WO1995020395A1 - Medicament contre des maladies atopiques - Google Patents

Description

明 細 書

ァ ト ピ ー 性 疾 患 治 療 薬 技 術 分 野

本発明は、 新規なア ドピー性疾患治療薬に関する 背 景 技 術

ァ ト ピー性疾患とは、 外因性ァレルゲンに対して感作 され易い家族性素因を持った個体が当該ァレルゲンに暴 露されることにより発症するアレルギー性の疾患の総称 である。 同疾患の素因を持つ患者は、 食事性抗原や吸入 性抗原に対して高度の過敏症を呈し易く、 また熱、 寒冷. 湿気、 外傷、' 感染等の外的侵襲に加えて、 精神的な緊張 等の内的なス ト レスにより、 自律神経、 内分泌、 免疫の 異常を生じ易いことを特徴とする。 具体的には、 ア ト ピ 一性皮膚炎、 外因性気管支喘息、 じん麻疹、 アレルギー 性鼻炎、 アレルギー性胃腸炎等の疾患をさす。

ァ ト ピー性疾患の薬剤療法と しては、 現在、 対症療法 的に、 抗ヒス夕 ミ ン剤、 ステロイ ド剤、 気管支拡張剤等 が用いられているが、 主に用いられているステロイ ド剤 は、 長期間の投与を行なわなければ効果が得られないこ と、 また、 局所および全身性の副作用があり、 臨床上問 題とされている。 同薬剤に代わる、 または補助する有用 な薬剤、 さ らに、 原因治療の行える薬剤の出現が待たれ ている。 近年、 同疾患が免疫的な異常状態に起因すること、 特 に、 I g E産生の亢進作用がその主因であることが明か とされ、 免疫的な異常に対する免疫調節剤、 レバミ ゾー ル、 ト ラ ンスフ ァ ーフ ァ ク タ ー、 タイ モペンテイ ン * ぺ ンタぺプタイ ド、 サイ ロスポリ ン等の使用も試みられ ている。 一方、 強い免疫調節作用を持つことが知られて いるィ ンターフ ェ ロ ン ァ およびィ ンタ 一フ ヱ ロ ン α力く、 リ ンパ球の I g E産生を強く抑えること （Pene J. et a 1， Proc. Nat. Acad. Sc i. (USA) , 1988 ; 85, 6880 - 4)、 ァ ト ピー性皮膚炎や喘息の局所浸潤リ ンパ球においてィ ン ターフヱロン 7の産生抑制が見られること （J. Immunol. , 1979; 123, 1788 - 94) 、 イ ンタ 一フ エ ロ ン 7がヘルパー T 2細胞の増強を抑えること （Gajewski TF et al. , J. Immunol. , 1988; 140, 4245 - 52 ) などから、 ア ト ピー性皮 膚炎および喘息の治療にイ ンターフヱロンァおよびイ ン ターフ ヱ ロ ン αの投与が行われ、 同種疾患に有用である ことが報告されている （Parkin JM et al. , Br. Med. J. 1987 ; 294, 1185— 6、 Hani { in JM e t al. , J. Am. Acad. Dermatol. 1993 ; 28, 187 - 97、 など） 。 しかしながら、 こ れらの臨床試験結果は一定しておらず、 また治療効果が 継続せず投与を終了すると短期間で再発すること、 長期 投与における副作用などが指摘され実用には至っていな いというのが現状である。

このように現在までのところ、 速効性で持続性があり、 かつ副作用の少ないァ ト ピー性疾患の治療薬は見出され ていない。 本発明の目的は、 かかる従来の薬剤の欠点を 克服し、 より有効なア ト ピー性疾患の新規な治療薬を提 供することにある。

発 明 の 開 示

本発明は、 イ ンターフュロ ン を有効成分とするア ト ピー性疾患治療薬に関する。 発明を実施するための最良の形態

本発明に用いられるイ ンターフヱロン は、 天然型の もの、 化学合成により製造されるもの、 遣伝子組換え技 術により製造されるもののいずれであっても良く、 また それらの活性部分構造を有するポリペチ ドであっても良 い。 本発明では、 ヒ ト二倍体線維芽細胞によって産生さ れる天然型ィ ンター フ ェ ロ ン βが特に好ま しく用いられ る。

天然型ィ ンターフ ヱ ロ ン ） 8は、 通常ガラスも しく はプ ラスチチッ クなどの表面、 または D E A E化デキス トラ ンのマイ ク ロキヤ リ ア一表面上などで培養されたイ ンタ ーフ ヱロン 産生細胞を、 例えば Ρ ο I ： Cのような合 成二本鎖 R N Αによる誘発処理と、 続いて行なう超誘発 処理 （例えばシク 口へキシミ ドとァクチノマイ シン Dの 組合わせによる代謝阻害法または紫外線照射法など） に 付した後、 細胞を培養液中に 2 0〜4 8時間培養するこ とにより、 この培養液中に産生され、 ヒ トイ ンターフヱ ロ ン ；3を含有する産生液と して取得される。 この様にして得られる産生液中のィ ンターフ ヱ ロ ン は、 一般的に低濃度であり、 この産生液にはイ ンターフ ュロン；5の他に細胞由来または添加物由来の多く の夾雑 物を含んでいるので、 医療に用いるにはイ ンタ一フヱロ ン を濃縮精製するこどが必要である。 イ ンターフヱロ ン Sの濃縮精製方法と しては、 特に限定されないが、 プ ルー色素を結合させた不溶性担体および金属キレ一 ト基 結合担体を用いるク 口マ トグラフィ 一による方法が好ま しい。 すなわち、 粗イ ンターフェロン 含有液を、 ブル 一色素を結合させた不溶性担体と接触させた後、 溶出液 を用いて該イ ンターフ ヱロン を溶液と して回収し、 つ いでこのイ ンタ一フヱロン ^溶液を亜鉛などの金属をキ レー ト化させたキレー ト基結合担体に接触させた後、 溶 '出液を用いて回収し、 濃縮精製された ンタ 一フ ヱ ロ ン を得るという方法である。

本発明のイ ンタ ーフ ュ ロ ン / Sは、 ア ト ピー性皮膚炎、 ア ト ピー性喘息、 じん麻疹、 アレルギー性鼻炎、 アレル ギー性胃腸炎等のァ ト ビー性に誘発される種々症状を有 する疾患群の治療薬と して有効であり、 特にア ト ピー性 皮膚炎、 ア ト ピー性喘息に有効である。

本発明のィ ンターフュロン をァ ト ピー性疾患治療薬 と して用いる場合は、 そのままも しく は自体公知の薬理 学的に許容される担体、 賦形剤等と混合した医薬組成物 と して、 経口的、 または非経口的に投与するこ とができ る。 また、 本発明のア ト ピー性疾患治療薬には、 必要に より安定剤を添加することができる。 このような安定剤 と しては、 ヒ ト血清アルブミ ン、 特開昭 5 8— 9 2 6 1 9号に開示されたポリオール、 特開昭 5 8 - 9 2 6 2 1 号に開示された有機酸緩衝剤などを例示することができ る。 - 剤形と しては、 注射剤、 経口剤、 経鼻剤、 経肺剤、 経 消化管粘膜剤、 軟膏剤、 塗布剤など種々の形態のものが 用いられる。

投与量は、 投与対象、 投与方法、 症状などに応じ適宜 決定されるが、 一般には、 全身投与と しては 1 0万〜 1 0 0 0万単位 日、 好ま しく は 5 0万〜 7 0 0万単位 Z 日、 局所投与と してはその 1 / 1 0〜 1 1 0 0 0の範 囲で投与される。

実 施 例

以下、 実施例を挙げて本発明をさ らに具体的に説明す る o

実施例 1

C型肝炎患者でァ ト ピ—性皮膚炎を併発している 2 7 才男性に、 ヒ トイ ンターフヱロ ン （ "フヱロ ン" （東 レ株式会社製） ） 6 0 0万単位 日を 6週間連続して静 脈内投与した。 全身的に強度のァ ト ピー性皮膚炎が見ら れたが、 投与開始 1 〜 2週間後から発赤が消褪し、 落屑 も著明に減少した。 また、 搔痒感も顕著に改善した。 こ の状態は投与終了後 2〜 3か月まで持続した。 投与前お よび投与後の白血球数および好酸球数を表 1 に示す。 表中、 W B Cは白血球を、 E O S I N Oは好酸球をそ れぞれ表す。 表 1から明らかなように、 アレルギー性疾 患の活動性の指標となる好酸球数は、 投与前増加してい たが、 投与中は著しく減少した。

実施例 2

C型肝炎患者でァ ト ピー性皮膚炎を併発している 5 7 才男性に、 天然型ヒ トイ ンターフヱ ロ ン / S ( "フヱロ ン" (東レ株式会社製） ） 1 0 0万単位 日を 6週間連続し て静脈内投与した。 投与開始 1 〜 2週間後から、 発赤、 落屑および搔痒感が全身的に著明に改善し、 寛解状態に 至り、 その状態は投与終了後 2〜 3か月にわたって持続 した。

また、 投与前および投与後の白血球数および好酸球数 'を表 1 に示す。 投与前の好酸球数は低値であつたが、 投 与中も低値を持続した。

表 1

IFN投与による血中好酸球の経時的変動 実施例 投与量 測定時期 - - 1力月 一 1週 投与 ik j 1週 2週 3週

1 600万 IU/日 WBC [/画 4800 4500 5000 2600 3000 2400

EOSINO[%] 7 7 5 1 0 2

EOSINO 336 315 250 26 0 48

2 100万 IU/日 WBC [/画 3 4200 4000 4700 3700 3700

EOSINO[ ] 4 2 1 2 1 EOSINO [/mm³! 168 80 47 74 37

∞ o 実施例 投与量 測定時期 4過 5週 投与終了直後 + 1週 + 2過 + 3週

1 600万 IU/日 WBC [/画 2400 2900 2500 4000 6500 4500

EOSINO[%] 0 1 3 5 6 2

EOSINO r/mm³l 0 29 75 200 390 90

2 100万 IU/日 WBC [/mm¾ .3900 4200 3900 4300

EOSINO[%] 6 4 4 1

EOSINO [/mm³! 234 168 156 43

寸 m—

—寸 o

産業上の利用可能性

イ ンターフュ ロ ン ySは、 ア ト ピー性皮膚炎の皮膚症状 を有意に改善し、 アレルギー反応の産生要因である血中 好酸球数を著明に減少させ、 かつ効果が速効で持続性が あり、 ア ト ピー性疾患治療薬と して有用である。

Claims

請 求 の 範 囲

. イ ンタ ーフ ヱ ロ ン /3を有効成分とするア ト ピー性疾 患治療薬。

. イ ンターフ ュ ロ ン Sが天然型である請求の範囲第 1 項記載のァ ト ピー性疾患治療薬。

. イ ンターフヱロン Sおよび薬理学的に許容される担 体を混合した医薬組成物からなる請求の範囲第 1項記 載のア ト ピー性疾患治療薬。

. ア ト ピー性疾患がア ト ピー性皮膚炎またはア ト ピー 性喘息である請求の範囲第 1項記載のァ ト ピー性疾患 治療薬。