WO1996021472A1 - Verfahren zur ortsauflösenden abbildung eines bereiches eines biologischen objektes mit hilfe elektromagnetischer strahlen unter applikation von kontrastmittel - Google Patents

Verfahren zur ortsauflösenden abbildung eines bereiches eines biologischen objektes mit hilfe elektromagnetischer strahlen unter applikation von kontrastmittel Download PDF

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Axel Haase
Ulrich Zimmermann
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Axel Haase
Ulrich Zimmermann
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Definitions

  • the invention relates to a method for the spatially resolving imaging of a region of a medical or biological object with the aid of electromagnetic rays with the application of contrast medium before the exposure is carried out, and a contrast medium for use therefor.
  • imaging methods based on a wide variety of imaging principles and used primarily for diagnostic purposes have found their way.
  • imaging is carried out with the aid of electromagnetic rays, for which the X-ray radiation familiar to everyone is to be mentioned as an example.
  • fluorescence spectroscopy is also part of this process. If a temporally constant magnetic field is superimposed, NMR spectroscopy (nuclear magnetic resonance) and electron spin resonance (ESR) can also be carried out, which are distinguished by the avoidance of damaging, ionizing radiation.
  • NMR spectroscopy nuclear magnetic resonance
  • ESR electron spin resonance
  • magnetic resonance imaging in particular has recently experienced a significant increase in importance.
  • contrast agents before the irradiation is carried out is helpful.
  • contrast agents In the examination of vessels, muscles and tissues, contrast agents must be introduced before the exposure, which serve to make the vessels, tissue, etc. more visible.
  • contrast media There are a large number of different contrast media on the market which are selected and applied depending on the imaging method used, the tissue to be examined and the resilience of the test subject. The contrast media must necessarily be broken down or excreted in the body after a short residence time.
  • the regional blood volume is an important physiological parameter for assessing the function of an organ. Furthermore, a large part of contrast media which is suitable for imaging is a considerable burden on biological organisms and can lead to medical side effects.
  • the invention has set itself the task, in imaging processes in medicine or biology, in which the imaging takes place by means of electromagnetic rays, in particular NMR and ESR, the areas of the object to be imaged, such as body organs etc., particularly clearly and with to reproduce low loads.
  • this object is achieved in that the contrast medium is introduced into a biological cell which represents a support and is surrounded by a membrane by known bio-physical and / or mechanical and / or chemical methods, the membrane bran is impermeable to the contrast medium and that the carrier, due to its medical-biological properties and / or due to antigens or antibodies applied to the surface of the membrane, accumulates in the area of the object to be imaged and the image is taken simultaneously and / or subsequently .
  • the two different proposed solutions serve the realization of the same goal, namely the targeted enrichment of the body tissue to be imaged with contrast medium. Both solutions have in common the use of cells as biocompatible, closed containers for the contrast medium, which is consequently in an aqueous phase surrounded by a membrane.
  • liposomes and vesicles are also conceivable as containers.
  • cells have the advantage that they are eliminated from a biological organism much more slowly, ie they have a longer service life. In the case of long-term or repeated examinations, the total amount of contrast medium applied can subsequently be considerably reduced.
  • Contrast agents are introduced and enclosed in the interior of the cell volume enclosed by the membrane with the aid of known biophysical and / or mechanical methods and / or by chemical means. All known contrast media can be used here, provided impermeability is given with regard to the respective membrane, so that they remain securely and permanently enclosed after being introduced into the interior of the cell. Enclosing the contrast medium through the membrane means no impairment and loss of later image quality.
  • the manner in which the contrast medium is introduced by means of biophysical and / or mechanical and / or chemical methods is known per se and causes one occasionally brief opening of the membrane through which the contrast medium can penetrate, the membrane being closed again after a short time using appropriate measures.
  • Electroinjection (Zimmermann et al 1974: Biophys. J. 14, 881) is primarily considered as a biophysical process by means of which the contrast medium can be introduced.
  • the use of certain cells can ensure that this desired accumulation occurs in certain areas of the body.
  • white blood cell cells the contrast medium enclosed inside can be transported to inflammation sites and accumulate there accordingly.
  • erythrocytes red blood cells
  • Erythrocytes have the property of not penetrating into the tissue and diffusing there.
  • known properties of the cells used as carriers are used and exploited.
  • cells can also be used as carriers which do not have the property of concentration in a specific area in the subject's body.
  • the information about the goal to be achieved is provided by the application of antigens and antibodies to the surface of their membrane, which attach to the corresponding complementary cells of the object according to the key-lock principle. With the appropriate choice of an antibody, it can be achieved that the carriers can only be oils, such as attaching tumor cells and marking them accordingly. In deviation from the first described alternatives, the carriers themselves then do not need to contain any target information.
  • the contrast medium is used in comparatively small amounts specifically with a view to later exposure.
  • the use of cells of the body of an investigated organism which are endogenous to the body is preferred.
  • the cells are removed from the test subject, if necessary multiplied in a cell culture, and the method is then carried out in the manner described above.
  • a particular advantage of the body's own cells is their compatibility with the investigated organism, which, as a result of the lack of rejection reactions, results in a significantly longer life of the contrast medium.
  • contrast medium for NMR Imaging
  • gadolinium-DTPA gadolinium-diethylenetriaminepentaacetate
  • a contrast medium that is particularly suitable for X-rays would be barium sulfate.
  • contrast agents with a long service life should be used in the case of a plurality of images to be recorded at intervals and to avoid repeated use.
  • a targeted influencing of the service life is possible in that the openings made by the known biophysical and / or mechanical methods and / or by chemical means in the membrane through which the contrast agents to be taken into the The inside of the carrier can penetrate and its diameter can be varied. If it is chosen to be small, the membrane closes very quickly and also largely completely with regard to the entire surface.
  • the appropriate optimal recording method will be selected.
  • Particularly preferred when using the gadolinium DTPA is an uptake method in which the NMR relaxation time is recorded.
  • the method according to the invention is also particularly suitable for the production of images by means of X-rays, by electron spin resonance (ESR), by short-term laser spectroscopic imaging or by fluorescence spectroscopy. It remains to be clarified that when using the NMR or ESR methods, the electromagnetic radiation is additionally to be superimposed in a manner known per se by a magnetic field that is constant over time.
  • Requests for protection are also expressly directed to the contrast medium prepared in accordance with the invention and immediately ready for application. It is located in the interior of a cell delimited by a closed membrane, which serves as a carrier and is provided with information which serve as a target for the transport. To do this, either use the properties of the cell itself or on the surface of their membrane externally attached antigens or antibodies which, according to the key-lock principle, only attach to the corresponding complementary cells of the object.

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Abstract

Vorgeschlagen wird ein Verfahren zur ortsauflösenden Abbildung eines Bereiches eines medizinischen oder biologischen Objektes mit Hilfe elektromagnetischer Strahlen unter Applikation von Kontrastmittel vor Durchführung der Aufnahme, wobei das Kontrastmittel durch an sich bekannte biophysikalische und/oder mechanische und/oder chemische Verfahren ins Innere einer einen Träger darstellenden und durch eine Membran umschlossenen biologischen Zelle eingebracht wird, wobei die Membran für das Kontrastmittel impermeabel ist und daß sich der Träger aufgrund seiner medizinisch-biologischen Eigenschaften und/oder aufgrund von an der Oberfläche der Membran aufgebrachten Antigenen oder Antikörpern in dem abzubildenden Bereich des Objektes anreichert und gleichzeitig und/oder anschließend die Aufnahme vorgenommen wird.

Description

Verfahren zur ortsauflösenden Abbildung eines
Bereiches eines biologischen Objektes mit Hilfe
elektromagnetischer Strahlen unter Applikation
von Kontrastmittel
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur ortsauflösenden Abbildung eines Bereiches eines me¬ dizinischen oder biologischen Objektes mit Hilfe elektromagnetischer Strahlen unter Applikation von Kontrastmittel vor Durchführung der Aufnahme sowie ein Kontrastmittel zur Verwendung hierfür.
In der Medizin haben auf verschiedensten Abbil¬ dungsprinzipien beruhende und vor allem zu diagno- stischen Zwecken eingesetzte bildgebende Verfahren Eingang gefunden. Bei einigen der in der Praxis be¬ deutendsten Verfahren erfolgt die Abbildung mit Hilfe elektromagnetischer Strahlen, wofür als Bei¬ spiel die jedermann geläufige Röntgenstrahlung zu nennen ist. Aber auch die Fluoreszenzspektroskopie ist diesen Verfahren zuzurechnen. Wird ein zeitlich konstantes Magnetfeld überlagert, kann auch die NMR-Spektroskopie (Kernspinresonanz) und die Elek¬ tronen-Spinresonanz (ESR) durchgeführt werden, die sich durch die Vermeidung schädigender, ionisieren¬ der Strahlung auszeichnen. In diesem Bereich hat speziell die Kernspintomographie in jüngster Zeit einen erheblichen Zuwachs der Bedeutung erfahren. Für das Ziel der Abbildung biologischer Strukturen, ist die Einbringung von Kontrastmitteln vor Durch¬ führung der Bestrahlung hilfreich. So müssen bei der Untersuchung von Gefäßen, Muskeln und Geweben vor der Aufnahme Kontrastmittel eingebracht werden, die der besseren Sichtbarmachung der Gefäße, des Gewebes usw. dienen. Auf dem Markt befinden sich eine Vielzahl unterschiedlicher Kontrastmittel, die in Abhängigkeit von dem eingesetzten Abbildungsverfahren, vom zu untersuchenden Gewebe und der Belastungsfähigkeit des Probanden ausge¬ wählt und appliziert werden. Die Kontrastmittel müssen notwendigerweise nach einer kurzen Verweil¬ zeit im Körper abgebaut bzw. ausgeschieden werden.
Als entscheidender Nachteil ist anzusehen, daß sich im Falle der Abbildung der Blutgefäße oder bei Er¬ mittlung des regionalen Blutvolumens (= Volumen der Blutgefäße dividiert durch das Gesamtvolumen) die häufig intravenös applizierten Kontrastmittel im Körper ausbreiten, d.h. ausgehend von den Blutge¬ fäßen in die benachbarten Zellgewebe eindiffundie¬ ren, mit dem Ergebnis, daß die jeweilige Umgebung ebenfalls eine Abbildung erfährt und sich deshalb ein insgesamt kontrastschwaches Bild ergibt. Das regionale Blutvolumen ist ein wichtiger physiologi¬ scher Parameter zur Beurteilung der Funktion eines Organs. Weiterhin stellt ein großer Teil abbil¬ dungstechnisch geeigneter Kontrastmittel eine er- hebliche Belastung von biologischen Organismen dar und kann zu medizinischen Nebenwirkungen führen. Daher ist als Nachteil anzusehen, daß sich das Kon¬ trastmittel, hinausgehend über die jeweils zu un- tersuchenden Bereiche im gesamten Körper verteilt, was die Applikation einer entsprechend großen Dosis an Kontrastmittel einerseits und die ansich über¬ flüssige Belastung weiterer Körperregionen anderer¬ seits zur Folge hat. Auch eine zu rasche Ausschei¬ dung des Kontrastmittels ist problematisch, insbe¬ sondere wenn ein längerer Untersuchungszeitraum notwendig ist, da in diesem Fall die wiederholte Applikation erforderlich ist.
Hiervon ausgehend hat sich die Erfindung zur Auf¬ gabe gemacht, bei bildgebenden Verfahren in Medizin oder Biologie, bei denen die Abbildung durch elek- tromagnetische Strahlen erfolgt, insbesondere NMR und ESR, die abzubildenden Bereiche des Objekts, wie Körperorgane usw. besonders deutlich und mit geringen Belastungen wiederzugeben.
Gelöst wird diese Aufgabe erfindungsgemäß dadurch, daß das Kontrastmittel durch an sich bekannte bio¬ physikalische und/oder mechanische und/oder chemi¬ sche Verfahren ins Innere einer einen Träger dar- stellenden und durch eine Membran umschlossenen biologischen Zelle eingebracht wird, wobei die Mem¬ bran für das Kontrastmittel impermeabel ist und daß sich der Träger aufgrund seiner medizinisch¬ biologischen Eigenschaften und/oder aufgrund von an der Oberfläche der Membran aufgebrachten Antigenen oder Antikörpern in dem abzubildenden Bereich des Objektes anreichert und gleichzeitig und/oder an¬ schließend die Aufnahme vorgenommen wird. Die zwei unterschiedlichen Lösungsvorschläge dienen der Realisierung des gleichen Zieles, nämlich der gezielten Anreicherung der abzubildenden Körperge- webe mit Kontrastmittel. Beiden Lösungen gemeinsam ist die Verwendung von Zellen als biokompatiblen, geschlossenen Behältnissen für das Kontrastmittel, welches sich folglich in wässriger, von einer Mem¬ bran umgebener Phase befindet. Daneben sind auch Liposomen und Vesikel als Behältnisse denkbar. Ih¬ nen gegenüber besitzen Zellen den Vorteil, daß sie wesentlich langsamer aus einem biologischen Orga¬ nismus ausgeschieden werden, d.h. eine längere Le¬ bensdauer haben. Bei langzeitigen oder wiederholten Untersuchungen läßt sich die Gesamtmenge des appli- zierten Kontrastmittels in der Folge erheblich ver¬ mindern.
In das Innere des von der Membran umschlossenen Zellvolumens wird mit Hilfe bekannter biophysikali¬ scher und/oder mechanischer Verfahren und/oder auf chemischem Wege Kontrastmittel eingebracht und eingeschlossen. Hierbei können alle bekannten Kontrastmittel Verwendung finden, sofern im Hin- blick auf die jeweilige Membran Impermeabilität ge¬ geben ist, so daß sie nach dem Einbringen in das Innere der Zelle sicher und bleibend umschlossen bleiben. Das Umschließen des Kontrastmittels durch die Membran bedeutet keine Beeinträchtigung und Einbuße an späterer Bildqualität. Die Art und Weise der Einbringung des Kontrastmittels durch biophysi¬ kalische und/oder mechanische und/oder chemische Verfahren ist ansich bekannt und bewirkt eine punktweise kurzzeitige Öffnung der Membran, durch die das Kontrastmittel ins Innere eindringen kann, wobei unter Anwendung entsprechender Maßnahmen be¬ reits nach kurzer Zeit die Membran wieder ver- schlössen wird.
Als biophysikalische Verfahren, mit deren Hilfe die Einbringung des Kontrastmittels erfolgen kann, kommt in erster Linie die Elektroinjektion (Zimmer- mann et al 1974: Biophys. J. 14, 881) in Frage.
Aber auch die Ultraschallbehandlung (Ganbihler et al 1994: J. Membrane Biol. 141, 257-275) und auch Hochgeschwindigkeits-Mikropartikel Klein et al 1987: Nature 327, 70-73) können in Betracht kommen. Als mechanische Verfahren können eingesetzt werden die Mikroinjektion (Graess ann 1971: Hoppe Seyl. Z. Physiol. Chem. 352, 527), ein hypotoner Schock (Borle & Snowdowne 1982: Science 217, 242-254), os- motische Lyse von Pinosomen (Okada & Rechsteiner 1982: Cell 29, 33-41), mechanisches Abschaben der Zellen (McNeil 1984: J. Cell Biol. 98, 1556-1564) sowie Rühren mit Glaskugeln (McNeil & Warder 1987: J. Cell Sei. 88, 669-678). Zur chemischen Permeabilisierung können eingesetzt werden: ATP (Rozengurt & Heppel 1975: BBRC 67,
1581-1588, EDTA (Johnsen et al 1985: JBC 260, 2069- 2076), CaP04 (Graham & van Erb 1973: Virology 52, 456-467), DEAE-Dextran (Vaheri & Pagano 1965: Viro¬ logy 27, 435-436) .
Für die Erfindung entscheidend ist, die Zellen mit dem durch ihre Membran umschlossenen Kontrastmittel zu veranlassen, in gezielter Weise in jene Bereiche zu wandern und sich anzusammeln, die es zu untersu¬ chen und abzubilden gilt. Hierzu schlägt die Erfin¬ dung zwei unterschiedliche Lösungen vor:
Zum einen kann durch den Einsatz bestimmter Zellen erreicht werden, daß diese gewünschte Ansammlung in bestimmten Bereichen des Körpers eintritt. So kann durch die Verwendung von weißen Blutkörperzellen ein Transport des im Inneren eingeschlossenen Kon¬ trastmittels an Entzündungsherde erfolgen und sich dort dementsprechend anreichern. Andererseits kann bei Verwendung von Erythrozyten (= roten Blutkör¬ perchen) erreicht werden, daß die entsprechend mit Kontrastmittel dotierten Zellen in der Blutbahn bleiben, so daß eine Abbildung der Gefäße und nicht der Umgebung erfolgt. Erythrozyten haben die Eigen¬ schaft, nicht in das Gewebe einzudringen und dorthin zu diffundieren. Hierbei werden ansich be- kannte Eigenschaften der als Träger benutzten Zel¬ len eingesetzt und ausgenutzt.
In der vorgeschlagenen Alternativen können auch Zellen als Träger eingesetzt werden, die nicht die Eigenschaft der Konzentration an einem bestimmten Bereich im Körper des Probanden aufweisen. Die In¬ formation über das zu erreichende Ziel erfolgt durch die Aufbringung von Antigenen und Antikörpern auf der Oberfläche ihrer Membran, die sich nach dem Schlüssel-Schloß-Prinzip an den entsprechenden kom¬ plementären Zellen des Objekts anlagern. Bei der entsprechenden Wahl eines Antikörpers läßt sich er¬ reichen, daß sich die Träger nur an bestimmten Zel- len, wie z.B. Tumorzellen anlagern und ihn demzu¬ folge markieren. Die Träger selbst brauchen dann in Abweichung von der erstgeschilderten Alternativen keine Zielinformationen zu beinhalten.
Bei beiden vorgeschlagenen Lösungen erhält man eine gezielte Anreicherung des Kontrastmittels in be¬ stimmten Geweben und damit eine gezielte Markierung der abzubildenden Körperbereiche, die demzufolge die Herstellung kontrastreicher und aussagekräfti¬ ger Abbildungen erlaubt. Das Kontrastmittel wird in vergleichsweise geringen Mengen gezielt im Hinblick auf die spätere Aufnahme eingesetzt.
Zur weiteren Verminderung der Belastung und Unter¬ drückung unerwünschter immunulogischer Reaktionen, insbesondere im Hinblick auf medizinische Anwendun¬ gen, ist die Verwendung körpereigner Zellen eines untersuchten Organismus bevorzugt. Die Zellen wer- den dem Probanden entnommen, ggf. in einer Zellkul¬ tur vermehrt und danach das Verfahren auf vorbe¬ schriebene Weise durchgeführt. Ein besonderer Vor¬ teil der körpereigenen Zellen ist ihre Kompabilität mit dem untersuchten Organismus, der infolge feh- lender Abstoßungsreaktionen eine wesentlich verlän¬ gerte Lebensdauer des Kontrastmittels bewirkt.
Bereits erwähnt wurde, daß im Hinblick auf die Wahl des im Träger einzubringenden und durch die Membran umschlossenen Kontrastmittels alle bereits bekann¬ ten Verbindungen eingesetzt und verwendet werden können, sofern sie für die Membran impermeabel sind. Als bevorzugtes Kontrastmittel für die NMR- Bildgebung wird Gadolinium-DTPA (= Gadolinium-Di- äthylentriaminpentaacetat) genannt; ein besonders für Röntgenaufnahmen geeignetes Kontrastmittel wäre Bariumsulf t.
Im Falle der Möglichkeit der zügigen Durchführung der Aufnahme und/oder bei den Probanden belastenden Kontrastmittelverbindungen wäre eine kurze Lebens¬ dauer bzw. Verweildauer des Kontrastmittels im Kör- per von Vorteil. Andererseits sollten bei mehreren zeitlich beabstandet aufzunehmenden Abbildungen und zur Vermeidung wiederholter Anwendung Kontrastmit¬ tel mit hoher Lebensdauer eingesetzt werden. Gemäß einem weiteren Vorschlag der Erfindung ist eine ge- zielte Beeinflussung der Lebensdauer dadurch mög¬ lich, daß die durch die bekannten biophysikalischen und/oder mechanischen Verfahren und/oder auf chemi¬ schem Wege in die Membran eingebrachten Öffnungen, durch die die aufzunehmenden Kontrastmittel ins In- nere des Trägers eindringen können, in ihrem Durch¬ messer variiert werden. Wird er gering gewählt, verschließt sich die Membran sehr rasch und auch im Hinblick auf die gesamte Oberfläche weitgehend vollständig. Die Folge ist eine hohe Lebensdauer des im Inneren befindlichen Kontrastmittels. Werden hingegen große Durchmesser eingebracht, erhöht sich demgegenüber der an der Membran erzeugte Schaden und die Wahrscheinlichkeit, daß sich der ursprüng¬ liche Zustand der Membran wieder herstellt, wird entsprechend geringer. Die Folge ist, daß bei Lö¬ chern großer Durchmesser eine geringere Lebensdauer eintritt und der Zerfall des Kontrastmittels schneller von statten geht. Bei entsprechender Wahl der Verfahrensparameter während der Dotierung er¬ folgt somit eine Beeinflussung der Lebensdauer des Kontrastmittels.
Im Hinblick auf die NMR-Bildgebung sind eine Viel¬ zahl an Aufnahmeverfahren grundsätzlich denkbar. In Abhängigkeit von der gewählten Kontrastmittelsub¬ stanz und von der gewünschten Abbildung (Gefäße, Funktionen, Struktur) wird man das entsprechende optimale Aufnahmeverfahren wählen. Besonders bevor¬ zugt ist bei der Verwendung des Gadolinium-DTPA ein Aufnahmeverfahren, bei dem die NMR-Relaxationszeit erfaßt wird. Neben der NMR-Bildgebung eignet sich das erfindungsgemäße Verfahren insbesondere auch bei der Herstellung von Abbildungen durch Röntgen¬ aufnahmen, durch Elektronenspinresonanz (ESR) , durch Kurzzeit-Laserspektroskopische Bildgebung oder durch Fluoreszenzspektroskopie. Klarzustellen bleibt, daß bei Anwendung der NMR- bzw. ESR-Metho- den die elektromagnetischen Strahlen zusätzlich durch ein zeitlich konstantes Magnetfeld in an sich bekannter Weise zu überlagern sind.
Neben dem vorgeschilderten Verfahren wird das
Schutzbegehren ausdrücklich auch auf das im erfin¬ dungsgemäßen Sinne präparierte und unmittelbar ap¬ plikationsbereite Kontrastmittel gerichtet. Es be¬ findet sich im Inneren einer durch eine geschlos- sene Membran begrenzten Zelle, welche als Träger dient und mit Informationen versehen ist, die als Zielvorgabe für den Transport dienen. Hierfür nutzt man entweder die Eigenschaften der Zelle selbst oder aber auf der Oberfläche ihrer Membran außen¬ seitig angebrachte Antigene oder Antikörper, die sich nach dem Schlüssel-Schloß-Prinzip nur an den entsprechenden komplementären Zellen des Objektes anlagern.

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E
1. Verfahren zur ortsauflösenden Abbildung eines
Bereiches eines medizinischen oder biologischen Ob¬ jektes mit Hilfe elektromagnetischer Strahlen unter Applikation von Kontrastmittel vor Durchführung der Aufnahme, dadurch gekennzeichnet, daß das Kontrast- mittel durch an sich bekannte biophysikalische und/oder mechanische und/oder chemische Verfahren ins Innere einer einen Träger darstellenden und durch eine Membran umschlossenen biologischen Zelle eingebracht wird, wobei die Membran für das Kon- trastmittel impermeabel ist und daß sich der Träger aufgrund seiner medizinisch¬ biologischen Eigenschaften und/oder aufgrund von an der Oberfläche der Membran aufgebrachten Antigenen oder Antikörpern in dem abzubildenden Bereich des Objektes anreichert und gleichzeitig und/oder an¬ schließend die Aufnahme vorgenommen wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich- nβt, daß körpereigene Zellen des untersuchten Ob¬ jektes oder Organismus als Träger verwendet werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch ge- kennzeichnet, daß als Zellen weiße Blutkörperzellen oder rote Blutkörperzellen (»Erythrozyten) einge¬ setzt werden.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, da¬ durch gekennzeichnet, daß sich die Antigene oder Antikörper an Tumorzellen anlagern.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprü¬ che, dadurch gekennzeichnet, daß bei Abbildung mit¬ tels NMR-Signalen ein paramagnetisches Kontrastmit- tel insbesondere Gd-DTPA (=Gadolinium-Diäthylen- triaminpentaacetat) verwendet wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, da- durch gekennzeichnet, daß für Röntgenaufnahmen Ba¬ riumsulfat als Kontrastmittel verwendet wird.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprü- ehe, dadurch gekennzeichnet, daß zur Erhöhung (Er¬ niedrigung) der Lebensdauer bei Einbringung des Kontrastmittels die in der Membran erzeugten Öff¬ nungen einen kleinen (großen) Durchmesser aufwei¬ sen.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprü¬ che, dadurch gekennzeichnet, daß zur Abbildung Röntgenstrahlung oder Fluoreszenzspektroskopie oder Kurzzeit-Laserspektroskopische Bildgebung oder in Gegenwart eines zeitlich konstanten Magnetfeldes Kernspinresonanz (NMR) oder Elektronenspinresonanz (ESR) eingesetzt werden.
9. Kontrastmittel zur Verwendung in einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekenn- zeichnet, daß das Kontrastmittel von einer von ei¬ ner geschlossenen Membran begrenzten Zelle umgeben ist, wobei die Membran für das Kontrastmittel im¬ permeabel ist und die Zellen sich entweder aufgrund ihrer medizinisch-biologischen Eigenschaften und/oder aufgrund von auf der Oberfläche der Mem¬ bran aufgebrachten Antigenen oder Antikörpern in dem abzubildenden Bereich des Objektes anreichern.
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