WO1996033169A1 - DERIVES D'AMINE CYCLIQUE 1[φ-(3,4-DIHYDRO-2-NAPHTHALENYL)ALKYLE], LEUR PROCEDE DE PRODUCTION ET COMPOSITION MEDICINALE CONTENANT CES DERIVES - Google Patents

DERIVES D'AMINE CYCLIQUE 1[φ-(3,4-DIHYDRO-2-NAPHTHALENYL)ALKYLE], LEUR PROCEDE DE PRODUCTION ET COMPOSITION MEDICINALE CONTENANT CES DERIVES Download PDF

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Naoki Kai
Aki Kanehira
Toshiya Morie
Katsuhiko Hino
Katsuyoshi Kawashima
Isao Shimizu
Kazuhisa Akiyama
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Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes

Definitions

  • the present invention relates to a novel 1- [ ⁇ - (3,4-dihydro-2-naphthalenyl) alkyl] cyclic amine derivative having a urinary reflex inhibitory activity, a process for producing the same, and a medicament containing the compound. Composition. Background art
  • X and ⁇ independently represent H, F, CI, Br, alkyl having up to 4 carbons or alkoxy having up to 4 carbons, and Z is a secondary or tertiary amino group. Excluding the case where both X and Y are H ⁇ o)
  • the three drugs that have been put to practical use as these treatments are flavoxert, oxybutynin and propiverine, except for the treatment of pollakiuria and urinary incontinence associated with prostatic hypertrophy. All of these drugs exert a medicinal effect (enhanced urinary storage function) based on the relaxing action of bladder smooth muscle, and are difficult to use for urinary frequency and urinary incontinence with urethral constriction (dysuria). It is not always satisfactory in terms of aspects or side effects.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • R 1 and R 2 are the same or different and are each a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, (:, to (: 5 alkyl group, C, to (: 3 alkoxy group, hydroxymethyl group, group, Karubokin group or C, or means a ⁇ C 3 alkoxycarbonyl two group, or when R 1 and R 2 are bonded to adjacent carbon atoms may Tsuteme Chile Njiokishi group they together, ethylene Nokishi group (- CH 2 CH 2 0-) , rather it may also be forming a door Li carbonothioyl-les-down group, or a tape we methylene down group,
  • R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, Application Benefits Furuoro methyl, C, ⁇ C 5 alkyl group, C, ⁇ (: means 3 alkoxy or Fuweniru group And
  • R 4 means a hydrogen atom, a halogen atom, arsenic Dorokishi group, C, -C 3 ⁇ alkyl group or a (C, -C 2 alkoxy) methyl group
  • R 5 is a hydrogen atom, a halogen atom, C, ⁇ C 3 alkyl group or a (C 1 -C 2 alkoxy) or a methyl group
  • R 4 ⁇ beauty R 5 is attached to a carbon atom other than a carbon atom adjacent to the nitrogen atom, they are summer together May form an oxo group
  • p represents an integer of 2 to 6
  • q represents an integer of 3 to 7.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are all hydrogen atoms and p is 2 and q is 5 is excluded.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing the same and a pharmaceutical composition containing these compounds.
  • the physiologically acceptable acid addition salts of the compound represented by the formula (I) include inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate and phosphate. Salts, and oxalates, malonates, succinic acids, maleates, fumarates, lactates, lingates, citrates, tartrates, benzoates, methansulfonates, ⁇ —an organic acid salt such as a toluenesulfonic acid salt. Since the compound of the formula (I) and its salts and ⁇ -oxide derivatives may exist in the form of hydrates or solvates, these hydrates and solvates are also included in the compounds of the present invention. Included.
  • the compounds of formula (I) optionally have one or more asymmetric carbon atoms and may give rise to geometric isomerism.
  • the compounds of formula (I) may optionally exist as several stereoisomers. These stereoisomers, their mixtures and racemates are included in the compounds of the present invention.
  • the alkyl group and the alkyl moiety may be linear or branched.
  • the halogen atom is preferably fluorine, chlorine, bromine, or iodine, and is preferably fluorine, and particularly preferably fluorine.
  • Preferred examples of R 1 and R 2 include a hydrogen atom, a halogen atom (especially a fluorine atom), a hydroxy group, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a methoxy group and an ethoxy group. , A hydroquinone methyl group, a carboxy group, a methoxycarbonyl group or an ethoxyquin carbonyl group.
  • R 'and R 2 a methyl group, Echiru group, main butoxy group, and e wagers group or arsenate Dorokishimechiru group when they are attached to the 6-position and 7-position are particularly I like it. Even more preferred is when R 1 is a hydrogen atom or a halogen atom (especially a fluorine atom) and R 2 is a halogen atom (especially a fluorine atom), wherein 6, 7-dihalogen or 5-1 halogen is preferred. Especially preferred.
  • Preferred examples of R 3 include a hydrogen atom.
  • R 4 examples include a hydrogen atom, a halogen atom (particularly, a fluorine atom), a hydroxy group and a methyl group, and a hydrogen atom and a methyl group are more preferred.
  • R 5 include a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 4 and R 5 are linked to form an oxo group.
  • p an integer of 2 to 5, particularly 2, 3 or 4, is preferred, and 2 is most preferred.
  • q, 4 or 5 is particularly preferred, and 4 is most preferred.
  • R 1 and R 2 in formula (I) are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a methoxy group.
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 , R 5 , p and q are the same as those described above.
  • physiologically acceptable acid addition salts and N-oxide derivatives thereof are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a methoxy group.
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 , R 5 , p and q are the same as those described above.
  • R ′ and R 2 are each R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 and R 5 are bonded to the 7-position and 6-position and are the same or different and are a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, an ethoxy group or a hydroxymethyl group.
  • a hydrogen atom or a methyl group p is an integer of 2 to 5
  • q is an integer of 3 to 7 and physiologically acceptable acid addition salts thereof.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 1 and R 2 R 2 is a 5-position a halogen atom it respectively 7 and 6 positions
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 and R 5 are the same or different and are a hydrogen atom or a methyl group
  • p is an integer of 2 to 5
  • q is an integer of 3 to 7
  • a physiologically acceptable acid addition salt thereof
  • Particularly preferred compounds are those in formula (I) wherein R 1 and R 2 are bonded to the 7-position and 6-position, respectively, and which are the same or different and are a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, an ethoxy group or a hydroxymethyl group.
  • R 3 , R 4 and R 5 are both hydrogen atoms
  • P force is 2, 3 or 4
  • q is or 5 and physiologically acceptable acid addition salts thereof.
  • R 1 is a hydrogen atom and R 2 is a 5-position fluorine atom, or R 1 and R 2 are bonded to the 7- and 6-positions, respectively.
  • R 3 , R 4 and R 5 are both hydrogen atoms, P is 2, 3 or 4, and q is 4 or 5, and a physiologically acceptable acid addition salt thereof. .
  • R 1 and R 2a are the same or different and are each a methyl group, an ethyl group, It means a methoxy group, an ethoxy group or a hydroxyquinethyl group.
  • physiologically acceptable acid addition salts thereof include the following compounds and physiologically acceptable acid addition salts thereof, with the former being the most preferred, and particularly the former two being preferred.
  • R 1 RRRRP-Me 6-Me HM e H 2-Me 6-Me H 0 (3rd place) 2 — Me 6-Me HHH 3-Me 6-Me HHH 4-Me 5-Me e HHH 2-Me 5-Me e HHH 2-Me 6-Me e HHH 2-Me 7-Me e HHH 2-Et 5-E t HHH 4-Et 5-Et HHH 2-Me 6-Me 8-Me HH 2-Me 6-0 Me HHH 2 H 6-Me HHH 2-Me HHHH 2 HH 7-CFHH 2
  • the compound of the present invention can be produced, for example, by the following methodo
  • the compound of the formula (I) has the general formula (H)
  • This dehydration reaction can be performed under conditions applicable to the dehydration reaction from alcohol to olefin.
  • the reaction is carried out by reacting the compound of the formula (I) with a dehydrating agent without a solvent or in an appropriate solvent.
  • dehydrating agents include inorganic acids such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid, phosphoric acid, and boric acid; organic acids such as oxalic acid, formic acid, and trifluoroacetic acid; and p-toluene sulfone.
  • Aromatic sulfonic acids such as acids-organic acid anhydrides such as acetic anhydride, 0-sulfobenzoic anhydride, anhydrous inorganic salts such as hydrogen sulfate, thionyl chloride, phosphorus oxychloride
  • Inorganic acid chlorides organic acid chlorides such as acetyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, sulfonate chlorides such as methanesulfonyl chloride, boron fluoride 'getyl ether complex, zinc chloride Natural acid, iodine, alumina, silica gel.
  • the solvent to be used should be appropriately selected according to the type of the dehydrating agent and the like.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, getyl ether, tetrahydrofuran ,
  • dioxane Ketones such as ters, acetone, ethyl methyl ketone, alcohols such as acetonitol, methanol, ethanol, isopropyl alcohol;
  • organic acids such as ethylene glycol, formic acid, acetic acid, and propionic acid, pyridine, dimethyl sulfoxide, and water. These solvents are used alone or in combination of two or more.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the dehydrating agent and the like, but is usually about 20 ° C to about 200 ° C.
  • the compound of the formula (II) used in the present dehydration reaction may be in the form of a complex with a boron-containing reducing agent such as borane or a decomposition product thereof, such as an inorganic acid or an organic acid.
  • a boron-containing reducing agent such as borane
  • a decomposition product thereof such as an inorganic acid or an organic acid.
  • the starting compound (I) can be produced, for example, by the method shown in the following reaction scheme.
  • R 1 'and R 2 ' have the same meanings as R 'and R 2 above except that the formyl and carboxy groups are replaced by protected formyl and protected carboquine groups, respectively. I do. )
  • the protected formyl groups represented by R and R 2 ′ in the above reaction scheme include, for example, acetal compounds such as dimethoxymethyl, diethoxymethyl, and ethylenedioxymethyl, and hydroxyminomethylene.
  • Examples of protected carboxy groups include lower alkoxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl and ethoxyquincarbonyl, and aralkyloxycarbonyl groups such as benzyloxycarbonyl.
  • This step is carried out by reacting a compound of the formula (V) or a reactive derivative thereof with a compound of the formula (IV) under ordinary amidation reaction conditions.
  • Examples of the reactive derivative of the compound of the formula (V) include lower alkyl esters (especially methyl esters), active esters, acid anhydrides, and acid halides (especially acid chlorides).
  • Specific examples of active esters include P-ditrophenyl ester, 2,4,5—trichlorophenyl ester, and N-hydroxysuccinic acid imido ester.
  • As the acid anhydride a symmetric acid anhydride or a mixed acid anhydride is used.
  • Specific examples of the mixed acid anhydride include ethyl chlorocarbonate and alkyl chlorocarbonate such as isobutyl chlorocarbonate.
  • a condensing agent such as phosphonium hexafluorophosphate.
  • the reaction of the compound of the formula (V) or a reactive derivative thereof with the compound of the formula (IV) is carried out in a solvent or without a solvent.
  • the solvent to be used should be appropriately selected according to the type of the raw material compound and the like.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane Ethers such as chloromethane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, alcohols such as ethanol, isopropyl alcohol, ethyl acetate, acetate, acetonitril, and dimethyl.
  • solvents can be used alone or as a mixture of two or more. Used.
  • This reaction is carried out in the presence of a base, if necessary.
  • the base include sodium hydroxide, alkali hydroxide such as potassium hydroxide, and sodium carbonate.
  • Alkaline carbonates such as calcium carbonate, sodium bicarbonate, alkali bicarbonates such as calcium bicarbonate, or triethylamine, triptylamin, disopropylethylamine,
  • An organic base such as N-methylmorpholine can be used, but it can also serve as an excess of the compound of the formula (IV).
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound used and the like, but is usually about -30 to about 200 ° C, preferably about 1 to 10 ° C to about 150.
  • the starting compound (V) in this step is 3, 4 — dihydro 1 (2H)
  • naphthalenone a method known per se, for example, J. Med. Chem.,,. 273 (1974); Japanese Patent Application Laid-Open No. 54-24861 [Chem. Abstr., 91, 56702b (1979) Pharmazie. 41, 835 (1986); Pharmaceutical Journal, ⁇ 0, 561 and 922 (1990); Heterocycles, 34, 1303 (1992); Tetrahedron, 48, 4027 (1992) or described in Reference Examples 1 to 3 below. It can be manufactured according to the method described above or a method analogous thereto.
  • the other starting compound (IV) in this step can be produced according to commercially available methods, or a method known per se, for example, the method described in Synlett, 1995.55, or a method analogous thereto. it can.
  • the compound of the formula (VI) in which p is 2 can also be produced by the method described in (1) to (3) of Reference Example 9 or 12 or a method analogous thereto. it can.
  • This step is suitable for reducing the compound of formula (VI) in an appropriate solvent to reduce the carbonyl group of ketone to an alcoholic hydroxy group and the carbonyl group of amide to a methylene group.
  • This is performed by treating with a reducing agent.
  • the reducing agent include lithium aluminum hydride, diisobutyl aluminum hydride, bis (2-methoxyloxy) aluminum sodium, aluminum hydride and the like.
  • the solvent to be used should be appropriately selected according to the type of the reducing agent and the like.
  • ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxetane, dioxane, diglyme, benzene, and toluene
  • aromatic hydrocarbons halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and black form
  • alcohols such as methanol and ethanol, acetic acid and pyridine.
  • the reaction temperature varies depending on the type of reducing agent used, etc., but is usually about 110 ° C. to about 130 ° C.
  • This reduction step is performed in an inert atmosphere, if necessary, for example, in nitrogen or argon.
  • R 4 and R 5 in the formula (VI) are combined to form an oxo group
  • the group may be substituted with an acetyl group such as dimethyl acetal, ethylacetase or ethylenacetal. It is desirable to protect it with a commonly used protecting group such as oxamines.
  • R 1 ′ and Z or R 2 ′ in formula (VI) are a protected formyl group and / or a protected carboxy group, protection in the reaction product after reduction
  • the compound of the formula (E) can be obtained by removing the group by a conventional method.
  • the compound of the formula (E) produced in this step can be used in the dehydration reaction without isolation and purification.
  • the compound of the formula (E) can be obtained in the form of a complex with the boron-containing reducing agent or a decomposition product thereof. Further, it can be used for the dehydration reaction.
  • R 1 , R 2 , R 3 and p have the same meanings as described above, X and Y are the same or different and represent a reactive ester residue of an alcohol, and Z is a hydrogen atom. Or Y or Z may together form a bond.
  • the reactive ester residue of the alcohol represented by X and Y in the formula (IE) is, for example, a halogen atom such as chlorine, bromine, or iodine.
  • a halogen atom such as chlorine, bromine, or iodine.
  • the reaction of the compound of the formula (m) with the compound of the formula (no) is usually carried out in the presence of a base in a suitable solvent.
  • a base include sodium carbonate and potassium carbonate Alkaline carbonates, such as triethylamine, Organic bases such as tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide, hydrogenated sodium Examples thereof include alkali metal hydrides such as tritium and potassium hydride, but can also serve as an excess of the compound of the formula (IV).
  • the solvent to be used should be appropriately selected according to the type of the starting compound, base, etc., for example, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, tetrahydrofuran, dioxane and diglyme.
  • Aroma hydrocarbons such as benzene and toluene, tetrahydrofuran, dioxane and diglyme.
  • Halogenated hydrocarbons such as ethers, dichloromethane, and chloroform, ketones such as acetone and ethylmethylketone, acetate nitrite, methanol, ethanol, and a Examples thereof include alcohols such as isopropyl alcohol, dimethylformamide, and 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone. These solvents are used alone or in combination of two or more.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound used and the like, and is usually about 30 ° C to about 150, preferably about 80 ° C to about 120.
  • the starting compound ( ⁇ ) can be produced according to a method known per se, for example, the method described in Reference Examples 10 and 11 below, or a method analogous thereto.
  • the conversion to a formyl group is carried out by using a hydride or a hydrogen complex compound of aluminum (eg, lithium aluminum hydride, diisobutyl aluminum hydride, bis (2-methoxyethoxy)).
  • a hydride or a hydrogen complex compound of aluminum eg, lithium aluminum hydride, diisobutyl aluminum hydride, bis (2-methoxyethoxy)
  • Xy) aluminum sodium] as a reducing agent and reduction at about -78 ° C to about 150 ° C.
  • the compound of the formula (I) produced by each of the above production methods can be isolated and purified according to a conventional method such as chromatography, recrystallization, reprecipitation and the like.
  • the compound of the formula (I) can be obtained in the form of a free base or an acid addition salt depending on the selection of the starting compounds, the reaction and the treatment conditions, and the like.
  • the acid addition salt can be converted to the free base by a conventional method, for example, by treating with a base such as an alkali carbonate or an hydroxide hydroxide.
  • the free base can be converted to an acid addition salt by treating it with various acids according to a conventional method.
  • the compound of formula (I) can be oxidized under ordinary N-oxidation conditions to lead to an N-oxide derivative of a cyclic amine moiety.
  • This N-oxidation reaction is carried out by reacting the compound of the formula (I) with an oxidizing agent in a suitable solvent.
  • the oxidizing agent include hydrogen peroxide and organic peracids such as peracetic acid, perbenzoic acid, m-chloroperoxybenzoic acid, and monoperfluoric acid.
  • the amount of the oxidizing agent, the solvent c used is generally about 0.9 to about 2 equivalents relative to the compound of formula (I) is Ru der should be properly selected according to the kinds of the oxidizing agent, e.g.
  • Alcohols such as water, acetic acid, methanol, and ethanol; ketones such as acetone; ethers such as getylether and dioxane; dichloromethane; Examples include halogenated hydrocarbons such as porcine form.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the oxidizing agent and the like, but is usually about ⁇ 30 ° C. to about 100 ° (preferably, about 20 ° C. to about 30).
  • test Example 1 Inhibitory effect of rhythmic bladder contraction (micturition reflex)
  • a test compound dissolved or suspended in a 0.5% aqueous tragacanth solution is administered via a pre-attached duodenal force neura, and the effect on the number of contractions (frequency) every 15 minutes was observed up to 2 hours after administration.
  • Table 3 shows contraction frequency suppression rate at a given dose dose (ED 50 value) (2 hours) or test compound the contraction frequency required to inhibit 50% of the test compound.
  • the contraction frequency inhibition rate (2 hours) was calculated by taking the number of contractions 15 minutes before the administration of the test compound as 100% and calculating the inhibition rate every 15 minutes after administration up to 2 hours, and expressing the average value.
  • ED 50 values were calculated by the use of contraction frequency suppression rate (2 hours) based Litchfield-Wilcoxon method C J. Pharmacol. Exp. Ther .. 96, 99 (1949)).
  • Table 3 Rhythmic bladder contraction inhibitory action 1- Frequency inhibitory action Frequency inhibitory action
  • the patient is left for 15 minutes, and a small amount of warm saline (0.1 to 0.2 ml) that does not induce rhythmic contraction is injected into the bladder using a syringe, and the change in the intravesical pressure is transduced. Recorded on top of the recorder via a juicer. Electrical stimulation of the pelvic nerve is performed by applying a platinum bipolar electrode to the distal or central end of the cut pelvic nerve on one side at 10 Hz / 3 V (peripheral end) or 20 Hz / 5 V (central end) for 1 msec, 5 sec. Performed at minute intervals. The test compound was dissolved in purified water and administered at a dose of 5 nigZkg via a cannula inserted into the jugular vein.
  • Table 4 shows the contraction response before administration of the test compound as 100%.
  • the inhibition rate of the contraction response at 2, 4, 10, and 20 minutes after administration was compared with that of the control group (administered purified water). test).
  • the numerical values in the table represent the average soil standard error of 3 to 4 animals.
  • Table 4 Effect on pelvic nerve stimulation on bladder contraction Inhibition rate on peripheral end stimulation contraction (%)
  • test compounds were suspended St d-Wis tar strain male rats weighing 0.99 to 200 DEG g to c 0.5% preparative La Gantt aqueous solution using 5 mice each were orally administered, one animal after between 1 hour Animex Exploratory activity was measured for 3 minutes in a cage (23 x 35 x 30 cn) on a movement measurement device (Farad; Sweden). ) was calculated, and compared with that of the control group (0.5% aqueous solution of tragacanth). The efficiency was calculated. The results are shown in Table 5 together with the results of Test Examples 4 and 5.
  • Test example 4 Spinal cord polysynapses reflex inhibitory effect
  • test compound dissolved in purified water was applied via a force neurette attached to the right femoral vein, and electromyograms were recorded over time (2, 5, 10, 20, and 30 minutes after administration).
  • the amplitude of pre-administration of the test compound as 100%, calculated the inhibition rate at each measurement time after the administration was calculated ID 50 values (50% inhibition dose) from their maximum value by Litchf ield-Wilcoxon method. The results are shown in Table 5 together with the results of Test Examples 3 and 5.
  • Example 1 50 mg / kg 16.2% 556 mg / kg
  • Example 2 500 mg / kg 0%> 8 rag / kg 620 mg / kg
  • Example 43 500 mg / kg 20.0% 3. 82 mg / kg 1043 mg / kg Compound A 500 mg / kg 28.33 ⁇ 4, 22 mg / kg 458 mg / kg
  • Table 5 the compound A of Examples 1 and 2 Even weaker, the compound of Example 43 showed almost the same level of inhibitory action as Compound A.
  • the spinal reflex inhibitory activity the compound of Example 43 showed almost the same activity as Compound A, but the spinal reflex inhibitory activity of the compounds of Examples 1 and 2 was much higher than that of Compound A.
  • Crab was weak.
  • the compound of Example 43 was about 1-2 times lower than that of Compound A, and the compounds of Examples 1 and 2 were also lower than that of Compound A.
  • rhythmic bladder contraction (micturition reflex) inhibitory action of compounds 1, 2, and 43 is far better separated from compound A from side effects such as central inhibitory action and spinal cord reflex inhibitory action and toxicity.
  • the compound represented by the formula (I), its physiologically acceptable acid addition salts and N-hydroxyoxide derivatives (hereinafter referred to as “the compound of the present invention”) has a strong urinary reflex inhibitory effect and low toxicity, so it is used as a therapeutic agent for frequent urinary incontinence due to a decrease in the urinary storage function of the bladder caused by various causes (eg, For example, it can be used to improve the symptoms of unstable bladder, neurogenic bladder, chronic cystitis, chronic prostatitis, and neutritis.
  • the administration route of the compound of the present invention includes oral administration and parenteral administration. Oral administration is preferred, but oral administration is preferred.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the type of the compound, the method of administration, the condition of the patient, the age, etc., but is usually 0.1 to 20 mg / kg / day, preferably 0.4 to 10 mg / kg / day. Days, and can be administered once or in several divided doses.
  • the compounds of the present invention are usually administered in the form of a pharmaceutical composition prepared by mixing with a pharmaceutical carrier.
  • a pharmaceutical carrier a substance that is commonly used in the pharmaceutical field and does not react with the compound of the present invention is used. Specifically, for example, lactose, inositol, glucose, mannitol, dextran, starch, partially alpha-starched starch, sucrose, magnesium metasilicate silicate, synthetic aluminum silicate, Crystal cell mouth, sodium, carboxymethylcellulose sodium, hydroxyquine propyl starch, carboxymethylcellulose calcium, ion exchange resin, methylcellulose, gelatin, arabia gum, hydroxypropyl mouth cellulose, low Degree of substitution Hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyridone, polyvinyl alcohol, alginic acid, sodium alginate, light silicic anhydride, magnesium stearate, talc, Carboquin vinyl polymer 1.
  • Titanium oxide sorbitan fatty acid ester.
  • compositions include tablets, capsules, granules, powders, syrups, suspensions, suppositories, patches, and injections.
  • These pharmaceutical compositions are prepared according to a conventional method. In the case of liquid preparations, they may be in the form of being dissolved or suspended in water or other appropriate medium at the time of use. Tablets and granules may be coated by well-known methods.
  • compositions usually contain a compound of the present invention as the active ingredient. It can be contained at a rate of 0.1% or more, preferably 1 to 70%. These pharmaceutical compositions may also contain other therapeutically active ingredients.o Best mode for carrying out the invention
  • Example 2 The above free base was treated with a 30% hydrogen chloride ethanol solution in the same manner as in Example 1. The resultant was treated to form a hydrochloride, and recrystallized from ethyl methyl ketone to obtain a hydrochloride as a target. Melting point 16 to 16 3 ° C
  • 1,2,3,4-Tetrahydrol 21 (2—Methanesulfonyloxexetil) 1,6,7—Dimethoxy 1—Naphthyl renyl metal prepared in Reference Example 11 below
  • acetonitrile 72 ml of acetonitrile and 4.5 g of liposomal resin were added, and the mixture was refluxed for 6 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was applied to silica gel column chromatography, and eluted with chromatographic form-methanol (50: 1). Was collected and concentrated under reduced pressure to obtain 3.5 g of the desired product as an oil.
  • Example 6 The above-mentioned free base was treated with a 30% hydrogen chloride ethanol solution in the same manner as in Example 1 to obtain a hydrochloride, which was recrystallized from ethyl methyl ketone to obtain a hydrochloride as a target. Melting point 204 to 206 ° C Example 6 3 0
  • Example 11 The corresponding 1,2,3,4-tetrahydro-1--2 (2- (methansulfonyloxyxethyl)) 1 1-naphthalenyl obtained by reaction and treatment in the same manner as in Reference Example 11 below
  • the compounds shown in Table 8 were obtained by reacting and treating methansulfonates in the same manner as in Example 62.
  • the recrystallization solvent used in Example 63 was ethylethyl ketone for the compound of Example 63, and ethyl ethyl ketone for all the remaining compounds.
  • reaction solution was poured into ice water, the toluene layer neutralized with an acid was separated, washed with an aqueous solution of potassium carbonate and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by distillation under reduced pressure to obtain 47 g of ethyl 2,3,4-tetrahydro-11-oxo-2-naphthalenecarboxylate as an oil.
  • 1,2,3,4—Tetrahydro 6—methyl-1-oxo1-2—naphthaleneacetic acid (7.0 g) and thionyl chloride (7 ml) were dissolved in Cloguchi form (150 ral) and heated to reflux for 1 hour. After cooling, the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in 100 ml of toluene, 8.2 g of piperidine was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at 25 ° C for 1 hour. The reaction solution was washed with diluted hydrochloric acid and water in that order, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • BOP reagent Phosphonium hexafluorophosphate
  • the toluene layer was separated, washed with a 1N aqueous sodium hydroxide solution, water, and saturated saline in this order, and dried over anhydrous sodium sulfate. Dried. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with toluene-ethyl acetate (10: 1). The fractions containing the desired compound were collected and concentrated under reduced pressure to give the desired compound 9.5. g was obtained as an oil.
  • 1,2,3,4—Tetrahydrol 1-oxofu 2 naphtholenic acetic acid and cyclic amines obtained by reaction and treatment in the same manner as in Reference Example 1 were used. After the reaction and treatment, the compounds shown in Table 9 were obtained as oils.
  • the reaction mixture was ice-cooled again, 30 ml of a saturated aqueous solution of sodium potassium tartrate was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes to decompose excess reducing agent.
  • the organic layer was separated, washed with water and then with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with toluene-monoethyl acetate (10: 1). The fractions containing the target substance were collected and concentrated under reduced pressure to give 8.5 g of the target substance as an oil. I got it.
  • the ether was washed with water, 10% hydrochloric acid, and 10% aqueous sodium bicarbonate in that order, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 12.0 g of 1,2,3,4—tetrahydro-1,6,7-dimethoxy-1-oxo-12-naphthylethyl acetate 12.0 g as an oil.
  • D-mannitol 9 35 g hydroxypropylcellulose 30 g magnesium stearate 10 g carbohydrate anhydride 5 g
  • the above ingredients are mixed and granulated to prepare a 2% powder.

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Description

明 細 書
1 — 〔ω— ( 3 , 4 —ジヒ ドロ ー 2 —ナフタ レニル） アルキル〕 環 状ァ ミ ン誘導体、 その製造方法及びそれを含有する医薬組成物 技術分野
本発明は、 排尿反射抑制作用等を有する新規な 1 - 〔ω - （ 3 , 4 ー ジヒ ドロー 2 —ナフタ レニル） アルキル〕 環伏ァ ミ ン誘導体、 それらの製造方法及び該化合物を含有する医薬組成物に関する。 背景技術
従来、 1 一 （： ω— ( 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 — ナフ 夕 レ ニル） アル キル〕 環状ァ ミ ン誘導体については相当数報告されている。
しかし、 アルキル部分がェチル基である 1 — 〔ω— （ 3 , 4 —ジ ヒ ドロ— 2 —ナフ夕 レニル） アルキル〕 環状ア ミ ン誘導体に関する 報告は、 本発明者らの知る限りにおいて、 次の一報だけである。 Pharmazie, 42, 369 ( 1987)には、 1 — 〔 2 — ( 3 , 4 — ジヒ ド π 一 2 —ナフ夕 レニル） ェチル〕 ピぺリ ジン塩酸塩が in vi tro で ド パミ ン受容体に対して非常に低い親和性を示すと記載されている。 アルキル部分がメ チル基である 1 一 〔 ω— （ 3， 4 ー ジヒ ドロー 2 —ナフ夕 レニル） アルキル〕 環状ァ ミ ン誘導体と しては、 例えば 次のものが知られている。
米国特許第 4, 022， 791 号明細書には、 下記式で表される化合物が 鎮痛剤及び ト ラ ンキライザーと して有用である と記載され、 ほぼ同 内容の論文が J. Med. Chem. , 21, 257 (1978)で報告されている。
Figure imgf000004_0001
(式中、 X及び Υは独立して H， F， CI, Br, 炭素数 4個までのァ ルキル又は炭素数 4個までのアルコキシを意味し、 Zは 2級又は 3級ア ミ ノ基を意味する。 但し、 X及び Yかともに Hの場合を除 < o )
また、 Chem. Pharm. Bull. , 31, 2006 (1983) には、 1 — 〔 （ 3， 4 ー ジ ヒ ドロ ー 6 —モルホ リ ノ ー 2 —ナフ 夕 レニル） メ チル〕 ピぺ リ ジ ン及び 4 一べン ジル一 1 — 〔 （ 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 6 —モルホ リ ノ 一 2 —ナフ夕 レニル） メチル〕 ピぺリ ジ ンの血管拡張作用及び 降圧作用をィ ヌ及び高血圧自然発症ラ ッ トを使って試験したと記載 されている。 近年の高齢化社会の到来とと もに、 頻尿 · 尿失禁に悩む患者数は 年々増加の傾向をたどっている。 現在、 これらの治療薬と して実用 化されている医薬品は、 前立腺肥大に伴う頻尿 · 尿失禁の治療薬を 除 く と フ ラボキサー 卜， ォキシブチニン及びプロ ピベ リ ンの三剤で ある。 これらの薬剤はすべて膀胱平滑筋の弛緩作用に基づいて薬効 (蓄尿機能増大） を発現させる ものであり、 尿道狭窄 （排尿困難） のある頻尿 · 尿失禁等には使用されに く いなど薬効面あるいは副作 用面から必ずしも満足できる ものではない。
このような現状の下に、 これら既存の医薬品とは異なる作用部位 を有する中枢性頻尿 ' 尿失禁治療薬の開発が試みられている。 例え ば、 1 — ( 4 一ェチルフ エニル） 一 2 — メ チルー 3 — （ 1 — ピロ リ ジニル） 一 1 —プロパノ ン塩酸塩 （一般名 ： 塩酸ィ ナペ リ ゾン） は 中枢性筋弛緩薬であるか 〔例えば Drugs Fut. , 18, 375 ( 1993)参照〕 神経因性膀胱， 不安定膀胱， 神経性頻尿などの症状に対して有効で あると報告されている 〔例えば、 西日本泌尿器科， ， 1472 及び 1820 ( 1 992) 参照〕 。 しかし、 その効力及び副作用面での改善度は 必ずしも充分である とは言いがたい。
本発明者らは鋭意研究を続けた結果、 後記式 （ I ) で表される 1 - 〔ω — ( 3， 4 -ジヒ ドロ一 2 —ナフタ レニル） アルキル〕 環状 ァ ミ ン誘導体が強い排尿反射抑制作用を有し、 かつその主たる作用 部位が中枢にあるこ と、 及びその中のいく つかの化合物では排尿反 射抑制作用が中枢抑制作用や脊髄反射抑制作用などの副作用から充 分に分離されているこ とを見いだし、 本発明を完成した。 発明の開示
本発明は、 一般式 （ I )
Figure imgf000005_0001
〔式中、 R 1 及び R 2 は、 同一又は異なって、 水素原子， ハロゲン 原子， ヒ ドロキシ基， （： ,〜（： 5アルキル基， C ,〜（： 3アルコキシ 基， ヒ ドロキシメチル基， ホルミ ル基， カルボキン基又は C , 〜 C 3 アルコキシカルボ二ル基を意味するか、 或いは R 1 及び R 2 が隣接する炭素原子に結合するときは、 それらが一緒になつてメ チレ ンジォキシ基， エチレ ンォキシ基 （- CH2 CH 20- ) , ト リ ノチ レ ン基又はテ 卜ラ メチレ ン基を形成してもよ く 、
R 3 は水素原子， ハロゲン原子， ト リ フルォロ メチル基， C , 〜 C 5 アルキル基， C , 〜 (： 3 アルコキシ基又はフヱニル基を意味 し、
R 4 は、 水素原子， ハロゲン原子， ヒ ドロキシ基， C , 〜C 3 ァ ルキル基又は （ C , 〜C 2 アルコキシ） メチル基を意味し、 R 5 は、 水素原子， ハロゲン原子， C , 〜C 3 アルキル基又は ( C 1 〜C 2 アルコキシ） メチル基を意味するか、 或いは R 4 及 び R 5 が窒素原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に結合する ときは、 それらが一緒になつてォキソ基を形成してもよ く 、 pは 2〜 6 の整数を意味し、 qは 3〜 7の整数を意味する。 但し, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 及び R 5 がと もに水素原子で、 pが 2、 qが 5の場合を除く。 〕
で表される 1 — 〔ω— ( 3 , 4 —ジヒ ド 2 —ナフ夕 レニル） ァ ルキル〕 環状ァ ミ ン誘導体並びにその生理的に許容される酸付加塩 類及び Ν —才キシ ド誘導体、 それらの製造方法並びにこれらの化合 物を含有する医薬組成物を提供する ものである。
式 （ I ) で表される化合物の生理的に許容される酸付加塩類と し ては、 塩酸塩， 臭化水素酸塩， ヨウ化水素酸塩， 硫酸塩， リ ン酸塩 等の無機酸塩、 及びシユウ酸塩， マロ ン酸塩， コハク酸， マ レイ ン 酸塩， フマル酸塩， 乳酸塩， リ ンゴ酸塩， クェン酸塩， 酒石酸塩， 安息香酸塩， メ タ ンスルホン酸塩， ρ — トルエンスルホン酸塩等の 有機酸塩が挙げられる。 式 （ I ) の化合物並びにその塩及び Ν —ォ キシ ド誘導体は水和物又は溶媒和物の形で存在するこ ともあるので、 これらの水和物及び溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。 式 （ I ) の化合物は、 場合により 1 個以上の不斉炭素原子を有し、 また幾何異性を生ずるこ とがある。 したがって、 式 （ I ) の化合物 は場合により、 数種の立体異性体と して存在しう る。 これらの立体 異性体， それらの混合物及びラセ ミ 体は本発明の化合物に包含され る ο
本明細書における用語を以下に説明する。 アルキル基及びアルキル部分は直鎖状又は分枝鎖状のいずれでも よい。 ハロゲン原子とは、 フ ッ素， 塩素， 臭素， ヨウ素を意味する 力 フ ッ素， 塩素が好ま しく 、 特にフ ッ素が好ま しい。 R 1及び R 2 の好適な具体例と しては、 水素原子， ハロゲン原子 （特にフ ッ素原 子） ， ヒ ドロキシ基， メチル基， ェチル基， プロ ピル基， メ トキシ 基， エ トキン基， ヒ ドロキンメチル基， カルボキシ基， メ トキシカ ルポニル基又はエ トキンカルボニル基が挙げられる。 R ' 及び R 2 の更に好適な具体例と しては、 メチル基， ェチル基， メ トキシ基， エ トキン基又はヒ ドロキシメチル基が挙げられ、 それらが 6位及び 7位に結合する場合が特に好ま しい。 R 1 が水素原子又はハロゲン 原子 （特にフ ッ素原子） であり、 R 2 がハロゲン原子 （特にフ ッ素 原子） である場合もまた更に好ま し く、 6， 7 — ジハロゲン又は 5 一ハロゲンが特に好ま しい。 R 3 の好適な具体例と しては水素原子 が挙げられる。 R 4 の好適な具体例と しては、 水素原子， ハロゲン 原子 （特にフ ッ素原子） ， ヒ ドロキシ基又はメチル基が挙げられる 、 水素原子， メチル基が更に好ま しい。 R 5 の好適な具体例と し ては、 水素原子又はメチル基が挙げられる。 更に、 R 4 と R 5 がー 緒になってォキソ基を形成する場合も好ま しい。 p と しては 2〜 5 の整数、 特に 2， 3 又は 4 が好ま し く、 2が最も好ま しい。 q と し ては特に 4 又は 5が好ま しく、 4 が最も好ま しい。
本発明の化合物のうちで好適なものは、 式 （ I ) において R 1 及 び R 2 が同一又は異なって水素原子， ハロゲン原子， ヒ ドロキシ基， メチル基， ェチル基， プロ ピル基， メ トキシ基， エ トキシ基， ヒ ド ロキシメチル基， カルボキシ基， メ 卜キシカルボニル基又はエ トキ シカルボニル基であり、 R 3 が水素原子であり、 R 4 ， R 5 , p及 び qが前掲に同じものである化合物並びにその生理的に許容される 酸付加塩類及び N—ォキシ ド誘導体である。
更に好適な化合物は、 式 （ I ) において R ' 及び R 2 がそれぞれ 7位及び 6位に結合し、 かつ同一又は異なってメチル基， ェチル基 , メ 卜キシ基， エ トキシ基又はヒ ドロキシメチル基であり、 R 3 が水 素原子であり、 R 4 及び R 5 が同一又は異なって水素原子又はメチ ル基であり、 pが 2〜 5の整数、 qが 3〜 7の整数である化合物及 びその生理的に許容される酸付加塩類である。
別の一群の更に好適な化合物は、 式 （ I ) において R 1 が水素原 子で、 R 2 が 5位のハロゲン原子である力、、 R 1 及び R 2 がそれぞ れ 7位及び 6位に結合するハロゲン原子であり、 R 3 が水素原子で あり、 R 4 及び R 5 が同一又は異なって水素原子又はメチル基であ り、 pが 2〜 5 の整数、 qが 3〜 7 の整数である化合物及びその生 理的に許容される酸付加塩類である。
特に好適な化合物は、 式 （ I ) において R 1 及び R 2 がそれぞれ 7位及び 6位に結合し、 かつ同一又は異なってメチル基， ェチル基, メ トキシ基， エ トキシ基又はヒ ドロキシメチル基であり、 R 3, R 4 及び R 5 がともに水素原子であり、 P力 2 , 3 又は 4 であり、 qが 又は 5である化合物及びその生理的に許容される酸付加塩類であ る
別の一群の特に好適な化合物は、 R 1 が水素原子で、 R 2 が 5位 のフ ッ素原子であるか、 或いは R 1 及び R 2 がそれぞれ 7位及び 6 位に結合するフ ッ素原子であり、 R 3 , R 4 及び R 5 がともに水素 原子であり、 Pが 2 , 3 又は 4 であり、 qが 4 又は 5である化合物 及びその生理的に許容される酸付加塩類である。
最も好適な化合物は、 一般式 （ l a )
Figure imgf000008_0001
(式中、 R 1。及び R 2 aは、 同一又は異なって、 メチル基， ェチル基, メ トキシ基， ェ トキシ基又は ヒ ドロキンメ チル基を意味する。 ） で表される化合物及びその生理的に許容される酸付加塩類である。 特に好適な化合物の具体例として以下の化合物及びその生理的に 許容される酸付加塩類が挙げられるが、 前四者が最も好ま しく、 な かんずく前二者が好ま しい。
1 - 〔 2 — （ 3， 4 ー ジ ヒ ドロ ー 6 7 — ジメ チルー 2 —ナフ 夕 レニル） ェチル〕 ピロ リ ジン、
1 - 〔 2 — （ 5 — フルオロ ー 3 4 ジ ヒ ドロ ー 2 —ナフタ レニ ル） ェチル〕 ピロ リ ジン、
1 - C 2 - ( 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 6 , 7 — ジメ トキシー 2 — ナフ 夕 レ ニル） ェチル〕 ピロ リ ジ ン、
1 一 〔 2 — （ 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 7 - メ トキシ一 6 — メ チルー 2 —ナフ タ レニル） ェチル〕 ピロ リ ジン、
1 一 〔 2 — （ 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 6 — ヒ ドロキシ メ チルー 7 — メ チルー 2 — ナフ 夕 レニル） ェチル〕 ピロ リ ジン、
1 一 〔 2 — ( 6 , 7 — ジェチルー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 —ナフ夕 レニル） ェチル〕 ピロ リ ジ ン、
1 - 〔 2 — ( 6， 7 — ジフルォロ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 — ナフ 夕 レニル） ェチル〕 ピロ リ ジン、 及び
1 — 〔 2 — （ 3， 4 ー ジ ヒ ドロ 一 6 , 7 — ジメ チルー 2 —ナフ 夕 レニル） ェチル〕 ピぺ リ ジン。
本発明に含まれる化合物の具体例として、 後記実施例の化合物に 加えて、 表 1 及び表 2に示す化合物並びにその生理的に許容される 酸付加塩類及び N -ォキシ ド誘導体が挙げられる。 なお、 表中の M eはメチル基を、 E t はェチル基を意味する。 1
Figure imgf000010_0001
R 1 R R R R P - M e 6 - M e H M e H 2 - M e 6 - M e H = 0 ( 3位） 2 — M e 6 - M e H H H 3 - M e 6 - M e H H H 4 - M e 5 - M e H H H 2 - M e 5 - M e H H H 2 - M e 6 - M e H H H 2 - M e 7 - M e H H H 2 - E t 5 - E t H H H 4 - E t 5 - E t H H H 2 - M e 6 - M e 8 - M e H H 2 - M e 6 - 0 M e H H H 2 H 6 - M e H H H 2 - M e H H H H 2 H H 7 - C F H H 2
H 5 - F H 2 - M e H 2 H 5 - F H H H 3 H 5 一 F H H H 4 H 5 - F H 2 - M e M e 2 H 5 一 F H 3 - F F 2
Figure imgf000011_0001
R R R
8 - F H H
6 - C 1 H H H 5 - B r H
8 - F 7 - F H - OM e 6 - F H 一 0 M e 6 - M e 5 - F -M e 6 - 0 M e 5 - F -M e 6 - M e 5 - F - 0 M e 6 - 0 M e 5 - F 8 - OM e 7 - 0 M e H 8 - 0 M e 5 - 0 M e H
7 - 0 M e 5 - 0 M e H 6 - 0 M e 5 - OM e H
6 - 0 C H 20 5 H 8 一 0 C H 2〇 7 H
6 - C H 20 H H H
7 - C H 20 H 6 - M e H
6 - C 00 H H H
7 - C 00 H 6 - M e H
6 - C 00 M e H H
7 - C 00 M e 6 - M e H 7 - M e 6 - C 0〇 M e H
7 - C H 0 H 6 - C H 20 H H 丁 一 C〇 O H 6 - C 00 H H 本発明の化合物は、 例えば以下の方法により製造する とができ る o
製法 （ a ) ：
式 （ I ) の化合物は、 一般式 （ H )
Figure imgf000012_0001
(式中、 R ' , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 ， p及び qは前掲に同じも のを意味する。 ）
で表される化合物を脱水するこ とにより製造するこ とができる。 本脱水反応は、 アルコールからォレ フ ィ ンへの脱水反応に適用し う る条件下に行う こ とができる。 例えば、 式 （ I ) の化合物と脱水 剤とを無溶媒下あるいは適当な溶媒中で反応させるこ とにより行わ れる。 脱水剤の具体例と しては、 塩化水素， 臭化水素， 硫酸， リ ン 酸， ホウ酸のような無機酸、 シユウ酸， ギ酸， ト リ フルォロ酢酸の ような有機酸、 p — トルエンスルホン酸のような芳香族スルホン酸- 無水酢酸のような有機酸無水物、 0 -スルホ安息香酸無水物、 硫酸 水素力 リ ゥ厶のような無水無機塩、 塩化チォニル， ォキシ塩化リ ン のような無機酸塩化物、 塩化ァセチルのような有機酸塩化物、 塩化 p — トルエンスルホニル， 塩化メ タ ンスルホニルのよ う なスルホ ン 酸塩化物、 フ ッ化ホウ素 ' ジェチルエーテル錯体， 塩化亜鉛のよう なル イ ス酸、 ヨウ素、 アル ミ ナ、 シ リ カゲルが挙げられる。 使用す る溶媒は、 脱水剤の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、 例えばベンゼン， ト ルエン， キシレ ンのような芳香族炭化水素類、 ジェチルエーテル， テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン， ジォキサンのようなエー テル類、 アセ ト ン， ェチルメ チルケ ト ンのよ う なケ ト ン類、 ァセ ト 二 ト リ ル、 メ タ ノ ール， エタ ノ ール， イ ソプロ ピルアル コールのよ う なアルコール類、 エチ レ ングリ コール、 ギ酸， 酢酸， ブロ ピオン 酸のような有機酸類、 ピリ ジン、 ジメチルスルホキシ ド、 水が挙げ られ、 これらの溶媒はそれぞれ単独で、 或いは 2種以上混合して用 いられる。 反応温度は脱水剤の種類等によ り異なるが、 通常約一 20 °C〜約 200 °Cである。 なお、 本脱水反応に使用する式 （ Π ) の化合 物は、 ボラ ン類のようなホウ素含有還元剤又はその分解物との錯体 の形であってもよ く 、 無機酸， 有機酸のような酸性の脱水剤を使用 するこ とにより式 （ I ) の化合物に導く こ とができる。
原料化合物 （ I ) は、 例えば下記反応工程図で示される方法によ り製造するこ とができる。
Figure imgf000013_0001
(式中、 R 3 ， R 4 , R 5 , p及び qは前掲に同じものを意味し R 1 ' 及び R 2 ' は、 ホル ミ ル基及びカルボキシ基がそれぞれ保護 されたホル ミ ル基及び保護されたカルボキン基に置き換わるこ と を除いて、 前掲 R ' 及び R 2 と同じものを意味する。 ）
上記反応工程図において R 及び R 2 ' で表される保護されたホ ル ミ ル基と しては、 例えばジメ トキシメチル， ジエ トキシメチル， エチレ ンジォキシメチル等のァセタール類、 ヒ ドロキシィ ミ ノ メチ レ ンのようなォキシ厶類が挙げられ、 保護されたカルボキシ基と し ては、 例えばメ トキシカルボニル， エ トキンカルボニルのような低 級アルコキシカルボニル基， ベンジルォキシカルボニルのようなァ ラルキルォキシカルボニル基が挙げられる。
上記反応工程図の各工程について以下に詳述する。
(工程 1 ) ：
本工程は、 式 （V ) の化合物又はその反応性誘導体と式 （IV ) の 化合物とを通常のア ミ ド化反応条件下に反応させるこ とにより行わ
4 L o
式 （V ) の化合物の反応性誘導体と しては、 例えば低級アルキル エステル （特にメチルエステル） ， 活性エステル， 酸無水物， 酸ハ ラィ ド （特に酸クロ リ ド） を挙げるこ とができる。 活性エステルの 具体例と しては P —二 トロフ エニルエステル， 2 , 4 , 5 — ト リ ク ロロフ ェニルエステル， N— ヒ ドロキシコハク酸イ ミ ドエステルが 挙げられる。 酸無水物と しては、 対称酸無水物又は混合酸無水物が 用いられ、 混合酸無水物の具体例と してはクロル炭酸ェチル， クロ ル炭酸イ ソブチルのようなクロル炭酸アルキルエステルとの混合酸 無水物、 クロル炭酸べンジルのようなクロル炭酸ァラルキルエステ ルとの混合酸無水物， ク口ル炭酸フヱニルのようなク ロル炭酸ァ リ ールエステルとの混合酸無水物、 イ ソ吉草酸， ビバリ ン酸のような アル力 ン酸との混合酸無水物が挙げられる。
式 （V ) の化合物自体を用いる場合には、 N , N ' ー ジシク ロへ キシルカルボジイ ミ ド， 1 ーェチルー 3— （ 3 — ジメチルア ミ ノプ 口 ピル） カルポジイ ミ ド塩酸塩， N , N ' 一カルボニルジイ ミ ダゾ ール， N， N ' —カルボ二ルジコノヽク酸イ ミ ド， 1 一エ トキンカル ボニルー 2 —エ トキン一 1 ， 2 — ジヒ ドロキノ リ ン， ジフエニルホ スホ リ ルアジ ド， プ口パンホスホン酸無水物， ベンゾ ト リ アゾ一ル ― 1 一ィルォキシ ト リ ス （ジメチルァ ミ ノ） ホスホニゥ厶 へキサ フルォロホスファー 卜のような縮合剤の存在下に反応させるこ とが できる。
式 （V ) の化合物又はその反応性誘導体と式 （IV ) の化合物との 反応は、 溶媒中又は無溶媒下に行われる。 使用する溶媒は、 原料化 合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、 例えばべンゼ ン， トルエン， キシレ ンのような芳香族炭化水素類、 ジェチルエー テル， テ トラ ヒ ドロフラ ン， ジォキサンのようなエーテル類、 ジク ロロメタン， クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、 ェタノ —ル， イ ソプロ ピルアルコールのようなアルコール類、 酢酸ェチル、 アセ ト ン、 ァセ トニ ト リ ル、 ジメチルホルムア ミ ド、 1 , 3 — ジメ チルー 2 —イ ミ ダゾリ ジノ ン， ジメチルスルホキシ ド、 エチレ ング リ コ一凡、 水が挙げられ、 これらの溶媒はそれぞれ単独で、 或いは 2種以上混合して用いられる。 本反応は必要に応じて塩基の存在下 に行われ、 塩基の具体例と しては、 水酸化ナ ト リ ウム， 水酸化カ リ ゥ厶のような水酸化アルカ リ、 炭酸ナ ト リ ウム， 炭酸カ リ ウムのよ うな炭酸アルカ リ、 重炭酸ナ ト リ ウム， 重炭酸カ リ ウムのような重 炭酸アルカ リ、 或いは ト リェチルァ ミ ン， ト リ プチルァ ミ ン， ジィ ソプロ ピルェチルァ ミ ン， N— メチルモルホ リ ンのような有機塩基 が挙げられるが、 式 （IV ) の化合物の過剰量で兼ねるこ と もできる。 反応温度は用いる原料化合物の種類等によ り異なるが、 通常約 - 30 て〜約 200 °C、 好ま しく は約一 10°C〜約 150 でである。
本工程における原料化合物（V )は、 3 , 4 — ジヒ ドロー 1 ( 2 H ) 一ナフタ レ ノ ン類から出発して自体公知の方法、 例えば、 J. Med. Chem. , Π. 273 (1974) ； 特開昭 54-24861号公報 [Chem. Abstr. , 91, 56702b (1979)] ； Pharmazie. 41, 835(1986) ； 薬学雑誌， Π0, 561 及び 922 (1990)； Heterocycles, 34, 1303 (1992)； Tetrahedron, 48, 4027 (1992) 又は後記参考例 1 〜 3 に記載の方法、 或いはこれ らに準じた方法に従って製造するこ とができる。
一方、 化合物 （V) の出発物質である 3， 4 — ジヒ ドロー 1 ( 2 H) 一ナフタ レ ノ ン類は、 市販されているか、 又は自体公知の方法、 例えば、 J. Chem. So ， 1961, 4425； J. Org. Chem. , 26, 1109
(1961)； J. Heterocycl. Chem. , 10, 31 (1973)； 米国特許第
4, 022， 791 号明細書； Cheni. Pharm. Bull.. 25, 632 (1977)； ibid, 31, 2006(1983)； J. Med. Chem.. Π, 273(1974)； ibid. , 50, 4933 (1985)； 特開平 6- 87746 号公報： Synth. Commun. , 2j_, 981 (1991)： Tetrahedron Lett. , 33, 5499 (1992) に記載の方法、 或いはこれ らに準じた方法に従って製造するこ とができる。
本工程における も う一方の原料化合物 （IV) は市販されている力、、 又は自体公知の方法、 例えば、 Synlett, 1995. 55 に記載の方法、 或いはこれに準じた方法に従って製造するこ とができる。
式 （VI) において pが 2である化合物はまた、 後記参考例 9 又は 12の（1) 〜（3) 項に記載の方法、 或いはこれらに準じた方法によつ ても製造するこ とができる。
(工程 2 ) ：
本工程は、 式 （VI) の化合物を適当な溶媒中で、 ケ ト ンのカルボ 二ル基をアルコール性ヒ ドロキシ基に、 ア ミ ドのカルボニル基をメ チレ ン基に還元するのに適した還元剤で処理するこ とにより行われ る。 還元剤の具体例と しては、 水素化リ チウムアル ミ ニウム， 水素 化ジイ ソブチルアル ミ ニウム， 水素化ビス （ 2 — メ トキシェ 卜キシ） アル ミ ニウムナ 卜 リ ウム， 水素化アル ミ ニウムのようなアル ミ ニゥ ムの水素化物若しく は水素錯化合物、 水素化ホウ素ナ ト リ ウム， 或 いは該化合物と無水塩化アル ミ ニウム， 塩化コバル ト （ 1 ) ， フ ッ 化ホウ素 ' ジェチルエーテル錯体等のルイス酸との組合せ， 水素化 ァセ トキシホウ素ナ ト リ ゥム， 水素化 ト リ フルォロァセ トキシホウ 素ナ ト リ ウムのようなホウ素の水素錯化合物、 ジボラ ンのようなボ ラ ン類、 卜 リエチルシラ ン一塩化亜鉛が挙げられる。 使用する溶媒 は、 還元剤の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、 例えば ジェチルェ一テル， テ トラ ヒ ドロフラ ン， ジメ トキシェタ ン， ジォ キサン， ジグリムのようなエーテル類、 ベンゼン， トルエンのよう な芳香族炭化水素類、 ジク ロロ メ タ ン， クロ口ホルムのようなハロ ゲン化炭化水素類、 メ タノ ール， エタノ ールのようなアルコール類、 酢酸、 ピリ ジンが挙げられ、 これらの溶媒はそれぞれ単独で、 或い は 2種以上混合して用いられる。 反応温度は用いる還元剤の種類等 により異なるが、 通常約一 10°C〜約 130 でである。 本還元工程は必 要により不活性雰囲気下、 例えば窒素， アルゴン中で行われる。 な お、 式 （VI ) において R 4 及び R 5 が一緒になつてォキソ基を形成 する化合物の場合には、 該基をジメチルァセタール， ジェチルァセ 夕一ル， エチレ ンァセタール等のァセ夕一ル類、 ォキシ厶類のよう な常用の保護基で保護しておく こ とが望ま しい。 また、 式 （VI ) に おいて R 1 ' 及び Z又は R 2 ' が保護されたホル ミ ル基及び 又は保 護されたカルボキシ基である化合物の場合には、 還元後に反応生成 物中の保護基を常法により脱離させるこ とにより、 式 （ E ) の化合 物を得るこ とができる。 本工程で生成する式 （ E ) の化合物は、 単 離 · 精製するこ とな く 、 前記脱水反応に使用するこ とができる。 還 元剤と して、 ボラ ン類のようなホウ素含有還元剤を用いる場合には、 式 （ E ) の化合物はホウ素含有還元剤又はその分解物との錯体の形 で得られるが、 このま ま前記脱水反応に使用するこ とができる。 製法 （b) ：
式 （ I ) の化合物はまた、 一般式 （ΠΙ)
Figure imgf000018_0001
(式中、 R 1 , R2 , R 3 及び pは前掲に同じものを意味し、 X及 び Yは、 同一又は異なって、 アルコールの反応性エステル残基を 意味し、 Zは水素原子を意味するか、 或いは Yと Zが一緒になつ て結合を形成してもよい。 ）
で表される化合物と一般式 （IV)
Figure imgf000018_0002
(式中、 R4 , R 5 及び qは前掲に同じものを意味"^ る。 ） で表される化合物とを反応させるこ とによつても製造するこ とがで さる。
式 （IE) において X及び Yで表されるアルコールの反応性エステ ル残基と しては、 例えば塩素， 臭素， ヨウ素のようなハロゲン原子. メ タ ンスルホニルォキシ， エタ ンスルホニルォキシのような低級ァ ルキルスルホニルォキシ基、 ベンゼンスルホニルォキシ， p— トル エンスルホニルォキシ， m—二 トロベンゼンスルホニルォキシのよ うなァ リ ールスルホニルォキシ基が挙げられる。
式 （m) の化合物と式 （no の化合物との反応は通常、 塩基の存 在下に適当な溶媒中で行われる。 塩基の具体例と しては、 炭酸ナ ト リ ウム， 炭酸カ リ ウムのような炭酸アルカ リ、 ト リ ェチルァ ミ ン， ト リ ブチルァ ミ ン， ジイ ソプロ ピルェチルァ ミ ン， N — メチルモル ホ リ ンのような有機塩基、 ナ ト リ ウムメ トキシ ド， ナ ト リ ウムエ ト キシ ドのようなアルカ リ金属アルコキシ ド、 水素化ナ ト リ ウム， 水 素化カ リ ウムのようなアルカ リ金属水素化物が挙げられるが、 式 ( IV ) の化合物の過剰量で兼ねるこ ともできる。 使用する溶媒は、 原料化合物， 塩基の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、 例えばベンゼン， トルエンのような芳香属炭化水素類、 テ トラ ヒ ド 口フラ ン， ジォキサン， ジグリ ムのようなエーテル類、 ジクロロメ タ ン， クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、 アセ ト ン， ェ チルメチルケ ト ンのようなケ ト ン類、 ァセ トニ ト リ 儿、 メ タノール， エタノ ール， イ ソプロ ピルアルコールのようなアルコール類、 ジメ チルホルムア ミ ド、 1 , 3 — ジメチルー 2 — イ ミ ダゾリ ジノ ンが挙 げられ、 これらの溶媒はそれぞれ単独で、 或いは 2種以上混合して 用いられる。 反応温度は、 用いる原料化合物の種類等により異なる 、 通常約 30°C〜約 150 で、 好ま しく は約 80°C〜約 120 でである。 原料化合物 （ ΠΙ ) は自体公知の方法、 例えば後記参考例 10及び 1 1 に記載の方法、 或いはこれらに準じた方法に従って製造するこ とが できる。
上記製法 （ a ) 又は製法 （ b ) により式 （ I ) において R 1 及び ノ又は R 2 が C , 〜C 3 アルコキシカルボニル基である化合物が得 られる場合には、 常法に従って該化合物を還元するこ とにより R 1 及び/又は R 2 がホル ミ ル基又はヒ ドロキシメチル基である化合物 に、 また常法に従って加水分解するこ とにより R 1 及び 又は R 2 がカルボキシ基である化合物に導く こ とができる。 後記実施例 71は ヒ ドロキシメチル基への変換を、 実施例 73はカルボキシ基への変換 を具体的に説明している。 ホル ミ ル基への変換は、 アル ミ ニウムの 水素化物又は水素錯化合物 〔例えば、 水素化リ チウムアル ミ ニウム， 水素化ジィ ソブチルアル ミ 二ゥ厶， 水素化ビス （ 2 — メ トキシエ ト キシ） アルミ ニウムナ ト リ ウム〕 を還元剤と して用い、 約— 78°C〜 約一 50°Cで還元するこ とにより行われる。
上記各製法により生成する式 （ I ) の化合物は、 ク ロマ ト グラフ ィ ー， 再結晶， 再沈殿等の常法に従って単離 · 精製するこ とができ る。 式 （ I ) の化合物は、 原料化合物の選定， 反応 · 処理条件等に より、 遊離塩基又は酸付加塩の形で得られる。 酸付加塩は、 常法、 例えば炭酸アル力 リ， 水酸化アル力 リのような塩基で処理するこ と により、 遊離塩基に変えるこ とができる。 一方、 遊離塩基は、 常法 に従って各種の酸と処理するこ とにより酸付加塩に導く こ とができ る
また、 式 （ I ) の化合物は、 通常の N -才キシ ド化条件下に酸化 するこ とにより、 環状ア ミ ン部分の N —ォキシ ド誘導体に導く こ と ができる。 本 N —ォキシ ド化反応は、 適当な溶媒中、 式 （ I ) の化 合物と酸化剤とを反応させるこ とにより行われる。 酸化剤の具体例 と しては、 過酸化水素及び過酢酸， 過安息香酸， m — ク ロ口過安息 香酸， モノ過フ夕ル酸のような有機過酸類が挙げられる。 酸化剤の 使用量は、 式 （ I ) の化合物に対して通常約 0. 9 〜約 2当量である c 使用する溶媒は、 酸化剤の種類等に従って適宜選択されるべきであ るが、 例えば、 水、 酢酸、 メ タノ ール， エタノ ールのようなァルコ ール類、 アセ ト ンのようなケ ト ン類、 ジェチルェ一テル， ジォキサ ンのようなエーテル類、 ジク ロロ メ タン， ク ロ口ホルムのようなハ ロゲン化炭化水素類が挙げられる。 反応温度は、 酸化剤の種類等に より異なるが、 通常約— 30°C〜約 100 ° ( 、 好ま し く は約一 20°C〜約 30でである。
以下に、 本発明の代表的化合物並びに公知の中枢性頻尿 · 尿失禁 治療薬である塩酸イナペリ ゾン （以下、 「化合物 A」 と称するこ と もある） についての薬理試験の結果を示し、 本発明の化合物の薬理 作用を説明する。 試験例 1 律動性膀胱収縮 （排尿反射） 抑制作用
本試験は、 Maggi, C. A. and Meli. , A. の方法 〔J. Pharmacol. Methods, 10, 79 (1983)〕 に準じて行った。 本試験で生理食塩液の 注入により惹起される規則的な律動性膀胱収縮は、 自然排尿と同じ 排尿反射の経路を介して惹起されると理解されている。
体重 160 〜190 gの St d- Wis tar系雌性ラ ッ トを各群 3〜 4匹使用 した。 ウレタン （ 1 gZkg, 皮下投与） 麻酔下に下腹部を正中切開 した後、 両側の輸尿管を結紮し腎臓側で切断した。 シリ ンジと圧 卜 ラ ンスジューサーが接続された力ニューレを外尿道口より膀胱内に 挿入し、 尿道頸部を結紮した。 手術後、 約 30分放置した後、 シリ ン ジを用いて温生理食塩液 （0.4 〜1.0 ml) を膀胱内に律動性の収縮 が惹起されるまでゆっ く り と注入し、 膀胱内圧の変化を圧トラ ンス ジューサーを介してレコーダ一上に記録した。 膀胱の律動性収縮が 安定した後、 0.5 % トラガン ト水溶液に溶解又は懸濁した試験化合 物を、 予め装着された十二指腸力ニューレを介して投与し、 15分毎 の収縮回数 （頻度） に対する影響を投与後 2時間まで観察した。
表 3に、 試験化合物の所定用量における収縮頻度抑制率 （ 2時間） 又は収縮頻度を 50%抑制するのに要する試験化合物の用量 （ E D 50 値） を示す。 なお、 収縮頻度抑制率 （ 2時間） は、 試験化合物投与 前 15分間の収縮回数を 100 %として、 投与後 15分間毎の抑制率を 2 時間まで求め、 それらの平均値で表した。 また、 E D 50値は、 各用 量の収縮頻度抑制率 （ 2時間） に基づいて Litchfield-Wilcoxon 法 C J. Pharmacol. Exp. Ther.. 96, 99 (1949)) により算出した。 表 3 律動性膀胱収縮抑制作用 一- 頻度抑制作用 頻度抑制作用
E D s o (rag/kg, i. d. ) E D r, n (mg/kg. i. d. ) 化合物 又は用量； 抑制率 （％) 化合物 又は用量； 抑制率 （ ） 実施例 1 E D s o = 4.3mg/kg 実施例 43 E D 5 0 = 11. lmg/kg 実施例 2 E D 50 = 4.4mg/kg 実施例 44 10 mg/kg; 34% 実施例 3 10 mg/kg； 38% 実施例 45 10 mg/kg; 48% 実施例 4 E D 50 = 11.4mg/kg 実施例 46 E D δ ϋ = 12.4mg/kg 実施例 6 10 mg/kg； 42% 実施例 47 10 mg/kg; 37% 実施例 8 30 mg/kg； 62% 実施例 49 10 mg/kg; 46% 実施例 9 10 mg/kg； 47% 実施例 50 10 mg/kg; 50% 実施例 10 10 mg/kg； 33% 実施例 52 10 mg/kg; 52% 実施例 11 30 mg/kg； 60% 実施例 53 10 mg/kg; 35% 実施例 12 10 mg/kg； 35% 実施例 54 10 mg/kg; 43% 実施例 13 30 mg/kg； 77% 実施例 55 10 rag/kg; 43% 実施例 14 10 rag/kg； 49% 実施例 56 10 mg/kg; 34% 実施例 15 10 mg/kg； 44% 実施例 58 10 rag/kg; 34% 実施例 18 30 mg/kg； 51% 実施例 60 10 mg/kg; 33% 実施例 20 30 mg/kg； 67% 実施例 62 E D 5 u = 6. lmg/kg 実施例 26 E D r, n = 29 . lrag/kg 実施例 66 10 mg/kg; 34% 実施例 32 10 mg/kg; 47% 実施例 68 E D 5 n = 7. mg/kg 実施例 34 30 mg/kg； 65% 実施例 72 10 mg/kg; 49% 実施例 36 E D ,, o = 12 .9rag/kg 実施例 74 10 mg/kg; 42% 実施例 41 10 mg/k ； 38%
化合物 A E D r, = 34 .8mg/kg 表 3から明らかなように、 試験した本発明の化合物はいずれも律 動性膀胱収縮に対して強い頻度抑制作用を示した。 特に、 実施例 1 及び 2の化合物は、 塩酸イナペリ ゾン （化合物 A ) に比べて約 8倍 の効力を示し、 実施例 62の化合物は約 5.7 倍、 実施例 68の化合物は 約 4.7 倍、 実施例 4， 36及び 43の化合物は約 3倍の効力を示した。
なお、 実施例 2， 3， 4 , 12, 20, 26, 36, 41, 43〜47， 49, 50, 56, 62, 68及び 72の化合物は頻度のみならず、 収縮の大きさも抑制 した。
試験例 2 骨盤神経刺激による膀胱収縮に対する作用
体重 250 〜350 gの Std-Wistar系雄性ラ ッ トを用いた。 ウ レ タ ン
( l gZkg, 腹腔内投与） 麻酔下に下腹部を正中切開した後、 両側 の輸尿管を結紮し腎臓側で切断した。 骨盤神経末梢端刺激の場合に は、 片側の骨盤神経を切断し、 中枢端刺激の場合には、 両側の下腹 神経を切断後、 末梢端刺激の場合と同様に片側の骨盤神経を切断し た。 次いで膀胱を露出し、 その頂部に小切開を施して、 シリ ンジと 圧ト ラ ンスジューサーが接続された力ニュ ーレを揷入後、 尿道頸部 を結紮した。 手術後、 15分間放置した後、 シ リ ン ジを用いて律動性 収縮を惹起しない少量の温生理食塩液 （0.1 〜0.2 ml) を膀胱内に 注入し、 膀胱内圧の変化を圧ト ラ ンスジューサーを介してレコーダ 一上に記録した。 骨盤神経の電気刺激は、 切断した片側の骨盤神経 の末梢端あるいは中枢端を、 白金双極電極により 10Hz · 3 V (末梢 端） あるいは 20Hz · 5 V (中枢端） 、 1 msec、 5秒間、 2分間隔で 行った。 試験化合物は精製水に溶解し、 頸静脈内に挿入したカニュ ーレを介して 5 nigZkgの用量で投与した。
表 4 に、 試験化合物投与前の収縮反応を 100 %として求めた、 投 与後 2 , 4， 10及び 20分における収縮反応抑制率を、 対照群 （精製 水投与） のそれと比較 （unpaired t- test) して示した。 なお、 表 中の数値は 3〜 4匹の平均値土標準誤差を表す。 表 4 骨盤神経刺激による膀胱収縮に対する作用 末梢端刺激収縮に対する抑制率 （％)
試験化合物 万 10分 20分 対 照 - 4. .1±7.4 - 2.4± 7.5 3.0± 5.0 6. , 6土 8.1 実施例 1 4. 4±4.4 3.4± 4.4 3.2± 7.5 9.6土 8.6 実施例 2 0. 4±5.2 16.3±7.0 13.7± 4.5 19. 0土 7· 5 実施例 43 2. 4± 3.3 5.8±6.3 6.3±8.1 17. 2土 12.2 化合物 A 6.2± 5.1 14.7±4.0 25.1±4.2* 31. 6士 2.5* 中枢端刺激収縮に対する抑制率 （％)
験化台物 2分 4分 iU分 20分 対 照 -8. 1土 5.0 - 1.4± 5.1 - 1.5± 11.6 1. 7±9.2 実施例 1 26. 3士 10.0* 27.6± 5.6· * 36·8±10.1 44. 1±5.8** 実施例 2 13. 3土 5. Γ 17.7±2.8· 25.6土 3.7" 24. 9±4.1 実施例 43 6. 0± 10.8 22.8± 9.7 28.3土 4.0 37. 3± 5.0* 化台物 A 21. 0± 10.7* 22.5±7.3* 29.3土 7.了 40. 6± 8.8*
〔注〕 * p く 0.05, ** p < 0.01 (対照群との比較； student い test) 表 4 から明らかなように、 実施例 し 2及び 43の化合物はいずれ も末梢端刺激による膀胱収縮に対するよ り も中枢端刺激による膀胱 収縮に対して強い抑制作用を示した。 この結果は、 本発明の化合物 の作用部位が主と して中枢にあるこ とを示唆している。
試験例 3 探索行動抑制作用
体重 150 〜200 gの St d- Wis tar系雄性ラ ッ トを各群 5 匹使用 した c 0.5 % ト ラ ガン ト水溶液に懸濁した試験化合物を経口投与し、 1 時 間後に 1 匹ずつ Animex運動測定装置 （Farad 社製 ； スゥ ーデン） 上のケー ジ （23 x 35 x 30cn に入れ、 3分間の探索行動量を測定し た。 試験化合物投与群の探索行動量 （カウ ン 卜 Z 3分） の平均値を 求め、 対照群 （0.5 % ト ラ ガン ト水溶液投与） のそれと比較して抑 制率を算出した。 結果を、 試験例 4及び 5の結果とともに表 5に示 す。
試験例 4 脊髄多シナッブス反射抑制作用
本試験は伊藤らの方法 [Japan. J. Pharmacol. , 23, 1125 (1982)] に準じて行った。 体重 250〜350 gの Std- Wistar系雄性ラ ッ 卜を各群 4〜 6匹使用した。 ウ レタ ン （400mg/kg) とひ— ク ロラロース （50 mg/kg)混合液の腹腔内投与により麻酔したラ ッ トを脳固定装置上に 固定し、 胸椎及び仙推の 2筒所をクランプした。 左側腓腹筋に同心 円型針電極を刺入し、 同側の総腓骨神経中枢端を電気刺激装置で超 最大に刺激した （矩形波パルス、 0.1 msec, 0.1 Hz) 。 精製水に溶 解した試験化合物は右側大腿静脈に装着した力ニューレを介して投 与し、 経時的 （投与後 2 , 5 , 10, 20, 30分） に筋電図を記録した。 試験化合物投与前の振幅を 100 %として、 投与後各測定時間の抑制 率を求め、それらの最大値から Litchf ield-Wilcoxon法により I D 50 値 （50%抑制用量） を算出した。 結果を、 試験例 3及び 5 の結果と ともに表 5に示す。
試験例 5 急性毒性
体重 18〜25gの ddY 系雄性マウスを各群 5〜15匹使用した。 0.5 6 ト ラガン ト水溶液に懸濁した試験化合物を経口投与し、 その後 7 日間にわたり死亡の有無を観察した。 L D 5。値 （50%死亡用量） を Litchf ield-Wilcoxon 法により算出し、 結果を試験例 3及び 4の結 果とともに表 5に示す。 表 5 探索行動抑制作用、 脊髄多シナップス反射抑制作用及び急性毒性 探索行動抑制 脊髄反射抑制 急性毒性 化合物n 用量（P. 0. ) 抑制率 ) I D s n ( i . V . ) L ϋ ο ( P. O . ) 実施例 1 50リ mg/kg 16. 2% 556 mg/kg 実施例 2 500 mg/kg 0 % > 8 rag/kg 620 mg/kg 実施例 43 500 mg/kg 20. 0% 3. 82mg/kg 1043 mg/kg 化合物 A 500 mg/kg 28. 3¾ 4 , 22mg/kg 458 mg/kg 表 5から明らかなように、 実施例 1 及び 2の化合物の探索行動抑 制作用は化合物 Aのそれより も弱く 、 実施例 43の化合物は化合物 A とほぼ同程度の探索行動抑制作用を示した。 脊髄反射抑制作用に関 しては、 実施例 43の化合物は化合物 Aとほぼ同程度の活性を示した が、 実施例 1 及び 2の化合物の脊髄反射抑制作用は化合物 Aのそれ に比べて遙かに弱いものであった。 また急性毒性に関しては、 実施 例 43の化合物は化合物 Aに比べて約 1 ノ 2の低さであり、 実施例 1 及び 2の化合物のそれも化合物 Aのそれより も低いものであった。
これらの結果と試験例 1 の結果から総合的に判断すると、 実施例
1 , 2及び 43の化合物の律動性膀胱収縮 （排尿反射） 抑制作用は、 化合物 Aに比べて、 中枢抑制作用や脊髄反射抑制作用等の副作用や 毒性から遙かに良く 分離されている。
上記試験結果から明らかなように、 式（ I )で表される化合物並び にその生理的に許容される酸付加塩類及び N -才キシ ド誘導体 （以 下、 「本発明の化合物」 と称するこ と もある） は、 強力な排尿反射 抑制作用を有し、 かつ毒性も低いので、 頻尿 ' 尿失禁治療薬と して、 種々の原因により発生する膀胱の蓄尿機能低下に起因する疾患 （例 えば、 不安定膀胱， 神経因性膀胱， 慢性膀胱炎， 慢性前立腺炎， 神 経性頻尿） の症状の改善に使用するこ とができる。
本発明の化合物の投与経路と しては、 経口投与， 非経口投与ある いは直腸内投与のいずれでもよいが、 経口投与が好ま しい。 本発明 の化合物の投与量は、 化合物の種類， 投与方法， 患者の症状 ， 年齢 等により異なるが、 通常 0. 1 〜20mg/kg/日、 好ま し く は 0. 4 〜1 0mg /kg/日であり、 1 回又は数回に分けて投与するこ とができる。
本発明の化合物は通常、 医薬用担体と混合して調製した医薬組成 物の形で投与される。 医薬用担体としては、 医薬分野において常用 され、 かつ本発明の化合物と反応しない物質が用いられる。 具体的 には、 例えば乳糖， イノ シ トール， ブドウ糖， マンニ トール， デキ ス ト ラ ン， デンプン， 部分アルフ ァ 一化デンプン， 白糖， メ タケイ 酸アル ミ ン酸マグネシウム， 合成ゲイ酸アル ミ ニウム， 結晶セル口 —ス， カ ルボキシ メ チルセルロースナ ト リ ウム， ヒ ドロキンプロ ピ ルデンプン， カルボキシメ チルセルロースカルシウム， イ オ ン交換 樹脂， メ チルセルロース， ゼラチ ン， アラ ビアゴム， ヒ ドロキシプ 口 ピルセルロース， 低置換度 ヒ ドロキシプロ ピルセルロース， ヒ ド ロキシプロ ピルメ チルセルロース， ポ リ ビニル ピ口 リ ドン， ポリ ビ ニルアルコール， アルギン酸， アルギン酸ナ ト リ ウム， 軽質無水ケ ィ酸， ステア リ ン酸マグネ シウム， タルク， カルボキン ビニルポリ マ一， 酸化チタ ン， ソル ビ夕 ン脂肪酸エステル. ラ ウ リ ル硫酸ナ ト リ ウム， グリ セ リ ン， 脂肪酸グ リ セ リ ンエステル， 精製ラ ノ リ ン， グリ セ口ゼラチ ン， ポ リ ソルベー ト， マク ロゴール， 植物油， ロ ウ， 流動パラ フ ィ ン， 白色ワセ リ ン， 非イオン界面活性剤， プロ ピ レ ン グリ コール， 水が挙げられる。
医薬組成物の具体例としては、 錠剤， カプセル剤， 顆粒剤， 散剤， シロップ剤， 懸濁剤， 坐剤， 貼付剤， 注射剤が挙げられる。 これら の医薬組成物は常法に従って調製される。 なお液体製剤にあっては、 用時、 水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。 また錠剤， 顆粒剤は周知の方法でコーティ ングしてもよい。
これらの医薬組成物は、 通常、 活性成分として本発明の化合物を 0.1 %以上、 好ま しく は 1 〜70%の割合で含有するこ とができる。 これらの医薬組成物はまた、 治療上有効な他の成分を含有していて もよい o 発明を実施するための最良の形態
本発明を更に具体的に説明するために、 以下に実施例及び参考例 を挙げるが、 本発明はこれら実施例に限定される ものではない。 な お、 化合物の同定は元素分析値， マス · スぺク トル， I Rスぺク ト ル， NMRスペク トル等により行った。
以下の実施例及び参考例において記載の簡略化のために次の略号 を使用するこ ともある。
M e ： メ チル基
E t ： ェチル基
P h ： フ エニル基
F U ： フマル酸
M A ： マ レイ ン酸
0 X ： シユウ酸
A ： エタ ノ ール
A C アセ ト ン
AN ァセ トニ ト リ ル
D E ジェチルエーテル
E M ェチルメ チルケ ト ン
I P ィ ソプロ ピルァルコ一ル
実施例 1
1 - 〔 2 — （ 5 — フルオロ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 —ナフ 夕 レニ ル） ェチル〕 ピロ リ ジ ンの製造 ：
5 — フルオロ ー し 2， 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ドロ ー 2 — 〔 2 — （ 1 一 ピロ リ ジニル） ェチル〕 一 1 一ナフ 夕 レ ノ ール 20.0 gの ト ルエン 250 ml溶液に、 p — ト ルエンスルホ ン酸 ' 1 水和物 16.2 gを加え、 終夜加熱還流した。 冷後、 反応液を 1 N水酸化ナ ト リ ウム水溶液， 水， 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した後、 溶媒を減圧で留去した。 残渣をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ 一に付し、 トルエン—酢酸ェチル （ 5 : 1 ) で溶出し、 目的物を含 む画分を集め、 減圧で濃縮して目的物 12.6gを油状物として得た。 上記遊離塩基を 30%塩化水素エタノール溶液 100 mlに溶解した後. エタノールを減圧で留去し、 残渣にジェチルエーテルを加えた。 析 出する結晶を濾取し、 ァセ トニト リルから再結晶して目的物の塩酸 塩 4.5 gを得た。 融点 1 9 4〜 1 9 8 °C
実施例 2
1 一 〔 2 — （ 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 6 , 7 — ジメ チルー 2 —ナフ 夕 レニル） ェチル〕 ピロ リ ジンの製造 ：
1 , 2 , 3 , 4 ーテ ト ラ ヒ ドロ 一 6 , 7 — ジメ チル一 2 — 〔 2 — ( 1 一 ピロ リ ジニル） ェチル〕 一 1 一ナフ 夕 レ ノ ール 24.0gを 30% 塩化水素エタ ノ ール溶液 240 mlに溶解し、 1 時間加熱還流した。 反 応液を減圧で濃縮し、 残渣を水に溶解したのち炭酸カ リ ウムでアル カ リ性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水， 飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した後、 溶媒を減圧で留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ 一に付し、 クロ口ホルム 一 メ タ ノ ール （10 : 1 ) で溶出し、 目的物を含む画分を集め、 減圧 で濃縮して目的物 14.5 gを油状物として得た。
上記遊離塩基を実施例 1 と同様に 30%塩化水素エタノール溶液で 処理して塩酸塩とし、 エタ ノ ールから再結晶して目的物の塩酸塩を 得た。 融点 2 1 2〜 2 1 °C
'Η- NMRスぺク トル （200MHz, (CD3)2S0， δ ppm): 1.75-2.08 (m, 4H), 2.10-2.27(m, 2H), 2.14 (s， 6H), 2.53-2.77 (m， 4H), 2.83 -3.15 (br s, 2H)， 3.15-3.39 (m, 2H), 3.39-3.68 (br s, 2H), 6.24 (s 1H), 6.79 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 10.85 (br s, 1H). 実施例 3 4 1
対応する 1 , 2 3 , 4 ーテ トラ ヒ ドロー 2 — 〔ω— ( 1 -環状 ァ ミ ノ） アルキル〕 一 1 —ナフタ レノ ール類を用い、 実施例 1 又は 2 と同様に反応 ， 処理して、 表 6 に示す化合物を得た。 なお、 1 , 2 , 3 , 4 —テ トラ ヒ ドロ - 2 — 〔ω— （ 1 一環状ァ ミ ノ） アルキ ル〕 — 1 一ナフタ レノ ール類は、 参考例 4 7で得られた、 対応す る 1 一 〔ω— （ 1 , 2 , 3 4 —テ トラ ヒ ドロー 1 —ォキソ一 2 — ナフタ レニル） アルカノ ィル〕 環状ア ミ ン類を用い、 参考例 8 と同 様に反応 · 処理するこ とにより得た。
表 6
Figure imgf000030_0001
実施 R 1 R P Q Q 融 点 再結 B 例 ( °C ) 溶 媒
3 H H 3 5 M A I P
4 H H 4 4 HC 1 142-144 A N
5 H H 4 4 F U 125-128 A N
Figure imgf000030_0002
7 H H 5 5 0 X A
8 H 5-F 2 5 M A -3/4H20 120- 121 I P
Figure imgf000030_0003
11 H 6-F 2 5 M A - 1/2H20 118-119 I P
Figure imgf000030_0004
n a I3H 2 13-9 ld-L 丄 ε n a 102-861 I3H d-9 i-L 9ε
Figure imgf000031_0001
d I 281-ΐεΐ v n g z 9W0-S H 9Z
N V 2- 802 n Λ 3W0-9 H
d I 6Π-ΙΠ v n z H u 91
V ίί\-ζίΙ X 0 g z 13 -丄 H
n 3 86Τ-96Ϊ 【3H z 13-A H zz
Figure imgf000031_0002
d I v n t' z H 02 d I 80I-i0t v n g z H 61 01
V I丄ト 0丄 I v n g z H 81 n a - 13H t' z 8N- H LI
N V 6ZI-LZI v n g z 13 - H 91 n a LZZ-UZ z 13-丄 H ST n a 69Ϊ-89Ϊ I3H z - S H H d I 丄 01- 901 οζΗ2/ι· vn s z d-L H ei
Figure imgf000031_0003
( ?^) 9
600I0/96dT/XDd 69I€C/96 OM 表 6 (続き）
R 1 2
夫 UiE 1 Q 融 点 丹 B日 例 (°C) 溶 媒
38 7-OEt 6 - F 2 5 HC1 205-210 A N
39 7- Me 5-Me 2 4 HC1 ·1/10ΗΖ0
Figure imgf000032_0001
A N
40 7 - Me 5- Me 2 5 229-233 A N
41 7-Me 6-Me 2 3 MA 116-119 A N
Figure imgf000032_0002
43 7- Me 6-Me 2 5 HC1 244-246 A N
44 7-Me 6-Me 2 6 HC1 238-240 A N
45 7-Me 6-Me 2 7 208-213 A N
9
L U D I Λ
1 F U 108-111 A M ェ
47 7 -（CH2) 3-6 2 4 F U ο A N
Figure imgf000032_0003
ト
49 7-0CH20 -6 2 4 HC1 207O C
oo-212 E M o c 実施例 5 0
1 一 〔 2 - ( 3 , 4 ー ジ ヒ ο一 6 , 7 — ジ メ チルー 2 —ナフ 夕 レ二ル） ェチル〕 一 2 , 5 一 ジ メ チルピロ リ ジ ンの製造 ：
1 一 〔 U , 2 , 3 , 4 一テ 卜 ラ ヒ ドロ ー 6 , 7 — ジメ チルー 1
—ォキソー 2 一ナフタ レニル） ァセチル〕 一 2， 5 — ジメ チルピロ リ ジ ンを用い 、 参考例 8 と同様に反応 · 処理して し 2 , 3 , 一 テ ト ラ ヒ ド o一 6， 7 ー ジメ チル一 2 - 〔 2 - ( 2 , 5 — ジメ チル 一 1 一 ピ□ リ ジ二ル） ェチル〕 一 1 一ナフ タ レ ノ ールを油状物と し て得 、 次いで該生成物を実施例 2 と同様に反応 • 処理して目的物の 塩酸塩を得た 。 融点 2 2 7〜 2 2 9 °C (ァセ トニ - ト リルから再結晶） 実施例 5 1
1 一 〔 2 — ( 3， 4 ー ジ ヒ 1、" D 一 6 , 7 — ジ メ チルー 2 —ナフ夕 レニル） ェチル〕 一 2 — （メ トキシメチル） ピロ リ ジンの製造 ：
1 一 〔 （ し 2 , 3 , 4 —テ トラ ヒ ドロ一 6 , 7 —ジメチル一 1 一ォキソ一 2 —ナフ夕 レニル） ァセチル〕 一 2 — （メ トキシメチル） ピロ リ ジンを用い、 参考例 8 と同様に反応 · 処理して 1 , 2 , 3 , 4 —テ トラ ヒ ドロー 6 , 7 — ジメチルー 2 — 〔 2 — 〔 2 — （メ トキ シメチル） 一 1 一 ピロ リ ジニル〕 ェチル〕 一 1 一ナフタ レノ ールを 油状物と して得、 次いで該生成物を実施例 1 と同様に反応 · 処理し て目的物のフマル酸塩を得た。 融点 1 6 6〜 1 6 8 °C (ァセ トニ ト リ ルから再結晶）
実施例 5 2
1 - C 2 - ( 5 , 7 —ジフルォロ一 3 , 4 — ジヒ ドロー 2 —ナフ 夕 レニル） ェチル〕 ピロ リ ジンの製造 ：
後記参考例 9で製造した、 ボラ ン · 5 , 7 —ジフルオロー 1 , 2 , 3 , 4 —テ トラ ヒ ドロー 2 — 〔 2 — （ 1 一 ピロ リ ジニル） ェチル〕 一 1 一ナフタ レノ ール錯体に P — トルエンスルホン酸 ·1水和物 4.1 g と トルェン 54mlを加え、 3時間加熱還流した。 冷後、 反応液を 10 %水酸化ナ ト リ ゥ厶水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥し た後、 溶媒を減圧で留去した。 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グ ラフィ 一に付し、 ク ロ口ホルム一 メ タノ ール （50 : 1 ) で溶出し、 目的物を含む画分を集め、 減圧で濃縮して目的物 2.0 gを油状物と して得た。 これを常法に従ってエタノ ール中、 シユウ酸で処理して シユウ酸塩と し、 ァセ トニ ト リ ルから再結晶して目的物のシユウ酸 塩を得た。 融点 1 4 6〜 1 4 9 °C
後記参考例 1 2で製造した、 ボラ ン · 5 — フルオロー 1 , 2 , 3 , 4 ーテ トラ ヒ ドロー 2 — 〔 2 — （ 1 — ピロ リ ジニル） ェチル〕 一 1 一ナフタ レノ ール錯体を用い、 上記実施例と同様に反応 · 処理して 実施例 1 の化合物を得た。 実施例 5 3 5
後記参考例 9 と同様に反応 ， 処理して得た、 対応するボラ ン · 1 , 2 , 3， 4 ーテ ト ラ ヒ ドロ ー 2 — 〔 2 — （ 1 一 ピロ リ ジニル） ェチ ル〕 — 1 一ナフタ レノ一ル錯体類を用い、 実施例 5 2 と同様に反応 • 処理して表 7に示す化合物を得た。
表 7
Figure imgf000034_0001
実施 R 1 R R 4 Q 融 点 再結 例 (。c) 溶 媒
1
Figure imgf000034_0002
56 H 7-C00Me H HC1 E M
57 7-Me 6- Me F HC1 204-206 E M 実施例 5 8
1 一 〔 2 — （ 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー ー メ 卜キシー 2 —ナフ タ レニ ル） ェチル〕 ピロ リ ジンの製造 ：
後記参考例 1 0で製造した、 3， 4 ー ジ ヒ ドロ ー 7 — メ トキシ—
2 —ナフ タ レ ンェチ儿 メ タ ンスルホネ一 卜にァセ トニ ト リ ル 70ml と ピロ リ ジン 3.5 gを加え、 6時間加熱還流した。 溶媒を減圧で留 去し、 残渣をシ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ーに付し、 ク ロ口 ホルム一 メ タノ ール （50 ： 1 ) で溶出し、 目的物を含む画分を集め. 減圧で濃縮して目的物 2.5 gを油状物と して得た。
上記遊離塩基を実施例 1 と同様に 30%塩化水素ェ夕 ノ ール溶液で 処理して塩酸塩とし、 ェチルメチルケ ト ンから再結晶して目的物の 塩酸塩を得た。 融点 1 6 〜 1 6 3 °C
実施例 5 9〜 6 1
後記参考例 1 0 と同様に反応 · 処理して得た、 対応する 3， 4 - ジヒ ドロ ー 2 —ナフタ レ ンェチル メ タ ンスルホネー ト類を用い、 実施例 5 8 と同様に反応 · 処理して以下の化合物を得た。
(実施例 5 9 ) 1 — 〔 2 — （ 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 —ナフ タ レニ ル） ェチル〕 ピロ リ ジ ン塩酸塩。 融点 2 0 5〜 2 0 7 °C (エタ ノ ー ルー ジェチルエーテルから再結晶）
(実施例 6 0 ) 1 — 〔 2 — （ 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 — ナフ タ レニ ル） ェチル〕 — 3 — ヒ ドロキシ ピロ リ ジン塩酸塩。 融点 1 2 6〜
1 2 8 °C (ェチルメ チルケ 卜 ンから再結晶）
(実施例 6 1 ) 3 — フルオロー 1 — 〔 2 — ( 3 , 4 — ジ ヒ ドロ—
6 , 7 — ジメ トキシー 2 —ナフタ レニル） ェチル〕 ピロ リ ジン塩酸 塩。 融点 2 0 2〜 2 0 5 V (ェチルメ チルケ ト ンから再結晶） 実施例 6 2
1 - 〔 2 — （ 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 6 , 7 — ジメ 卜キシー 2 —ナフ 夕 レニル） ェチル〕 ピロ リ ジ ンの製造 ：
後記参考例 1 1 で製造した、 1 , 2 , 3， 4 ーテ ト ラ ヒ ドロー 2 一 （ 2 — メ タ ンスルホニルォキシェチル） 一 6， 7 — ジメ トキシー 1 —ナフ 夕 レニル メ タ ンスルホネー トにァセ トニ ト リ ル 72mlと ピ 口 リ ジン 4.5 gを加え、 6時間加熱還流した。 溶媒を減圧で留去し、 残渣をシ リ カゲルカ ラム ク ロマ 卜 グラ フ ィ 一に付し、 ク ロ口ホルム 一 メ タ ノ ール （50 : 1 ) で溶出し、 目的物を含む画分を集め、 減圧 で濃縮して目的物 3.5 gを油状物として得た。
上記遊離塩基を実施例 1 と同様に 30%塩化水素ェ夕 ノール溶液で 処理して塩酸塩とし、 ェチルメチルケ トンから再結晶して目的物の 塩酸塩を得た。 融点 2 0 4〜 2 0 6 °C 実施例 6 3 0
後記参考例 1 1 と同様に反応 · 処理して得た、 対応する 1 , 2 , 3 , 4 ーテ トラ ヒ ドロ一 2 — ( 2 — メ タ ンスルホニルォキシェチル） 一 1 —ナフタ レニル メ タ ンスルホネー ト類を用い、 実施例 6 2 と 同様に反応 · 処理して表 8に示す化合物を得た。 なお再結晶溶媒は、 実施例 6 3の化合物についてはジェチルェ一テルで、 残りすベての 化合物についてはェチルメチルケ ト ンである。
表 8
Figure imgf000036_0001
実施 R 1 R 2 R 3 R 4 R 5 Q 融 点 例 ( 。C)
63 H 5-F H OH H 74- 78
64 6-OMe H H H H HC1 225-227
65 H H 7-Pli H H HC1
66 7-Me 6- Me H OH H HC1
67 7 - Me 6-Me H F F HC1 207-209
68 7-OMe 6- Me H H H HC1 220-221
69 7-0CH5 ： CH2-6 H H H HC1 206-209
70 8-OMe 7-OMe 6-0Me H H HC1
実施例 7 1
1 一 〔 2 — （ 3 , 4 — ジヒ ドロ一 7 — ヒ 口キシメチル— 2 —ナ フタ レニル） ェチル〕 ピロ リ ジンの製造 ：
1 - 〔 2 — （ 3， 4 ージヒ ドロー 7 メ キシカルボ二ルー 2 — ナフ タ レニル） ェチル〕 ピロ リ ジン 1.0 gをテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 20 mlに溶解し、 氷冷下で 1.5 M水素化ジイソブチルアル ミ ニウムの 卜 ルェン溶液 7.0 mlを滴下した後、 1 時間攪拌した。 反応液に水を滴 下して余剰の還元剤を分解した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液 を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒を減圧で留去し、 残渣をシリ 力ゲルカ ラム ク ロマ 卜 グラ フ ィ 一に付し、 ク ロ 口ホルム一 メ タ ノ ー ル （30： 1 ) で溶出し、 目的物を含む画分を集め、 減圧で濃縮して 目的物 0.8 gを油状物として得た。
上記遊離塩基を実施例 1 と同様に 30%塩化水素エタノール溶液で 処理して塩酸塩とし、 ェチルメチルケ ト ンから再結晶して目的物の 塩酸塩を得た。 融点 1 9 3〜 1 9 4 °C
'H - NMRスペク トル（200MHz, CDC13, δ pm)： 1.72 (m. 1H). 1.95 -2.20 (m, 4H), 2.27 (t, 2H， J = 8.5), 2.72-2.91 (m, 6H)， 3.15- 3.29 (m, 2H). 3.75-3.94 (m, 2H), 4.55 (d, 2H, J = 5), 6.28 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.05-7.17 (m, 2H , 12.65 (m, 1H).
実施例 7 2
1 - 〔 2 — （ 3， 4 ー ジ ヒ ドロ ー 6 — ヒ ドロキシメ チルー 7 — メ チルー 2 —ナフ夕 レニル） ェチル〕 ピロ リ ジンの製造 ：
1 - 〔 2 — ( 3 , 4 — ジ ヒ ドロー 6 — メ トキシカルボ二ルー 7 — メ チルー 2 —ナフ 夕 レニル） ェチル〕 ピロ リ ジ ンを用い、 実施例 71 と同様に反応 ， 処理して目的物を得た。 融点 7 6〜 7 7 °C (ジェチ ルエーテル—へキサンから再結晶）
実施例 7 3
1 — 〔 2 — （ 7 —カルボキシー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 — ナフ タ レ ニル） ェチル〕 ピロ リ ジンの製造 ：
1 - 〔 2 — （ 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 7 — メ 卜キシカルボ二ルー 2 — ナフ タ レニル） ェチル〕 ピロ リ ジン 1.0 gをエタ ノ ール 5 mlに溶解 し、 1 N水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 5.2 mlを加え、 25°Cで 6時間攪拌 した。 溶媒を減圧で留去し、 残渣に 10%塩酸を加え酸性にした。 析 出結晶を濾取し、 CHP- 20P 〔三菱化成製 ； ハイポーラスポ リ スチ レ ン樹脂 ： 75〜150 〃m〕 を用い、 水、 次いでァセ トニ 卜 リルで溶出 するこ とにより脱塩した。 溶出液を減圧で濃縮し、 残渣をェ夕ノ ー ルーェチルメチルケ トンから再結晶して目的物を得た。
融点 2 0 2〜 2 0 3 °C
'Η - NMRスペク トル （200MHz, (CD3)2S0, δ pm)： 1.80-2.10 (m, 4H), 2.28 (t, 2H, J = 7)， 2.62 (t, 2H, J=8), 2.85 (t. 2H, J = 8),
2.90-3.12(m, 2H . 3.32 (t, 2H, J=7), 3.41-3.65 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 7.25 (d, 1H, J = 8), 7.60 (d， 1H， J = l), 7.70 (dd， 1H,
J = 8, 1), 10.56 (m, 1H), 12.80 (m， 1H).
実施例 7 4
1 一 〔 2 — （ 6 —カルボキシー 3， 4 ー ジ ヒ ドロ ー 7 — メ チルー 2 — ナフ タ レニル） ェチル〕 ピロ リ ジンの製造 ：
1 - 〔 2 — （ 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 6 — メ 卜キシカルボ二ルー 7 — メ チル— 2 — ナフ夕 レニル） ェチル〕 ピロ リ ジンを用い、 実施例 73 と同様に反応 ' 処理して目的物の塩酸塩を得た。 融点 2 5 8〜
2 5 9 °C (エタ ノ ール—ェチルメ チルケ ト ンから再結晶）
上記実施例において用いられた原料化合物は次のようにして製造 された。
参考例 1
1 ， 2， 3， 4 ーテ ト ラ ヒ ドロ ー 6 , 7 — ジメ チルー 1 —ォキソ — 2 —ナフタ レ ン酢酸の製造 ：
(1) 37%ホルマ リ ン 18g と ジメチルア ミ ン塩酸塩 18gの混合物を 25°Cで 30分、 次いで 70°Cで 30分攪拌した後、 反応温度を 80°Cに上げ、 無水酢酸 80mlを滴下した。 反応混合物を 80°Cで 1 時間攪拌した後、
3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 6 , 7 — ジ メ チルー 1 ( 2 H) —ナフ 夕 レ ノ ン 26gを加え、 90°Cに昇温し 6時間攪拌した。 溶媒を減圧で留去し、 残渣にアセ ト ンを加えた。 析出する結晶を濾取し、 アセ ト ンで洗浄 して 2—ジメチルア ミ ノ メチルー 3， 4ー ジヒ ドロ一 6， 7—ジメ チルー 1 ( 2 H) —ナフタ レノ ン塩酸塩 39gを得た。
(2) 上記マンニッ ヒ塩基 · 塩酸塩 39gを氷水に溶解し、 アンモニ ァ水でアルカ リ性にした後、 ジク ロロメ タ ンで抽出した。 ジク ロロ メ タ ン層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち 40°C以下 で溶媒を留去した。 残渣をアセ ト ンに溶解し、 氷冷下、 攪拌しなが らヨウ化メチル 10.8mlを滴下した。 氷冷下、 更に 30分攪拌した後、 25°Cに昇温し 2時間攪拌を続けた。 結晶を濾取し、 アセ ト ンで洗浄 して し 2, 3, 4—テ トラ ヒ ドロー N， N, N, 6 , 7—ペン夕 メチルー 1 —ォキソー 2—ナフ夕 レ ン メ タ ンア ミ ニゥ厶 ョージ ド 46 gを得た。
(3) 上記 4級塩 46gをメ タノール 300 mlに溶解し、 シアン化力 リ ゥム 9.6 gの水 80ml溶液を加え、 25°Cで 3時間攪拌した。 反応液を 減圧で濃縮し、 残液を酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を 減圧で留去して 1， 2, 3, 4 —テ トラ ヒ ドロー 6 , 7— ジメチル 一 1 —ォキソー 2—ナフタ レ ンァセ トニ ト リ ル 22 gを結晶と して得 た。
(4) 濃塩酸 200 mlと氷酢酸 200 mlの混液に上記ァセ 卜二 ト リ ル体 22gを溶解し、 6時間加熱還流した。 反応液に水を加え、 析出する 結晶を濾取し、 水洗したのちェチルメチルケ ト ンから再結晶して目 的物 16.5gを得た。 融点 1 9 3〜 1 9 4 °C
I Rスぺク トル （KBr, cm'1) ： 1707, 1676.
'H-NMRスペク トル（200MHz, CDC . d ppm)： 1.81-2.24 (m. 2H), .27 (s, 3H 2.29 (s， 3H), 2.38-2.56 (m, 1H), 2.89-3.15 (m, H), 7.02 (s, 1H), 7.80 (s， 1H), 10.50 (br s, 1H). 参考例 2
1 , 2 , 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ドロ ー 1 —ォキフ ー 2 —ナフタ レ ンプ 口パン酸の製造 ：
(1) ジイ ソプロ ピルア ミ ン 16mlのテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 350 ml溶液 に、 一 78°C冷却下、 1.6 Mブチルリ チウムのへキサン溶液 71mlを滴 下した後、 30分攪拌した。 反応混合物に、 一 78°C冷却下、 3， 4 一 ジ ヒ ドロー 1 ( 2 H) —ナフ タ レ ノ ン 16.5gのテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 60ml溶液を約 20分かけて滴下した後、 30分攪拌し、 次いで 3 -プロ モプロパン酸ェチル 20.5gのテ 卜ラ ヒ ドロフラ ン 60ml溶液を約 20分 かけて滴下し、 更に 30分攪拌した。 反応混合物を 20°Cで終夜攪拌し た後、 ジェチルエーテルで希釈し、 水， 5 %重炭酸ナ ト リ ウム水溶 液， 5 %塩酸の順で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧で留去して、 1 , 2， 3 , 4 ーテ トラ ヒ ド口— 1 ーォキ ソー 2 —ナフタ レ ンプロパン酸ェチル 10.1 gを油状物と して得た。
(2) 上記ェチルエステル体 10. lgをエタノ ール 200 mlに溶解し、 2 N水酸化ナ ト リ ウム水溶液 170 mlを加えた後、 3時間加熱還流し た。 エタノ ールを減圧で留去した後、 水層に濃塩酸を加えて酸性に し、 ジクロロ メ タ ンで抽出した。 ジクロロ メ タ ン層を水洗し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧で留去した。 残渣をシリ カ ゲルカラムク ロマ ト グラフィ ーに付し、 クロ口ホルムで溶出し、 目 的物を含む画分を集め、 減圧で濃縮して目的物 6.3 gを油状物と し て得た。
対応する原料化合物を用い、 上記参考例と同様に反応 · 処理して、 1 ， 2 , 3， 4 —テ トラ ヒ ドロー 5 — メ トキシー 1 一ォキソ一 2 — ナフ夕 レ ンプロパン酸を油状物と して得た。
参考例 3
1 , 2， 3 , 4 —テ トラ ヒ ドロー 1 —ォキツー 2 —ナフタ レ ンブ 夕 ン酸の製造 ： (1) 炭酸ジェチル 200 gの ト ルエン 800 ml溶液に 60%水素化ナ ト リ ウム 27.4gを加え、 50°Cで 30分攪拌した後、 3， 4 —ジヒ ドロー 1 ( 2 H) 一ナフタ レ ノ ン 50 gの トルエン 200 ml溶液を滴下し、 次 いで 1 時間加熱還流した。 反応液を氷水中にあけ、 ^酸で中和した トルエン層を分取し、 炭酸カ リ ウム水溶液， 水の順で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧で濃縮した。 残渣を減圧蒸留 により精製して し 2， 3， 4 -テ トラ ヒ ドロ一 1 一ォキソ一 2 — ナフタ レ ンカルボン酸ェチル 47gを油状物と して得た。
沸点 1 3 5〜 1 4 5 °C / 2 mmHg
(2) 上記カルボン酸ェチル体 32gを tert—ブ夕ノ ール 120 mlに溶 解し、 カ リ ウム tert—ブ トキシ ド 25gを加え、 30分加熱還流した。 25°Cまで放冷後、 4 —ブロ乇ブタ ン酸ェチル 34gを加え、 終夜加熱 還流した。 反応液を減圧で濃縮し、 残渣に水を加え、 ジェチルエー テルで抽出した。 エーテル層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 溶媒を減圧で留去して 2 —エ トキシカルボ二ルー 1 , 2 , 3 , 4 -テ トラ ヒ ドロー 1 一ォキソ一 2 —ナフタ レ ンブタ ン酸ェチル 50 gを油状物と して得た。
(3) 上記ブタ ン酸ェチル体をエタ ノ ール 500 mlに溶解し、 30%水 酸化カ リ ウム水溶液 300 mlを加え、 終夜加熱還流した。 エタ ノ ール を減圧で留去した後、 濃塩酸で酸性にし、 ジクロロ メ タ ンで抽出し た。 ジクロロメ タ ン層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧で留去して目的物 23gを油状物と して得た。
対応する原料化合物を用い、 上記参考例と同様に反応 · 処理して 以下の化合物を油状物と して得た。
1 , 2 , 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ドロ ー 5 — メ トキシー 1 ーォキフ ー 2 一ナフ 夕 レ ンブタ ン酸、
1 , 2 , 3， 4 —テ 卜 ラ ヒ ドロ ー 1 一ォキソ 一 2 —ナフ 夕 レ ンべ ン夕 ン酸、 及び 1 , 2 , 3 , 4 —テ トラ ヒ ドロー 5 — メ トキシー 1 一ォキソ一 2 —ナフタ レ ンペンタ ン酸。
参考例 4
1 一 〔 （ 1 , 2 , 3 , 4 —テ トラ ヒ ドロ一 6 — メチル一 1 ーォキ リー 2 —ナフタ レニル） ァセチル〕 ピぺリ ジンの製造 ：
1 , 2 , 3 , 4 —テ トラ ヒ ドロ ー 6 — メチルー 1 一ォキソ一 2 — ナフタ レ ン酢酸 7.0 g と塩化チォニル 7 mlをクロ口ホルム 150 ralに 溶解し、 1 時間加熱還流した。 冷後、 溶媒を減圧で留去し、 残渣を トルエン 100 mlに溶解し、 氷冷下ピペリ ジン 8.2 gを滴下した後、 25°Cで 1 時間攪拌した。 反応液を希塩酸， 水の順で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧で留去した。 残澄をシ リ カゲ ルカラムクロマ ト グラフィ ーに付し、 トルエン一酢酸ェチル （ 10： 1)で溶出し、 目的物を含む画分を集め、 減圧で濃縮して目的物 4.4 gを油状物と して得た。
対応する原料化合物を用い、 上記参考例と同様に反応 · 処理して、 1 - 〔 （ 1 , 2 , 3 , 4 —テ 卜ラ ヒ ドロー 7 — メチル一 1 一ォキソ 一 2 —ナフ夕 レニル） ァセチル〕 ピぺリ ジンを油状物と して得た。 参考例 5
1 一 〔 （ 1 ， 2， 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ドロー 6 , 7 — ジメチルー 1 一ォキソ— 2 —ナフタ レニル） ァセチル〕 ピロ リ ジンの製造 ：
1 , 2 , 3， 4 ーテ トラ ヒ ドロー 6 , 7 — ジメチルー 1 一ォキソ — 2 —ナフタ レ ン酢酸 8.0 g , ピロ リ ジン 3.8 g及びベンブ ト リ ア ゾールー 1 一ィルォキン ト リ ス （ジメチルァ ミ ノ） ホスホニゥム へキサフルォロホスフ アー ト （ B O P試薬） 16.7gのジクロロ メ 夕 ン 80ml溶液に、 25°Cでト リェチルァ ミ ン 3.8 gを滴下した後、 3時 間攪拌した。 溶媒を減圧で留去した後、 残渣に水と トルエンを加え、 不溶物を濾去した。 トルエン層を分取し、 1 N水酸化ナ ト リ ウム水 溶液， 水， 飽和食塩水の順で洗浄した後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾 燥した。 溶媒を減圧で留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグ ラフィ 一に付し、 トルエン—酢酸ェチル （ 10： 1 ) で溶出し、 目的 物を含む画分を集め、 減圧で濃縮して目的物 9.5 gを油状物として 得た。
I Rスぺク トル （neat, cm"1) ： 1672, 1638.
'Η - NMRスペク トル（200MHz, CDC13. δ ppm) ： 1.76-2.09 (m, 5H), 2.26 (s， 3H , 2.28 (s, 3H). 2, 17-2.40 (m， 2H)， 2.76-3.28 (m, 4H), 3.36-3.66 (m, 4H), 7.00 (s, 1H), 7.78 (s, 1H).
参考例 1 と同様に反応 · 処理して得た 1 , 2 , 3 , 4 —テ トラ ヒ ドロー 1 ーォキフー 2 —ナフ夕レ ン酢酸類と環状ア ミ ン類を用い、 参考例 5 と同様に反応 · 処理して、 表 9に示す化合物を油状物とし て得た。
表 9
Figure imgf000043_0001
R R q
H 5 F 4
H 5 F 5
H 5 F 6
H 6 F 4
H 6 F 5
H 7 F 4
H 7 F 5
H 5 C 1 4
H 7 C 】 4
Figure imgf000044_0001
jn
O e
H 3 参考例 6
対応する原料化合物を用い、 参考例 5 と同様に反応 · 処理して以 下の化合物を油伏物として得た。
1 一 C ( 1 , 2， 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ドロ 一 6 7 — ジメ チルー 1 —ォキソ 一 2 —ナフ夕 レニル） ァセチル〕 一 2 5 ー ジメ チル ピロ リ ジン、 及び
1 - 〔 （ し 2 , 3 , 4 ーテ ト ラ ヒ ド口一 6 7 — ジメ チルー 1 一ォキソ 一 2 —ナフ 夕 レニル） ァセチル〕 一 2 — （メ トキシメ チル） ピロ リ ジン。
参考例 7
1 一 〔 3 — ( 1 , 2， 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ドロ ー 1 —ォキソ 一 2 — ナフ 夕 レニル） プロパノ ィル〕 ピぺ リ ジ ンの製造 ：
1 , 2 , 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ドロ ー 1 ーォキフ ー 2 —ナフ タ レ ンプ 口パン酸 6.3 g， ピぺリ ジン 3.7 g及び B 0 P試薬 15.4gのジクロ ロ メ タ ン 150 ml溶液に、 25°Cで ト リ ェチルァ ミ ン 3.5 gを滴下した 後、 3時間攪拌した。 反応混合物を水、 次いで 10%塩酸で洗浄した 後、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥した。 溶媒を減圧で留去し、 残渣 をシリ カゲルカ ラムク ロマ トグラ フィ一に付し、 ト ルエン —酢酸ェ チル （10 : 1 ) で溶出し、 目的物を含む画分を集め、 減圧で濃縮し て目的物 7.1 gを油状物として得た。
対応する原料化合物を用い、 上記参考例と同様に反応 · 処理して 以下の化合物を得た。
1 一 〔 3 — （ 1 , 2 , 3， 4 ーテ ト ラ ヒ ドロ ー 5 — メ 卜キシー 1 一ォキ ソ 一 2 —ナフタ レニル） プロパノ ィル〕 ピぺ リ ジン、
1 - ( - ( 1 , 2 , 3 , 4 ーテ ト ラ ヒ ドロ 一 1 一ォキソ 一 2 — ナフ タ レニル） ブ夕 ノ ィル〕 ピロ リ ジン、
1 — 〔 4 一 （ 1 , 2， 3， 4 —テ ト ラ ヒ ドロ 一 1 一ォキソ 一 2 — ナフ タ レニル） ブタ ノ ィル〕 ピぺ リ ジン、 1 一 〔 4 一 （ 1 ， 2 , 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ドロ ー 5 — メ トキシ一 1 一ォキソ 一 2 —ナフタ レニル） ブ夕 ノ ィル〕 ピロ リ ジン、
1 — 〔 4 一 （ 1 ， 2 , 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ドロ ー 5 — メ トキシー 1 一ォキソ 一 2 —ナフ タ レニル） ブ夕 ノ ィ ル〕 ピぺ リ ジン、
1 ー 〔 5 — ( 1 ， 2， 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ドロー 1 一ォキソ 一 2 — ナフ タ レニル） ペンタ ノ ィ ル〕 ピぺ リ ジン、 及び
1 — 〔 5 — （ 1 ， 2， 3， 4 ーテ ト ラ ヒ ドロ ー 5 — メ トキシ一 1 一ォキソ 一 2 —ナフ夕 レニル） ペンタ ノ ィ ル〕 ピぺ リ ジン。
参考例 8
1 , 2 , 3， 4 ーテ ト ラ ヒ ド口 一 6， 7 — ジ メ チルー 2 — 〔 2 — ( 1 — ピロ リ ジニル） ェチル〕 一 1 一ナフタ レ ノ ールの製造 ：
1 - 〔 （ 1 , 2 , 3 , 4 —テ 卜 ラ ヒ ドロ ー 6 , 7 — ジメ チル一 1 一ォキソ 一 2 —ナフ 夕 レニル） ァセチル〕 ピロ リ ジン 9.5 gの トル ェン 100 ml溶液に、 氷冷下攪拌しながら、 水素化ビス （ 2 —メ トキ シエ トキン） アル ミ ニウムナ ト リ ウムの 70 % トルエン溶液 29.0 gを 滴下し、 同温度で 1 時間、 次いで 25てで 3時間攪拌を続けた。 反応 混合物を再び氷冷し、 飽和酒石酸ナ ト リ ウムカ リ ゥム水溶液 30mlを 滴下し、 同温度で 30分攪拌して過剰の還元剤を分解させた。 有機層 を分取し、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで 乾燥後、 溶媒を減圧で留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ ト グラ フ ィ 一に付し、 トルエン一酢酸ェチル （10： 1 ) で溶出し、 目 的物を含む画分を集め、 減圧で濃縮して目的物 8.5 gを油状物とし て得た。
I Rスペク ト ル （neat, cm—') ： 3360, 3120.
'Η-ΝΜ Rスペク ト ル（200MHz， CDC13, δ ppm ： 1. 6-1.95 Cm. 9H), 2.20 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.44-2.94 (m, 9H), 4.31-4.41 (m, 1H), 6.81 (s， 1H , 7.42 (s， 1H).
i 4 参考例 9
5 , 7 —ジフルオロー 1 , 2 , 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ドロー 2 — 〔 2 一 （ 1 — ピロ リ ジニル） ェチル〕 一 1 一ナフ夕 レノ ールの製造 ：
(1) 5 , 7 —ジフルオロー 3 , 4 — ジヒ ドロー 1 ( 2 Η) —ナフ 夕 レノ ン 3.2 g， グリオキシル酸 · 1 水和物 1.6 g及び 85%リ ン酸
3 mlからなる混合物を 90°Cで 4時間攪拌した。 冷後、 反応液に水を 加え、 析出結晶を濾取し、 水洗したのち乾燥して、 （ 5 , 7 —ジフ ルォ口一 3 , 4 —ジヒ ド□一 1 一ォキソ一 2 ( 1 H) 一ナフタ レニ リデン） 酢酸 4.2 gを得た。
^-NMRスペク トル （ 200MHz, CDC13. δ ppm)： 3.00 (t, 2H, J = 7 , 3.40-3.60 (m, 2H), 6.91(t, 1H， J = l). 7.00-7.13 (m, 1H), 7.58 -7.66 (m, 1H).
(2) 上記酢酸体 4.2g， ピロ リ ジン 1.9g及び B O P試薬 8.6 gの ジクロロ メ 夕ン 40ml溶液に、 攪拌下、 25°Cで ト リヱチルァ ミ ン 2.0 gを滴下した後、 3時間攪拌を続けた。 溶媒を減圧で留去した後、 残渣に水と トルエンを加え、 不溶物を慮去した。 トルエン層を分取 し、 1 N水酸化ナ ト リ ウム水溶液， 水， 飽和食塩水の順で洗浄した 後、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧で留去し、 残渣を シ リ カゲルカラムクロマ ト グラフ ィ 一に付し、 トルエン 一酢酸ェチ ノレ （ 2 : 1 ) で溶出し、 1 — 〔 （ 5 , 7 —ジフルオロー 1 , 2 , 3， 4 ーテ トラ ヒ ドロー 1 —ォキソー 2 —ナフタ レニリ デン） ァセチル〕 ピロ リ ジンを含む画分を集め、 減圧で濃縮して該ア ミ ド体 2.6 gを 油伏物として得た。
'H-NIVI Rスペク トル（200MHz, CDC13, δ ppm)： 1.85-2.06 (m. 4H)， 2.96 (t, 2H, J=7 , 3.27-3.38 (m, 2H , 3.48- 3.67(m, 4H , 6.97 -7.09 (m, 1H , 7.16 (t, 1H, J=l), 7.56-7.64 (m， 1H .
(3) 上記ア ミ ド体 2.6 gをエタノール 130 mlに溶解し、 10%パラ ジゥム炭素 0.3 gを触媒に用い、 25°Cで攪拌しながら水素を通じた。 計算量の水素を吸収した後、 触媒を濾去し、 溶媒を減圧で留去して、
1 - 〔 （ 5 , 7 — ジフルオロ ー 1 , 2 , 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ドロ ー 1 一ォキソ 一 2 —ナフ夕 レニル） ァセチル〕 ピロ リ ジ ン 2.3 gを油状 物と して得た。
'Η-ΝΜ Rスペク トル（200MHz, CDC13. δ ppm)： 1.60(s, 2H), 1.80 -2.08 (m， 4H), 2.28-2.41 (m, 1H), 2, 74- 3.26(m, 4H), 3.40-3.58 (m. 4H), 6.90-7.04 (m, 1H)， 7.48-7.57 (m, 1H).
(4) 上記生成物 2.3 gをテ 卜ラ ヒ ドロフラ ン 23mlに溶解し、 氷冷 下でボラ ン ■ テ トラ ヒ ドロフラ ン錯体の 1 Mテ トラ ヒ ドロフラ ン溶 液 26mlを滴下した後、 20°Cで終夜攪拌した。 反応液に氷冷下メ タノ ール 26mlを滴下して余剰の還元剤を分解した後、 溶媒を減圧で留去 して目的物をボラ ンとの錯体の形で得た。
参考例 1 0
3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 7 — メ 卜キシー 2 —ナフ 夕 レ ンェチル メ タ ンスルホネー 卜の製造 ：
(1) 3， 4 ー ジ ヒ ドロー 7 — メ トキシー 2 ( 1 H) — ナフ夕 レ ノ ン 5.0 g , 安息香酸 0.69 g, 卜 リ フヱニルホスホラ二リ デン酢酸ェ チル 14.9 g及び トルエン 20mlからなる混合物を終夜加熱還流した。 冷後、 不溶物を濾去し、 濾液を減圧で濃縮した。 残渣をシ リ カゲル カラムク ロマ ト グラフ ィ ーに付し、 へキサン一酢酸ェチル （10 : 1 ) で溶出し、 3 , 4 —ジヒ ドロ一 7 — メ トキシー 2 —ナフ夕 レ ン酢酸 ェチルを含む画分を集め、 減圧で濃縮して該エステル体 6.2 gを油 状物と して得た。
(2) 上記エステル体 4.9 gを無水テ トラ ヒ ドロフラ ン 50mlに溶解 し、 一 10°Cで 1 M水素化ジイ ソブチルアル ミ ニウムの トルエン溶液 48mlを滴下した後、 0 °Cで 1 時間攪拌した。 反応液に水を滴下して 余剰の還元剤を分解し、 不溶物を濾去した後、 ^酸ェチルで抽出し た。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 溶媒を減圧で留去して、 3， 4 ー ジ ヒ ドロ ー 7 — メ トキシー 2 —ナフ タ レ ンエタ ノ ール 3.5 gを油状物として得た。
'H- NMRスぺク ト ル （200MHz, CDC13， δ ppm)： 1.65 (br s, 1H), 2.25 (t, 2H， J=8.5), 2.48 (t, 2H, J=7.5). 2.75 (t, 2H, J=8.5), 3.78 (s， 3H), 3.75-3.84 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.59 (d， 1H, J = 3). 6.66 (dd, 1H， J=8, 3), 7.01 (d. 1H， J=8).
(3) 上記エタノ一ル体 3.5 gと ト リェチルァミ ン 2.8 gをジクロ ロ メ タ ン 70mlに溶解し、 0 °Cで塩化メ タ ンスルホニル 2.2 gを滴下 した後、 同温度で 1 時間攪拌した。 溶媒を減圧で留去して目的物を 油状物として得た。
参考例 1 1
1 , 2， 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ドロ ー 2 — （ 2 — メ タ ンスルホニルォ キシェチル） 一 6 , 7 — ジメ トキシ一 1 —ナフ 夕 レニル メ タ ンス ルホネー トの製造 ：
(1) 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 6， 7 — ジメ トキシー 1 ( 2 H) —ナフ タ レ ノ ン 10.0gをテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 200 mlに溶解し、 一 70。Cで 2 Mリ チウム ジイ ソプロ ピルア ミ ドのテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン溶液 37mlを 滴下した。 30分攪拌後、 — 70°Cでブロモ酢酸ェチル 10.5gを滴下し、 同温度で 2時間、 更に 20°Cで終夜攪拌した。 反応混合物を氷水中に あけ、 ジェチルェ一テルで抽出した。 エーテル曆を水， 10%塩酸， 10%重炭酸ナ ト リゥ厶水溶液の順で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで 乾燥した。 溶媒を減圧で留去して、 1 ， 2 , 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ドロ 一 6 , 7 — ジメ トキシー 1 一ォキソ 一 2 —ナフ タ レ ン酢酸ェチル 12.0gを油状物として得た。
(2) 上記エステル体 12.0gを ト ルエン 100 mlに溶解し、 氷冷下、 水素化ビス （ 2 — メ トキシエ トキン） アル ミ ニウムナ ト リ ウムの 70 % ト ルエン溶液 24gを加え、 25°Cで 6時間攪拌した。 反応液に氷冷 下で酒石酸ナ ト リ ウムカ リ ウムの飽和溶液を加え、 1 時間攪拌した。 有機層を分取し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒を減圧で留去 した。 残渣をシ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ーに付し、 ク ロ 口 ホルム一 メ タ ノ ール （ 20 ： 1 ) で溶出し、 1， 2， 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ドロ ー 2 — （ 2 — ヒ ドロキシェチル） 一 6 , 7 —ジメ 卜キン一 1 一ナフタ レノ ールを含む画分を集め、 減圧で濃縮して該ジオール体 3.6 gを油状物と して得た。
'H-NM Rスペク ト ル（200MHz, CDC13, δ ppm)： 1.52- 2.02 (m, 5H), 2.45-2.90(m. 4H). 3.71-3.95 (m, 2H). 3.84 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4. 4 (d, 1H. J=7), 6.55 (s, 1H). 7.05 (s, 1H).
(3) 上記ジオール体 3.6 g と ト リ エチルァ ミ ン 4.3 gをジク ロ 口 メ タ ン 72mlに溶解し、 氷冷下で塩化メ タ ンスルホニル 3.8 gを滴下 した後、 1 時間攪拌した。 溶媒を減圧で留去して目的物を油状物と して得た。
参考例 1 2
5 — フルオロ ー 1 , 2 , 3， 4 —テ ト ラ ヒ ドロ ー 2 — 〔 2 — （ 1 — ピロ リ ジニル） ェチル〕 一 1 —ナフ タ レ ノ ールの製造 ：
(1) 5 — フルオロ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 1 ( 2 H ) 一ナフ夕 レ ノ ン 10g , グリ オキシル酸 · 1 水和物 6.2 g及び 85% リ ン酸 10mlから なる混合物を 90°Cで 3時間攪拌した。 冷後、 反応液に水を加え、 析 出結晶を濾取し、 水洗したのち乾燥して、 （ 5 — フルオロー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 1 一ォキソ 一 2 ( 1 H) 一ナフ 夕 レニ リ デン） 酢酸 13 gを得た。
(2) 上記酢酸体 20 g と B O P試薬 45gのジクロロ メ タ ン 200 ml溶 液に、 氷冷下、 攪拌しながら ピロ リ ジン 10g、 続いて ト リ エチルァ ミ ン 10gを滴下した後、 3時間攪拌を続けた。 反応液を水， 10%塩 酸， 10%水酸化ナ ト リ ウム水溶液， 飽和食塩水の順で洗浄した後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 溶媒を減圧で留去し、 残渣をシ リ 力ゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ 一に付し、 へキサン一酢酸ェチル ( 2 : 1 ) で溶出し、 5 —フルオロー 1 , 2， 3， 4 ーテ トラ ヒ ド ロー 1 一ォキソ一 2 —ナフタ レニリ デン） ァセチル〕 ピロ リ ジン 15 を油状物として得た。
(3) 上記ァ ミ ド体 15.4gをエタノ 一ル 300 mlに懸濁し、 10%パラ ジゥム炭素 1.5 gを触媒に用い、 25°Cで攪拌しながら水素を通じた。 計算量の水素を吸収した後、 触媒を濾去し、 溶媒を減圧で留去した。 残渣をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ 一に付し、 へキサン一酢 酸ェチル （ 2 : 1 ) で溶出し、 5 —フルオロー 1 ， 2 , 3， 4 ーテ トラ ヒ ドロー 1 一ォキソ一 2 —ナフ夕 レニル） ァセチル〕 ピロ リ ジ ン 9.5 gを油状物と して得た。
'H-NMRスペク トル（200MHz, CDC13. δ ppm)： 1.80-2.10 (m， 5H), 2.24-2.45 (in, 2H)， 2.80-3.03 (m, 2H), 3.08- 3.30(m， 2H\ 3.38 -3.54 (m, 4H), 7.15-7.34 (m. 2H)， 7.78-7.85 (m. 1H),
(4) 上記生成物 9.5 gをテ トラ ヒ ドロフラ ン 100 mlに溶解し、 氷 冷下でボラ ン · テ トラ ヒ ドロフラ ン錯体の 1 Mテ トラ ヒ ドロフラ ン 溶液 138 mlを滴下した後、 20°Cで終夜攪拌した。 反応液に氷冷下メ 夕ノ ール 100 mlを滴下して余剰の還元剤を分解した後、 溶媒を減圧 で留去して目的物をボラ ンとの錯体の形で得た。
実施例 7 5
錠剤の調製 ：
1 一 〔 2 — （ 5 —フルォロ 3， 4 ージヒ ドロー 2 —ナフタ レニル） ェチル〕 ピロ リ ジン塩酸塩 1 5 g トウモロコシデンプン 3 0 g 乳糖 6 8 g 結晶セルロース 3 0 g ヒ ドロキシプロ ピルセル口 - ス 5 g 軽質無水ゲイ酸 1 g ステア リ ン酸マグネシウム 1 常法に従って、 上記各成分を混和し、 顆粒状と し、 圧縮成型して
1 錠 150 mgの錠芯 1000錠を調製する。 次いで、 ヒ ドロキシプロ ピル メ チルセルロース， マク ロゴール， 酸化チタ ン， タルク及び柽質無 水ゲイ酸を用い、 常法に従って剤皮を施しフ ィ ルムコーティ ング錠 とする。
実施例 7 6
散剤の調製 ：
1 一 〔 2 — （ 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 6 , 7 — ジメ チルー 2 —ナフ タ レ ニル） ェチル〕 ピロ リ ジン塩酸塩 2 0 g
D—マンニ トール 9 3 5 g ヒ ドロキシプロ ピルセルロース 3 0 g ステア リ ン酸マグネシウム 1 0 g 柽質無水ゲイ酸 5 g 常法に従って、 上記各成分を混和し、 造粒して 2 %散剤を調製す o 産業上の利用可能性
以上のように、 式 （ I ) で表される 1 一 〔ω— （ 3 , 4 —ジヒ ド ロ ー 2 —ナフ タ レニル） アルキル〕 環状ァ ミ ン誘導体並びにその生 理的に許容される酸付加塩類及び Ν -才キシ ド誘導体は、 強力な排 尿反射抑制作用を有し、 かつ毒性も低いので、 頻尿 · 尿失禁治療薬 と して、 種々の原因により発生する膀胱の蓄尿機能低下に起因する 疾患の症状の改善に使用するこ とができる。

Claims

1. 一般式 （ I )
請
Figure imgf000053_0001
〔式中、 R ' 及び R 2 は、 同一又は異なって、 水素原子， ハロゲン 原子， ヒ ドロキン基， 5アルキル基， 3アルコキシ 範
基， ヒ ドロキンメチル基， ホル ミ ル基， カルボキシ基又は C ,〜 C 3アルコキシカルボ二ル基を意味するか、 或いは R 1 及び R 2 が隣接する炭素原子に結合する ときは、 それらが一緒になつてメ チレ ンジォキシ基， エチレンォキシ基 （- CH2CH20- ), ト リ メチレ ン基又はテ トラ メチレ ン基を形成してもよ く、
R 3 は水素原子， ハロゲン原子， ト リ フルォロ メチル基， C , 〜 C 5アルキル基， C ! C s アルコキシ基又はフヱニル基を意味し、 R 4 は、 水素原子， ハ口ゲン原子， ヒ ド口キシ基， C , 〜（： 3 了 ルキル基又は （ C , 〜（： 2 アルコキシ） メチル基を意味し、
5 は、 水素原子， ハロゲン原子， （：】 〜（： 3 アルキル基又は
( C！ 〜C 2 アルコキシ） メチル基を意味するか、 或いは R 4 及 び R 5 が窒素原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に結合する ときは、 それらが一緒になつてォキソ基を形成してもよ く、 pは 2〜 6の整数を意味し、 qは 3〜 7の整数を意味する。 但し、 R 1 , R 2 , R 3 ， R 4 及び R 5 がともに水素原子で、 pが 2、 qが 5の場合を除く 。 〕
で表される化合物又はその生理的に許容される酸付加塩若しく は N 一ォキシ ド誘導体。
2. R ' 及び R 2 が同一又は異なって水素原子， ハロゲン原子， ヒ ドロキシ基， メチル基， ェチル基， プロ ピル基， メ トキシ基， ェ トキシ基， ヒ ドロキシメチル基， カルボキシ基， メ トキシカルボ二 ル基又はエ トキンカルボニル基であり、 R 3 が水素原子である請求 の範囲第 1 項記載の化合物又はその生理的に許容される酸付加塩若 しく は N —ォキシ ド誘導体。
3. R 4 が水素原子， ハロゲン原子， ヒ ドロキシ基又はメチル基 であり、 R 5 が水素原子又はメチル基であるか、 或いは R 4 と R 5 か一緒になつてォキソ基を形成する請求の範囲第 2項記載の化合物 又はその生理的に許容される酸付加塩。
4. R 1 及び R 2 がそれぞれ 7位及び 6位に結合し、 かつ同一又 は異なってメチル基， ェチル基， メ トキシ基， エ トキシ基又はヒ ド ロキシメチル基であり、 R 4 及び R 5 が同一又は異なって水素原子 又はメチル基であり、 pが 2〜 5の整数であり、 qが 3〜 7の整数 である請求の範囲第 3項記載の化合物又はその生理的に許容される 酸付加塩。
5. R 4 及び R 5 がともに水素原子であり、 p力 2 , 3 又は 4 で あり、 qが 4 又は 5である請求の範囲第 4項記載の化合物又はその 生理的に許容される酸付加塩。
6. R 1 が水素原子で、 R 2 が 5位のハロゲン原子であるか、 或 いは R 1 及び R 2 がそれぞれ 7位及び 6位に結合するハロゲン原子 であり、 R 4 及び R 5 が同一又は異なって水素原子又はメチル基で あり、 pが 2〜 5 の整数であり、 qが 3〜 7の整数である請求の範 囲第 3項記載の化合物又はその生理的に許容される酸付加塩。
7. ハロゲン原子がフ ッ素原子であり、 R 4 及び R 5 がともに水 素原子であり、 p力く 2 , 3 又は 4 であり、 qか 4 又は 5である請求 の範囲第 6項記載の化合物又はその生理的に許容される酸付加^。
8. 一般式 （ l a )
Figure imgf000055_0001
(式中、 R 'e及び R 2eは、 同一又は異なって、 メチル基， ェチル基， メ トキシ基， エ トキン基又はヒ ドロキシメチル基を意味する。 ） で表される化合物又はその生理的に許容される酸付加塩。
9. 該化合物が 1 一 〔 2 — （ 3 , 4 —ジヒ ドロー 6 , 7 —ジメ ト キシー 2 —ナフ夕 レニル） ェチル〕 ピロ リ ジン、 1 一 〔 2 — （ 3 , 4 ージヒ ドロー 7 — メ トキシー 6 — メチルー 2 —ナフ夕 レニル） ェ チル〕 ピロ リ ジン、 1 - 〔 2 — （ 3 , 4 — ジヒ ドロー 6 — ヒ ドロキ シメチル一 7 — メチルー 2 —ナフタ レニル） ェチル〕 ピロ リ ジン、 及び 1 一 〔 2 — （ 6 , 7 —ジェチルー 3， 4 ージヒ ドロー 2 —ナフ 夕 レニル） ェチル〕 ピロ リ ジンから選ばれる化合物である請求の範 囲第 8項記載の化合物又はその生理的に許容される酸付加塩類。
10. 1 - 〔 2 — （ 3， 4 — ジヒ ドロー 6， 7 —ジメチル一 2 —ナ フタ レニル） ェチル〕 ピロ リ ジン又はその生理的に許容される酸付 加塩。
11. 1 一 〔 2 — （ 5 — フルオロー 3， 4 ー ジヒ ドロー 2 —ナフ夕 レニル） ェチル〕 ピロ リ ジン又はその生理的に許容される酸付加塩。
12. 一般式 ( I )
Figure imgf000055_0002
(式中、 R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , p及び qは請求の範囲第 1項における定義に同じである。 ）
で表される化合物又はその生理的に許容される酸付加塩若しく は N -ォキシ ド誘導体の製造方法であって、
(a) 一般式 （E)
Figure imgf000056_0001
(式中、 R ' , R 2 , R 3 , R4 ， R p及び qは請求の範囲第 1項における定義に同じである。 ）
で表される化合物を脱水するか、 又は
(b) 一般式 （1) 一) (
Figure imgf000056_0002
(式中、 R 1 , R2 , R 3 及び Pは請求の範囲第 1項における定義 に同じであり、 X及び Yは、 同一又は異なって、 アルコールの反 応性エステル残基を意味し、 Zは水素原子を意味するか、 或いは Yと Zがー緖になって結合を形成してもよい。 ）
で表される化合物と一般式 （IV)
Figure imgf000056_0003
(式中、 R 4 , R 5 及び qは請求の範囲第 1 項における定義に同じ である。 ）
で表される化合物とを反応させ、 R 1 及び/又は R 2 が C , 〜C 3 アルコキシカルボニル基である化合物が生成するときは、 所望によ り該生成物を還元又は加水分解することにより、 それぞれ R 1 及び /又は R 2 がホルミル基， ヒ ドロキシメチル基又はカルボキシ基で ある化合物に変換し、 及びノ乂は所望により生成物を生理的に許容 される酸付加塩又は N—才キシ ド誘導体に変換することを特徴とす る製造方法。
13. 生成物が請求の範囲第 2〜 11項のいずれか 1 項に記載の化合 物である請求の範囲 13項記載の製造方法。
14. 活性成分として請求の範囲第 1 〜11項のいずれか 1 項に記載 の化合物を、 医薬用担体とともに含有する医薬組成物。
15. 請求の範囲第 1 〜11項のいずれか 1 項に記載の化合物を活性 成分とする頻尿 ， 尿失禁治療薬。
PCT/JP1996/001009 1995-04-15 1996-04-12 DERIVES D'AMINE CYCLIQUE 1[φ-(3,4-DIHYDRO-2-NAPHTHALENYL)ALKYLE], LEUR PROCEDE DE PRODUCTION ET COMPOSITION MEDICINALE CONTENANT CES DERIVES WO1996033169A1 (fr)

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EP96909353A EP0825180A4 (en) 1995-04-15 1996-04-12 1-OMEGA- (3,4-DIHYDRO-2-NAPHTALENYL) ALKYL DERIVATIVES OF CYCLIC AMINES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND MEDICAL COMPOSITION THAT CONTAINS THESE
RU97118593A RU2142453C1 (ru) 1995-04-15 1996-04-12 ПРОИЗВОДНЫЕ 1-[ω-(3,4-ДИГИДРО-2-НАФТАЛИНИЛ)АЛКИЛ]ЦИКЛИЧЕСКОГО АМИНА И СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
AU52884/96A AU704728B2 (en) 1995-04-15 1996-04-12 1-{omega-(3,4-dihydro-2-naphthalenyl)alkyl} cyclic amine derivatives, process for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same
NO974745A NO974745L (no) 1995-04-15 1997-10-14 1-£<omega>-(3,4-dihydro-2-naftalenyl)alkyl| cyklisk-amin-derivater, fremgangsmåte for deres fremstilling og farmasöytiske preparater som inneholder samme

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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6048877A (en) * 1997-02-21 2000-04-11 Bristol-Myers Squibb Company Tetralone derivatives as antiarrhythmic agents
IT1303737B1 (it) * 1998-11-11 2001-02-23 Smithkline Beecham Spa Derivati fenilpiperidinici procedimento per la loro preparazione eloro uso come ligandi del recettore orl-1.
AU5319700A (en) * 1999-06-02 2000-12-18 S. Mbua Ngale Efange Nicotine receptor ligands
US8871799B2 (en) 2010-04-23 2014-10-28 Kineta, Inc. Iminochromene anti-viral compounds

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05148224A (ja) * 1991-11-19 1993-06-15 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Ｎ含有５員複素環化合物およびその塩類
JPH06506955A (ja) * 1992-02-03 1994-08-04 藤沢薬品工業株式会社 交感神経様作用および抗頻尿作用を有するエタノールアミン誘導体

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4022791A (en) * 1975-06-03 1977-05-10 Pfizer Inc. 2-Aminomethyl-3,4-dihydronaphthalenes

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05148224A (ja) * 1991-11-19 1993-06-15 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Ｎ含有５員複素環化合物およびその塩類
JPH06506955A (ja) * 1992-02-03 1994-08-04 藤沢薬品工業株式会社 交感神経様作用および抗頻尿作用を有するエタノールアミン誘導体

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PHARMAZIE, 42(6), (1987), C.C. CHAN et al., "2-Substituted Tetralin Derivatives as Conformationally Restricted Butyrophenone Analogs". *
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