WO1996002234A1

WO1996002234A1 - Granulos compactos altamente autodisgregantes para uso en formas galenicas conteniendo principios activos insolubles o poco solubles

Info

Publication number: WO1996002234A1
Application number: PCT/ES1994/000073
Authority: WO
Inventors: Luis Cipriano Carvajal Martin; Ian Anthony David Ledger
Original assignee: Luis Cipriano Carvajal Martin; Ian Anthony David Ledger
Priority date: 1994-07-18
Filing date: 1994-07-18
Publication date: 1996-02-01
Also published as: EP0719547A1

Abstract

Gránulos compactos autodisgregantes para uso en formas galénicas conteniendo principios activos insolubles o poco solubles, como por ejemplo en comprimidos, cápsulas, sobres o mezclas extemporáneas, que se caracteriza esencialmente por que se compone de una mezcla íntima y homogénea de Principio Activo finamente dividido, un agente higroscópico intumescente, y un emulgente.

Description

Titulo de la invención: GRANULOS COMPACTOS ALTAMENTE AUTODISGREGANTES PARA USO EN FORMAS GALÉNICAS CONTENIENDO PRINCIPIOS ACTIVOS INSOLUBLES O POCO SOLUBLES.

Los granulos compactos objeto de esta patente contienen una mezcla de tres componentes: el denominado Principio Activo, que para ejercer su acción terapéutica debe ser accesible a los líquidos biológicos que le ayudarán a ser absorbido por las mucosas del organismo, el emulgente, que tiene la propiedad de facilitar la suspensión de las partículas del Principio Activo en el agua, y por último un agente higroscópico intumescente que al contacto con el agua aumenta de volumen en grandes proporciones, debido a la falta de velocidad de penetración del agua, de forma que rompe y disgrega el granulo o en su caso comprimido.

El proceso de creación de la forma galénica habitual consiste en moler el Principio Activo, añadir la cantidad estimada de excipiente, mezclar y compactar. El proceso utilizado hasta la fecha tiene grandes inconvenientes respecto a la utilización de los productos farmacéuticos y a la eficacia en la disgregación y biodisponibilidad del

Principio Activo cuando éste es insoluble o poco soluble.

Es práctica habitual en la industria farmacéutica producir granulos para ser dosificados en cápsulas o comprimidos. Cuando los Principios Activos son insolubles o poco solubles en agua, la disgregación de estos granulos y la liberación del principio activo para ser absorbido por los líquidos biológicos se realiza con dificultad por los siguientes motivos: * A veces se forman geles en la superficie del granulado impidiendo la penetración el disolvente,

* Si el Principio Activo es muy poco soluble en agua, el jugo gástrico no "moja" el granulo del principio activo, por lo que no hay solubilidad, * Si los granulos tienen una velocidad de disgregación lenta, parte de éstos no se habrán disgregado durante su paso por el estómago, ocasionando que el principio activo, que ha sido administrado por vía oral, sea eliminado en una parte, que puede llegar a ser notable, sin ser absorbido por los líquidos biológicos, lo que significa una biodisponibilidad que puede ser muy inferior a la prevista por la dosificación.

Si, por el contrario, los Principios Activos se administran bajo forma de partículas finamente divididas en forma de polvo impalpable, existen enormes dificultades con la precisión de la dosificación y con el manejo del polvo.

El resultado práctico puede ser una menor certeza de que la dosis administrada produzca los niveles medicamentosos en sangre y líquidos biológicos, que deberían ser uniformes, repetitivos y seguros, que terapéuticamente sean los necesarios, pues no se puede contar con la completa fiabilidad del proceso físico de disgregación y liberación del Principio Activo. Esto es de gran importancia en sustancias insolubleε o poco soñubleε, ya que el límite de absorción está relacionado directamene con la liberación de dicho Principio Activo.

En la práctica actual se intenta sortear estos inconvenientes haciendo que o bien la forma galénica tenga un peso del Principio Activo mayor que el que la dosis terapéutica aconseja, a fin de proveer por las pérdidas, con el peligro de que haya casos puntuales en los que una coincidencia de causas provoque el acceso biológico de más Principio Activo del que conviene provocando una sobredosis incontrolada, o bien que se ponga la dosis terapéutica justa, con el peligro de no alcanzar la acción curativa que al fin y al cabo se desea debido al simple hecho de que el organismo no tenga acceso a la cantidad necesaria del Principio Activo, o bien que las formas galénicas creadas para estos Principios Activos incorporen gran cantidad de excipientes, lo que en casos de determinadas dosis mayores cuando la forma galénica ha de ser en forma de comprimidos, el tamaño de éstos se puede ver incrementado hasta ser comparable al de la tráquea humana, con lo que las personas que lo ingieren se ven sometidas a tragar un comprimido de volumen incómodo y a veces peligroso.

Los GRANULOS COMPACTOS AUTODISGREGANTES PARA USO EN FORMAS GALÉNICAS CONTENIENDO PRINCIPIOS ACTIVOS INSOLUBLES 0 POCO SOLUBLES, objeto del presente invento mejora sustancialmente la forma galénica que se utiliza hasta la fecha. Los granulos son formados a partir de la compactación por rodillos de una mezcla del Principio Activo finamente molido, del agente higroscópico intumescente, del emulgente, y de otros excipientes inertes que aconseje la formulación galénica habitual. El tamaño fino del Principio Activo ya es habitual en el caso de que éste sea insoluble o poco soluble, pero pudiendo presentar los inconvenientes arriba mencionados. El agente higroscópico intumescente va a proporcionar una dinámica mecánica a nivel de partículas que significa una gran innovación en las formas galénicas hasta ahora habituales, pues con rapidez absorberá moléculas de agua aumentando su volumen con violencia, contrarrestando y rompiendo las fuerzas de cohesión o los enlaces mecánicos que mantienen unidas a las partículas del comprimido, con lo que éstas quedan libres en un espacio de tiempo muy inferior a lo habitual. El emulgente se encargará de que las partículas finas del Principio Activo insoluble o poco soluble no formen geles y se mantengan en suspensión conservando el tamaño final de la molienda original.

Esta interesante innovación dentro de la estructura propia de la forma galénica ofrece un sinfín de mejoras en los diferentes productos farmacéuticos que salen al mercado. Los granulos formados según la presente invención evitan y anulan los inconvenientes arriba mencionados y se pueden usar con gran ventaja en formas farmacéuticas tales como: comprimidos, tragables, dispersables o masticables, con tamaños significativamente menores a los habitualmente comercializados. El tamaño se reduce al no ser necesario utilizar grandes cantidades de excipientes para evitar la acumulación de geles del Principio Activo durante una lenta disgregación de la forma galénica, ya sea en los líquidos biológicos o en el agua misma. El bajo contenido de excipientes necesarios para la disgregación forzada según la presente invención reduce considerablemente el tamaño final de la mezcla, por lo que los granulos pueden ser utilizados en cápsulas.

Dada la propiedad que tienen los granulos de hacer que las partículas del Principio Activo se disgreguen en partículas de tamaño idéntico al obtenido tras su molienda, se consiguen las siguientes ventajas en su uso y manipulación:

- Se mejora significativamente el comportamiento mecánico de la mezcla pregalénica.

- Disminuye (y casi anula) los excipientes inertes que se usan para contrarrestar los geles formados por la lenta disgregación biológica.

- Se mejora la precisión en la dosificación. En las preparaciones extemporáneas, se pueden tener las siguientes ventajas:

- Se mejora la fluidez y se reduce el tamaño de los recipientes contenedores.

Dado que los granulos de la forma galénica objeto del presente invento se pueden utilizar en los diferentes productos farmacéuticos, se mejora la gestión en las fábricas, disminuyendo la complejidad de la maquinaria y disminuyendo o anulando ciertos stocks intermedios y otras complicaciones logísticas. Unos ejemplos ilustrativos, aunque no limitativos, sobre formulaciones de granulos altamente autodisgregantes con diferentes Principios Activos son:

Ejemplo nδ 1 Materias primas dosis (mg) Función Ampicilina 500 P.A.

Poliplasdone XL 17 . Disgregante

Dioctilsulfosuccinato sódico 2.5 . Tensioactivo

Ejemplo nδ 2

Acido acetilsalicílico . . . 500 P.A. Poliplasdone XL 20 . Disgregante

Sucroéster 2 . Tensioactivo

Ejemplo nδ 3

Paracetamol 500 P.A.

Poliplasdone XL 15 . Disgregante Dioctilsulfosuccinato sódico . 2 . Tensioactivo

Otros disgregantes pueden ser, por ejemplo, el carboximetil almidón (Primojel) o la croscaramelosa sódica.

Otros tensioactivos pueden ser, por ejemplo, otras sales del ácido dioctilsulfosuccínico, o sucroésteres varios, o diferentes tipos de Tweens. Las proporciones de uso que pueden ser habituales para los tensioactivos son del 0,3% al 0.5%, dependiendo de la insolubilidad del Principio

Activo, o de su capacidad de formar geles, o de su poder humectante. Las proporciones de uso que pueden ser habituales para los disgregantes son del 1% al 6%, dependiendo esta proporción de la capacidad en los disgregantes para su deformación plástica ante la presión así como de su incremento de volumen tras absorber agua.

Mediciones granulométricas con las formulaciones anteriores han sido llevadas a cabo con los siguientes resultados:

Molido del Principio Activo Tamaño de partícula %

> 200 μ 1-5 > 100 u 20-25 > 50 μ 12-15

< 50 μ > 50

Una vez compactado y granulado la granulometría obtenida es: > 600 μ 29-32

> 500 μ 14-16

> 400 μ 12-14

> 300 μ 10-12

> 200 μ 6-8 > 100 μ 16-22

< 100 μ 4-6

La granulometría del dispersado del granulado autodisgregante tras haberse puesto en contacto con el agua proporciona los siguientes tamaños de partículas en suspensión acuosa:

> 200 μ 5-7

> 100 μ 20-25

> 50 μ 12-15

< 50 μ >50 Tal como se observa, tras la autodisgregación en agua los tamaños de partícula continúan siendo prácticamente idénticos a los obtenidos tras el molido inicial.

Otro ejemplo, no limitativo, de formulación para comprimidos o sobres, teniendo los comprimidos la propiedad de ser tragables, o dispersables, o masticables es:

Ejemplo 4

Granulado autodisgregante 519,5 mg

Poliplasdone XL 5,0 mg

Aspartamo 10,0 mg Aroma 4,0 mg

Estearato magnésico 1,2 mg

La cantidad total de excipientes para producir un comprimido autodisgregante es menor del 10% respecto de la cantidad de principio activo (8% en el ejemplo). Un ejemplo, no limitativo, de granulado autodisgregante para su dosificación en cápsulas sería:

Ejemplo 5

Granulado autodisgregante 519 mg

Estearato de magnesio 1,2 mg Tal como se puede observar, la base de formulación en estos ejemplos es el granulado autodisgregante, pues la fabricación se puede simplificar además de manera que se semeje a un árbol cuyo tronco fuera la fabricación del granulado, y sus ramas fueran la fabricación de las distintas presentaciones galénicas.

Con el objeto de ilustrar cuanto hasta ahora hemos expuesto, se acompaña a la presente memoria descriptiva, formando parte integrante de la misma, una hoja de dibujo en las que se ha representado de manera simplificada y esquemática un ejemplo de realización únicamente ilustrativo y no limitativo de las posibilidades prácticas de la invención.

En dichos dibujos: en la Figura 1 se presenta la forma como actuarían en los granulos de las formas galénicas los emulgentes y en la Figura 2 la forma como actuarían los agentes higroscópicos intumescentes, una vez estén formando una mezcla íntima.

De acuerdo con la figura y la numeración, los GRANULOS COMPACTOS AUTODISGREGANTES PARA USO EN FORMAS GALÉNICAS CONTENIENDO PRINCIPIOS ACTIVOS INSOLUBLES 0 POCO SOLUBLES, tienen una composición de tres ingredientes mezclados íntimamente. El Principio Activo -1-, el emulgente -2- y el disgregante -3-. Los materiales han de ser mezclados entre sí hasta producir un mezcla uniforme. Cuando se produce una partícula fina del tamaño del polvo se aumenta la superficie específica del material y cuando se compacta esta mezcla de tres ingredientes se crea un material de aspecto homogéneo. El aumento de la superficie específica y la mezcla uniforme dada a los materiales hace que la higroscopicidad del agente intumescente forme múltiples caminos -4- por los que se conducirá el agua, cuando el comprimido o granulo entre en contacto con ella, y que será absorbida por las partículas de dicho agente intumescente. Cuando esto ocurre las partículas del agente intumescente aumentan de volumen rompiendo -5- el material que está compacto. Se ha generado una doble mecánica que disgrega el material más rápidamente. Esta rapidez mejora en forma significativa la biodisponibilidad del Principio Activo.

Claims

R E I V I N D I C A C I O N E S 18.- GRANULOS COMPACTOS AUTODISGREGANTES PARA USO EN FORMAS GALÉNICAS CONTENIENDO PRINCIPIOS ACTIVOS INSOLUBLES O POCO SOLUBLES que se caracteriza esencialmente por componerse de una mezcla íntima y homogénea de principio activo finamente dividido, un agente higroscópico intumescente, y un emulgente.