WO1996004914A1 - Derive de triazine et medicament - Google Patents

Derive de triazine et medicament Download PDF

Info

Publication number
WO1996004914A1
WO1996004914A1 PCT/JP1995/001577 JP9501577W WO9604914A1 WO 1996004914 A1 WO1996004914 A1 WO 1996004914A1 JP 9501577 W JP9501577 W JP 9501577W WO 9604914 A1 WO9604914 A1 WO 9604914A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
amino
compound
triazine
diethanolamine
except
Prior art date
Application number
PCT/JP1995/001577
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Fusao Ueda
Takayuki Ozaki
Ken-Ichi Nakamura
Original Assignee
Nippon Shinyaku Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Shinyaku Co., Ltd. filed Critical Nippon Shinyaku Co., Ltd.
Priority to RU97103983A priority Critical patent/RU2147233C1/ru
Priority to KR1019970700786A priority patent/KR970704444A/ko
Priority to BR9508539A priority patent/BR9508539A/pt
Priority to US08/776,992 priority patent/US5962453A/en
Priority to MX9700928A priority patent/MX9700928A/es
Priority to EP95927992A priority patent/EP0775487A4/en
Priority to AU31920/95A priority patent/AU703263B2/en
Priority to TW084108861A priority patent/TW340115B/zh
Publication of WO1996004914A1 publication Critical patent/WO1996004914A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics

Definitions

  • the present invention provides a triazine derivative useful as a medicine.
  • Hepatitis is classified by its etiology into viral hepatitis (type A, type B, type C hepatitis and co-infection), toxic hepatitis (eg, drug-induced), and autoimmune hepatitis.
  • hepatitis that frequently prolongs or transitions to chronic hepatitis (acute hepatitis C) and beta-curable hepatitis (BS * hepatitis) that progresses to cirrhosis with repeated acute episodes .
  • acute hepatitis C acute hepatitis C
  • beta-curable hepatitis BS * hepatitis
  • liver hydrolyzate drug, glycyrrhizin preparation, reduced glucanthione, thiobronine, borenphosphatidylcholine and the like are used.
  • antiviral agents for example, interferon, arabinosyl adenine (Ara-8), arabinosyl adenosine monophosphate (Ara-AMP), acyclovir, etc. have been tried.
  • c-lon has an immunological effect as well as an antiviral effect.
  • Brostaglandin E is known to have a cytostatic effect, and is expected in terms of hepatic US cyst protection.
  • human epithelial cell growth factor (hEGF) and human liver cell growth factor (hHGF) are known to have an effect of promoting cell synthesis, and are expected to be applied to the liver as a liver regeneration promoting factor.
  • hEGF human epithelial cell growth factor
  • hHGF human liver cell growth factor
  • a benzoguanamine conductor having a chemical structure similar to that of the present invention, in which the 2- and 5-positions of benzoguanamine are simultaneously substituted with chlorine and both amino groups are unsubstituted.
  • Acidic acid (2,4-diamino-6- (2.5-dichlorophenyl) -1.3,5-triazine malein has hepatocyte-preserving activity and is a useful compound for hepatitis (See Japanese Patent Application Laid-Open No. 58-55423 and National Publication No. 91/01733) Similarly, it has 2,5-dichlorobenzoyl, and one of the amino groups is biperidino.
  • morpholino that is, 2-amino-3- (2.5-dichlorophenyl) -6-biperidino-1.3.5-triazine and 2-amino-4- (2. 5-Dichlorophenyl) -6-morpholino-1,3,5-triazine is an antiallergic nicotinyl benzoguanamine Known as intermediates for the preparation of derivatives. (JP BS 57 - two hundred and three thousand and eighty-three JP, Sho 59 - 104320 discloses) Meanwhile, Benzogu There are many known compounds in which the amino group is substituted with unsubstituted or substituted halogen and one of the amino groups is replaced.
  • the above amino group is a piperidino group or Not known at all except for compounds that are morpholinos.
  • An object of the present invention is to provide a triazine »conductor having a novel structure, low toxicity and effective against hepatitis, and an excellent pharmaceutical product containing the same as an active ingredient.
  • the present inventors synthesized various compounds having a novel structure, and in the course of conducting a test, a compound represented by the following general formula (1) was converted to a compound of the above-mentioned E.
  • a compound represented by the following general formula (1) was converted to a compound of the above-mentioned E.
  • the present inventors have found that they have excellent hepatitis inhibitory activity and hepatic pain inhibitory activity in dairy animals, have low toxicity, and are useful as a therapeutic agent for hepatitis, and completed the present invention.
  • the present invention provides, in part, a compound represented by the above general formula (1), a solvate thereof and a medicament containing the clay as an active ingredient, and a compound represented by the general formula (I) Or its solvates or its clay.
  • R, R * are the same or different and each represents hydrogen, optionally substituted alkyl, aralkyl, aralkyl, or aryl, or R ′ and R, are N and I Together, NR '* represents a cyclic amino acid of 48 shellfish. Such a cyclic amino may have nitrogen, oxygen or sulfur as a ring atom in addition to the glaze, and may be further concealed.
  • the compound of the present invention is the same except that R 1 and R 1 are both hydrogen and NR and R «are biperidino or morpholino.
  • R 1 and R 1 are both hydrogen and NR and R «are biperidino or morpholino.
  • Examples of the alkyl represented by R 1 and 1 include straight or branched linear ones having 1 to 10, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, ter t-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-butyl, isoheptyl, n-octyl, isooctyl, n-nonyl, isononyl, n-decyl, isodecyl, etc. Can be mentioned. Among them, alkyl having 1 to 4 ring atoms is preferable.
  • the alkyl may be the same or different one or more selected from the group consisting of hydroalpha, alkoxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, cyclic amino, carboxy, carbamoyl, arylokiji, and arylokiji. It may be substituted by three substituents. Among them, hydrophage is preferred. When such a substituent has aryl, it may be substituted by alkyl having 1 to 4 atoms or alkoxide.
  • alkyl having a substituent examples include the following.
  • Hydroxyalkyls include 2-hydroxyl, 3-hydroxyl pill, 2-hydroxyl pill, 4-hydroxybutyl, 3-hydr, oxybutyl, 5-hydroxypentyl, 6 -Hydroxyhexyl, 7-hydroxyhexyl, 8-hydroxy- ⁇ -octyl, 9-hydroxynonyl, 10-hydroxydecyl, etc.
  • alkoxy of the alkoxyalkyl examples include straight arrowheads or those having a carbon number of 1 to 4, such as methoxy, ethoxy, ⁇ -propoxy, Examples include isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, and the like.
  • Specific examples of the alkoxyalkyl include 2-methoxyl, 3-methoxybromol, 2-methoxydibutyl, 4-methoxybutyl, 3-methoxybutyl, 5-methoxypentyl, 6-ethoxypentyl, and 7-ethoxydihexyl. -Ethoxydiheptyl, 8-ethoxyoctyl, 9-propoxynoel, 10-buta-boxoxydecyl and the like.
  • aminoalkyl examples include 2-aminoethyl, 3-aminobutyl pill, 2-aminopropyl, 4-aminobutyl, 3-aminobutyl, 5-aminopentyl, and 6-aminohexyl. , 7-amino heptyl, 8-amino octyl, 9-amino octyl, 10-amino decyl and the like.
  • monoalkylaminoalkyl examples include 2-methylaminoethyl, 3-methylaminobutyl pill, 4-methylaminobutyl, 3-ethylaminobutyl pill, 3-ethylaminobutyl, 5-ethylaminobutyl, 5-ethylaminopentyl, and 6-ethylamino.
  • Examples thereof include minohexyl, 7-propylaminobutyl, 8-propylaminooctyl, 9-butylaminononyl, and 10-butylaminonodecyl.
  • dialkylaminoalkyl examples include 2- ⁇ , ⁇ -dimethylamino) ethyl, 3- ( ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylamino) propyl, 4- ( ⁇ , ⁇ -dimethylamino) butyl, 3- ( ⁇ , ⁇ -) Jetilamino Mino) Provir, 3- ( ⁇ , ⁇ -Jetylamino) butyl, 5- ( ⁇ . ⁇ —Jetylamino) Pentyl, 6- ( ⁇ ⁇ .
  • arylamino of arylaminoalkyl examples include arylino and naphthylamino.
  • Such a cyclic amino may be represented by an aralkyl having a carbon number of 3 to 13.
  • carboxyalkyl examples include tricarboxymethyl, 2-carboxyshethyl, 3-carboxybutyl pill, 2-carboxypropyl, 4-cal, boxyptyl, 3-carboxybutyl, 5-carboxypentyl, 6-force, ruboxyhexyl, 7 -Carboxyheptyl, 8-carboxyoctyl, 9-carboxynonyl, 10-carboxididecyl, etc.
  • rubamoyl alkyl examples include rubamoyl methyl, 2-cal, bamoylethyl, 3-lbumbyl propyl, 2-lbumbyl propyl, 4-lbumbylyl, 3-lbumbylyl, 5-lbumbylyl, 6-potyl Examples include rubamoylhexyl, 7-strength rubamoyl octyl, 8-strength rubamoyl octyl, 9-strength rubamoyl noel, and 10-strength lubamoyl decyl.
  • aryloxyalkyl examples include phenyl having 6 to 13 primes, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenyl and the like. Particularly, Huunil is preferred.
  • the aroyl of the aroyloxyalkyl includes those having a prime number of 7 to 10, for example, benzoyl, nicotinol and the like. g Particularly preferred is benzoyl.
  • aralkyl examples include those having 7 to 14 carbon atoms, for example, benzyl, phenethyl, phenylbutyral, phenylbutyl, diphenylmethyl and the like.
  • aralkenyl is it a prime number? ⁇ 10, for example, cinnamyl, 3-fXnilaryl and the like.
  • aryl examples include those described above as the aryl of the aryloxy. Among them: L: Lnil is preferred.
  • the aryl moiety may be substituted with 1 to 3 identical or different alkyl or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples of the amino groups of 4-8 shellfish expressed as NR'R * include azetidine-11-yl, bi- lysine-3-yl and 3-bi-alpha-l-yl. , Piperidino, hexamethyleneimino, octahydroazozin-11-yl, biradizine-11-yl, homopiradizine-11-yl, morpholino, thiomorpholino and the like. As such cyclic amino, those having 5 to 6 shells are preferable, and pyrrolidine-11-yl, piperidino and morpholino are particularly preferable.
  • Such cyclic aminos include hydroxy, oxo, carboxy, alkyl, hydroxydialkyl, aryloxyalkyl, aminoalkyl, alkylsulfonylaminoalkyl, alkylsulfonylamino, alkylsulfonylaralkyl, alkylsulfonyl, arylyl. May be substituted by 1-4 substituents selected from the group consisting of aralkyl, 2-pyrimidinyl, and cyclic amino.
  • alkyl contained in the ⁇ group g Directly or branched carbons with 1 to 4 carbon atoms can be obtained.
  • aryls contained in the unsubstituted group include those described above having 6 to 12 carbon atoms. Such aryls may be represented by alkyl or alkody having 1 to 4 carbon atoms.
  • S group of the cyclic amino represented by NR 1 R * particularly preferred are hydroxy, hydroxyalkyl, oxo, amino and alkyl.
  • Examples of the salt of the compound [I] included in the present invention include salts of mineral acids such as 3 ⁇ 4, fiX acid, definite acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, hydrobromic acid, and fi acid, Salts of organic acids such as tartaric acid, lactic acid, cunic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, sulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthylenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, etc. can ⁇ Geru ⁇
  • the compound represented by the formula [I] according to the present invention can be obtained, for example, by the following method.
  • the halogenotriazine derivative [II] (wherein X is a chlorine or fluorine atom) and the amine [III] are preferably used in the presence of a base in a solvent inert to the reaction at 0 to 200, preferably from 0 to 200.
  • (1) can be produced by reacting with 25 to 100 ⁇ (:.
  • a reaction solvent acetonitril, 'dimethylsulfoxide, N.N-dimethylformamide (DMF) and the like can be used.
  • Non-brotonic S-solvent for Q tetrahydro sigma furan, ethers such as dimethoxetane, getyl ether, dioxane, etc., glymes such as methyl sorbent, ethylene glycol dimethyl ether, methylen chloride, and methyl form And the like, hydrides such as benzene, toluene, xylene and the like, or a mixed solvent thereof can be used.
  • Examples of the base include charcoal a-alkali (eg, a potassium, sodium carbonate, etc.), hydrogen bicarbonate tt (eg, potassium nitrate, potassium acid * sodium * sodium, etc.), hydrous aluminum Inorganic tt groups, such as potassium hydroxide (eg, hydroxylated water, sodium hydroxide, etc.) or tangible bases, such as triethylamine and pyridin, can be used.
  • Amin HNR'R, can also be used.
  • M during the reaction varies depending on the starting materials, the platform used, and the type of solvent used, but is usually several minutes to 24 hours.
  • the amount of the amine [III] to be used is generally not less than 1 mol, preferably 1 to 1.2 mol, per 1 mol of [II].
  • the amount of the 3 ⁇ 4 group is usually at least 1 mole, preferably 1 to 2 moles, per 1 mole of (11).
  • the starting material UI] can be produced according to a known method (see Japanese Patent Publication No. 51-70781, Kohei).
  • ( ⁇ I I) can be made from city sleep, or it can be manufactured as described in the reference example below.
  • Some of the compounds [I] of the present invention have one or two asymmetric flammable elements, for which an optically active substance exists. Objects are also included in the present invention.
  • Such an optically active substance can be obtained by a known method from the mixture, for example, It can be optically resolved using a column for the active ingredient of W jj, or by using its clay nature »(tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, mandelic acid, 10-camphorsulfonic acid, etc.). it can. Further, it can be obtained by using an optically active compound [III] prepared in advance as a raw material.
  • the compound [I] of the present invention can form the carrier described above by a known method.
  • the clay of the compound [I] of the present invention can be obtained by dissolving the compound of the present invention (1) in an alcoholic solution of hydrochloric acid.
  • a compound having a carboxy can be formed by a known method: 3 ⁇ 4 represents alkaline gold such as sodium crucible and potassium clay, and alkaline earth such as calcium tt.
  • the alkali gold B salt of the compound CI] of the present invention may be added to the compound [I] of the present invention having carboxy, preferably 1 equivalent of sodium hydroxide in an alcohol solvent.
  • the alkaline earth metal of the compound [1] of the present invention can be obtained by adding the alkali gold produced by the method E to water, methanol, or ethanol. Alternatively, it can be obtained by dissolving in a mixed solvent thereof and adding one equivalent of calcium hanide, etc.o
  • the present invention also includes a solvate (including a hydrate) of the compound (1) of the present invention or a tt thereof.
  • the solvate is generally prepared from a corresponding solvent or a suitable mixed solvent containing the corresponding solvent.
  • the hydrate of the compound [I] of the present invention can be obtained by recrystallization of a solvate.
  • j It can be obtained by recrystallizing compound [I] from aqueous alcohol.
  • the compound [I] of the present invention may take a crystalline polymorphism.
  • the polymorph is also included in the present invention.
  • the target compound (1) produced in this way is isolated by a method known per se, for example, coconut oil, liquid conversion, phase transfer, solvent extraction, crystallization, seedling, chromatography, etc. be able to.
  • the compound of the present invention is useful as a therapeutic agent for hepatitis.
  • the compound of the present invention when administered as a medicament, the compound of the present invention may be used as it is or in a pharmaceutically acceptable non-toxic and inert carrier, for example,
  • beak milk including humans as a pharmaceutical composition containing 0.1 0 to 99.53 ⁇ 4, preferably 0.5 ⁇ to 90 ⁇ .
  • the pharmaceutical composition is preferably administered in dosage unit form.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered by b-administration, intra-braid administration, topical administration (such as ⁇ -skin administration) or direct JK administration. Of course, it is administered in a dosage form corresponding to these administration methods. For example, oral administration is particularly preferred.
  • the dose as a therapeutic agent for hepatitis should be adjusted after considering the age, weight, etc. of the patient, the administration route, the nature and extent of the disease, etc.
  • the active ingredient of the present invention As the active ingredient of the present invention,
  • the range is from 100 S to 100 ng / h, preferably from 500 g to 30 rag / h / day. In some cases, lower doses may be sufficient, and conversely, higher doses may be required. Another day It can be administered in two or three divided doses.
  • Oral administration is in solid or liquid dosage units, for example, powder, powder, powder, dragee, dragee, capsule, abductant, drug, liquid, syrup, drop, sublingual, other dosage forms Can be done by
  • Powders are prepared by comminuting the active substance to an appropriate degree.
  • the defeat agent is produced by mixing the active substance »with an appropriate degree of fineness and then with a pharmaceutical carrier likewise, eg» powder, edible hydrates such as mannitol and the like. If necessary, flavoring agents, preservatives, dispersants, coloring agents, fragrances and other substances may be used.
  • Capsule preparations are first filled into powdered capsules or powders that have been dressed as described above or abducted as described in the section on ⁇ preparations into the capsule of capsules such as gelatin capsules. It is manufactured by Lubricants and glidants, such as colloidal silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate, and solid polyethylene glycol, are mixed into powdered » You can also perform charging operations later.
  • Lubricants and glidants such as colloidal silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate, and solid polyethylene glycol
  • I disintegration solubilizers such as carboxymethylcellulose, carboxymethylcell ⁇ -scalcium, low-intensity hydroxybile pillcellulose, croscarmellose sodium, carboxymethylstarch sodium, calcium acid, sodium phosphate Addition of lium, can improve the efficacy of the drug when the capsule is taken.
  • the powder of this product can be subjected to SSI separation in vegetable oil, polyethylene glycol, glycerin, and a surfactant, and wrapped in a gelatin sheet to form a soft capsule. 1 ⁇ 2The powder is mixed with K-form It is manufactured by making 4 products, granulating or sluging, then adding a disintegrant or lubricant and then breaking.
  • the dressing mixture is made by mixing the three-piece dressed product K with the diluent and base described above and, if necessary, a filler (for example, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropyl pillmethylcellulose, gelatin) , Poly (vinylpyrrolidone, poly (vinyl alcohol), etc.), dissolving agents (eg, varaffin, etc.), resorbents (eg, quaternary or adsorbents (eg, bentonite, kaolin, phosphorus »
  • the powder mixture is first moistened with a ⁇ -mixture, such as sieve, »powder paste, gum arabic, cellulose» liquid or a high molecular substance, and mixed by stirring.
  • the powder is first punched and then the imperfectly shaped slag is obtained. It is also possible to crush them into ⁇ S.
  • the ⁇ ⁇ made in this way can be made to each other by adding steariin ⁇ , stearic acid, talc, mineral oil and others as lubricants. The lubricated mixture is then struck, and the thus produced element 1 can be coated with a film coating or sugar coating.
  • the drug Ku things go through transliteration ⁇ Ya Sula _ grayed reduction step as described above, may be directly compressed tablets of the were mixed with flowing inert carrier.
  • Transparent or translucent protective coatings consisting of a hermetic sealing coating, coatings of sugar or polymer material, and ⁇ -coating a consisting of hex can also be used.
  • Other dosage forms such as solutions, syrups and elixirs should also be in dosage unit form so that a given quantity contains a certain amount of the drug jg is done.
  • Shibub is manufactured by dissolving the compound in an appropriate aqueous flavor solution, and elixir is manufactured by using a non-toxic alcoholic carrier.
  • the agent is formulated by dispersing the compound in a non-polar carrier.
  • Solubilizer or? I agents eg, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol esters), preservatives, flavor R additives (eg, palmit oil, saccharin), etc. Can be added accordingly.
  • dosage unit formulations for buccal administration may be microencapsulated.
  • Glare formulas can also provide extended and sustained release of ra upon action by coating or embedding in polymers, waxes, etc.
  • Tissue administration can be carried out by using a liquid dosage unit form for subcutaneous, intramuscular or intravenous injection, for example, a solution or a liquid form.
  • a liquid dosage unit form for subcutaneous, intramuscular or intravenous injection for example, a solution or a liquid form.
  • a certain amount of the compound is suspended or dissolved in a non-toxic liquid carrier suitable for the purpose of injection, for example, an aqueous or oily medium, and then the glaze solution or solution is sterilized.
  • a non-toxic glycerol may be added.
  • a stable, preservative, preservative and the like can be used in combination.
  • the compound may be a solid soluble or insoluble in low melting water, such as polyethylene glycol, cocoa butter, semi-synthetic fats and oils (eg, Witebsol, trade name), high-esters (eg. (Stilester) and a suppository produced by dissolving or suspending them in a mixture thereof.
  • low melting water such as polyethylene glycol, cocoa butter, semi-synthetic fats and oils (eg, Witebsol, trade name), high-esters (eg. (Stilester) and a suppository produced by dissolving or suspending them in a mixture thereof.
  • a solid soluble or insoluble in low melting water such as polyethylene glycol, cocoa butter, semi-synthetic fats and oils (eg, Witebsol, trade name), high-esters (eg. (Stilester) and a suppository produced by dissolving or suspending them in a mixture thereof.
  • a solution of 1-diphenylmethyl-3-hydroxyoxymethylazetidine 8.00 g, 5X-Pd / C 2.50 g, and methanol 80ral was adjusted to a 300 ml medium-pressure reduction volume, so-called hydrogen gas 5, lkg / cn « At 50'C for hours.
  • the reaction solution was naturally removed, »the separated Pd / C was sufficiently washed with methanol, and the» solution and the washing solution were combined to decompress.
  • About 30 ml of n-hexane was added to the remaining pulsation speed, and the mixture was sufficiently stirred, separated, and decanted to obtain 2.85 g of crude 3-hydroxymethylazetidine.
  • Step 1 3-amino-1-benzylpyrrolidine 7.00 g, potassium carbonate 6.04 g, THF100 ml in a room under a suspension solution, methanesulfoluride 5.00 g THP solution under agitation (40 ml) slowly and stirred at room temperature for 20 hours.
  • the reaction mixture was decompressed and concentrated, and the residue was added to ethyl acetate, washed with water and saturated saline, dried over magnesium, and then dried.
  • the target compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that methylamine was used instead of diethanolamine. »Point 205 to 206'C
  • the target compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that dimethylamine was used instead of genoaminamine. ⁇ points 178 to 179
  • the target compound was obtained in the same manner as in Example 1, except that ethanolamine was used instead of diethanolamine. Elemental analysis with a melting point of 198-199 (CI, HMC1, N, 0) jg calculation ffl (3 ⁇ 4) C: 44.02 H: 3.69 N: 23.33
  • the target compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that N-methyl-N- (2-hydroxyxethyl) amine was used instead of diethanolamine. Glaze point 153 ⁇ 155'C
  • the target compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that benzylamine was used instead of diethanolamine. Element analysis at H point 200 to 201 201 (C ,, HMC1 »N *)
  • the target compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that 4- (2-pyrimidyl) pidazine was used instead of diethanolamine.
  • the target compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that N-methylbenzylamine was used instead of gelamine.
  • the target compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that ( ⁇ , ⁇ -getylethylenediamine) was used instead of diethanolamine.
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 was repeated, except that 2-phenoxshetilamine was used instead of genoaluminamine, to give the target compound.
  • the target compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that glycine was used instead of diethanolamine. »Points 271 to 272'C (disassembled)
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 was repeated, except that cinnamylamine was used instead of diethanolamine, to obtain the desired compound.
  • the target compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that ethylenediamine was used instead of diethanolamine.
  • Example 18 Using the compound obtained in Example 18, the same procedure as in Example 32 (Step 1) described later was carried out to obtain a target compound.
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 was repeated, except that 8- (3.4.5-trimethoxybenzoyloxy) octylamine was used instead of diethanolamine, to obtain the target compound.
  • the desired compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that 2-piberidinoethylamine was used instead of diethanolamine.
  • the target compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -[2- (4-methylphenoxy) ethyl] biazine was used instead of diethanolamine. ⁇ point 140-14 C
  • the target compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that N-phenylene diamine was used instead of diethanolamine.
  • the target compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that 2- (N-morpholino) ethylamine was used instead of diethanolamine.
  • the target compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that tridiphenylmethylbiperazine was used instead of diethanolamine.
  • the target compound was obtained in the same manner as in Example 1, except that 2- (4-diphenylmethylbiperazine-11-yl) ethylamine was used instead of diethanolamine.
  • Source search analysis value (C a , H "Cl, N7 1 / 2H, 0)
  • the target compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that getylamine diacid was used instead of diethanolamine.
  • the target compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that diisobutyramine was used instead of diethanolamine.
  • the target compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that glycineamide diacid was used instead of diethanolamine.
  • the target compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that pyrrolidine was used instead of diethanolamine. ⁇ points 191 to 193
  • Step 1 3-Hydroxydipiro instead of diethanolamine
  • Step 2 3-Hydroxydipiro instead of diethanolamine
  • ⁇ -G- lysine was performed using ⁇ -G- lysine to obtain 7.3 g of the desired compound.
  • Step 2 Dissolve 7lg of the compound obtained in Step 1 and 2.67 ⁇ of maleic acid in methanol lOOral, concentrate the solvent to about 1/5, filter the precipitated crystals, and collect the target compound as pale yellow crystals. 6.4 g was obtained.
  • Step 1 In the same manner as in Example 1 except that (S) -2-hydroxydimethylbi-lysine was used instead of diethanolamine, 6.2 g of the target compound was obtained.
  • Step 2 Dissolve 5.lg of the compound obtained in Step 1 in 50nl of methanol, add 20ncl HC1 / methanol 6nl, dissolve the solvent, concentrate the solvent to about 1/10, and filter out the precipitate that precipitates. As a result, 2.6 g of the target compound was obtained as white crystalline ⁇ . Elaboration points 143 to 145
  • the target compound was obtained in the same manner as in Example 1 using piperazine instead of diethanolamine. With a melting point of 163-165
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 was repeated, except that diethanolamine was used instead of diethanolamine, to obtain the desired compound. Elemental analysis at elaboration points 203 to 206 (( ⁇ ,, ⁇ ,, ⁇ , ⁇ ⁇ )
  • the target compound was obtained in the same manner as in Example 1, except that 4-hydroxybiperidine was used instead of diethanolamine.
  • the target compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that 3-hydroxypiperidine was used instead of diethanolamine.
  • the target compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that 2,6-dimethylmorpholine was used instead of diethanolamine.
  • the target compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that 3-virolin was used instead of diethanolamine. »Point 205 to 206
  • the desired compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that 4-benzylbiperidine was used instead of diethanolamine. Elemental sensitivity at melting point 159-161 (C ,, H ,, C159,).
  • the target compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that 2-methylbiperidine was used instead of diethanolamine. »Point 136 to 137'C Elemental analysis value (CHMC1, N,)
  • the target compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that 4-hydroxyl mouthline was used instead of diethanolamine.
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 was carried out using 3-hydroxymethylbipyridine instead of diethanolamine, and the procedure was carried out as in Example 32 (step 2) to obtain the desired compound.
  • step 2 The same procedure as in Example 1 was carried out using 3-hydroxymethylbipyridine instead of diethanolamine, and the procedure was carried out as in Example 32 (step 2) to obtain the desired compound.
  • step 2 The same procedure as in Example 1 was carried out using 3-hydroxymethylbipyridine instead of diethanolamine, and the procedure was carried out as in Example 32 (step 2) to obtain the desired compound.
  • step 2 M point 241 to 243
  • the target compound was obtained in the same manner as in Example 1 except for using trimethanesulfonylbiberazine instead of diethanolamine.
  • the target compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that 3-methansulfonylaminopyrrolidine was used instead of jetanolamine.
  • the target compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that 3-hydroxydimethylazetidine was used instead of diethanolamine.
  • the desired compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that 2-carboxypiperidine was used instead of diethanolamine.
  • the target compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that 4-hydroxy ⁇ -quizi-4-phenylbiperidine was used instead of diethanolamine.
  • Example 5 The same procedure as in Example 1 was repeated, except that 4-oxobiperidine was used instead of diethanolamine, to obtain the desired compound.
  • Example 38 2.0 g of the compound obtained in Example 38 was dissolved in drizzled acid Onl, and 1.3 ml of 30% hydrogen peroxide solution was added dropwise under ice-cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours (fflttt. After hydrogen peroxide was decomposed with an aqueous solution of sodium nitrite, the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and dried to obtain 1.86 g of the target compound as white crystals.
  • the target compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that azetidinine was used instead of diethanolamine. »Points 207-208'C Elemental analysis ⁇ ( ⁇ ,, ⁇ , ⁇ ,)
  • Example 6 2.1 g of free female group obtained by neutralizing the compound of 2 was dissolved in 40 ml of THP, and 0.94 g of potassium sulfate and 0.788 of methanesulfo-yuricide were added. . The mixture was sensitized with THF, water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was washed with water, dried and dried, and the residue obtained by distilling off the chloroform was purified by silica gel column chromatography (eluted with 9: 1 CHC1, MeOH) to obtain 2.3 g of an oily substance. The same procedure as in Example 32 (Step 2) was performed to obtain the desired compound.
  • the target compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that piperidine was used instead of diethanolamine. With melting point 192 ⁇ 194
  • the target compound was obtained in the same manner as in Example 1 using morpholine instead of diethanolamine. Melting point 189 ⁇ 191
  • the hepatitis inhibitory effect of the compound of the present invention could be confirmed by using a mouse as described below.
  • ft is widely used in the method for evaluating the hepatitis inhibitory action in animals. It is said that the hepatitis-suppressing action of this method and the hepatitis-treating action of the M-bed effect in humans show high compatibility with M (Kondo, Y. et al. Chem. Pharm. Bull. 38, 2887-2889. 1990).
  • the compound of the present invention exhibited almost the same death inhibitory action as the comparative compound, and strongly inhibited serum transaminase, which is a sign of liver injury, by exerting an upper limit.
  • the compound of the present invention has a strong hepatitis inhibitory action and is therefore useful for treatment and prevention of hepatitis.
  • test period was set to 4 treatments.
  • 200 mg Ag of getyl nitrosamine (hereinafter referred to as DEN ⁇ ) was intraperitoneally administered, and from the 23rd day, 2-acetylamino fluorene (hereinafter abbreviated as AAP) 0.02 Free drinking water containing 3 ⁇ 4 70% partial hepatectomy was performed at the beginning of the third dose after DEN administration
  • AAP 2-acetylamino fluorene
  • Free drinking water containing 3 ⁇ 4 70% partial hepatectomy was performed at the beginning of the third dose after DEN administration
  • the test drug was changed from the 23rd to the 1st charge ( ⁇ -2 ⁇ Ship Farm) ) was administered at a ratio of 0.01 and administered until the last day.
  • the compound to be treated was the compound of Example 1, and the control compound was 2,4-diamino-6- (2,5-dichlorophenyl)-. 1.3,5-triazine was used.
  • liver tt was removed, rapidly frozen using dry ice and acetone, and stored. Liver »prepared 8; / m frozen sections, using Vectastin ABC Kit (Funakoshi Pharmaceutical Co., Ltd.), and anti-glutathione-S-transferase X-brasentalform (hereinafter abbreviated as GST-P) antibody Using this as the primary antibody, immunostaining was performed by the ABC method (enzyme antibody method). That is, the sections were returned to room temperature while drying, and immersed in a phosphate-buffered saline solution of pH 7.2 (2 ⁇ ) for 15 minutes (hereinafter abbreviated as PBS).
  • ABC method enzyme antibody method
  • the number of GST-P »foci per 1 en 8 of the liver group « plane » was counted under an optical microscope, and the area was measured with a surface image analyzer flt (SP CA-II Japan Nippon Avionics).
  • the significance test of the mean tt was performed by the Student's t test, and a rate of 53 ⁇ 4 or less was determined to be significant. Table 2 shows the results.
  • 0.01% of the compound of the present invention reduced the number and area of GST-PP-prone foci, and their inhibition rates were 28.9% and 48.6%, respectively.
  • 0.01% of the control compound did not show any inhibitory effect on the number of GST-P-lesioned lesions (inhibition rate 9.7%) and the surface ridge (inhibition rate 7.7%).
  • Two male rats (SD strain, 280-360 mg) were used as a group of 5.
  • One group fasted on the day before (16-18 o'clock before), and then, using a sonde, forcedly used the compound of Example 1 (1 g). / kg was administered, and the mortality rate during the 1S period was determined thereafter.
  • the toxicity of the compounds of the present invention is very low.
  • the compound of Example 1 was orally administered to the rat every day, and the effect on body crucible was examined.
  • the compound of the present invention has a body weight even at a dose of 1.000 mg / kg. The addition did not affect Aya ⁇ .
  • Example 1 The compound of Example 1 was taken and uniformly mixed with lactose (70 g) and corn starch (30 g), and thereto was added the hydroxypropyl-containing pill cellulose solution (16) (25 ml), followed by stirring and agitation. After baking this, it is abducted, 2 g of magnesium stearate and 2 g of talc are added and mixed, and a powder is produced using a rotary punch.
  • Lactose (996 mg) is added to 4 mg of the compound of Example 1 and mixed uniformly to produce a loser.
  • the compound of the present invention has a long hepatitis inhibitory effect and a hepatocarcinogenesis inhibitory effect that cannot be obtained with the control compound ilsogladine maleate, and is a safe and low toxic compound. It is useful for treating and preventing hepatitis in babies including humans.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

{ 明 钿 害
ト リ ア ジ ン 锈 導 体 及 び 医 薬 技 術 分 野
本発明は、 医薬として有用な ト リアジン绣導体に する。
背 景 技 術
肝炎は病因によって、 ウィルス性肝炎 （A型、 B型、 C型肝炎や 重感染によるもの等） 、 中毒性肝炎 （例えば、 薬剤性） 、 自己免疫 性肝炎等に分類される。
これらの中には、 遷延化ないしは慢性肝炎に移行する頻度が高い 肝炎 （C型急性肝炎） や急性增惠を反復して肝硬変へ進行する β治 性の肝炎 （B S*性肝炎） 等がある。 また、 W症化して劇症肝炎と なるものもある 0
肝炎の治療は、 安静、 食事療法を基本に治 «機転を高めることを 目標とした一般治麽の他に、 ウィルス性の場合は、 ウィルスの增¾ を抑制する抗ウィルス療法と、 抵下した宿主の細胞性免疫能を增¾ する免疫賦活療法が行われている。 肝 »用剂としては、 例えば、 肝 »加水分解物薬剤、 グリチルリチン製剤、 還元型グル夕チオン、 チ ォブロニン、 ボリェンホスファチジルコリ ン等が用いられる。 抗ゥ ィルス剤としては、 例えば、 インターフェロン、 ァラビノシルアデ ニン （Ara-八〉、 ァラ ビノ シルアデノ シンモノホスフ ー ト（Ara-AM P)、 ァシクロビル（acyclovi r) 等が試みられている。 免疫 ϊ«節薬と しては、 糖 Κコルチコィ ド、 インターロイキン 2、 ビシバニール（0 Κ-432)、 シァニダノール（ciani danol)、 レバミ リール（levamisol) 等が試みられている。 インターフ： cロンは、 抗ウィルス作用と同時 に免疫学的作用をもっている。 ブロスタグランジン Eには、 钿胞保 9作用があることが知られており、 肝 US胞保 ¾の面で期待されてい る。 また、 ヒ ト上皮細胞成長因子（hEGF)、 ヒ ト肝钿胞成長因子（hHG F)には、 钿胞合成促進作用が知られており、 肝再生促進因子として の »床応用が期待されているが、 未だ基礎的研究の段 ¾である。 最近、 Β型肝炎の治 *や予防としてワクチン療法が動められてい る 0
しかしながら、 いずれも現状では肝炎に有効な満足すべき治療 ¾ でなく、 この病気を的とした治療薬、 即ち、 広範な肝細胞死の防止、 再生を促進する有効な薬の創製が ¾く望まれている。
本発明と類似の化学構造を有するベンゾグァナミ ン锈導体でペン ゾグアナミ ンのフ エルの 2位と 5位が同時に塩素で置換されてい てァミノ基が二つとも無置換である化合物ィルソグラジンマレイン 酸也 （2, 4-ジァミノ -6-(2. 5-ジクロロフ ニル）- 1. 3, 5-ト リアジン マレイン が肝細胞保 »作用を持っていることや、 肝炎に有用 な化合物であることが知られている （特開昭 58-55423号公報、 国隔 公開 91/01733号公報参照） 。 同様に 2, 5-ジクロ oフ Xニルを有し、 ァミ ノ基の一つがビペリ ジノ又はモルホリ ノである化合物、 即ち、 2-ァミノ -4-(2· 5-ジクロロフ ニル） -6-ビペリ ジノ -1. 3. 5 - ト リア ジン及び 2-ァミ ノ -4-(2. 5-ジクロロフ ニル） -6-モルホリノ - 1 , 3, 5 一ト リアジンは、 抗アレルギー作用を有するニコチノィルベンゾグ ァナミ ン誘導体を製造するための中間体として知られている （特開 BS 57 - 203083号公報、 特開昭 59 - 104320号公報） 。 一方、 ベンゾグ g アナミ ンのフ L二ルが無置換又はハロゲンで置換されていてァミノ 基の一つが 換されている化合物は多数知られている。 例えば、 ァ ミ ノが鎮状の g換基で a换されているものとして、 ァミ ノ -4-(2-ヒ ドロキシェチルァミ ノ）-6-フェニル -1,3.5— ト リアジンを举げるこ とができる。 このものは、 榭脂の原料として報告されている （CA 1 06:34062) 。 ァミ ノが環状である化合物として、 2-ァミ ノ -4-(4-メ チルピペラジン- 1-ィル） -6-フエニル -1,3,5— ト リアジンが、 0 [痛 作用を有することが知られている （CA 84:135722)。 しかし、 ベン ゾグアナミ ンのフ ニルの 2位と 5位が同時に堪紊原子で置換され ていてァミ ノ基の一つが置換ァミ ノである化合物については、 上 のァミノ基がピペリ ジノ基又はモルホリノである化合物を除いて全 く知られていない。
発 明 の M 示
本発明の目的は、 新規な構造を有し、 毒 ½が低く、 肝炎に有効な トリアジン »導体及びそれを有効成分とする優れた医薬品を提供す ることにあった。
本発明者らは、 上記目的を達成するために、 新規な構造を有する 種々の化合物を合成し、 検 Wする ¾程において下 の一般式 （ 1〕 で表される化合物が、 前 Eの特 昭 58-55423号公報ゃ国瞎公開 91Z 01733 号公報に開示の化合物ィルソグラジンマレイン¾¾ (6-C2.5 ージクロ口フエニル〉 -1,3.5-ト リアジンマレイン »¾〕 と比較して、 响乳動物において めて優れた肝炎抑制作用及び肝発痛抑制作用を 有し、 毒性が低く、 肝炎治麼剤として有用であることを見いだし、 本発明を完成した。 k
Figure imgf000006_0001
本発明は、 一つには、 上記の一般式 （ 1〕 で表される化合物及び その溶媒和物並びに-その埴を有効成分とする医薬、 さらには、 一般 式 〔 I〕 で表される化合物若しくはその溶媒和物、 又はその埴に H するものである。
式中、 R， 、 R * は同一又は異なって、 水素、 β换されていても よいアルキル、 ァラルキル、 ア^ 5ルケニル、 若しくはァリールを表 すか、 又は R ' と R， が I»接する Nと一緒になつて N R ' * で 4 8貝の環状アミ ノを表す。 かかる環状アミ ノは、 当眩 素のほか に環桷成原子として窒素、 酸素又は硫黄を有していてもよく、 更に 匿换されていてもよい。
その化学構造上の特 »は、 ベンゾグアナミ ンのフ ニルの 2位と 5位が同時に埴素原子で置換されていて二つのァミ ノ基の中、 一方 がフリーで、 他方が置换ァミ ノである点にある。
上記の一般式 （ 1〕 で表される化合物のうち、 R 1 と R 1 がとも に水素である場合、 及び N R， R « がビペリ ジノ又はモルホリノで ある場合を除いて、 本発明化合物は、 文献未記載の新規化合物であ る。 これらの化合物は公知の化合物であり、 化合物としては、 本発 明の範囲に含まれないが、 この化合物の ffiれた肝炎抑制作用は、 本 発明者らが初めて見出したものであり、 医薬としては本発明の範囲 g に含まれるものである。
以下に、 本発明を詳述する。
R 1 、 1 として表されるアルキルとしては、 直镇又は分技镇状 の 素数 1 〜10のもの、 例えば、 メチル、 ェチル、 n-プロビル、 ィ ソブロピル、 n-プチル、 イソプチル、 sec-プチル、 ter t—プチル、 n-ペンチル、 イソペンチル、 n-へキシル、 イソへキシル、 n-へブチ ル、 イソへプチル、 n-ォクチル、 イソォクチル、 n-ノニル、 イソノ ニル、 n-デシル、 イソデシル等を挙げることができる。 中でも拔素 数 1〜 4のアルキルが好ましい。 かかるアルキルは、 ヒ ド αキシ、 アルコキシ、 ァミ ノ、 モノアルキルァミ ノ、 ジアルキルァミ ノ、 ァ リールァミノ、 環状アミノ、 カルボキシ、 力ルバモイル、 ァリール ォキジ、 ァロイルォキジからなるグループから選択される同一又は 異なった一つ乃至三つの置換基によって置換されていてもよい。 中 でもヒ ドロキジが好ましい。 かかる置換基がァリールを有する場合、 崁素数 1〜 4のアルキル又はアルコキジで置換されていてもよい。
置換基を有するアルキルの具体例としては、 以下のものを挙げる ことができる。
ヒ ド οキシアルキルとしては、 2-ヒ ドロキシェチル、 3-ヒ ドロキ ジブ口ピル、 2-ヒ ド οキシブ口ピル、 4-ヒ ドロキシブチル、 3-ヒ ド、 口キシブチル、 5-ヒ ドロキシペンチル、 6-ヒ ドロキシへキジル、 7- ヒ ドロキシへブチル、 8-ヒ ド αキシォクチル、 9-ヒ ドロキシノニル、 10—ヒ ドロキシデシル等を举げることができる。
アルコキシアルキルのアルコキシとしては、 直鏃又は分技镇状の 崁素数 1〜4のもの、 例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 η-プロボキシ、 イソプロボキシ、 n-ブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキジ、 tert 一ブトキシ等を举げるこ とができる。 アルコキシアルキルの具体例 と しては、 2-メ トキシェチル、 3-メ トキシブロビル、 2-メ トキジブ 口 ビル、 4-メ トキシプチル、 3-メ トキシプチル、 5-メ トキシペンチ ル、 6-エトキジへキシル、 7-エ トキジへプチル、 8-エ トキシォクチ ル、 9-プロボキシノエル、 10—ブ αボキシデシル等を挙げるこ とが できる。
アミ ノアルキルとしては、 2-アミ ノエチル、 3-アミ ノブ口 ピル、 2-ァミ ノプロビル、 4-ァ ミ ノプチル、 3 -ァ ミ ノプチル、 5-ア ミ ノぺ ンチル、 6-ァ ミ ノへキシル、 7-ァ ミ ノヘプチル、 8-アミ ノォクチル、 9-ァ ミ ノ ノエル、 10—ァ ミ ノデシル等を挙げることができる。
モノアルキルァミ ノアルキルの具体例としては、 2-メチルアミ ノ ェチル、 3-メチルア ミ ノブ口ピル、 4-メチルアミ ノブチル、 3-ェチ ルァミ ノブ口ピル、 3-ェチルアミ ノブチル、 5-ェチルァミ ノペンチ ル、 6 -ェチルァ ミ ノへキシル、 7-ブロピルァミ ノへブチル、 8-ブロ ピルアミ ノォクチル、 9-プチルア ミ ノ ノニル、 10—ブチルア ミ ノデ シル等を举げることができる。
ジアルキルア ミ ノアルキルとしては、 2-Οί, Ν—ジメチルァミ ノ） ェチル、 3- (Ν· Ν—ジメチルァ ミ ノ） プロビ 、 4-(Ν, Ν—ジメチルァ ミ ノ） プチル、 3-(Ν, Ν -ジェチルァ ミ ノ） プロビル、 3- (Ν, Ν-ジェ チルァミ ノ） プチル、 5-(Ν. Ν—ジェチルァ ミ ノ） ペンチル、 6-(Ν. Ν ージェチルァ ミ ノ〉 へキシル、 7-(Ν· Ν—ジブ口ビルア ミ ノ） へプチ ル、 8- (Ν, Ν—ジブ口ピルアミ ノ） ォクチル、 9- (Ν, Ν -ジブチルァ ミ ノ） ノニル、 10—（Ν· Ν—ジブチルァ ミ ノ） デシル等を挙げることが できる。
ァリールアミ ノアルキルのァリールァミ ノ としては、 例えば、 ァ 二リノ、 ナフチルァミ ノを挙げることができる。
環状アミ ノアルキルの環伏ァミ ノ としては、 N R l R， として後 纪する 4〜 8貝のものを挙げることができ、 特にビペリ ジノ、 ビぺ ラジュル、 モルホリノが好ましい。 かかる環状アミ ノは、 垅素数 3 〜 1 3のァラルキルで Ϊ换されていてもよい。
カルボキシアルキルとしては、 卜カルボキシメチル、 2-カルボキ シェチル、 3-カルボキシブ口ピル、 2-カルボキシプロピル、 4-カル， ボキシプチル、 3-カルボキシプチル、 5-カルボキシペンチル、 6-力， ルボキシへキシル、 7-カルボキシヘプチル、 8-カルボキシォクチル， 9-カルボキシノニル、 10—カルボキジデシル等を举げることができ る《
力ルバモイルアルキルとしては、 卜力ルバモイルメチル、 2-カル、 バモイルェチル、 3-力ルバモイルブロピル、 2-力ルバモイルブロピ ル、 4-力ルバモイルプチル、 3-力ルバモイルプチル、 5-力ルバモイ ルペンチル、 6-力ルバモイルへキシル、 7-力ルバモイルへブチル、 8-力ルバモイルォクチル、 9-力ルバモイルノエル、 10—力ルバモイ ルデシル等を挙げることができる。
ァリールォキシアルキルのァリールとしては、 素数 6〜 13のフ ェニル、 1 -ナフチル、 2-ナフチル、 ビフ 二ル等を挙げることかで きる。 特に、 フユニルが好ましい。
ァロイルォキシアルキルのァロイルとしては、 素数 7〜 10のも の、 例えば、 ベンゾィル、 ニコチノィル等を举げることができる。 g 特にベンゾィルが好ましい。
ァラルキルとしては、 炭素数 7〜14のもの、 例えば、 ベンジル、 フエネチル、 フエニルブ口ビル、 フエニルプチル、 ジフエ二ルメチ ル等を挙げることができる。
ァラルケニルとしては、 拔素数？〜 10のもの、 例えば、 シンナミ ル、 3-フ Xニルァリル等を举げることができる。
ァリールとしては、-ァリールォキシのァリールとして前記したも のを举げることができる。 中でもフ： Lニルが好ましい。
上記の置換基にァリールを含むものは、 ァリール部分が 1〜 3個 の同一又は異なる炭素数 1〜4のアルキルやアルコキシで置換され ていてもよい。
N R ' R * として表される 4〜 8貝の環伏ァミ ノとしては、 例え ば、 ァゼチジン- 1一ィル、 ビ口リジン- 3—ィル、 3-ビ αリ ン- 1ーィ ル、 ピペリジノ、 へキサメチレンィ ミノ、 ォク夕ヒ ドロアゾシン- 1 一ィル、 ビぺラジン- 1一ィル、 ホモピぺラジン- 1一ィル、 モルホリ ノ、 チオモルホリノ等を挙げることができる。 かかる環状ァミ ノ と しては、 5〜6貝のものが好ましく、 特にピロリ ジン- 1一ィル、 ピ ペリジノ、 モルホリノが好ましい。 かかる環状ァミ ノは、 ヒ ドロキ シ、 ォキソ、 カルボキシ、 アルキル、 ヒ ドロキジアルキル、 ァリー ルォキシアルキル、 アミ ノアルキル、 アルキルスルホニルアミ ノア ルキル、 アルキルスルホニルァミ ノ、 アルキルスルホニルァラルキ ル、 アルキルスルホニル、 ァリール、 ァラルキル、 2-ピリ ミ ジニル、 環状ァミノからなるグループから 択される 1〜 4佃の置换基によ つて置換されていてもよい。 换基に含まれるアルキルとしては、 g 直錤伏又は分枝鎮状の炭素数 1〜 4の前 Eしたものを举げることが できる。 抜 S换基に含まれるァリールとしては、 炭素数 6〜 1 2の 前記したものを挙げることができる。 かかるァリールは炭素数 1〜 4のアルキル又はアルコキジで 换されていてもよい。 N R 1 R * として表される環伏ァミ ノの S换基としては、 特にヒ ドロキシ、 ヒ ドロキシアルキル、 ォキソ、 ァミ ノ、 アルキルが好ましい。
本発明に含まれる化合物 〔 I〕 の塩としては、 例えば、 ¾ ¾、 fiX 酸、 確酸、 リ ン酸、 フッ化水素酸、 臭化水素酸等の鉱酸の塩、 又は、 fi 酸、 酒石酸、 乳酸、 クェン酸、 フマール酸、 マレイン酸、 コハク 酸、 メタンスルホン酸、 ェ夕ンスルホン酸、 ベンゼン ルホン酸、 トルエンスルホン酸、 ナフ夕レンスルホン黢、 カンファースルホン 酸等の有機酸の塩等を举げることができる β
本発明に係る式 〔 I〕 で表される化合物は、 例えば、 次の方法に よって取得することができる。
Figure imgf000011_0001
[III]
[II] 即ち、 ハロゲノ ト リアジン誘導体 〔 I I〕 （式中、 Xは塩素又は フッ素原子） とァミ ン 〔 I I I〕 を塩基の存在下、 反応に不活性な 溶媒中で 0〜200 で、 好ましくは 25〜100 ·(：で反応させることによ り （ 1〕 を製造することができる。 反応溶媒としては、 ァセ トニト リル、 'ジメチルスルホキシド、 N. N-ジメチルホルムアミ ド（DMF) 等 j Q の非ブロ トン性 S性溶媒、 テトラヒ ド σフラン、 ジメ トキシェタン、 ジェチルエーテル、 ジォキサン等のエーテル類、 メチルセ口ソルブ、 エチレングリ コールジメチルエーテル等のグライム類、 ¾化メチレ ン、 クロ口ホルム等のハロゲン化 化水素類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の «化水素類又はこれらの混合溶媒を用いることができ る。 ¾基としては、 炭 aアルカリ也 （例、 aカリウム、 炭酸ナ ト リゥ厶等） 、 炭酸水素アル力リ tt (例、 垅酸水紊カリウム、 K酸 水 *ナトリウム等〉 、 水黢化アル力リ （例、 水酸化力リゥム、 水酸 化ナトリゥム等） のような無機 tt基又はト リェチルァミ ン、 ピリジ ンのような有接塩基を用いることができる。 これらの ¾基に代えて a剰のアミ ン （H N R ' R， ) を用いることもできる。
反応時 Mは、 原料や使用 る壇基、 溶媒の種親により異なるが、 通常、 数分〜 24時間が a当である。
アミ.ン 〔 I I I〕 の使用量は、 通常、 〔 I I〕 1 モルに対し、 当 モル以上、 好ましくは 1〜 1.2モル使用する。 ¾基の使用量は、 通 常、 （ 1 1〕 1 モルに対し、 当モル以上、 好ましくは 1〜 2モル使 用する。
出発原料の U I〕 は、 公知の方法 （特 W昭 51-70781兮公扭参 照） に従って製造することができる。 （ ί I I ) は市眠のものを用 いるか、 後に掲げる参考例のようにして製造することができる。
本発明化合物 〔 I〕 の中には、 不斉炎素を一つ又は二つ有し、 そ のために光学活性体が存在するものがあるが、 各光学活性体及びそ れらの涯合物も本発明に含まれる。
かかる光学活性体は、 その混合物より公知の方法、 例えば、 光学 W j j 活性体分雌用カラムを用いるか、 又はその埴基性を利用して » (酒 石酸、 ジベンゾィル酒石黢、 マンデル酸、 10—カンファースルホン 酸等） を用いて光学分割することができる。 また、 予め M製した光 学活性な化合物 〔 I I I〕 を原料として用いることにより得ること ができる。
本発明化合物 〔 I〕 は、 公知の方法により、 前 Eした坦を形成さ せることができる。 例えば、 本発明化合物 〔 I〕 の埴黢埴は、 本発 明化合物 （ 1〕 を塩酸のアルコール溶液に溶解することにより得る ことかできる。
本発明化合物 （ 1〕 の中、 カルボキシを有する化合物は、 公知の 方法により を形成させることができる。 ¾としては、 ナト リウム 坩、 カリウム埴等のアルカリ金 B tt及びカルシウム tt等のアルカリ 土類金厲塊等を挙げることができる。 例えば、 本発明化合物 C I〕 のアルカリ金 B塩は、 カルボキシを有する本発明化合物 〔 I〕 に、 好ましくは、 アルコール系溶媒中で 1当量の水酸化ナト リウム又は 水酸化力リゥム等を加えることにより得ることができる。 本発明化 合物 〔 1 ) のアルカ リ土類金 « ¾は、 前 E方法により製造したアル カリ金 » ¾を水、 メタノール、 エタノール又はその混合溶媒に溶解 し、 1当量の埴化カルシウム等を加えることにより得ることができ る o
本発明化合物 （ 1〕 又はその ttの溶媒和物 （水和物も含む） も本 発明に含まれる。 溶媒和物は、 通常、 対応する溶媒又は対応する溶 媒を含む適当な混合溶媒から被溶媒和物を再結晶することにより得 ることができる。 例えば、 本発明化合物 〔 I〕 の水和物は、 本発明 j 化合物 〔 I〕 を含水アルコールから再結晶することにより得ること ができる。
本発明化合物 〔 I〕 は、 結晶多形をとる場合がある。 その結晶多 形も本発明に含まれる。
このようにして製造される目的化合物 （ 1〕 は、 それ自体公知の 手段 例えば、 澳榇、 液性変換、 転溶、 溶媒抽出、 結晶化、 分苗、 クロマトグラフィ一-等により単離 tt »することができる。
本発明化合物は、 肝炎治療剤として有用である。
本発明化合物を医薬として投与する場合、 本発明化合物はそのま ま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、 例えば、
0. 1 «〜99. 5¾、 好ましくは 0· 5¾〜90κ含有する医薬組成物とし て、 人を含む嘴乳勐物に投与される。
担体としては、 固形、 半固形、 又は液状の希釈剤、 充填剤、 及び その他の処方用の助剤一種以上が用いられる。 医薬組成物は、 投与 単位形 »で投与することが望ましい。 本発明医薬組成物は、 ロ投 与、 組繊内投与、 局所投与 （β皮投与等） 又は接直 JK的に投与する ことができる。 これらの投与方法に aした剤型で投与されるのはも ちろんである。 例えば、 接口投与が特に好ましい。
肝炎治療剤としての用量は、 年齡、 体重等の患者の伏 »、 投与槿 路、 病気の性 と程度等を考 itした上で 81整することが aましいが、 通常は、 成人に対して本発明の有効成分置として、 綞ロ投与の場合、
1 日あたり、 100 S 〜 l OOngノヒ トの範囲、 好ましくは、 500 g 〜30rag/ヒ トの範囲である。 場合によっては、 これ以下でも足り るし、 また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。 また 1 日 2〜 3回に分割して投与することもできる。
S口投与は固形又は液伏の用量単位、 例えば、 末剤、 散剤、 锭剤、 糖衣剤、 カブセル剤、 翻拉剤、 剤、 液剤、 シロップ剤、 ドロッ ブ剂、 舌下锭その他の剤型によって行うことができる。
末剤は活性物質を適当な細かさにすることにより製造される。 敗 剤は活性物 »を¾当な細かさと成し、 ついで同様に aかく した医薬 用担体、 例えば »粉、 マンニトールのような可食性 水化物その他 と混合することにより製造される。 必要に応じ風味剤、 保存剤、 分 散剤、 着色剤、 香料その他のものを Sじてもよい。
カブセル剤は、 まず上述のようにして扮末状となった末剤や散剤 あるいは β剤の項で述べるように親拉化したものを、 例えばゼラチ ンカプセルのようなカブセル外皮の中へ充填することにより製造さ れる。 滑沢剤や流動化剤、 例えばコロイ ド状のシリカ、 タルク、 ス テアリ ン酸マグネシウム、 スチアリ ン酸カルシウム、 固形のボリエ チレングリコールのようなものを粉末状 »のものに混合し、 然るの ちに充墳操作を行うこともできる。 «I壊剂ゃ可溶化剤、 例えばカル ボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセル α—スカルシウム、 低置换度ヒ ドロキシブ口ピルセルロース、 クロスカルメロースナト リウム、 カルボキシメチルスターチナト リウム、 酸カルシウム、 拔酸ナト リウム、 を添加すれば、 カブセル剤が摂取されたときの医 薬の有効性を改善することができる。
また、 本品の ¾粉末を植物油、 ボリエチレングリコール、 グリセ リ ン、 界面活性剤中に SSI分 »し、 これをゼラチンシー トで包んで 軟カブセル剤とすることができる。 ½剤は K形剤を加えて粉末混合 4 物を作り、 顇粒化もしくはスラグ化し、 ついで崩壊剤又は滑沢剤を 加えたのち打綻することにより製造される。 扮末混合物は、 3当に 扮末化された物 Kを上述の.希釈剤やベースと混合し、 必要に応じ給 合剤 （例えば、 カルボキシメチルセルロースナトリウム、 メチルセ ルロース、 ヒ ドロキシブ口ピルメチルセルロース、 ゼラチン、 ボリ ビニルピロリ ドン、 ボリ ビニルアルコール等） 、 溶解暹延化剤 （例 えば、 バラフィ ン等） 、 再吸収剤 （例えば、 四級 や吸着剤 （例 えばベン トナイ ト、 カオリ ン、 リ ン »ジカルシウム等） をも併用し てもよい。 粉末混合物は、 まず β合剤、 例えばシ Dッブ、 »粉糊、 アラビアゴム、 セルロース »液又は高分子物質 で湿らせ、 携拌 混合し、 これを乾燥、 粉砕して »拉とすることができる。 このよう に粉末を頼拉化するかわりに、 まず打 機にかけたのち、 得られる 不完全な形 »のスラグを破砕して «拉にすることも可能である。 こ のようにして作られる S拉は、 滑沢剤としてステアリ ン黢、 ステア リ ン酸也、 タルク、 ミネラルオイルその他を添加することにより、 互いに付着することを坊ぐことができる。 このように滑沢化された 混合物をついで打绽する。 こう して製造した素 1»にフィルムコーチ ィ ングゃ糖衣を施すことができる。
また薬物は、 上述のように翻拉化ゃスラ _グ化の工程を経ることな く、 流動性の不活性担体と混合したのちに直接打锭してもよい。 シ ラックの密閉被膜からなる透明又は半透明の保 8被覆、 糖や高分 子材料の被覆、 及び、 ヮックスよりなる β上被 aの如きも用いうる。 他の柽ロ投与剤型、 例えば溶液、 シロップ、 エリキシル等もまたそ の一定量が薬物の一定量を含有するように用量単位形》にすること j g ができる。 シ Dッブは、 化合物を ¾当な香味水溶液に溶解して製造 され、 またエリキシルは非毒性のアルコール性担体を用いることに より製造される。 剤は、 化合物を非 ¾性担体中に分散させるこ とにより処方される。 可溶化剤や？ I化剤 （例えば、 エトキシ化され たイソステアリルアルコール類、 ポリオキシエチレンソルピトール エステル類） 、 保存剤、 風味 R与剤 （例えば、 ぺパミ ン ト油、 サッ カリ ン） その他もまた必要に応じ添加することができる。
必要とあらば、 柽口投与のための用量単位処方は、 マイクロカブ セル化してもよい。 眩処方はまた被覆をしたり、 高分子， ワックス 等中にうめこんだりすることにより作用時 raの延長ゃ持榇放出をも たらすこともできる。
組織內投与は、 皮下 ·筋肉又は静眯内注射用とした液状用量単位 形 »、 例えば溶液や ¾剤の形 »を用いることによって行うことが できる。 これらのものは、 化合物の一定量を、 注射の目的に a合す る非毒性の液状担体、 例えば水性や油性の媒体に懸蔺し又は溶解し、 ついで眩» ¾液又は溶液を «菌することにより製造される。 注射欲 を等張にするために非毒性の «や を添加してもよい。 更に安 定剂、 保存剤、 轧化剤等を併用することもできる。
直接投与は、 化合物を低融点の水に可溶又は不溶の固体、 例えば ポリエチレングリコール、 カカオ脂、 半合成の油脂 （例えば、 ウイ テブゾール、 登録商搮） 、 高极エステル類 （例えばパルミチン酸ミ リスチルエステル） 及びそれらの混合物に溶解又は懸 ¾させて製造 した坐剤等を用いることによって行うことができる。 発明を実施するための最良の形 »
次に、 本発明化合物の代表的化合物について実施例及び轼 ft例を 举げて、 本発明を更に詳しく説明するが、 本発明がこれらのみに限 定されるものではない。
参考例 1
トランス- 4ーヒ ドロキジ-し一プロリノールの合成
一 10でに冷却した-リチウムアルミニウムハイ ドライ ド 1.57gを乾 燥 THP 30ιηΐΰ:®¾した液に、 トランス- 4一ヒ ドロキシ -L一プロリ ン メチルエステル 3.00gの THF 10ml溶液を一 10〜一 5でに保ちながら、 瀹下した。 室温で 2時間«拌し、 その後、 30分 流した。 齚酸ェチ ル及び含水 THP を加え、 at し-た。 不»物を THP で洗净した後、 » 液を減圧濃格して黄色油状物 2.0gを得た。
参考例 2
3-ヒ ドロキシメチルァゼチジンの合成
1-ジフエニルメチル -3—ヒ ド oキシメチルァゼチジン 8.00 g、 5X -Pd/C 2.50g、 メタノール 80ralの 液を 300mlの中圧還元容 «に 謂整し、 水素ガス 5, lkg/cn«、 50'Cで 時間反応した。 反応液を自 然 ¾taし、 »別した Pd/Cをメタノールで十分に洗浄し、 »液と洗液 を合わせて滅圧澳敏した。 讓拍残速に n-へキサン約 30mlを加え、 十 分に «拌した後、 分液して上 みをデカンテーシヨ ンし、 粗製の 3- ヒ ドロキシメチルァゼチジンを 2.85 g得た。
同様にして 1-ジフ工ニルメチル -3—ヒ ドロキジァゼチジン 10. llg を用いて、 3-ヒ ドロキシァゼチジンを 3.24g得た。
参考例 3 j 了
3-メタンスルホニルァミ ノ ピロリジンの合成
(第 1工程） 3-ァミ ノ - 1一べンジルピロリジン 7.00g、 炭酸カリ ゥム 6.04g、 THFlOOmlの懸衝液を室 下、 «梓しながら、 メタンス ルホユルク口リ ド 5.00gの THP 溶液（40ml)をゆつ く り »下し、 室温 で 20時間纖拌した。 反応液を滅圧濃袖し、 残 ¾を齚酸ェチルに «i¾ させ、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 »»マグネシウムで乾燥した後、 »«(した。 粗製物をカラムクロマトグラフィ一（C-200/ 登錄商標、 CHC1, →CHCl,:MeOH=30:l)で »製し、 淡 »色油状の 1-ベンジル - (3- メタンスルホニルァミ ノ〉 ピロリ ジン 10.10βを得た。
(第 2ェ ) 上纪で得た化合物 10.00g、 5X-Pd/C 2.00g、 メタノ ール 50ml齚酸 10mlの懇潸液を 300nlの中圧通元容 に »整し、 水素 ガス 5.1kg/cm*、 40'Cで 15時 |«反応した。 反応液を参考例 2 と同様 に後処理し、 3-メタンスルホニルァミノ ピロリジン 9.20 gを得た。 実施例 1
2-ァミ ノ -4-【N,N-ビス（2-ヒ ド αキシェチル） ァミ ノ】 -6-(2,5-ジ クロロフェニル）-1.3, 5-トリアジンの合成
ジエタノールァミ ン 9.2g、 Ν,Ν-ジメチルホルムァミ ド 200ral、 水拔酸カリウム 15gの混合液に、 室 下 «拌しながら 2-ァミ ノ - 4一 クロ口 -6- (2.5-ジクロ口フ ニル） -1.3.5-ト リアジン 20gを加え、 7時間室温攬拌した。 反応液に搜拌下、 水 2 L (リ ッ トル〉 を加え 1 時間 «拌して、 析出した結晶をろ «、 水洗、 乾燥し、 白色結晶 2
4gを得た。 これをメタノールから再結 ftし、 ろ取、 乾燥して目的化 合物を白色桔晶として 21g得た。 M点 199 〜 200で
元素分折値 (C,,H,.C1,N,0,) , Q 計算值 (% C: 45.36 H: 4.39 N: 20.35
则定值 (¾) C: 45.58 H: 4.33 N: 20.46
実施例 2
2-ァミ ノ -4-(2,5-ジクロロフ ニル） -6-メチルァ ミ ノ - 1.3.5- ト リ ァジン
ジエタノールァ ミ ンの代わりにメチルア ミ ンを用いて実施例 1 と 同様に操作して目的化合物を得た。 »点 205 〜 206'C
元素分析《0；,。|{，(；1^,)
計算値 （％) C: 44.47 Η: 3.36 Ν: 25.93
測定値 (96) C: 44.24 Η: 3.30 Ν: 25.70
実施例 3
2-ァミ ノ -4-(2.5-ジク口口フ ニル） -6-ジメチルァ ミ ノ -1,3.5— ト リアジン
ジェ夕ノールア ミ ンの代わりにジメチルァ ミ ンを用いて実施例 1 と同様に操作して目的化合物を得た。 ΙΗ点 178 〜 179で
元素分折值（CuH^C N,)
計算值 (¾) C: 46.50 H: 3.90 N: 24.65
測定値 （¾) C: 46.45 H: 3.73 N: 24.39
実施例 4
2-ァミ ノ -4-(2,5-ジクロロフ Xニル） -6-(2— ヒ ドロキシェチルァ ミ ノ） -1,3, 5-ト リアジン
ジエタノールァミ ンの代わりにエタノールアミ ンを用いて実施例 1 と同様に操作して目的化合物を得た。 融点 198 〜 199で 元素分析值（C I ,HM C1,N,0) j g 計算 ffl (¾) C: 44.02 H: 3.69 N: 23.33
測定值 （Λ C: 43.82 H: 3.46 N: 23.01
実施例 5
2-ァ ミ ノ -4-(2,5-ジクロロフ Xニル） -6-[N-メチル -N-(2-ヒ ド rキ シェチル） ァ ミ ノ】 -1,3,5-ト リアジン
ジエタノールア ミ ンの代わりに N-メチル -N-(2-ヒ ドロキシェチ ル） ァ ミ ンを用いて実施例 1 と同様に搡作して目的化合物を得た。 釉点 153 〜 155'C
元素分析値（C^HuC ^O)
針算値 （9 C: 45.88 H: 4.17 N: 22.29
測定値 （9 C: 45.60 H: 4.06 N: 22.25
実施例 6
2-ァミ ノ -4-(2,5-ジクロロフ Xニル） -6-(2—メ トキシェチルァミ ノ )ー1,3,5-ト リアジン
ジェ夕ノールア ミ ンの代わりに 2-メ トキシェチルァミ ンを用いて 実施例 1 と同様に操作して目的化合物を得た β
ΙΗ点 195 〜 197で
元素分析値（CuH^C N»0 )
計算値 («) C: 45.88 H: 4.17 N: 22.29
測定値 (% C: 45.72 H: 3.90 N: 22.12
実施例 7
2-ァ ミ ノ -4-(2,5-ジクロ口フ ニル） -6-(8 -ジェチルァ ミ ノ -卜 ォ クチルアミ ノ） -1.3, 5-ト リアジン
ジエタノールァ ミ ンの代わりに 8-ジェチルァ ミ ノ - 1ーォクチルァ 2 Q ミ ンを用いて実施例 1 と同様に操作して目的化合物を得た。
I»点 101 〜 102で
元素分折 ffi(C,,H"ClaN,)
計算慷 ( %) C: 57.40 H: 7.34 N: 19.12
測定锿 （90 C: 57.16 H: 7.48 N: 18.92
実施例 8
2-ァミノ - 4-ベンジルァミ ノ -6-(2, 5-ジクロロフ ニル）-1, 3, 5-ト リアジン
ジエタノールアミ ンの代わりにベンジルァミ ンを用いて実施例 1 と同様に操作して目的化合物を得た。 H点 200 〜 201で 元素分析值（C,,HMC1»N*)
計算 (¾) C: 55.51 H: 3.78 N: 20.23
M定值 （¾) C: 55.78 H: 3.66 N: 20.07
実施例 9
2-ァミ ノ -4-(2,5-ジクロ口フ Xニル〉 -6-U-(2-ピリ ミ ジル） ビペラ ジン- 1-ィル】 -1.3· 5-トリアジン
ジエタノールアミ ンの代わりに 4-(2—ピリ ミ ジル） ピぺラジンを 用いて実施例 1 と同様に操作して目的化合物を得た。
Aft点 224 〜 225'C
元素分析値（CMH,,C Ν,)
針算 ffi (¾) C: 50.63 H: 4.00 N: 27.79
測定値 （ ) C: 50.48 H: 3.91 N: 27.92
実施例 1 0
2-ァミ ノ -4-(N-ベンジル -N—メチルァミ ノ）-6-(2,5—ジクロロフエ ニル） -1, 3, 5-ト リアジン
ジェ夕ノールア ミ ンの代わりに N-メチルベンジルァ ミ ンを用いて 実施例 1 と同様に操作して目的化合物を得た。
融点 163 〜 164'C
元素分析值（CMH C N暴）
計算敏 (%) C: 56.68 H: 4.20 N: 19.44
測定値 （¾) C: 56.81 H: 4.20 N: 19.47
実施例 1 1
2-ァミノ -4-(2.5-ジクロロフ Xニル） -6-[2- (ジェチルァミノ） ェチ ルァミ ノ】-1, 3, 5-ト リアジン
ジエタノールアミ ンの代わりに（Ν,Ν—ジェチルエチレンジァミ ン を用いて実施例 1 と同様に操作して目的化合物を得た。
Aft点 141 〜 M2'C
元素分析值（C^H^C N,)
計算值 (H) C: 50.71 H: 5.67 N: 23.65
測定懷 （9 C: 50.63 H: 5.64 N: 23.50
実施例 1 2
2-ァ ミ ノ -4-(2,5-ジクロロフ Xニル） -6-フ ネチルァ ミ ノ 一 1.3.5- ト リアジン
ジエタノールァミ ンの代わりにフ Λネチルアミ ンを用いて実施例 1 と同様に操作して目的化合物を得た。
»点 217 〜 218で
元素分折 ^ ^Η, ,Π,Ν,)
計算值 (¾) C: 56.68 Η: 4.20 Ν: 19.44 2 g 測定値 (96) C: 56.94 H: 4.16 N: 19.58
実施例 1 3
2-ァ ミ ノ -4-(2.5-ジクロロフエニル）-6-(2—フ ノキシェチルア ミ ノ） -1.3, 5-ト リアジン
ジェ夕ノールア ミ ンの代わりに 2-フエノキシェチルア ミ ンを用い て実施例 1 と同様に搡作して目的化合物を得た。
I»点 172 〜 173で
元紊分折
Figure imgf000024_0001
)
計算值 (96) C: 54.27 Η: 4.02 Ν: 18.61
測定值 (¾) C: 54.45 Η: 3.80 Ν: 18.68
実施例 1 4
2-ァミ ノ -4ーァニリ ノ -6-(2.5-ジクロ口フ Xニル〉 -1.3, 5-ト リアジ ン
ジエタノールアミ ンの代わりにァニリ ンを用いて実施例 1 と同様 に操作して目的化合物を得た β
融点 180 〜 181'C
元素分折值（C HHCし Ν,)
計算值 （9 C: 54.24 Η: 3.34 Ν: 21.-08
測定値 （¾) C: 54.36 Η: 3.41 Ν: 21.15
実施例 1 5
2-ァミ ノ - 4- [ (カルボキシメチル） ァ ミ ノ】-6-(2,5—ジクロロフエ ニル） -1,3, 5-ト リァジン
ジエタノ ールァ ミ ンの代わりにグリ シンを用いて実施例 1 と同様 に操作して目的化合物を得た。 »点 271 〜 272'C (分解）
元素分折值（CHiChN , )
計算值 {%) C: 42.06 H: 2.89 N: 22.29
则定敏 (96) C: 42.04 H: 2.96 N: 22.23
実施例 1 6
2-ァミ ノ - 4一シンナミルァミ ノ -6-(2.5-ジク口ロフ Xニル） -1,3,5- ト リアジン
ジエタノールアミ ンの代わりにシンナミルアミ ンを用いて実施例 1 と同様に搡作して目的化仓物を得た。
融点 198 〜 199'C
元素分析镟（C H C Ν,)
針算値 (%) C: 58.08 Η: 4.06 Ν: 18.81
測定值 (96) C: 58.21 Η: 4.10 Ν: 18.90
実施例 1 7
2-ァミノ -4-(2-ァミ ノエチルァミ ノ）-6-(2.5—ジクロロフ： tニル） - 1,3, 5-ト リアジン
ジエタノールアミ ンの代わりにエチレンジアミ ンを用いて実施例 1 と同様に操作して目的化合物を得た。
点 152 〜 153で
元素分析值（C^HuC N,)
針算值 （9 C: 44.16 H: 4.04 N: 28.09
測定値 （96) C: 44.11 H: 3.93 N: 28.06
実施例 1 8
2-ァミ ノ -4-(2-ァミ ノェチルァミ ノ）-6-(2,5-ジクロロフ iニル） - 1.3.5-ト リアジン塩
実施例 1 8で得た化合物を用いて後記する実施例 3 2 (工程 1 ) と同様に搡作して目的化合物を得た。
融点 267 〜 268'C (分解）
元素分折值（C H1,C1,N, · HC1)
計算值 (%) C: 39.37 H: 3.90 N: 25.04
镅定值 C%) C: 35.04 H: 4.15 N: 24.96
実施例 1 9
2-ァミ ノ -4-(2.5-ジクロロフ： tニル） -6-【8-(3.4·5-ト リメ トキシべ ンゾィルォキシ） ォクチル- 1ーァミ ノ】 -1,3, 5-トリアジン
ジエタノールァミ ンの代わり—に 8-(3.4.5— ト リメ トキシベンゾィ ルォキジ） ォクチルアミ ンを用いて実施例 1 と同様に操作して目的 化合物を得た。
緻点 72〜73'C
元紊分析值（C,7H,,C1,N,0,)
針算值 (¾) C: 56.06 Η: 5.75 Ν: 12.11
測定值 («) C: 56.09 Η: 6.01 Ν: 12.01
実施例 2 0
2-ァミ ノ -4-(2,5-ジクロロフュニル）-6-(2—ビベリ ジノエチルアミ ノ） -1,3, 5-ト リアジン
ジエタノールァミ ンの代わりに 2-ピベリ ジノエチルァミ ンを用い て実施例 1 と同様に操作して目的化合物を得た。
]»点 179 〜 181で
元紊分析値（C^HioC Ν,) 計算値 (¾) C: 52.32 H: 5.49 N: 22.88
測定値 (½) C: 52.12 H: 5.32 N: 22.79
実施例 2 1
2-ァ ミ ノ -4-(2.5-ジクロロフ Xニル） -6-[4- - (4一メチルフ χノキ シ） ェチル】 ピぺラジン- 1一ィル】 -1,3, 5-ト リアジン
ジエタノールァ ミ ンの代わりに Ν-[2-(4-メチルフエノキシ） ェチ ル】 ビぺラジンを用いて実施例 1 と同様にして目的化合物を得た。 礅点 140 〜 14ド C
元素分析 ffiCCH^C ^O )
針算攄 («) C: 57.52 H: 5.27 N: 18.29
測定値 （¾) C: 57.59 H: 5.27 N: 18.42
実施例 22
2-ァ ミ ノ -4-(2,5-ジクロ口フ Xニル） -6-【2-(N-フ Xニルァミ ノ） ェ チルァ ミ ノ】-1,3.5-ト リアジン
ジエタノールア ミ ンの代わりに N-フエ二ルェチレンジア ミ ンを用 いて実施例 1 と同様に操作して目的化合物を得た。
M点 139 〜 141で
元素分析値（Ci7H,,Cl,N,)
計算值 ( %) C: 54.41 H: 4.30 N: 22.40
測定值 (¾) C: 54.43 H: 4.27 N: 22.55
実施例 23
2-ァミ ノ -4 -（2.5-ジクロ口フ ニル） -6- -(2-ヒ ドロキシェチル） ビぺラジン- 1一ィル】 -1.3, 5-ト リアジン
ジエタノールア ミ ンの代わりに N-(2—ヒ ドロキシェチル〉 ビペラ ΛΥΟ 9 g g ジンを用いて実施例 .1 と同様に搡作して目的化合物を得た。
¾点 185 〜 187'C
元素分折值（0,, 1,,(；1 ,0 )
計算值 (¾) C: 48.79 H: 4.91 N: 22.76
測定値 （¾) C: 48.63 H: 4.85 N: 22.74
実施例 2 4
2-ァミ ノ -4-(2,5-ジクロロフ： Lニル） -6-(2—モルホリ ノェチルァミ ノ） -1,3, 5-ト リアジン
ジエタノールァミ ンの代わりに 2-(N-モルホリノ） ェチルァミ ン を用いて実施例 1 と同様に操作して目的化合物を得た。
Aft点 9 〜 161で
元素分折 «(Ο,,Η,,Π,Ν,Ο 〉
針算值 C%) C: 48.79 Η: 4.91 Ν: 22.76
ΙΜ定值 (¾) C: 48.56 H: 4.87 N: 22.86
実施例 2 5
2-ァミノ -4-(2.5-ジクロ口フ ニル） -6-U- (ジフ Xニルメチル） ピ ペラジン- 1ーィル】 -1.3.5-ト リァジン
ジエタノールアミ ンの代わりに卜ジフエ二ルメチルビペラジンを 用いて実施例 1 と同様に操作して目的化合物を得た。
»点 217 〜 218で
元素分析值（C^HHCし N*)
計算 ΙΪ (%) C: 63.55 H: 4.92 N: 17.10
測定値 (% C: 63.68 H: 4.95 N: 17.24 2-ァミ ノ -4-【2-(4—ジフエ二ルメチルビペラジン- 1一ィル） ェチル ァミ ノ】-6-(2·5—ジクロロフ Λニル） -1.3.5-ト リアジン
ジエタノールアミ ンの代わりに 2-(4—ジフエ二ルメチルビペラジ ン -1一ィル） ェチルアミ ンを用いて実施例 1 と同様に操作して目的 化合物を得た。
融点 192 〜 193で
元索分析値（Ca,H"Cl,N7 · 1/2H,0)
計算値 （9 C: 61.88 H: 5.56 N: 18.03
測定餿 (96) C: 61.87 H: 5.68 N: 18.07
実施例 2 7
2-ァミ ノ -4-(2, 5-ジク口 Dフ Xニル） -6·ジェチルァミ ノ -1.3.5—ト リアジン
ジエタノールアミ ンの代わりにジェチルアミ ン ¾酸¾を用いて実 施例 1 と同様に操作して目的化合物を得た。
W点 137 〜 138で
元素分析值（CuHuC N,)
計算值 (H) C: 50.01 H: 4.84 N: 22.43
311定值 （¾) C: 50.25 fl: 4.75 N: 22.22
実施例 2 8
2-ァミ ノ -4-(2.5-ジクロロフ ニル）-6-ジィソブロビルァミ ノ -1,3, 5-トリアジン
ジエタノールァミ ンの代わりにジイソブ oピルアミ ンを用いて実 施例 1 と同様に操作して目的化合物を得た。
I»点 158 〜 159'C 元素分折值（C H^C Ν,〉
計算爐 (½) C: 52.95 Η: 5.63 Ν: 20.58
測定敏 (96) C: 53.04 Η: 5.53 Ν: 20.71
実施例 2 9
2-ァミ ノ -4-【（4一力ルバモイルメチル） ァミ ノ】-6-(2.5—ジクロロ フエニル） -1.3, 5-トリアジン
ジエタノールァミ ンの代わりにグリシンアミ ド ¾酸 ¾を用いて実 施例 1 と同様に操作して目的化合物を得た。
fik点 260 〜 261で
元素分析値（C H C Ν*0 - 1/4H.0)
針算值 (¾) C: 41.59 Η: "3.33 Ν: 26.46
ail定值 （ C: 41.98 H: 3.40 N: 25.74
実施例 3 0
2-ァミ ノ -4-(2·5-ジクロ αフエニル） -6-ピロリジノ -1· 3.5- ト リア ジン
ジエタノールアミ ンの代わりにピロリジンを用いて実施例 1 と同 様に操作して目的化合物を得た。 Μ点 191 〜 193で
元素分析 tt(C,,H,,C Ν·)
計算値 （％) C: 50.34 Η: 4.22 Ν: 22.58
測定値 (¾) C: 50.35 Η: 4.11 Ν: 22.53
実施例 3 1
2-ァミ ノ -4-(2,5-ジクロロフ ニル） -6-(3- ヒ ド οキシ -1一ピロ リ ジニル）-1,3, 5-ト リアジン マレイン酸 ¾
(工程 1 ) ジエタノールァミ ンの代わりに 3- ヒ ドロキジピロ ¾ G リジンを用いて実施例 1 と同様に操作して目的化合物を 7.3g 得た。
(工程 2 ) 工程 1で得た化合物 7· lg とマレイン酸 2.67βをメ タノール lOOralに溶解し、 溶媒を約 1/5まで濃蹄し析出する結晶を ろ取して目的化合物を淡黄色結晶として 6.4g 得た。
»点 192〜 194で
元素分析值（C^H C Ν,Ο'^^Ο
針算值 (96) C: 46.17 Η: 3.87 Ν: 15.84
測定值 (%) C: 46.05 Η: 3.84 Ν: 15.75
実施例 3 2
(S)-2-ァミ ノ ·4-(2·5-ジク口口フユニル） -6-(2—ヒ ドロキシメチル -1一ピロ リ ジニル）-1.3,5-ト リアジン 堪酸] £
(工程 1 ) ジエタノールァミ ンの代わりに （S)-2- ヒ ドロキジ メチルビ αリジンを用いて実施例 1 と同様に揀作して目的化合物を 6.2g 得た。
(工程 2 ) 工程 1で得た化合物 5. lgをメタノール 50nlに溶解し、 これに^却下 20 HC1 /メタノール 6nlを加え、 溶媒を約 1/10まで濃 拍し析出する桔品をろ取して目的化合物を白色結 βとして 2.6g得た。 敲点 143 〜 145で
元素分折值（CI 4H,,C12N*0 · HC1 · Η,Ο)
針算值 {%) C: 42.60 Η: 4.60 Ν: 17.74
測定锿 （90 C: 42.34 Η: 4.61 : 17.79
実施例 3 3
(R)-2-ァミ ノ -4-(2·5-ジク口 Dフ Xニル） -6-(2—ヒ ドロキシメチル -1一ピロリ ジニル）-1.3.5-ト リアジン 埴酸坦 (S)-2-ヒ ドロキシメチルビ cリ ジンの代わりに（R)-2-ヒ ドロキシ メチルピロ リ ジンを用いて実施例 3 4 と同様に操作して目的化合物 を得た。 融点 140 〜 143'C
元素分折値（C^HwC NiO · HC1 · Η,Ο)
計算値 (%) C: 42.60 Η: 4.60 Ν: 17.74
測定値 (96) C: 42.63 Η: 4.59 Ν: 17.86
実施例 3 4
2-ァ ミ ノ -4-(2· 5-ジクロロフ Xニル） -6-ビペラジノ -1.3, 5— ト リア ジン
ジエタノールア ミ ンの代わりにピぺラジンを用いて実施例 1 と同 様に操作して目的化合物を得た。 融点 163 〜 165で
元素分析值（C^H ChN*)
計算值 （％) C: 48.01 H: 4.34 N: 25.84
測定值 C%) C: 47.89 H: 4.21 N: 25.81
実施例 3 5
2-ァミ ノ -4-(2?5 -ジクロ口フ Xニル） -6-U-フ ニル -1-ピペラジ ニル） -1,3, 5-ト リアジン
ジエタノールア ミ ンの代わりに N-フ X二ルビペラジンを用いて実 施例 1 と同様に操作して目的化合物を得た。 敲点 203 〜 206で 元素分折值（(Ι,,Η,,ΟΙ,Ν·)
計算値 ( ) C: 56.87 H: 4.52 N: 20.94
測定值 (¾) C: 56.77 H: 4.43 N: 20.85
実施例 3 6
2·ァミ ノ -4-(2.5-ジクロロフ： Lニル〉 -6-(4-ヒ ドロキシ -1-ピペリ ジニル）-1,3, 5-ト リァジン
ジエタノールア ミ ンの代わりに 4-ヒ ドロキシビペリ ジンを用いて 実施例 1 と同様に操作して目的化合物を得た。
融点 222 〜 224'C
元素分折镟 ，^，
計算值 (96) C: 49.43 H: 4.44 N: 20.59
測定值 (96) C: 49.30 H: 4.53 N: 20.44
実施例 3 7
2-ァミ ノ -4-(2.5-ジク口口フエニル） -6-(3-ヒ ド oキシ -1ーピペリ ジニル）-1,3， 5-ト リァジン
ジエタノールア ミ ンの代わりに 3-ヒ ドロキシピペリ ジンを用いて 実施例 1 と同様に操作して目的化合物を得た。
»点 178 〜 180'C
元素分析俵（ 《H,,C1,N*0)
計算値 (96) C: 49.43 H: 4.44 N: 20.59
M定 tt (96) C: 49.37 H: 4.42 N: 20.57
実施例 3 8
2-ァミ ノ -4-(2, 5-ジクロロフ Λニル） -6-チオモルホリ ノ -1,3, 5— ト リアジン
ジエタノールァ ミ ンの代わりにチオモルホリ ンを用いて実施例 1 と同棣に操作して目的化合物を得た。 融点 239 〜 241'C 元索分析敏（CMH,,C1,N,S)
計算使 (96) C: 45.62 H: 3.83 N: 20.46
測定僂 (¾) C: 45.45 H: 3.66 N: 20.49 3 g 実施例 3 9
2-ァミ ノ -4-(2·5-ジクロロフ Xニル） -6-(2.6—ジメチル -4-モルホ リニル） -1.3, 5-ト リアジン
ジエタノールア ミ ンの代わりに 2, 6-ジメチルモルホリ ンを用いて 実施例 1 と同様に操作して目的化合物を得た。
融点 192 〜 195で
元素分析值（C,,Hl7ChN,0)
計算値 （¾) C: 50,86 H: 4.84 N: 19.77
M定值 (½) C: 50.62 H: 4.73 N: 19.99
実施例 4 0
2-ァミ ノ -4-(2,5-ジクロロフ ル） -6- 3-(4-メチルフエノキ シ） プロビル】 -1-ビペラジニル】-1.3.5-ト リアジン
ジエタノールアミ ンの代わりに N-【3-(4-メチルフエノキシ） プ。 ビル] ビぺラジンを用いて実 »例 1 と同様に操作して目的化合物を 得た。 Ak点 148 〜 0¾
元紊分析 tt(C,,H,*Cl,N,0)
針算值 (%) C: 58.36 H: 5.54 N: 17.75
定值 （¾) C: 58.14 H: 5.43 N: 17.82
実施例 4 1
2-ァ ミ ノ -4-(2·5-ジクロロフ ニル） -6-(3—ピロ リ ン -1-ィル） -1. 3, 5-ト リアジン
ジエタノールァミ ンの代わりに 3-ビロリ ンを用いて実施例 1 と同 様に操作して目的化合物を得た。 »点 205 〜 206で
元素分析値（Ο,,Η,,Π,Ν,) g g 針算嬷 («) C: 50.67 H: 3.60 N: 22.73
測定値 (¾) C: 50.61 H: 3.57 N: 22.69
実施例 4 2
2-ァ ミ ノ -4-(2,5-ジクロロフ Xニル） -6-(3-ォキソ -1-ビペラジ ル〉 -1.3, 5-ト リアジン
ジエタノールア ミ ンの代わりに 2-ォキソビペラジンを用いて実施 例 1 と同様に操作して目的化合物を得た。 »点 > 275'C
元素分析值（(Ι,,Η,,Π,Ν,Ο)
計算嬷 （¾) C: 46.04 H: 3.57 N: 24.78
刺定值 (¾) C: 45.86 H: 3.73 N: 24.60
H-NMR(D S0-d.)<5： 3.23C2H. bs), 3.89C2H. bs). 4.20C2H. S).
7.20C2H. bs). 7.56C2H. S). 7.73C1H. S). 8. UGH. S) 実施例 4 3
2-ァ ミ ノ -4-(4-ベンジル -1ー ピぺリ ジニル）-6-(2,5—ジク π口フエ ニル） -1,3, 5-ト リアジン
ジエタノールァミ ンの代わりに 4-ベンジルビペリ ジンを用いて実 施例 1 と同様に操作して目的化合物を得た。 融点 159 〜 161で 元素分折敏（C,,H,,C Ν,) .
計算値 （9 C: 60.88 Η: 5.11 Ν: 16.90
測定值 ( %) C: 60.74 Η: 5.09 Ν: 16.97
実施例 4 4
2-ァミ ノ -4-(2, 5-ジクロロフュニル） -6- (へキサメチレンィ ミ ン- 1 一ィル） -1,3, 5-ト リアジン
ジエタノールア ミ ンの代わりにへキサメチレンィ ミ ンを用いて実 施例 1 と同様に操作して目的化合物を得た。 敲点 155 〜 156'C 元素分析値（C H^C
計算植 （¾) C: 53.27 H: 5.07 N: 20.71
測定値 ( ) C: 53.17 H: 4.99 N: 20.66
実施例 4 5
2-ァミノ -4-(2,5-ジクロロフ ニル） -6-(2-メチル -1一ピベリ ジ二 ル） -1,3, 5-ト リアジン
ジエタノールァ ミ ンの代わりに 2-メチルビペリ ジンを用いて実施 例 1 と同様に操作して目的化合物を得た。 »点 136 〜 137'C 元素分析値（CHMC1,N,)
計算 tt («) C: 53.27 H: 5.07 N: 20.71
測定傢 (96) C: 52.81 H: 4.90 N: 20.95
実施例 4 6
2-ァミ ノ- 4-(2-カルボキシ -4一ヒ ドロキジ- 1一ピロリジニル）-6 -（2. 5-ジクロロフ： cニル） -1,3.5-トリアジン
ジエタノールアミ ンの代わりに 4-ヒ ドロキシブ口リ ンを用いて実 施例 1 と同様に操作して目的化合物を得た。 M点 138 〜 145'C 元素分析值（CMH,,C1,N,0, · Η,Ο)
計算値 (¾) C: 43.32 Η: 3.89 Ν: 18.04
刺定值 (¾) C: 43.63 H: 3.65 N: 18.17
実施例 4 7
2-ァミノ -4·(2,5-ジクロロフ ニル） -6-(2-ヒ ドロキシメチル -4- ヒ ドロキシ -1-ピロリ ジニル）-1.3.5-ト リアジン
ジエタノールァミ ンの代わりに 2-ヒ ドロキシメチル -4ーヒ ドロキ シピロリ ジンを用いて実施例 1と同様に搡作して目的化合物を白色 粉末として得た。
元素分析値（0，^,,£；1 ,0， · l/2EtOH · 1/2H,0)
針算爐 (¾) C: 46.40 H: 4.93 N: 18.04
測定镟 (¾) C: 46.36 H: 4.80 N: 18.24
H-NMR(CDC1 <5： 1.7〜2.0(1Η, η). 2·1〜2.25(1Η. ra),
2.67(1H. bs). 3.4〜3.85(3H. n). 3.95〜4.25(1H, m). 4.35〜4·55(2Η· m), 5.53C2H. d. J»lIHz).
7.25 -7.4C2H. m). 7.65C1H. d. J«19Hz)
実施例 48
2-ァミノ -4-(2,5-ジクロロフ Xニル） -6-(3—ヒ ドロキジメチル -1一 ピロリ ジニル）-1， 3, 5-ト リアジン 埴酸坩
ジエタノールアミ ンの代わりに 3-ヒ ドロキシメチルビ口リ ジンを 用いて実施例 1 と同様に搡作した後、 実施例 32 (工程 2) と同様 に操作して目的化合物を得た。 M点 241 〜 243で
元素分折值（ 《Η,,Π,Ν,Ο · HC1 )
計算値 («) C: 44.64 Η: 4.28 Ν: 18.59
測定值 (%) C: 44.47 Η: 4.34 Ν: 18.68
実施例 4 9
2-ァミ ノ -4-(2, 5-ジク οロフ 1ニル） -6-(4—メタンスルホニル -1一 ビペラジニル）-1,3· 5-ト リアジン
ジエタノールアミ ンの代わりに卜メタンスルホ二ルビべラジンを 用いて実施例 1と同様に操作して目的化合物を得た。
»点 184〜 186で 96/04914 33
元素分折值（(^«Η,,ΟΙ,Ν,Ο^)
計算値 （¾) C: 41.70 H: 4.00 N: 20.84
測定敏 (% C: 41.59 H: 3.85 N: 20.91
実施例 5 0
(S)-2-ァ ミ ノ -4-(2-カルボキシ -1-ビロリ ジニル）-6-(2, 5-ジクロ ロフ Xニル） -1, 3.5-ト リアジン
-ジェタノールァ ミ-ンの代わりに（S)-プロ リ ンを用いて実施例 1 と 同様に操作して目的化合物を得た。 M点 144 〜 147で
元素分析锿（C^HMCII^O
計算值 (96) C: 47.47 H: 3.70 N: 19, 77
測定僚 (¾) C: 47.59 H: 3.88 N: 19.77
実施例 5 1
2-ァミ ノ -4-(2, 5-ジクロ口フ Xニル） -6-(3—メタンスルホニルア ミ ノ - 1一ビロ リ ジニル）-1, 3, 5-ト リアジン
ジェタノールァ ミ ンの代わりに 3-メ夕ンスルホニルァミ ノ ピロ リ ジを用いて実施例 1 と同様に操作して目的化合物を得た。
融点 102〜 107'C
元素分析镇（CHHMC N,0,S · 1/2CH.0H - 1/2CHCI,)
針算值 (¾) C: 39.44 H: 3.98 N: 18.71
測定 It (96) C: 39.77 H: 3.90 N: 18.77
実施例 5 2
2-ァミ ノ -4-C2.5-ジク α口フ ニル） -6-(3- ヒ ド αキシ -1-ァゼチ ジニル）-1,3, 5-ト リアジン
ジエタノールア ミ ンの代わりに 3-ヒ ドロキシァゼチジンを用いて 0 I
実施例' 1 と同様に操作して目的化合物を得た。
¾点 256 〜 257'C
元素分析値（C,,H,,C1,N,0)
計算値 （％) C: 46.17 H: 3.55 N: 22.44
測定镟 (¾) C: 45.93 H: 3.48 N: 22.03
実施例 5 3
2-ァミ ノ -4-(2.5-ジクロロフェニル）-6-(3—ヒ ドロキシメチル -1一 ァゼチジニル）-1· 3, 5-ト リアジン
ジエタノールアミ ンの代わりに 3-ヒ ドロキジメチルァゼチジンを 用いて実施例 1 と同様に操作して目的化合物を得た。
»点 224 〜 226で
元素分析値（CuH^C N»0)
針算 tt (96) C: 47.87 H: 4.02 N: 21.47
測定值 (%) C: 47.67 H: 3.88 N: 21.15
実施例 5 4
2-ァミ ノ -4-(2-カルボキシ -1一ビペリジニル）-6-(2,5—ジクロロフ ェニル）-1.3, 5-ト リアジン
ジエタノールァミ ンの代わりに 2-カルボキシピペリ ジンを用いて 実施例 1 と同様に操作して目的化合物を得た。
融点 237 〜 240で
元素分析値（Ο^Η Π,Ν,Ο,)
計算値 (¾) C: 48.93 Η: 4.Π Ν: 19.02
測定値 （9 C: 48.58 Η: 4.19 Ν: 18.79
実施例 5 5 2-ァミ ノ -4-(2, 5-ジクロロフ ニル） -6-(4—ヒ ドロキシ -4 -フエ二 ル -1一ピペリ ジニル）-1.3, 5-ト リアジン
ジエタノールア ミ ンの代わりに 4-ヒ ド αキジ- 4-フエ二ルビペリ ジンを用いて実施例 1 と同様に操作して目的化合物を得た。
繳点 176 〜 178'C
元素分析
Figure imgf000040_0001
^ 0)
計算值 （¾) C: 57.70 Η: 4.60 Ν: 16.82
測定值 （9 C: 57.54 Η: 4.58 Ν: 16.76
実施例 5 6
2-ァ ミ ノ -4-(2,5-ジクロ口フ Xニル） -6-(4—ォキソ -1一ピぺリ ジニ ル） -1,3, 5-ト リアジン
ジエタノールァ ミ ンの代わりに 4-ォキソビペリ ジンを用いて実施 例 1 と同様に搡作して目的化合物を得た。 tt点 223 〜 225で 実施例 5 7
2-ァミ ノ -4-(2, 5-ジクロロフ 1ニル） -6-(4—ヒ ドロキシメチル -1一 ピペリ ジニル）-1·3, 5-ト リアジン
ジエタノールア ミ ンの代わりに 4-ヒ ド οキシメチルビペリ ジンを 用いて実施例 1 と同様に搡作して目的化合物を得た。
融点 173 〜 175で
元素分折值（C^H^CliNiO)
計算值 （9 C: 50.86 H: 4.84 N: 19.77
測定値 (%) C: 50.79 H: 4.80 N: 19.74
実施例 5 8
2-ァミ ノ -4-(2,5-ジクロロフ ニル） -6-(1-ォキソチオモルホリ ン -4一ィル） -1,3, 5-ト リアジン
実施例 3 8で得られた化合物 2.0gを醉酸 Onlに溶解し、 これに 30¾通酸化水素水 1.3mlを氷冷下で滴下し、 同温度で 3時 (fflttt拌し た。 通 «の通酸化水素を亜 K酸ナト リウム水溶液で分解後、 膿椅し て析出する結晶をろ取し、 水洗、 乾煥して目的化合物を白色結晶と して 1.86g得た。 点 267〜 269で
元素分析値（CuH^Ch^OS)
針算値 (¾) C: 43.58 H: 3.66 N: 19.55
脚定值 （ C: 43.21 Η: 3.58 Ν: 19.24
実施例 5 9
2-ァ ミ ノ -4-(2·5-ジクロロフ Xニル） -6-U.1—ジォキソチオモルホ リ ン -4一ィル） -1.3, 5-ト リアジン
実施例 3 8で得られた化合物 2.08を ft» 150nlに溶解し、 これに 30¾通酸化水素水 2.5mlを氷冷下で »下し、 50'Cで 6時間 «拌した, 折出する結 ftをろ取し、 メタノールで洗浄し、 乾煉して目的化合物 を白色結晶として 1.84g得た。 M点 > 275'C
元素分折值（Ο,,Η^ ,Ν,Ο^)
針算值 (96) C: 41.72 Η: 3.50 Ν: 18.71
測定値 (%) C: 41.80 Η: 3.50 Ν: 18.67
H-NMR(DMS0-d,)<5： 3· 1〜3.25(2Η. η). 4.1 〜4.25(2H. ID).
7.2〜7·35(2Η, bs). 7.56(2H. S). 7.73 〜7.75( m) 実施例 6 0
1,5-ジデォキシ -1.5- 2- ァ ミ ノ -4-(2,5-ジクロロフ： tニル） -1,3, 5-ト リアジン- 6—ィル】 ィ ミ ノ】 -D-グルシ トール 4 。 ジエタノールァ ミ ンの代わりに 1,5-ジデォキシ -1,5—ィ ミ ノ- D— グルシ トールを用いて実施例 1と同様に操作して目的化合物を白色 粉末として得た。
元素分折值（Ο^Η,τΠ,ΝιΟ* · 1/2C,H,0H · 3/10H,0)
計算值 (¾) C: 44.62 Η: 4.82 Ν: 16.26
測定値 ( %) C: 44.65 Η: 4.99 Ν: 16.32
H-NMR(DMS0-d.)5： -3.29〜3.38(1H. n). 3.49〜3.54(1Η, π .
3.58〜3.66(2Η, η), 3.74〜3.82(2Η, m),
4.45〜4.57(2Η. m). 4.67C1H. t. J=5Hz).
4.89〜4·96(2Η. m). 5· 19〜5· 21(1Η, π ,
6.85〜7.05(2Η. bs). · 53〜7.58(2Η, η).
7.69〜7·70(1Η. η)
実 例 6 1
2-ァ ミ ノ -4-(2,5-ジクロロフ Xニル） -6-U—ァゼチジュル） -1,3.5- ト リアジン
ジエタノールア ミ ンの代わりにァゼチジニンを用いて実施例 1 と 同様に操作して目的化合物を得た。 »点 207〜 208'C 元素分析值（Ο,,υΐ,Ν,)
計算値 （¾) C: 48.67 Η: 3.74 Ν: 23.65
測定値 (¾) C: 48.58 Η: 3.66 Ν: 23.63
実施例 62
2-ァ ミ ノ -4-(2.5-ジクロロフ ニル） -6-(3—ア ミ ノ メチル -1一ピロ リ ジニル）-1,3.5-ト リアジン 二 tt¾Jfi
ジエタノールアミ ンの代わりに 3-(t—ブトキシカルボニルァ ミ ノ 4 I
メチル） ピロリ ジンを用いて実施例 1 と同様に操作して得られた化 合物 6.3gをメタノール 60mlに溶解し、 氷^下擾拌しながら、 30XHC1 /CH,0H 20ml を加え、 2時間«梓した。 析出した結 βを »取し、 目 的化合物 4.18gを得た。 ¾点 > 275で
元素分折值（C,«H,,C1,N, · 2HC1 · 2H,0)
計算値 （¾) C: 37.52 H: 4.95 N: 18.75
測定値 (¾) C: 37.60 H: 4.96 N: 18.93
H-N R(DMS0-d,)5： 1.7〜し 95UH, m). 2·05〜2.3(1Η. η),
2.5〜2.8(IH. m). 2.92C2H. bs). 3.25〜3.45(1H, m).
3.45 〜3.65(1H. in). 3.65 〜4.0(2H, n), 7.68C2H. s).
7.83C1H. s). 8.3K3H. bs)
実施例 6 3
2-ァミ ノ -4-(2.5-ジクロロフ tニル） -6-(3—メタンスルホニルアミ ノ メチル -1一ピロリ ジニル）-1,3,5-ト リアジン 埴酸坩
実施例 6 2の化合物を中和して得られた遊雌 ¾基 2.1gを THP 40ml に溶解し、 拔黢カリウム 0.94gとメタンスルホユルク口リ ド 0.788 を加え、 室温で 20時 ffl反応した。 THF を囊敏し、 残留物に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を水洗、 乾煉してクロ口ホルムを 留去して得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（CHC1, ： MeOH 9:lで溶出） で精製し、 得られた 2.3gの油状物を実施例 3 2 (工程 2 ) と同様に操作して目的化合物を得た。
融点 220 〜 230で
元素分折值（C H C N<0,S · HC1 · 1/2H,0)
計算値 （9 C: 38.93 Η: 4.36 Ν: 18.16 O 96/04914 A 9 測定值 （9 C: 38.64 H: 4.13 N: 17.92
参考例 4
2-ァミ ノ -4-(2.5-ジクロロフ Xニル） -6-ピぺリ ジノ -1.3.5-ト リア ジン
ジエタノールアミ ンの代わりにピペリ ジンを用いて実施例 1 と同 様に搡作して目的化合物を得た。 融点 192 〜 194で
元素分折值 OJHH Cし Ν»)
計算值 (% C: 51.87 H: 4.66 N: 21.60
測定値 (¾) C: 51.86 H: 4.65 N: 21.64
参考例 5
2-アミ ノ -4-(2.5-ジクロロフ ニル） -6-モルホリノ -1.3,5— ト リア ジン
ジエタノールアミ ンの代わりにモルホリ ンを用いて実施例 1 と同 様に操作して目的化合物を得た。 融点 189 〜 191で
元素分析值（CuH^C Ν,Ο)
計算 tt (¾) C: 47.87 H: 4.02 N: 21.47
fti定值 （90 C: 47.85 H: 3.92 N: 21.52
試験例 1
肝炎抑制作用
本発明化合物の肝炎抑制作用は、 以下に纪載するように、 マウス を用いた轼»により確 Sするこ ができた。 この轼驗方法は、 動物 での肝炎抑制作用の評価法のうち、 ftも広く用いられている。 本法 での肝炎抑制作用と肝炎治療作用のヒ トでの M床効果とは高い相 M 性を示すと言われる（Kondo, Y. et al. Chem. Pharm. Bull. 38, 2887-2889. 1990)。
方法： 6通合の雄性 BALB/Cマウスに BCG lmgを静注し、 2 通間後に 被驗薬物 50ragZkgを経口投与し、 その 1時 ffl後にリボボリサッカラ ィ ド（LPS) 2. 5 i を静注して肝炎を惹起した。 LPS 投与死亡率は 48時間後の死亡率を観察した。 対照群における死亡率は、 80〜100 であった。 血漿トランスアミナーゼ（GOT, GPT)は、 LPS 投与 8時間 後頃より上昇するので、 4時 IH1ではまだ十分な上舁が見られないが、 参考のために LPS 投与 4時 W後に眼 »静脈より採血し、 血漿トラン スアミナーゼ（GOT. GPT)を測定した。 比較化合物としては、 2，4-ジ アミ ノ -6-(2, 5-ジクロロフ Xニル） -1. 3. 5-卜 リアジンを用いた。 祛 果を表 1 に示す。
表 1 マウスにおける BCG-LPS惹起劇症肝炎抑制作用
Figure imgf000046_0001
* p < 0. 05
* * p < 0.01 本発明化合物は、 比铰化合物とほぼ同等の死亡抑制作用を示し、 肝 害の指樣である血清トランスアミナーゼの上界を搔めて強く抑 制した。
以上のように本発明化合物は、 強い肝炎抑制作用を有することか ら、 肝炎の治療及び予防に有用である。
轼驗例 2
肝化学発«に対する抑制作用
方法： 5iS令の雄性 F344ラッ ト（Sic) を用い、 Solt and Paberの方 法（Nature, 263: 702-703. 1976)に準拠し、 次の 0に示した実験計 画により前 «病変を作製した。
Figure imgf000047_0001
即ち、 試験期間を 4遇間とし、 初めにジェチルニトロソァミ ン (以下、 DEN Βδす〉 200mgAgを腹腔内投与し、 23目より 2-ァセチ ルァ ミ ノ フルオレン （以下、 AAP と略す） 0.02¾を含む飲料水を自 由摂取させた。 DEN 投与後 3通目の初めには 70%の部分肝切除を行 つた。 被験薬物は、 23目より扮末 1料（Ρ-2Ζ船樣農場） に 0.01 の割合で混合し、 最終日まで投与した。 被联薬物として実施例 1の 化合物、 対照化合物としては、 2,4-ジァ ミ ノ-6-(2,5-ジクロロフェ ニル） -1.3, 5-ト リアジンを用いた。
全ての動物は、 試驗柊了日にエーテル ti麻酔下で »椎脱臼により 4
*殺した。 直ちに肝 ttの一部を摘出し、 ドライアイス ， アセ トンを 用い、 急速凍結し、 保存した。 肝 »は、 8 ；/ mの凍結切片を作製し、 ベクタスティン ABC キッ ト （フナコシ薬品） を用い、 抗グル夕チォ ンー S-トランスフ Xラーゼブラセンタルフ ォーム （以下、 GST-P と 略す） 抗体を一次抗体とし、 ABC 法 （酵素抗体法） により免疫染色 を行った。 即ち、 切片を乾燥下で室温に戻し、 pH 7. 2の ΙΟιηΜのリ ン 酸塩接街食堪液（Phosphate buf fered sal i ne. 以下 PBS と略す） に 15分間浸した。 次いで、 ャギ正常血淸と一次抗体（500倍希釈 1) を切片にかけ、 一夜反応させた。 反応後切片を PBS で洗浄し、 抗ゥ サギ二次抗体をかけ、 30分反応させた。 PBS で洗浄後、 アビジン · ピオチン tt合体をかけ、 30分反応させた。 PBS で洗净後、 化水 素を 0· 02¾含有する 0. IXジァ ミ ノべンジジン（DAB) で発色させ、 脱 水し、 封入した。
肝組 «面》 1 en8 あたりの GST-P »性病巣数を光学 下で針 数し、 面積は面像解析装 flt (SP CA-I I 日本アビォニクス社） で測 定した。 平均 ttの有意差検定は、 スチューデン トの t検定で行い、 率 5¾以下を有意と判定した。 総果を表 2に示す。
表 2 ラットにおける肝化学発痛に対する抑制効果
Figure imgf000049_0001
本発明化合物 0.01%は、 GST-P P易性病巣数及び面積を 少させた, それらの抑制率はそれぞれ 28.9¾、 48.6%であった。 一方、 対照化 合物 0.01%は、 GST-P 性病巣数 （抑制率 9.7¾) 及び面稜 （抑制率 7.7%) で抑制効果を認めなかった。
試験例 3
思性毒性
II雄のラッ ト（SD 系、 280-360mg〉 を一群 5匹として使用した。 前日 （16 - 18時朋前） より絶食した後、 ゾンデを用いて強制的に実 施例 1 の化合物 1 g/kgを铥ロ投与し、 以後一S間の死亡率を «察し た。 その結果、 死亡例はなかった。
本発明化合物の毒性は、 非常に低い。
試験例 4
体 S¾加に対する作用
ラッ トに実施例 1 の化合物を連日経口投与して体 fi坩加に対する 作用を検肘した。 本発明化合物は、 1.000mg/kgの ¾ 投与でも体重 增加に彩 βを及ぼさなかった。
処方例 1
実施例 1 の化合物 をとり、 乳糖 70g、 コーンスターチ 30gと均 一に混合した後、 これに 16 のヒ ドロキシブ口ピルセルロース溶液 25mlを加え、 損拌造拉した。 これを乾煉後、 整拉し、 ステアリ ン酸 マグネシウム 2g、 タルク 2gを加えて混合し、 ロータリー打锭機にて ίίΤ剤を製造する。
処方 1锭 l l Omg中
実施例 1 の化合物 2mg
乳糖 70og
コーンスターチ 30mg
ヒ ドロキシブ口ピルセルロース 4lDg
ステアリ ン »マグネシウム 2mg
タルク 2ng
処方例 2
実施例 1 の化合物 4 mgに乳糖 996mgを加えて均一に混合し、 敗剤 を製造する。
產 業 上 の 利 用 可 能 性 ·
以上のように本発明化合物は、 ¾い肝炎抑制作用及び対照化合物 のィルソグラジンマレイン酸 «で Sめられなかった肝発癌抑制作用 を有し、 毒性が低く、 安全な化合物であることから、 ヒ トを含む喃 乳動物に対して肝炎の治療及び予防に有用である。

Claims

O 96/04914 ρ 躋 求 の 範 囲
1. 次の一般式 〔 I〕 で表ざれる化合物及びその溶媒和物並びにそ の塩を有効成分とする医薬。
Figure imgf000051_0001
式中、 R 1 、 R: は同一又は異なって、 水素、 IS换されていても よいアルキル、 ァラルキル、 ァラルケニル、 若しく はァリールを表 すか、 又は R ' と R1 が I» する Nと一接になって NRi R， で 4 〜 8員の環状ァミ ノを表す。 かかる環伏ァミ ノは、 当眩窒素のほか に環構成原子として窒素、 酸素又は硫黄を有していてもよく、 更に 置換されていてもよい。 （Iし、 R， と がともに水素である場合 を除く。
2. R' 、 R， が同一又は異なって、 ①水素、 ②無 fit换又はヒ ドロ キシ、 アルコキジ、 ァ ミ ノ、 モノアルキルァ ミ ノ、 ジアルキルア ミ ノ、 ァリールァミ ノ、 4〜8貝の環伏ァミ ノ、 カルボキシ、 力ルバ モイル、 ァリールォキシ、 ァ πィルォキジからなるグループから選 択される S换基によって 换されたアルキル、 ③ァラルキル、 ④ァ ラルケニル、 又は⑤ァリールを表す »求項 1 K載の医薬。
3. NR 1 R， が無 ffi换又はヒ ドロキシ、 ォキソ、 カルボキシ、 ァ ルキル、 ヒ ドロキシアルキル、 ァリールォキシアルキル、 アミノア ルキル、 アルキルスルホニルァ ミ ノアルキル、 アルキルスルホニル O 96/04914 5 0 ァミ ノ、 アルキルスルホニルァラルキル、 アルキルスルホニル、 ァ リール； ァラルキル、 2-ピリ ミ ジル、 環状ァミ ノからなるグループ から選択される fi换基によって置换された 4〜8員の環伏ァミノで ある請求項 1記載の医薬。
. R 1 、 R 2 が同一又は異なってヒ ドロキシアルキルを表すか、 又は、 NR1 R2 が置換されていてもよいピロリ ジノ、 ピペリ ジノ 又はモルホリ ノである 求項 1記載の医薬。
5. R1 、 R， が同一又は異なってヒ ドロキシアルキルを表すか、 又は、 NR ' R， が無 fit换又はヒ ドロキシ、 ヒ ドロキジアルキル、 ォキソ、 アルキル、 ァミ ノ若しくはアミ ノアルキルで flt换されたピ αリジノ、 ビペリ ジノ又はモルホリノである躋求項 7 Κ載の医薬。
6. 肝炎治麽剤である請求項 I〜5纪載の医薬。
7. 靖求項 1〜5Ε載の化合物及びその溶媒和物並びにその ¾。 但 し、 R' と R， がともに水素である場合、 及び NR' R， が 置换 ビペリ ジノ又はモルホリノである «合を除く。
PCT/JP1995/001577 1994-08-08 1995-08-08 Derive de triazine et medicament WO1996004914A1 (fr)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU97103983A RU2147233C1 (ru) 1994-08-08 1995-08-08 Лекарственные композиции и производные триазина
KR1019970700786A KR970704444A (ko) 1994-08-08 1995-08-08 트리아진 유도체 및 의약(triazine derivative and medicine)
BR9508539A BR9508539A (pt) 1994-08-08 1995-08-08 Derivado de triazina e medicamento
US08/776,992 US5962453A (en) 1995-08-08 1995-08-08 Triazine derivative and medicine
MX9700928A MX9700928A (es) 1994-08-08 1995-08-08 Derivado de triazian y medicina que lo contiene.
EP95927992A EP0775487A4 (en) 1994-08-08 1995-08-08 TRIAZINE DERIVATIVE AND MEDICINE
AU31920/95A AU703263B2 (en) 1994-08-08 1995-08-08 Triazine derivative and medicine
TW084108861A TW340115B (en) 1994-08-08 1995-08-25 Triazine derivatives and pharmaceutical composition for hepatitis the invention relates to triazine derivatives and pharmaceutical composition for hepatitis

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6/185810 1994-08-08
JP18581094 1994-08-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1996004914A1 true WO1996004914A1 (fr) 1996-02-22

Family

ID=16177293

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1995/001577 WO1996004914A1 (fr) 1994-08-08 1995-08-08 Derive de triazine et medicament

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP0775487A4 (ja)
KR (1) KR970704444A (ja)
AU (1) AU703263B2 (ja)
BR (1) BR9508539A (ja)
CA (1) CA2197091A1 (ja)
HU (1) HUT77735A (ja)
MX (1) MX9700928A (ja)
RU (1) RU2147233C1 (ja)
TW (1) TW340115B (ja)
WO (1) WO1996004914A1 (ja)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5885993A (en) * 1995-03-09 1999-03-23 Nippon Shinyaku Company, Limited Remedy for pancreatitis
EP0821961A4 (en) * 1995-04-20 1999-03-31 Nippon Shinyaku Co Ltd INHIBITOR OF NEOVASCULARIZATION
US7015227B2 (en) 2002-06-21 2006-03-21 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
US7223759B2 (en) 2003-09-15 2007-05-29 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 3,5-diaminopiperidine-substituted aromatic and heteroaromatic compounds
JP2007534624A (ja) * 2003-07-16 2007-11-29 ニューロジェン・コーポレーション ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体
JP2013532694A (ja) * 2010-08-02 2013-08-19 インスティテュート オブ ファーマコロジー アンド トキシコロジー アカデミー オブ ミリタリー メディカル サイエンシズ ピー．エル．エー．チャイナ ピリダジン誘導体、及びマイクロｒｎａウイルス感染を治療するための医薬としてのこれらの使用。

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19704922A1 (de) * 1997-02-10 1998-08-13 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 2,4-Diamino-1,3,5-triazine, ihre Herstellung und Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
DE19735800A1 (de) * 1997-08-18 1999-02-25 Boehringer Ingelheim Pharma Triazine mit adenosinantagonistischer Wirkung
US6335339B1 (en) 1998-01-13 2002-01-01 Scriptgen Pharmaceuticals, Inc. Triazine antiviral compounds
CA2318362A1 (en) * 1998-01-13 1999-07-22 Sharon T. Cload Triazine antiviral compounds
EP1816127A1 (en) 1999-04-22 2007-08-08 H. Lundbeck A/S Triazine derivatives for use as selective npy (y5) antagonists
US6218408B1 (en) 1999-06-30 2001-04-17 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (bicyclics)
US6340683B1 (en) * 1999-04-22 2002-01-22 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (triazines)
US6222040B1 (en) 1999-06-30 2001-04-24 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (tricyclics)
US6225330B1 (en) 1999-06-30 2001-05-01 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (tricyclics)
US6214853B1 (en) 1999-06-30 2001-04-10 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (bicyclics)
US7273880B2 (en) 1999-06-30 2007-09-25 H. Lunbeck A/S Selective NPY (Y5) antagonists
MY145822A (en) 2004-08-13 2012-04-30 Neurogen Corp Substituted biaryl piperazinyl-pyridine analogues
GB2465405A (en) * 2008-11-10 2010-05-19 Univ Basel Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS52118484A (en) * 1976-03-29 1977-10-04 Nippon Shinyaku Co Ltd Benzoguanamine derivatives
JPS5735587A (en) * 1980-06-04 1982-02-26 Nippon Shinyaku Co Ltd Benzoguanamine derivative
JPS5855423A (ja) * 1981-09-25 1983-04-01 Nippon Shinyaku Co Ltd ベンゾグアナミン類を主成分としする医薬
JPS59106473A (ja) * 1982-12-10 1984-06-20 Nippon Shinyaku Co Ltd トリアジン誘導体
WO1991001733A1 (en) * 1989-08-09 1991-02-21 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Remedy

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57203083A (en) * 1981-06-05 1982-12-13 Nippon Shinyaku Co Ltd Nicotinic acid derivative

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS52118484A (en) * 1976-03-29 1977-10-04 Nippon Shinyaku Co Ltd Benzoguanamine derivatives
JPS5735587A (en) * 1980-06-04 1982-02-26 Nippon Shinyaku Co Ltd Benzoguanamine derivative
JPS5855423A (ja) * 1981-09-25 1983-04-01 Nippon Shinyaku Co Ltd ベンゾグアナミン類を主成分としする医薬
JPS59106473A (ja) * 1982-12-10 1984-06-20 Nippon Shinyaku Co Ltd トリアジン誘導体
WO1991001733A1 (en) * 1989-08-09 1991-02-21 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Remedy

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, Abstract No. 115:105953, (1991), MIZOGUCHI, YASUHIRO; KAWADA, NORIFUMI; ICHIKAWA, YUZO; KOBAYASHI, KENZO; MORISAWA, SEIJI, "Effects of Irsoglandine Maleate in an Experimentally Induced Acute Hepatic Failure Model Using Mice"; & GASTROENTEROL. JPN., 26(2), 177-181, (1991). *
See also references of EP0775487A4 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5885993A (en) * 1995-03-09 1999-03-23 Nippon Shinyaku Company, Limited Remedy for pancreatitis
EP0821961A4 (en) * 1995-04-20 1999-03-31 Nippon Shinyaku Co Ltd INHIBITOR OF NEOVASCULARIZATION
US5962454A (en) * 1995-04-20 1999-10-05 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Neovascularization inhibitor
US7015227B2 (en) 2002-06-21 2006-03-21 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
JP2007534624A (ja) * 2003-07-16 2007-11-29 ニューロジェン・コーポレーション ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体
US7223759B2 (en) 2003-09-15 2007-05-29 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 3,5-diaminopiperidine-substituted aromatic and heteroaromatic compounds
JP2013532694A (ja) * 2010-08-02 2013-08-19 インスティテュート オブ ファーマコロジー アンド トキシコロジー アカデミー オブ ミリタリー メディカル サイエンシズ ピー．エル．エー．チャイナ ピリダジン誘導体、及びマイクロｒｎａウイルス感染を治療するための医薬としてのこれらの使用。

Also Published As

Publication number Publication date
HUT77735A (hu) 1998-07-28
MX9700928A (es) 1997-04-30
AU703263B2 (en) 1999-03-25
KR970704444A (ko) 1997-09-06
TW340115B (en) 1998-09-11
EP0775487A1 (en) 1997-05-28
EP0775487A4 (en) 1999-03-10
RU2147233C1 (ru) 2000-04-10
CA2197091A1 (en) 1996-02-22
AU3192095A (en) 1996-03-07
BR9508539A (pt) 1997-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1996004914A1 (fr) Derive de triazine et medicament
ES2445442T3 (es) Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
EP1277738B1 (en) Condensed heteroaryl derivatives
EP1840122B1 (en) Aminopyrimidine compounds and their salts, process for preparation and pharmaceutical use thereof
ES2293993T3 (es) Inhibidores de produccion de tnf-alfa.
TWI676626B (zh) 抑制瞬時受體電位ａ１離子通道
EA032430B1 (ru) Конденсированные пиримидины для лечения вич
TW200617001A (en) Novel glucitol derivative, its prodrug, their salt and diabetic therapeutic agent containing the same
US12103920B2 (en) Cereblon binding compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
KR20220161396A (ko) 치환된 피리디논-피리디닐 화합물의 제조, 조성물, 및 결정형
WO2008132138A1 (en) Derivatives of 4,6-disubstituted aminopyrimidines
JP5922584B2 (ja) 結腸および胃の腺癌の処置に使用のための３−（インドリル）−または３−（アザインドリル）−４−アリールマレイミド誘導体
JP6977238B2 (ja) 低増殖性障害の治療のための化合物
EA039121B1 (ru) ИНГИБИРОВАНИЕ АКТИВНОСТИ Olig2
US20200009129A1 (en) Alkyl dihydroquinoline sulfonamide compounds
AU2016379444B2 (en) CFTR regulators and methods of use thereof
KR20080077889A (ko) 약제학적 항암 조성물
KR101804169B1 (ko) 몰루긴 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물
JP2016519668A (ja) 非ペプチドｂｄｎｆニューロトロフィン模倣化合物
JP2016516044A (ja) 非ペプチドｂｄｎｆニューロトロフィン模倣化合物
CN112209917B (zh) 杂环取代苯基哌嗪或苯基哌啶类衍生物在抗抑郁药物中的应用
US5962453A (en) Triazine derivative and medicine
WO2010062221A1 (ru) Замещенные 2-(5-гидpokcи-2-metил-1н-иhдoл-3-ил)уkcуchыe кислоты и их эфиры и их применение для лечения вирусных заболеваний
WO2004020433A1 (ja) 新規結晶
HU207518B (en) Process for producing compounds for treating ulcer and pharmaceutical compositions containing them as active components

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 95194521.1

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU BR CA CN FI HU JP KR MX NO NZ RU UA US VN

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1019970700786

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 08776992

Country of ref document: US

Ref document number: PA/a/1997/000928

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2197091

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1199700154

Country of ref document: VN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1995927992

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1995927992

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1019970700786

Country of ref document: KR

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1995927992

Country of ref document: EP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1019970700786

Country of ref document: KR