WO1996019210A1 - Medicament contre les maladies ischemiques - Google Patents

Medicament contre les maladies ischemiques Download PDF

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WO1996019210A1
WO1996019210A1 PCT/JP1995/002637 JP9502637W WO9619210A1 WO 1996019210 A1 WO1996019210 A1 WO 1996019210A1 JP 9502637 W JP9502637 W JP 9502637W WO 9619210 A1 WO9619210 A1 WO 9619210A1
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butyl
amino
ethyl
propyl
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PCT/JP1995/002637
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Inventor
Kazuhiko Tamura
Yoshiyuki Suzuki
Michitaka Akima
Original Assignee
Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a compound represented by the general formula (), which has a vasorelaxant action (calcium antagonistic action) and a lipid peroxidation inhibitory action, as well as a calcium overload inhibitory action, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to a prophylactic / therapeutic agent for ischemic disease and an antihypertensive containing the possible stereochemical isomers and optical isomers as active ingredients.
  • Cell injury due to ischemia includes (1) oxygen deprivation of ischemia ⁇ , impaired processes such as decreased intracellular ATP levels and increased intracellular calcium, and (2) reperfusion after ischemia.
  • Calcium influx due to resumption can be broadly divided into two types of injury processes, such as the production of free radicals (Yoshihara et al., Metabolism, Vol. 29. 379. 1992).
  • Representative ischemic diseases include cardiovascular disorders such as atypical angina, unstable gougling, myocardial infarction, and arrhythmia agitated when resuming blood flow due to PTC A / PTCR / C ABG, etc.
  • transient ischemic attack head trauma, ⁇ vascular disorders such as post-operative sequelae.
  • Vasodilators such as nitroglycerin, nitro compounds typified by nicorandil ⁇ diltiazem, difundipine, and calcium antagonists typified by verapamil are used for atypical angina and unstable goblin.
  • 5-lipoxygenase inhibitors such as Radix force vene, etc.
  • PTCAZPTCRZCABG myocardial infarction
  • the present inventors have searched for excellent ischemic disease preventive / therapeutic agents and antihypertensive agents capable of suppressing the production of reactive oxygen and the increase of intracellular calcium, which are considered to be the king causes of tiger blood disease and hypertension.
  • a compound represented by the general formula (I) which has a vasorelaxant action (potency antagonism), a lipid peroxidation inhibitory action and a calcium overload inhibitory action in combination with the same drug. And found that these compounds are effective as prophylactic and therapeutic agents for ischemic diseases and as antihypertensive agents.
  • the present invention has been completed based on this finding. Disclosure of the invention
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • R represents a water purple atom, a hydroxyl group, a carbon atom of 1-9, a low alkoxy group having 1-6 carbon atoms
  • R 2 and R 3 may be the same or different and represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms:
  • R 4 represents a water atom, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms:
  • A is the general formula (II) or the general formula (III) 96/19210
  • R 5 water purple atom, and low-substituted C 1-6 alkyl which may have a substituent A kill group, an optionally substituted lower alkenyl group having a violet number of 1 to 6, an optionally substituted carbon alkenyl group having a carbon number of 1 to 6, optionally having a substituent
  • R 5 represents a heteroaryl group which may have a good aryl group or a B-substituted group, and R 5 represents two or more acid atoms or zeo atoms, with the bonding carbon atom as a spiro atom. May form 5 or 6 members, including:
  • B is a general formula (IV :), (V), (VI), (VI1), (VI11), (IX), (X), (XI), (XI1), (XI11 ), (XIV), (XV) and (XVI) represent groups selected from the group consisting of:
  • Re and RT may be the same or different, and may be a water purple atom, an optionally substituted carbon lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and an optionally substituted carbon atom having 1 to 6 carbon atoms.
  • 6 represents a lower alkenyl group, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted double violet group, and may be a methyl group at the same time.
  • R 6 and R 7 may be taken together to form a ring (the ring may have a substituent or may be a condensed ring which may have a substituent) : N is an integer of 2, 3, 4, 5 or 6, and is a compound represented by c ) and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a possible stereoisomer and optical isomer thereof. It provides ischemic disease treatment characterized by containing it as a component.
  • Funinoxy groups such as 4-dimethyloxyfuninoxy group and 4-methoxyfuninoquine group; Range O carboxymethyl Funini Le group, c which include Fuyuniru groups such as 4-menu Tokishifuni sulfonyl group Brief description of drawings
  • Figure 1 is a graph showing the compound and inhibiting the action of diltiazem in Example 7 1 for C a C 1 2 contraction in rat isolated aorta specimens.
  • FIG. 4 is a graph showing the effects of the compound of Example 26 and diltiasem on the incidence of arrhythmias induced by rat coronary artery reperfusion.
  • the ischemic disease targeted by the therapeutic agent for ischemic disease of the present invention includes, for example, ischemic heart disease and ischemic vascular disorder, and the therapeutic agent for ischemic disease of the present invention is a preventive agent for these diseases.
  • a therapeutic agent-The therapeutic agent for ischemic heart disease of the present invention includes agents such as a curative agent for gonorrhea, a therapeutic agent for hypertension, an antiarrhythmic agent, a coronary vasodilator, and a preventive agent for myocardial infarction.
  • the therapeutic agent for ischemic ⁇ vascular space damage of the present invention includes agents such as a therapeutic agent for infarction in which ischemic vascular disorder is "infarcted", a ⁇ circulation improving agent, and a "protective agent”.
  • a pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention represented by the general formula (1) is pharmaceutically acceptable.
  • there is no particular limitation! for example, there are no salts, such as salt K, sulfuric acid, nitric acid, and bromide water.
  • salt K sulfuric acid
  • nitric acid and bromide water.
  • the dose of the platform of the present invention or a salt thereof can be appropriately selected depending on the patient's body, age, physical condition, degree of disease, elapsed time after onset, etc. 20 mg / b 0 dy is preferred. In general, even if the same dose is administered, the blood concentration may vary greatly from patient to patient, so it is ideal to determine the optimal dose of the drug for each patient while monitoring the blood concentration of the drug. It is.
  • lactose When formulated as an oral preparation, for example, lactose, sucrose, sorbitol, mannite, starch such as potato starch or corn starch, or i-starch derivatives, cellulosic derivatives or gelatin as pharmaceutical carriers. Any commonly available auxiliary such as lubricating agents such as' magnesium stearate, carboxyl or polyethylene glycol can be added.
  • Granules, tablets, capsules, etc . When formulated as an aqueous preparation, for example, an effective amount of the main ingredient is dissolved in distilled water for injection and, if necessary, an antioxidant , Stabilizers, dissolution aids, buffers, preservatives, etc., and after completely dissolving, filter, fill, and seal in the usual manner, and then sterilize with high-pressure steam and dry heat. Sterilized can be an injection ⁇ Seisuru the like.
  • an aqueous solution in which the main component is dissolved in distilled water for injection may be freeze-dried by a conventional method.
  • mannitol a lyophilizable excipient such as mannitol
  • sugars such as inositol, lactose, maltose, sucrose, sugar alcohols or glycine
  • R represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a charcoal * an anloquine group having 1 to 9 carbon atoms, or a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms:
  • R 2 and R 3 may be the same or different and represent a water purple atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms:
  • R is a hydrogen atom, charcoal number ;! Represents a lower alkyl group of 6 to 6;
  • R 5 is a water purple atom, a carbon number which may have a substituent:! To 6 lower alkyl groups, optionally substituted low-alkenyl groups having 1 to 6 carbon atoms, aryl groups optionally having substituents, heteroaryl groups optionally having substituents Represents;
  • R 6 and R 7 which may be the same or different, are a purple atom, a carbon which may have a substituent, a lower alkyl group of 6 or less, and a number of coales which may have a substituent 1 to 1 6 represents an unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted multicyclic group, but not simultaneously a methyl group Or
  • R e and R 7 may be combined to form ⁇ (the ⁇ may have a substituent or may be a condensed molasses which may have a substituent) :
  • n an S number of 2, 3, 4, 5 or 6;
  • Z represents a halogen atom
  • R 8 represents an aryl group which may have a substituent
  • a substituent Represents a hetero ⁇ group which may have: Z represents a chlorine atom or a ⁇ violet atom.
  • R 9 represents an aryl group having carbon number:!
  • m Represents the S number of 1 ⁇ ! "
  • R 10 RH which may be the same or different, have a hydrogen atom or a substituent
  • Lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, lower alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, aryl group optionally having a B-substituent, B-substituent Represents a heterocyclic group which may have:
  • R 1 C and Ru may be taken together to form a ring (the ring may have a substituent or may be a condensed ring which may have a substituent) Good)
  • R represents a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent.
  • Ri 3 represents a carbonyl group or a sulfonyl group.
  • R 13 represents a carbonyl group.
  • X represents a chlorine atom or an odor purple atom.
  • Halogenated inorganic base is a brusione: agent, preferably from cin, 3 to alcohol, preferably carbonyl carbonate.
  • optical activities such as (Note) i-Soluble organic salt
  • a mixture of potassium is used to add chromium, and the mixture is separated by optical resolution.
  • the preferred sex (5) was obtained by making it anhydrous.
  • Reaction medium preferably Acetonitrile Same as left Same as left
  • Step (8)-(16) (16) One (17) One (17) One (9) Inert solvent Alcoholic solvent Inert solvent Preferably, preferably, Reaction S medium
  • hydrochloric acid As the acid, hydrochloric acid and hydrochloric acid are preferred.
  • Time preferably preferably
  • Halogenating agent Free base preferably carbon dioxide
  • Reaction conditions for method G [(22)-(24)] Inert s medium, preferably reaction solvent THF. Getyl ether.
  • Step (29) One (30) (3D + C8) One (32) Inert solvent Same as left Inert solvent
  • 0.5 to 12 hr 2 to 72 hr 1 to 48 hr Reaction time preferably, preferably, preferably
  • sulfonyl chloride sodium carbonate, sodium carbonate (Note) It is preferable to add sodium iodide, c. 96/19210
  • phosphorus pentasulfide Preferably phosphorus pentasulfide.
  • a »esson3 ⁇ 4 drug Preferably phosphorus pentasulfide.
  • 0 to 1 flow a reaction time
  • tg group preferably pyridine.
  • Lithium diisopropyl amidohalogenated alkyl preferably alkylated J
  • Step (3 8) ⁇ (4 0) (4 0) 1 (4 1) Inert solvent Inert solvent
  • Reaction time preferably preferably preferably
  • Free base Inorganic base preferably potassium carbonate base
  • Atsuno-(A) ( ⁇ ) I (AA) (44)-(45) Inert solvent Inert solvent Inert solvent Preferably, preferably, reaction solvent Methanol, dichloromethan, DF.DMSO
  • Reaction temperature preferably preferably preferably preferably preferably
  • Inorganic base Halogenating agent Inorganic base
  • the chemical compounds of the invention represented by the formula (1) have one or two asymmetric carbons * in their structure, so that their pure stereochemical and optical isomers!
  • it can be obtained by applying known techniques.
  • 'optical isomers ⁇ chromatograph by column ⁇ optically active pods, preferably (R) one (one)- 1,1'-binaphthyl-2,2'-enantiomers can be separated from each other by fractional crystallization with dihydrogen phosphine.
  • the separation of the optical isomer by the above method is applied not only to the final product but also to an intermediate having a carboxyl group, and in that case, a general optically active base such as brucine is used.
  • a general optically active base such as brucine is used.
  • optical isomers, cis (+), cis (1) It can be further divided into transformer (10) and transformer (1).
  • the present invention will be described more specifically with reference to References, Examples, and Pharmacological tests.
  • the asterisk indicates a value measured using Hitachi R-24B (6 OMHz), and the asterisk indicates JE OL JNM- FX 200 or JE OL J NM—Value measured with EX 270.
  • the residual S was purified by silica gel column chromatography (developing solvent, chloroform: methanol-98: 2) to give colorless crystals of 2- (3.5-di-tert-butyl-4-hydroxyfunyl) 13- ( 51.3 g (67%) of 1-3-thiazolidin-1 4-one was obtained. Melting point 164 ⁇ 165.
  • the organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent, chloroform: medium: 97: 3) to obtain 0.26 g (36%) of the light-colored oil as the desired product.
  • Example 46 2- (3,5-di-tert-butyl-1-hydroxyhydroxyphenyl) -1-3- [3- [N-methyl-N- [2- (3.4-methylenedioxyphenoxy) ethyl] obtained in Example 6 [Amino] Provyl] 1-5-ethoxycarbonylmethyl-1.3-thiazolidin-141-one (1 O Omg) was dissolved in ethanol (5m), and then sodium hydroxide (200mg). Was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. After the reaction, the reaction solution was neutralized with 1X-hydrochloric acid and concentrated under reduced pressure.
  • Example 58 Using 3.5-ditert-butyl-4-hydroxybenzenesulfonate and thionyl chloride instead of 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyquinobenzoate and oxalyl chloride, the same operation as in Example 58 was carried out to obtain ⁇ ⁇ — (3-methyl-1-? 2- [1— 3.4-Methylenedioxyphenoquine) ethyl] amino] Provir] 1.3.5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzenesulfone was obtained.
  • reaction mixture was added to a mixed solution of ethyl acetate and a 5% aqueous solution of sodium carbonate, followed by stirring, and the organic layer was separated.
  • Example 26-A or 26-B was subjected to high-performance liquid column chromatography in several tens of times under the same conditions as in Example 70 to obtain 1 7 O mg was obtained.
  • the optical rotation of the hydrochloride is shown below.
  • Example 41 50 mg of the compound obtained in Example 11 or Example 4 B was applied to a Guatemalagel force ram (YMC-Pack SILS H-04 3 -5.2 cm0>: 25 cm).
  • One column chromatography was performed to obtain 15 Omg of the desired product.
  • the stereochemistry was ⁇ .R.Johnson et al. (J.Org.Chem .. 198 3.48) . 9) 1 H-N Estimated from MR data.
  • Example 41-A or 41-B 50 Omg of the compound obtained in Example 41-A or 41-B was subjected to high-performance liquid column chromatography in several tens of times under the same conditions as in Example 72, and the target product was obtained as 14 Om g.
  • the stereochemistry was inferred from the 'H—NMR evening of (J. 0 rg. Chem .. 1 983. 48. 494) in the literature of M. R. Johnson et al.
  • Example 73 The compound obtained in Example 73 was subjected to high-performance liquid column chromatography in several tens of times under the same conditions as in Example 70 to obtain the desired product.
  • the optical rotation is shown below.
  • Example 73 The compound obtained in Example 73 was subjected to high-performance liquid column chromatography in several tens of times under the same conditions as in Example 70 to obtain the desired product.
  • the optical rotation is shown below.
  • the platform of the present invention represented by the general formula (I) has three actions of lipid peroxidation inhibitory action, vasorelaxant action and calcium overload inhibitory action. O not 3C
  • the thoracic aorta was removed from a male Sprague-Dawley rat (Crj) weighing 350-550 g, and after removing fat and connective tissue from blood vessels, cut into rings of ⁇ 2-3 ⁇ m to prepare specimens did.
  • E 1 imination dose The stuffing is shown in FIG. 2—according to 1112, according to the present invention, the platelet of the present invention reduced the periodic contraction at a lower concentration than diltiasem. It is clear that it suppresses c
  • a microchip catheter (M i 1 er, SPC-350) was inserted into the left ventricle from the left femoral artery, and the left ventricular pressure was measured.
  • the left ventricular pressure waveform was differentiated, and LVd pZd t was calculated.c.
  • the left fourth intercostal space was opened and the diaphragm god was cut.
  • the membrane was dissected and fixed to the chest, and the heart was allowed to emerge. Approximately 1 cm of the number: 0: was peeled off from the origin of the circumflex branch of the left coronary artery, and a blood volume measurement broch was attached. It was measured.
  • the coronary blood flow and mean blood pressure are processed using an operational amplifier (Emitsu Ko, E0-601G) to calculate coronary vascular resistance: blood pressure (p0 2 p C 0 2 ) and blood pH Measured as needed (Radiometer ABL-520) and confirmed to be within physiological i5 range: During the experiment, a warming mat and lighting were used to prevent hypothermia of the animals.
  • an operational amplifier Emitsu Ko, E0-601G
  • Example 71 10-300 gZkg
  • diltiazem 10-300 wg / kg
  • the next drug was administered when all parameters returned to pre-dose values.
  • Example T1 The compound of Example T1 was dissolved in DMS O, and diluted with distilled water for injection acidified with salt K to prepare a soft liquid (1% DMSO 10 " 3 M HC PH ⁇ ⁇ ) c
  • Jill Nanamu (S i gma Inc.) is, c dissolved in physiological saline
  • Fig. 4 shows the results.
  • the numbers in katzko below each graph indicate the number of cases.
  • the present invention compounds exhibit arrhythmia inhibitory action superior to Luke than diltiazem s
  • Table 5 shows a table of the self-embodiment platform:
  • the compound of the present invention has both a lipid peroxidation inhibitory action, a vasorelaxant action, and a calcium humor load inhibitory action, and is used as a prophylactic / therapeutic agent for ischemic disease and an antihypertensive agent. It is possible to use.

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Description

明 細 書 虚血性疾患治療剤 技術分野
本発明は、 血管弛锾作用 （カルシウム拮抗作用） と脂質過酸化阻害作用のほか に、 カルシウムオーバーロード阻害作用も併せもつ一般式 （】） で示される化合 物もしくはその医薬的に許容しうる塩またはその可能な立体化学的異性体および 光学異性体を有効成分として含有する虚血性疾患の予防 ·治療剤および降圧剤に 関する。 背景技術
虚血による細胞障害は、 （1) 虚血 Φの酸素欠乏状態て、 細胞内 AT Pレベル の低下や細胞内カルシウムの増大等による障害過程と、 （2) 虚血後、 再港流 ' 血管再開によるカルシウム流入の增大ゃフリーラジカルの産生等による陣害過程 の 2つに大別される （吉原ら、 代謝、 Vo l . 29. 379. 1992 ) 。 虚血 性疾患の代表的なものとしては、 異型狭心症、 不安定抉心症、 心筋梗塞、 PTC A/PTCR/C AB G等による 血流再開時に拌う不整脈などの心臓血管系陣 害、 あるいは一過性脱虚血発作、 頭部外傷、 ^手術後遺症等の ^血管障害などを 挙げることができる。 異型狭心症、 不安定抉心症にたいしては、 ニトログリセリ ン、 ニコランジルで代表されるニトロ化合物ゃジルチアゼム、 二フニジピン、 ベ ラパミールで代表されるカルシウム拮抗剤等の血管拡張剤が用いられており、 心 筋梗塞や PTCAZPTCRZCABG等による冠皿流再開時の陳害に ¾して 、 5—リポキシゲナーゼ阻害剤ゃラジカルス力べン ン 一等の使用が検討されてい る。 ^血管障害の予防 '治療薬として 、 .き.性期において 、 '浮腫や ^血管れ ん縮の予防という観点から、 グリセオール （登録商標） 、 ォザダレル、 ニゾフニ ノ ン、 チクロビジン、 二カラベン等が使^、 検 されてきた： 一方、 慢性期に ' いて 、 虚血障害から生存できた組 ¾への血流を増加させ、 代謝改善を うとい う観点から、 二カルジビン、 シンナリ ジン、 フルナリジンで代表されるカルシゥ ム拮抗剤等の脳循環改善剤やビンボセチン、 ニセルゴリ ン、 ペントキシフィ リ ン、 ィフヱンブロジル等の脳循環代謝改養剤あるいはイデべノン、 GABA、 ホパテ ン酸カルシゥム等の脳代謝改番剤等が用いられてきた。
本発明者らは、 虎血性疾患および高血圧の王たる原因と考えられる活性酸素の 生成と細胞内カルシゥムの增加を抑制することが可能な、 優れた虚血性疾患予防 · 治療薬および降圧剤の探索をすべく、 鋭意研究を重ねた桔果、 血管弛緩作用 （力 ルシゥム拮抗作用） 、 脂質過酸化阻害作用およびカルシウムオーバーロー ド阻害 作用を同一薬剤で併せもつ—般式 （ I ) で示される化合物を合成し、 これらの化 台物が虚血性疾患予防 ·治療薬および降圧剤として有効であることを見いだした。 本発明はこの知見に基づいて完成されたものである。 発明の開示
すなわち、 本発明は一般式 （ I )
*ネ
A—（CH2)n— NR6R7
Figure imgf000004_0001
( I )
(式 、 R, 、 水紫原子、 水酸基、 炭 ¾¾1〜9のァシルォキシ基、 炭衆数 1 〜 6の低扱アルコキシ基を表し：
R2 、 R3 は、 同一もしくは異なっていてもよく、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン 原子、 炭¾数 1〜6の低級アルキル基、 または炭衆数 1〜6の低級アルコキシ基 を表し ：
R4 、 水 ¾原子、 炭素数 1〜6の低級アルキル基を表し ：
Aは、 一般式 ( I I ) または一般式 （ I I I ) 96/19210
一 X Λ
X
Figure imgf000005_0001
x
Figure imgf000005_0002
を表し ：
ここで、 R 5 、 水紫原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜6の低扱アル キル基、 置換基を有していてもよい «紫数 1 ~6の低級アルケニル基、 置換基を 有していてもよい炭紫数 1〜6のアルコキシ基、 置換基を有していてもよいァリ ール基、 B換基を有していてもよい複素環基を表し、 また、 R5 は、 結合してい る炭 ¾原子をスピロ原子として、 2以上の酸衆原子またはィォゥ原子を含む 5ま たは 6員璟を形成していてもよく ：
Bは、 一般式 （ I V：) 、 （V) 、 （V I ) 、 （V I 1 ) 、 （V I 1 1 ) 、 （ I X) 、 （X) 、 （X I ) 、 （X I 1 ) 、 （X I 1 1 ) 、 （X I V) 、 （XV) および (XV I ) からなるグループから選択される基を示し ：
Re 、 RT は、 同一または異なっていてもよく、 水紫原子、 置換基を有していて もよい炭 ¾数 1〜6の低級アルキル基、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜6 の低級アルケニル基、 置換基を有していてもよいァ "1ール基、 置換基を有してい てもよい複紫璟基を表し、 たた'し、 同時にメチル基であることはない： または、 R6 、 R7 は一緒になつて環を形成していてもよく （その環は置換基を 有していてもよいし、 置換基を有していてもよい縮合現であってもよい） ： nは、 2、 3、 4、 5または 6の整数を表す c ) で表される化合物およびその医 薬上許容し得る塩またはその可能な立体異性体および光学異性体を有効成分とし て含有することを特徴とする虚血性疾患治 を提供する。
—股式 （ I ) で示される化台物において、 置換基を有していてもよい炭素数 1 〜 6の低級アルキル基、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜6の低級アルケニ ル基、 置換基を有していてもよい炭衆数 1〜6の低級アルコキシ荃、 置換基を有 していて よい " ール基、 置換基を有していて よい複紫瑁基における置換基 と 、 ^え 、 塩紫原子、 臭紫原子等のハロゲン原子、 水酸基、 7ルポキシル基、 卜キン 7 ル ニル基、 ヱ卜キシカル 'ニル基等のアルコキシカルボニル基、 ヽ.. >；一ジメチルカルバモイル基等のカルパモイル基、 メ 卜 ン基、 エ トキン基等の アルコ ン基、 3. 4—メチレンジォキシフエノキシ基、 3. 4. 5— ト リメ ·「 キシフニ ノキシ基、 3. 4 -ジメ 卜キシフニノキシ基、 4—メ トキシフニノキン 基等のフニノキシ基、 3, 4—メチレンジォキシフニニル基、 4ーメ トキシフニ ニル基等のフュニル基が挙げられる c 図面の簡単な锐明
図 1は、 ラッ ト摘出大動脈標本における C a C 1 2収縮に対する実施例 7 1の 化合物およびジルチアゼムの抑制作用を示すグラフである。
図 2は、 ィヌ摘出冠動脈標本における 3 . 4—ジアミ ノ ビリ ジン誘発周期性収 縮に対する実施例 7 1の化合物およびジルチアゼムの作用を示すチヤ一 卜である c 図 3は、 麻酔関胸犬における血 H ( M V P ) 、 心拍数 （H R ) 、 冠動脈血流量 ( C V R ) および左心室内の最大:！ち上がり速度 （m a x . L V d p Z d t ) に 対する実施例 7 1の化合物およひ'ジルチアセ厶の作用を示すグラフである。
図 4は、 ラツ ト冠動脈結 ¾再 ? 流により誘発される不整脈の発生率に対する実 施例 2 6の化合物およびジルチアセムの作用を示すグラフである。 発明を実施するための最良の形^
本発明の虚血性疾患治療剤が対象とする虚血性疾患として 、 例え 、 虚血性 心疾患や虚血性 血管障害が荦げられ、 本発明の虚血性疾患治療剤とはこれらの 疾患の予防剤および または治療剤を意味する- 本発明の虚血性心疾患治療剤は 抉心症治療剤、 高血圧治療剤、 抗不整脈剤、 冠血管拡張剤、 心筋梗塞予防剤等の 薬剤を包含する。 また、 本発明の虚血性 ^血管隙害治療剤は虚血性 血管障害が '梗塞てある^梗塞治療剤、 ^循頊改善剤、 '保護剤等の薬剤を包含する。
一般式 （ 1 で表される本発明化合物の医薬として許容される塩 、 医薬上許 し得る ¾てあれは'特に制! ¾は無いか、 例え 、 塩 K、 硫¾、 硝酸、 臭化水繁 Κ、 ヨウ:'::水素酸等との無機酸塩、 ¾¾、 酢酸、 ン ニゥ 、 酒石酸、 フマル酸等との 有機眩塩、 ナ リゥ厶、 カリウム等とのアルカリ金属塩、 カルシウム、 マグネン ゥム等とのアル力リ土類金属塩等が挙けられる：
本発 ζ化台 ftまた その塩 、 ¾当な SS形^、 補助^、 滑沢 ¾、 防腐 ':、 崩壊 、 叆衝^、 合剤、 安定 、 潤剤、 乳化 、 着色斉:：、 m味剤また 芳香剤等 を加えて、 ί定^、 顆粒^、 ¾粒斉:ハ 散剤、 カフセル剤、 ンコップ剤、 ニリキンん 斉 、 《斉 i八 乳^、 射剤等の形態にして、 S匚また: έ非 g口 に投与するここ
— — ができる。
本発明化台物またはその塩の投与量は、 患者の体 、 年 ί、 体調、 疾患の度合 い、 発症後の経過時間等により、 適宜選択することができるが、 1曰当たり 0. 1 ~ 2 0 O m g / b 0 d yが好ましい。 なお、 一般的に同用量を投与しても患者 により血中濃度が大きく異なることがあるため、 薬剤の血中濃度をモニターしな がら患者毎に薬剤の至適用量を決定することが理想的である。
内服剤として製剤化する場合は、 例えば製剤用担体として 、 乳糖、 ン ョ糖、 ソルビッ 卜、 マンニッ ト、 ジャガイモデンプンまたは トウモロコシデンプン等の デンプンまた; iデンプン誘導体、 セル口ース誘導体もしく ゼラチンの様な通常 使用し得る助剤が適当であり、 同時に例えは'ステアリン酸マグネシウム、 カルボ ヮックスまたはポリエチレングリコールの様な滑沢剤を添加することができ、 こ れらの ^台物を常 により、 顆粒剤、 錠剤、 カブセル剤等にすることができる： 水性 ¾剤として製剤化する場合は、 例えば注射用蒸留水に有効量の主成分を溶 解し、 必要に It.じて、 抗酸化剤、 安定剤、 溶解補助剤、 緩衝剤、 保存剤等を加え、 完全に溶解した後、 常法によりろ過、 充填、 密封し、 高圧蒸気滅菌 、 乾熱滅菌 法等により滅菌して注射剤を^製することができる。
凍結乾燥剤として製剤化する場合は、 注射用蒸留水に主成分を溶解した水溶液 を常法により凍結乾燥してもよく、 また必要に応じて、 凍結乾燥の行いやすい賦 形剤として、 マンニトール、 イノ シ トール、 ラク ース、 マルトース、 スクロー ス等の糖ま 糖アルコール類あるいはグリシン等を添] Kして常法通り凍結乾燥 を行 、 することができる：
— ¾ ( I ' て示される化台物は以下に示す. A〜Qの方 により得ることがて
(Λ OOII
R ,
Figure imgf000009_0001
(G)
S、― z R R G R 7 Nil S- Rr
(8)
N () N ' 1 O
R R
(Cll<,)n Z
(7) (9)
3
2
、 s )
N
6
7 (式中、 R , は、 水素原子、 水酸基、 炭 *数 1〜9のアンルォキン基、 炭 ¾数 1 ~ 6の低級アルコキシ基を表し ：
R 2 、 R 3 は同一もしくは異なっていてもよく、 水紫原子、 水酸基、 ハロゲン 原子、 炭素数 1〜6の低級アルキル基、 または炭¾数 1〜6の低极アルコキシ基 を表し ：
R , は、 水素原子、 炭¾数;！〜 6の低級アルキル基を表し ；
R 5 は、 水紫原子、 置換基を有していてもよい炭素数：！〜 6の低級アルキル基、 置換基を有していてもよい炭衆数 1〜6の低扱アルケニル基、 置換基を有してい て よいァリール基、 置換基を有していて よい複素瑁基を表し ；
R 6 、 R 7 、 同一または異 っていてもよく、 水紫原子、 置換基を有してい てもよい炭 〜6の低級アルキル基、 置換基を有していてもよい炭衆数 1〜 6の低扱アル ニル基、 置換基を有していてもよい丁 ール基、 置換基を有して いてもよい複¾環基を表し、 たたし、 同時にメチル基であることはない ； または
R e 、 R 7 は一緒になって頊を形成していてもよく （その頊は置換基を有してい てもよいし、 置換基を有していてもよい縮合瑁であってもよい） ：
nは、 2、 3、 4、 5または 6の S数を表し ；
Zはハロゲン原子を表す
Figure imgf000011_0001
(式中、 Rt 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 R6 、 、 nは前記と同一のものを 表わし、 R8 は置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよ い複素^基を表わし ： Zは塩素原子また^臭紫原子を表わす。 ）
〜
リ) N
i
Figure imgf000012_0001
(式中、 R, 、 R2 、 R3 、 R4 、 、 R6 、 、 R8 、 n、 Zは前記と同 一のものを表わす。 ）
-10-
Figure imgf000013_0001
(式中、 R; 、 R 、 R3 、 R4 、 R5 、 R6 、 R: 、 nは前記と同一のものを 表わす。 ）
96/19210
〜
o
Figure imgf000014_0001
(式中、 R, 、 R2 、 R3 、 R4 、 R6 、 、 n、 Zは前 と同一のものを表 わし ： R9 は炭素数：！〜 6のアル千ル基を表わし ： mは 1〜！ "の S数を表わす- ：
Figure imgf000015_0001
SB
(式中、 、 R2 、 R3 、 、 R, 、 R7 、 Rs 、 Rs 、 n、 mは前 iミと同 —のものを表わす。 ） 96/19210
Figure imgf000016_0001
ill
(式中、 、 R2 、 R3 、 R4、 R6 、 、 R8 、 R9 、 n、 mは前記と同 一のものを表わす。 ） 〜
N〇3
Figure imgf000017_0001
H MN〇じ。一
Figure imgf000017_0002
(式中、 、 R:！ 、 R3 、 R4 、 R6 、 、 Z、 n、 mは前記と同一のもの を表わし ：
R1 0 R H 、 同一または異なっていてもよ '、、 水素原子、 置換基を有してい てもよい炭紫数 1〜6の低級アルキル基、 置換基を有していてもよい炭 ¾数 1〜 6の低級アルケニル基、 B換基を有していてもよいァリール基、 B換基を有して いてもよい複素理基を表わし：
または R 1 C、 R uは一緒になつて環を形成していてもよい （その環は置換基を 有していてもよいし、 置換基を有していてもよい縮合環であってもよい） 。
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
(式中、 、 R2 、 R3 、 R4 、 Re 、 R7 、 Z、 nは前記と同一のものを表 わし；
R» は置換基を有していてもよい炭素数 1〜6の低級アルキル基を表わす。 ）
雲
Figure imgf000019_0001
(式中、 Ri 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 R6 、 R7 、 nは前記と同一のものを 表わす。 ） 96/19210
〜
〜
し
〇sOO -
Figure imgf000020_0001
(式^、 、 R2 、 R 3 、 、 R6 、 R7 、 nは前記と同一のものを表わし
2はカル ン酸基またはスルホン酸基を表わし ： Ri3はカルホニル基または スルホ二ル基を表わす。 )
3〇 =
Figure imgf000021_0001
(式中、 R R; R: R R6 、 R7 、 nは前記と同一のものを表わし
R13はカルボ二ル基を表わす。 ） 96/19210
2
J
Figure imgf000022_0001
O
Z
(式中、 、 R2 、 R3 、 、 R6 、 、 nは前記と同一のものを表わす：
X)〕一
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
X
Figure imgf000023_0003
(式中、 Ri 、 R2 、 R3 、 、 R6 、 R7 、 nは前記と同一のものを表わし Aは一 ¾式 （V I ) 、 （V I 1 1 ) 、 （X I ) 、 （XV) 、 '（XV I )
-21- 96/19210
■Z 5：
X
>
X
Figure imgf000024_0001
\
2-
\ 〇
Figure imgf000024_0002
からなるグループより選択される基を表わし
Xは塩素原子または臭紫原子を表わす。 ）
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
(式 ά、 Ri 、 R2 、 R3 、 、 R6 、 、 n、 Xは前記と同一のものを表 わす。 ） 6/19210
〜
〇
Figure imgf000026_0001
(式中、 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 R6 、 R 、 nは前記と同一のものを 表わす c )
Figure imgf000027_0001
σ
(式中、 、 R2 、 R3 、 R 4 、 R6 、 R T は前記と同一のものを表わす- ) 次に、 A法〜 Q法の各方法における反応条件を示す c 6/19210
(A 法）
(1) ― (5)
1
(1) ― (6) → (7) ― (9) 表 1
A法の各ステツブにおける反応条件 づ (1 )-.(5 (1) — (6)
不つ、活口性 同 左 不つ、活性ェ ¾κ 不 S性 i r 5 s 不活性 ίδίί k its' χγ· 好ま しくは 好ましく 好ましくは ^ま しく は ベンゼン ； ト ラ ヒ ド ジク π οメ アセ ト ン トメレエン 口フラ ン 夕 ン 七 卜ニ ト
卜 ノレェ ン ク D 13ホル リ ノレ
厶 DMF ジェチル DMS 0 エーテル
室 〜 3§流 同 左 - 2 0 X：〜 1 0て〜 1 0て〜 温度 l 温度 ましぐは 好ましくは 好ましくは 好ましくは 流^ L度 1 0て〜 室温〜 ϋ流
温度 温度 反応時間 0.5〜24hr 同 左 0.5〜24hr 0.5〜24hr 1〜 4 8 hr 好ましくは 好ましくは 好ましくは 好ましくは 好ましくは
0 ~ 1 0
1 hr 1 ~ 0 hr 1 ~ 6 hr 1 ~ 7 hr 0 ~ 2 4 nr
(注） (注）
* * ハロゲン化 無機塩基 )はブルシ 力ルォ:ン - 剤、 好ましくは ン， シ ン 3 からアルコ 好ましくは 炭酸力 リ ウ 二ジ ン. ェ —ルへの一 三臭化リ ン 二、 ¾ナ フ エ ド リ ン 般的な ϋ元 塩化チォニ ト リ ウム ：
. キニ ンの 方法は全て ノレ
如き光学活 含まれるが (注） i 性な有摟塩 好ましくは ョゥ化カ リ 1 基を用いて ク ロル ゥムを加え 光学分割さ ェチル等に て仃つのが れ、 光学活 より混合酸 好ましい 性な (5)を得 無水物にし
ることが出 た後 NaBIU
来る。 兀 9 O
NaBH^ の量 1 は当モルか
ら 30モル当
量、 好まし
く は 10モル
当量 (B 法）
(7) (11)— (9)— (14)
表 2
B法の各ステツブにおける反応条件
ステップ (7 ) — (11) (11) - (9 ) (11) 一 (14) 不活性溶媒
反応 ¾媒 好ましくはァセ トニ ト リル 同 左 同 左
アセ ト ン
0 〜遼流温度
反応温度 同 左 同 左
好ましくは室温〜還流温度
2〜4 8 h r
反応時間 同 左 同 左 好ましくは 5〜 2 4 h r
無機塩基
好ましくは
炭酸力 リ ゥム
塩 基 ！ 炭酸ナ ト リ ウム
(注） ヨウ化力
リウムを加えて
行なうのが好ま
しい c 96/19210
(C 法）
(S) (16) - (17) - (9)
表 3
C法の各ステツブにおける反応条件
ステップ (8) - (16) (16) 一 (17) (17) 一 （9 ) 不活性溶媒 アルコール性溶媒 不活性溶媒 好ま しくは 好ましくは 好ましくは 反応 S媒
ァセ トニ ト リ ル、 メ タ ノール、 ベンセン、 アセ ト ン エタ ノール トルエン
0て〜 ϋ流温度 一 1 0〜 5 0 室温〜還流温度 反応温度 好ましくは室温 好ましくは 0て〜 好ましくは迓流温度
0.5〜 2 4 hr 2 -4 8hr 0.5〜 2 4 hr 反応時間 好ま しくは 好ましくは 好ましくは
1 ~ 5 hr 6 ~ 2 4 hr 1 ~ δ hr 無機塩基 有摟ァミ ンまたは
好ま し くは炭酸 ヒ ドラジ ンヒ ドラー
塩 基
カ リウム、 炭酸 ト、 有撐ァミ ンとし
ナ ト リ ウム てはメチルア ミ ン、
ェチルァ ミ ンが好ま
し (D 法）
(9) → (18)
表 4 のステツブにおける反応条件
ステップ ( 9 ) 一 ( 1 8 ) 水または酸
反応溶媒
酸としては ¾酸 ·塩酸が好ましい 一 1 0て〜還流温度
反 、温度
好ましくは 0〜5 0て
2〜 1 5曰
反応時間
好ましくは 4〜 1 0日 無接酸
酸
好ましくは 4 7 %臭化水素水
(E 法）
( 1 9 ) — ( 2 1 ) — ( 2 2 )
表 5.
E法の各ステツブにおける反応条件
スァッブ (1 9) 一 (2 1 ) (2 1 ) — (22) 不活性溶媒 不活性溶媒
好ま しくは 好ましくは
反応 ¾媒
ジク ロ 口 メ タ ン アセ ト ン， ァセ トニ ト リ ル ク ロ ロホノレ厶 DMF , DMS O ジェチルエーテル
一 1 0て〜 S流温度 一 1 0て〜遠流温度 反応温度 好ましくは 好ましくは
室 流温度 室温 ~JS流温度
0.5〜 4 8 h r 1〜 4 8 h r
、時間 好ましくは 好ましくは
ト 2 4 h r 5〜 24 h
ハロゲン化剤 無接塩基、 好ま しくは 好ましくは 炭酸力 リ ゥム
5応試剤
三臭化リ ン 炭酸ナ ト リウム 塩化チォニル (注） ヨウ化カ リ ウムを加 えて行なうのが好ましい c 96/19210
(F 法）
(22) -* (23)
表 6
F法 〔 （22 ) — ( 23 ) 〕 の反応条件
Figure imgf000033_0001
(G 法）
(22) → (24)
表 7
G法 〔 （22) — (24) 〕 の反応条件 不活性 s媒、 好ましくは 反応溶媒 THF. ジェチルエーテル.
トルエン
- 78 ~3流 S度 反応温度
好ましくは、 — 7 8て〜室 S
0.1〜 24 h r
反応時間
好ましくは 1 ~ 5 h r 水 3R化アルミニゥム リ チウム. 水 ¾化ホウ索リチウム.
a 元 剤
D I BAL
ポラ ン— THF½体. 等 (H 法）
(25) — (27) — (28)
表 8
H法の各ステツブにおける反応条件
ステッ プ (25) ― (27) (27) 一 (2 8) 不活性溶媒 不活性溶媒
好ましくは 好ましくは
反応 ¾媒 ジク ΓΓ Πメ タ ン， アセ ト ン，
ク ロ 口ホルム， ァセ トニ ト リ ル， ジェチルエーテル DMF. DMSO 一 1 0 ~¾流温度 一 1 0 〜迓流温度 反応温度 好ましくは 好ましくは
0て〜還流温度 至温〜 ϋ流溫度
0.5〜 24 h r 卜 48 h r 反応時間 好ましくは 好ましくは
2〜 1 2 h r 5 ~ 24 h r ハ Dゲン化剤 無樓塩基、 好ましくは 好ましくは 炭酸力リ ゥム
反応試剤
塩化チォニル 炭 ¾ナ ト リ ウム
(注） ヨウ化カ リ ウムを加 えて行なうのが好ましい。 O 96/19210
( I 法）
(29)→ (30) -* (31) -» (32)
表 9
I法の各ステつ ブにおける条件
ステップ (29) 一 (30) (3D + C8)一 (32) 不活性溶媒 同 左 不活性溶媒 好ましくは 好ましくは 反応溶媒 ジク ロロ メ タ ン 〃 C アセ ト ン，
ク ロ口ホルム 〃 ァセ トニ ト リル， ジェチルエーテル DMF, 雇 SO 一 5て〜還流温度 同 左 一 10て〜還流温度 汉 ίし、 tmSl ¾fま しく i 〃 好ましくは
室温〜: 3流温度
0.5 ~ 12 h r 2〜 72 h r 1 ~48 h r 反応時間 好ま しくは 好ましくは 好ましくは
1 - 3 h r 6〜24 h r 5 ~ 24 h r ハロゲン化剤 無接塩基
好ま しくは 好ましくは 塩化スルフ リ ノレ 炭酸力リウム 炭酸ナ ト リウム (注） ヨウ化力 リゥ ムを加えて行なうの が好ましい c 96/19210
(J 法）
(9)→ (33)
表 10
J法 〔 （9)一 (3 3) ； の反応条件
Figure imgf000036_0001
加硫化剤
5ΠΓ·拭剤
好ましくは五硫化リ ン . し a»esson¾薬
(K 法）
(34)→ (35)
K法 〔 （34)— (35) 〕 の反応条件 不活性 S媒、 好ましくは、 反応 THF. ジェチルエーテル.
ジク メタ ン. ク ホルム
- 1 0て ~a流 s
5. S.S.
好ましくは、 0て一 a流 a 反応時間
I ¾化チォニル. シ ゥ酸ク οリ ド.
三 ¾化リ ン， 三美化リ ン 等
,、ロゲン化剤
(S) ¾媒置の DMFを S加して ！ 行なうのが好ま しい。
無《S基または有機塩基
tg 基 好 ίしくは、 ピリ ジン.
ト リ エチルア ミ ン 96/19210
(L 法）
(35)― (36)
表 u_
L法 （ （3 5) — （36) 〕 の反応条件
Figure imgf000037_0001
(Μ 法）
(36)→ (37)
表 13
Μ法 ： （36 ) — （37) 〕 の反応条件 不活性 SK、 好ましくは 反応《Κ
THF
- 1 0て〜 a流 as 反応 as
好ましく 、 0て〜 s¾aE
1 ~ 4 8 h r
反応時 H
好ましくは 5〜 24 h r 無《塩 gまたは有接 S基、 好ましく 7 ¾化ナ ト リウム. リ チウム ジイ ソプロ ビルア ミ ド ハロ ゲ ン化アルキル、 好ましくは アルキル化 J
ヨウ化工チ 'レ 96/19210
(N 法）
(38)— (40) — (41) 表 14
N法の各ステツブにおける反応条件
ステップ (3 8) ― (4 0) (4 0) 一 (4 1 ) 不活性溶媒 不活性溶媒
好ましくは 好ましくは
反応溶媒 DMF, DMSO アセ ト ン，
アセ ト ン， ァセ ト ニ ト リ ル
/セ ト ー 卜 リ レ，
- 1 0て〜還流温度 - 1 0て〜 ϋ流温度 反じ、温度 好ましくは 好ましくは
0.5 hr~ 4 days 1 ~ 4 8 h r
反応時間 好ましくは 好ましくは
ό hr~ 3 days 5〜 2 4 h r
無接塩基 無機塩基、 好ま しくは 好ま しくは 炭酸カリ ウム 塩 基
炭酸力 リウム 炭酸ナ ト リウム
炭酸ナ ト リウム (注） ヨウ化力 リゥムを加
えて行なうのが好ましい。 (0 法）
(42)— (43)— (44)— (45)
表 15
0法の各ステツブにおける反応条件 ス (AO)
ア ツ ノ ― (A ) (Λ ) 一 (AA) (44) ― (45) 不活性溶媒 不活性溶媒 不活性溶媒 好ましくは 好ましくは 好ましくは 反応溶媒 メタノール， ジク Πロメタ ン， D F. DMSO
エタノール クロ口ホルム， アセ ト ン，
ジェチルエーテル ァセ トニ ト リル
0て〜還流温度 一 10て〜遼流温度
反応温度 好ましくは 好ましくは 好ましくは
室温〜還流温度 室温〜還流温度 室温〜還流温度
1〜 24 h r 0.5〜 24 h r ト 4 8 h r 反応時間 好ましくは 好ましくは 好ましくは
5 ~ 2 0 h r 卜 7 h r 5〜 2 4 h r 無機塩基 ハロゲン化剤 無機塩基 好ましくは 好ましくは 好ましくは 反応試剤 炭酸力 リゥム 三臭化リ ン 炭酸力 リゥム
炭酸ナ ト リウム 塩化チォニル 炭酸ナ ト リウム
(注） ョゥ化カ リゥ ムを加えて行なうの が好ましい。 (P 法）
(9)― (46)
16
P法 〔 （9) 一 (46) 〕 の反応条件
ステッ プ (9) 一 (46) 反応-^^ 有樓酸、 好ましくは酢酸 一 5〜 40て
反応温度
好ましくは 室温
0.5〜 48 h r
反応時間
好ましくは 6〜 1 2 h r 酸 化 剤 遇酸化水菜水または有機通酸
(Q 法）
(1)— (47)→ (48)— (49)
Q法の各ステツブにおける反応条件
Figure imgf000041_0001
式 （1) で示される *発明の化台物は、 その搆造中に 1または 2個の不斉炭 * を有していることから、 それらの純粋な立体化学異性体および光学異性体！ 当該 分野に: ¾いて公知の方さを適用して得ることができる。 例えは'、 光学異性 ^分 ¾ カラムによるクロマトグラフ'さや光学的活性酸、 好ましくは、 (R) 一 （一） - 1, 1 ' ービナフチルー 2, 2' —ジィルハイ ドロジェンホスフ -一トによる分 別結晶によりェナンチォマ—を相互に分離することができる。 また、 上記の方法 による光学異性体の分離は、 最終物のみでなくカルボキシル基を有する中間体に おいても適用され、 その場合は、 一般的な例えばブルシンのような光学活性塩基 が使用される。 シス及びトランスジァステレオマー性ラセミ体についても、 上記 と同様に、 当該分野に精通せる者にとっては公知の方法を適用して、 その光学異 性体、 シス （+ ) 、 シス （一） 、 トランス （十） 及びトランス （一） に更に分割 し得る。
式 （ I ) の化合物の立体異性体および光学異性体は当然本発明の ¾囲内に包含 されるものとする。
【実施例】
以下、 参考^、 実施例、 薬理試験を挙げて、 本発明をより具体的に說明する。 尚、 参考例、 実施例及び表 1 8〜34の NMR値において、 星印は日立 R— 2 4 B (6 OMH z ) を使用して測定した値であり、 また、 無印は J E OL J N M— F X 200または J E OL J NM— E X 270で測定した値である。
〔参考例 1〕
? - ( 3. 5 -ジ-ィ 'ノプロビル一 4 -ヒ ドロキシフエニル） 一 3 - (3 -ヒ ド 口キシブ口ピル） 一 1 , 3—チアゾリジン一 4一オンの合成
窒 "囲気下、 3. 5—ジイソプロビル一 4ーヒ ドロキシベンズアルデヒ ド C5. 00 g) と 3ーァ ミ ノプロパノール （ュ . 82 g) をベンゼン （50m 1 ) に !g«した ¾、 D e a n— S t a r k水分離器を取付け、 1. 5時間加熱 流し ： 5 ^¾. 反応液に c一メル ブト^酸 (2. 23 g) を加え、 さらに 2時間 E熱還流した： ベンセンを留去 、 残渣に水 （50m l ) を加えた後、 クコロホ ル二て'抽出した。 次いて有機層を 水硫酸ナ ト リウムで乾燥した後、 減圧下に 媒を留去した： 残渣をンリ ゲルカラムクロマ トグラフノー （展開溶媒、 クロ口 ホル二 ： メ タノール = 99 ： 1 で積製して《色茈状物の目的物 1. 97 g (2 4 % を得た：
XMR ( C D C 1 3 ) 0 ； 1. 2 3 ( 1 2 H. c. J = 6. 6 H z ) , 1. 0〜 (60MHz) 1. 8 (2 H. m) 、 2. 5〜3. 8 ( 7 H. m) 、 3. 73 (2H. b r s ) 、 5. 50 (2H. b r s )、 6. 92 (2H, s)
参考例 1と同様にして、 3. 5—ジイソプロビル一 4ーヒ ドロキシベンズアル デヒ ドの代わりに、 相当する置換べンズアルデヒ ドまたは 3—アミノブロバノー ルの代わりに相当する ω—ァミノアルキルアルコールを用いて表 18〜20に示 すアルコール体を得た。
Figure imgf000044_0001
表 19
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0003
表 20
0 CH2>-0I]
Figure imgf000045_0002
〔参考例 16〕
2— (3. 5ニシニー J_e r t—プチルー 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 3 - (3 ーヒ ドロキシブ口 _ビル 一 1. 3—チアゾリ ジン一 4一オンの合成
窒素雰囲気下、 3. 5—ジー t e r t—プチルー 4ーヒ ドロキシベンズアルデ ヒ ド （50. 0 g) と ーアラニン （20. 0 g) をベンゼン （500m l ) に 懸濁した後、 D e a n— S t a r k水分離器を取付け、 1時間加熱 S流した。 放 冷後、 反応液に α—メルカブ卜酢酸 （23. 6 g) を加え、 さらに 24時間加熱 還流した。 ベンゼンを留去し、 残 2に水 （500m】 ） を加えた後、 クロ口ホル ムで抽出した。 次いで有機層を無水硫酸ナ ト リウムで乾燥した後、 减圧下に溶媒 を留去した。 残 Sをシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （展開溶媒、 クロロホ ルム ： メ タノール- 98 : 2) で精製して無色結晶の 2— (3. 5—ジ一 t e r t一ブチルー 4ーヒ ドロキシフュニル） 一 3— （ 2—力ルボキシェチル） 一 1. 3—チアゾリ ジン一 4一オン 54. 6 g (67%) を得た。 融点 164~165 て。
NMR (C DC 13 ) 6 ； 1. 42 ( 18 H. s ) 、 2. 2~2. 5 (1 H.
(200 MH z) m) 、 2. 5〜2. 8 ( 1 H. m) 、 3. 0〜3.
3 (1 H, m) 、 3. 5〜4. 0 (3H. m) 、 δ . 33 (1 Η. s ) 、 5. 64 (1 Η. s ) 、 7. 09 C2H. s ) 、 8. 5 (1 H. b r s ) 次いで得られた 2— （3. 5—ジ一 t e r t—ブチルー 4ーヒ ドロキシフエ二 ル） 一 Ξ— （ 2—カルボキンェチル） 一 1 , 3—チアゾリ ジン— 4一オン （ 1 0 0 m g のテ トラヒ ドロフラン （3m l ) 溶液に、 窆^^囲気下、 一 10°Cで卜 ニチルァミ ン （27mg) とクロル炭酸ェチル （28mg) を滴下し、 一 10 〜一 5°Cて 1時間撹拌した c この反応液に、 ソシゥ厶ホ Dハイ ドライ ド （ 1 00 m g ' を加え、 さらに室温て 3時間復捽した後反応液を氷一水にあ'' 7、 舴 ¾ェ て抽出した。 次いて有機層を無水硫酸ナ 卜 リウ厶で乾燥した後、 減 Ξ下に を留去し 。 残流をシリカゲルカラムクロマ トグラフノー （展開溶媒、 クロコ ル一 ： メ夕ノール =98 : 2) で精製して、 参考例 1 5と同一の化台牧 7 Omg (73%) を得た。
〔参考例 17〕
2一 （3. 5ージイソプロピル一 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 3— （3一クロ ロブ口ビル） 一 1. 3—チアゾリジン一 4 -_オンの合^
窆紫 ^囲気下、 参考例 1で得られた 2— （3. 5—ジイソプロビル一 4ーヒ ド ロキシフユニル）一 3— （3—ヒ ドロキシブ口ビル） 一 1, 3—チアゾリ ジン一 4一オン （1. 97 g) のジクロロメタン溶液 （50m l ) に塩化チォニル （1. 04 g) を加え 1時間加熱 iS流した。 次いで減圧下に溶媒を留去し、 残 に飽和 食塩水とクロ口ホルムを加えた c 有機層を分取し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥し た後、 减圧下に溶媒を留去した。 残 2をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒、 ジクロロメタン で精製して、 淡黄色桔晶の目的物 1. 25 g (6 0%) を得た。 融点 105〜106て。
NMR (CDC】 3 ) δ ； 1. 23 ( 12 H. d, J =6. 6Hz) 、 1. 5 (60MHz) 〜2. 1 (2H. m) , 2. 6-3. 8 (6 H. m
) 、 3. 67 (2H. b r s) 、 5. 20 (1 H. s ) 、 5. 50 (1 H. b r s) 、 6. 88 (2H . s)
〔参考例 18〜 28〕
参考例 17と同様にして、 相当するアルコール体を用いて、 表 21および 22 に示す化合物を得た。
,ε 6d6i : OM
丄- ノ
I
Figure imgf000048_0001
表 22
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0002
〔参考例 29〕
2- (3. 5—ジー t e r t—ブチルー 4ーヒ ドロキシフエニル） - 3 - (3 一ブロモプロピル） 一 1. 3—チアゾリジン一 4一オンの合成
窒素^囲気下、 参考例 15で得られた 2— (3. 5—ジ— t e r t—プチルー 4ーヒ ドロキシフユニル） 一 3— （ 3—ヒ ドロキシプロビル） 一 1. 3—チアゾ リ ジン一 4一オン （2. 00 g) のジェチルエーテル （20m l ) 溶液に三臭化 リ ン （0. 74 g) を加え室温で 6時間撹拌した。 反応後、 反応液を氷水 （10 Om l ) に注ぎ、 目的物をジェチルエーテルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去した。 残 Sをシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒、 クロ口ホルム） で精製して淡黄 色拮晶の目的物 1. 31 g (56%) を得た。 融点 130〜131°C NMR (CDC 1 ) δ 1. 43 (18H. s) 1. 6-2. 2 (2H, (60MHz) m) 2. 6-3. 6 C2H, m) 3. 28 (2
H. t. J = 6. 5Hz) 3. 70 (2H. b r s) 5. 28 (1 H. s) 5. 53 (1 H. b r s) 7. 05 (2H. s)
参考例 29と同様にして、 相当するアルコール体を用いて表 23に示すブロム 体を得た。
表 23
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0002
〔実施例 1〕
2— （3. 5-ジイソプロビル- 4 _ヒ ドロキシフエニル） 3—— (3 - [N 一 _メチルー？ \:一 〔2— (3. 4ーメチレンジォキシフニノキシ） ェチル） ァミ ノ: プロビル〕 1, 3—チアゾリジン 4 オンの合成
室 ¾ "囲気下、 参考例 17で得られた 2 （3. 5—ジイソプロピル 4ーヒ ドロキシフエニル） 3一 （3 クロ口プロピル） 1. 3 チアゾリジン 4 一オン （0. 50 g) と N—メチルー N— 〔2— (3. 4—メチレンジォキシフエ ノキン） ェチル〕 ァミ ン （0. 30 g) のジメチルホルムァミ ド （10m 1 ) 溶 液に、 炭酸ナト リウム （0. 29 g) とヨウ化カリウム （0. 30 g) を加え、 80てで 24時間 «拌した。 減圧下に溶媒を留去し、 残澄に水 （20m】） を加 えた後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 残澄をシリカゲルカラ ムクロマ トグラフィー （展開溶媒、 クロ口ホルム ： メ夕ノール =97 ： 3) で精 製し淡掲色油状物の目的物 0. 26 g (36%) を得た c
NMR (CDC 13 ) 0 ： 1. 23 ( 12 H. d, J = 6. 6H z) 、 1. 4 (6 OMH z ) 一 1. 9 (2 H. m) 、 2. 17 (3 H. s ) 、 2
. 3-3. 8 (8H, m) 、 3. 67 (2 H. b r s) 、 3. 87 (2H. t . J = 5. 7Hz ) 、 5 . 00 ( 1 H. b r s ) 、 δ. δ 7 ( 1 H. s ) 、 5. 80 (2H, s) 、 6. 0-6. 7 (3H. m ) 、 6. 90 (2H. s)
〔実施例 2〜 25〕
実施例 1と同様にして相当するクロル体または相当するァミン体を用いて、 表 24〜27に示す化合物を得た。
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
〔実施例 26 - A)
2 - (3. 5ージー t e ブチルー 4ーヒ ドロキンフユニル） 一 3一 〔3 一 _[N—メチル— N— 〔2— (3. 4ーメチレンジォキシフヱノキシ） ェ ル! _ ァミ ノ] プロビル〕 一 1. 3—チアゾリ ジ — 4—ォンの-合^
窒素 5?囲気下、 参考例 29で得られた 2— （3. 5—ジー t e r t—プチルー 4ーヒ ドロキシフュニル） 一 3— （3—ブロモプロビル） 一 1 , 3—チアゾリジ ンー 4一オン （89. 3mg) と、 N'—メチルー N— [2 - (3. 4ーメチレン ジォキンフユノキシ） ェチル〕 マ 、： ノ' (48. 8mg) のアセトン （5m l ) 溶 液に、 炭酸カリウム （34. 6mg) を加え、 10時間加 ^還流した。 放冷後、 反応液から無機物を ϋΙ別し、 ¾液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク ロマ卜グラフィー （展開溶媒、 クロ口ホルム ： メ タノール =97 ： 3) で精製し 無色結晶の目的物 67. 4 m g (60%) を得た。 融点 70— 71 °CC
NMR (CDC 13 ) 6 ； 1. 2 ( 18 H. s) 、 1. - 1. 7 (2 H.
(200MHz) m) 、 2. 20 (3 H, s) 、 2. 3-2. 5 (2
H. m) 、 2. 68 (2H. し J =5. 9Hz)
、 2. 7 - 2. 9 ( 1 H. m) 、 3. 5 - 3. 6 ( 1 H. πυ 、 3. 66 a n d 3. '80 (2H. A B q. J = 16. 0H z ) , 3. 92 (2H. t. J = 5. 9 H z ) , 5. 32 ( 1 H. s) 、 5. 6 6 ( 1 H. s ) 、 5. 90 (2 H. s ) 、 6. 2 -
6. 丁 （3 H. 、 丁. 09 (2H. s '
〔実施例 27〜34〕
実施例 26— Aと同様にして、 相当するフロム体または相当する丁 ミ ン体を用 いて、 表 28およひ' 29に示す化台物を得た r
M££9ZfSDd
Figure imgf000057_0001
96/19210
表 29
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0002
〔参考例 33
2- (3, 5ージー ブチルー 4ーヒ ドロキシフユニル） 一 3ー 〔3 一 （N—メチルァミノ） プロビル〕 一 1. 3—チアゾリジン一 4一オンの臭化水 衆酸塩の合成
窒素雰囲気下、 参考例 29で得られた 2— (3. 5—ジー t e r t—プチルー 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 3— （3—ブロモプロビル） 一 1, 3—チアゾリジ ンー 4—オン （1. 10g) と、 40%メチルァミ ンのメタノール溶液 （20m 1 ) 、 ァセトニトリル （15ml ) の混合溶液を、 室温で 15時間攆拌した。 反 応後、 溶媒および過剰のメチルァミンを減圧下に留去した。 残 2をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （展開溶媒、 クロ口ホルム： メタノール = 95： 5) で 精製し、 淡 g色結晶の目的物 0. 90 g (76%) を得た。 融点 195— 196 て
MR (CDC 13 ) ό 1. 42 (18Η. s) 1. 6-2. 2' (2H.
(60 MHz) m 2. 67 (3H. s 2. 6-3. 6 (4 96/19210
H. m) 、 3. 77 (2H. b r s) 、 5. 33 (1 H. s) 、 5. 63 (1 H. b r s) 、 7. 0 8 (2H, s)
参考例 33と同様にしてメチルアミ ンの代わりに相当するアミンを用いて表 3 0に示す化合物を得た。
参考例 35のシリカカラムクロマトグラフィ一では、 展開溶媒として 1 %トリ ェチルァミンを含有するクロ口ホルム ： メタノール- 9 δ ： 5の混合溶媒を使用 した。 表 30
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0002
〔実施例 26_B〕
窒素"囲気下、 参考例 33で得られた 2— （3. 5—ジー t e r t—プチルー 4ーヒ ドロキシフユニル） 一 3— 〔3— （N—メチルアミノ） プロビル〕 —1' 3—チアゾリジン一 4一オンの臭化水素酸塩 （380mg) と、 2— (3. 4— メチレンジォキシフエノキン） ェチルブロミ ド （260mg) のアセトン （10 m 1 ) 溶液に、 炭酸カリウム （30 Omg) を加え、 10時間加熱通流した。 放 冷後、 反応液から無機物を攄別し、 «液を減圧下濃縮した。 残 sをシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （展開溶媒、 クロ口ホルム ： メタノ一ル= 97 ： 3) で 精製し、 実施例 26— Aと同一の化合物 35 Omg (64%) を得た。
〔実施例 35~37〕
実施例 26— B法と同様にして、 表 30で得られた化合物に相当するプロマイ ド体を反応させることにより、 表 31の化合物を得た。 表 31
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0002
〔実施例 38〕
2— （3， 5—ジー t e r t—ブチルー 4 ドロキシフユニル 一 3— 〔3 - —メチルー N— 〔2—ヒ ドロキシー 3 - (3. 4—メチレンジォキシフエ ノキシ） プロビル〕 ァミ ノ〕 プロビル〕 一1. 3—チアゾリジン一 4一オンの台 参考例 33で得られた 2— (3. 5—ジー t e r t—プチルー 4—ヒ ドロキシ フエニル） 一 3— 〔3— （N—メチルァミ ノ） プロピル〕 一 1. 3—チアゾリジ ンー 4一オン （0. 50 g) のァセ トニトリル （ 10m 1 ) 溶液に室温下 2， 3 一エポキシプロビル一 3, 4—メチレンジォキシフエニルエーテル （0. 26g) を加え、 8時間加熱通流した。 放冷後、 氷一水にあけ酢酸ェチルで抽出した。 有 摟層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去 した。 残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒、 クロ口ホルム： メタノール =98 ： 2) で精製して、 無色油状物の目的物 0. 72 g (95%) を得た。
NMR (C D C 1 a ) δ 1. 43 (18H. s) 、 1. -1. 8 (2H.
( 270MH z) m)、 2. 17 (3 H. s 2. 2〜2. 6 (4
H. m) 、 2. 7〜3. 0 ( 1 H. m)、 3. 4〜 3. 7 ( 1 H. m) 、 3. 67 a n d 3. 80 (2 H. ABq, J = 16. 0H z) 、 3. 8~4. 1
(4 H. m)、 5. 33 ( 1 H: s )、 5. 57 ( 1 H, s )、 5. 91 (2H. s )、 6. 2~6. 8 (3 H. m) 、 7. 09 (2 H. s )
〔実施例 39. 40〕
実施例 38と同様にして相当するエポキシ体を用いて、 表 32に示す化台物を 得た
96/19210
表 32
Figure imgf000062_0001
5
Figure imgf000062_0002
〔参考例 36〕
3- 〔N—メチルー N— 〔2— （3. 4—メチレンジォキシフエノキン） ェチ ル〕 ァミノ〕 プロビルァミ ンの合成
N—メチルー N— 〔2— （3, 4—メチレンジォキシフヱノキシ） ェチル〕 ァ ミン （1. 0 g：) 、 N— （3—ブロモプロビル） フタルイ ミ ド （ 1. 51 g) および炭酸カリウム （0. 78 g) をアセトン （20m l ) に懸面した後、 3時 間加熱 ¾流した。 放冷後、 反応混合物中の無接物を a去し、 ¾液を «縮した。 sをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒、 クロ口ホルム ： メタノー ル = 10 ： 1) で精製して、 褐色油状物の N— 〔3— CN" ーメチルー N' - 〔2— (3. 4ーメチレンジォキシフエノキシ） ェチル〕 ァミノ〕 プロビル〕 つ タルイ ミ ド 1. 82 g (93%) を得た。
NMR (CDC 13 ) δ ； 1. 5-2. 2 (2Η. m) 、 2. 28 (3H, s (60 MHz) ) 、 2. 3-2. 9 (4 H. m) 、 3. 72 (2H
, t , J = 7. 0Hz) 3. 90 (2H. t, J =6. 0Hz) 、 5. 82 (2H. s) 、 6. 0-6
. 8 (3 H. m) , 7. 4 - 8. 0 (4 H. m) 次いで、 得られた N— 〔3— [Ν' ーメチルー N' - 〔2— (3. 4ーメチレ ンジォキシフエノキシ） ェチル〕 ァミ ノ〕 プロビル〕 フタルイ ミ ド （ 1. 82 g) をメタノール （10m l ) に溶解した後、 40%メチルァ ϊンのメタノール溶液 (10m l ) を加え、 室温で一晩 «拌した。 反応後、 溶媒および過剰のメチルァ ミ ンを減圧下に留去した。 残澄をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （展開溶 媒、 1 % ト リェチルァミ ンを含有するクロロホルム ： メタノ一ル= 1 ： 1溶液) で精製し、 淡褐色油状物の目的物 0. 74 g (62%) を得た。
N R (CDC 13 ) δ ； 1. 33 (2 H. s) 、 1. 1 -2. 1 (2H, m
(6 OMH z ) ) 、 2. 27 ( 3 H . s ) 2. 2-3. 0 (6H
. m) 、 3. 90 ( 2 H. . J = 6. 0 H z ) 、 5. 77 (2 H. s ) 、 6, 0-6. 8 (3H, m
)
〔参考例 37〕
2 - ίΝ:—メチルー N— [2 - (3. 4ーメチレンジォキンフエノキン） ェチ _ ル〕 ァ ミ ノ：！ ェチルァ ミ ンの合成
参考例 36と同様にして、 N— （3—ブロモプロピル） フタルイ ミ ドの代わり に N— （2—プロモェチル） フタルイ ミ ドを用いて、 目的物を得た。
X'MR CCDC 1 a ) 0 ： 2. 34 (3 H. s ) 、 2. 0-3. 2 ( 8ト ί . m ( 6 ϋ M H z 、 3. 90 (2 H. し J = 6. 0H z ) 、 5.
85 ( 2 H. s ) 、 G. 0-6. 9 (3H. m)
：実施例 4 1一 A法〕
2— ( 3. 5— ジー t e r t一マチルー 4ー ヒ ドロキシフエニル ^ - 3 - [3 一 「\ー メ千ルー Ν·:— 〔 2 - (3. 4一 チレ ンンォキシフヱ ノキシ） 二チル〕 ァ ミ ノ ブ口 ピル〕 一 5— チルー 1. 3—チアゾリ ジ ン一 4一オンの台成
参考^ 1と同様に して、 3—ア ミ ノブロハ ' ノールの代わりに 3— 〔X—メチル - N - [ 2— (3. 4ー メ チレンジォキシフ エ ノキシ） ェチル〕 丁 ミ ノ： ブロ ピ ルァミ ンを用い、 α—メルカブト酢酸の代わりに 2—メルカブトプロピオン酸を 用いて、 目的物を得た。
NMR (CDC 1 a ) o 1. 42 (18Η, s) 、 1. 2-1. 8 (2Η.
(27 OMH z) m) 、 1. 58 (3 2/5H, d. J = 6. 9 H z) 、 1. 65 (3 x 3/5H. d, J = 6. 9H z ) 、 2. 20 (3 x 3/5H. s ) 、 2. 23 (3 2Z5H. s ) 、 2. 2- 2. 5 (2H, m)
、 2. 6-2. 9 (3H, m) 、 3. 4-3. 7 (1 H. m) 、 3. 8-4. 1 (3H. m) 、 5. 29 (2/5H. s 、 5. 30 (3/5H. s ) 、
5. 56 (3/5H. s) 、 5. 57 (2/5H. b r s 、 5. 90 (2H. s) 、 6. 2-6. 8 (3H. π 、 7. 05 (2 x 2/5 H. s ) 、 7
. 1 1 (2 x 3/5H. s)
〔実施例 42〕
2 - ( 3. 5—ジー t e tーブチルー 4ーヒ ドロキシフユニル） 一 3一 〔2
- [N—メチルー N— 〔2— (3. 4—メチレンジォキシフエゾキシ） ェチル〕 ァミ ノ〕 ェチル〕 一 1, 3—チアゾリ ジン一 4一オンの台成
参考例 1と同様にして、 3—ァミ ノプロパノールの代わりに 2— 〔N—メチル - - 〔2一 (3. 4ーメチレンジォキシフエノキシ） ェチル〕 丁ミ ノ〕 ェチル 丁 ϊ ンを用いて、 目的物を得た c
NMR (C DC 1 a ) δ ； 1. 40 (18Η. s) 、 2. 20 (3 H, s) 、 ( 60 M H z ) 2. 5-3. 0 ( 5 H. m) 、 3. 3 - 4. 1 (3
H. m 、 3. 65 (2 H. b r s ) 、 5. 23 ( 1 H. sリ 、 5. 73 ( 1 H. s ) 、 5. 82 ( 2 H. sリ 、 6. 0-6. 8 (3H. m) 、 7. 00 (2 H. s )
〔実施例 43〕 2— （3一 t e r t—プチルー 4ーヒ ドロキンフエニル) -3— 〔3— [N- メチルー N— 〔2— (3, 4ーメチレンジォキシフエノキシ) ェチル〕 ァミ ノ〕 プロビル〕 一 1, 3—チアゾリ ジン一 4一オンの合成
実施例 26— Aで得られた 2— （3, 5—ジー t e r t—ブチルー 4—ヒ ドロ キシフエニル） 一 3— [3- 〔N—メチルー N- 〔2— （3. 4—メチレンジォ キシフエノキシ） ェチル〕 ァミ ノ〕 プロビル〕 一 1. 3—チアゾリ ジン一 4一才 ン （0. 35 g) を酢酸 （5m l ) に溶解させた後、 47 %臭化水素水 （5m l ) を加え、 室温で 7日間撹拌した。 反応終了後、 氷冷した 5%炭酸ナ トリウム水溶 液にあけ、 クロ口ホルムで抽出した。 次いで有機層を無水硫酸ナ ト リウムで乾燥 した後、 減圧下に溶媒を留去した。 残 Sをシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (展開溶媒、 クロ口ホルム ： メタノール =98 ： 2) で精製して淡褐色油伏物の 目的物 0. 05 g (16%) を得た。
NMR (CDC ] 3 ) δ ； 1. 37 (9 H. s) 、 1. 2- 1. 9 (2H. m (200MHz) ) 、 2. 26 (3 H. s) 、 2. 1— 2. 5 (2H
, m) 、 2. 71 (2H. t . J = 5. 7Hz) 、
2. 6-3. 0 (1 H. m) 、 3. 4-3. 8 (1 H. m) 、 3. 67 a n d 3. 80 (2 H. AB q . J = 16. OH z 、 3. 94 (2 H. t. J = δ. 7H z) 、 5. 60 C1 H. s) 、 5. 82 ( 1 H. s ) 、 5. 88 ( 2 H. s ) 、 6. 1 - 7.
0 (5 H, m) 、 丁. 14 ( 1 H. s )
〔参考^ 38
参考例 1と同様にして、 ひ一メルカブト Βΐ酸の代わりに 2—メルカブ卜プロピ ォン駿を用いて、 2— （ 3. 5—ジー t e r t—プチルー 4ーヒ ドロキンフエ二 ル） 一 3— （ 3— ヒ ドロキシブ口ピル） 一 5—メチルー 1. 3—チアゾリ ジン一 4一オンを得た
M R f C DC 1 ) δ ： 1. 3 ( 18 H. sj 、 1. 1 - 1. 7 (2H.
( 200MH z) πυ 、 1. 60 ( 3 1 H . d. J = 6. 9 H 96/19210
z) 、 1. 67 (3 x 3ノ 4H. d. J = 6. 9H z) 、 3. 0-3. 3 (1 H. m) 、 3. 3-3. 7 (4H. m) 、 3. 9-4. 2 (1H. m) 、 5 . 34 (1/4H, s) 、 5. 36 (3/4H, s ) 、 5. 49 (3/4H. s) 、 5. 52 (1/4 H. s) 、 7. 07 (2 x 1/4H. s) 、 7. 1 2 (2 x 3/4H. s)
〔参考例 39. 40〕
参考例 38と同様にして、 2—メルカブトプロピオン酸の代わりに相当する α 一メルカブトカルボン酸を用いて、 表 33に示す化合物を得た。 表 33
Figure imgf000066_0001
>-0H
Figure imgf000066_0002
〔参考例 41〕
2- (3. 5ージー t e —ブチルー 4ーヒ ドロキシフヱニル） _ー 3一 （3 ーヒ ドロキシブ口ビル） 一 5—カルボキシメチル一 1 , 3—チアゾリジン一 4一 オンの合成
窒素雰囲気下、 3. 5—ジ一 t e r t—ブチル一 4—ヒ ドロキシベンズアルデ ヒ ド （23. 4 g) と 3—アミ ノブロバノール （9. O l g) をベンゼン （20 0m l ) に ¾ した後、 D e a n— S t a r k水分離器を取付け 2時間加熱 iS流 した。 放冷後、 反応液にチォリ ンゴ酸 （ 19. 52 g) を加え、 さらに 3時間加 熱還流した。 ベンゼンを留去し、 得られた白色固体を含水メタノールより再結晶 して、 無色結晶の目的物 10. 5 g (25%) を得た。 融点 227 ~228て NMR (d6 -DMSO) o ； 1.· 37 (18 H, s) 、 1. 2〜1. 8 (2H (200 MHz) . m) 、 2. 3〜2. 8 (1 H. m) 、 3. 0〜
3. 6 (5 H. m) 、 4. 0〜4. 2 ( 1 H, m ) 4. 37 (1 H. b r s ) , 5. 73 C1 H . s) 、 7. 10 (2H. s) 、 7. 13 ( 1 H . s )
〔参考例 42〕
参考例 1 Ίと同様にして、 2— （3. 5—ジー t e r t -ブチル一 4ーヒ ドロ キシフヱニル） 一 3— （3—ヒ ドロキシプロビル） 一 5—メチルー 1. 3—チア ゾリ ジン一 4一オンから 2— (3. 5—ジ一 t e r tーブチルー 4ーヒ ドロキジ フエニル） _3— （3一クロ口プロビル） 一 5—メチルー 1, 3—チアゾリ ジン — 4一オンを得た c
MR (C D C 1 a ) 0 1. 42 (18H. s 、 1. ト 2. 2 (5H, m ( 6 OMH z ) ) 、 2. 7-4. 2 (5 H. m) 、 5. 23 ( 1 H.
s ) 、 5. 43 ( 1 H. b r s ) 、 6. 97 (2H. b r s )
〔参考例 43. 44〕
参考 9と同様にして、 参考例 39. 40で得られた化台 1¾より表 34に示 す化台物を得た。 96/19210
表 34
0
'(CII2>-Br
Figure imgf000068_0001
〔参考例 45〕
2二（3.— 5—ジー t e 一プチルー 4ーヒ ドロキンフエニル）一— 3— _(3 一ブロモプロビル）一 5—ェトキシカルボ二ルメチルー 1. 3—チアゾリジン一 4一オンの合成
室紫 5?囲気下、 参考例 4 1で得られた 2— （3. 5—ジー t e r t—プチルー 4ーヒ ドロキシフ ニル）一 3— （ 3—ヒ ドロキシブ口ビル）一 5—カルボキシ メチルー 1, 3—チアゾリジン一 4一オン （2. 45 g) のジェチルエーテル (30m l ) 懸濁液に三臭化リン （ 3. 45 g ) を加え室温で 3時間搜拌した。 次いで、 エタノール （30m l ) を氷冷下滴下し、 室温で一夜撹拌した。 反応後、 反応液を氷水 （100m l ) に注ぎ、 目的物を酢酸ェチルで抽出した- 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去し た。 残潦をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒、 酢酸ェチル： n - へキサン = 20 ： 80) で精製し、 さらにクロ口ホルム Zn—へキサンから再結 晶して無色結晶の目的物 1. 50 g (5 1 %) を得た。 融点 1 54~1 55て c NMR (CD C 1 3 ) 6 : 1. 26 (3 H. t . J = 7. 1 Η ζ ) 、 1. 43 (20 OMH z ) (18H. s) 、 1. 6-2. 2 (2 H. m) 、 2.
6〜3. 1 (2H, m) 、 3. 2〜3. 6 (4 H, m) 、 4. 17 (2H, q, J =7. 1 H z) 、 4. 1〜 4. 4 (1 H, m) 、 5. 33 (1 H, s ) 、 5. 5 3 ( 1 H. s) 、 7. 14 (2H. s )
〔参考例 4 6〕
参考例 4 5と同様の方法で、 エタノールの代わりにィソプロピルアルコールを 用いることにより 2— (3. 5—ジー t e r t—プチルー 4ーヒ ドロキシフエ二 ル） 一 3 - (3—プロモブロピル） 一 5—ィソプロポキシカルボ二ルメチルー 1. 3—チア ジン一 4一オンを無色結晶として得た。 融点 170〜171°C
MR (C DC 1 a ) (5 ； 1. 24 (6 H. d, J = δ. 7Η ζ) 、 1. 3 (20 OMH ζ ) ( 18 Η. s) 、 1. 6〜2. 2 (2 Η. m) 、 2.
6~3. 7 (6 Η. m) 、 4. 1 ~4. 4 ( 1 Η. m) 、 . 8~δ. 2 ( 1 Η. m) 、 5. 33 ( 1 Η, s ) 、 5. 53 (1 Η, s) 、 7. 14 (2Η. s)
：実施例 4 1— Β法〕
2— (3 ο― t e tーブチルー 4ーヒ ドロ ンフエニル） 一 3— 〔3 一 〔N—メチル一 〔2— （3. 4—メチレンジォキシフエノキシ) ェチル〕 了ミ ノ〕 プロピル〕 一 5— チルー 1. 3—チアゾリ ジン一 4一オンの台成 実施例 1と同様の方法て、 参考例 42で得られた 2— (3. 5—ジー t e r t —フチルー 4ーヒ ドロキシフェニル） 一 3— （3—クロロブ口ピル） 一 5—メチ ルー 1. 3—チアゾリ ジン一 4一オンを用い、 目的物を得た。 得られた化台物の 機器分析データは、 実施例 41一 A法で得られた化合物のものと同一であった。 〔実施例 44. 45〕
実施例 26— Aと同様の方法て、 2— （3, 5—ジー t e r t—プチルー 4一 ヒ ドロキシフヱニル） 一 3— （ 3—ブロモプロピル） 一 1. 3—チアゾリ ジン一 •1一オンの代わりに、 参考例 43. 44で得られた化台物を用いることにより表 3 δに示す化台物を.得た ό 表 35
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0002
〔実施例 46〕
2- (3. 5—ジー 一プチルー 4ーヒ ドロキンフユニル） _ 3— 〔3
- 〔N—メチルー N— [2 - (3. 4_ーメチレンジォキシフエノキシ） ェチル〕 ァ _ ノ-〕 プコ ル〕 一 _ ーェヒキシカルボ二ルメチルー 1. 3—チアゾリジン一 4一 ンの合成
実施例 26— Aと同様の方法で、 2— (3, 5—ジー t e r t—プチルー 4一 ヒ ドロキシフエニル） 一 3 - (3—ブロモプロピル） 一 1. 3—チアゾリジン一 4一 ンの代わりに、 参考例 45で得られた 2— （3, 5—ジー t e r t—プチ ルー 4ーヒ ドロキンフユニル） 一 3— (3—ブロモプロビル）一 5—エトキン力 ルナ:二ルメチルー 1. 3—チアゾリ ジン一 4一オンを用いることにより、 無色結 晶として目的物を得た。 融点 88〜89°C NMR CCD C 1 3 ) δ 1. 26 (3 H. t , J = 7. 1 H z ) 、 1. 4 1 (20 OMH z ) ( 1 8 H. s ) 、 1. 4〜1. 9 (2 H. m) 、 2.
1 9 (3 H, s ) 、 2. 3-2. 5 (2 H, m) 、 2.
6 7 (2H. t , J = 5. 7 H z ) 、 2. 7〜3. 0 (2 H. m) 、 3. 2〜3. 7 (2 H, m) 、 3. 9
1 (2 H、 し J = 5. 7 H z ) 、 4. 1 7 (2 H. q. J = 7. l H z ) 、 4. 1〜4. 4 ( 1 H. m)
、 5. 29 ( 1 H. s ) 、 5. 58 ( 1 H, s ) 、 5
. 8 9 (2 H. s ) 、 6. 1〜6. 8 (3 H. m) 、
7. 09 (2 H. s )
〔実施例 4 7；
実施例 4 6と同様にして、 2 (3, 0 ― t e t一ブチルー 4ーヒ ドロ キシフ iニル） 一 3— （ 3—フロモプロビル） 一 5—エトキンカルボニルメチル - 1 , 3—チアゾリ ジン一 4—オンの代わりに 2— （3. 5—ジー t e r t —ブ チルー 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 3— （ 3—ブロモプロビル） 一 5一イソプロ ボキシカルホニルメチルー 1. 3—チアゾリジン一 4一オンを用いて、 2— (3. 5—ジ一 t e r .t—ブチル一 4ーヒ ドロキンフエニル） 一 3— 〔 3— 〔 N—メチ ルー [2 - (3. 4ーメチレンジォキンフヱノキシ） ェチル〕 ァミ ノ〕 プロ ビル] 一 5—イソブロポキン力ルボニルメチルー 1 , 3—チアゾリ ジン一 4一才 ンを無色桔晶として得た。 融点 8 1〜82て
\ R f C D C 1 3 ) o ； 1. 23 (6 H. d. J = 5. 7 H z 1. 1 2 0 0 M H z ) ( 1 8 H. s 、 1. 4〜 2. 0 (2 H. m ) 、 2.
20 (3 H. s ) 、 2. 2〜2. 5 ( 2 II. 、 2. 5〜3. 0 (4 H. mへ 3. 1〜3. 7 ( 2 H. m .) 、 3. 93 (2 H. t . J = 5. 7 H z ) 、 4. 1 〜4. 4 ( 1 H. m; 、 4. S〜5. 2 ( 1 H. m) 、 5. 30 ( 1 H. s , 、 5. 5 7 ( 1 H . s J 、 5 . 8 9 ( 2 H. s ) 、 6. 1〜6. S ( 3 H. ) . 7. 1 0 (2 H. s )
[実施例 4 8〕
?. - (3. 5—ジー t e r t一プチルー 4 -ヒ ドロキシフエニル） 一 3— Γ3. 一 —メチルー N— — _ (3. 4—メチレンジォキシフヱノキシ） ェチル〕 ァミ ノ ] プロビル〕 一 5—カルボキシメチルー 1. 3—チアゾリジン— 4一オン の台成
実施例 4 6で得られた 2 - (3, 5—ジー t e r t —プチル一 4ーヒ ドロキシ フエニル） 一 3— 〔3— 〔N—メチルー N— 〔 2— ( 3. 4—メチレンジォキシ フエノキシ） ェチル〕 ァミ ノ〕 プロビル〕 一 5—ェ 卜キシカルボニルメチル一 1. 3—チアゾリ ジン一 4一オン （ 1 O Omg) をエタノール （5m 】 ） に溶解した 後、 水酸化ナ トリウム （200m g) の 2 0 %含水エタノール溶液を加え、 室温 下て一夜撹拌した。 反応後、 反応液を 1 X—塩酸で中和し、 減圧下で濃縮した。 次いで残渣に水 （50m l ) とクロ口ホルム （ 50m l ) の混台液を加え、 攛拌 した後、 有機層を分取した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リウムで乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去した。 残澄を n—へキサンで卜リチュ レー トして淡黄色固体の目的物 80m g (8 %) を得た。
NMR (C D C 1 3 ) ό ； 1. 4 1 ( 1 8ノ 2ト I. s ) 、 1. 42 ( 1 8 / 2 H (200 MH z ) . s ) 、 1. 4〜2. 4 ( 2 H. m) 、 2. 85 (3
/2 H. s ) 、 2. 90 ( 3/ 2 H. s ) 、 2. 7〜 3. 8 ( 8 H. m) 、 .1. 1〜4. 7 (3 H. m) 、
5. 2~δ. 4 (】 H. 、 5. 66 ( 1. '2 H. b r s ) 、 5. 8 1 ( 1 2 H. b r s ) 、 5. 8 9 (2H. s ) 、 6. 2〜6. 7 ( 3 H. m . 7. 1 3 (2Z2 H. s 、 7. 1 4 ( 2/2 H. s > 〔実施例 4 9〕
2 - ( 3. 5—ジ— t e r t ーブチルー 4ーヒ ドロキン ェニル - 3一- 〔3 - _ [ N - iチル一 N— [2 - 3. 4ーメチレ ンジォキンフエ ノキ ェチル〕 丁 ミ ノ、 ブ口ピル、 - - ( 2—ヒ 卜ロキンェチル I 一 1. 3一チマゾ ジン一 4一オンの合成
実施例 46で得られた 2— (3. 5—ジー t e r t—プチルー 4—ヒ ドロキシ フエニル） 一 3— 〔3一 〔N—メチルー N— 〔2— （3, 4—メチレンジォキシ フエノキン） ェチル〕 ァミ ノ〕 プロビル〕 一 5—ェ卜キンカルボ二ルメチルー 1 , 3—チアゾリジン一 4一オン （80mg) の乾燥テ トラヒ ドロフラ ン （5m l ) 溶液に、 リチウムアルミニウムハイ ドライ ド （2 Omg) を一 78°Cで加え、 0 てで 3時間搜拌した。 次いで反応液に含水テ トラヒ ドロフラ ン （5m l ) を加え、 同温度で 1時間 ¾拌した後、 I N—塩酸で中和し、 减圧下に濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィ 一 （展開溶媒、 クロ口ホルム ： メタノール = 9 5 : 5) で精製して、 無色油状物の目的物 68mg (86%) を得た。
NMR (CDC ] 3 ) <5 : 1. 41 ( 18 H. s) 、 1. 3〜1. 8 (4 H, m (200MH z) ) 、 2. 19 (3H. s ) 、 2. 2〜2. δ (3 Η, m) 、 2. 67 (2 Η. t . J = δ. 7 H z ) 、 2. 7〜2. 9 ( 1 H, m) 、 3. 4〜3. 6 ( 1 H, m ) 、 3. 8〜4. 0 (2 H. m) 、 3. 91 (2H, t . J = δ. 7 H z ) , 4. 04 ( 1 H. t . J = 5 . 7H z) 、 5. 33 ( 1 H. s) 、 5. 60 (1 H . s) 、 5. 90 (2H. s ) 、 6. 2-6. 7 (3 H. m) 、 7. 12 (2H. s )
〔参考例 47〕
2— ( 3. 5—ジー t e r t—ブチルー 4ー ヒ ドロキシフ iニル） 一 3一 （3 — クロロブ口ピル） - - ( 1—ピロ リ ジンカルボニルメチル） - 1 , _3 -_千了 ゾリ ジン一 4一オンの台成
参考例 4 1で得られた 2— (3. 5—ジー t e r t—プチルー 4ー ヒ ドロキン フ エ二ル.） 一 3— （ 3— ヒ トロキンプロ ビル） 一 5—カルボキンメチル— 1. 3 一チアゾリ ジン一 4—オン （0. 61 g) のジクロロメ タ ン （20m l ) ^頃液 にチォニルクロライ ド （0. 38 g) と触媒量のジメチルホルム丁 ミ ドを加え、 2時間加熱遺流し 。 放?令後、 この反応液をピロリ ジン （1. 02 g) のジクロ ロメタン （20m l ) 溶液に氷冷下滴下し、 同温度で 1時間搜拌した。 反応後、 氷水にあけ、 クロ口ホルムで抽出した。 次いで、 有機層を 1 N—塩酸と飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 减圧下に溶媒を留去した。 残 ¾ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒、 クロ口ホルム： メタノール = 97 : 3) で精製し、 さらにクロ口ホルム Zn—へキサンから再結晶すること により、 無色結晶の目的物 0. 65 g (92%) を得た。 融点 193〜 194°C NMR (CDC 13 ) 5 ； 1. 43 ( 18 H. s) 、 1. -2. 2 (6H. m (200MHz) ) 、 2. 5〜3. 1 (2 H. m) 、 3. 2〜3. 7
(8H. m) 、 4. 2-4. 5 (1 H. m) 、 5. 2 9 ( 1 H. s) 、 5. 53 ( 1 H. s) 、 7. 08 (2H. s )
〔参考例 48〜50〕
参考例 47と同様にして、 ピロリジンの代わりに相当するァミ ンを用いて表 3 6に示す化台物を得た。
表 36
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000075_0002
〔実施例 50:
2- (3. 5—ジ一 t e —プチルー _4ーヒ ドロキシフユニル） 一 3— 〔3 一 〔N—メチルー N— (2 - (3, 4ーメチレンジォキシフエノキシ） ェチル〕 ァミ ノ〕 プロピル， 一 5— （1一ピロリ ジンカルボニルメチル） 一 1, 3-チア ^ジン二 4一オンの合成
実施例 1と同様の方法で、 2— (3. 5—ジイソプロビル一 4ーヒ ドロキシフ , ニル） 一 3— （3—クロロブ口ビル） 一 1. 3—チアゾリ ジン一 4一オンの代わ りに、 参考例 47で得られた 2— （3, 5—ジー t e r t—プチルー 4ーヒ ドロ キンフエニル） 一3— （3—クロ口プロピル） 一 5— （1一ピロリ ジンカルボ二 ルメチル） 一 1. 3—チアゾリ ジン一 4一オンを用いて、 淡揭色油状物の目的物 を得た。
NMR (CDC 13 ) o 1. 41 ( 18 H. s ) 、 1. 4〜2. 1 (6H, m (20 OMH z) ) 、 2. 20 C3H. s) 、 2. 2〜2. 5 (2H.
m) 、 2. 5〜3. 1 (4 H. m) 、 3. 2〜3. 8 (6H. m) 、 3. 93 (2H. t. J =5. 7Hz ) 4. 2-4. 5 ( 1 H. m) , 5. 29 ( 1 H. s ) 、 5. 57 ( 1 H. s ) 、 5. 88 ( 2 H. s ) 、 6. 卜 6. 8 (3H, m) , 6. 9一丁. 2 (2 H. m)
[実施例 5ト 53〕
実施例 50と同様の方法て、 2— （ 3. 5—ジー t e r t—プチルー 4ーヒ ド ロキシフエニル - 3 - (3—クロロブ口ピル） 一 5— （ 1一ピロリ ジンカルボ ニルメチル） 一 1. 3—チアゾリ ジン一 4一オンの代わりに参考例 48〜50で 得られた化台物を用いて表 37に示す比台物を得た。
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000077_0002
〔参考例 51〕
2— 3. 5—ジー t e r t—プチルー 4 ドロキンフ ニル） 一 3一 (3 一ブロモプロビル） 一 5—メ トキシー 3—チアゾリ ジン一 4一オンの合成 参考例 29で得られた 2— （3. 5—ジー t e r t—プチルー 4ーヒ ドロ フエニル） 一 3— （3—ブロモプロビル） 一 1, 3—チアゾリジン一 4一オン (1. 0 g) のジクロロメタン （15m l ) 溶液にスルフリルクロライ ド （0. 36 g) を氷一水冷却下滴下し、 室温で 1. 5時間撹拌した。 溶媒を滅圧下に留 去し、 残 Sにメタノール （10m l ) を加え、 室温で一夜攙拌した。 次いで反応 一 73一 液を ¾圧下に濃縮し、 残液をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒、 クロ口ホルム） で精製して淡褐色油状物の目的物 0. 59g (48%) を得た。 NMR (CDC 13 ) δ； 1. 42 (18 Η, s) 、 1. 5〜2. 3 (2H, m (200 MHz) ) 、 2. 8〜3. 6 (4H. m) 、 3. 46 (3x2
/5H, s) 、 3. 52 (3 x 3/5H. s) 、 5. 2~6. 1 C3H. m) 、 7. 08 (2x2ノ 5H, s) 、 7. 12 (2 x 3/5H, s)
〔参考例 52-53
参考例 51と同様の方法で、 メタノールの代わりにエチレングリコールを用い て表 38に示す化合物を得た。 表 38
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0002
〔実施例 54〕
2- (3. 5—ジー t e r t—プチルー 4ーヒ ドロキンフエニル） 一3— 〔3 一 〔N—メチルー N——〔2— _(3, _4—メチレンジォキシフエノキン） ェチル〕 ァミ ノ〕 プロビル 一 5—メ トキシー 1 , 3—チアゾリ ジン一 4一オンの台成 _ 実施例 26— Aと同様の方法で、 2— （3, 5—ジ— t e r t—プチルー 4— ヒ ドロキンフユニル） 一3— （ 3—プロモプロピル） 一 1, 3—チアゾリ ジン一 4一オンの代わりに、 参考例 5 1で得られた 2— （3. 5—ジー t e r て一プチ ル一 4—ヒ ドロキシフヱニル） 一 3— （ 3—ブロモプロビル） 一 5—メ 卜キシー 1 , 3—チアゾリジン一 4一オンを用いて淡褐色油状物の目的物を得た： NMR (C DC 1 ) (5 : 1. 4 1 ( 1 8 H. s ) 、 1. 4〜1. 9 ( 2 H. m (2 70MH z ) ) 、 2. 1 8 (3 x 2/5 H. s ) 、 2. 2 2 (3
3 /5 H. s ) 、 2. 2〜3. 1 (5 H. m) 、 3. 4 6 ( 3 x 2ノ 5 H. s ) 、 3. 5 1 (3 x 3 Z5 H
. s ) 、 3. 5〜3. 7 ( 1 H. m) 、 3. 8〜4. 1 ( 2 H. mク 、 5. 2〜5. 8 ( 3 H . m； . 5. 90 ( 2 H. s ) 、 6. 1〜6. 8 (3 H. m) 、 7 . 2 1 ( 2 x 2/5 H. s ) 、 7. 26 (2 x 3 5 H. s )
〔実施例 5 δ~δ 6 J
実施例 5 と同様の方法で 2— ( 3, 5—ジー t e r t —プチルー 4ーヒ ドロ キシフ 丄ニル） 一 3— ( 3—フロモプロビル） 一 5—メ 卜キン一 1. 3—チアゾ リ シ ン一 4一オンの ί弋わりに参考例 5 2. 53で得られた化台物を用いて表 3 9 に示す化台物を得た-
表 39
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000080_0002
〔実施例 57〕
2 - （3. 5 -ジ一 —ブチルー 4ーヒ ドロキシフヱニル）一 3— 〔3 一 〔N:_メチルー N— 〔2— （3, 4_ーメチレンジォキシフヱノキン） 子チノ tiL ァミノ〕 プロビル〕 一 1. 3—チアゾリジン一 ーチオンの合成
実施例 26— Aで得られた 2— (3, 5—ジー t e r t—プチルー 4ーヒ ドロ キシフエニル） -3— 〔3一 〔N—メチル一 N- (2- (3. 4ーメチレンジォ キシフニノキシ） ェチル〕 ァミ ノ〕 プロビル〕 一 1. 3—チアゾリジン一 4ーォ ン （217mg) と L awe s s o n試薬 （194mg) を THF (5m l ) に 懸蜀した ¾、 室温で 5時間攬拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残澄に水 （20m l ) を加えた後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗净した ¾、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （展開溶媒、 クロ口ホルム ： メタノ一ル= 99 : 1) で精製し、 淡黄色油状物の目的物 181 mg (81%) を得た。 NMR (CDC 1 a ) δ 1. 41 (18H, s) 、 1. 3 - 1. 8 (2H, m (20 OMH z) ) 、 2. 20 (3 H. s) 、 2. 3-2. 5 (2H.
m) 、 2. 70 (2H. t , J = δ. 7H z) 、 3. 1一 3. 3 (1 H. m) 、 3. 93 (2H. t . J =
5. 7Hz) 、 3. 9 - 4. 1 (1H. m) 、 4. 2 6 a n d 4. 40 (2 H. AB q, J = 16. 0 H z ) 、 5. 34 ( 1 H. s ) 、 6. 18 (2H. s ) 、
6. 04 (1 H. s〕 、 6. 2-7. 0 (3 H, m) 、 7. 07 (2 H. s )
〔実施例 58〕
N - 〔3— 「N—メチルー N— 〔2— (3. 4— チレンジォキシフエノキン） ェチル' フ'口ピル'： 一 3. 5 - t e t —ブチルー ヒ ドロキ ベンズ丁 ミ ド^)^
3. 5—ジー t e r t—プチルー 4ーヒ ドロキン安息香酸 （1. 00 g) のテ トラヒ ドロフラン （17m l ) 懸濁液に、 オギザリルクロライ ド （0. 76 g) と触媒量のジメチルホルムア ミ ドを 0てで加え、 室温て 1時間搜拌した。 溶媒と 過剰のオギザリルクロライ ドを減圧下に留去し、 残渣にテ トラヒ ドロフラン （8 m 1 を加えた後、 この子 トラヒ ドロフラン溶液を、 参考例 36で得られた 3—
〔N—メチルー N— 〔2— (3. 4ーメチレンジォキン-エノキン） ェチル〕 了 ミ ノ？ ブロビル丁ミ ン （ 1. 01 g) と 卜 リエチル丁 ミ ン （◦. 41 g) のテ 卜 ラヒ ト フ ラ ン (1 3m l ) 溶液に 0°Cで滴下した。 室温て 6時間攬拌した後、 ； 水にあけ、 クロ口ホルムで目的物を抽出した。 （欠いて有機層を飽和食塩水で洗 净し、 無水硫酸ナ ト リウムで乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマ トグラフ ィー （展開溶媒、 クロ口ホルム ： メ タノール = 97
： 3 ' て精 ¾して淡 ίΕ'色油状物の目的物 1. 35 g ( 70 % ) を得た c
>： M R C D C 13 5 ： 1. 34 (18 1 / 3 H, s 1. - 3 ( 18 270 M H z > 2ノ 3H. s ) 、 1. 7〜1. 9 ( 2 H. m； 、 2.
4 1 ( 3 H. s j 2. 6〜2. 7 (2H. m) 、 2 . 8-2. 9 (2 H. m) 、 3. 5〜3. 6 (2H, m) 、 3. 9〜4. 1 (2H, m) 、 5. 48 (1 H . s) 、 5. 86 (2 x 2/3H. s) 、 5. 88 (2 1 /3 H. s) 、 6. 1〜6. 7 (3H. m) 、 7. 64 (2 x 2/3H. s) 、 7. 79 (2 1/
3 H, s ) 、 7. 8〜8. 0 ( 1 H. b r s )
〔実施例 59〕
3, 5 -ジ一 t e r t—プチルー 4ーヒ ドロキン安息香酸とオギザリルクロラ ィ ドの代わりに 3, 5—ジー t e r t—ブチルー 4ーヒ ドロキシベンゼンスルホ ン酸とチォニルクロライ ドを用いて、 3. 5—ジー t e r t—プチルー 4ーヒ ド ロキシベンゼンスルホニルクロライ ドを台成した後、 実施例 58と同様な操作を 行ない、 無色油状物として λ·— (3 - し ーメチルー? \·一 〔2— （3. 4—メチ レンジォキシフエノキン） ェチル〕 ァミ ノ〕 プロビル〕 一 3. 5—ジ一 t e r t ーブチルー 4ーヒ ドロキシベンゼンスルホン丁 ミ ドを得た。
MR (CDC 13 ) (5 : 1. 3 (18 H. s ) 、 1. 3-1. 8 (2H. m (200 MHz) ) 、 2. 25 (3H. s) 、 2. 51 (2 H. t . J
=6. 3H z) 、 2. 72 (2H, t . J = 6. 3 H z ) 、 3. 07 (2 H. t . J = 6. 3 H z j . 3. 97 (2H. t , J = 6. 3H z) 、 5. 66 ( 1 H . s ) 、 5. 90 (2H. s ) 、 6. 2〜6. 7 (3
H. m) , 7. 67 (2H. s )
：実施^ 60〕
\ - 〔3— f X— . チルー- \:— 〔2— (3. 4ーメチレンジォキシフエノキシ） . ェ千ル 1 ァミ ノ： ブロビル] 一 3. 5—ジー t e r t— _プチルー 4ーヒ ドロキシ ヘンズチォ丁 ミ ドの台成
実施例 57と同様の方法て、 2— （ 3. 5—ンー t e r t—プチルー 4ーヒ ト ロキシフエニル 1 — 3一 [ 3 - ( ー メ チルー \一 〔2— (3. 4ー チレンシ ォキシフユ ノキン） 二チル〕 ァミ ノ〕 ブロピル:： 一 1. 3—チアゾリ ジン一 4一 オンの代わりに、 実施例 58で得られた N— 〔3— 〔N—メチルー N— 〔2— (3. 4—メチレンジォキシフエノキシ） ェチル〕 ァミ ノ〕 プロピル〕 一 3. 5 ージ一 t e r t—プチルー 4—ヒ ドロキシベンズァミ ドを用いて、 淡黄色結晶の 目的物を得た。 融点 114〜； 1 15て
NMR (CDC 1 ) 5 : 1. 42 (18 H. s) 、 1. 6〜2. 1 (2 H. m (200MHz) ) 、 2. 21 (3 H. s) 、 2. 5〜2. 9 (4 H.
m) 、 3. 80 (2 H, t . J = 5. 7 H z ) , 3. 8〜4. 1 (2H. m) 、 5. 44 ( 1 H. s ) 、 5 . 82 (2H. s 、 5. 8〜6. 7 (3 H. m) 、 7. 5〜7. 8 (3 H. m)
〔実施例 61 J
\— シ丁 ノ ー N ' 一 〔3一 〔？ \:ー メ チルー N— [ 2 - ( 3. 4ー メチレ ンジォ キシフエノキシ ェチル〕 丁ミ ノ ] プロビル Ί 一 3 , 5—ジー t e r t—ブチル 一 4ーヒ ドロキンべンズァミ ジンの合成
実施例 60で得られた N— 〔3— —メチルー N— [2 - (3. 4ーメチレ ンジォキシフエノキシ） ェチル〕 ァミ ノ〕 プロビル] 一 3. 5ージー t e r t— プチルー 4ーヒ ドロキンべンズチオア ミ ド （ 1. 0 g) の乾燥テ トラヒ ドロフラ ン溶液に、 蜜 ^囲気下、 0°Cにて、 ソジゥムハイ ドライ ド （ 0. 16 g) を加 え、 同温度て 1時間攪拌した後、 沃化工チル （0. 31 g) を加えさらに室温て 2時問攬拌した。 次いて、 反応液を再度 0°Cに^却し、 シァナミ ド （0. 84 g ' を加えた ¾、 室温て 1 5時間攬拌した。 反応後、 一水にあけ、 目的物をクロ口 ホル一て抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗净し、 無水硫酸ナ ト リウムて乾燥し た ¾、 減圧下に溶媒を留去した。 ¾渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (展開溶媒、 ゥロロホルム ： メ タノーん =99 ： 丄 、 で精製して、 淡黄色 ¾晶の 目的物 0. 70 g (69%) を得た c ¾点 129— 1 30て
N M R ( C D C 13 ) <5 ： 】 . 45 ( 18 H . s 、 1. 6〜 2. 1 (2 H. m (200MH z ) ) 、 2. 20 ( 3 H. s ) 、 2. 6〜3. 0 (4 H.
m) 、 3. 6〜3. 8 (2H. m) 、 3. 83 ( 2 H , t. J =5. 7H z) , 5. 56 (1H. s) . 5 . 84 (2H. sリ 、 5. 8 6. 8 (3H. m) 7. 48 (2 H, s) 8. 44 (1 H. b r s )
〔参考例 54〕
3- ( 3—フロモプロピル） 5— ( 3 5 -ジ一 t e r t —プチルー 4ーヒ ドロキシフユ二ル） 一 1. 3, 4—ォキサジァゾ ルー 2 (3 H) オンの合成
5 - ( 3. 5ージー t e r t—プチルー 4ーヒ ドロキンフユニル） 1. 3. 4 ォキサジァゾ ルー 2 (3H) —オン （0. 50 g) のジメチルホルムアミ ド （8m 1 ) 溶液に、 炭酸ナトリウム （0. 36 g) と 1. 3 ジブロモブロパ ン （1. 74 g > を加え室温で 5時間撹拌した。 反応後、 氷一水にあけて目的物 を^眩ェチルで抽出し、 次いて、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 ¾ 圧下に < 媒を留去した。 ¾渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフ （展開溶媒、 クロ口ホルム） で精製し、 さらにクロ口ホルム/ π キサンから再秸晶するこ とにより、 無色結晶として目的物 0. 45 g (63%) を得た。 融点 130 1 3 I
NMR (CDC I a ) 46 ( 18 H. s ) 、 2. 1 2. 6 (2H. m
(200MH z)" ) 、 3. 46 (2 H, し J = 6. 6Hz) 、 3. 9
3 (2H. t. J = 6. 6 H z ) , 5. 60 ( 1 H. s) 、 7. 63 (2 H. s )
〔参考例 55 58]
考 ,'5 と同様な方法て、 5— （3. 5 t e r t—プチルー 4ーヒ ト ロキ 一二二ル'） 1. 3. 4一才キサジアソール 2 ( 3 H) 一オンの代わり に相当する 5員複素孭を用いて、 表 4 ϋに示す化台物を得た c
表 40
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000085_0002
〔実施例 62〕
5 - ( 3. 5—ジー t一プチルー 4 ドロキシフ ニル） 一 3— 〔3
― 〔N—メチルー Ν'- 〔2 - (3. 4ーメチレンジォキシフエノキシ） ェチル〕 丁ミ ノ〕 ブロビル〕 一1. _3. 4_—オ^ジァゾ一ルー 2 (3Η) 一オンの合成 実施例 26— Αと同様な方法で、 2— （3, 5—ジー t e r t—プチルー 4一 ヒ ドロキンフエニル） 一 3— (3—ブロモプロビル） 一 1. 3—チアゾリ ジン一 4一オンの代わりに、 参考例 54で得られた 3— （3—ブロモプロビル） 一 5— (3, 5ージー t e r t—ブチルー 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 1. 3' 4—ォ キサジァゾールー 2 (3 H) 一オンを用いて無色油状物の目的物を得た。
NMR (CDC 13 ) δ 1. 5 ( 18 H. s) 、 l. 8〜2. 2 (2H. m (270 MHz) ) 、 2. 35 (3 H. s) 、 2. 4〜3. 0 (4 H, m) 、 3. 7〜4. 2 (4 H. m) 、 5. 60 (1 H . s) 、 5. 88 (2H. s) 、 6. 1〜6. 8 (3 H, m) 、 7. 65 (2 H. s )
〔実施例 63〜66〕
実施例 62と同様の方法で、 3— (3—ブロモプロビル） 一 5— （3. 5—ジ 一 t e r t—プチルー 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 1. 3, 4—ォキサジァゾ一 ルー 2 (3H) 一オンの代わりに表 4◦で示された化台物を用いることにより表 1に示す化台物を得た。
O 96/19210 表 41
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000087_0002
〔参考例 59〕
5- (3. 5—ジー t e ーブチルー 4ーヒ ドロキシフュニル） _— 1— (3
—ヒ ドロキンプロビル） ィ ミダゾールの合成
3—ヒ ドロキシー Ν— (3. 5—ジー t e r t -ブチルー 4ーヒ ドロキシベン ジリデン） ブロビルァミ ン （1. 50 g) のメタノール （50m l ) 溶液に 卜シ ルメチルイソシアニド （1. 68 g) と炭酸カリウム （ 1. 43 g) を加え、 室 温で 16時間攬拌した。 反応後、 氷一水にあけジクロロメタンで抽出した後、 有 摟層を無水硫酸ナ ト リウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた粗結晶 をクロ口ホルム ジェチルエーテル系で再結晶し、 淡黄色結晶の目的物 1. 41 g (82%) を得た。 融点 1 66〜； L 67て
NMR (CDC 13 ) δ ； 1. 3 (1 8 H. s ) 、 1. 5-2. 3 (3 H. m (60 MH z) ) 、 3. 53 (2 H. t . J = 6. 6H z ) 、 4. 0
8 (2H. t . J = 6. 6 H z ) . 5. 30 ( 1 H. b r s ) 、 6. 92 ( 1 H. b r s ) 、 7. 1 0 (2 H. s ) 、 7. 50 ( 1 H. s )
〔参考例 60〕
5 - ( 3. 5—ジー t e r t—ブチルー 4ーヒ ドロキシフヱニル） 一 1一 （ 3 一—クロロブ口ピル） イ ミ グ '一ルの台成
参考例 59で得られた 5— (3. 5—ジー t e r t—プチルー 4ーヒ ドロキシ フエニル） 一 1一 （3—ヒ ドロキシブ口 ピル） イ ミ ダフ一ル （ 1. 20 g ) のシ' クロロメタン （30m l ) 溶液に、 チォニルクロライ ド （0. 65 と触媒量 のジメチルホルムアミ ドを加え、 2時間加熱 ¾流した。 放冷後、 反応液を氷一水 で冷却した 5%炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、 ジクロロメ タ ンで目的物を抽出し た。 有機層を無水硫酸ナ ト リウムで乾燥した後、 减圧下に溶媒を留去し、 得られ た粗結晶をジクロ口メ タン /ジェチルエーテル系から再桔晶し、 淡黄色桔晶の目 的物 1. 09 g (86 ° ' を得た。 融点 1 78〜 1 79°C
NMR CC D C I 3 ) o ； 1. 3 ( 18 H. s ) 、 1. 6〜2. 8 (2 H. m (60 'MH z ) ) 、 3. 35 ( 2 H. し J = 6. 6 H z ) , 4. 】
5 (2 H. t . J = 6. 6 H z ) 5. 45 ( 1 H. b r s ) 、 6. 90 ( 1 H . s ) 7. 05 ( 2 H. s ) 、 "7. 43 ( 1 H. s )
〔実施例 67〕
5 - ( 3. 5—シー t e r t —ブチルー 4ー ヒ ト ロキシフ 二ル.） - 1 - [3 一 ί\ 千ルー \：一 r 2 - ( 3. 4ー メ チレン ジォキンフ エ ノ ) ェチル'
' ミ ノ、 7 Πピル， ィ ミ ケ''一ルの合成
実施 f*j 1 と同橾な方法て、 2— （3. 5—ジーイソブロビ 'レー 4ーヒ トロキン フエニル） 一 3— (3—クロ口プロピル） _ 1, 3—チアゾリ ジン一 4一オンの 代わりに、 参考例 60で得られた 5— (3. 5—ジー t e r t—プチルー 4ーヒ ドロキシフユニル） 一 1— (3—クロ口プロビル） イ ミダゾールを用い、 無色油 状物の目的物を得た。
NMR (CDC 13 ) δ 1. 43 (18H. s) 1. 5 2. 0 (2H. m (200MHz) ) 2. 16 (3 H. s) 2. 32 (2H, t . J
=6. 6H z) 、 2. 64 (2 H, t . J = 5. 7 H z) 3. 88 (2H. し J =5. 7H z) 3. 98 (2 H, t . J = 6. 6Hz) 、 5. 35 ( 1 H . b r s) 、 5. 87 (2H. s) 、 6. 1 6. 8
(3H, m) 、 6. 96 ( 1 H . s) 、 7. 12 (2 H. s ) 、 7. 52 ( 1 M . s )
〔実施例 68〕
2— ( 3. 5—ジー t e r tーブチルー 4ーヒ ドロキシフヱニル) 一 3— 〔3. - 〔N—メチルー N— 〔2— (3. 4—メチレンジォキシフヱノキシ） ェチル〕 ァミ ノ〕 プロビル〕 一 1 , 3—チアゾリ ジン一 4—オン一 1—ォキサイ ドの台^ 実施例 26— Aまたは 26— Bで得られた 2— (3. 5—ジー t e r t—プチ ルー 4ーヒ ドロキンフエニル） 一 3— 〔3— 〔ι\一メチルー N— 〔2— （ 3. 4 ーメチレンジォキンフエノキン） ェチル〕 ァミ ノ ] プロビル〕 一 1. 3 -チア'/ リ ジン一 4一オン （0. 30 g ) の酢酸 （5m j ) 溶液に、 35%過酸化水素水 (0. 20 g ) を加え、 室温て一夜撹拌した。 反応 ί 、 酢酸ェチルと 5%炭酸ナ リゥム水溶液の混台液に加え搜拌し、 有機層を分取した。 次いで酢 ¾ェチル層 を無水硫酸ナ ト リウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した後、 残 ¾をン リ カゲル カラムクロマ トグラフ ィ一 （展開溶媒、 クロロホルム ： メ タノール =98 ： 2) で精製して、 無色油状物の目的物 0. 12 g ( 399(';) を得た c
M S (m/ z ) : 558 (M* )
\ M R ( C D C 13 ) o ； 1. 1 ( 18 H. s ) , 1. 4 2. 0 (2H. m ( 200MH z ) ) 2. 28 (3 H. s ) 2. 3 2. 7 (2 H. m) 、 2. 72 (2 H. t . J = 5. 7Hz) 、 2.
9〜3. 2 ( 1 H. n：) 、 3. 37 a n d 3. 69 (2H. AB q. J =16Hz) 、 3. 8〜4. 2 (3 H, m) , 5. 40 ( 1 H. s ) 、 5. 61 ( 1
H. s ) 、 5. 87 (2H. s ) 、 6. 1-6. 8 (3 Hm) 、 6. 94 (2H. s )
〔参考例 61]
2— (3. 5ージ— t e r t一ブチル一 4—ヒ ドロキシフヱニル） 一 1 , 3 - 千ァゾ ジン ·塩酸塩の合成
3. 5—ジー t e r t—プチルー 4—ヒ ドロキシベンズアルデヒ ド （ 5 0 g) をメ タ ノール （100m l ) とテ トラヒ ドロフラン （100m l ) の混台溶媒に 溶解した後、 2—丁 ϊ ノエタ ンチオール （1. 73 g) のメ タ ノール （10m l ) 溶液を加え、 室温て 2時間攬拌した。 反応後、 減圧下に溶媒を留去し、 残 に氷 水 （200m l ) を加えた後、 目的物をクロ口ホルムで抽出した。 有機展を無水 硫酸ナ トリウムで乾燥後、 减圧下に溶媒を留去し、 残澄にメ タノ一ルー塩酸 （5 m ] ) を加えた。 次いでジェチルエーテルを加え、 卜 リチュレー 卜することによつ て、 白色扮末の目的物 5. 81 g (82%) を得た。
NMR (CDC ] 3 ) 5 : 1. 43 ( 18 H, s ) 、 2. 9~3. 2 (2 H. m (200MHz ) ) 、 3. 6-3. 8 ( 1 H. m) 、 3. 8〜4. 0
( 1 H. m) 、 5. 20 ( 1 H. s ) 、 5. 46 Π H. s ) 、 7. 2〜了. 4 (2 H. m)
〔参考 62〕
2- (3. 5—ジー t ブチルー 4ーヒ ドロキシフ ニル） 一 3—ァク リ ロイ ルー ；！ . 3—チアゾリ ジンの台成
参考例 61で得られた 2— （ 3. 5—ジー t e r t —ブチルー 4ーヒ 卜ロキシ フ エニル） 一 1. 3— アゾリ ジン '塩酸塩 （ 1. 65 g) のテ トラヒ ドロフラ ン （20m l ) ¾濁液に ト リエチルァミ ン （ 1. 52 g) を加えた後、 0てでさ らに了ゥ ')ル眩クロライ ド （0. 63 g) を加え、 同温度て 3時間撹拌した。 反 応後、 氷一水にあけクロ口ホルムで目的物を抽出した。 有機層を 1 N—塩酸、 飽 和 «酸水素ナ トリウム水溶液、 飽和食塩水の I で洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥ ムで乾燥し、 次いで減圧下に溶媒を留去した。 残澄をシリカゲルカラムクロマト グラフ ィー （展開溶媒、 クロ口ホルム ： メタノール = 98 ： 2) で精製して、 無 色結晶の目的物 0. 93 g (54 %) を得た。 融点 1 4 7〜； I 4 9て
NMR (C D C 1 a ) 5 : 1. 4 0 ( 1 8 H. s ) 、 3. 0~3. 2 (2 H. m (2 00MH z ) ) 、 3. 8〜4. 0 ( 1 H. m) 、 4. 2〜4. δ
( 1 H, m 、 5. 2 0 ( 1 H. b r s ) 、 5. 5〜
5. 8 ( 1 H. m) 、 5. 9-6. 6 (3 H. m) 、
6. 98 (2 H. b r s )
〔実施例 69〕
2 - ( 3. 5 ノー t e t ーブチルー 4ー ヒ 卜ロキシフ ユニル、 - 3 〔3 一 [Ν'— メチルー N— [2 - ( 3, 4—メチレンジォキシフ エ ノキシ ) ェチル〕 ァミ ノ〕 プロピオニル Ί — 1 , 3—チアゾリ ジンの台成
参考例 62で得られた 2— ( 3, 5—ジー t e r t —プチルー 4ーヒ ドロキシ フエニル） 一 3—ァク リ ロイルー 1. 3—チアゾリ ジン （0. 35 g) のクロ口 ホルム （5m 】 ） 溶液に N—メチルー 2— （3, 4—メチレンジォキシフ エ ノキ シ） ェチルァ ミ ン （ 0. 20 g) を加え、 3時間加熱還流した。 反応 ¾、 減圧下 に溶媒を留去し、 ¾渣をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィ― (展開溶 、 ク口 口ホルム —'し = 98 ： 2 ) で精製して、 無色油状物の目的物 0. 1 7 6 po を た「
\ M R ( C D C 1 3 ) δ 1. 1 ( 1 8 H. s j , 2. 1 4 ( 3 H. s J , 2 ( 2 0 0 MH z ) . 2〜2. 7 (4 H. m 、 2. 7〜2. 9 ( 2 H.
m) 、 2. 9-3. 2 C 2 H. m) , 3. 8〜4. 1 ( 3 H. m) 、 . 2〜- 1. -! ( 1 H. m； 、 5. 1 ~5. 3 ( 1 II. m ; 、 5. 8 9 ( 2 H. sノ 、 6. 02 (】 H . b r s 、 6. 2〜 7. 】 （ 5 H . m J
：実施^ 7 0 j 4- > - 2 - ( 3. 5—ジー t e r t—ブチル一 4ーヒ ドロキンフエニル） 一 3— 〔 3一 〔N—メチルー N— 〔2— (3. 4—メチレンジォキシフエノキシ） ェチル〕 アミ ノ〕 プロビル〕 一 1. 3—チアゾリジン一 4一オンの製造
実施例 26— Aまたは 26— Bで得られた化台物 4 0 Om gを、 光学異性体分 離カラム （C h i r a 】 c e l 〇D 2 c m0 x 25 c m) を用い、 移動相 （n - へキサン ： イソブロパノール = 80 ： 20) 、 流速 1 6 m 1 Zm i n . 、 観測波 長 280 n mの条件下で数十回に分けて高速液体カラムクロマ卜グラフィ一に付 し、 目的物を 1 8 O m g得た。 その塩酸塩の旋光度を下記に示す。
ia) = + 36. 1 (E t OH, C = 0. 3 3 2 )
〔実施例 7 1〕
(一、 一？一 （3. 5—ジー t e r t —ブチルー 4ーヒ ドロキシフェニル） 一 3— I 3 - —メチルー N— ( 2 - ( 3. 4—メチレンジォキシフユ ノキン） ェチル] 丁ミ ノ〕 プロビル〕 一 1. 3 -チアゾリ ジン一 4一オンの製造
実施例 26— Aまたは 26— Bで得られた化台物 4 0 Om gを、 実施例 70と 同様の条件下で数十回に分けて高速液体カラムクロマトグラフィーに付し、 目的 物を 1 7 O m g得た。 その塩酸塩の旋光度を下記に示す。
[a] = - 3 6. 72 (E t OH. C = 0. 6 1 0 )
〔実施例 72 )
2, _5—トランス一 2— ( 3. 5—ジー t e r t—プチルー 4ーヒ ドロキシフエ ニル、 - 3 - 「 3一 「 ー チルー N— 〔2一—（ 3. .'1—メチレンシォキシフニ 一/キン . 二チル； 丁 ミ ノ〕 プロビル、' 一 _5—ノチルー i . _3—チアゾ リ ジ ン— -1 一ォ：. の¾造
実施例 4 1一 Λまたは 4 1一 Bで得られた化台物 5 0 Om gを、 リカゲル力 ラム （YMC - P a c k S I L S H- 04 3 - 5. 2 c m0 >: 2 5 c m) を用 、 移動相 （クロ口ホルム ： イ ソプロパ ノール = 9 7 ： 3 , 、 流速 1 2 m 1 / m i π. 、 11測波長 2 8 () π mの条件下て数十回に分けて高速液体カラム ロマ グラフ ' 一に付し、 目的物を 1 5 Om g得た 立体化学は、 λΐ. R. J o h n s o nらレっ文献 （ J . O r g. C h e m. . 1 98 3. 4 8. 9 ) 1 H - N MRデータから推測したものである。
NMR (CDC 13 ) (5 : 1. 1 ( 18 H s) 、 1. 5- 1. 9 (2H. m (27 OMH z) ) 、 1. 58 (3H, d. J =6. 9Hz) 、 2. 2
3 (3H. s ) 、 2. 3-2. 5 (2H. m) 、 2. 69 (2H, t . J =5. 6 H z ) 、 2. 7-2. 9 ( 1 H. m) 、 3. 5 - 3. 7 ( 1 H. m) 、 3. 9
4 (2 H. t , J =5. 6H z) 、 4. 02 ( 1 H. d q. J = 1. 7. 6. 9H z ) 、 5. 28 ( 1 H. s ) 、 5. 57 ( 1 H. d. J = 1. 7 H z 、 5. 90 (2 H. s ) 、 6. 2 - 6. 8 (3 H, m) 、 7
05 (2 H. s )
〔実施例 73〕
2. 5一シス一 2一 (3 0一 t e tーブチルー 4ーヒ ドロキンフエ二 ル） - 3 - 〔3— 〔N—メチルー \：一 〔2— (3. 4ーメチレンジォキシフエノ キン） ェチル〕 ァミ ノ〕 プロビル〕 一 5—メチルー 1. 3一チアゾリ ジン一 4一 ォンの製造
実施例 41一 Aまたは 41一 Bで得られた化台物 50 Omgを、 実施例 72と 同様の条件下で数十回に分けて高速液体カラムクロマトグラフィ一に付し、 目的 物を 1 4 Om g た。 立体化学は、 M. R. J o h n s o nらの文献で （ J . 0 r g. C h e m. . 1 983. 48. 494) の ' H— N M R 夕から推測し たものである「
ヽ' M R ( CDC 13 ) δ 1. 43 ( 18 H. s ) 1. 2-2. 0 (2H. m (270MHz ) ) 、 1. 65 ( 3 H. d J = 6. 9H z .' 、 2. 2
0 (3 H. m) 、 2. 2 2. 5 ( 2 H. m) 、 2. 67 ( 2 H. i . J = 5 6 H 2 j , 2. 7-3. 0
( 1 H. mj 、 3. 4 - 3. 8 ( ] ト1. m； 、 3. 9 2 (2H. t . .1 = 5. 6H z) . 4. 02 (1 H. q. J = 6. 9H zリ 、 5. 30 ( 1 H. s ) 、 5. 55 (1 H, s) 、 5. 91 (2H. s) 、 6. 2 - 6. 8 (3H. m) 、 7. 12 (2H. s)
〔実施例 74〕
(+ ) -2. 5一シス一 2— 〔3. 5—ジー t e r t—ブチル - 4一ヒ ドロキ シフユニル） 一 3一 (3 - N—メチルー N— 〔2— (3, 4—メチレンジォキ シフエノキシ） ェチル〕 ァミ ノ〕 プロピル〕 一 5—メチルー 1 , 3—チアゾリジ ンー 4一オンの^ ¾
実施例 73で得られた化台物を実施例 70と同様の条件下で数十回に分けて高 速液体カラムクロマトグラフィーに付し、 目的物を得た。 その旋光度を下記に示 す。
ία) , = + 27. 59 (CHC 1 3 , C= 1, 000)
〔実施例 75〕
(-) - 2, 5 ^スー— 2— 〔3, 5—ジー t e r t -ブチルー 4ーヒ ドロキ シフエニル） 一3— _ ί3- ( ーメチルー N— 〔2— (3. 4ーメチレンジォキ ンフエノキン） ェチノヒ〕 ミ ノ〕 _プロピル〕 一 5 -メチル一 1 , 3—チアゾリジ ン一 4一オンの _台¾
実施例 73で得られた化台物を実施例 70と同様の条件下で数十回に分けて高 速液体カラムクロマトグラフィーに付し、 目的物を得た。 その旋光度を下記に示 す。
ί σ ] ,· =- 28. 39 (CH C . C= 1. 000)
以下に ¾験例を挙け、 一般式 （ I ) で示される本発明化台物が脂質過酸化阻害 作 ¾、 血管弛緩作用およひ'カルシウムオーバーロー ド阻害作用の 3つの作用を有 す Oこと 不 3 C
【試験例 1】
i n V i ΐ r o脂質過酸化阻害作用
¾ ^方法 A
H a v e 1 らの方さ (H a v e 1 R J e t a l . 19 δ δ. J . C M n 1 n \· e s t . 34. 1 345 ) に従って調製したゥサギ L D Lに検体を加 えた後、 更に S o y b e a n 1 i pox i ge n a s e Typ e-l S (S LO) 溶液を最終濃度が 40 u g/m 1となるよう加え、 C02 インキュベータ 一中 （37て） にて約 24時間保温することにより酸化を行った。 酸化 LDL溶 液をゲル濂過 HPLC法により分離した後、 LDL分画の蛍光強度を E X ： 36 0 nm · Em： 430 nmにて測定した。 測定桔果はコントロールに対する％で 示した。 其の結果を表 42に示す。
表 42
化合物 （実施例番号） コ ン ト o—ルに対する％
5 x 1 0 -6M 5 x 1 0 -7M な し （コ ン ト 口 ル） 100 1 00 化合物 (9) 5.9 13.5
化合物 (12) 6.4 16.8
化合物 (1 7) 3.9 16.4
化合物 (20) 0.6 8.7
化合物 （41) 6.2 18.3
化合物 (57) 11.3 22.8
化合物 (70) 5.1 15.2
化台物 （71) 2.8 12.7
ジルチアセム 1 10.7 1 09.1 試 ^方法 B
H a V e 1らの方法 （H a V e 1 R J e ΐ a l. 1955. J. C l i n I nv e s t. 34. 1345 ) に従って調製したゥサギ L D Lに検体を加 えた ¾、 更に CuS〇 1 Mを加え、 37てにて約 24時間振とうすることに より酸化を行つ ： 生成した丁 BARS 、 茧光測定を利用した八木法 (Ya g i K： 1976. B i o c h em Me d, 15. 212) により測定した。 測定結果 、 ニントロールに対する％で示した。 その結果を表 43に示す。 96/19210 表 43
化合物 （実施例番号） コ ン ト ロールに対する％
1 X 1 0 -'Μ なし （コ ン ト ロール） 1 0 0
化合物 (9) 26.4
化合物 (1 2) 25.9
化合物 （1 7) 21.0
化合物 (2 0) 21.3
化合物 (4 1) 26.3
化合物 (57) 23.0
化合物 (7 0) 21.1
化合物 (7 1 ) 23.8
化合物 (4 6) 20.4
化合物 (4 9) 15.7
化合物 (34) 20.5
化合物 （5 5) 20.0
化合物 (5 1) 16.6
ジルチアゼム 96.9
【試験例 2】
i n v i t r o血管弛緩作用
試験方さ
体重 350~550 gの雄性 S p r a g u e— D aw l e yラッ 卜 （C r j ) から胸部大動脈を摘出し、 血管の脂肪及び結合組織を取り除いた後、 ΐϊ2~3τη mのリ ングに切り、 標本を作成した。 標本は、 95%〇： - 5%C02 混台ガス で通気し、 K r e b s— H e n s e l e i t液 （K一 H液： pH7. 4、 37て） 10m lを満たした 0 r g a n b a t h中に懸垂し、 その張力を FDピックアツ ブ （TB— 61 1 T. 日本光電） を用いて等尺性に記録した。 2 gの初期張力を かけ 30分間安定させた後 （ 15分ごとに K一 H液を交換） に実験を開始した c 最初に、 30mMK' で標本を収縮させ 20分間収縮を維持した後、 標本を K一 H液で洗净した。 その 60分後 （20分ごとに K一 H液を交換） に再び上記と同 様に標本を収縮させ、 収縮が安定した後、 検体もしくはジルチアゼムをそれぞれ 効比 3で累積的に加え、 濃度作用曲線を得た c
3 OmMK- による収縮を 100%とし、 その収縮を 50 %弛緩させたときの それそれの薬物濃度を I C 50値として表した： その結果を表 44に示す。
表 44 化合物 （実施例番号） 血管弛緩作用
I C50値 M) 化合物 (26) 0.037 化合物 （1) 0.17
化合物 (8) 0.17
化合物 (9) 0.028 化合物 (1 1) 0.021 化合物 (12) 0.063 化合物 (17) 0.028 化合物 （19) 0.1 1
化合物 （41) 0.056 化合物 (72) 0.098 化合物 (73) 0.049 化合物 (70) 0.30
化合物 （71) 0.027 化合物 (55) 0.021 化合物 (49) 0.023 化合物 (74) 0.141 化合物 (75) 0.022 ジルチアゼム 0.1 1
【試験例 3】
i n V i ΐ r o力 _ル ムす一'丄一口一ド阻害作用
試験方法 A
体重 300〜500 gの雄性 S p r a gu e— Daw l e yラッ 卜の心室筋. り 酵素港流法にて調製した r o d s h a p eの正常心筋細胞に、 検体もしく はジルチアゼムを 30分間処理した後、 v e r a t r i n e (100 g/m 1 ) を添加し、 5分後の細胞形態を観察することにより細胞の生存率を求め、 薬効を 評価した。 その結果を表 45に示す。
表 45 化合物 （実施例番号） 細胞の生存率 化合物 （2 6)
化合物 （8) - 化合物 （9)
化合物 （1 2)
化合物 （20)
ジルチアゼム
+ + 0 ·7Μでほぼ完全に生存したいた c
0 ·6Μでほぼ完全に生存したいた c
0 ·6Μでほぼ完全に死滅した。
試験方法 Β
試験方 SAと同様な操作で、 v e r a t r i n e ( 1 00 /m 1 ) の代わ りに v e r a t r i d i n e ( 50 ^ g/ 1 ) を用いて薬効を評価した。 その 結果を表 4 6に示す。
6/19210
46
化合物 （実施例番号） 細胞がほほ'％全に生存 していた濃度 (wM) 化合物 （17) 0. 32 化合物 (34) 0. 32 化合物 〔70) 0. 32 化合物 （71) 0. 32 化合物 (72) 0. 32 化合物 (73) 0. 32 化合物 (74) 0. 32 化合物 （了 5) 0. 32 ジルチアゼ厶 *
1 Mでほほ'死滅した ( 表 47~54に実施例化合物の一 S表を示した c
卜
H (I S
Figure imgf000101_0001
CO O H CO C CO CO CO CO CO CO CO O O CO O CO
〇
f¾
1 w 〇
ク ^ H
― ° 〇
〇
a> P P
i υ〇 H PQ PQ PQ PQ PQ PQ PQ
〇
〇 H
Figure imgf000101_0002
〇
〇W 3
〇
〇
〇 H O H
〇 H
Figure imgf000102_0001
w。 96/1
Figure imgf000103_0001
HO p
19210
Figure imgf000104_0001
実施例 R 1 R 2 R 3 R 4 R 5 n - R6R? 化合物
41 OH B u 'B u H Me
42 OH lB u !B u H H
OH lBu H H H
44 OH B u B u H u- v\ /
3
45 OH ¾Bu !B u H -^) - OMe 3
、H N'
6
46 OH ノ Bu 'B u H OEt 3
47 OH 'B u lB u H OiPr 3 4S OH :B u Έ u H OH
49 OH 'Bu ;Bu H
Figure imgf000104_0002
51 OH 'B u 'Bu H NMe: -εοΐ-
-ο、
Η a, η 9. ΗΟ 95
Figure imgf000105_0001
WO Η η9ι n9l HQ
S ^ Η π 9 ι Η ι HQ eg
3»
Η η a, ひ3, HO SS
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丄 、'一 u ^
ΐ H l¾¾
【a
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T S拏.e9Z0/S6df/IOd 0 61/96 ΟΛλ §S/S6fcvx3d
Figure imgf000106_0001
s I
Figure imgf000107_0001
96/19210 表 54
Figure imgf000108_0001
6R,
実施例 R 1 R2 R3 R 4 R 5 n " R6R7 化合物
70 OH ;B u lBu H H 3
71 OH •■B u lBu H H 3
72 OH 'B u 'Bu H Me 3 〃 ίθ OH 'B u :B u H Me 0
74 OH 'B u lBu H Me 3
75 OH 'Bu 'Bu H Me 3 〃
,
【試験例 4】
i n \· i ΐ r o血管弛 ^作用 八 C a C 1 に対する作用
摘出ラッ ： 大動脈標本を通常の栄養液中で 30分以上安定させて 6 Om.M K C こよる を得た ¾、 通常の栄銎液で標本を弛緩させた。 20分&、 60m M K-ノ C a 2·フ ' 一栄 液 （E GT A 0. 1 mM含有） 中に 20分間放置 ¾、 さらに、 E GTAを含まない 6 OmM Κ ' C a 2·フリー栄養液甲にて 2 0分間放置後、 C a C l 2 (0. 01 - 1 OmM; を累積 に適用し、 濃度反 it' 曲線得た- 標本を通常の栄養 ¾で洗'净し 20分間放置 ¾、 披験薬を含む通常の栄 養液て実施例 71の化合物 200分間、 ジルチアゼムは 20分間処置した後、 枝験薬を含む 60mM K-ZC a2*フ '' '一栄養液 （EGTA0. 1 mM含有） ÷に 2◦分 、 被験薬を含み E GT Aを含まない 6 Om.M K'ZC a：-フリ― 栄養液中にて 20分間放置後 （台計の前処理時間 ：実施例 7 1の化合物- 24 0 分間、 ジルチアセム = 60分間） 、 再び濃度反応曲線を得た。 反応は、 1 0mM の C a C 12による収縮 1 00%として収縮率に変換した。 その結果を図 1に示 す。 図 1においてデータは 5例の平均値 ±標準誤差で示し 。 図 1によれば、 本 発明化台物はジルチアゼムよりもはるかに少量で C a C 12収縮に対する優れた 抑制作用を示すことが明らかである。 。
【試験例 5】
i n V i t r o抗スパズム作用
摘出ィヌ冠動脈標本の 3. 4—ジアミノピ ジン （レ:下、 3 , 4 - D A P t す） 誘発周期性収縮に^する作用
1 5分毎に 0 r g a n b a t h内の通常の栄養液を交換 、 摘出ィヌ冠動脈 標太の張力が 2 gて安定したところて、 30m.\l K-栄養液に交換 標本を 収縮させた。 再び、 o r ga n b a t h内の通常の栄養液で交換して標本を弛 锾させ、 20分毎に通常の栄養液を交換しながら 1時間ほど安定させた後、 3, 4 DA P 1 OmM) を添加し周期性収縮を発生させ . c 周期性収縮の出現か 安定したところで実施例 7 1の化合物またはジルチアゼムを効比 3で累積的に 0 r g a n b a t h内に添加した： 完全に 3. 4— D A P誘発周期性収縮の振幅 を抑制する薬物濃度を E 1 i m i n a t i o n Do s eとした： その詰果を図 2に示-: 1112によれ 、 本発明化台物はジルチアセ厶よりも低い濃度て周期性 収縮を抑制することが明らかである c
【試験例 6】
^血管 ¾に ^する作用
血流に ^する作用
雄性ビ一グル犬 （9 1 0 k g ) を s o d i u rr, p e n i o b a r b i t a I ( 3 5 m g . 'k 静脈內投与:こて麻酔 ¾ ¾管 r:二 を挿入 、 .' エ^ 吸器 （H a r v a r d mo d e : 6 0 ； を ¾いて '、ェ呼吸 （s分 1 6— 1 8叵、 2 2 nH Zk g ) を行っ ： 大腿動^に挿入 た動 ニニ より三 ランスデニ ':ョ¾：光電、 T P— 2 0 0 T L ' を'/「して 一を間欠 に ¾ 定し、 その脈波より心拍数を計測した （曰本光電、 A T - 6 1 0 G ) c 麻酔維持 用の s o d i um p e n t o b a r b i t a l (3— 5mg/k g/h r) は、 前肢静脈力ニューレより持統的に投与した。 左大腿動脈よりマイクロチップカテ 一テル （M i 1 】 e r、 S PC— 350) を左心室内に挿入し、 左心室内圧を測 定した。 また、 微分アンプ （曰本光 ¾、 EQ-601 G) を用いて左心室内圧波 形を微分し、 LVd pZd tを求めた c 左第四肋間を開胸し横隔膜神 を切断後、 心 S膜を切開して胸部に固定し心臓を κ出させた。 左冠動脈回旋枝起始部から数 ：0：を約1 cm剥離し、 血液量測定用ブローフを装着し、 電磁血流計 （曰本光電、 M F \' - 2 100 ) にて冠血流量を測定した。 冠血流量と平均血圧を演算アンプ (曰本光鼋、 E 0- 601 G) を用いて処理し、 冠血管抵抗を算出し ： 血液力 ス （p02 p C 02) および血液 p Hを必要に じて測定し （R a d i om e t e r A B L - 520 ) 、 生理学的 i5囲内にあることを確認し ： 実験中 、 保 温マッ トおよび照明を用いて動物の体温下降を防いだ。
術後約 60分の回復期間の後、 実施例 71の化合物 （10— 300 gZk g) およびジルチアゼム （10— 300 w g/k g) を順次 j肢静脈に挿入したカニュ ーレょり静脈内投与し、 全てのパラメーターが投与前値に復したところで次の薬 物を投与した
実施例 T 1の化合物は、 DMS Oに溶解後、 塩 Kで酸性にした注射用蒸留水で 希釈して柔液を調製した （1 %DMSO 1 0"3M HC P H ^ δ ) c
ジル 七ム （ S i gma社製） は、 生理食塩水に溶解した c
桂果は全て 4例の 均碴土標準誤差で表示し その ¾果を S3に示 Tc El 3 にお（ て、 .\18 ?は血三、 HR 心拍 、 C B Fは冠動脈血流量、 CVRは冠動 脈皿菅 ί丘^、 ma x. L \- d P / d t 左心室内圧の最大 ち上 り 3度を意味 する： 3から、 本癸明化台物は優れ 皿流增加作用を示すことか かる c 【試験例 7】
心藏血管 ¾に^する作用
ラ ... 心 ¾の¾動脈閉塞一再? 1流^における心室性 g脈 兰の抑制作用
¾ΐ≥スフラグ 一 '；一系ラツ - ( 450 600 g) をペン ト '、 ヒ ル莳 酔後、 人工呼吸下に開胸し、 左冠動脈前下行枝を絹糸で 5分間結紮し、 ついで閉 塞を解き再 ¾流して 10分間観察した。 標準四肢第 II誘導心電図を記録し、 心室 性不整脈の発生を調べた。 薬物は、 冠動脈閉塞 10分前に実施例 26の化合物の 0. 5mg/k g. 1 mg/k g, 3 m g Z k g、 またはジルチアゼ厶の 1 m g /k g. 3mg/k gを水溶液として大腿静脈内に留置したカテーテルを介して 投与した。 その結果を図 4に示す。 図 4において各グラフの下のカツコ内の数字 は例数を示す。 図 4から明らかなように、 本発明化合物はジルチアゼムよりもは るかに優れた不整脈発生抑制作用を示す s
[実施例 76」
2 - (3. 5—ジー t e r t—ブチルー 4ーヒ ドロキシフニニル） 一 3 - [3 - 「N— チルー N— [3— ( 2—べンズイ ミ ダゾリル） ブコピル] 了ミ ノ] プ 口ビル' 一 1 ゾリ ジン一 4一オンの合成
実施例 26— Aと同様にして、 N—メチルー N— [2 - (3, 4—メチレンジ ォキシフニノキン） ェチル] ァミ ンの代わりに λ:—メチルー N— [3— (2—べ ンズイミダゾリル） プロピル] アミ ンを用いて、 目的物を得た。
NMR (CDC 1 ) δ 1. 40 ( 18 H. s) 、 1. 4〜： L. 8 (2 Η, (20 ΟΜΗ ζ ) m) 、 1. 8〜2. 2 (2H. m) 、 2. 22 (3
H. sノ' 、 2. 3〜2. 7 (4 H. m) 、 2. 7〜 3. 2 (3 H. m) 、 3. 5〜4. 3 (4 H. m) 、 δ. 57 ( 1 H. s； , ：/ 07 (2 Η. s , 7. ；!〜 7. 4 (2 Η. m) 、 7. 24 ( 1 Κ. s) 、 7. 4〜7. 7 ( 2 Η. m)
-実施例 77〜78〕
実施例 26— B と同様にして、 拒当するフ cム体を用いて、 表 55に示す化 台物を得た。
Figure imgf000112_0001
¾ 5 1. 3 チアゾリ ジン— 4—オン （0. 19 g) の DMF (5m 1 ) 溶液に ft酸 カリウム （0. 44 g) とヨウ化ナ ト リウム （0. 79 g) を加え、 60。Cにて 3日間 ίΙ拌した。 放冷後、 氷水にあけ、 目的物を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液 を水、 続いて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リウムで乾燥し減圧下に溶媒を 留去した。 残 Sをシリカゲルカラムクラマトグラフノー （展開溶媒、 クロ口ホル ム ： メタノール =98 : 2) で精製し、 褐色油状物の目的物 （0. 32 g. 収率 ： 59%) を得た c
\MR (C D C 13 ) 0 1. 43 ( 18 H. sへ 1. 5〜2. 0 (4H.
(20 OMH z ) m 2. 06 (3H. s 2. ；!〜 2. 4 (4
H. 、 2. 6 3. 0 ( 1 H, 、 3. 31 (2 Η. ： . J = 7. 1 H z 、 3. 4-3. 7 ^ 1 H. mj , 3. 53 (2 H. s , 、 3. 64及 び 3. 79 (2 H. AB q. J = 16 H z 、 4. 36 (2 H, s j 、 5. 32 ( 1 H. s 5. 5 6 ( 1 H. sリ 、 丁. 07 (2 H. s )
：実施例 80〜84]
実施例 79と同様にして. 相当するクロル体を いて表 56に示す化台物を得
oミ /96AVxd O，
Figure imgf000114_0001
[参考例 63コ
2- (3. 5 — t e t 一—プチルー 4ーヒ ドロキシフニニル、 一 3— [3 一 「Ν·—メチルー (2, 3—エポキシプロピル ァミ ノ] プロピル—' 一 ] . 3—チアゾリ ンンー 4一オンの合成
参考例 33で得られた 2— (3. 5—シー t e r t—ブチル— 4ーヒ ドロキシ フエニル） 一 3— [ 3— （ X—メチルァミ ノ） プロピル:' 一 1. 3—チアゾリジ ンー 4一オン （0. 90 g) とェピブ口モヒ ドリ ン （0. 36 g) のアセ トン (5m l ) 溶液に室温下炭酸力リウム （0. 66 g.:' を加え、 同温て 1 5時間撹 拌した c
反応^台物を氷水 （50m l ) にあけ、 酢酸ェチルで抽出した： 抽出液を飽和 食塩7 Kで洗净¾、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し減.！ Ξ に 媒を留去した： 残渣を ンリカゲルカラムクロマ卜グラフ メ 一 （展開溶媒、 ク cコホルム ： メ タ '' 一ル = 98 : 2 ' で精製し、 黄色油状物の目旳物 （0. 53 £、 収率 ： 51 % '' を得た。 NMR (CDC 1 3 ) 0 ； 1. 43 ( 18H. s ) 、 1. 2〜 1. 9 (2H.
(200MH z ) m) 、 2. 20 (3 H. s ) 、 2. 1〜2. 5 (4
H. mj 、 2. 5〜3. 2 (4 H. mj . 3. 4〜 3. 7 ( 1 H, mj , 3. 66及び S. 79 ( 2 H. A B q . J = 16 H z 、 5. 28 ( 1 H . b r s ) 、 5. 60 ( 1 H. s ; , 7. 09 ( 2 H. s )
：実施例 85；
2 - ' . 5 -■> - t e r t ーフ ー _] ー ヒ a
\ - N - +、 ―
「2ー ヒ ドロキン一 3 < 一 土 ニニ / キ
ミ ノ— ブコピル 一 】 . 一 J一 ンの台 参考例 6 3で得られた、 2— （ 3. 5— ノー t e r —プチ'レー 4一 こ コ レ フ ニニ儿 ） 一 3— [3 - メ チ /レ一 \— ： 2. ； i 一二ポキ ン フ ニ ピ ， ミ ノ ： コピル： - 1. 3一チア', ン 一 4一— ン ！.0. 50 g C二タ ノ — ( 1 0m l ：: ；容液に室温下、 2— -ンチ才フ ニ ノ ール 0. 64 ' を え、 室 itて 1 5時間攬捽し ： ^会^を氷^ 5 c'o水 ¾ 一 - " 二水^
— 112— 液 (100m l ) にあけ、 ジェチルエーテルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水て 洗浄後、 ^水硫酸ナ 卜 リウムで乾燥し減圧下に溶媒を留去し 。 残 Sをシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒、 クロ口ホルム ： メタノ一ル= 98 ： 2) で し、 無色油状物の目的物 （0. 64 g、 収率 ： 97%) を得た：
NMR (CDC 13 ) δ 1. 0〜： L. 8 (2 H. m) 、 1. 43 (18H.
(20 OMH z ) s) 、 2. 10 (3 H. s) 、 2. ：!〜 2. 6 (4
H. m 、 2. 6〜3. 2 ( 3 H. m) 、 3. 3〜 3. 9 (3H. m) 、 3. 66及び 3. 79 (2H. AB q. J = 16H z j . 3. 89 (3 H. s) 、 5. 31 ( 1 H, s ; . 5. 53 ( 1 H, s ) , 6.
7〜丁. 0 (2H. m; . 7. 06 (2H. s) 、 7. 1〜7. 5 (2H. m)
以下に実施例 76〜実施例 85の化合物の名称を記載した。
実施例 76
2— （3. 5—ジー t e r t—ブチルー 4 -ヒ ドロキシフエニル） 一 3—
[3— [X—メチル一 [3 - ( 2—べンズイ ミ グゾリル） プロピル] 7：、 厂- プロビル： 一 1. 3—チアゾリ ジン一 4一オン
実施例 77
2— (3, 5ージ— t e r t—ブチルー 4—ヒ ドロキンフニニル） 一 3— ； 3 - :\ー チルー X— ：2 - ( 4ーヒ ドロキンフ：二ん） 二チル： 了ミ ノ： 了：：ピ ノ - 1. 3一チアゾリ ジン一 4一オン
2 - ( 3. 5ージ - t e r t—ブチル一 4ーヒ 卜ロキシフエニル ' 一 3— [3 - ： X—メチルー X— ： 2 - (2. 3— ·ノ ヒ トロー 2. 2—ジメチルベン フラン一了一ィル） ォキシェチル] ァミ ノ： ブロピル： 一 1 , 3—チアゾリ ジ 一 4一オン
実施例 79
ゥ 一 （ 3. 5—ジー t e r ί —プチルー 4—ヒ ドロキンフエニル） - 3 - [ 3一 [ N—メチルー N— [3 - ( 4一ォキソ一 1 , 3—チアゾリ ジン— 3—ィ ル） プロ ビル] ァ ミ ノ ] プロピル」 - 1 , 3—チアゾリ ジン一 4一オン
実施例 80
2一 （3. 5—ジー t e r t—プチルー 4ー ヒ ドロキシフュニル） 一 3一
[3— [N:—メチルー N— [3— （2—メ 卜キシフエ二ルチオ） プロ ピル] ア ミ ノ ] プロ ピル〕 一 1. 3—チアゾリ ジン一 4一オン
実施例 8 1
2— ( 3. 5—ジー t e r 1 —ブチルー 4ー ヒ ドロキンフ ユニル 一 3—
[3— [ ーメチル一 ー [ (3. 4ーメチレンジォキシフエニル） 丁 ミ ノ カル ホニルメチル] ァ ミ ノ ] プロ ピル： 一 1. 3—チアゾリ ジン一 4一オン
実施例 8 2
2— ( 3. 5ージー t e r て 一フチノレー 4ー ヒ ドロキシフ ニ二ん ' 一 3—
[3— 「\ '一メチル一 N— [3 - (2. 4ージォキソー 1. 3—チアゾ リ ジン一 3—ィル） プロピル] 了 i ノ： プロ ピル 一 1 , 3—チアゾリ ジン一 4一オン 実施例 8 3
2 - ( 3. 5—ジー t e r て一ブチル一 4—ヒ ドロキシフヱニル ' 一 3—
[3一 [： \ '一メチルー X— [ (3. 4—メチレ ン ジォキシフエニルメチル） ア ミ ノ カルボニルメチル] ァ ミ ノ〕 ブコ ビルコ - 1. 3—チアゾリ ジン一 4—オン 実施例 8 4
2 - ( 3. 5— ジ一 t e r t—ブチル一 4 - ヒ トロキシフニニノ 一 3—
； 3 - : \ー チルー \ー 2 - δ - ( 3. 4ー メ チ ン ンォキン 一 二ニノ 一 1 Η—イ ミ ダゾールー 1一ィル： ェチル〕 ァ ミ ノ： ブコ ビル： 一 1. 3—チ ' ' リ ン ンー 4一オン
実施例 8 5
2一 （ 3. 5—シ— t e r i—フ 一 Jー ヒ ト ロキン フ ニ二ん ' 一 3一
： 3 - : \一メチ /レー X一 ：2ー ヒ ト ロキン一 3一 （ 2— トキンフ ニ二ルチオ フロ ピん： ァミ ノ： ブロピル： 一 1. 3一チアゾリ ジ ノー 4一オ
表 5 了に上 ί己実施例化台 の一 ϋ表を示した：
Figure imgf000118_0001
産業上の利用の可能性
上述のよう ,'こ、 本発明の化台物 、 脂質過酸化阻害作用、 血管弛緩作用、 カル シゥムォーハーロード阻害作用を併せ持つており、 虚血性疾患の予防 ·治療剤お よび降圧剤として使用することが可能である。

Claims

96/19210
請 求 の 15 囲
1. 一般式 （ I )
本 *
R. A CK2} n' NR6R7
Figure imgf000120_0001
( I )
(式中、 、 水素原子、 水酸基、 炭素数 1〜9のア ンルォキシ¾、炭 ¾¾1 〜 6の低級アルコキシ基を表し ：
R2、 R3 は、 同一もしくは異なっていてもよく、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン 原子、 炭素 ¾1〜6の低級アルキル基、 または炭 ¾&1〜6の低級アルコキシ基 を表し ：
R, は、 水素原子、 炭素数 1〜6の低級アルキル基を表し ：
Aは、 一般式 （ I I ) または一般式 ( I I I )
- 11S-
Figure imgf000121_0001
—
.
—；
.
Figure imgf000121_0002
を表し ；
二こて、 R5 、 水素原子、 置換基を有していて よい 1〜6の低^アル キル基、 置換基を有していてもよい炭 ¾ 1〜6の低 ¾アルケニル基、 置換基を 有していてもよぃ荧 1〜 6の低 ί5アルコキシ荃、 置換基を有していてもよい ァリール基、 置換基を有していてもよい複衆 55基を表し、 また、 R5 ，；、 結合し ている炭紫原子をスピロ原子として、 2以上の酸紫原子またはィォゥ原子を含む 5または 6員璟を形成していてもよく ：
Bは、 一般式 （ I V) 、 （V) 、 （V I ) 、 （V I 1 ) 、 （V I I Π 、 （ I X) 、 （X) 、 （X I ) 、 （X I 1 ) 、 （X I 1 1 ) 、 (X I V) , (XV) および (XV I ) からなるグループから:！択される基を示し ：
R6 、 R7 、 同一また 異なっていてもよ く、 水素原子、 置換基を有していて もよい炭¾ 1〜6の低 ifiアルキル基、 置換基を有していてもよい炭 数；！〜 6 の低級了ル ニル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有してい てもよい複¾¾基を表し、 ただし、 同時にメチル基てある二とはない ： または、 R6 、 R; は一緒になつて環を形成していてもよ く （その Si 置換基を 有していてもよい -、 置換基を有していてもよい箱合 Sであってもよい） ： nは、 2、 3、 4、 5または 6の g数を表す： ：' で表される化台物またはその可 能な立体異性体、 光学異性体また これらの医薬上許容し得る塩を有効成分とし て含有することを特徴とする虚血性疾患治療剤 c
2. 上 Ξ—般式 （ 1 で表される化合物またはその可能な立体異性体、 光学 異性体また これらの医 ¾上許 Sし得る塩を有効成分として含有することを特徴 とする虚血性心疾患治療剤。
3. ^心 E治療剤として用いる請求項 2記 Kの虚血性心疾患治療剤：
4. 高血； Ξ治療剤として ¾いる請求項 2記 の虚血性心疾患治療剤：
3. ^ g脈^-—て用いる請求項 2記 fiの虚皿性心疾患治療 ：
6. 5血管拡張剤こして用いる請求項 2記 の虚血性心疾患治療剤：
7. ό¾梗塞予防剤として ¾いる請求項 2記 ftの虚皿性心疾患治療剤： S. 二 ΪΞ— 式 （ 1 ' て表される 台牧ま はその可能な！:体異性^、 光字 異性体ま こ らの医 ¾上許 し潯る塩を有効成分として含有するこ -を特 とする ;£12 ^ 冒章害治療剤
9. 血性^ 菅 P童害が^梗塞てある請求項 S記載の 害治療
10. 脳循環改善剤として用いる請求 3 8記戴の虚血性脳血管陣害治療剤 c
11. '保護剤として用いる請求項 8記載の虚血性^血管障害治療剤：
12. 2 - ( 3. 5 ジー t ーブチルー 4ーヒ ドロキシフユニル） 3— 〔3 \ーメチルー N— 2— (3, 4ーメチレンジォキシフ ニ ノキシ） 二チル〕 ァ ミ ノ： プロ ピル〕 1 , 3—チアゾリ ジン 4 オン、
(τ) 2— 3, 5 ジ t プチルー 4ーヒ ドロキシフエ二ル'' 3— 3— X— チルー 一 〔2— (3. 4ーメチレンジォキシフ ニ ノキン） ェチ ル〕 丁 ミ ノ〕 プロ ピル: 1. 3—チアゾリ ジン 4 オン、
(- ! 一 2— (3. 5 ジー t フチル 4ー ヒ ドロキシフエ二ル '' 3— 〔3 ーメチルー ：2 - (3, 4ーメチレンジォキシフ ニ ノキン） ェチ ル〕 ァ ミ ノ： フロ ピル〕 1, 3—チアゾリ シン 4 オン、
2— (3. 5 'ンー t —フチルー 4ー ヒ ドロキシフニニル ' 3— 3 [N -ェチルー： \' [ 2 - (3, ~ ーメチレ ンジォキシフユ ノキン.） ェチル： ァ ミ ノ： ブロピル： 1, 3 チアゾリ ジン 4 オン、
2— (3. 5 ジー t プチルー 4ーヒ ドロキンフユ二ル: 3— ί 4 - [X メチルー X— [ 2 - (3. 4ーメチレンジォキシフニ ノキシ） ェチル： ァ ミ ノ :' ブチル： 1. 3 チアゾリ ジン 4—オン、
2 - (3. 5— ジ _ブチル 4ーヒ ドロキシフユニル 1 3— 〔5— [Ν メ チルー \一 ： 2 - (3. 4ーメ チレンジォキシフニ ノキン） ェチル： 了 ミ ノ： ペンチル: 1. S チアゾリ ジン 4 オン、
2 - . 5 ン — ： ーフチルー 4ーヒ ト 口キシフニニル ' 3一 ： S一 ：ヽ ' ' - ヽ'一 -: 3 - (3. 4ーメチレンンォキンフ ニ ノキン フロ ピル: ア ミ ノ ： マコ ピノ - 1 , 3 チアゾリ ン ンー 4 オン、
0 ー ン フ:コ ピ/ 4— ヒ ドロ土 ンフ ニニル ' 3
N - 2 - ( 3. J レ ンシォキンフ ニ ノモ ン ' 二チん.
1. 3 マ 'ノ リ シ ン 4 オン、
. 3 ー シ— I ーフナ ノレー 4 ーヒ Γ1 ロキシフ ニ ' 一 ί 1
J , £ . 4 二 .' _ ,·
ン,ゝンン .' ヒべ 1 一 - 3—チアゾリ ジン一 4—オン、
2一 (3. 5ージー t一プチルー 4ー ヒ ドロキンフ ュニル） 一 3— 〔3— [N ーメチルー N— 〔2— (3. 4ーメチレンジォキンフエ ノキシ） ェチル〕 ァ ミ ノ： プロピル〕 一 5—メチル一 1. 3—チアゾリ ジン一 4一オン、
. 0一シス一 2— (3, 5—ジー t—プチルー 4ー ヒ ドロキンフエニル） 一 3一 〔3一 〔 ーメチルー - \ '一 〔2— (3, 4ーメチレンジォキンフ ニ ノキシ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 ブロピル： 一 5—メチルー 1, 3—チアゾリ ジン一 4一オン、 (― ) — 2. 5一シス一； 2— (3. 5—ンー 【 一ブチルー 4—ヒ ト ロキシフニ ニル） 一 3一 〔3一 〔\'ーメ チルー： \ '一 2 - ( 3. 4—メチレンジォキシフニ ノキシ） ェチル〕 ァ ミ ノ： プロ ピル〕 一 5—メチルー 1. 3—チアゾリ ン一 4一 オン、
(一 ' 一 ； 2. 5一シス一 ； 2— (3. 5—シー 1 ーフ'チルー —ヒ 卜ロキシフニ ニル、 一 3一 [3 - 〔X—メ チルー N:— [2 - (3. 4ーメチレンシォキシフニ ノキシ '； 二チル〕 ァ ミ ノ： ブコ ピル： 一 5—メチルー 1, 3—チアゾリ ンー 4一 才ン、
2. 5— トラ ンス一 2— （3. 5—ジー I ーフチルー 4ー ヒ ドロキシフニニル） 一 3一 〔3— 〔\ーメチルー X— 〔2— (3. 4ーメチレンジォキシフニ ノキシ） 二チル： ァ ミ ノ： プロ ビル： 一 5—メチルー 1. 3—チアゾリ ジン一 4一オン、
2 - (3. 5—ジ— t—フチル一 4— ヒ ドロキシフ ニニル） 一 3— ： 3 - 'N ー チルー - \ '― [ 4 - (3. 4—メチレンジォキンフ ニノキシ） フチル. ノ コ ピル 一 ： I . 3一 ァゾリ シ ン一 4一オン、
5— ·： 3. 5—シー tーブチルー 4ーヒ トロキシフ ニニル ' 一 1一 ： 3— ：ヽ 一 チ \一 [2 - (3. 4ー メ チ レ ン ンォキン フ ニ ノ キン ； ェチん： ア ミ フコ ピル： イ ミ ダゾール、
2一 3. 5ー ジ一 '' ーフチルー "！ 一 ： ト ロ ン フ ニ二ん ' — 3一 ： 3一 ： \ 一 ，' チ 一 \— [ 2 - ( 3. 4— チ レ ンォキ ン フ ニ ノ キン ） ニチ
—コ ビん - 1. 3一 " '' ' リ ジ ン一 4—チオン、
5 - (3. 5ー ン一 ： — "7チ 4一 ： . ロキ ン フ エニル 一 4—ニ 一 二'
190 - 一 〔3一 〔N メチルー N:— 〔2— (3. 4 メチレンジォキシフエノキン） ェ チル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 1. 2. 4 ト リ ァゾールー 3 オン、
N- 〔3一 〔N メチルー N— 〔2— (3. 4ーメチレンジォキシフエノキシ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 3, 5—ジー ΐ プチルー 4ーヒ ドロキンべンズ ァ ミ ド、
3一 （3. 5ージー tーブチルー 4ー ヒ ドロキシフ ェニル） 5— 〔3— [N ーメチルー N— [2 - (3. 4ーメチレンジォキシフ ユ ノキシ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロボキン： 1. 2, 4—ォ サジァブール、
2 - (3. 5—ジ tーフチルー 4ー ヒ ドロキシフニニル） 3— ：3— (X -メ チルー？ \ [2 - (3. 4ーメチレンジォキシフニ ノキシ） ェチル〕 ァ ミ ノ： プロ ピル:' 5— （ 2 ヒ ドロキンェチル） 1. 3 チアゾリ ンンー 4 オン、
2 - ( 3 , 5 ， tーブチルー 4ー ヒ ド Gキシフ ニニル ' 3 ：3— [N メチルー X— 〔2— (3. 4ー チレンジォキシフ ニ ノキシ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 ブロ ピル： 5—エ トキンカルホニルメチルー 1. 3 チアゾリ ジン 4—オン、
N- 〔3— 〔X メチルー N— 〔2— （3, 4 メ チレンンォキシフエノキシ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロピル： 3. 5—ジー tーブチルー 4ー ヒ ドロキンべンゼ ンスルホンァ ミ ド、
2— （ 3. 5 -ンー ： 一プチん 4 ヒ ドロキシフ ニニル 3— 3 - ίΝ —メ チルー \ー [2 - (3. 4ーメチレンジォキシフ ニ ノキン） 二チル： ァ ミ ノ〕 プコ ピル： 5— キン 1. 3 チアゾリ ジン 4. オン、
2― ' o . 5 チノ 4ー ヒ ドロキシフ ニ二ノレ '' — - - N ー メ '—ヽ ：2 - (3. 4ー チレ ン ジォキシフ ニ ノキン：） 二チル； 丁 ミ ノ： - コ ピ ： 5— イ ソ "コボ土ン ルホニル チルー 1. 3 チアゾ リ ジン 4 オン、
' n
o . 0 4一 二 π
メ チ \一 ； 2 - ： 3. 4 レ ノ ン キン フ ニ ノ キン ； 二チ 、 丁 ミ ノ ' プ ピ ： 5一 2 エ トキン ' 1. 3 - ア 'ノ シ ン 4ーォ
122- スピロ 〔2 - (3. 5 -シ —ブチル一 4—ヒ ドロキシフユ二ル、' 一 3— 〔3一 しヽ'ーメチルー - \一 12- (3. 4ーメ チレンジォキシフエノキシ） ェチ ル〕 ァ ミ ノ〕 ブロビル〕 一 1 , 3—チアゾリ ジン一 4一オン一 5. 2 ' 一 〔 1. 3〕 ジォキソラン〕 、
2 - ( 3. 5—ジー t一プチルー 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 3— 〔3— 〔 ーメチルー — 〔2— (3. 4ーメチレンジォキシフエ ノキン） ェチル〕 ァ ミ ノ： ブロピル:' - δ - X . 一ジメチルカルパモイルメチルー 1. 3一チアゾリ ジン 一 4一オン、
2— (3, 5—ジ— フチルー 4—ヒ ドロキンフ ニニル） 一 3— 〔3一 [ 1 - (4一ベン ジル） ピペリ ジル： プロピル:' 一 1, 3—チアゾリ ジン一 4一オン、 2- (3. 5—ジー ίーフチルー 4ー ヒ ドロキシフエニル） 一 3— [3 - [1 一 ί 4 - (3. 4— メチレンジォキシフ ニ ノキン :） ピペリ ジル： ： プロ ピル:' 一 1 , 3—チアゾリ ジン一 4—オン、
からなる化台物群のいずれかから選ばれる化台物またはその医薬上許 Sされる塩 を有効成分として含有することを特徴とする虚血性疾患治僚剤 c
13. 2- (3. 5—ジー t一プチルー 4—ヒ トロキシフエニル） 一 3— 3 一 〔 ——メチル一 X— 2— 3, 4—メチレンジォキンフエ ノキン） 二チル〕 ァ ミ ノ： フ πビル:' 一 1. 3—チアゾリ ジン一 4一オン、
(一 ' 一 2— 3. 5—シ一 t ーブチルー 4ー ヒ トロキンフユニル ' 一3— :3一 'ーメチルーヽ'一 ： 2 - (3. 4—メチレン ジォキシフニ ノキン ） ェ ん ミ ' . 了コ ピ - 1. 3—チアゾリ シ ン一 一オン、
- 一 2一 （ 3. 5—ジ一，. ーブチルー 4ーヒ トロキシフ ニニル ' 一 3一 3 - :x - チルー \一 ； 2 - (3. 4ーメチレ ζ ジォキシフニ ノキン） ニチ ん: ミ ： ブコ ピル、 一 1. 3— アゾリ ジ ン一 4一オン、
2一 、 3. 5ージー 1 ーフチルー 4ー ヒ トロキンフニニル ' - 3一 ' 3 - ' \ 一二チ ,' . - X - 2 - ' 3. 4一 チ レ ン ジォキンフニ ノキ ） ニチ 丁 ミ ノ . コ ピル、 一 1. 3—チアソ' リ シ ン一 4—オン、
2 - ： 3. 5— ン一 ： —フチルー 4ー ヒ 卜'口キン フ ニ二几 ' 一 3— :4一 ： .\ 一メチル一 N— [2 - (3. 4ーメチレンジォキシフユノキン） ェチル： ァ ミ ノ : ブチル） 一 1. 3—チアゾリ ジン一 4一オン、
2 - (3. 5ージ一 t—ブチルー 4ー ヒ ドロキシフ ュニル） 一 3— δ - (Ν ーメチルー \一 [2 - (3. 4ーメチレンジォキシフ ヱ ノキン） ェチル〕 ァ ミ ノ : ペンチル〕 一 1. 3一チアゾリ ジン一 4—オン、
2 - (3. 5ージー t一プチルー 4ー ヒ ドロキシフェニル） 一 3— 〔3— CX -メチル一 X— [3 - (3. 4ーメ チレンジォキシフエ ノキン） プロ ピル〕 ア ミ ノ〕 ブロ ピル〕 一 1. 3—チアゾリ ジン一 4一オン、
2 - (3. 5 —ジイ ソブロ ピル一 4ー ヒ ドロキシフ ユ二ル,, 一 3— ： 3— [X ーメチルー： \:一 [ 2 - (3, 4—メチレンジォキンフニ ノキン ェチル〕 ァ ミ ノ： プロピル:' 一 1 , 3—チアゾリ ジン一 4一オン、
2 - (3. δー ジー tーブチルー 4一 ヒ 卜ロキンフ ニ二ル.' 一 3一 ： 3 - [ 1 〔4 - （2. 3. 4一ト リ ノ 卜キシヘンジル） ピべラ シニル： ： プロ ビル〕 一 1. 3—チアゾリ ジン一 4—オン、
2- (3, 5 -ジ一 tーブチルー 4ー ヒ ドロキシフエニル） 一 3— 3 - [N ーメチルー： \ '一 [2 - (3. 4ーメチレンジォキシフユ ノキシリ ェチル： ァ ミ ノ： プロピル〕 一 5ーメチルー 1. 3—チアゾリ ジン一 4一オン、
1. 0 ス - 2 - (3. 5—シー t一プチルー 4ー ヒ ドロキシフュニル） 一
3 - 〔3 - ：\"一メチル一 X— ： 2 - (3. · —メチレンジォキシフ ニ ノキン 二チル： マミ ノ Tcピル： 一 5—メチルー 1. 3—チアゾリ ジン一"！一オン、
〇 ー ン ス一 一 3, ； Dー ン— t一 -ノ 7 "ノレ一 4一 二 ！ " コ ン ノ ニ
3— —メ チルー X— 〔2— (3. 4ーメチレ ンジォキンフニ ノキン マ ミ ノ： ブロ ピル： 一5一メ ル— 1. S一チアゾ リ ン一 4一 ォン、
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2一 （3, 5—ジー t一ブチル一 4 -ヒ ド αキシフエニル） 一 3— 〔3— [Ν ーメチルー Ν— 〔4一 （3. 4—メチレンジォキシフユノキン） プチル〕 ァ ミ ノ〕 プロビル〕 一 1. 3一チアゾリ ジン一 4一オン、
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2一 （3， 5—ジー t一プチん一 4ーヒ ド Dキシフユニル） 一 3一 ： 3一 〔 ーメチルー N— [ 2 - ( 3. 4ーメチレンジォキシフ ユ ノキン； ェチル〕 ァ ミ ノ： プロピル: 一 1. 3一チマ '/リ ジン一 4ーチオン、
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N- · 3 - 〔\·—メチルー： \—- [2 - (3. 4ーメチレンジォキシフ ニ ノキシ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 ブロピル:' - 3. 5—ジー tーブチルー 4ーヒ ドロキシベンズ ァ ミ ド、
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2— （3. 5—ジ— t一プチルー 4ーヒ ドロキシフ ユ二ル:' 一 3— [3 - (N 一メチル — 〔2— （3, 4—メチレンジォキシフ ニ ノキシ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロビル〕 一 5—イ ソプロポキシ力ルホニルメチルー 1 , 3—チアゾリ ジン一 4 一オン、
2— （3, 5—ジ— t一プチルー 4—ヒ ドロキシフ エ二ル ー 3— 〔3— 〔\ 一メチルー \一 [2 - (3. 4ーメチレンシォキシフ ニ ノキン） 二チル〕 ァ ミ ノ： プロピル： 一 5— （ 2—ヒ ドロキン二 卜キン .' 一 1. 3—チアゾリ ンンー 4ーォ ン、
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2 - ( 3. 5—ジー t ーブチルー 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 3— ： 4 - [N 一メチル一 —— 〔 2— ( 3. 4ーメチレンジォキシフ ニ ノキシ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プチル〕 一 1 , 3—チアゾリ ジン一 4一オン、
2 - ( 3. 5—ジー t ーブチルー 4 ー ヒ ドロキシフエニル） 一 3— '： 5 - [N —メチルー '— 〔 2— ( 3. 4ーメチレンジォキン -エノキシ） 二チル〕 ァ ミ ノ : ペンチル-. - 1 , 3—チアゾリ ジン一 ·4一オン、
2— ( 3. 5—ジ一 ：一プチルー 4ー ヒ ドロキシフエニル） — 3— ： 3— [X ーメチルーヽ'一 ： 3— （ 3, 4—メチレンジォキンフ ニノキン） ブコ ピル〕 Ύ i フコ ピノ'ノ - i . S— アゾリ ジン一 4一 ン、
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2一 ( 3. 5ー シ一 ' -ープチルー 4一ヒ 卜ロキンフ エ二ん） - 3 - - 3 - : 1 - C 2. 3. 4一 k ' 卜土ンペンシル） ピべラ ン二'' ； ブ c ピル： 一 1. S—チマゾリ ジ ン一 4一オン、
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2 - ( 3. 5—ジー t一プチルー 4ーヒ ドロキシフユニル） 一 3— 〔3— (N —メチルー — 〔4一 （3， 4ーメチレンジォキシフエノキシ） フチル： ァミ ノ； プロピル:' - 1 , 3—チアゾリ ジン一 4一オン、
5 - ( 3. 5—ジー tーブチルー 4ーヒ ドロキシフユ二ル） 一 1一 ： S— \ 一 チ , L一 N— ； 2 - (3. 4—メチレンジォキシフニノキン.） ェチん： 丁ミ ノ . プ ピ :' ィ ミダゾール、
2 - (3. 5 -ジ— t一プチルー 4ーヒ ドロキシフニニル） 一 3— ：3 - [X 一メチル _ \一 [2 - (3. 4ーメチレンジォキシフニノキン〕 ェチル： 了ミ ノ： プロピル： 一 1 , 3一チアゾリ ジン一 4ーチオン、
5 - ( 3. 5—ジー 1一プチル -■!ーヒ 卜口キシフニニル） 一 4一二チ 'レー 2 - 13 - ーメチルー X— ：2— (3, 4一 チレンジォキンフニノキン） 二 チル： ァミ ノ： ブロピル、' 一 1. 2. 4一卜 リア 'ノール一 3—オン、 N- [ 3 - 〔N—メチルー X— 〔2— (3. 4ーメチレンジォキシフエ ノキシ） ェチル： ァ ミ ノ〕 プロ ビル〕 一 3. 5—シー tーブチルー 4ーヒ ドロキシベンズ ァ ミ ド、
3 - (3. 5ージー t一プチルー 4ー ヒ ドロキシフ エニル） 一 5 - 〔3一 (N ーメチルー N'— 〔2— （3, 4—メチレンジォキシフエノキン） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 ブロポキシ〕 一 1, 2. 4—ォキサジァゾール、
2 - ( 3. 5ージー tーフチルー 4—ヒ トロキシフユニル） 一 3- 〔3— (X ーメチルー N— [2一 （3. 4—メチレンンォキシフ ニ ノキシ） ェチル〕 ァ ミ ノ： プロピル： 一 5— （2—ヒ ドロキン二チル） 一 1, 3—チアゾリ ジン一 4 -オン、 2一 （3. 5—ジ - t -ブチル— 4ー ヒ ドロキシフエニル） 一 3 - 〔3一 〔ヽ' —メチルー ·\一 [2 - (3. 4ーメチレンジォキンフ ニ ノキン） 二チル〕 ァ ミ ノ？ プロ ピル- 一 5—エ トキン ルボ二ルメチルー 1. 3一チアゾリ ジン一 4一オン、
N- ： 3 - 〔>；ーメチルー —— [2 - (3. 4—メチレンジォキシフエ ノキシ） ェチル： ァ ミ ノ〕 プロビル〕 一 3, 5—ジー t一プチルー 4ーヒ ドロキシベンゼ ンスルホンア ミ ド、
2— （3, 5—ジー t—ブチルー 4ーヒ ドロキシフ ェニル） 一 3— 〔3— (N —メチルー？\ '一 〔2— （3. 4—メチレンジォキシフ ニ ノキシ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル、 一 5—メ トキシー 1. 3—チアゾリ ジン一 4一オン、
2 - (3. 5ージ— tーフチルー 4— ヒ ドロキンフニニル） 一 3— L 3 - [X ーメチルー >：一 ： 2— （3. 4—メチレンシォキンフ ニノキン） ェチル： 丁 ミ ノ： フ ピ ''. 一 5—イ ソブロポキンカルホニルメチルー 1. 3—チアソ ' リ シン一 4
2一 3. 5ージー tーフチメレー 4一ヒ 卜ロキンフ エニノレリ — ύ — . - しヽ 一 、'チ 一 \一 ： 2 - (3. 4ーメチレ ン ンォキシフ ニ ノキシ） 二チル： 丁 ϊノ： cピノノ - 5 - ( 2—ヒ ドロキン二 卜キン ' 一 1. 3一チアゾリ シ ン一 4—ォ スビ： ； 2 - ( 3. 5ージ一 て —フチルー 4ー ヒ ドロキシフ ニニル ' 一 3一 ： 3 - ：： \'一 チルー \一 〔 2一 (3. 4ー メチレ ン ンォ千ンフニ ノ ン ） ニ ル〕 ァミ ノ〕 プロビル〕 一 1. 3—チアゾリ ジン一 4一オン- 5, 2' 一 [ 1. 3) ジォキソラン〕 、
2— (3. 5—ジー t一ブチル一4ーヒ ドロキシフエニル） 一 3— 〔3— 〔N ーメチルー N— 〔2— （3， 4—メチレンジォキシフエノキシ） ェチル〕 ァミ ノ〕 ブロビル〕 一 5— N, N—ジメチルカルバモイルメチルー 1 , 3—チアゾリ ジン 一 4一オン、
2 - (3. 5—ジ一 t—ブチル一 4—ヒ ドロキシフヱニル） 一 3— 〔3一 〔1一 (4一ベンジル） ピペリ ジル〕 プロビル〕 一 1. 3一チアゾリ ンン一 4一オン、 2— (3. 5—ジー t一プチルー 4ーヒ ドロキンフユニル） 一 3一 〔3— 〔1 - [4 - (3， 4—メチレンジォキシフニノキン） ピペリ ジル〕 ： プロピル〕 一 1， 3—チアゾリ ジン一 4一オン、
からなる化台物群のいずれかから選ばれる化台物また その医薬上許 gされる塩 を有効成分として含有することを特徴とする虚血性^血管障害治療剤：
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