DI0X0-THI0PYRAN0-PYRIDIN-CAR80NSAURE-DE IVATE UND IHRE VERWENDUNG ALS ARZNEITMITTEL
Die vorliegende Erfindung betrifft Dioxo-thiopyrano-pyridin-carbonsäure-derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als cerebral wirksame Mittel.
Cyclische Sulfondihydropyridine sind bereits bekannt [vgl J. Heterocycl. Chem. 27 (5), 1453-6, 1990].
Die vorliegende Erfindung betrifft neue l,l-Dioxo-2H-thiopyrano-[2,3-b]pyridin-7- carbonsaure-derivate und -ester der allgemeinen Formel (I),
in welcher
für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Cyano, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R1 für Wasserstoff oder f r geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht,
und deren Salze
Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt Physiologisch unbedenkliche Salze sind im allgemeinen Salze der erfindungs- gemaßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Sauren Bevorzugt
werden Salze mit anorganischen Sauren wie beispielsweise Salzsaure, Brom- wasserstoffsaure, Phosphorsaure oder Schwefelsaure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsauren wie beispielsweise Essigsaure, Maleinsäure, Fumar- saure, Apfelsaure, Zitronensaure, Weinsaure, Milchsaure, Benzoesaure, oder Methansulfonsaure, Ethansulfonsaure, Phenylsulfonsaure, Toluolsulfonsaure oder
Naphthalindi sulfonsaure
Die erfindungsgemaßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen existieren, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich mcht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racemformen sowie die Diastereomeren- gemische Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in be¬ kannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
A für Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R1 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
und deren Salze
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Phenyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Cyclohexyl, Methyl, Methoxy oder durch Methylthio substituiert sind,
R für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen steht.
und deren Salze.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
Aldehyde der allgemeinen Formel (II)
A-CHO (II)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R-" die oben angegebene Bedeutung von R1 hat, aber nicht für Wasserstoff steht,
und Tetrahydrothiopyran-3-on- 1 , 1 -dioxid,
in inerten Lösemitteln zunächst zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
(IV)
A und R3 die oben angegebene Bedeutung haben
umsetzt,
und in einem zweiten Schritt eine Oxidation in inerten Lösemitteln durchführt,
und im Fall der Säuren ( R l _ = H) die Ester verseift.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Als Losemittel eignen sich hierbei alle inerten organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alko¬ hole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Diethylenglykol- dimethylether, Acetonitril, oder Amide wie Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylformamid, oder Essigsäure oder halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Losemittel zu verwenden Bevorzugt ist Ethanol.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen +10°C und +150° C, vorzugsweise zwischen +20°C und +100°C, insbesondere bei der Siedetemperatur des jeweiligen Löse¬ mittels.
Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem oder er¬ niedrigtem Druck (z.B. 0,5 bis 3 bar) durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Lösemittel für die Oxidation eignen sich alle inerten organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevor¬ zugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Diethylenglykol- dimethylether, Acetonitril, oder Amide wie Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylformamid, oder Essigsäure oder halogenierte Kohlenwasserstoffe wie
Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist Methylenchlorid.
Als Oxidationsmittel eignen sich im allgemeinen 2,3-Dichlor-4,5-dicyan-p-benzo- chinon und Derivate, Pyridiniumdichromat, elementares Brom, Jod und Mangan¬ dioxid. Bevorzugt ist Mangandioxid.
Das Oxidationsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 20 mol, bevorzugt von 1 mol bis 5 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allge¬ meinen Formel (IV) eingesetzt.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen +10°C und +150°C, vorzugsweise zwischen -20°C und +100°C, insbesondere im Siedebereich des verwendeten Lösemittels.
Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem oder er¬ niedrigtem Druck (z.B. 0,5 bis 3 bar) durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verseifung der Carbonsäureester erfolgt nach üblichen Methoden, indem man die Ester in inerten Lösemitteln mit üblichen Basen behandelt
Als Basen eignen sich für die Verseifung die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispiels¬ weise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkali- carbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat Be¬ sonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.
Als Losemittel eignen sich für die Verseifung Wasser oder die für eine Verseifung üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Tetra- hydrofuran oder Dioxan, oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Beson¬ ders bevorzugt werden Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopro- panol verwendet. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel ein¬ zusetzen
Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis i100°C, bevorzugt von +20°C bis +80°C durchgeführt
Im allgemeinen wird die Verseifung bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck zu arbeiten (z B von 0,5 bis 5 bar)
Enantiomerenreine Formen erhalt man z.B., indem man Di astereomer engemische der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R1 für einen optisch aktiven Esterrest steht, nach üblicher Methode trennt, anschließend entweder direkt umestert oder zuerst die chiralen Carbonsauren herstellt und dann durch Ver¬ esterung die enantiomerenreinen Verbindungen herstellt
Die Trennung der Diastereomeren erfolgt im allgemeinen entweder durch frak¬ tionierte Kristallisation, durch Saulenchromatographie oder durch Craig- Verteilung Welches das optimale Verfahren ist, muß von Fall zu Fall entschieden werden, manchmal ist es auch zweckmäßig, Kombinationen der einzelnen Verfahren zu benutzen Besonders geeignet ist die Trennung durch Kristallisation oder Craig-
\ erteilung bzw eine Kombination beider Verfahren
Die enantiomerenreinen Verbindungen sind auch zugänglich durch Chromato¬ graphie der racemischen Ester auf chiralen Phasen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) sind an sich bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind teilweise bekannt oder können beispielsweise wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Sie sind Modulatoren mit Selektivität für Calciumabhangige Kalium-Kanäle großer Leitfähigkeit (BK(Ca)-Kanäle), insbesondere des zentralen Nervensystems.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften können sie für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von zentral degenerativen Erkrankungen eingesetzt werden, wie Demenzen beispielsweise Multiinfarktdemenz (MID), pπmar degenerativer Demenz (PDD), präsenile und senile Demenz vom Typ der Alzheimerschen Krankheit, HIV-Demenz und andere Demenzformen, Parkinsonscher Krankheit oder amyotrophi scher Lateralsklerose sowie multipler
Sklerose
Weiterhin eignen sich die Wirkstoffe zur Behandlung von Hirnleistungsstorungen im Alter, des hirnorganischen Psychosyndroms (HOPS, Organic Brain Syndrom, OBS) und von altersbedingten Gedächtnisstörungen (age associated memory impairment, AAMI)
Sie sind geeignet zur Prophylaxe und Behandlung der Folgen cerebraler Durchblu¬ tungsstörungen wie cerebraler Ischämien, Schlaganfallen, Schadel-Hirn-Traumata und Subarachnoidalblutungen
Sie sind wertvoll zur Behandlung von Depressionen und Psychosen, z B Schizo¬ phrenie Außerdem eignen sie sich zur Behandlung von Störungen der neuroendo- πnen Sekretion sowie der Neurotransmittersekretion und damit zusammen- hangenden gesundheitlichen Störungen wie Manie, Alkoholismus, Drogenmi߬ brauch, Sucht oder krankhaftem Eßverhalten Weitere Anwendungsgebiete sind die
Behandlung von Migräne, Schlafstörungen und von Neuropathien Darüberhinaus sind sie als Schmerzmittel geeignet
Die Wirkstoffe sind ferner geeignet zur Behandlung von Störungen des Immunsystems, insbesondere der T-Lymphocyten-Proliferation und zur Beein¬ flussung der glatten Muskulatur, insbesondere von Uterus, Harnblase und Bronchialtrakt und zur Behandlung damit zusammenhangender Krankheiten wie z B Asthma und urinarer Inkontinenz und zur Behandlung von Bluthochdruck, Arrhythmie, Angina und Diabetes
86 Rubidium-Efflux aus C6-BUl-Glioma-ZeUen
Die Versuche wurden mit geringfügigen Veränderungen entsprechend der von Tas et al (Neurosci Lett 94, 279-284, (1988)) beschriebenen Methode durchgeführt Dazu werden Ratten C6-BUl-Glioma-Zellen in 24-well-Kulturschalen kultiviert; am Versuchstag wird das Kulturmedium entfernt, und die Zellen werden grundlich mit Inkubationsmedium, bestehend aus Hepes-gepufferter Salzlosung (HBS, Hepes 20 mM, NaCl 150, KC1 5,4, CaCl2 1,8, MgCl2 0,8, NaHPO4 0,84, Glucose 5,5) gewaschen Anschließend werden die Zellen für 60 min mit 86Rubidium (86Rb, 0 25μCι/well) in Inkubationsmedium beladen Nach Absaugen der 86Rb-Losung und Waschen der Zellen wird zur Stimulation des Rb-Effluxes 1 μM Ionomycin m Ab- und Anwesenheit von Prufsubstanz in Inkubationspuffer (Gesamtvolumen 0 5 ml) zupipettiert und 10 min bei 37°C inkubiert Zur Bestimmung des Effluxes wird der Überstand in Zahlfl aschchen überfuhrt Zur Bestimmung des noch \ erbhebenen intrazellularen 86Rb werden die Zellen 30 min mit 0,5 M NaOH /
0 1% Triton • 100 behandelt Anschließend wird die Losung in Zahlflaschchen überfuhrt Die in den Zahlflaschchen enthaltene Menge an 86Rb wird im Flussigs- zintillationszahler bestimmt Aus den Daten wird die durch Ionomycin hervor¬ gerufene Erhöhung des Effluxes über den Basalefflux berechnet und als 100 % gesetzt Die Stimulationen in Gegenwart von Prüf Substanzen werden dann auf diesen Wert bezogen
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen, die neben inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfs- und Tragerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten, oder die
aus einem oder mehreren Wirkstoffen der Formel (I) bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Die Wirkstoffe der Formel (I) sollen in diesen Zubereitungen in einer Kon- zentration von 0,1 bis 99,5 Gew.-%, bevorzugt von 0,5 bis 95 Gew.-% der
Gesamtmischung vorhanden sein.
Neben den Wirkstoffen der Formel (I) können die pharmazeutischen Zuberei¬ tungen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können in üblicher Weise nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise mit dem oder den Hilfs- oder Trägerstoffen.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe der
Formel (I) in Gesamtmengen von etwa 0,01 bis etwa 100 mg/kg, bevorzugt in Gesamtmengen von etwa 1 mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung des gewünschten Er¬ gebnisses zu verabreichen.
Es kann aber gegebenenfalls vorteilhaft sein, von den genannten Mengen abzu¬ weichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und vom Körpergewicht des be¬ handelten Objekts, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und Applikation, sowie dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.
Lauf m ittelgem ische:
a Methylenchlorid / AcOEt 10+1 b Methylenchlorid / MeOH 10+1 c PE / AcOEt 7+3 d PE / AcOEt 1+1
Ausgangsverbindungen
Beispiel I
3,4,5,8-Tetrahydro-8-(4-chlorphenyl)-l, l-dioxo-2H-thiopyrano-[2,3-b]-pyridin-7- carb onsäurei sopropy 1 ester
2.40 g (20 mmol) 4-Chlorbenzaldehyd, 4,86 g (20 mmol) Aminocrotonsäureiso- propylester und 2,96 g (20 mmol) Tetrahydrothiopyran-3-on-l,l-dioxid werden 3 h in Ethanol bei Rückfluß gekocht. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und mit Ethanol gewaschen (5 g, 63 %).
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
3,4-Dihydro-8-(4-chlo henyl)-l,l-dioxo-2H-thiopyrano-[2,3-b]-pyridin-7-carbon- säurei sopropyl ester
2,0 g (5,0 mmol) der Verbindung aus Beispiel I werden in 150 ml CH2C12 gelöst und mit 7,0 g MnO2 versetzt. Man hält 2h unter Rückfluß, saugt über Celite ab und engt ein. Der Rückstand kristallisiert aus Eth er/P etrol ether. Man erhält 1,77 g (90%), (MS: 393), Rf (b) 0,86.
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 werden die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Bsp.-Nr. R
1 D E Ausbeute (% d.Th.)
2 -CH3 4-C1 3-H 0,73 (b) 77
_ -CH3 2-C1 3-C1 0,79 (b) 68
4 -CH(CH3)2 2-C1 3-C1 0,71 (b) 87