ここで、閉塞後の左腎の膨張及び際立った流量減少に留意されたい 図２８は、尿管閉塞後の腎臓の血漿流量及び容積の時間的推移を示す。１００
分後には２０％に達する、閉塞後の両方の数量の漸進的かつ並行な減少に留意さ
れたい。血漿容積は、閉塞直後に短かい増加を示し、外見上は血漿流量を一定の
値に保つ。図２８には、尿管閉塞後の腎臓血漿流量及び容積の時間的推移が示さ
れている。腎臓実質全体を、画像分析プログラム（Ｃｈｅｓｈｉｒｅ， Ｈａｙ
ｄｅｎ Ｂｏｕｌｄｅｒ， ＣＯ）により手動的にセグメント化した。正常な腎
臓については、全ての時点のために類似の対象領域ＲＯＩを用いることができた
が、閉塞された側については、膨張を考慮に入れるためＲＯＩを調整しなければ
ならなかった。閉塞された腎臓の値はこのとき対側側に正規化された。１００分
後に２０％に達する閉塞後の両方の数量の漸進的かつ並行した減少に留意された
い。血漿容積は、閉塞直後に短かい増加を示し、外見上は血漿流量を一定の値に
保つ。
【０２３９】 図２９は、２つの領域からの４つの画素内の平均した輸送関数として測定され
た通過時間特性を示す。腎実質の大部分において、正規化された輸送関数は、類
似の形状をもつものであった。錐体の底面にある組織のみがわずかに均一度の高
い通過時間分布を示した。通過時間はおよそ１秒であり、腎臓全体を横断して相
対的に均一であった。尿管閉塞内の通過時間分布においては腎臓間の差異は全く
見られなかった。図２９には、平均通過時間との関係における通過時間の分布が
示されている。分布の形状は、実質を横断してきわめて均一であった（実線）。
１つの例外が、わずかに均一度の高い通過時間分布を伴う錐体（破線）に見られ
た。我々は、これがこのＲＯＩ内で血管の分画がｖａｓａ ｒｅｃｔａであるせ
いであるかもしれないと推測している。これらのＲＯＩは、皮質部域との関係に
おける錐体内の毛細血管の構成の差異に起因するより均一な流量分布を示す可能
性がある。
【０２４０】 考察 我々の結果は、尿管の閉塞直後のＲＰＦ及びＲＰＶの際立った急激な低減を示
した。血漿流量の低下は、閉塞後最初の１時間以内で２０％であった。変化は、
腎動脈内に直接の電磁式流量プローブによりＦｒφｋｊａｅｒ ｅｔ ａｌ．（
１９９６）により観察された３５％及びドップラー超音波を用いたｃｌａｕｄｏ
ｎ ｅｔ ａｌ．による３３％（Ｃｌａｕｄｏｎ）の低下よりも幾分か小さいも
のである。
【０２４１】 この差異は、動脈流量速度測定値と断層撮影組織レベル流量測定値の間の方法
論的差異のせいであり得る。並行したＲＰＶの減少は、閉塞が以前の発見事実に
一致して、血管収縮に結びつけられるということを示している（Ｆｒφｋｊａｅ
ｒ １９９６）。我々の発見事実は、灌流圧力の低下（通過時間の逆関数）を表
わす閉塞後の血液通過時間の過渡的な増加（図２８には、容積：流量比ひいては
通過時間の増加が見られる）を示唆している。しかしながら灌流圧力は、およそ
３０分後に正規化された。
【０２４２】 通過時間の分布は、画素毎のベースで記録され得、微小血管の血液動態的変化
を実際に研究しかくして疾病の微視的変化を特徴づけすることができる、という
ことを示唆している。序の部分で言及した通り、通過時間はネプロン血管超微構
造の変化と密に結びつけられ、従って、高分解能の通過時間特性は或る時点で疾
病の早期検出において一助となる可能性がある。急性閉塞の急性段階において微
細循環は無傷の状態にとどまると考えられているという事実と一致して、この急
性閉塞の研究において通過時間分布の非対称性は全く検出されなかった。
【０２４３】 ＭＲＩの使用は、血流量及び血液量の高分解能画像の利点のみならず高分解能
の構造的ＭＲ画像、磁気共鳴血管造影法及び（小さいＧｄ−キレート造影剤の付
加を伴って）高分解能のＧＦＲ画像の可能性をも提供する。画像化は、患者を電
離放射線にさらすことなく、又、従来の放射性核種の腎造影を超える限定された
時間の消費だけで、実施することができる。
【０２４４】 我々は、この研究において、約１秒という組織平均通過時間を観察したが、こ
れは、高い画像標本抽出速度が不可欠であり、組織に到達する動脈入力だけが組
織通過時間特性を正確に定義するべく非常に迅速でなくてはならないということ
を示唆している。しかしながら、これは、現在の方法及び技術を伴う臨床的状況
において手の届く範囲内に入るものと考えられている。同様に、我々は、腎臓に
おける水緩和特性が、造影剤を使用した状態でさらなる研究を必要とする可能性
があると考えている。まず第１にＴ1緩和効果は、ちょうど、急性閉塞において
も見られる糸球体ろ過速度（ＧＦＲ）の８０％の低下（Ｈｖｉｓｔｅｎｄａｈｌ
１９９６）が毛細血管と細管の間の正常な水の交換を妨げかくして測定値にわ
ずかな影響を及ぼしうると我々が推測するように、重大なものとなる可能性があ
る。
【０２４５】 例６ 脳新生物の流量不均一性−微細血管蛇行性の測定？ 腫瘍の成長は、周囲の組織が新しい血管を形成するよう刺激する新生物の能力
によって制限される。液性因子（血管内皮増殖因子−ＶＥＧＦ）の放出による腫
瘍血管形成は、かくして、腫瘍成長の顕著な特徴の１つであり、又人間の新生物
を治療する新しいアプローチのターゲットを構成している。従って、腫瘍微細血
管のサイズ、密度及び無欠性を非侵襲的に評定するための方法は、悪性度を検出
し、腫瘍の成長を理解し、新しい治療的アプローチをターゲティングし監視する
ために不可欠である（Ｆｅｒｒａｒａ ａｎｄ Ａｌｔａｌｏ． １９９９）。
【０２４６】 脳の血液量（ＣＢＶ）を測定する動的磁化率コントラスト画像化は、一時、脳
の血液動態を特徴づけするために使用されてきた（Ｒｏｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，
１９９０；Ｒｏｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９９１ａ；Ｒｏｓｅｎ ｅｔ ａｌ．
，１９９１ｂ）。スピンエコー（ＳＥ）エコープラナー画像化（ＥＰＩ）（Ｗｅ
ｉｓｓｋｏｆｆ ｅｔ ａｌ．， １９９４；Ｂｏｘｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．
，１９９５）の微細血管に対する特異的感度と共に、該アプローチは、腫瘍血管
形成における毛細血管サイズの血管の増殖を研究する唯一の可能性を提供する。
新しい血管を形成する能力は成長の潜在性ひいては腫瘍の侵略力と密に関係する
ことから、組織学的腫瘍進行度と領域別ＣＢＶの関係が徹底的に研究された。Ａ
ｒｎｏｎ ｅｔ ａｌ．は１９人の脳膠腫患者を研究し、ＣＢＶが、生検または
外科手術により見極められた通り腫瘍進行度と相関関係を有していることを実証
した（Ａｒｏｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９９４）。同様に、ＣＢＶと微視的血管
分布ならびに有糸分裂活性の間には正相関が見られた。
【０２４７】 微細血管の血液量の増加は、血管形成を間接的に反映するものの、新たに形成
された腫瘍血管内の複雑な蛇行した微細構造を特徴づけすることは、血管形成プ
ロセスを定量化する上で重要でありうる。さらに重要なことに、腫瘍微細血管の
血液動態を特徴づけすることは、これらの腫瘍内の薬物の停留を理解し、かくし
て薬物のターゲティングを最適化する上で不可欠でありうる。
【０２４８】 この研究の目的は、ＳＥ動的磁化率コントラスト画像化によって決定されるよ
うに増大した微細血管ＣＢＶとして定義づけされる血管形成活性を示す脳腫瘍に
おいて、異常な血液動態を実証することの実施可能性を検討することにあった。
【０２４９】 材料と方法 脳腫瘍患者におけるデキサメタゾンの効果を検査するように設計された研究の
一部として、データを収集した（Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ．１９９９
ｂ）。被験者は、脳腫瘍または脳腫瘍の再発を起こしてマサチューセッツ総合病
院神経腫瘍学診療所で継続的に診察を受けていた患者達であった。
【０２５０】 ＣＢＶ及びＣＢＦ測定についての動的画像化ＥＰＩ能力のために改装されたＧ
Ｅ Ｓｉｇｎａ１．５Ｔｅｓｌａ イメージャ（Ｉｎｓｔａｓｃａｎ， Ａｄｖ
ａｎｃｅｄ ＮＭＲ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ， ＭＡ）を用
いて画像を得た。全ての被験者は、肘前静脈内に５ｍｌ／秒の速度でプロトタイ
プのＭＲ−コンパティブルパワーインジェクタ（Ｍｅｄｒａｄ Ｉｎｃ．， Ｐ
ｉｔｔｓｂｕｒｇ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）により送達されたＧｄ−ベー
スの造影剤（Ｇｄ−ＤＴＰＡ，Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ， Ｂｅｒｌｅｘ）０．２ｍ
ｍｏｌ／ｋｇの注入を受けた。ＥＰＩは、ＴＲ＝１．５秒、ＴＥ＝７５ｍｓｅｃ
を用いて実施された。４０×２０ｃｍの視野で２５６×１２８の画像化マトリク
スで画像を収集し、６ｍｍのスライス厚み及び１ｍｍのスライス間ギャップで１
．６×１．６ｍｍの画素を結果として得た。１０枚のスライスが同時に得られ、
腫瘍領域全体を網羅した。
【０２５１】 血液動態変数 以前に記述された通り（Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９９９ａ；
Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ．２０００），画素毎のベースで脳の血流量
（ＣＢＦ），ＣＢＶ及び流量不均一性を決定した。各画素において、流量分布（
相対流量確率密度関数）をコルモゴロフ スミルノフ検定により正常な脳の流量
分布と比較し、異常な流量分布の部域を識別した（Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ ｅｔ
ａｌ． ２０００）。
【０２５２】 結果 図３０は、左頭頂葉の内側部分に水腫を示すＩＩ度星状細胞種をもつ女性の構
造的Ｔ2重みづけ画像（左）を示す。相対的ＣＢＶの画像（中央）は、血管形成
活性を表わす腫瘍プロセスの中心にある高いＣＢＶの部域（矢印）を示す。右の
画像は、ＣＢＶマップ上にオーバーレイされた着色部域として、正常な脳組織と
比較した異常な流量分布の部域を示している（Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ ｅｔ ａ
ｌ．，１９９９ａ）。腫瘍プロセス内で、きわめて不均一な流量分布を示す部域
が、おそらくは新たに形成された血管の増大した蛇行性に起因して見い出される
、という点に留意されたい。
【０２５３】 考察 我々の結果は、増大した微小血管密度の部域において、恐らくは微小血管系の
蛇行性の変化に起因して、改変された流量不均一性をもつ部域を検出することが
できる、ということを表わしている。これは、腫瘍内の血管形成をさらに特徴づ
けするための手段を提供し得る。微小血管の蛇行性は、腫瘍の薬学的操作におい
て重要でありうる。すなわち、最適な局所的薬物効果を得るため、蛇行性血管系
の中への腫瘍血管に対し有害な分子の「トラッピング」は、薬物が血管内皮と接
触する回数を増大させることによって薬物の作用を改善させることができる（Ｅ
ｎｄｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ １９９８）。従って流量不均一性測定によってもた
らされる微視的血液動態情報は、血管生成を理解し個々の患者の体内での薬物作
用を最適化する上で重要なものであり得る。
【０２５４】 現行の測定は、Ｇｄ−キレートを用いて実施されたものであり、造影剤が血管
内にとどまる場合にのみ組織内の流量不均一性測定を提供する。従って、血管外
造影剤のＴ1効果に起因する信号変化が血管内造影剤に起因するＴ2変化を圧倒す
ることから、血液脳障害に漏洩がある状態の進行度の高い腫瘍内では、血液動態
的変化は検出されなかった。多くの組織タイプ内で血管内にとどまる血液プール
剤の開発に伴って、この技術は、軸外腫瘍にも応用可能となりうる。
【０２５５】 図３０は、左頭頂葉の内側部分に水腫を示すＩＩ度星状細胞種をもつ女性の構
造的Ｔ2重みづけ画像（左）を示す。相対的ＣＢＶの画像（中央）は、血管形成
活性を表わす腫瘍プロセスの中心にある高いＣＢＶの部域（矢印）を示す。右の
画像は、ＣＢＶマップ上にオーバーレイされた着色された部域として、正常な脳
組織と比較した異常な流量分布の部域を示している（Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ ｅ
ｔ ａｌ．，１９９９ａ）。腫瘍プロセス内で、きわめて不均一な流量分布を示
す部域が、おそらくは新たに形成された血管の増大した蛇行性に起因して見い出
される、という点に留意されたい。
【０２５６】 参考文献 Ａｂｏｕｎａｄｅｒ Ｒ， Ｖｏｇｅｌ Ｊ． Ｋｕｓｃｈｉｎｓｋｙ Ｗ．
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【０２５８】 Ｃｈａｎ ＩＳ， Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ＡＡ， Ｂａｓｓｉｎｇｔｈｗａｉ
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Ｄｕｎｎｉｎｇ ＰＳ， Ｂｏｂｅｔ Ｒ， Ｂａｄａｗｙ ＡＢ ：ブタに
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表現された変化。Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ ２１２：７２５−７３１． Ｃｒｏｎｅ Ｃ．１９６３．インジケータ拡散方法を使用して決定されるさま
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ｒｏｎ ＪＣ， Ｍｏｒｅｌｌｏ Ｒ， ＭａｃＫｅｎｚｉｅ ＥＴ． １９９
８． 局所的脳灌流圧力の指標としての脳血流量対脳血液量比の評価。 Ｂｒａ
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ｇｅｒ ＦＲ， Ｒｅｅｓｅ ＴＧ， Ｗｅｉｓｓｋｏｆｆ ＲＭ， Ｄａｖｉ
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Ｂ，Ｃｈａｏ ＹＳ， Ｗｅｄｅｅｎ ＶＪ， Ｂｒａｄｙ ＴＪ． １９８８
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するコントラスト；Ｍａｇｎ Ｒｅｓｏｎ．Ｍｅｄ． ６；１６４−７４． Ｖｏｇｅｌ Ｊ， Ｋｕｓｃｈｉｎｓｋｙ Ｗ．１９９６．機能的充血中のラ
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ＪＬ， Ｒｏｓｅｎ ＢＲ（１９９３）。血管内トレーサを用いた組織血流量の
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Ｒｏｓｅｎ ＢＲ． １９９４．微視的磁化率変動及び横方向緩和：理論と実験
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Ｌｅｇｇ ＮＪ， Ｊｏｎｅｓ Ｔ． １９８３．急性卒中の病態生理学につ
いての連続的観察。領域別酸素抽出に反映されるような虚血から梗塞への遷移。 Ｂｒａｉｎ １０６；１９７−２２２．
【０２７２】 Ｗｏｎｇ ＥＣ， Ｂｕｘｔｏｎ ＲＢ， Ｆｒａｎｋ ＬＲ．１９９７．パ
ルス動脈スピンラベル付けを用いた機能的脳マッピングのための定量的灌流画像
化技術の実現〔コメント参照〕。ＮＭＲ．Ｂｉｏｍｅｄ， １０；２３７−４９
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ｏｖ， Ｊ．Ｄ．，Ｓｏｒｅｎｓｅｎ， Ａ．Ｇ．， Ｌｅｖ， Ｍ．Ｈ．，Ｋ
ｉｍ， Ｌ．， Ｗｅｉｓｓｋｏｆｆ， Ｒ．Ｍ．， Ｇｏｎｚａｌｅｚ， Ｒ
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【０２７３】 Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ， Ｌ．， Ｓｏｒｅｎｓｅｎ，Ａ．Ｇ．， Ｃｈｅｓ
ｌｅｒ， Ｄ．， Ｗｅｉｓｓｋｏｆｆ， Ｒ．Ｍ．， Ｋｏｒｏｓｈｅｔｚ，
Ｗ．Ｊ．，Ｇｙｌｄｅｎｓｔｅｄ， Ｃ．及びＲｏｓｅｎ， Ｂ．Ｒ．（２０
００）。流量不均一性の磁気共鳴映像法測定が急性卒中における梗塞の高いリス
クを立証する。Ｓｔｒｏｋｅ，（ｉｎ ｐｒｅｓｓ）． 例４． Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ， Ｌ．， Ｃｈｅｓｌｅｒ Ｄ， Ｗｅｉｓｓｋｏｆ
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ｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ． １９；６９０−６９９．例１。 Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ， Ｌ．， Ｊｏｈａｎｎｓｅｎ Ｐ，Ｐｏｕｌｓｅｎ
ＰＨ， Ｖｅｓｔｅｒｇａａｒｄ−Ｐｏｕｌｓｅｎ Ｐ．Ａｓｂｏｅ Ｈ，
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【０２７４】 Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ， Ｌ， Ｓｍｉｔｈ ＤＦ， Ｖｅｓｔｅｒｇａａｒ
ｄ−Ｐｏｕｌｓｅｎ Ｐ，Ｈａｎｓｅｎ ＳＢ， Ｇｅｅ Ａ， Ｇｊｅｄｄｅ
Ａ， Ｇｙｌｄｅｎｓｔｅｄ Ｃ． １９９８ｂ．ＭＲＩボーラス追跡によっ
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第ＩＩ部：実験比較及び予備結果。Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｍｅｄ． ３６；７
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ＤＡ， Ｇｙｌｄｅｎｓｔｅｄ Ｃ， Ｒｏｓｅｎ ＢＲ，１９９６ｂ．血管
内トレーサボーラス通過を用いた脳血流量の高分解能測定。第Ｉ部：数学的アプ
ローチと統計学的分析。Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｍｅｄ． ３６；７１５−２５
．
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年１月１９日（２００１．１．１９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｇ０６Ｔ 1/00 ２９０ Ａ６１Ｂ 5/05 ３８０ // Ｇ０１Ｔ 1/161 ３８３ Ｇ０１Ｎ 24/02 ５２０Ｙ 24/08 ５１０Ｙ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (31)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 哺乳動物の器官または組織の一部分の血液動態指数を決定す
    る方法において、 ａ）組織内で実質的に血管内であるトレーサの一用量を前記哺乳動物に対しボ
    ーラス注入する間及びその後に、該器官または組織の一部分に関係する時系列断
    層撮影データを決定する段階、 ｂ）該時系列断層撮影データから器官または組織の動脈内トレーサ濃度を表わ
    す時系列濃度データを決定する段階、 ｃ）時系列濃度データを用いた時系列断層撮影データのデコンボリューション
    により器官または組織の一部分の剰余関数を決定する段階、及び ｄ）剰余関数の負の勾配から通過時間の分布を決定する段階、 を内含する方法。
  2. 【請求項２】 血液動態指数の確率密度関数（ＰＤＦ）が通過時間分布から
    決定される、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 正規化された血液動態指数の確率密度関数（ＰＤＦ）が、通
    過時間の分布から決定され、この指数がその積分の値によって正規化される、請
    求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 血液動態指数のうちの少なくとも１つがＰＤＦから得られた
    定量的血液動態パラメータである、請求項２または３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 少なくとも１つのパラメータのうちの少なくとも１つが、決
    定されたＰＤＦと以前に決定された基準ＰＤＦの比較から得られる、請求項４に
    記載の方法。
  6. 【請求項６】 パラメータがコルモゴロフ・スミルノフの検定を用いること
    によって得られる、請求項５に記載の方法。
  7. 【請求項７】 時系列濃度データでの時系列断層撮影データのデコンボリュ
    ーションによって器官または組織の一部分のインパルス応答関数を決定する段階
    、 器官または組織の一部分のインパルス応答関数から相対的組織流量を決定する
    段階、 時間との関係における前記時系列濃度データの積分で、前記時系列濃度データ
    を正規化する段階、 相対的組織流量及び正規化された濃度データの時系列を用いることにより器官
    または組織の一部分の正規化された相対的組織流量または正規化された血液量を
    それぞれ決定する段階、及び 正規化された相対的組織流量または正規化された血液量を、予め定められた変
    換係数を用いて組織流量についての絶対値（Ｆ1）または血液流にそれぞれ換算
    する段階、 を含んで成り、 定量的血液動態パラメータは、代謝上の意味をもつものであり、ＰＤＦ及び絶
    対組織流量（Ｆ1）または絶対血液量からそれぞれ決定される、請求項４に記載
    の方法。
  8. 【請求項８】 物質の局所抽出のために有意なパラメータ（Ｅ）が決定され
    、さらに 通過時間分布から相対流量（ｆ）の一関数として相対流量の不均一性（ｗ（ｆ
    ））を計算する段階、 局所的毛細血管透過性についての値（Ｐ）を推定する段階、 局所的毛細血管表面積についての値（Ｓ）を推定する段階、 ｉ）局所的毛細血管透過性（Ｐ）と局所的毛細血管表面積（Ｓ）の積、と ｉｉ）相対流量（ｆ）と、相対流量（ｆ）との関係における絶対組織流量（Ｆ 1 ）の積、の間の負の比率の自然指数関数を１から引いた数を相対流量不均一性
    質（ｗ（ｆ））に乗じたものの積分値として前記パラメータ（Ｅ）を計算する段
    階、 を含んで成る請求項４及び７に記載の方法。
  9. 【請求項９】 正規化された相対組織流量または血液量が同様に、トレーサ
    量と個々の動物の体重の間の比率である注入されたトレーサ用量を用いて正規化
    される、請求項７または８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 予め定められた変換係数が一般に１つの哺乳動物種の成員
    に対し当該方法のために適用できるものである、請求項７〜９のいずれか１項に
    記載の方法。
  11. 【請求項１１】 予め定められた変換係数が一般に哺乳動物種の器官または
    組織に対し当該方法のために適用可能なものである、請求項７〜１０のいずれか
    １項に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 予め定められた変換係数が哺乳動物種のあらゆる器官また
    は組織のあらゆる部分について、当該方法のために適用可能な一定の係数である
    、請求項７〜１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 予め定められた変換係数が哺乳動物種の脳の組織の全てに
    ついて適用可能な一定の係数である、請求項７〜１２のいずれか１項に記載の方
    法。
  14. 【請求項１４】 断層撮影データが磁気共鳴映像法を用いて得られる、請求
    項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 組織が脳の組織である、請求項１〜１４のいずれか１項に
    記載の方法。
  16. 【請求項１６】 組織が腎組織である、請求項１〜１５のいずれか１項に記
    載の方法。
  17. 【請求項１７】 組織が実質組織である、請求項１６に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 組織が腫瘍組織を内含する、請求項１〜１７のいずれか１
    項に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 トレーサがＧｄ−ＤＴＰＡといったＧｄ−キレートである
    、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 トレーサが超小型酸化鉄粒子（ＵＳＰＩＯ）である、請求
    項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 断層撮影データが磁化率コントラスト磁気共鳴映像法を用
    いて得られる、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 断層撮影データには、器官または組織の一部分の切片の小
    領域に関する情報が含まれており、血液動態指数が前記小領域の少なくとも実質
    的部分について決定される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 定量的血液動態パラメータが、各々前記小領域のうちの１
    つに関する定量的血液動態を表わす複数の画素の形に細分された画像として表わ
    されている、請求項４及び２２に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 請求項１〜２３のいずれか１項に記載の器官または組織の
    一部分に関する時系列断層撮影データの処理システムにおいて、決定された血液
    動態指数の少なくとも一部を表わす出力を生成するための手段をもつコンピュー
    タ上に常駐するシステム。
  25. 【請求項２５】 請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法によって得ら
    れた哺乳動物の器官または組織の一部分の血液動態指数を用いてこの器官または
    組織の一部分に対する薬物または物質の効力を評価するための方法。
  26. 【請求項２６】 請求項２４に記載のシステムが使用される、請求項２５に
    記載の方法。
  27. 【請求項２７】 請求項１〜２３に記載の血液動態指数を決定する段階を含
    む、生きた哺乳動物体内の器官または組織の一部分はの血管供給が不充分となっ
    た時点でまたはその期間中に該哺乳動物体内の器官または組織の一部分の回復尤
    度についての情報を得る方法。
  28. 【請求項２８】 請求項１〜２３に記載の血液動態指数を決定する段階を含
    む、生きた哺乳動物体内の器官または組織の一部分に影響を及ぼす該器官または
    組織の一部分の慢性的または新生の疾患プロセスの進行の尤度についての情報を
    得る方法。
  29. 【請求項２９】 請求項１〜２３に記載の血液動態指数を決定する段階を含
    む、生きた哺乳動物体内の器官または組織の一部分の血管供給が不充分となった
    時点でまたはその期間中に該哺乳動物体内の器官または組織の一部分の関連療法
    間の弁別のための関連情報を得る方法。
  30. 【請求項３０】 請求項１〜２３に記載の血液動態指数を決定する段階を含
    む、生きた哺乳動物体内の器官または組織の一部分の慢性または新生物疾患を発
    見した時点でその器官または組織の一部分の関連療法を弁別するための関連情報
    を得る方法。
  31. 【請求項３１】 前記情報と類似の要領でその情報が得られてきた個々の哺
    乳動物または哺乳動物グループのための治療スケジュールの弁別において使用す
    るための基準表を作成することを目的とした、請求項１〜２３のいずれか１項ま
    たは２５〜３０のいずれか１項に記載の方法を用いて得られた情報の使用。
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