WO1995033736A1 - Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

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WO1995033736A1
WO1995033736A1 PCT/FR1995/000735 FR9500735W WO9533736A1 WO 1995033736 A1 WO1995033736 A1 WO 1995033736A1 FR 9500735 W FR9500735 W FR 9500735W WO 9533736 A1 WO9533736 A1 WO 9533736A1
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carbon atoms
radical
radicals
alkyl
hydroxy
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PCT/FR1995/000735
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English (en)
Inventor
Hervé Bouchard
Jean-Dominique Bourzat
Alain Commerçon
Corinne Terrier
Martine Zucco
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S.A.
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to new taxoids of general formula:
  • R a represents a hydrogen atom or a hydroxy, alkoxy radical containing
  • Z represents a hydrogen atom or a radical of general formula:
  • Rj represents a benzoyl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals, identical or different, chosen from halogen atoms and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms or trifluoromethyl, thenoyl or furoyl, or an R2-O-CO- radical in which R2 represents: - an alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms, alkenyl containing 2 to 8 carbon atoms, alkynyl containing 3 to 8 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 with 6 carbon atoms, cycloalkenyl containing 4 to 6 carbon atoms, bicycloalkyl containing 7 to 10 carbon atoms, these radicals being optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and hydroxy radicals, alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms, dialkoylamino, each alkyl part of which contains 1 to 4 carbon
  • phenyl or ⁇ - or ⁇ -naphthyl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms or alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms or a radical 5-membered aromatic heterocyclic preferably chosen from furyl and thienyl radicals,
  • R3 represents a straight or branched alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms, straight or branched alkenyl containing 2 to 8 carbon atoms, straight or branched alkynyl containing 2 to 8 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, phenyl or ⁇ - or ⁇ -naphthyl optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from atoms '' halogen and alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, alkoxy, alkylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalkyl, mercapto, formyl, acyl, acylamino, aroylamino, alkoxycarbonylamin
  • the aryl radicals which can be represented by R3, R4 and / or R5 are phenyl or ⁇ - or ⁇ -naphthyl radicals optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine) and the radicals alkyl, alkenyls, alkynyls, aryls, arylalkyls, alkoxy, alkylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalkyl, mercapto, formyl, acyl, acylamino, aroylamino, alkoxycarbonylamino, amino, alkylamino carboxyalkyl , dialkoylcarbamoyl, cyano, nitro, azido, trifluoromethyl and trifluoromethoxy, it being understood that the alkyl radicals and the alkyl portions of the other radicals
  • R4 and / or R5 are aromatic heterocyclic radicals having 5 members and containing one or more atoms, identical or different, chosen from nitrogen, oxygen or sulfur atoms, optionally substituted by one or more substituents, identical or different , chosen from halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine) and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, aryls containing 6 to 10 carbon atoms, alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms, aryloxy containing 6 with 10 carbon atoms, amino, alkylamino containing 1 to 4 carbon atoms, dialkoylamino in which each alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms, acylamino in which the acyl part contains 1 to 4 carbon atoms, alkoxycarbonylamino containing 1 to 4 carbon atoms carbon, acyl containing 1 to 4 carbon atoms, arylcarbonyl of which the aryl part contains 6 to 10 carbon atom
  • the present invention relates to the products of general formula (I) in which R a represents a hydroxy radical, an alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms, an acyloxy containing 1 to 4 carbon atoms or an alkoxyacetoxy in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms and R5 represents a hydrogen atom, Z represents a hydrogen atom or a radical of general formula (II) in which R ⁇ represents a benzoyl radical or an R2-O-CO- radical in which R2 represents a tert-butyl radical and R3 represents an alkyl radical containing 1 to 6 carbon atoms, alkenyl containing 2 to 6 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, phenyl optionally substituted by one or more atoms or radicals, identical or different chosen from halogen atoms (fluorine, chlorine) and alkyl (methyl), alkoxy (methoxy), dialkoylamino (d
  • the present invention relates to the products of general formula (I) in which R a represents a hydrogen atom or a hydroxy or acetyloxy or methoxyacetoxy radical and R ⁇ represents a hydrogen atom, Z represents a atom hydrogen or a radical of general formula (H) in which Rj represents a benzoyl radical or an R2-O-CO- radical in which R2 represents a tert-butyl radical and R3 represents an isobutyl, isobutenyl, butenyl, cyclohexyl, phenyl radical, furyl-2, furyle-3, thienyl-2, thienyl-3, thiazolyl-2, thiazolyl-4 or thiazolyl-5 and R4 represents a phenyl radical optionally substituted by a halogen atom and R5 represents an alkyl radical containing 2 to 4 carbon atoms.
  • Rj represents a benzoyl radical or an R2-O-CO- radical in which
  • the products of general formula (I) in which R a represents a hydrogen atom or an alkoxy, acyloxy or alkoxyacetoxy radical, R ⁇ represents a hydrogen atom, R4, R5 and Z are defined as above can be obtained by the action of an alkali metal halide (sodium chloride, sodium iodide, potassium fluoride) or an alkali metal azide (sodium azide) or a quaternary ammonium salt or an alkali metal phosphate on a product of general formula:
  • R a represents a hydrogen atom or an alkoxy, acyloxy, alkoxyacetoxy radical or a hydroxy radical protected
  • R ⁇ represents a hydrogen atom, followed, if necessary, by the replacement of the protective group carried by R a by a hydrogen atom.
  • reaction is carried out in an organic solvent chosen from ethers (tetrahydrofuran, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether) and nitriles (acetonitrile) alone or as a mixture at a temperature between 20 ° C. and the boiling point of the mixture. reactive.
  • organic solvent chosen from ethers (tetrahydrofuran, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether) and nitriles (acetonitrile) alone or as a mixture at a temperature between 20 ° C. and the boiling point of the mixture. reactive.
  • R4, R5 are defined as above, and R a represents a hydrogen atom or an alkoxy, acyloxy, alkoxyacetoxy radical or a protected hydroxy radical, and R ⁇ represents a hydrogen atom, by means of a acid of general formula:
  • Rj and R3 are defined as above, or else Rg represents a hydrogen atom and R7 represents a protective group for the hydroxy function, and either Rg and R7 together form a 5 or 6-membered saturated heterocycle, or of a derivative of this acid to obtain an ester of general formula:
  • R a , R, Ri, R3, R4, R5, R ⁇ and R7 are defined as above, followed by the replacement of the protective groups represented by R7 and / or R and R7 by hydrogen atoms and optionally R a , when 'It represents an acyloxy, alkoxyacetoxy radical or a hydroxy radical protected by a hydroxy radical.
  • Esterification using an acid of general formula (V) can be carried out in the presence of a condensing agent (carbodiimide, reactive carbonate) and an activating agent (aminopyridines) in an organic solvent (ether, ester, ketones, nitriles, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons) at a temperature between -10 and 90 ° C.
  • a condensing agent carbbodiimide, reactive carbonate
  • an activating agent aminopyridines
  • organic solvent ether, ester, ketones, nitriles, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons
  • Esterification can also be carried out using the acid of general formula (V) in the form of anhydride, operating in the presence of an activating agent (aminopyridines) in an organic solvent (ethers, esters, ketones, nitriles, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons) at a temperature between 0 and 90 ° C.
  • an activating agent aminopyridines
  • an organic solvent ethers, esters, ketones, nitriles, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons
  • the esterification can also be carried out using the acid of general formula (V) in the form of halide or in the form of anhydride with an aliphatic or aromatic acid, optionally prepared in situ, in the presence of a base (aliphatic amine tertiary) by operating in an organic solvent (ethers, esters, ketones, nitriles, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons) at a temperature between 0 and 80 ° C.
  • a base aliphatic amine tertiary
  • R a represents a protecting group for the hydroxy function
  • R a is preferably a 2,2,2-trichloro-2,2 ethoxycarbonyloxy radical.
  • R6 represents a hydrogen atom and R7 represents a protecting group for the hydroxy function or else R and R7 together form a 5 or 6-membered saturated heterocycle.
  • R7 preferably represents a methoxymethyl, 1-ethoxy-ethyl, benzyloxymethyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, ⁇ -trimethylsilylethoxymethyl, benzyloxycarbonyl or tetrahydro-pyrannyl radical.
  • Rg and R7 together form a heterocycle this is preferably an oxazolidine ring optionally mono-substituted or gem-disubstituted in position -2.
  • the replacement of the protective groups R7 and / or R ⁇ and R7 by hydrogen atoms and possibly of R a by a hydroxy radical can be carried out, according to their nature, as follows: 1) when R ⁇ represents a hydrogen atom and R7 represents a protective group for the hydroxy function, R a represents an alkoxy, acyloxy or alkoxyacetoxy radical, the replacement of the protective groups by hydrogen atoms is carried out by means of a mineral acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrofluoric acid) or organic acid (acetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p.toluenesulfonic acid) used alone or as a mixture while operating in an organic solvent chosen from alcohols, ethers , esters, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons or nitriles at a temperature between -10 and 60 ° C,
  • R ⁇ represents a hydrogen atom and R7 represents a protective group for the hydroxy function
  • R a represents a 2,2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy radical
  • the replacement of the protective group R7 is carried out under the conditions described above under 1) and that of R a by treatment with zinc, optionally combined with copper, in the presence of acetic acid at a temperature between 30 and 60 ° C or by means of a mineral or organic acid such as hydrochloric acid or acetic acid in solution in an aliphatic alcohol containing 1 to 3 carbon atoms (methanol, ethanol, propanol, isopropanol) or in an aliphatic ester (ethyl acetate, isopropyl acetate n.butyl acetate) in the presence of zinc possibly associated with copper,
  • R is defined as above, Rg and R9, identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, or an aralkyl radical in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms and the aryl part preferably represents a phenyl radical optionally substituted by one or more alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms, or an aryl radical representing, preferably a phenyl radical optionally substituted by one or more alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms, or else Rg represents an alkoxy radical containing 1 to 4 atoms of carbon or a trihalomethyl radical such as trichloromethyl or a phenyl radical substituted by a trihalomethyl radical such as trichloromethyl and R9 represents a hydrogen atom, or else Rg and R9 form together with the carbon atom to which they are linked a ring having 4 with 7 links, and R a represents an acyloxy or alky
  • R a , Rb, R3, R4 and R5 are defined as above, which is acylated by means of benzoyl chloride in which the phenyl nucleus is optionally substituted, of thenoyl chloride, of furoyl chloride or of a product of general formula:
  • R a , R ⁇ , Ri, R3, R4 and R5 are defined as above, in which the protective group R a , when it represents a protected hydroxy radical, is replaced, if necessary, by a hydroxy radical.
  • the product of general formula (VI) is treated with formic acid at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the acylation of the product of general formula (VIII) by means of a benzoyl chloride in which the phenyl radical is optionally substituted, of thenoyl chloride or of furoyl chloride or of a product of general formula (IX ) is carried out in an inert organic solvent chosen from esters such as ethyl acetate, isopropyl acetate or n.butyl acetate and halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane or 1-dichloro, 2 ethane in the presence of a mineral base such as sodium bicarbonate or organic such as Iriethylamine.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 and 50 ° C, preferably close to 20 ° C.
  • the replacement of the protective group of R a when it represents a 2,2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy radical, is carried out under the conditions described above under 2), b) when R represents an optionally substituted benzoyl radical, thenoyl or furoyl or an R2O-CO- radical in which R2 is defined as above, Rg represents a hydrogen atom or an alkoxy radical containing 1 to 4 carbon atoms or a phenyl radical substituted by one or more alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms and R9 represents a hydrogen atom, the replacement of the protective group formed by R ⁇ and R7 by hydrogen atoms is carried out in the presence of a mineral acid (hydrochloric acid, sulfuric acid) or organic acid (acetic acid , methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p.toluenesulfonic acid) used alone or as a mixture in stoichiometric or cata
  • R a represents an alkoxyacetyl radical and R ⁇ and R7 are defined as in point 1) above
  • the protective group R7 is replaced by a hydrogen atom first, operating under the acid conditions described in point 1) above, then optionally replaces R a with a hydroxy radical by treatment in an alkaline medium or by the action of a zinc halide under conditions which do not affect the rest of the molecule.
  • the alkaline treatment is carried out by the action of ammonia in a hydro-alcoholic medium at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the treatment with a zinc halide, preferably zinc iodide is carried out in methanol at a temperature in the region of 20 ° C.
  • R a represents an alkoxyacetoxy radical and R ⁇ and R7 are defined as in point 2-b) above
  • the radical R a is replaced by a hydroxy radical by treatment in an alkaline medium or by treatment with a halide of zinc under the conditions described in point 3) above, then treats the product obtained under the conditions described in point 2-b) above.
  • the products of general formula (III) in which R4 and R5 are defined as above, R a represents a hydrogen atom or an alkoxy, acyloxy or alkoxyacetoxy radical, and R D represents a hydrogen atom, or although R a and R ⁇ form together with the carbon atom to which they are linked, a ketone function and Z represents a hydrogen atom can be obtained by the action of a derivative of trifluoromethanesulfonic acid such as the anhydride or N-phenyl trifluorométhanesiilf onimide on a product of general formula:
  • reaction is carried out in an inert organic solvent (aliphatic hydrocarbons optionally halogenated, aromatic hydrocarbons) in the presence of an organic base such as an aliphatic tertiary amine (triethylamine) or pyridine at a temperature between -50 and + 20 ° C.
  • organic base such as an aliphatic tertiary amine (triethylamine) or pyridine
  • R a represents a hydrogen atom or an alkoxy, acyloxy or alkoxyacetoxy radical or a protected hydroxy radical
  • Rb represents a hydrogen atom
  • a basic organic solvent such as pyridine optionally substituted by one or more alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, or triethylamine optionally in combination with an organic solvent inert such as methylene chloride or racetonitrile or tetrahydrofuran at a temperature between 20 and 80 ° C on a product of general formula:
  • R-Y (XIII) in which R represents an alkyl, alkanoyl or alkoxyacetyl radical or a protecting group for the hydroxy function and Y represents a halogen atom on a product of general formula:
  • R represents an alkyl or alkoxyacetyl radical
  • a basic organic solvent such as pyridine or in an inert organic solvent such as methylene chloride, chloroform or 1,2-dichloroethane in the presence of 'a tertiary amine such as triethylamine or pyridine at a temperature in the region of 0 ° C.
  • R represents an alkyl radical
  • the product of general formula (XIV) and optionally the product of general formula (XII) can be obtained by the action of an organometallic derivative of general formula: R4-M (XV) in which R4 is defined as above and M represents an atom metallic, preferably a lithium or magnesium atom, on a product of general formula: in which R a , Rb, R5 and Gi are defined as above.
  • reaction is carried out in an organic solvent such as an ether (tetrahydrofuran) at a temperature below -50 ° C, preferably close to -78 ° C.
  • organic solvent such as an ether (tetrahydrofuran)
  • the product of general formula (XVI) can be obtained by esterification of a product of general formula:
  • the product of general formula (XVII) can be obtained by the action of a product of general formula (XIII) on a product of general formula: in which G is defined as above under the conditions described above for the action of a product of general formula (XIII) on a product of general formula (XIV).
  • the product of general formula (XIX) can be prepared by the action of phosgene or one of its derivatives such as triphosgene on a product of general formula:
  • Gi is defined as above by operating in a basic organic solvent such as pyridine at a temperature below -50 ° C, preferably close to -78 ° C.
  • the product of general formula (XX) can be prepared by the action of a halotrialcoylsilane on a product of general formula:
  • the product of general formula (XXI) can be prepared under the conditions described by DGI guitarist et al., Journal of Nat Prod. , 5__L 884 (1993).
  • the products of general formula (I) in which R a and Rb each represent a hydrogen atom can be obtained by electrolytic reduction of a product of general formula (I) in which R a represents a hydroxy radical or an acyloxy radical or alkoxyacetoxy or under the conditions described in international PCT application WO 93/06093.
  • the new products of general formula (I) obtained by implementing the methods according to the invention can be purified according to known methods such as crystallization or chromatography.
  • the products of general formula (I) in which Z represents a radical of general formula (II) have remarkable biological properties.
  • the new products have anti-tumor properties and more particularly an activity on tumors which are resistant to Taxol® or Taxotère®.
  • Such tumors include colon tumors which have high expression of the mdr 1 gene (multi-drug resistance gene).
  • Multi-drug resistance is a common term referring to the resistance of a tumor to different products with different structures and mechanisms of action.
  • Taxoids are generally known to be highly recognized by experimental tumors such as P388 / DOX, a cell line selected for its resistance to doxorubicin (DOX) which expresses mdr 1.
  • the reaction medium is kept stirring at a temperature in the region of 75 ° C for 5 hours then, at a temperature in the region of 20 ° C, supplemented with 75 cm3 of dichloromethane and 50 cm3 of a saturated aqueous sodium chloride solution.
  • the organic phase is decanted, washed with 2 times 40 cm3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride, then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • 0.150 g of a product is obtained which is purified by chromatography on 80 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column 1 cm in diameter (eluent: dichloromethane-methanol: 98/2 by volume) collecting 10 cm3 fractions. The fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • the crude reaction product is dissolved in 80 cm3 of dichloromethane and 80 cm3 of a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate.
  • the organic phase is separated by decantation and then extracted with 2 times 50 cm3 of dichloromethane.
  • the organic phases are combined, washed with 50 cm3 of distilled water and then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 20 ° C.
  • 0.9 g of a white meringue is obtained which is purified by chromatography on 150 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column 3 cm in diameter (eluent: dichloromethane-methanol: 95-5 by volume) by collecting 15 cm3 fractions.
  • reaction mixture is stirred for 15 hours, under an argon atmosphere, at a temperature in the region of 20 ° C., then added with 75 cm3 of dichloromethane and 50 cm3 of a saturated aqueous solution of ammonium chloride.
  • the organic phase is decanted, washed with 2 times 40 cm3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride and then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • Benzoyloxy-2 ⁇ dihyd_x.xy-l ⁇ , 13 ⁇ epoxy-5 ⁇ , 20 methoxyacetoxy- lO ⁇ oxo-9 propanoyloxy-4cc trifluoromemanesulfonyloxy-7 ⁇ taxene-11 can be prepared as follows:
  • the organic phase is decanted, washed with 2 times 40 cm3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride and then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • 0.800 g is obtained which is purified by chromatography on 100 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column 2 cm in diameter (eluent: dichloromethane-methanol: 95-5 by volume), collecting fractions of 15 cm3.
  • the fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • Benzoyloxy-2 ⁇ ditriethylsilyloxy-7 ⁇ , 13 ⁇ epoxy-5 ⁇ , 20 hydroxy-l ⁇ methoxyacetoxyl-lO ⁇ oxo-9 propanoyloxy-4 ⁇ taxene-11 can be prepared as follows:
  • the organic phase is decanted, washed with 2 times 40 cm3 of a saturated aqueous solution of ammonium chloride, then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • 1.3 g are obtained which are purified by chromatography on 150 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column 2.5 cm in diameter (eluent: ethyl acetate-cyclohexane: 25-75 by volume), collecting 10 cm 3 fractions.
  • the fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • Benzoyloxy-2 dihydroxy-l ⁇ .lO ⁇ bis (ditriethylsilyloxy) -7 ⁇ , 13 epoxy-5 ⁇ , 20 oxo-9 propanoyloxy-4 ⁇ taxene-11 can be prepared as follows:
  • Carbonate-l ⁇ , 2 ⁇ bis (triethylsilyloxy) -7 ⁇ , 13 ⁇ epoxy-5 ⁇ , 20 methoxy ⁇ acetoxy- lO ⁇ oxo-9 propanoyloxy-4 ⁇ taxene-11 can be prepared in the following manner:
  • the organic phase is decanted, washed with 2 times 40 cm3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride and then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • 2.6 g are obtained which are purified by chromatography on 100 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column 3 cm in diameter (eluent: ethyl acetate-cyclohexane: 5-95 by volume ) by collecting fractions of 12 cm3.
  • the fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • Carbonate-l ⁇ , 2 ⁇ dihydroxy-4 ⁇ , 10 ⁇ bis (triethylsilyloxy) -7 ⁇ , 13 ⁇ epoxy- 5 ⁇ , 20 oxo-9 taxene-11 can be prepared as follows:
  • Bis (triethylsilyloxy) -7 ⁇ , 13 e ⁇ oxy-5 ⁇ , 20 oxo-9 tetrahydroxy-l ⁇ , 2 ⁇ , 4 ⁇ , lO ⁇ taxene-11 can be prepared as follows: To a solution of 3.80 g of epoxy-5 ⁇ , 20 oxo-9 pentahydroxy-l ⁇ , 2 ⁇ , 4 ⁇ , 10 ⁇ , 13 triethylsilyloxy-7 ⁇ taxene-11 in 100 cm3 of dichloromethane, is added, with stirring and at a similar temperature at 0 ° C, 1.20 cm3 of pyridine and 2.48 cm3 of chlorotriethylsilane. The reaction mixture is stirred for 3 hours at a temperature in the region of 0 ° C.
  • the solvents are evaporated under reduced pressure (0.27 kPa) to a temperature in the region of 40 ° C, the solid residue is taken up in 5 cm3 of dichloromethane, filtered through cotton and rinsed with 5 cm3 of ethyl acetate-dichloromethane mixture (50-50 by volume).
  • the organic phases are concentrated under reduced pressure (0.27 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C.
  • T-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phenyl-3 propionate- (2R, 3S) epoxy-5 ⁇ , 20 hydroxy-l ⁇ methoxyacetoxy-lO ⁇ oxo-9 propanoyloxy-4 (thénoyloxy-2) -2 ⁇ trifluorométhanesulfonyloxy-7 ⁇ taxene- 11 yle-13 ⁇ can be prepared as follows:
  • reaction mixture is then diluted with 10 cm3 of dichloromethane, washed with 2 times 1 cm3 of distilled water. After extraction of the aqueous phase with 1 cm 3 of dichloromethane, the organic phases are combined, dried over magnesium sulfate, filtered through sintered glass and concentrated under reduced pressure (0.27 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C. 74.4 mg of a yellow lacquer is thus obtained which is purified by chromatography at atmospheric pressure on 8 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column 1.5 cm in diameter (gradient of elution: ethyl acetate-dichloromethane from 5-95 to 20-80 by volume), collecting 8 cm 3 fractions.
  • the reaction mixture is stirred for 2 hours, under an argon atmosphere, at a temperature in the region of 20 ° C., then deposited on a chromatography column at atmospheric pressure (15 g of SiUce (0.063-0.2 mm) contained in a column 1.5 cm in diameter (elution gradient: ethyl acetate-dichloromethane from 5-95 to 10-90 by volume), collecting fractions of 10 cm3).
  • the fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (0.27 kPa) at 40 ° C for 2 hours.
  • Epoxy-5 ⁇ , 20 dihydroxy-l ⁇ , 13 ⁇ methoxyacetoxy- lO ⁇ oxo-9 propanoyloxy- ⁇ a (thenoyloxy-2) -2 ⁇ trifluoromethanesulfonyloxy-7 ⁇ taxene-11 can be prepared as follows:
  • the orange solution obtained is stirred for 10 minutes at a temperature close to 0 ° C, 45 minutes at a temperature close to 20 ° C, then added with 0.1 cm3 of a methanol / dichloromethane mixture (5/95 in volumes).
  • the solution is deposited on an atmospheric pressure chromatography column (10 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column 1.5 cm in diameter (elution gradient: methanol-dichloromethane from 2-98 to 5-95 by volume) by collecting fractions of 8 cm3).
  • the fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (0.27 kPa) at 40 ° C for 2 hours.
  • Epoxy-5 ⁇ , 20 trihydroxy-l ⁇ , 7 ⁇ , 13 methoxyacetoxy-10O oxo-9 propanoyl-oxy-4 ⁇ (2-thenoyloxy) -2 ⁇ taxene-11 can be prepared as follows:
  • Epoxy-5 ⁇ , 20 hydroxy-l ⁇ methoxyacetoxy-10 ⁇ oxo-9 propanoyloxy-4 ⁇ (thenoyloxy-2) -2 ⁇ bis (triethylsilyloxy) -7 ⁇ , 13 ⁇ taxene-11 can be prepared as follows:
  • the organic phase is decanted, washed with 2 times 40 cm3 of a saturated aqueous solution of ammonium chloride, then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • the residue obtained (0.6 g) is purified by chromatography on 50 g of SiUce (0.063-0.2 mm) contained in a column 2 cm in diameter (eluent: ethyl acetate-cyclohexane: 5-95 by volume ) by collecting 10 cm3 fractions. The fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (0.27 kPa) at 40 ° C.
  • Epoxy-5 ⁇ , 20 dihydroxy-l ⁇ , 10 ⁇ oxo-9 propanoyloxy-4 ⁇ (2-thenoyloxy) -2 bis (triethylsilyloxy) -7 ⁇ , 13 ⁇ taxene-11 can be prepared as follows:
  • the reaction medium is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 20 ° C.
  • the crude reaction product is dissolved in 20 cm3 of dichloromethane and 10 cm3 of a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate.
  • the aqueous phase is separated by decantation and then extracted with 2 times 20 cm3 of dichloromethane.
  • the organic phases are combined, washed with 30 cm3 of distilled water and then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 20 ° C.
  • Tert-butoxycarbonyl-3 (4-methoxy-phenyl) -2 4-phenyl-oxazolidine- 1,3-carboxylate-5 (2R, 4S, 5R) of benzoyloxy-2 ⁇ butanoyloxy-4 ⁇ epoxy-5 ⁇ , 20 hydroxy- l ⁇ methoxyacetoxy-lO ⁇ oxo-9 trifluoromethanesulfonyloxy-7 ⁇ taxene-11 yle-13 ⁇
  • 2-benzoyloxy-butanoyloxy-4 ⁇ dihydroxy-l ⁇ , 13 ⁇ epoxy-5 ⁇ , 20 methoxyacetoxy-lO ⁇ oxo-9 trifluoromethanesulfonyloxy-7 ⁇ taxene-11 is added successively 247 mg of tert-butoxycarbonyl-3 (4-methoxyphenyl) -2 phenyl-4 oxazolidine-1,3 carboxyUque-5 (2R, 4S, 5R), 186 mg of dicyclo
  • reaction mixture is stirred for 15 hours, under an argon atmosphere, at a temperature in the region of 20 ° C., then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • 1 g of a product is obtained which is purified by chromatography on 100 g of silicon (0.063-0.2 mm) contained in a column 3 cm in diameter, eluting with a dichloromethane-methanol mixture (95-5 in volumes) and collecting 12 cm3 fractions.
  • the fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • Benzoyloxy-2 ⁇ butanoyloxy-4 ⁇ dihydroxy-l ⁇ , 13 ⁇ epoxy-5 ⁇ , 20 methoxyacetoxy-lO ⁇ oxo-9 trifluoromethanesulfonyloxy-7 ⁇ taxene-11 can be prepared as follows: To a solution of 389 mg of 2-benzoyloxy-4-butanoyloxy-epoxy-5 ⁇ , 20 methoxyacetoxyl-10 ⁇ oxo-9 trihydroxy-l ⁇ , 7 ⁇ , 13 ⁇ taxene-11 in 6 cm3 of anhydrous dichloromethane and 390 ⁇ l of pyridine, maintained under an atmosphere of 'argon, at a temperature close to 0 ° C, 410 ⁇ l of trifluoromethanesulfonic anhydride are added dropwise.
  • the orange solution obtained is stirred for 15 minutes at a temperature close to 0 ° C. and then added with 3 cm 3 of water and 50 cm 3 of dichloromethane.
  • the organic phase is decanted, washed with 2 times 40 cm3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride and then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • 510 mg is obtained which is purified by chromatography on 70 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column 1 cm in diameter, eluting with a dichloromethane / methanol mixture (95-5 by volume) and in collecting 10 cm3 fractions.
  • Benzoyloxy-2 butanoyloxy-4 ⁇ epoxy-5 ⁇ , 20 methoxyacetoxy-10 ⁇ oxo-9 trihydroxy- 1 ⁇ , 7 ⁇ , 13 ⁇ taxene-11 can be prepared as follows:
  • the organic phase is decanted, washed with 2 times 20 cm3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride and then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • 520 mg is obtained which is purified by chromatography on 70 g of SiUce (0.063-0.2 mm) contained in a column 2 cm in diameter, eluting with a methanol-dichloromethane mixture (5-95 by volume) and in collecting fractions of 10 cm3.
  • the fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • Benzoyloxy-2 ⁇ butanoyloxy-4 ⁇ bis (triethylsilyloxy) -7 ⁇ , 13 epoxy-5 ⁇ , 20 hydroxy-l ⁇ methoxyacetoxy-lO ⁇ oxo-9 taxene-11 can be prepared as follows:
  • the organic phase is decanted, washed with 4 times 20 cm3 of a saturated aqueous solution of copper sulphate, 2 times 40 cm3 of a saturated aqueous solution of ammonium chloride then dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • 800 mg of a product are obtained which is purified by chromatography on 100 g of SiC (0.063-0.2 mm) contained in a column 2.5 cm in diameter, eluting with a methanol-dichloromethane mixture (2-98 by volume) and collecting 15 cm 3 fractions.
  • the fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • 5 ⁇ , 20 methoxyacetoxy-10 ⁇ oxo-9 taxene-11 can be prepared as follows:
  • the organic phase is decanted, washed with 2 times 40 cm3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride and then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • 2.0 g are obtained which are purified by chromatography on 170 g of SiUce (0.063-0.2 mm) contained in a column 3 cm in diameter, eluting with an ethyl acetate-cyclohexane mixture (5-95 by volume) and collecting 15 cm3 fractions.
  • the fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • Carbonate-l ⁇ , 2 cyclopropanoyloxy-4 ⁇ bis (triethylsUyloxy) -7 ⁇ , 13 ⁇ epoxy-5 ⁇ , 20 methoxyacetoxy- 10 ⁇ oxo-9 taxene-11 can be prepared as follows:
  • the new products of general formula (I) in which Z represents a radical of general formula (II) manifest a significant inhibitory activity of abnormal cell proliferation and have therapeutic properties allowing the treatment of patients with pathological conditions associated with cell proliferation abnormal.
  • the pathological conditions include abnormal cell proliferation of skin or non-skin cells of various tissues and / or organs, including, but not limited to, muscle, bone or connective tissue, skin, brain, lungs, sexual organs, the lymphatic or renal systems, the mammary or blood cells, the liver, the digestive system, the pancreas and the thyroid or adrenal glands.
  • pathological conditions may also include psoriasis, solid tumors, ovarian, breast, brain, prostate, colon, stomach, kidney or testicular cancer, Kaposi's sarcoma, cholangiocarcinoma, choriocarcinoma, neuroblastoma, Wilms tumor, Hodgkin's disease, melanomas, multiple myelomas, chronic lymphocytic leukemias, acute or chronic granulocytic lymphomas.
  • the new products according to the invention are particularly useful for the treatment of ovarian cancer.
  • the products according to the invention can be used to prevent or delay the onset or recurrence of pathological conditions or to treat these pathological conditions.
  • the products according to the invention can be administered to a patient in different forms adapted to the chosen route of administration which, preferably, is the parenteral route.
  • Parenteral administration includes intravenous, intraperitoneal, intramuscular or subcutaneous administration. More particularly preferred is intraperitoneal or intravenous administration.
  • the present invention also comprises the pharmaceutical compositions which contain at least one product of general formula (I) in a sufficient amount suitable for use in human or veterinary therapy.
  • the compositions can be prepared according to the usual methods using one or more pharmaceutically acceptable adjuvants, carriers or excipients. Suitable carriers include diluents, sterile aqueous media and various non-toxic solvents.
  • Suitable carriers include diluents, sterile aqueous media and various non-toxic solvents.
  • the compositions are in the form of aqueous solutions or suspensions, injectable solutions which may contain emulsifying agents, dyes, preservatives or stabilizers.
  • the choice of adjuvants or excipients can be determined by the solubility and chemical properties of the product, the particular mode of administration and good pharmaceutical practices.
  • sterile aqueous or non-aqueous solutions or suspensions are used.
  • nonaqueous solutions or suspensions can be used natural vegetable oils such as olive oil, sesame oil or paraffin oil or injectable organic esters such as ethyl oleate .
  • the sterile aqueous solutions can consist of a solution of a pharmaceutically acceptable salt dissolved in water.
  • the aqueous solutions are suitable for intravenous administration as long as the pH is suitably adjusted and the isotonicity is achieved, for example, by a sufficient amount of sodium chloride or glucose.
  • the sterilization can be carried out by heating or by any other means which does not alter the composition.
  • compositions can contain at least 0.01% of therapeutically active product.
  • the amount of active ingredient in a composition is such that a suitable dosage can be prescribed.
  • the compositions are prepared in such a way that a unit dose contains from 0.01 to 1000 mg approximately of active product for parenteral administration.
  • Therapeutic treatment can be carried out concurrently with other therapeutic treatments including antineoplastic drugs, monoclonal antibodies, immunological therapies or radiotherapies or modifiers of biological responses.
  • Response modifiers include, but are not limited to, lymphokines and cytokines such as interleukins, interferons ( ⁇ , ⁇ or ⁇ ) and TNF.
  • chemotherapeutic agents useful in the treatment of disorders due to abnormal proliferation of cells include, but are not limited to, alkylating agents such as nitrogen mustards such as mechloretamine, cyclophosphamide, melphalan and chlorambucU, alkyl sulfonates such as busulfan, nitrosoureas such as carmustine, lomustine, semustin and streptozocin, triazenes such as dacarbazine, antimetabolites such as folic acid analogs such as methotrexate, pyrimidine analogs such as fluorouracil and cytarabine, purine analogs like mercaptopurine and thioguanine, natural products like vinca alkaloids like vinblastine, vincristine and vendesine, epipodophyUotoxins like etoposide and teniposide, antibiotics like dac ⁇ iomycin , daunorubicin, doxorubicin, bleomycin,
  • the doses used to implement the methods according to the invention are those which allow a prophylactic treatment or a maximum therapeutic response.
  • the doses vary according to the form of administration, the particular product selected and the specific characteristics of the subject to be treated. In general, the doses are those which are therapeutically effective for the treatment of disorders due to abnormal cell proliferation.
  • the products according to the invention can be administered as often as necessary to obtain the desired therapeutic effect. Some patients may respond quickly to relatively large or low doses and may require low or no maintenance doses. Generally, from low doses will be used at the start of treatment and, if necessary, increasing doses will be administered until an optimum effect is obtained. For other patients it may be necessary to administer maintenance doses 1 to 8 times a day, preferably 1 to 4 times, depending on the physiological needs of the patient concerned. It is also possible that for some patients it may be necessary to use only one or two daily administrations.
  • the doses are generally between 0.01 and 200 mg / kg. Intraperitoneally, the doses will generally be between 0.1 and 100 mg / kg and, preferably between 0.5 and 50 mg / kg and, even more specifically between 1 and 10 mg / kg. Intravenously, the doses are generally between 0.1 and 50 mg / kg and, preferably between 0.1 and 5 mg / kg and, even more specifically between 1 and 2 mg / kg. It is understood that, in choosing the most appropriate dosage, the route of administration, the weight of the patient, his general state of health, his age and all the factors which may influence the efficacy will have to be taken into account. of treatment.
  • Example 2 40 mg of the product obtained in Example 1 are dissolved in 1 cm 3 of Emulphor EL 620 and 1 cm 3 of ethanol then the solution is diluted by adding 18 cm 3 of physiological saline.
  • composition is administered by infusion for 1 hour by introduction into physiological saline.

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Abstract

Nouveaux taxoïdes de formules générales (I), (II), leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la formule générale (I): Ra représente hydrogène, hydroxy, alcoxy, acyloxy, alcoxyacétoxy et Rb représente hydrogène ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés une fonction cétone; Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle R1 représente un radical benzoyle éventuellement substitué, thénoyle ou furoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, phényle éventuellement substitué ou hétérocyclyle; R3 représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, phényle, naphtyle ou hétérocyclique aromatique; et R4 et R5, identiques ou differents, représentent un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, aryle, ou hétérocyclyle, R5 ne pouvant pas représenter un radical méthyle. Les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques remarquables.

Description

NOUVEAUX TAXOÏDES. LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES OUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux taxoïdes de formule générale :
Figure imgf000003_0001
OCOR4 dans laquelle :
Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alcoxy contenant
1 à 4 atomes de carbone, acyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxyacétoxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et RD représente un atome d'hydrogène ou bien Ra et R^ forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés une fonction cétone,
Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale :
Figure imgf000003_0002
dans laquelle :
Rj représente un radical benzoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, thénoyle ou furoyle, ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente : - un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone), cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,
- un radical phényle ou α- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 chaînons choisi de préférence parmi les radicaux furyle et thiényle,
- ou un radical hétérocyclyle saturé contenant 4 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle ou α- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonyl- amino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, ou un hétérocycle aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, aryles, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoxycarbonylamino, acyle, arylcarbonyle, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle ou alcoxycarbonyle, étant entendu que, dans les substituants des radicaux phényle, α- ou β-naphtyle et hétérocyclyles aromatiques, les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles, et R4 et R5, identiques ou différents, représentent - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonyl-amino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro, azido, trifluorométhyle ou trifluorométhoxy, ou un radical hétérocyclyle saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que R5 ne peut pas représenter un radical méthyle, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone.
De préférence les radicaux aryles pouvant être représentés par R3, R4 et/ou R5 sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro, azido, trifluorométhyle et trifluorométhoxy, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles, et que le radical R5 ne peut pas représenter un radical méthyle. De préférence les radicaux hétérocycliques pouvant être représentés par R3,
R4 et/ou R5 sont des radicaux hétérocycliques aromatiques ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbonylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone.
Plus particulièrement, la présente invention concerne les produits de formule générale (I) dans laquelle Ra représente un radical hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxyacétoxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et R5 représente un atome d'hydrogène, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle R^ représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical tert-butyle et R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore) et les radicaux alcoyles (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino (acétylamino), _dcoxycarlx)nyl_-mino (tert- butoxycarbonylamino) ou trifluorométhyle ou un radical furyle-2 ou -3, thiényle-2 ou -3 ou thiazolyle-2, -4 ou -5 et R4 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino, azido, trifluorométhyle et trifluoro¬ méthoxy, ou un radical thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3 et R5 représente un radical alcoyle éventuellement substitué contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que R5 ne peut pas représenter un radical méthyle.
Plus particulièrement encore, la présente invention concerne les produits de formule générale (I) dans laquelle Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy ou acétyloxy ou méthoxyacétoxy et R^ représente un atome d'hydrogène, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (H) dans laquelle Rj représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical tert-butyle et R3 représente un radical isobutyle, isobutényle, butényle, cyclohexyle, phényle, furyle-2, furyle-3, thiényle-2, thiényle-3, thiazolyle-2, thiazolyle-4 ou thiazolyle-5 et R4 représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène et R5 représente un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques remarquables.
Selon la présente invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy, acyloxy ou alcoxyacétoxy, R^ représente un atome d'hydrogène, R4, R5 et Z sont définis comme précédemment peuvent être obtenus par action d'un halogénure de métal alcalin (chlorure de sodium, iodure de sodium, fluorure de potassium) ou d'un azoture de métal alcalin (azoture de sodium) ou d'un sel d'ammonium quaternaire ou d'un phosphate de métal alcalin sur un produit de formule générale :
Figure imgf000007_0001
OCOR4 dans laquelle Z, R4 et R5 sont définis comme précédemment, Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy, acyloxy, alcoxyacétoxy ou un radical hydroxy protégé, et R^ représente un atome d'hydrogène, suivi, si nécessaire, du remplacement du groupement protecteur porté par Ra par un atome d'hydrogène.
Généralement, la réaction est effectuée dans un solvant organique choisi parmi les éthers (tétrahydrofuranne, diisopropyléther, méthyl tert-butyléther) et les nitriles (acétonitrile) seul ou en mélange à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel.
Le produit de formule générale (III) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) peut être obtenu par estérification d'un produit de formule générale :
Figure imgf000008_0001
0C0RA dans laquelle R4, R5 sont définis comme précédemment, et Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy, acyloxy, alcoxyacétoxy ou un radical hydroxy protégé, et R^ représente un atome d'hydrogène, au moyen d'un acide de formule générale :
N ° O
(V)
R. OH
O-R- dans laquelle Rj et R3 sont définis comme précédemment, ou bien Rg représente un atome d'hydrogène et R7 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, et ou bien Rg et R7 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, ou d'un dérivé de cet acide pour obtenir un ester de formule générale :
Figure imgf000008_0002
0C0R< dans laquelle Ra, R , Ri , R3, R4, R5, Rβ et R7 sont définis comme précédemment, suivi du remplacement des groupements protecteurs représentés par R7 et/ou R et R7 par des atomes d'hydrogène et éventuellement Ra, lorsqu'il représente un radical acyloxy, alcoxyacétoxy ou un radical hydroxy protégé, par un radical hydroxy. L'estérification au moyen d'un acide de formule générale (V) peut être effectuée en présence d'un agent de condensation (carbodiimide, carbonate réactif) et d'un agent d'activation (aminopyridines) dans un solvant organique (éther, ester, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogènes, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre -10 et 90°C. L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule générale (V) sous forme d'anhydride en opérant en présence d'un agent d'activation (aminopyridines) dans un solvant organique (éthers, esters, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogènes, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre 0 et 90°C. L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule générale (V) sous forme d'halogénure ou sous forme d'anhydride avec un acide aliphatique ou aromatique, éventuellement préparé in situ, en présence d'une base (aminé aliphatique tertiaire) en opérant dans un solvant organique (éthers, esters, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogènes, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre 0 et 80°C.
Lorsque Ra représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, Ra est de préférence un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyloxy.
De préférence, R6 représente un atome d'hydrogène et R7 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy ou bien R et R7 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons.
Lorsque Rβ représente un atome d'hydrogène, R7 représente de préférence un radical méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle, triméthylsilyle, triéthylsilyle, β-triméthylsilyléthoxyméthyle, benzyloxycarbonyle ou tétrahydro- pyrannyle. Lorsque Rg et R7 forment ensemble un hétérocycle, celui-ci est de préférence un cycle oxazolidine éventuellement mono-substitué ou gem-disubstitué en position -2.
Le remplacement des groupements protecteurs R7 et/ou Rβ et R7 par des atomes d'hydrogène et éventuellement de Ra par un radical hydroxy peut être effectué, selon leur nature de la manière suivante : 1) lorsque Rβ représente un atome d'hydrogène et R7 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, Ra représente un radical alcoxy, acyloxy ou alcoxyacétoxy, le remplacement des groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène s'effectue au moyen d'un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique, acide fluorhydrique) ou organique (acide acétique, acide méthane- sulfonique, acide trifluorométhanesulfonique, acide p.toluènesulfonique) utilisé seul ou en mélange en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogènes, les hydrocarbures aromatiques ou les nitriles à une température comprise entre -10 et 60°C,
2) lorsque Rβ représente un atome d'hydrogène et R7 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, Ra représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyloxy, le remplacement du groupement protecteur R7 est effectué dans les conditions décrites ci-dessus sous 1) et celui de Ra par traitement par le zinc, éventuellement associé à du cuivre, en présence d'acide acétique à une température comprise entre 30 et 60°C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone (méthanol, éthanol, propanol, isopropanol) ou dans un ester aliphatique (acétate d'éthyle, acétate d'isopropyle acétate de n.butyle) en présence de zinc éventuellement associé à du cuivre,
3) lorsque Rβ et R7 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons et plus particulièrement un cycle oxazolidine de formule générale :
Figure imgf000010_0001
dans laquelle R est défini comme précédemment, Rg et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aralcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et la partie aryle représente, de préférence, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aryle représentant, de préférence un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien Rg représente un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle et R9 représente un atome d'hydrogène, ou bien Rg et R9 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant 4 à 7 chaînons, et Ra représente un radical acyloxy ou alcoxyacétoxy ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyloxy, le remplacement du groupement protecteur formé par Rβ et R7 par des atomes d'hydrogène et de Ra par un radical hydroxy peut être effectué, selon les significations de Ra, Rj, Rg et R9, de la manière suivante : a) lorsque R\ représente un radical tert-butoxycarbonyle, Rg et R9, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle ou un radical aralcoyle (benzyle) ou aryle (phényle), ou bien Rg représente un radical trihalométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle, et R9 représente un atome d'hydrogène, ou bien Rg et R9 forment ensemble un cycle ayant de 4 à 7 chaînons, le traitement de l'ester de formule générale (VI) par un acide minéral ou organique éventuellement dans un solvant organique tel qu'un alcool conduit au produit de formule générale :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle Ra, Rb, R3, R4 et R5 sont définis comme précédemment, qui est acylé au moyen de chlorure de benzoyle dans lequel le noyau phényle est éventuellemnt substitué, de chlorure de thénoyle, de chlorure de furoyle ou d'un produit de formule générale :
R2-O-CO-X (IX) dans laquelle R2 est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène (fluor, chlore) ou un reste -O-R2 ou -O-CO-O-R2, pour obtenir un produit de formule générale : R
Figure imgf000012_0001
dans laquelle Ra, R^, Ri, R3, R4 et R5 sont définis comme précédemment, dont le groupement protecteur Ra, lorsqu'il représente un radical hydroxy protégé, est remplacé, si nécessaire, par un radical hydroxy. De préférence, le produit de formule générale (VI) est traité par l'acide formique à une température voisine de 20°C.
De préférence, l'acylation du produit de formule générale (VIII) au moyen d'un chlorure de benzoyle dans lequel le radical phényle est éventuellement substitué, de chlorure de thénoyle ou de chlorure de furoyle ou d'un produit de formule générale (IX) est effectuée dans un solvant organique inerte choisi parmi les esters tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle et les hydrocarbures aliphatiques halogènes tels que le dichlorométhane ou le dichloro-1,2 éthane en présence d'une base minérale telle que le bicarbonate de sodium ou organique telle que la Iriéthylamine. La réaction est effectuée à une température comprise entre 0 et 50°C, de préférence voisine de 20°C.
De préférence, le remplacement du groupement protecteur de Ra, lorsqu'il représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyloxy, est effectué dans les conditions décrites précédemment sous 2), b) lorsque R représente un radical benzoyle éventuellement substitué, thénoyle ou furoyle ou un radical R2O-CO- dans lequel R2 est défini comme précédemment, Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et R9 représente un atome d'hydrogène, le remplacement du groupement protecteur formé par Rβ et R7 par des atomes d'hydrogène s'effectue en présence d'un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique) ou organique (acide acétique, acide méthane-sulfonique, acide trifluorométhanesulfonique, acide p.toluènesulfonique) utilisé seul ou en mélange en quantité stoechiométrique ou catalytique, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogènes et les hydrocarbures aromatiques à une température comprise entre -10 et 60°C, de préférence entre 15 et 30°C et le remplacement du groupement protecteur de Ra, lorsqu'il représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyloxy par un atome d'hydrogène, s'effectue dans les conditions décrites précédemment sous 2).
4) lorsque Ra représente un radical alcoxyacétyle et Rβ et R7 sont définis comme au point 1) ci-dessus, on effectue d'abord le remplacement du groupement protecteur R7 par un atome d'hydrogène en opérant dans les conditions acides décrites au point 1) ci-dessus, puis remplace éventuellement Ra par un radical hydroxy par traitement en milieu alcalin ou par action d'un halogénure de zinc dans des conditions qui ne touchent pas au reste de la molécule. Généralement, le traitement alcalin est effectué par action de l'ammoniac en milieu hydro-alcoolique à une température voisine de 20°C. Généralement, le traitement par un halogénure de zinc, de préférence l'iodure de zinc est effectué dans le méthanol à une température voisine de 20°C.
5) lorsque Ra représente un radical alcoxyacétoxy et Rβ et R7 sont définis comme au point 2-a) ci-dessus, on effectue le remplacement du radical Ra par un radical hydroxy par traitement en milieu alcalin ou par traitement par un halogénure de zinc dans les conditions décrites au point 3) ci-dessus, puis traite le produit de formule générale (VI) obtenu dans les conditions de déprotection et d'acylation décrites au point 2-a) ci-dessus.
6) lorsque Ra représente un radical alcoxyacétoxy et Rβ et R7 sont définis comme au point 2-b) ci-dessus, on effectue le remplacement du radical Ra par un radical hydroxy par traitement en milieu alcalin ou par traitement par un halogénure de zinc dans les conditions décrites au point 3) ci-dessus, puis traite le produit obtenu dans les conditions décrites au point 2-b) ci-dessus.
Selon l'invention, les produits de formule générale (III) dans laquelle R4 et R5 sont définis comme précédemment, Ra représente atome d'hydrogène ou un radical alcoxy, acyloxy ou alcoxyacétoxy, et RD représente un atome d'hydrogène, ou bien Ra et R^ forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, une fonction cétone et Z représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par action d'un dérivé de l'acide trifluorométhanesulfonique tel que l'anhydride ou le N-phényl trifluorométhanesiilf onimide sur un produit de formule générale :
Figure imgf000014_0001
OCOR4 dans laquelle Ra, R^, R4 et R5 sont définis comme précédemment
Généralement, la réaction s'effectue dans un solvant organique inerte (hydrocarbures aliphatiques éventuellement halogènes, hydrocarbures aromatiques) en présence d'une base organique telle qu'une aminé tertiaire aliphatique (triéthylamine) ou la pyridine à une température comprise entre -50 et +20°C.
Les produits de formule générale (XI) dans laquelle R4 et R5 sont définis comme précédemment, Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy, acyloxy ou alcoxyacétoxy ou un radical hydroxy protégé, Rb représente un atome d'hydrogène, peuvent être obtenus par action de l'acide fluorhydrique ou de l'acide trifluoroacétique dans un solvant organique basique, tel que la pyridine éventuellement substituée par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou la triéthylamine éventuellement en association avec un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène ou racétonitrile ou le tétrahydrofuranne à une température comprise entre 20 et 80°C sur un produit de formule générale :
Figure imgf000014_0002
OCOR4 dans laquelle R4 et R5 sont définis comme précédemment, Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy, acyloxy ou alcoxyacétoxy ou un radical hydroxy protégé, R représente un atome d'hydrogène, et les symboles Gj, qui sont identiques représentent un radical triacoylsilyle. Le produit de formule générale (XII) peut être obtenu par action d'un produit de formule générale :
R-Y (XIII) dans laquelle R représente un radical alcoyle, alcanoyle ou alcoxyacétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy et Y représente un atome d'halogène sur un produit de formule générale :
Figure imgf000015_0001
OCOR4 dans laquelle R4, R5 et Gi sont définis comme précédemment
Lorsque R représente un radical alcoyle ou alcoxyacétyle il est particulièrement avantageux d'opérer dans un solvant organique basique tel que la pyridine ou dans un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le dichloro-1,2 éthane en présence d'une aminé tertiaire telle que la triéthylamine ou la pyridine à une température voisine de 0°C.
Lorsque R représente un radical alcoyle, il est particulièrement avantageux de métaller préalablement la fonction hydroxy en -10 au moyen d'un hydrure alcalin (hydrure de sodium) ou d'un alcoylure métallique (butyllithium).
Le produit de formule générale (XIV) et éventuellement le produit de formule générale (XII) peuvent être obtenus par action d'un dérivé organométallique de formule générale : R4-M (XV) dans laquelle R4 est défini comme précédemment et M représente un atome métallique, de préférence un atome de lithium ou de magnésium, sur un produit de formule générale :
Figure imgf000016_0001
dans laquelle Ra, Rb, R5 et Gi sont définis comme précédemment.
Généralement, la réaction est effectuée dans un solvant organique tel qu'un éther (tétrahydrofuranne) à une température inférieure à -50°C, de préférence voisine de -78°C.
Le produit de formule générale (XVI) peut être obtenu par estérification d'un produit de formule générale :
Figure imgf000016_0002
dans laquelle Ra, Rb et Gi sont définis comme précédemment, au moyen d'un acide de formule générale :
R5-COOH (XVIII) dans laquelle R5 est défini comme précédemment, ou d'un dérivé de cet acide tel qu'un halogénure ou un anhydride en présence d'un agent de condensation ou d'une base minérale ou organique. Le produit de formule générale (XVII) peut être obtenu par action d'un produit de formule générale (XIII) sur un produit de formule générale :
Figure imgf000017_0001
dans laquelle G est défini comme précédemment dans les conditions décrites précédemment pour l'action d'un produit de formule générale (XIII) sur un produit de formule générale (XIV).
Le produit de formule générale (XIX) peut être préparé par action du phosgène ou d'un de ses dérivés tel que le triphosgène sur un produit de formule générale :
Figure imgf000017_0002
dans laquelle Gi est défini comme précédemment en opérant dans un solvant organique basique tel que la pyridine à une température inférieure à -50°C, de préférence voisine de -78°C.
Le produit de formule générale (XX) peut être préparé par action d'un halogénotrialcoylsilane sur un produit de formule générale :
Figure imgf000017_0003
dans laquelle Gi est défini comme précédemment en opérant dans un solvant organique basique.
Le produit de formule générale (XXI) peut être préparé dans les conditions décrites par D.G.I. Kingston et coll., Journal of Nat Prod. , 5__L 884 (1993). Les produits de formule générale (I) dans laquelle Ra et Rb représentent chacun un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par réduction électrolytique d'un produit de formule générale (I) dans laquelle Ra représente un radical hydroxy ou un radical acyloxy ou alcoxyacétoxy ou dans les conditions décrites dans la demande internationale PCT WO 93/06093.
Les produit de formule générale (I) dans laquelle Ra et Rb forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés une fonction cétone peuvent être obtenus par oxydation d'un produit de formule générale (I) dans laquelle Ra représente un radical hydroxy et Rb représente un atome d'hydrogène au moyen, par exemple, de chlorochromate de pyridinium, de dichromate de pyridinium, de bichromate de potassium, de bichromate d'ammonium ou de bioxyde de manganèse.
Les nouveaux produits de formule générale (I) obtenus par la mise en oeuvre des procédés selon l'invention peuvent être purifiés selon les méthodes connues telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) présentent des propriétés biologiques remarquables.
In vitro, la mesure de l'activité biologique est effectuée sur la tubuline extraite de cerveau de porc par la méthode de M.L. Shelanski et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 7J_, 765-768 (1973). L'étude de la dépolymérisation des microtu- bules en tubuline est effectuée selon la méthode de G. Chauvière et coll., C.R. Acad. Sci., 222, série II, 501-503 (1981). Dans cette étude les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) se sont montrés au moins aussi actifs que le taxol et le Taxotère.
In vivo, les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) se sont montrés actifs chez la souris greffée par le mélanome B16 à des doses comprises entre 1 et 10 mg/ g par voie intrapéritonéale, ainsi que sur d'autres tumeurs liquides ou solides.
Les nouveaux produits ont des propriétés anti-tumorales et plus particulièrement une activité sur les tumeurs qui sont résistantes au Taxol® ou au Taxotère®. De telles tumeurs comprennent les tumeurs du colon qui ont une expression élevée du gène mdr 1 (gène de la multi-drug résistance). La multi-drug résistance est un terme habituel se rapportant à la résistance d'une tumeur à différents produits de structures et de mécanismes d'action différents. Les taxoïdes sont généralement connus pour être fortement reconnus par des tumeurs expérimentales telles que P388/DOX, une lignée cellulaire sélectionnée pour sa résistance à la doxorubicine (DOX) qui exprime mdr 1.
Les exemples suivants illustrent la présente invention.
EXEMPLE 1
A une solution de 0,193 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-4 propionate-(2R,4S) de benzoyloxy-2 époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxy- acétoxy-lOβ oxo-9 propanoyloxy-4 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α dans 2,5 cm3 d'acétonitrile et 0,250 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute successivement 0.096 g de tamis moléculaire 4À en poudre, 0,290 g de chlorure de sodium. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à une température voisine de 75°C pendant 5 heures puis, à une température voisine de 20°C, additionné de 75 cm3 de dichlorométhane et 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 40 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient 0,150 g d'un produit que l'on purifie par chromatographie sur 80 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 1 cm de diamètre (éluant : dichlorométhane-méthanol : 98/2 en volumes) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient 0,080 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phenyl- 3 propionate-(2R,4S) de benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxy- acétoxy-lOβ méthylène-7β,8 nor-19 oxo-9 propanoyloxy-4α taxène-11 yle-13α dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. !H (400 MHz, CDC13, δ en ppm) : 1,24 (t, J = 7.5 Hz, 3H : CH3 éthyle) ; 1,24 (s, 6H : CH3) ; 1,27 (s, 9H : C(CH-)3) ; 1,42 (mt, IH : H 7) ; 1,68 et 2,24 (2 mis. IH chacun : CH2 en 19) ; 1,86 (s, IH 0H en 1) ; 1,86 (s, 3H : CH3) ; 2,12 et 2,86 (respectivement d et dt, J = 16 et J = 16 et 5 Hz, IH chacun : CH2 en 6) ; de 2,15 à 2,30 et 2,41 (respectivement mt et dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 2,64 (mt, 2H : CH2 éthyle) ; 3,26 (mt, IH : OH en 2') ; 3,52 (s, 3H : OCH3) ; 4,07 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,04 et 4,33 (2d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,22 (AB limite, J = 16 Hz, 2H : OCOCH2O) ; 4,62 (mt, IH : H en 2') ; 4,70 (d, J = 4 Hz, IH : H en 5) ; 5,28 (md, 2H : H en 3' et CONH) ; 5,67 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2); 6,26 (t large, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 6,42 (s, IH : H en 10) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H: H aromatiques en 3") ; 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,62 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,16 (d, J = 7.5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho).
Le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-4 propionate-(2R,4S) de benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 propanoyloxy- A trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante :
Une solution de 0,760 g de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R,4S,5R) de benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 propanoyloxy-4α trifluorométhanesulfonate- 7β taxène-11 yle-13α dans 6,6 cm3 d'une solution 0,1N d'éthanol chlorhydrique est maintenue sous agitation à une température voisine de 0°C pendant 22 heures. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 20°C. Le brut réactionnel est dissous dans 80 cm3 de dichlorométhane et 80 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est séparée par décantation puis extraite par 2 fois 50 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 50 cm3 d'eau distillée puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 20°C. On obtient 0,9 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 150 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre (éluant : dichlorométhane-méthanol : 95-5 en volumes) en recueillant des fractions de 15 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 20°C. On obtient 0,456 g de tert- butoxyc_ιrbonyl__mino-3 hydroxy-2 phényl-4 propionate-(2R,4S) de benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 propanoyloxy-4α trifluoro- méthanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α et dont les caractéristiques physiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. *Α (400 MHz, CDC13, δ en ppm) : 1,24 (s, 9H,: CH3 et CH3 éthyle) ; 1,34 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,74 (s, IH : 0H en 1) ; 1,88 (s, 3H : CH3) ; 2,05 (s large, 3H : CH3) ; 2,24 et 2,86 (2 mis, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,33 (d, J = 9 Hz, 2H : CH2 en 14) ; 2,68 (mt, 2H : CH2 éthyle) ; 3,30 (mt, IH : OH en 2'); 3,52 (s, 3H : OCH3) ; 3,93 (mt, IH : H en 3) ; 4,19 (AB limite, J = 16 Hz, 2H : OCOCH2O) ; 4,20 et 4,36 (2d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,64 (d large, J = 5,5 Hz, IH : H en 2') ; 4,86 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,22 (mt, IH : H en 3') ; 5,30 (d, J = 10 Hz, IH : CONH) ; 5,51 (dd, J = 10 et 7,5 Hz, IH : H en 7) ; 5,75 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 6,20 (mt, IH : H en 13) ; 6,71 (s, IH : H en 10) ; de 7,30 à 7,45 (mt, 5H : H aromatiques en 3') ; 7,52 (t, J = 7.5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,64 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,13 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho).
Le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phenyl) -2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) de benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxy- acétoxy-lOβ oxo-9 propanoyloxy-4α trifluorOméthanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 0,590 g de benzoyloxy-2α dihydroxy-lβ,13 époxy-5β,20 méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 propanoyloxy-4α trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle anhydre, on ajoute successivement 0,463 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylique-5 (2R.4S.5R), 0,319 g de dicyclohexylcaiixxJiimide et 0,028 g de 4-diméthylamino-pyridine. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures, sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 20°C, puis additionné de 75 cm3 de dichlorométhane et 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 40 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 0,980 g que l'on purifie par chromatographie sur 150 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre (éluant : dichlorométhane-méthanol : 95-5 en volumes) en recueillant des fractions de 15 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient 0,740 g de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R,4S,5R) de benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxy- acétoxy-lOβ oxo-9 propanoyloxy-4α trifluorOméthanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche et dont les caractéristiques physiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. !H (400 MHz, CDC13, δ en ppm) : 1,06 (s, 12H : CH3 et C(CH3)3) ; 1,20 (s, 3H,: CH3) ; 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 éthyle) ; 1,67 (s, IH : 0H en 1) ; 1,71 (s, 3H : CH3) ; 1,83 (s, 3H : CH3) ; de 2,00 à 2,30 et 2,83 (2 mt, IH chacun : CH2 en 6) ; de 2,00 à 2,30 (mt, 2H : CH2 éthyle) ; 2,08 et 2,22 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 3,52 (s, 3H : OCH3) ; 3,82 (s, 3H : ArOCH-) ; 3,82 (mt, IH : H en 3) ; 4,12 et 4,29 (2d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,18 (AB limite, J = 16 Hz, 2H : OCOCH2O) ; 4,51 (d, J = 5 Hz, IH : H en 2') ; 4,80 (d large, J = 10 Hz, IH : H 5) ; de 5,35 à 5,45 (mt, IH : H en 3') ; 5,43 (dd, J = 10,5 et 7,5 Hz, IH : H en 7) ; 5,68 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 6,01 (mt, IH : H en 13) ; 6,38 (mt, IH: H en 5') ; 6,60 (s, IH : H en 10) ; 6,92 (d, J = 8.5 Hz, 2H : H aromatiques en ortho du OCH3) ; 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H : H aromatiques en meta du OCH3) ; de 7,30 à 7,45 (mt, 5H : H aromatiques en 3') ; 7,50 (t, J ≈ 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,65 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,03 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho).
Le benzoyloxy-2α dihyd_x.xy-lβ,13α époxy-5β,20 méthoxyacétoxy- lOβ oxo-9 propanoyloxy-4cc trifluoromémanesulfonyloxy-7β taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 0,660 g de benzoyloxy-2α époxy-5β,20 méthoxyacétoxy lOβ oxo-9 propanoyloxy-4α trihyd_Oxy-lβ,7β,13α taxène-11 dans 6,6 cm3 de dichlorométhane anhydre et 0,338 cm3 de pyridine, maintenue sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 0°C, on ajoute goutte à goutte 0,354 cm3 d'anhydride trifluorométhanesulfonique. La solution orangée obtenue est agitée 10 minutes à une température voisine de 0°C, 30 minutes à une température voisine de 20°C, puis additionnée de 3 cm3 d'eau et 50 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 40 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 0,800 g que l'on purifie par chromatographie sur 100 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre (éluant : dichlorométhane-méthanol : 95-5 en volumes) en recueillant des fractions de 15 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 0,591 g de benzoyloxy-2α d__hydroxy-lβ,13α époxy-5β,20 méthoxyacétoxy- lOβ oxo-9 propanoyloxy-4α trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 sous forme d'une meringue blanche et dont les caractéristiques physiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. ÏH (400 MHz, CDC13, δ en ppm) : 1,05 (s, 3H : CH3) ; 1,19 (s, 3H : CH3) ; 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 éthyle) ; 1,62 (s, IH : 0H en 1) ; 1,89 (s, 3H: CH3) ; 2,12 (d, J = 5 Hz, IH : OH en 13) ; 2,24 et 2,90 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,25 (s, 3H : CH3) ; 2,30 (AB limite, 2H : CH2 en 14) ; 2,64 (mt, 2H : CH2 éthyle) ; 3,52 (s, 3H : OCH3) ; 4,02 (d, J,= 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,15 et 4,35 (2d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,20 (AB limite, J = 16 Hz, 2H : OCOCH-O) ; 4,85 (mt, IH : H en 13) ; 4,91 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,57 (dd, J = 10 et 7 Hz, IH : H en 7) ; 5,69 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 6,73 (s, IH : H en 10) ; 7,50 (t, J = 7.5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,63 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,11 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho). Le benzoyloxy-2α époxy-5β,20 méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 propanoyloxy- Aa trihydroxy-lβ,7β,13 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 1,21 g de benzoyloxy-2 ditriéthylsilyloxy-7β,13 époxy- 5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy lOβ oxo-9 propanoyloxy-4α taxène-11 dans 15 cm3 de dichlorométhane, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 23 cm3 de complexe triéthylamine-acide fluorhydrique. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à une température voisine de 20°C puis on ajoute 50 cm3 de dichlorométhane et 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 1,04 g de benzoyloxy-2α époxy-5β,20 méthoxyacétyl-lOβ oxo-9 propanoyloxy-4 trihydroxy- lβ,7β,13α taxène-11 sous forme d'une meringue blanche et dont les caractéristiques physiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. ÏH (400 MHz, CDC13, δ en ppm) : 1,11 (s, 6H : CH3) ; 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 éthyle) ; 1,65 (s, IH : 0H en 1) ; 1,70 (s, 3H : CH3) ; 1,88 et 2,60 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,08 (s, 3H : CHj) ; 2,30 (AB limite, 2H : CH2 en 14) ; 2,39 (d, J = 4 Hz, IH : OH en 7) ; 2,63 (mt, 2H : CH2 éthyle) ; 3,55 (s, 3H : OCH3) ; 3,90 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,17 et 4,32 (2d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,25 (AB Umite, J = 16 Hz, 2H : OCOCH2O) ; 4,51 (mt, IH : H en 7) ; 4,89 (mt, IH : H en 13) ; 4,95 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,64 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 6,43 (s, IH : H en 10) ; 7,48 (t, J = 8 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,61 (t, J = 8 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,13 (d, J = 8 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho).
Le benzoyloxy-2α ditriéthylsilyloxy-7β,13α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxyl-lOβ oxo-9 propanoyloxy-4α taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 0,900 g de benzoyloxy-2α dihydroxy-lβ.lOβ bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α époxy-5β,20 oxo-9 propanoyloxy-4α taxène-11 dans 15 cm3 de pyridine, on ajoute 0,520 cm3 de chlorure de méthoxyacétyle à une température voisine de 0°C. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à une température voisine de 20°C puis on ajoute 100 cm3 de dichlorométhane et 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 40 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 1,3 g que l'on purifie par chromatographie sur 150 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre (éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane : 25-75 en volumes) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 0,780 g de benzoyloxy-2α bis(triéthyls_lyloxy)-7β,13α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy- lOβ oxo-9 propanoyloxy-4α taxène-11 sous forme d'une meringue blanche et dont les caractéristiques physiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. H (400 MHz, CDC13, δ en ppm) : de 0,50 à 0,70 (mt, 12 H : CH2 éthyle) ; 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 9H : CH3 éthyle) ; 1,00 (t, J = 7.5 Hz, 9H : CH3 éthyle) ; 1,10 (s, 3H : CH3) ; 1,17 (s, 3H : CH3) ; 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 éthyle en 4) ; 1,61 (s, IH : 0H en 1) ; 1,68 (s, 3H : CH3) ; 1,84 et 2,51 (2 mts, IH chacun CH2 en 6) ; 2,09 et 2,21 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 2,10 (s, 3H CH3) ; 2,60 (mt, 2H : CH2 éthyle en 4) ; 3,50 (s, 3H : OCH3) ; 3,78 (d, J = 7 Hz, IH H en 3) ; 4,12 et 4,30 (2d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,15 (AB limite, J = 16 Hz, 2H : OCOCH2O) ; 4,49 (dd, J = 11 et 7 Hz, IH : H en 7) ; 4,90 (mt, 2H : H en 5 et H en 13) ; 5,62 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 6,52 (s, IH : H en 10) ; 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,58 (t, J = 7.5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,09 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho).
Le benzoyloxy-2 dihydroxy-lβ.lOβ bis(ditriéthylsilyloxy)-7β,13 époxy- 5β,20 oxo-9 propanoyloxy-4α taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 1,105 g de carbonate- lβ,2α bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α époxy-5β,20 méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 propanoyloxy-4α taxène-11 dans 50 cm3 de tétrahydrofurane anhydride, on ajoute 1.8 cm3 d'une solution 1M de phényllithium dans le tétrahydrofurane à une température voisine de -78°C. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 minutes à une température voisine de -78°C puis on ajoute 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. A une température voisine de 20°C, on ajoute 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et 50 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 1,3 g que l'on purifie par chromatographie sur 150 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 5 cm de diamètre (éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane : 10-90 en volumes) en recueillant des fractions de 18 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 0,840 g de benzoyloxy-2α dihydroxy- lβ,10β bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α époxy-5β,20 oxo-9 propanoyloxy-4α taxène-11 sous forme d'une meringue blanche et dont les caractéristiques physiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. !H (400 MHz, CDC13, δ en ppm) : 0,53 (mt, 6 H : CH2 éthyle) ; 0,65 (mt, 6 H : CH2 éthyle) ; 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 9H : CH3 éthyle) ; 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 9H : CH3 éthyle) ; 1,07 (s, 3H : CH3) ; 1,14 (s, 3H : CH3) ; 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 éthyle en 4) ; 1,40 (s, IH : 0H en 1) ; 1,71 (s, 3H : CH3) ; 1,88 et 2,45 (2 mis, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,00 (s, 3H : CH-) ; 2,06 et 2,18 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun: CH2 en 14) ; 2,60 (q, J = 7.5 Hz, 2H : CH2 éthyle en 4) ; 3,84 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,14 et 4,30 (2d, J = 8,5 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,26 (d, J = 0,5 Hz, IH : OH en 10) ; 4,40 (dd, J = 11 et 7 Hz, IH : H en 7) ; 4,90 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 4,94 (t large, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 5,12 (d, J = 0,5 Hz, IH : H en 10) ; 5,58 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,60 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,09 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho) .
Le carbonate- lβ,2α bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α époxy-5β,20 méthoxy¬ acétoxy- lOβ oxo-9 propanoyloxy-4α taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 2,0 g de carbonate-lβ,2α bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α époxy-5β,20 hydroxy-4α méthoxyacétoxy lOβ oxo-9 taxène-11 dans 90 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 3,37 g de 4-dimémylaminopyridine et 3,64 cm3 d'anhydride propionique. Le milieu réactionnel est chauffé à une température voisine de 42°C pendant 8 heures. On ajoute 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et 50 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 40 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 2,6 g que l'on purifie par chromatographie sur 100 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre (éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane : 5-95 en volumes) en recueillant des fractions de 12 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 1,97 g de carbonate- lβ,2α bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α époxy-5β,20 méthoxyacétoxy lOβ oxo-9 propanoyl- oxy-4 taxène-11 sous forme d'une meringue blanche et dont les caractéristiques physiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. ÏH (400 MHz, CDC13, δ en ppm) : de 0,50 à 0,75 (mt, 12H : CH2 éthyl) ; 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 9H : CH3 éthyl) ; 1,03 (t, J = 7,5 Hz, 9H : CH3 éthyl); 1,21 (mt, 6H : CH3 et CH3 éthyl) ; 1,28 (s, 3H : CH3) ;1,75 (s, 3H : CH3) ; 1,90 et 2,60 (2 mts, IH chacun CH2 en 6) ; 2,13 (s, 3H : CH3) ; 2,15 et 2,38 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 2,43 (mt, 2H : CH2 éthyl) ; 3,43 (d, J = 5,5 Hz, IH : H en 3) ; 3,51 (s, 3H : OCH3) ; 4,18 (s, 2H : OCOCH2O) ; 4,46 (dd, J =11 et 7 Hz, IH : H en 7) ; 4,48 et 4,65 (2d, J = 9Hz, 2H : CH2 en 20) ; 4,51 (d, J = 5,5 Hz, IH : H en 2) ; 4,93 (d large, J = 10Hz, IH : H en 5) ; 5,02 (t, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 6,51 (s, IH : H en 10). Le carbonate- lβ,2α bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α époxy-5β,20 hydroxy-4 méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 4,12 g de carbonate- lβ,2 dihydroxy-4 ,10β bis(triéthylsilylo__y)-7β,13α époxy-5β,20 oxo-9 taxène-11 dans 80 cm3 de pyridine, on ajoute, sous agitation et à une température voisine de 0°C, 2 g de tamis moléculaire 4Â en poudre et 2,86 cm3 de chlorure de méthoxyacétyle. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 minutes à une température voisine de 0°C puis on laisse remonter doucement la température du milieu réactionnel à une température voisine de 20°C. Après 4 heures d'agitation à une température voisine de 20°C, on ajoute 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et 100 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 40 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, 2 fois 25 cm3 d'une solution aqueuse saturée de sulfate de cuivre et 2 fois 25 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 5,3 g que l'on purifie par chromatographie sur 200 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 4 cm de diamètre (éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane : 25-75 en volumes) en recueillant des fractions de 12 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 4,21 g de carbonate-lβ,2α bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α époxy-5β,20 hydroxy-4α méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 taxène-11 sous forme d'une meringue blanche et dont les caractéristiques physiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. *H (400 MHz, CDC13, δ en ppm) : 0,59 (mt, 6H : CH2 éthyl) ; 0,73 (mt, 6H : CH2 éthyl) ; 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 9H : CH3 éthyl) ; 1,02 (t, J = 7,5 Hz, 9H : CH3 éthyl) ; 1,15 (s, 3H : CH3) ; 1,18 (s, 3H : CH3) ;1,65 (s, 3H : CH3) ; 1,98 et 2,51 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,15 (s, 3H : CH3) ; 2,54 et 2,72 (2 dd, respectivement J = 16 et 9 Hz et J = 16 et 3 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 2,93 (s, IH: OH en 4) ; 3,03 (d, J = 5 Hz, IH : H en 3) ; 3,51 (s, 3H : OCH3) ; 4,16 (mt, IH : H en 7) ; 4,17 (AB, J = 18 Hz, 2H : OCOCH2O) ; 4,37 (d, J = 5 Hz, IH : H en 2) ; 4,54 (AB, J = 9 Hz, 2H : CH2 en 20) ; 4,76 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 4,81 (dd, J = 9 et 3 Hz, IH : H en 13) ; 6,51 (s, lH : H en l0).
Le carbonate- lβ,2α dihydroxy-4α,10β bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α époxy- 5β,20 oxo-9 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 0,400 g de bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α époxy-5β,20 oxo-9 tétrahydroxy-lβ,2 ,4α,10β taxène-11 dans 10 cm3 de dichlorométhane, on ajoute, sous agitation et à une température voisine de -78°C, 1 cm3 de pyridine et 0,560 g de triphosgène. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à une température voisine de -78°C puis on laisse remonter doucement le milieu réactionnel à une température voisine de 20°C. On ajoute 30 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et 20 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 40 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 0,400 g d'une meringue jaune que l'on purifie par chromatographie sur 25 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de
2 cm de diamètre (éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane : 20-80 en volumes) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 0,330 g de carbonate- lβ,2α dihydroxy-4α,10β bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α époxy- 5β,20 oxo-9 taxène-11 sous forme d'une meringue blanche et dont les caractéristiques physiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. !H (400 MHz, CDC13, δ en ppm) : 0,54 (mt, 6H : CH2 éthyl) ; 0,63 (mt, 6H : CH2 éthyl) ; 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 9H : CH3 éthyl) ; 1,03 (t, J = 7,5 Hz, 9H : CH3 éthyl) ; 1,11 (s, 3H : CH3) ; 1,19 (s, 3H : CH3) ; 1,72 (s, 3H : CH3) ; 1,98 et 2,46 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,06 (s, 3H : CH3) ; 2,55 et 2,66 (2 dd, respectivement J = 16 et 9 Hz et J = 16 et 3 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 3,00 (s, IH: OH en 4) ; 3,13 (d, J = 5 Hz, IH : H en 3) ; 4,06 (dd, J = 11 et 7 Hz, IH : H en 7) ; 4,20 (d, J = 2,5 Hz, IH : OH en 10) ; 4,33 (d, J = 5 Hz, IH : H en 2) ; 4,55 (AB, J = 9 Hz, 2H : CH2 en 20) ; 4,76 (d large, J = 10Hz, IH : H en 5) ; 4,82 (dd, J = 9 et
3 Hz, IH : H en 13) ; 5,19 (d, J = 2,5 Hz, IH : H en 10).
Le bis(triéthylsilyloxy)-7β,13 éρoxy-5β,20 oxo-9 tétrahydroxy-lβ,2α,4α, lOβ taxène-11 peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 3,80 g de époxy-5β,20 oxo-9 pentahydroxy-lβ,2α,4α, 10β,13 triéthylsilyloxy-7β taxène-11 dans 100 cm3 de dichlorométhane, on ajoute, sous agitation et à une température voisine de 0°C, 1,20 cm3 de pyridine et 2,48 cm3 de chlorotriéthylsilane. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à une température voisine de 0°C. On ajoute 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 5,34 g d'une huile orangée que l'on purifie par chromatographie sur 300 g de silice (0,063- 0,2 mm) contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre (éluant : acétate d'éthyle- cyclohexane : 25-75 en volumes) en recueillant des fractions de 40 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 4,18 g de bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α époxy- 5β,20 oxo-9 tétrahydroxy-lβ,2α,4α,10β taxène-11 sous forme d'une meringue blanche et dont les caractéristiques physiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. *H (400 MHz, CDC13, δ en ppm) : 0,53 (mt, 6H : CH2 éthyl) ; 0,75 (mt, 6H : CH2 éthyl) ; 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 9H : CH3 éthyl) ; 1,01 (s, 3H : CH3) ; 1,03 (t, J = 7,5 Hz, 9H : CH3 éthyl) ; 1,09 (s, 3H : CH3) ; 1,63 (s, 3H : CH3) ; 1,97 (s, 3H : CH3) ; de 1,95 à 2,10 et 2,40 (2 mts, 2H chacun : CH2 en 14 et CH2 en 6) ; 3,17 (s, IH : OH) ; 3,18 (d, J = 5,5 Hz, IH : H en 3) ; 3,43 (d, J = 10 Hz, IH : OH en 2) ; 3,76 (dd, J = 10 et 5,5 Hz, IH : H en 2); 3,96 (dd, J = 11 et 6 Hz, IH : H en 7) ; 4,10 (s, IH : OH); 4,18 (d, J = 3 Hz, IH : OH en 10) ; 4,44 et 4,73 (2d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,64 (d large, J = 10Hz, IH : H en 5) ; 4,74 (mt, IH : H en 13); 5,14 (d, J = 3 Hz, IH : H en 10).
EXEMPLE 2
A une solution de 20,5 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy- lOβ oxo-9 propanoyloxy-4α (thénoyloxy-2)-2α trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle 13 dans 0,2 cm3 d'acétonitrile et 0,025 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute 45 mg de chlorure de sodium et une spatule de tamis moléculaire activé 4À. Le mélange obtenu est porté au reflux, sous atmosphère d'argon, pendant 2 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, les solvants sont évaporés sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40°C, le résidu solide est repris avec 5 cm3 de dichlorométhane, filtré sur coton et rincé par 5 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-dichlorométhane (50-50 en volumes). Les phases organiques sont concentrées sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 17,1 mg d'une meringue jaune que l'on purifie par chromatographie préparative sur couche mince [2 plaques préparatives Merck, Kieselgel 60F254, épaisseur 0,25 mm, dépôt en solution dans le dichlorométhane, éluant :' mélange méthanol-dichloro-méthane (6-94 en volumes)]. Après élution de la zone correspondant au produit principal par un mélange méthanol-dichlorométhane (10-90 en volumes), filtration sur verre fritte, puis évaporation des solvants sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40°C, on obtient 10,0 mg de tert- butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy- lOβ méthylène-7,8β oxo-9 propanoyloxy-4α (thénoyloxy-2)-2α nor-19 taxène-11 yle-13 sous forme d'une laque blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. !H (400 MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 éthyle) ; 1,22 (s, 6H : CH3) ; 1,32 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1.41 (mt, IH : H en 7); 1,69 et 2,23 (2 mts, IH chacun : CH2 en 19) ; 1,81 (s, IH : 0H en 1) ; 1,85 (s, 3H : CH3) ; 2,12 et 2,50 (respectivement d et dt, J = 16 et J = 16 et 4,5 Hz, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,25 et 2,39 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 2,63 (mt, 2H : CH2 éthyle) ; 3,23 (mt, IH : OH en 2') ; 3,52 (s, 3H : OCH3) ; 4,03 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,12 et 4,44 (2d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,20 (AB limite, J = 16 Hz, 2H : OCOCH2O) ; 4,62 (mt, IH : H en 2') ; 4,70 (d, J= 4 Hz, IH : H en 5) ; 5,22 (mt, IH : H en 3') ; 5,28 (d, J =10 Hz, IH : CONH) ; 5,58 (d, J = 7 Hz. IH : H en 2) ; 6,23 (t large, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 6,41 (s, IH : H en 10) ; 7,18 (dd, J = 5 et 3,5 Hz, IH : H en 4 du thénoyle-2) ; de 7,30 à 7,50 (mt, 5H : H aromatiques en 3') ; 7,67 (d large, J = 5 Hz, IH : H en 5 du thénoyle-2) ; 7,96 (d large, J = 3,5 Hz, IH : H en 5 du thénoyle-2).
Le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 propanoyloxy-4 (thénoyloxy-2)-2α trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante :
Une solution de 75 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) d'époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 propanoyloxy-4α (thénoyloxy-2)-2α trifluorométhane- sulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α dans 0,77 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1N dans l'éthanol est agitée à une température voisine de 5°C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec 10 cm3 de dichlorométhane, lavé par 2 fois 1 cm3 d'eau distiUée. Après extraction de la phase aqueuse par 1 cm3 de dichlorométhane, les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur verre fritte et concentrées sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 74,4 mg d'une laque jaune que l'on purifie par chromatographie à pression atmosphérique sur 8 g de silice (0,063- 0,2 mm) contenus dans une colonne de 1,5 cm de diamètre (gradient d'élution : acétate d'éthyle-dichlorométhane de 5-95 à 20-80 en volumes) en recueiUant des fractions de 8 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 56,3 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate- (2R.3S) d'époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 propanoyloxy-4 (thénoyloxy-2)-2α trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13 sous forme d'une meringue jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. !H (400 MHz, CDC13, δ en ppm) : 1,20 (s, 6H : CH3) ; 1,22 (t, J = 7.5 Hz, 3H : CH3 éthyle) ; 1,36 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,71 (s, IH,: 0H en 1) ; 1,89 (s, 3H : CH3) ; 2,05 (s, 3H : CH3) ; 2,25 et 2,86 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,33 (d, J = 9 Hz, 2H : CH2 en 14) ; 2,66 (mt, 2H : CH2 éthyle) ; 3,28 (d, J = 5 Hz, IH : OH en 2') ; 3,52 (s, 3H : OCH3) ; 3.90 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,20 (AB Umite, J = 16 Hz, 2H : OCOCH2O) ; 4,27 et 4,50 (2d, J= 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,61 (mt, IH : H en 2') ; 4,88 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,20 (d large, J =10 Hz, IH : H en 3') ; 5,30 (d, J = 10 Hz, IH : CONH) ; 5,50 (dd, J = 10 et 7 Hz, IH : H en 7) ; 5,65 (d, J = 7 Hz. IH : H en 2) ; 6.18 (t large, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 6,70 (s, IH : H en 10) ; 7,18 (dd, J = 5 et 3,5 Hz, IH : H en 4 du thénoyle-2) ; de 7,30 à 7,50 (mt, 5H : H aromatiques en 3') ; 7,69 (dd, J= 5 et 1,5 Hz, IH : H en 5 du thénoyle-2) ; 7,92 (dd, J = 3,5 et 1,5 Hz, IH : H en 5 du thénoyle-2).
Le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phenyl) -2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) d'époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 propanoyloxy-4α (thénoyloxy-2)-2α trifluorométhanesulfonylo>_y-7β taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 55,2 mg d'époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,13α méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 propanoyloxy-4α (thénoyloxy-2)-2α trifluorométhane- sulfonyloxy-7β taxène-11 dans 0,1 cm3 de toluène anhydre, on ajoute successivement 41 mg d'acide tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxyUque-5 (2R.4S.5R), 26 mg de dicyclohexylcarbodiimide, et 3 mg de N,N-diméthylamino-4 pyridine. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures, sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 20°C, puis déposé sur une colonne de chromatographie à pression atmosphérique (15 g de siUce (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 1,5 cm de diamètre (gradient d'élution : acétate d'éthyle-dichlorométhane de 5-95 à 10-90 en volumes) en recueiUant des fractions de 10 cm3). Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 75,3 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazoUdine-1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) d'époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxy- acétoxy-lOβ oxo-9 propanoyloxy-4α (thénoyloxy-2)-2α trifluorométhanesulfonyl- oxy-7β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caracté¬ ristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. !H (400 MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1,04 (s, 9H : C(CH )3) ; 1,04 (t, J = 7.5 Hz, 3H : CH3 éthyle) ; 1.14 (s, 3H : CH3) ; 1.16 (s, 3H : CH3) ; 1,61 (s, IH : 0H en 1) ; 1,68 (s, 3H : CH3) ; 1,81 (s, 3H : CH3) ; de 2.00 à 2,30 (mt, 4H : CH2 éthyle et CH2 en 14) ; 2,03 et 2,80 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 3,50 (s, 3H: OCH3) ; 3,77 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 3,81 (s, 3H : ArOCH3) ; 4,13 (AB limite, J = 16 Hz, 2H : OCOCH2O) ; 4,18 et 4,39 (2d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,48 (d, J = 4 Hz, IH : H en 2') ; 4,78 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; de 5,35 à 5,50 (mt, 2H : H en 3" et H en 7) ; 5,55 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 5,96 (t large, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 6,34 (mt, IH : H en 5') ; 6,56 (s, IH : H en 10) ; 6,88 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromatiques en ortho du OCH3) ; 7,13 (dd, J = 5 et 3,5 Hz, IH : H en 4 du thénoyle-2) ; de 7,30 à 7,45 (mt, 5H : H aromatiques en 3') ; 7,36 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromatiques en meta du OCH3) ; 7,62 (d large, J = 5 Hz, IH : H en 5 du thénoyle- 2) ; 7,80 (d large, J = 3,5 Hz, IH : H en 5 du thénoyle-2).
L'époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,13α méthoxyacétoxy- lOβ oxo-9 propanoyloxy- Λa (thénoyloxy-2)-2α trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 50 mg d'époxy-5β,20 méthoxyacétoxy- lOβ oxo-9 propanoyloxy-4α (thénoyloxy-2)-2α trihydrOxy-lβ,7β,13α taxène-11 dans 0,5 cm3 de dichlorométhane anhydre et 0,0255 cm3 de pyridine, maintenue sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 0°C, on ajoute goutte à goutte 0,0265 cm3 d'anhydride trifluorométhanesulfonique. La solution orangée obtenue est agitée 10 minutes à une température voisine de 0°C, 45 minutes à une température voisine de 20°C, puis additionnée de 0,1 cm3 d'un mélange méthanol/dichlorométhane (5/95 en volumes). La solution est déposée sur une colonne de chromatographie à pression atmosphérique (10 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 1,5 cm de diamètre (gradient d'élution : méthanol-dichlorométhane de 2-98 à 5-95 en volumes) en recueiUant des fractions de 8 cm3). Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 55,2 mg d'époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,13α méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 propanoyloxy-4α (thénoyloxy-2)-2 trifluorométhane- sulfonyloxy-7β taxène-11 sous forme d'une meringue blanche.
L'époxy-5β,20 trihydroxy-lβ,7β,13 méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 propanoyl- oxy-4α (thénoyloxy-2)-2α taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 0,302 g d'époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 propanoyloxy-4α (thénoyloxy-2)-2α bis(triéthylsilyloxy)-7β,13 taxène-11 dans 5 cm3 de dichlorométhane, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 6 cm3 de complexe triéthylamine-acide fluorhydrique (Et3N.3HF). Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à une température voisine de 20°C puis on ajoute 50 cm3 de dichlorométhane et 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogéno- carbonate de sodium. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 40 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi 0,24 g d'époxy-5β,20 trihydroxy-lβ,7β,13α méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 propanoyl- oxy-4α (thénoyloxy-2)-2α taxène-11 sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. ^ (400 MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1,07 (s, 3H : CH3) ; 1,10 (s, 3H : CH3) ; 1,22 (t. J = 7.5 Hz, 3H : CH3 éthyle) ; 1,62 (s, IH : OH en 1) ; 1,69 (s, 3H : CH3) ; 1,89 et 2,63 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,03 (d, J = 5,5 Hz, IH : OH en 13) ; 2,07 (s, 3H : CH3) ; 2,27 (d, J = 9 Hz, 2H : CH2 en 14) ; 2.35 (d, J = 4.5 Hz, IH : OH en 7) ; 2,59 (mt, 2H : CH2 éthyle) ; 3,52 (s, 3H : OCH3) ; 3.84 (d. J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,23 et 4,43 (2d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,25 (AB limite, J = 16 Hz, 2H : OCOCH2O) ; 4,49 (mt, IH : H en 7) ; 4,87 (mt, IH : H en 13) ; 4,95 (d large, J = 10Hz, IH : H en 5) ; 5,53 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 6,42 (s, IH : H en 10) ; 7,14 (dd, J = 4,5 et 3,5 Hz, IH : H en 4 du thénoyle-2) ; 7,61 (dd, J = 4,5 et 1,5 Hz, IH : H en 5 du thénoyle-2) ; 7,83 (dd, J = 3,5 et 1,5 Hz, IH : H en 3 du thénoyle-2). L'époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 propanoyloxy-4α (thénoyloxy-2)-2α bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 0,5 g d'époxy-5β,20 dihydroxy-lβ.lOβ oxo-9 propanoyl- oxy-4 (thénoyloxy-2)-2α bis(triéthylsUyloxy)-7β,13α taxène-11 dans 10 cm3 de pyridine, on ajoute 0,286 cm3 de chlorure de méthoxyacétyle à une température voisine de 0°C. Le mélange réactionnel est agité pendant 10 heures à une température voisine de 20°C puis on ajoute 100 cm3 de dichlorométhane et 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 40 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le résidu obtenu (0,6 g) est purifié par chromatographie sur 50 g de siUce (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre (éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane : 5-95 en volumes) en recueiUant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27kPa) à 40°C. On obtient 0,320 g d'époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 propanoyloxy-4cc (thénoyloxy-2)-2α bis(triéthylsilyloxy)- 7β,13 taxène-11 sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques physiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. *H (400 MHz, CDC13, δ en ppm) : de 0,50 à 0,70 (mt, 12 H,: CH2 éthyle) : 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 9H : CH3 éthyle) ; 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 9H : CH3 éthyle) ; 1,09 (s, 3H : CH3) ; 1,15 (s, 3H : CH3) ; 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 éthyle en 4) ; 1,59 (s, IH: OH en 1) ; 1,65 (s, 3H : CH3) ; 1,85 et 2,52 (2 mts, IH chacun CH2 en 6) ; 2,07 et 2,18 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 2,08 (s, 3H CH3) ; 2,58 (mt, 2H : CH2 éthyle en 4) ; 3,50 (s, 3H : OCHj) ; 3,73 (d, J = 7 Hz, IH H en 3) ; 4,13 (AB limite, J = 16 Hz, 2H : OCOCH2O) ; 4,20 et 4,41 (2d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,49 (dd, J = 11 et 7 Hz, IH : H en 7) ; 4,89 (t large, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 4,91 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,53 (d. J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 6,51 (s, IH : H en 10) ; 7,12 (dd, J = 4,5 et 3 Hz, IH : H en 4 du thiénoyle-2) ; 7,61 (d, J = 4,5 Hz, IH: H en 5 du thiénoyle-2) ; 7,83 (d, J = 3 Hz, IH : H en 3 thiénoyle-2).
L'époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,10β oxo-9 propanoyloxy-4α (thénoyloxy-2)-2 bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 0,5 g de carbonyldioxy-lβ,2α époxy-5β,20 méthoxy- acétoxy-lOβ oxo-9 propanoyloxy-4α bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α taxène-11 dans 20 cm3 de tétrahydrofurane, sous atmosphère d'argon, à une température voisine de -78°C, on ajoute 1,5 cm3 d'une solution 1M de 2-thiényllithium dans le tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité pendant 35 minutes à une température voisine de -78°C puis on ajoute 1 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. A une température voisine de 20°C, on ajoute 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium et 50 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 0,65 g d'un solide que l'on purifie par chromatographie sur 90 g de siUce (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 1 cm de diamètre (éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane : 10-90 en volumes) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C. On obtient 0,511 g d'époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,10β oxo-9 propanoyloxy-4α (thénoyloxy-2)-2α bis(triéthyls_lyloxy)-7β,13α taxène-11 sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques physiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. H (600 MHz, CDC13, δ en ppm) : 0,57 (mt, 6 H : CH2 éthyle) ; 0,68 (mt, 6 H : CH2 éthyle) ; 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 9H : CH3 éthyle) ; 1,01 (t, J = 7.5 Hz, 9H : CH3 éthyle) ; 1,07 (s, 3H : CH3) ; 1.17 (s, 3H : CH3) ; 1,27 (t. J = 7,5 Hz, 3H : CH3 éthyle en 4) ; 1.73 (s, 3H : CH3) ; 1,90 et 2,47 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,02 (s, 3H : CH3) ; 2,09 et 2.18 (2 dd, J = 16 et 9 Hz. IH chacun : CH2 en 14) ; 2.60 (mt, 2H : CH2 éthyle en 4) ; 3,82 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,24 et 4,44 (2d, J = 9 Hz. IH chacun : CH2 en 20) ; 4,26 (d, J = 0,5 Hz, IH : OH en 10) ; 4,42 (dd, J = 11 et 7 Hz, IH : H en 7) ; 4,93 (d large, J = 10Hz, IH : H en 5) ; 4,97 (t large, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 5,13 (d, J = 0,5 Hz, IH : H en 10) ; 5,53 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 7,15 (dd, J = 4,5 et 3 Hz, IH : H en 4 du thiénoyle-2) ; 7,63 (d, J = 4,5 Hz, IH: H en 5 du thénoyle-2) ; 7,85 (d, J = 3 Hz, IH : H en 3 du thiénoyle-2).
EXEMPLE 3
A une solution de 154 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de benzoyloxy-2α butanoyloxy-4α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy- lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α dans 2 cm3 d'acétonitrile et 200 μl de tétrahydrofurane, on ajoute successivement 96 mg de tamis moléculaire 4Â en poudre, 225 mg de chlorure de sodium. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à une température voisine de 75°C pendant 5 heures puis, à une température voisine de 20°C, additionné de 15 cm3 de dichlorométhane et 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 133 mg que l'on purifie par chromatographie sur 80 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 1 cm de diamètre en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes) et en recueiUant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 63 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de benzoyloxy-2α but__noyloxy-4α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ méthylène-7β,8 nor-19 oxo-9 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche et dont les caractéristiques physiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. !H (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 du propyle) ; 1,26 (s, 6H : CH3) ; 1,31 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,42 (mt, IH : H en 7) ; 1,71 et 2,26 (2 mts, IH chacun : CH2 en 19) ; de 1,60 à 1,85 (mt, 2H : CH2 du propyle) ; 1,86 (s, 3H : CH3) ; 1,88 (s, IH : OH en 1) ; 2,12 et 2,50 (respectivement d large et mt, J = 16 Hz, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,23 et 2,39 (respectivement mt et dd, J = 16 et 9 Hz, 2H : CH2 en 14) ; 2,49 et 2,65 (2 mts, IH chacun : OCOCH2 du propyle) ; 3,25 (mt, IH : OH en 2') ; 3,51 (s, 3H : OCH3) ; 4,05 et 4,32 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,10 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,16 et 4,22 (2 d, J = 16 Hz, IH chacun : OCOCH2O) ; 4,62 (mt, IH : H en 2') ; 4,68 (d large, J = 4,5 Hz, IH H en 5) ; 5,25 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 3') ; 5,30 (d, J = 10 Hz, IH : CONH) 5,65 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 6,23 (t large, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 6,42 (s, IH H en 10) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H : H aromatiques en 3') ; 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H OCOC6H5 H en meta) ; 7,62 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,16 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho).
Le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de benzoyloxy-2α butanoyloxy-4α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante :
Une solution de 400 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) de benzoyloxy-2α butanoyloxy-4 époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α dans 6,4 cm3 d'une solution 0,1N d'éthanol chlorhydrique est maintenue sous agitation à une température voisine de 0°C pendant 6 heures puis à une température voisine de 20°C pendant 15 heures. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 20°C. Le produit brut de la réaction est dissous dans 20 cm3 de dichlorométhane et 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse est séparée par décantation puis extraite par 2 fois 20 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 30 cm3 d'eau distillée puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 20°C. On obtient 410 mg d'un produit que l'on purifie par chromatographie sur 60 g de siUce (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 1 cm de diamètre en éluant avec un mélange (dichlorométhane-méthanol 98,5-1,5 en volumes) et en recueiUant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 20°C. On obtient 307 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de benzoyloxy-2α butanoyloxy-4α époxy- 5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy- lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13cc sous forme d'une meringue blanche et dont les caractéristiques physiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. *H (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 du propyle) ; 1,22 (s, 3H : CH3) ; 1,24 (s, 3H : CH3) ; 1,35 (s, 9H : C(CH3)3) ; de 1,65 à 1,85 (mt, 2H : CH2 du propyle) ; 1,74 (s, IH : OH en 1) ; 1,88 (s, 3H : CH3) ; 2,04 (s, 3H : CH3) ; 2,25 et 2,86 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,33 (d, J = 9 Hz, 2H : CH2 en 14) ; 2,52 et 2,66 (2 mts, J = 14,5 et 6,5 Hz, IH chacun : OCOCH2 du propyle) ; 3,33 (d, J = 4 Hz, IH : OH en 2') ; 3,52 (s, 3H : OCH3) ; 3,94 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,16 et 4,21 (2 d, J = 16 Hz, IH chacun : OCOCH2O) ; 4,19 et 4,35 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,62 (mt, IH : H en 2') ; 4,86 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,22 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 3') ; 5,33 (d, J = 10 Hz, IH : CONH) ; 5,50 (dd, J = 11 et 8 Hz, IH : H en 7) ; 5,73 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 6,16 (t large, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 6,71 (s, IH : H en 10) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H: H aromatiques en 3') ; 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,63 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho) .
Le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phenyl) -2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R,4S,5R) de benzoyloxy-2α butanoyloxy-4α époxy-5β,20 hydroxy- lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 400 mg de benzoyloxy-2 butanoyloxy-4α dihydroxy- lβ,13α époxy-5β,20 méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle anhydre, on ajoute successivement 247 mg d'acide tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phenyl) -2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxyUque-5 (2R,4S,5R), 186 mg de dicyclohexylc_ιrt>cdiimide et 12,5 mg de 4-d-méΛylarninopyridine. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures, sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 20°C, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 1 g d'un produit que l'on purifie par chromatographie sur 100 g de siUce (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (95-5 en volumes) et en recueillant des fractions de 12 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 410 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phenyl) -2 phényl-4 oxazoUdine-1,3 carboxylate-5 (2R,4S,5R) de benzoyloxy-2α butanoyloxy-4α époxy- 5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 tri_luorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche et dont les caractéristiques physiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. *H (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 du propyle) ; 1,07 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,17 (s, 6H : CH3) ; de 1,55 à 1,70 (mt, 3H : CH2 du propyle et OH en 1) ; 1,64 (s, 3H : CH3) ; 1,84 (s, 3H : CH3) ; 2,08 et de 2,15 à 2,30 (respectivement dd et mt, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; de 2,15 à 2,30 et 2,82 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; de 2,15 à 2,30 (mt, 2H : OCOCH2 du propyle) ; 3,51 (s, 3H : OCH3) ; 3,82 (s, 3H : ArOCH3) ; 3,83 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,12 et 4,28 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,14 et 4,22 (2 d, J = 16 Hz, IH chacun : OCOCH2O) ; 4,52 (d large, J = 4,5 Hz, IH : H en 2') ; 4,79 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; de 5,35 à 5,50 (mt, IH : H en 3') ; 5,44 (dd, J = 9 et 7 Hz. IH : H en 7) ; 5,67 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 5,99 (t large, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 6,40 (mf, IH : H en 5") ; 6,59 (s, IH : H en 10) ; 6,92 (d, J = 8.5 Hz, 2H : H aromatiques en ortho du OCH-) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H : H aromatiques en 3') ; 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H : H aromatiques en meta du OCH3) ; 7,48 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,63 (t. J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,11 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho).
Le benzoyloxy-2α butanoyloxy-4α dihydroxy-lβ,13α époxy-5β,20 méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 389 mg de benzoyloxy-2 butanoyloxy-4 époxy- 5β,20 méthoxyacétoxyl-lOβ oxo-9 trihydroxy-lβ,7β,13α taxène-11 dans 6 cm3 de dichlorométhane anhydre et 390 μl de pyridine, maintenue sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 0°C, on ajoute goutte à goutte 410 μl d'anhydride trifluorométhanesulfonique. La solution orangée obtenue est agitée 15 minutes à une température voisine de 0°C puis additionnée de 3 cm3 d'eau et 50 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 40 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 510 mg que l'on purifie par chromatographie sur 70 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 1 cm de diamètre en éluant avec un mélange dichlorométhane- méthanol (95-5 en volumes) et en recueiUant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 410 mg de benzoyloxy-2 butanoyloxy-4 dihydroxy-lβ,13α époxy-5β,20 méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 trifluorométhane- sulfonyloxy-7β taxène-11 sous forme d'une meringue blanche et dont les caractéristiques physiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. H (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : 1,06 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 du propyle) ; 1,06 (s, 3H : CH3) ; 1,20 (s, 3H : CH3) ; 1,63 (s, IH : OH en 1) ; 1,77 (mt, 2H : CH2 du propyle) ; 1,87 (s, 3H : CH3) ; 2,18 (d, J = 5 Hz, IH : OH en 13) ; de 2,15 à 2,40 (AB Umite, 2H : CH2 14) ; de 2,15 à 2,40 et 2,89 (2 mts, IH chacun : CH2 6) ; 2,25 (s, 3H : CH3) ; 2,59 (AB limite, J = 16 et 7.5 Hz, 2H : OCOCH2 du propyle) ; 3,51 (s, 3H : OCH3) ; 4,03 (d, J = 7 Hz, IH : H 3) ; 4,16 et 4,24 (2 d, J = 16 Hz, IH chacun : OCOCH2O) ; 4,18 et 4,35 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 20) ; 4,85 (mt, IH : H 13) ; 4,92 (d large, J = 10 Hz, IH : H 5) ; 5,57 (dd, J = 10,5 et 7 Hz, IH : H 7) ; 5,68 (d, J = 7 Hz, IH : H 2) ; 6,73 (s, IH : H 10) ; 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H meta) ; 7.63 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H para) ; 8,10 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H ortho).
Le benzoyloxy-2 butanoyloxy-4α époxy-5β,20 méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 trihydroxy- 1 β,7β, 13α taxène- 11 peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 580 mg de benzoyloxy-2α butanoyloxy-4α bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 taxène-11 dans 5 cm3 de dichlorométhane, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 5,5 cm3 de complexe triéthylamine-acide fluorhydrique. Le mélange réactionnel est agité pendant 23 heures à une température voisine de 20°C puis on ajoute 50 cm3 de dichlorométhane et 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 520 mg que l'on purifie par chromatographie sur 70 g de siUce (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre en éluant avec un mélange méthanol-dichlorométhane (5-95 en volumes) et en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 389 mg de benzoyloxy-2α butanoyloxy-4α époxy-5β,20 méthoxyacétoxy- lOβ oxo-9 trihydroxy-lβ,7β,13α taxène-11 sous forme d'une meringue blanche et dont les caractéristiques physiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. !H (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : 1,05 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 du propyle) ; 1,11 (s, 6H : CH3) ; 1,67 (s, 3H : CH3) ; 1,71 (s, IH : OH en 1) ; 1,75 (mt, 2H : CH2 du propyle) ; 1,85 et de 2,45 à 2,65 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,05 (s, 3H : CH3) ; 2,24 (d, J = 5 Hz, IH : OH) ; 2,28 (AB limite, J = 16 et 9 Hz, 2H: CH2 en 14) ; 2,40 (d. J = 4 Hz, IH : OH) ; 2,56 (AB limite, 2H : OCOCH2 du propyle) ; 3,51 (s, 3H : OCH3) ; 3,88 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,15 et 4,32 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,23 (AB limite, J = 16 Hz, 2H : OCOCH2O) ; 4,48 (mt, IH : H en 7) ; 4,86 (mt, IH : H en 13) ; 4,94 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,62 (d. J = 7 Hz. IH : H en 2) ; 6,43 (s, IH : H en 10) ; 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,62 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho).
Le benzoyloxy-2α butanoyloxy-4α bis(triéthylsilyloxy)-7β,13 époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 906 mg de benzoyloxy-2 butanoyloxy-4α dihydroxy- lβ,10β bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α époxy-5β,20 oxo-9 taxène-11 dans 18 cm3 de pyridine, on ajoute 1,03 cm3 de chlorure de méthoxyacétyle à une température voisine de 0°C. Le mélange réactionnel est agité pendant 14 heures à une température voisine de 20°C puis on ajoute 20 cm3 de dichlorométhane et 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. La phase organique est décantée, lavée par 4 fois 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de sulfate de cuivre, 2 fois 40 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 800 mg d'un produit que l'on purifie par chromatographie sur 100 g de siUce (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre en éluant avec un mélange méthanol-dichlorométhane (2-98 en volumes) et en recueiUant des fractions de 15 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 580 mg de benzoyloxy-2α butanoyloxy-4α bis(ditriéthylsilyloxy)-7β,13α époxy-5β,20 hydroxy- lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 taxène-11 sous forme d'une meringue blanche et dont les caractéristiques physiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. H (400 MHz ; CDC13 . δ en ppm) : 0,60 et 0,68 (2 mts, 6H chacun : CH2 de l'éthyle) ; 0,95 et 1,04 (2 1, J = 7,5 Hz, 9H chacun : CH3 de l'éthyle) ; 1,09 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 du propyle) ; 1,13 (s, 3H : CH3) ; 1,18 (s, 3H : CHj) ; 1,64 (s, IH : OH enl) ; 1,68 (s, 3H : CH3) ; 1,84 (mt, 2H : CH2 du propyle) ; 1,89 et 2,50 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,11 et 2,23 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 2,13 (s, 3H : CH3) ; 2,55 (mt, 2H : OCOCH2 du propyle) ; 3,53 (s, 3H : O CH3) ; 3,82 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,13 et 4,31 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,16 (AB limite, J = 16 Hz, 2H : OCOCH2O) ; 4,52 (dd, J = 11 et 7 Hz, IH : H en 7) ; 4,91 (mt, IH : H en 13) ; 4,93 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,64 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 6,54 (s, IH : H en 10) ; 7,47 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,61 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,11 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho). Le benzoyloxy-2 butanoyloxy-4α dihydroxy-lβ,10β bis(triéthylsilyloxy)-
7β,13α époxy-5β,20 oxo-9 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 907 mg de butanoyloxy-4α carbonate-lβ,2 bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α époxy-5β,20 méthoxyacétoxy- lOβ oxo-9 taxène-11 dans 50 cm3 de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute 2,34 cm3 d'une solution 1M de phényUithium dans le tétrahydrofurane à une température voisine de -78°C. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à une température voisine de -78°C puis on ajoute 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. A une température voisine de 20°C, on ajoute 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et 50 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 1,3 g que l'on purifie par chromatographie sur 150 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 5 cm de diamètre en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (10-90 en volumes) et en recueiUant des fractions de 18 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 906 mg de benzoyloxy-2α butanoyloxy-4α dihydroxy-lβ.lOβ ditriéthylsUyloxy- 7β,13α époxy-5β,20 oxo-9 taxène-11 sous forme d'une meringue blanche et dont les caractéristiques physiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. ÏH (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : 0,56 et 0,67 (2 mts, 6H chacun : CH2 de l'éthyle) ; 0,95 et 1,03 (2 1, J = 7,5 Hz, 9H chacun : CH3 de l'éthyle) ; 1,08 (s, 3H : CH3) ; 1,10 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 du propyle) ; 1.18 (s, 3H : CH3) ; 1,60 (s, IH : OH en 1) ; 1,73 (s. 3H : CH3) ; 1,84 (mt, 2H : CH2 du propyle) ; 1,91 et 2,48 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,03 (s, 3H : CH3) ; 2,11 et 2,22 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 2,58 (mt, 2H : OCOCH2 du propyle) ; 3,87 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,18 et 4,32 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,28 (d, J = 2 Hz, IH : OH en 10) ; 4,42 (dd, J = 10,5 et 6,5 Hz, IH : H en 7) ; 4,93 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 4,98 (t. J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 5,17 (d, J = 2 Hz, IH : H en 10) ; 5,62 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,61 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 en ortho).
Le butanoyloxy-4 carbonate- lβ,2α bis(triéthylsUyloxy)-7β,13α époxy-
5β,20 méthoxyacétoxy- lOβ oxo-9 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 870 mg de carbonate- lβ,2c. bis(triéthylsUyloxy)-7β,13α époxy-5β,20 hydroxy-4α méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 taxène-11 dans 15 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 1,46 g de 4-dimémylaminopyridine et 3,90 cm3 d'anhydride butyrique. Le milieu réactionnel est chauffé à une température voisine de 42°C pendant 45 heures. On ajoute 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et 50 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 40 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 2,0 g que l'on purifie par chromatographie sur 170 g de siUce (0,063- 0,2 mm) contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (5-95 en volumes) et en recueiUant des fractions de 15 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 1,00 g de butanoyloxy-4α carbonate- lβ,2 ditriéthylsilyloxy-7β,13α époxy-5β,20 méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 taxène-11 sous forme d'une meringue blanche et dont les caractéristiques physiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. 1H (400 MHz ; CDC13 : δ en ppm) : de 0,50 à 0,70 (mt, 12H : CH2 de l'éthyle) ; de 0,90 à 1,10 (mt, 21H : CH3 de l'éthyle et CH3 du propyle) ; 1,18 (s, 3H : CH3) ; 1,28 (s, 3H : CH3) ; 1,73 (mt, 2H : CH2 du propyle) ; 1,75 (s, 3H : CH3) ; 1,92 et 2,59 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,13 (s, 3H : CH3) ; 2,14 et de 2,35 à 2,45 (respectivement dd et mt, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; de 2,35 à 2,45 (mt, 2H : OCOCH2 du propyle) ; 3,42 (d, J = 6,5 Hz, IH : H en 3) ; 3,51 (s, 3H : OCH3) ; 4,18 (s, 2H : OCOCH2O) ; 4,46 (dd, J = 10 et 6,5 Hz, IH : H en 7) ; 4,50 et 4,63 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,51 (d, J = 6,5 Hz, IH : H en 2) ; 4,93 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,02 (t large, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 6,51 (s, IH : H en 10).
EXEMPLE 4
En opérant comme dans l'exemple 3, et à partir de tert-butoxycarbonyl- amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de benzoyloxy-2α phénylacétoxy-4α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy- lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α, on obtient le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ méthylène-7β,8 nor-19 oxo-9 phénylacétoxy-4α taxène-11 yle-13α dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. ÏH (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : 1,24 (s, 15H : CH3 - CH3 et C(CH3)3) ; 1,40 (mt, IH : H en 7) ; 1,66 et 2,24 (2 dd, J = 6 et 5 Hz et J = 10 et 6 Hz,
IH chacun : CH2 en 19) ; 1,92 (s, IH : OH en 1) ; 1,96 (s. 3H : CH^ ; 2,07 et 2,46 (respectivement d large et dt, J = 16 Hz et J = 16 et 4,5 Hz, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,32 et 2,54 (respectivement dd et dd large, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 3,24 (mt, IH : OH en 2') ; 3,53 (s, 3H : OCH3) ; 3,90 et 4,14 (2 d, J = 15 Hz, IH chacun : OCOCH-Ar) ; 4,00 et 4,16 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,20 et 4,26 (2 d, J = 16 Hz, IH chacun : OCOCH2O) ; 4,23 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,55 (d large, J = 4,5 Hz. IH : H en 5) ; 4,63 (mt, IH : H en 2') ; 5,31 ( AB limite, 2H : H en 3' et CONH) ; 5,71 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 6,34 (t large, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 6,44 (s, IH : H en 10) ; de 7,10 à 7,45 (mt, 10H : H aromatiques et H aromatiques en 3') ; 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,63 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,16 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho).
En opérant dans des conditions analogues à ceUes décrites dans l'exemple 3, on prépare le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy- lOβ oxo-9 phénylacétoxy- A trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α dont les caractéristiques sont les suivnates :
- spectre de R.M.N. !H (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : 1,24 (s, 6H : CH3) ; 1,36 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,74 (s, IH : OH en 1) ; 1,87 (s, 3H : CH3) ; 2,14 (s, 3H : CHj) ; 2,19 et 2,83 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,39 et 2,48 (2 dd larges, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 3,38 (d, J = 4,5 Hz, IH : OH en 2') ; 3,53 (s, 3H : OCH,) ; 3,90 et 4,14 (2 d, J = 15 Hz, IH chacun : OCOCH2Ar) ; 4,01 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,11 et 4,20 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,17 et 4,25 (2 d, J = 16 Hz, IH chacun : OCOCH2O) ; 4,65 (mt, IH : H en 2') ; 4,68 (d large, J = 10 Hz, IH : H en
5) ; 5,28 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 3') ; 5,35 (d, J = 10 Hz, IH : CONH) ; 5,50 (dd, J = 10 et 7 Hz, IH : H en 7) ; 5,77 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 6,28 (t large, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 6,74 (s, IH : H en 10) ; de 7,15 à 7,45 (mt, 10H : H aromatiques et H aromatiques en 3') ; 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,66 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,08 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho).
En opérant dans des conditions analogues à ceUes décrites dans l'exemple 3, on prépare le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) de benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxy¬ acétoxy- lOβ oxo-9 phénylacétoxy-4α trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. lH (400 MHz ; CDC13 ; une température de 333°K, δ en ppm) : 1,06 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,12 (s, 3H : CH3) ; 1,24 (s, 3H : CH3) ; 1,66 (s, IH : OH en 1) ; 1,83 (s, 3H : CH3) ; 1,86 (s, 3H : CH3) ; 2,14 et 2,79 (2 mts, IH chacun : CH2 en
6) ; 2,24 et 2,30 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 3,45 et 3,58 (2 d, J = 15 Hz, IH chacun : OCOCH-Ar) ; 3,54 (s, 3H : OCH3) ; 3,85 (s, 3H : ArOCH3) ;
3,94 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,08 et 4,17 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,14 et 4,22 (2 d, J = 16 Hz, IH chacun : OCOCH2O) ; 4,59 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 4,63 (d, J = 5,5 Hz, IH : H en 2') ; 5,45 (d, J = 5,5 Hz, IH : H en 3') ; 5,47 (mt, IH : H en 7) ; 5,72 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 6,14 (t large, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 6,34 (s, IH : H en 5') ; 6,65 (s, IH : H en 10) ; 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 2H : H aromatiques en ortho du OCH3) ; de 7,20 à 7,45 (mt, 12H : H aromatiques et H aromatiques en meta du OCH3 et H aromatiques en 3') ; 7,48 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,64 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 7,98 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho) En opérant dans des conditions analogues à celles décrites dans l'exemple 3, on prépare le benzoyloxy-2α dihydroxy-lβ,13α époxy-5β,20 méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 phénylacétoxy-4α trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. !H (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : 1,07 (s, 3H : CH3) ;' 1,21 (s , 3H : CH3) ; 1,64 (s, IH : OH en 1) ; 1,87 (s, 3H : CH3) ; 2,18 (d, J = 4,5 Hz, IH : OH enl3) ; 2,20 et 2,88 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,30 (s, 3H : CH3) ; de 2,25 à 2,35 (mt, 2H: CH2 en 14) ; 3,52 (s, 3H : OCH3) ; 3,90 et 3,97 (2 d, J = 15 Hz, IH chacun : OCOCH2Ar) ; 4,08 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,12 et 4,27 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,16 et 4,24 (2 d, J = 16 Hz, IH chacun : OCOCH2O) ; 4,80 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 4,92 (mt, IH : H en 13) ; 5,55 (dd, J = 10 et 6,5 Hz, IH : H en 7) ; 5,71 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 6,74 (s, IH : H en 10) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H : H aromatiques) ; 7,48 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,64 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,03 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho).
En opérant dans des conditions analogues à ceUes décrites dans l'exemple 3, on prépare le benzoyloxy-2α époxy-5β,20 méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 phénylacétoxy- Ao. trihydroxy-lβ,7β,13 taxène-11 dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. !H (400 MHz ; CDC13 ; Ô en ppm) : 1,12 (s, 3H : CH3) ; 1,14 (s, 3H : CH3) ; 1,66 (s, IH : OH en 1) ; 1,67 (s, 3H : CH3) ; 1,84 et 2,56 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,11 (s, 3H : CH3) ; de 2,20 à 2,45 (2 mts, IH chacun : OH) ; 2,35 et 2,42 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 3,54 (s, 3H : OCH3) ; 3,94 (AB limite, J = 15 Hz, 2H : OCOCH2Ar) ; 3,94 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,12 et 4,25 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,26 (AB Umite, J = 16 Hz, 2H : OCOCH2O) ; 4,50 (mt, IH : H en 7) ; 4,87 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 4,96 (mt, IH : H en 13) ; 5,66 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 6,44 (s, IH : H en 10) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H : H aromatiques) ; 7,47 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,62 (t, J = 7.5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,04 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho).
En opérant dans des conditions analogues à ceUes décrites dans l'exemple 3, on prépare le benzoyloxy-2α bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 phénylacétoxy-4α taxène-11 dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. !H (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : 0,60 et 0,72 (2 mts, 6H chacun : CH2 de l'éthyle) ; 0,94 et 1,05 (2 1, J = 7,5 Hz, 9H chacun : CH3 de l'éthyle) ; 1,15 (s, 3H : CH3) ; 1,22 (s, 3H : CH3) ; 1,66 (s, 3H : CH3) ; 1,69 (s large, IH : OH en 1) ; 1,84 et 2,51 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,20 (s, 3H : CH3) ; 2,24 et 2,36 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 3,54 (s, 3H : OCH3) ; 3,82 et 3,96 (2 d, J = 15 Hz, IH chacun : OCOCH-Ar) ; 3,89 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4.06 et 4,16 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,20 (AB Umite, J = 16 Hz, 2H : OCOCH2O) ; 4,52 (dd, J = 10 et 6 Hz, IH : H en 7) ; 4,79 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 4,96 (t large, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 5,66 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 6,58 (s, IH : H en 10) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 7H : H aromatiques et OCOC6H5 H en eta) ; 7,61 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5H en para) ; 8,00 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5H en ortho).
En opérant dans des conditions analogues à ceUes décrites dans l'exemple 3, on prépare le benzoyloxy-2α dihydroxy-lβ.lOβ bis(triéthylsUyloxy)-7β,13 époxy-5β,20 oxo-9 phénylacétoxy-4α taxène-11 dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. !H (600 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : 0,53 et 0,72 (2 mts, 6H chacun : CH2 de l'éthyle) ; 0,94 et 1,05 (2 1, J = 7,5 Hz, 9H chacun : CH3 de l'éthyle) ; 1,10 (s, 3H : CH3) ; 1,20 (s, 3H : CH3) ; 1,64 (s, IH : OH en 1) ; 1,70 (s. 3H : CHj) ; 1,86 et 2,45 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,10 (s, 3H : CH3) ; 2,20 et 2,32 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 3,80 et 3,96 (2 d, J = 16 Hz, IH chacun : OCOCH2Ar) ; 3,95 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,07 et 4,17 (2 d. J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,29 (s large, IH : OH en 10) ; 4,43 (dd, J = 11 et 7 Hz, IH : H en 7) ; 4,79 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,03 (t large, J = 9 Hz, IH : H en 13) ;
5.19 (s large, IH : H en 10) ; 5,63 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 7H : H aromatiques et OCOC6H5 H en meta) ; 7,60 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,00 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho).
En opérant dans des conditions analogues à ceUes décrites dans l'exemple 3, on prépare le carbonate- lβ,2 bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α époxy-5β,20 méthoxyacétoxy- lOβ oxo-9 phénylacétoxy-4α taxène-11 dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. !H (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : 0,61 et 0,74 (2 mts, 6H chacun : CH2 de l'éthyle) ; 0,92 et 1,05 (2 1, J = 7,5 Hz, 9H chacun : CH3 de l'éthyle) ;
1.20 (s, 3H : CH3) ; 1,30 (s, 3H : CH3) ; 1,73 (s, 3H : CH3) ; 1,83 et 2,54 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,18 (s, 3H : CH3) ; 2,27 et 2,48 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 3,50 (d, J = 6,5 Hz, IH : H en 3) ; 3,53 (s, 3H : OCH3) ; 3,65 (AB limite, J = 14 Hz, 2H : OCOCH-Ar) ; 4,18 (AB limite, 2H : OCOCH2O) ; 4,45 et 4,53 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,46 (mt, IH : H en 7) ; 4,53 (d, J = 6,5 Hz, IH : H en 2) ; 4,68 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,06 (t large, J = 9 Hz, IH: H en 13) ; 6,53 (s, IH : H en 10) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H : H aromatiques).
EXEMPLE 5
En opérant comme dans l'exemple 3, et à partir de tert-butoxycarbonyl- amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de benzoyloxy-2 bis(méthoxy- acétoxy)-4α,10β époxy-5β,20 hydroxy-lβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α, on prépare le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy- 2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de benzoyloxy-2α bis(méthoxyacétoxy)-4α,10β époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthylène-7β,8 nor-19 oxo-9 taxène-11 yle-13cc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. H (400 MHz ; CDC13 ; température de 333°K, δ en ppm) : 1,26 (s, 3H : CH3) ; 1,29 (s, 3H : CH3) ; 1,35 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,42 (mt, IH : H en 7) ; 1,71 et 2,29 (respectivement dd et mt, J = 6,5 et 5 Hz, IH chacun : CH2 en 19) ; 1,81 (s, IH : OH en 1) ; 1,91 (s, 3H : CH3) ; 2,15 et 2,54 (respectivement d large et dt, J = 16 Hz et J = 16 et 4,5 Hz, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,32 (AB limite, 2H : CH2 en 14) ; 3,50 et 3,53 (2 s, 3H chacun : OCH3) ; 3,60 (mf, IH : OH en 2') ; 4,11 et 4,56 (2 d, J = 16 Hz, IH chacun : OCOCH2O) ; 4,12 et 4,31 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,17 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,19 et 4,24 (2 d, J = 16 Hz, IH chacun : OCOCH2O) ; 4,67 (mt, IH : H en 2') ; 4,78 (d, J = 4,5 Hz, IH : H en 5) ; 5,29 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 3') ; 5,47 (d, J = 10 Hz, IH : CONH) ; 5,70 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 6,21 (t large, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 6,44 (s, IH : H en 10) ; 7,30 (t, J = 7,5 Hz, IH : H en para de l'aromatique en 3') ; 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 2H : H en meta de l'aromatique en 3') ; 7,45 (d, J = 7,5 Hz, 2H : H en ortho de l'aromatique en 3') ; 7,51 (t, J= 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,61 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho).
En opérant dans des conditions analogues à ceUes décrites dans l'exemple 3, on prépare le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de benzoyloxy-2α bis(méthoxyacétoxy)-4α,10β époxy-5β,20 hydroxy-lβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. *H (400 MHz ; CDC13 ; température de 333°K, δ en ppm) : 1,22 (s, 3H : CH3) ; 1,27 (s, 3H : CH3) ; 1,38 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,64 (s, IH : OH en 1) ; 1.92 (s, 3H : CH3) ; 2,11 (s, 3H : CH3) ; 2,25 et 2,92 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,26 et 2,36 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 3,47 et 3,52 (2 s, 3H chacun : OCH3) ; 3,66 (s large, IH : OH en 2') ; 3,99 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,15 et 4,57 (2 d, J = 16 Hz, IH chacun : OCOCH2O) ; 4,19 (AB limite, J = 16 Hz, 2H : OCOCH2O) ; 4,24 et 4,35 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,70 (mt, IH : H 2') ; 4,95 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,29 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 3') ; 5,49 (d, J = 10 Hz, IH : CONH) ; 5,53 (dd, J = 11 et 8 Hz, IH : H en 7) ; 5,76 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 6.18 (t large, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 6,74 (s, IH : H en 10) ; 7,30 (t, J = 7,5 Hz, IH : H en para de l'aromatique en 3') ; 7,38 (t, J = 7,5 Hz, 2H : H en meta de l'aromatique en 3') ; 7,45 (d, J = 7,5 Hz, 2H : H en ortho de l'aromatique en 3') ; 7,49 (t, J= 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,63 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,09 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho).
En opérant dans des conditions analogues à ceUes décrites dans l'exemple 3, on prépare le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) de benzoyloxy-2α bis(méthoxyacétoxy)-4α,10β époxy- 5β,20 hydroxy-lβ oxo-9 trifluorométhanesu_fonyloxy-7β taxène-11 yle-13α dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. !H (400 MHz ; CDC13 ; température de 333°K, δ en ppm) : 1,10 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,18 (s, 3H : CH3) ; 1,20 (s, 3H : CH3) ;1,64 (s, IH : OH en 1) ; 1,75 (s, 3H : CH3) ; 1,86 (s, 3H : CH3) ; 2,12 et 2,26 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 2,24 et 2,86 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 3,33 et 3,53 (2 s, 3H : OCH3) ; 3,65 et 4,10 (2 d, J = 16 Hz, IH chacun : OCOCH2O) ; 3,83 (s, 3H : ArOCH3) ; 3,86 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,14 et 4,20 (2 d, J = 16 Hz, IH chacun : OCOCH2O) ; 4,19 et 4,32 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,72 (d large, J = 4,5 Hz, IH : H en 2') ; 4,89 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,46 (mt, IH : H en 3') ; 5,45 (dd, J = 11 et 8 Hz, IH : H en 7) ; 5,69 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 5,94 (t large, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 6,40 (s large, IH : H en 5') ; 6,63 (s, IH : H en 10)
6.93 (d, J = 8,5 Hz, 2H : H aromatiques en ortho du OCH3) ; de 7,30 à 7,45 (mt, 5H H aromatiques en 3') ; 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H : H aromatiques en meta du OCHj) 7,48 (t, J= 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,63 (t, J = 7.5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,08 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho).
En opérant dans des conditions analogues à ceUes décrites dans l'exemple 3, on prépare le benzoyloxy-2α bis(méthoxyacétoxy)-4α,10β dihydroxy-lβ,13α époxy- 5β,20 oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. !H (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : 1,06 (s, 3H : CH3) ; 1,20 (s, 3H : CH3) ; 1,61 (s, IH : OH en 1) ; 1,89 (s, 3H : CH3) ; 2,23 (d, J = 5 Hz, IH : OH en 13) ; de 2,20 à 2,35 et 2,92 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,26 (s, 3H : CH3) ; 2,32 (d, J = 9 Hz, 2H : CH2 en 14) ; 3,52 et 3,58 (2 s, 3H chacun : OCH3) ; 4,04 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,19 et 4,32 (2 AB limite, J = 16 Hz, 2H chacun : OCOCH2O) ; 4,20 et 4,38 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,82 (mt, IH : H en 13) ; 4,99 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,55 (dd, J = 10 et 7 Hz, IH : H en 7) ; 5,69 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 6,73 (s, IH : H en 10) ; 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,64 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,13 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho).
En opérant dans des conditions analogues à ceUes décrites dans l'exemple 3, on prépare le benzoyloxy-2α bis(méthoxyacétoxy)-4α,10β époxy-5β,20 oxo-9 trihydroxy-lβ,7β,13α taxène-11 dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. !H (400 MHz ; CDC13 : δ en ppm) : 1,11 (s, 6H : CH3) ; 1,63 (s, IH : OH en 1) ; 1,70 (s, 3H : CH3) ; 1,92 et 2,63 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,08 (s, 3H : CH3) ; de 2,20 à 2,30 (mt, 3H : CH2 en 14 et OH) ; 2,40 (d, J = 4 Hz, IH : OH) ; 3,54 et 3,59 (2 s, 3H chacun : OCH3) ; 3,92 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,20 et 4,35 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,24 et 4,28 (2 AB limite, J = 16 Hz, 2H chacun : OCOCH2O) ; 4,50 (mt, IH : H en 7) ; 4,86 (mt, IH : H en 13) ; 5,03 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,65 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 6,44 (s, IH : H en 10) ; 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,63 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,14 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho).
En opérant dans des conditions analogues à ceUes décrites dans l'exemple 3, on prépare le benzoyloxy-2α bis(méthoxyacétoxy)-4α,10β bis(triéthylsilyloxy)- 7β,13α époxy-5β,20 hydroxy-lβ oxo-9 taxène-11 dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. H (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : 0,60 et 0,70 (2 mts, 6H chacun : CH2 de l'éthyle) ; 0,94 et 1,02 (2 1, J = 7,5 Hz, 9H chacun : CH3 de l'éthyle) ;
1,12 (s, 3H : CH3) ; 1,20 (s, 3H : CH3) ; 1,64 (s, IH : OH en 1) ; 1,70 (s, 3H : CH3) ; 1,91 et 2,57 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,12 (s, 3H : CH3) ; 2,13 et 2,23 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 3,53 et 3,57 (2 s, 3H chacun : OCH3) ; 3,83 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,15 et 4,40 (2 d, J = 16 Hz, 2H : OCOCH2O) ; 4,19 (AB limite, J = 16 Hz, 2H : OCOCH2O) ; 4,21 et 4,37 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,51 (dd, J = 11 et 7 Hz, IH : H en 7) ; 4,93 (t, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 5,02 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,64 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 6,56 (s, IH : H en 10) ; 7,48 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,63 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5H en para) ; 8,19 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5H en ortho).
En opérant dans des conditions analogues à ceUes décrites dans l'exemple 3, on prépare le benzoyloxy-2α dihydroxy-lβ,10β bis(triéthylsUyloxy)-7β,13α époxy- 5β,20 méthoxyacétoxy-4 oxo-9 taxène-11 dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. ÎH (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : 0,57 et 0,69 (2 mts, 6H chacun : CH2 de l'éthyle) ; 0,94 et 1,03 (2 1, J = 7,5 Hz, 9H chacun : CH3 de l'éthyle) ; 1,09 (s, 3H : CH3) ; 1,17 (s, 3H : CH3) ; 1,58 (s, IH : OH en 1) ; 1,75 (s, 3H : CH3) ; 1,93 et 2,49 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,03 (s, 3H : CH3) ; 2,09 et 2,18 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 3,57 (s, 3H : OCH3) ; 3,88 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,16 et 4,40 (2 d, J = 16 Hz, IH chacun : OCOCH2O) ; 4,20 et 4,36 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,28 (s large, IH : OH en 10) ; 4,42 (mt, IH : H en 7) ; 4,97 (t, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 5,01 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,17 (s large, IH : H en 10) ; 5,62 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 7,47 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,61 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,18 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho) .
En opérant dans des conditions analogues à ceUes décrites dans l'exemple 3, on prépare le bis(méthoxyacétoxy)-4α,10β carbonate- lβ,2α bis(triéthylsUyloxy)- 7β,13α époxy-5β,20 oxo-9 taxène-11 dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. H (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : 0,60 et 0,68 (2 mts, 6H chacun : CH2 de l'éthyle) ; 0,92 et 1,01 (2 1, J = 7,5 Hz, 9H chacun : CH3 de l'éthyle) ; 1,19 (s, 3H : CH3) ; 1,27 (s, 3H : CH3) ; 1,75 (s, 3H : CH3) ; 1,91 et 2,63 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,08 et 2,41 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 2,12 (s, 3H : CH3) ; 3,44 (d, J = 6,5 Hz, IH : H en 3) ; 3,46 et 3,50 (2 s, 3H chacun : OCH3) ; 4,06 et 4,14 (2 d, J = 16 Hz, IH chacun : OCOCH2O) ; 4,16 (s, 2H : OCOCH2O) ; 4,46 (dd, J = 10 et 7 Hz, IH : H en 7) ; 4,50 et 4,66 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,51 (d, J = 6,5 Hz, IH : H en 2) ; 4,99 (mt, IH : H en 13) ; 5,00 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 6,51 (s, IH : H en 10). EXEMPLE 6
En opérant comme dans l'exemple 3, et à partir de tert-butoxycarbonyl- amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de benzoyloxy-2α cyclopranoyloxy- 4 époxy-5β,20 hydroxy-lβ oxo-9 méthoxyacétoxy-lOβ trifluorométhanesulfonyloxy- 7β taxène-11 yle-13α, on prépare le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de benzoyloxy-2α cyclopropanoyloxy-4α époxy-5β,20 hydroxy- lβ méthoxyacétoxy-lOβ méthylène-7β,8 nor-19 oxo-9 taxène-11 yle-13α dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. ^ (400 MHz ; CDC13 ; température voisine de 333°K, δ en ppm) : de 0,80 à 1,40 (mt, 4H : CH2CH2 du cyclopropyle) ; 1,30 (s, 6H : CH3) ; 1,35
(s, 9H : C(CH3)3) ; de 1,30 à 1,40 (mt, IH : H en 7) ; 1,70 et 2,23 (2 dd, respectivement J = 6 et 5,5 Hz et J =10 et 5,5 Hz, IH chacun : CH2 en 19) ; 1,80 (mt, IH : CH du cyclopropyle) ; 1,85 (s, IH : OH en 1) ; 1,86 (s, 3H : CH3) ; 2,11 et 2,44 (respectivement d large et dt, J = 16 Hz et J = 16 et 4,5 Hz, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,34 et 2,50 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 3,22 (d, J = 4 Hz, IH : OH en 2') ; 3,52 (s, 3H : OCH3) ; 4,08 et 4,28 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,13 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,16 et 4,24 (2 d, J = 16 Hz, IH chacun : OCOCH2O) ; 4,62 (d, J = 4,5 Hz, IH : H en 5) ; 4,70 (d large, J = 4 Hz, IH : H en 2') ; 5,28 (AB limite, 2H : H3' et CONH) ; 5,70 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 6,23 (t large, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 6,42 (s, IH : H en 10) ; de 7,20 à 7,45 (mt, 5H : H aromatiques en 3') ; 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,61 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,14 (d, J= 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho).
En opérant dans des conditions analogues à ceUes décrites dans l'exemple 3, on prépare le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de benzoyloxy-2α cyclopropanoyloxy-4α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13 dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. H (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : de 0,85 à 1,40 (mt, 4H CH2CH2 du cyclopropyle) ; 1,22 (s, 3H : CH3) ; l,24(s, 3H : CH3) ; 1,39 (s, 9H C(CH3)3) ; 1,70 (s, IH : OH en 1) ; 1,83 (mt, IH : CH du cyclopropyle) ; 1,88 (s, 3H CH3) ; 2,05 (s, 3H : CHj) ; 2,23 et 2,84 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,34 et 2,42 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 3,35 (d, J = 5,5 Hz, IH : OH en 2') ; 3,52 (s, 3H : OCH3) ; 3,96 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,16 et 4,25 (2 d, J = 16 Hz, IH chacun : OCOCH2O) ; 4,17 et 4,28 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,72 (mt, IH : H en 2') ; 4,81 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,28 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 3') ; 5,36 (d, J = 10 Hz, IH : CONH) ; 5,48 (dd, J = 10,5 et 7 Hz, IH : H en 7) ; 5,72 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 6,11 (mt, IH : H en 13) ; 6,71 (s, IH : H en 10) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H : H aromatiques en 3') ; 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,65 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,08 (d, J= 7,5' Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho).
En opérant dans des conditions analogues à ceUes décrites dans l'exemple 3, on prépare le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R,4S,5R) de benzoyloxy-2α cyclopropanoyloxy-4α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. !H (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : de 0,50 à 1,50 (mt, 5H : CH et CH2 du cyclopropyle) ; 1,04 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,17 (s, 3H : CH3) ; 1,19 (s, 3H : CH3) ; 1,65 (s, IH : OH en 1) ; 1,72 (s, 3H : CH3) ; 1,84 (s, 3H : CH3) ; 2,14 et 2,32 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 2,16 et 2,79 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 3,52 (s, 3H : OCH3) ; 3,82 (s, 3H : ArOCH3) ; 3,86 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,11 et 4,24 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,15 et 4,22 (2 d, J = 16 Hz, IH chacun : OCOCH2O) ; 4,60 (d, J = 4,5 Hz, IH : H en 2') ; 4,74 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,44 (dd, J = 10,5 et 8 Hz, IH : H en 7) ; 5,50 (mt, IH : H en 3') ; 5,67 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 5,88 (mt, IH : H en 13) ; 6,41 (mf, IH : H en 5") ; 6,61 (s, IH : H en 10) ; 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H : H aromatiques en ortho du OCH3) ; 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H : H aromatiques en meta du OCH3) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H : H aromatiques en 3') ; 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,63 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,02 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho).
En opérant dans des conditions analogues à ceUes décrites dans l'exemple 3, on prépare le benzoyloxy-2α cyclopropanoyloxy-4α dihydroxy-lβ,13α époxy-5β,20 méthoxyacétoxy- lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-lldont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. *H (400 MHz ; CDC13 ; température de 333°K, δ en ppm) : de 0,90 à 1,40 (mt, 4H : CH2CH2 du cyclopropyle) ; 1,10 (s, 3H : CH3) ; 1,22 (s, 3H :
CH3) ; 1,61 (s, IH : OH en 1) ; de 1,70 à 1,85 (mt, 2H : CH du cyclopropyle et OH en 13) ; 1,90 (s, 3H : CH3) ; 2,22 et 2,86 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,26 (s, 3H : CH3) ; 2,36 (d, J = 9 Hz, 2H : CH2 en 14) ; 3,52 (s, 3H : OCH3) ; 4,05 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,14 et 4,22 (2 d, J = 16 Hz, IH chacun : OCOCH2O) ; 4,20 et 4,36 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,84 (mt, IH : H en 13) ; 4,85 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,54 (dd, J = 11 et 8 Hz, IH : H en 7) ; 5,72 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 6,73 (s, IH : H en 10) ; 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,63 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho)
En opérant dans des conditions analogues à ceUes décrites dans l'exemple 3, on prépare le benzoyloxy-2α cyclopropanoyloxy-4α dihydroxy-lβ,13α époxy-5β,20 méthoxyacétoxy- lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. *H (400 MHz ; CDC13 ; température de 333°K, δ en ppm) : de 0,90 à 1,40 (mt, 4H : CH2CH2 du cyclopropyle) ; 1,10 (s, 3H : CH3) ; 1,22 (s, 3H : CH3) ; 1,61 (s, IH : OH en 1) ; de 1,70 à 1,85 (mt, 2H : CH du cyclopropyle et OH en 13) ; 1,90 (s, 3H : CH3) ; 2,22 et 2,86 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,26 (s, 3H : CH3) ; 2,36 (d, J = 9 Hz, 2H : CH2 en 14) ; 3,52 (s, 3H : OCH3) ; 4,05 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,14 et 4,22 (2 d, J = 16 Hz, IH chacun : OCOCH2O) ; 4,20 et 4,36 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,84 (mt, IH : H en 13) ; 4,85 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,54 (dd, J = 11 et 8 Hz, IH : H en 7) ; 5,72 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 6,73 (s, IH : H en 10) ; 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,63 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho)
En opérant dans des conditions analogues à ceUes décrites dans l'exemple 3, on prépare le benzoyloxy-2α cyclopropanoyloxy~4α bis(triéthylsUyloxy)-7β,13α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 taxène-11 dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. ÏH (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : 0,60 et 0,68 (2 mts, 6H chacun : CH2 de l'éthyle) ; de 0,90 à 1,35 (mt, 4H : CH2CH2 du cyclopropyle) ; 0,94 et 1,03 (2 1, J = 7,5 Hz, 9H chacun : CH3 de l'éthyle) ; 1,14 (s, 3H : CH3) ; 1,20 (s, 3H : CH3) ; 1,64 (s, IH : OH en 1) ; 1,71 (s, 3H : CH3) ; 1,73 (mt, IH : CH du cyclopropyle) ; 1,87 et 2,50 (respectivement dd large et mt, J = 14 et 11 Hz, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,11 et 2,29 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 2,15 (s, 3H : CH3) ; 3,53 (s, 3H : OCH3) ; 3,86 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,14 et 4,26 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,19 (AB limite, J = 16 Hz, 2H : OCOCH2O) ; 4,52 (dd, J = 11 et 7 Hz, IH : H en 7) ; 4,84 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 4,95 (t large, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 5,65 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 6,56 (s, IH : H en 10) ; 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,62 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5H en para) ; 8,09 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5H en ortho).
En opérant dans des conditions analogues à ceUes décrites dans l'exemple 3, on prépare le benzoyloxy-2α cyclopropanoyloxy-4α dihydroxy-lβ.lOβ bis(triéthyl- sUyloxy)-7β,13α époxy-5β,20 oxo-9 taxène-11 dont lescaractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. XH (400 MHz ; CDC13 . δ en ppm) : 0,58 et 0,68 (2 mts, 6H chacun : CH2 de l'éthyle) ; de 0,90 à 1,35 (mt, 4H : CH2CH2 du cyclopropyle) ; 0,94 et 1,03 (2 1, J = 7,5 Hz, 9H chacun : CH3 de l'éthyle) ; 1,12 (s, 3H : CH3) ; 1,22 (s, 3H : CH3) ; 1,59 (s, IH : OH en 1) ; 1,67 (mt, IH : CH du cyclopropyle) ; 1,73 (s, 3H : CH3) ; 1,90 et 2,44 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,06 (s, 3H : CH3) ; 2,10 et 2,25 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 3,91 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,16 et 4,26 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,28 (d, J = 1,5 Hz, IH : OH en en 10) ; 4,42 (dd, J = 11 et 6 Hz, IH : H en 7) ; 4,84 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,00 (t, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 5,16 (d, J = 1,5 Hz, IH : H en 10) ; 5,62 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,62 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,09 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho).
Le carbonate- lβ,2 cyclopropanoyloxy-4α bis(triéthylsUyloxy)-7β,13α époxy-5β,20 méthoxyacétoxy- lOβ oxo-9 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 100 mg de carbonate- lβ,2α bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α époxy-5β,20 hydroxy-4α méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 taxène-11 dans 7 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute, goutte à goutte, 345 μl d'une solution 1M de hexaméthyldisilazane de Uthium dans l'hexane, à une température voisine de -30°C. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 minutes à cette température puis on ajoute, goutte à goutte, 39 μl de chlorure de cyclopropanoyle. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes à une température voisine de 0°C puis hydrolyse par addition de 1 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et 50 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 40 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 120 mg d'un produit que l'on purifie par chromatographie sur 70 g de siUce (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (20-80 en volumes) et en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 31 mg de carbonate- lβ,2α cyclopropanoyloxy-4α bis(triéthylsUyloxy)-7β,13α époxy-5β,20 méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 taxène-11 sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques physiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. !H (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : 0,60 et 0,66 (2 mts, 6H chacun : CH2 de l'éthyle) ; de 0,90 à 1,35 (mt, 4H : CH2CH2 du cyclopropyle) ; 0,92 et 1,02 (2 t, J = 7,5 Hz, 9H chacun : CH3 de l'éthyle) ;1,19 (s, 3H : CH3) ; 1,29 (s, 3H : CH3) ; 1,60 (s, IH : OH en 1) ; 1,62 (mt, IH : CH du cyclopropyle) ; 1,73 (s, 3H : CH3) ; 1,88 et 2,57 (respectivement dd large et mt, J = 15 et 10 Hz, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,15 (s, 3H : CH3) ; 2,19 et 2,37 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 3,48 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 3,51 (s, 3H : OCH3) ; 4,16 (s, 2H : OCOCH2O) ; 4,44 (mt, IH : H en 7) ; 4,45 et 4,54 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,49 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 4,85 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,02 (t large, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 6,52 (s, IH : H en 10).
Les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) manifestent une activité inhibitrice significative de la prolifération cellulaire anormale et possèdent des propriétés thérapeutiques permettant le traitement de malades ayant des conditions pathologiques associées à une prolifération cellulaire anormale. Les conditions pathologiques incluent la prolifération ceUulaire anormale de ceUules maUgnes ou non maUgnes de divers tissus et/ou organes, comprenant, de manière non limitative, les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les ceUules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareU digestif, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales. Ces conditions pathologiques peuvent inclure également le psoriasis, les tumeurs solides, les cancers de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du colon, de l'estomac, du rein ou des testicules, le sarcome de Kaposi, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques. Les nouveaux produits selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement du cancer de l'ovaire. Les produits selon l'invention peuvent être utiUsés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques. Les produits selon l'invention peuvent être administrés à un malade selon différentes formes adaptées à la voie d'administration choisie qui, de préférence, est la voie parentérale. L'administration par voie parentérale comprend les adniinistrations intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire ou sous-cutanée. Plus particulièrement préférée est radministration intrapéritonéale ou intraveineuse.
La présente invention comprend également les compositions pharmaceu¬ tiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (I) en une quantité suffisante adaptée à l'emploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Les compositions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utiUsant un ou plusieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les supports convenables incluent les diluants, les milieux aqueux stériles et divers solvants non toxiques. De préférence les compositions se présentent sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenir des agents émuLsifiants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants. Le choix des adjuvants ou excipients peut être déterminé par la solubilité et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier d'administration et les bonnes pratiques pharmaceutiques.
Pour radministration parentérale, on utilise des solutions ou des suspensions stériles aqueuses ou non aqueuses. Pour la préparation de solutions ou de suspensions non aqueuses peuvent être utiUsés des huUes végétales naturelles teUe que l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huiïe de paraffine ou les esters organiques injectables tel que l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles aqueuses peuvent être constituées d'une solution d'un sel pharmaceutiquement acceptable en solution dans de l'eau. Les solutions aqueuses conviennent pour administration intraveineuse dans la mesure où le pH est convenablement ajusté et où l'isotonicité est réaUsée, par exemple, par une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La stériUsation peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition.
Il est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions selon l'invention doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisées. Les compositions peuvent contenir au moins 0,01 % de produit thérapeuti- quement actif. La quantité de produit actif dans une composition est teUe qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De préférence, les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 1000 mg environ de produit actif pour l'administration par voie parentérale. Le traitement thérapeutique peut être effectué concuremment avec d'autres traitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéoplastiques, des anticorps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines teUes que les interleukines, les interférons (α, β ou δ) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des ceUules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucU, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomustine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des épipodophyUotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dacώiomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées tel que rhydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocorticoïques comme le mitotane et l'aminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et réthynylestradiol, les antioestrogènes comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone.
Les doses utiUsées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont ceUes qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particulier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont ceUes qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale. Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré. Certains malades peuvent répondre rapidement à des doses relativement fortes ou faibles puis avoir besoin de doses d'entretien faibles ou nulles. Généralement, de faibles doses seront utilisées au début du traitement et, si nécessaire, des doses de plus en plus fortes seront administrées jusqu'à l'obtention d'un effet optimum. Pour d'autres malades il peut être nécessaire d'administrer des doses d'entretien 1 à 8 fois par jour, de préférence 1 à 4 fois, selon les besoins physiologiques du malade considéré. Il est aussi possible que pour certains malades il soit nécessaire de n'utiliser qu'une à deux administrations journaUères.
Chez l'homme, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et 200 mg/kg. Par voie intrapéritonéale, les doses seront en général comprises entre 0,1 et 100 mg/kg et, de préférence entre 0,5 et 50 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 10 mg/kg. Par voie intraveineuse, les doses sont généralement comprises entre 0,1 et 50 mg/kg et, de préférence entre 0,1 et 5 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 2 mg/kg. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'effica- cité du traitement.
L'exemple suivant Ulustre une composition selon l'invention.
EXEMPLE
On dissout 40 mg du produit obtenu à l'exemple 1 dans 1 cm3 d'Emulphor EL 620 et 1 cm3 d'éthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique.
La composition est administrée par perfusion pendant 1 heure par introduc¬ tion dans du soluté physiologique.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Nouveaux taxoïdes de formule générale :
Figure imgf000058_0001
OCOR4 dans laquelle : Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxyacétoxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et Rb représente un atome d'hydrogène ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés une fonction cétone, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale :
Figure imgf000058_0002
dans laquelle :
R représente un radical benzoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, thénoyle ou furoyle, ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente :
- un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone), cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,
- un radical phényle ou α- ou β-naphtyle éventueUement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 chaînons choisi de préférence parmi les radicaux furyle et thiényle,
- ou un radical hétérocyclyle saturé contenant 4 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle ou a- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonyl- amino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, ou un hétérocycle aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, aryles, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoxycarbonylamino, acyle, arylcarbonyle, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle ou alcoxycarbonyle, étant entendu que, dans les substituants des radicaux phényle, α- ou β-naphtyle et hétérocyclyles aromatiques, les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou ce- ou β-naphtyles, et R4 et R5, identiques ou différents, représentent - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, -ou un radical aryle éventueUement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonyl-amino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro, azido, trifluorométhyle ou trifluorométhoxy, étant entendu que R5 ne peut pas représenter un radical méthyle ou un radical hétérocyclyle saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que R5 ne peut pas représenter un radical méthyle, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone.
2 - Nouveaux taxoïdes selon la revendication 1 pour lesquels Ra représente un radical hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxyacétoxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et Rb représente un atome d'hydrogène, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle Ri représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical tert-butyle et R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle éventueUement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore) et les radicaux alcoyles, alcoxy, dialcoylamino, acylamino, al∞xycarlx ylamino ou trifluorométhyle ou un radical furyle-2 ou -3, thiényle-2 ou -3 ou thiazolyle-2, -4 ou -5 et R4 représente un radical phényle éventueUement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino, azido, trifluorométhyle et trifluorométhoxy, ou un radical thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3 et R5 représente un radical alcoyle éventueUement substitué contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que R5 ne peut pas représenter un radical méthyle.
3 - Nouveaux taxoïdes selon la revendication 1 pour lesquels Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy ou acétyloxy ou méthoxyacétoxy et Rb représente un atome d'hydrogène, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle Ri représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical tert-butyle et R3 représente un radical isobutyle, isobutényle, butényle, cyclohexyle, phényle, furyle-2, furyle-3, thiényle-2, thiényle-3, thiazolyle-2, thiazolyle-4 ou thiazolyle-5 et R4 représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène et R5 représente un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone.
4 - Procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que l'on traite par un halogénure de métal alcalin ou un azoture de métal alcalin ou un sel d'ammonium quaternaire ou un phosphate de métal alcalin un produit de formule générale :
Figure imgf000061_0001
OCOR4 dans laquelle Z, R4 et R5 sont définis dans l'une des revendications 1 à 3, Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy, acyloxy, alcoxyacétoxy ou un radical hydroxy protégé, et Rb représente un atome d'hydrogène, puis remplace éventuellement le groupement protecteur représenté par Ra par un atome d'hydrogène.
5 - Procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications 1 à 3 pour lequel R4 et R5 sont définis comme dans l'une des revendications 1 à 3 et Ra et Rb représentent chacun un atome d'hydrogène caractérisé en ce que l'on réduit par voie électrolytique un produit selon l'une des revendications 1 à 3 pour lequel Ra représente un radical hydroxy, acyloxy ou alcoxyacétoxy.
6 - Procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications 1 à 3 pour lequel R4 et R5 sont définis comme dans l'une des revendications 1 à 3, Ra et Rb forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés une fonction cétone caractérisé en ce que l'on oxyde un produit selon l'une des revendications 1 à 3 pour lequel Ra représente un radical hydroxy et Rb représente un atome d'hydrogène.
7 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'eUe contient au moins un produit selon l'une des revendications 1 à 3 pour lequel Z représente un radical de formule générale (II) en association avec un ou plusieurs produits pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou pharmacologiquement actifs.
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