WO1996005864A1 - Forme pharmaceutique solide pour l'administration d'une substance active liquide liposoluble - Google Patents

Forme pharmaceutique solide pour l'administration d'une substance active liquide liposoluble Download PDF

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Definitions

  • the pharmaceutical form according to the invention is characterized in that it is in a particulate solid form, the constituent particles of which form a non-caking powder flowing freely, are based on a resin.
  • a resin neutral particle size between 100 and 500 ⁇ m, having adsorbed the liposoluble liquid active substance, said resin being pharmaceutically acceptable and having an adsorption capacity with respect to the liposoluble liquid substance from 0.05% to 250%, the powder constitutive of said pharmaceutical form which can be formulated according to a very wide range of unit doses, distributed either in capsules or in sachets, any unpleasant taste and / or odor of the active substance being masked.
  • a free flowing powder is obtained.
  • the solvent chosen for this vitamin consists of neutralized olive oil or also of glycolyzed polyoxyethylene glycerides.
  • the resin chosen is the same as in Example 1.

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Abstract

Forme pharmaceutique sous forme solide particulaire dont les particules constitutives, qui forment une poudre non montante s'écoulant librement, sont à base d'une résine neutre dont la granulométrie est de 100 à 500 νm, ayant adsorbé la substance active liquide liposoluble, ladite résine étant pharmaceutiquement acceptable et ayant une capacité d'adsorption à l'égard de la substance liquide liposoluble de 0,05 % à 250 %, la poudre constitutive de ladite forme pharmaceutique pouvant être formulée suivant une très large gamme de doses unitaires, réparties soit dans des gélules, soit dans des sachets, tous goût et/ou odeur désagréables de la substance active se trouvant masqués.

Description

FORME PHARMACEUTIQUE SOLIDE POUR L'ADMINISTRATION D'UNE SUBSTANCE ACTIVE LIQUIDE LIPOSOLUBLE
L'invention a pour objet une nouvelle forme phar- maceutique stable par laquelle une substance active, lipo¬ soluble, classiquement administrée sous forme liquide, est comprise dans un véhicule solide, rendant possible la préparation d'une très large gamme de doses unitaires.
De nombreuses substances actives, liposolubles, parmi lesquelles on peut citer certaines vitamines, les mélanges de vitamines comme l'huile de foie de morue et les peptides tels que les ciclosporines, sont classique¬ ment administrées par voie orale sous forme liquide.
Les formes liquides d'administration posent des problèmes du point de vue de la posologie.
En effet, il n'est pas commode pour le patient de prélever, à partir d'une solution buvable, les doses unitaires prescrites par le médecin et, au surplus, le goût et l'odeur des substances actives constituent fré- quem ent des obstacles à leur absorption; par ailleurs, les capsules molles qui sont utilisées pour la préparation de doses unitaires prêtes à l'emploi et grâce auxquelles sont supprimés les problèmes inhérents à l'odeur et au goût, ne permettent pas, de par leur constitution, de prévoir une large gamme de doses unitaires.
L'invention a donc pour but de remédier à ces inconvénients de l'art antérieur et de mettre à la dispo¬ sition du clinicien et du malade une nouvelle forme phar¬ maceutique stable par laquelle une substance active, lipo- soluble, classiquement administrée sous forme liquide, est comprise dans un véhicule solide, rendant précisément possible la préparation d'une très large gamme de doses unitaires.
Et la Société Demanderesse a le mérite d'avoir trouvé, à l'issue de recherches approfondies, que ce but était atteint dès lors que l'on fait adsorber la substance active liposoluble, classiquement administrée sous forme liquide, sur les particules constitutives d'une poudre de résine neutre, notamment à base de polystyrène, de poro¬ sité élevée, pharmaceutiquement acceptable et d'une granu- lométrie comprise de préférence entre 100 et 500 μm, la capacité d'adsorption de cette résine à l'égard de la substance liquide liposoluble étant de 0,05% à 250%, la poudre non ottante et à écoulement libre en question pou¬ vant être formulée suivant une très large gamme de doses unitaires réparties soit dans des gélules, soit dans des sachets, les odeur et/ou goût désagréables éventuels de la substance active se trouvant en outre masqués.
En suite de quoi la forme pharmaceutique conforme à l'invention est caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme solide particulaire dont les particules constitutives, qui forment une poudre non mottante s'écoulant librement, sont à base d'une résine neutre de granulométrie comprise entre 100 et 500 μm, ayant adsorbé la substance active liquide liposoluble, ladite résine étant pharmaceutiquement acceptable et ayant une capacité d'adsorption à l'égard de la substance liquide liposoluble de 0,05% à 250%, la poudre consti¬ tutive de ladite forme pharmaceutique pouvant être formu¬ lée suivant une très large gamme de doses unitaires, réparties soit dans des gélules, soit dans des sachets, tous goût et/ou odeur désagréables de la substance active se trouvant masqués.
Suivant un mode de réalisation avantageux de la forme pharmaceutique conforme a l'invention, la résine est un polymère ou un copolymère réticulé, non ionique et hydrophobe, à porosité élevée, et est notamment choisie parmi celles qui sont commercialisées par la Société Rohm
& Haas sous la marque de fabrique AMBERLITE XAD, celle qui est commercialisée sous la marque AMBERLITE ® XAD 1600 étant particulièrement préférée.
Grâce à la répartition de la substance active liposoluble sur une pluralité de particules de résine, sa biodisponibilité, notion qui traduit l'adsorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination du principe actif dans l'organisme, devient potentiellement avan- tageuse.
Se proposant, par conséquent, de préparer la forme pharmaceutique conforme à l'invention, on s'y prend comme suit ou de façon équivalente.
On sélectionne une poudre de résine du genre de celles qui sont propres à être utilisées dans le cadre de l'invention ainsi qu'une substance active liquide liposo¬ luble, classiquement administrée sous forme liquide.
La résine doit être pharmaceutiquement acceptable, neutre, de porosité élevée, notamment supérieure à 40%; sa granulométrie doit être de 100 à 500 μm et sa capacité d'adsorption à l'égard de la substance active liquide liposoluble de 0,05% à 250%; il peut s'agir de styrène, divinylbenzène, styrène et divinylbenzène, ester acryli¬ que, sous forme réticulée dont la porosité est de 40 à 65% en volume.
On prépare une solution, de préférence saturée, de la substance active dans un solvant de préférence choisi dans le groupe comprenant les lipides d'origine végétale, animale ou minérale, les triesters du glycérol et des acides acycliques linéaires à longue chaîne comportant de 4 à 18 atomes de carbone.
On mélange la solution de substance active et la poudre de résine dans des proportions de 0,05% à 250% et on agite le mélange jusqu'à adsorption complète de la substance active sur la résine.
On contrôle le caractère non ottant et l'écoule¬ ment libre de la poudre formée et on prépare les doses unitaires requises par la posologie propre à la substance active considérée et à la maladie à traiter. Pour les doses unitaires par exemple de 50 mg jusqu'à 500 mg, on conditionne les quantités correspon- dantes de forme pharmaceutique conforme à l'invention dans des gélules.
Pour des doses unitaires supérieures à 500 mg et jusqu'à 5000 mg (5 g) et plus, on conditionne la forme pharmaceutique conforme à l'invention dans des sachets.
L'invention sera encore mieux comprise à l'aide des exemples non limitatifs qui suivent et qui se rapportent à des modes de réalisation avantageux. EXEMPLE 1 Forme pharmaceutique conforme à l'invention à base de ciclosporine
La substance active est constituée par la solution de ciclosporine commercialisée par la Société Sandoz sous la marque SANDIMMUM . II s'agit d'une solution de ciclosporine (DCI) dans un mélange d'éthanol, d'huile de mais et d'huile de mais interestérifiée comportant 100 mg de substance active par ml.
La résine sélectionnée est une poudre d'AMBERLITE XAD 1600 dont la granulométrie est de 100 à 500 μm.
On mélange 25 g de poudre de résine et 62,5 g de solution de ciclosporine et on agite le mélange jusqu'à adsorption complète de la solution.
On obtient une poudre non mottante s'écoulant librement.
On conditionne la poudre obtenue, en fonction du titre exprimé en mg de ciclosporine par g de poudre, dans des gélules ou dans des sachets en complexe papier/poly- éthylène/aluminium/polyéthylène, la quantité de poudre conditionnée étant suffisante pour obtenir le dosage requis en ciclosporine. EXEMPLE 2
Forme pharmaceutique conforme à l'invention à base d'étoposide La substance active est constituée par une solution d'étoposide dans un mélange de triglycérides d'acides gras saturés d'origine végétale Cg à C12, cire d'abeille jaune et lécithine de soja.
La résine sélectionnée est une poudre d'AMBERLITE XAD 1600 dont la granulométrie est de 100 à 500 μm. On mélange 25 g de poudre de résine et 62,5 g de solution d'étoposide et on agite le mélange jusqu'à adsorption complète de la solution.
On obtient une poudre non mottante s'écoulant librement. On conditionne la poudre obtenue, en fonction du titre exprimé en mg d'étoposide par g de poudre, dans des gélules ou dans des sachets en complexe papier/poly- éthylène/aluminium/polyéthylène, la quantité de poudre conditionnée étant suffisante pour obtenir le dosage requis en étoposide. EXEMPLE 3
Forme pharmaceutique conforme à l'invention à base de vitamine B
La substance active est de l'acétate de D-L oc tocophérol qui se présente sous la forme d'une huile visqueuse, limpide, jaune à jaune verdâtre.
Le solvant de la vitamine E est constitué par de l'huile de ricin.
La résine est la même qu'à l'exemple 1. On dissout 100 g de vitamine E dans 50 g d'huile de ricin.
On mélange la solution ainsi obtenue avec 80 g d'AMBERLITE XAD 1600 et on agite jusqu'à adsorption complète. On obtient une poudre non mottante s'écoulant librement.
On conditionne cette poudre dans des gélules à raison de 230 mg, soit 100 mg de substance active par gélule. EXEMPLE 4
Forme pharmaceutique conforme à l'invention à base de vitamine D3
La substance active est le colécalciférol qui se présente sous la forme de cristaux inodores ou presque inodores, blancs à presque blancs.
Le solvant choisi pour cette vitamine est constitué par l'huile d'olive neutralisée ou encore par des glycérides polyoxyéthylénés glycolysés. La résine choisie est la même qu'à l'exemple 1.
Dans le cas présent, on dissout 5 g de colécal¬ ciférol dans 45 g d'huile d'olive neutralisée.
On mélange cette solution avec 30 g de résine et on agite jusqu'à adsorption complète de la substance active. On obtient une poudre non mottante s'écoulant librement.
On conditionne cette poudre dans des gélules à raison de 80 mg de mélange, soit 5 mg de vitamine D3 par gélule. EXEMPLE 5
Forme pharmaceutique conforme à l'invention à base d'huile de foie de morue
La substance active choisie est l'huile de foie de morue. Le solvant choisi est l'huile d'olive neutralisée.
La résine est la même qu'à l'exemple 1.
On dissout 100 g d'huile de foie de morue dans 50 g d'huile d'olive neutralisée.
On mélange cette solution sous agitation avec 80 g de résine.
Après adsorption complète, on obtient une poudre non mottante s'écoulant librement, qui est conditionnée dans des gélules à raison de 460 mg, soit 200 mg d'huile de foie de morue par gélule.
* * * On a étudié la stabilité de la forme pharmaceutique conforme à l'invention et la disponibilité de la substance active dans le cas de cette forme pharmaceutique.
I. ETUDE DE LA STABILITE DE LA FORME PHARMACEUTIQUE CONFORME A L'INVENTION
Pour étudier la stabilité de la forme pharmaceuti¬ que conforme à l'invention, des échantillons de cette dernière ont été stockés en condition accélérée à 50*C et à 40*C sous 75% HR pendant 3 mois; il s'agit d'échantil- Ions de l'exemple 1. Après le stockage, les échantillons sont dissous dans le mélange méthanol/chloroforme 4/1 (V/V) et les solutions obtenues ont été analysées par chromatographie liquide haute performance dans les condi¬ tions suivantes: * colonne C2 250 x 4 mm 7 mcm
* température 70 "C
* phase mobile acétonitrile/eau/méthanol/acide phosphorique
55 : 40 : 5 : 0 , 05 (V/V/V/V)
* débit 1 ml/min * injection 10 mcl
* détection 210 nm
L'analyse des chromatogrammes obtenus ne permet pas de déceler de différences significatives par rapport à un échantillon témoin non soumis au stockage, ce qui consti- tue un indice de bonne stabilité de la substance active en présence de la résine AMBERLITE® XAD 1600.
II. ETUDE DE LA DISPONIBILITE DE LA SUBSTANCE ACTIVE DANS LA FORME PHARMACEUTIQUE CONFORME A L'INVENTION
On a procédé à un test de dissolution in vitro de ciclosporine.
On a utilisé deux échantillons de 300 mg de produit selon l'exemple 1 respectivement dans des volumes suffi¬ sants de NaCl à 0,9% et de NaCl à 0,9% additionné de 0,1% (V/V) de TWEEN® 80 pour faire 1000 ml. La libération de la substance active adsorbée sur la résine AMBERLITE® XAD 1600 a été mesurée par la méthode de dissolution USP en utilisant un appareil à palettes tournantes (technique de Poole) , la rotation des palettes étant de 75 tr/min.
Dans les deux cas, on a fait des prélèvements de 5 ml après 1, 2, 4 et 8 heures, on les a filtrés sur poly- propylène 20 mcm et on a effectué un dosage par HPLC (chromatographie liquide haute performance) pour détermi¬ ner le pourcentage de ciclosporine dissoute.
Les résultats sont réunis dans le tableau I ci- après et illustrés par le graphique de la figure unique.
TABLEAU I
% de ciclosporine dissoute
Moment du prélèvement (heures) Echantillons à base de Echantillons à base de NaCl 0,9% NaCl 0,9% + TWEEN®
0 0,0 0,0 1 3,0 24,6 2 5,9 40,7 4 7,1 51,2 8 7,3 56,0
On a représenté sur la figure unique deux courbes I et II traduisant la libération in vitro de la ciclosporine illustrée par les résultats réunis dans le tableau I. On remarque que la vitesse de dissolution en présence de TWEEN est sensiblement dix fois celle observée en l'ab- sence de TWEEN .
On définit ainsi les profils de dissolution dans les conditions de sink permettant d'évaluer les vitesses de dissolution in vitro.

Claims

REVENDICATIONS
1. Forme pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme solide particulaire dont les particules constitutives, qui forment une poudre non mottante s'écoulant librement, sont à base d'une résine neutre dont la granulométrie est de 100 à 500 μ , ayant adsorbé la substance active liquide liposoluble, ladite résine étant pharmaceutiquement acceptable et ayant une capacité d'adsorption à l'égard de la substance liquide liposoluble de 0,05% à 250%, la poudre consti¬ tutive de ladite forme pharmaceutique pouvant être formu¬ lée suivant une très large gamme de doses unitaires, réparties soit dans des gélules, soit dans des sachets, tous goût et/ou odeur désagréables de la substance active se trouvant masqués.
2. Forme pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée par le fait que la résine est un polymère ou un copolymère réticulé, non ionique et hydrophobe, à porosité élevée, et est choisie parmi celles qui sont commercialisées sous la marque de fabrique AMBERLITE XAD, celle qui est commercialisée sous la marque AMBER-
LITE XAD 1600 étant particulièrement préférée.
3. Forme pharmaceutique selon l'une des revendica¬ tions 1 et 2, caractérisée par le fait que la substance active liquide liposoluble est constituée par une solution à base de ciclosporine.
4. Forme pharmaceutique selon l'une des revendica¬ tions 1 et 2, caractérisée par le fait que la substance active liquide liposoluble est constituée par une solution à base d'étoposide.
5. Forme pharmaceutique selon l'une des revendica¬ tions 1 et 2, caractérisée par le fait que la substance active liquide liposoluble est constituée par une solution à base de vitamine E.
6. Forme pharmaceutique selon l'une des revendica¬ tions 1 et 2, caractérisée par le fait que la substance active liquide liposoluble est constituée par une solution à base de vitamine D3.
7. Forme pharmaceutique selon l'une des revendica¬ tions 1 et 2, caractérisée par le fait que la substance active liquide liposoluble est constituée par une solution à base d'huile de foie de morue.
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