WO1995015160A1 - Utilisation de la selegiline et ses derives pour le traitement du psoriasis - Google Patents

Utilisation de la selegiline et ses derives pour le traitement du psoriasis Download PDF

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psoriasis
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Jean-Hilaire Saurat
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Saurat Jean Hilaire
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline

Definitions

  • the present invention relates to the use of selegiline and its derivatives for the preparation of a medicament intended for the treatment of psoriasis.
  • Psoriasis is a chronic and recurring skin condition. The lesions appear at the joints, knees or elbows, extremities or scalp. It evolves by recurrent thrusts, generally linked to external factors such as shocks, infections or exposure to UV. Stress is also a factor that influences the expression of psoriasis.
  • the usual treatments are adapted to keratinization disorders, in general by the topical route, in particular by keratolytic, reducing or corticosteroid creams or ointments. These local treatments can be combined with general treatments, in particular retinoids or methotrexate.
  • the present invention therefore relates to the use of selegiline and its derivatives for the preparation of a medicament intended for the treatment of psoriasis.
  • selegiline and its derivatives is preferably meant a compound of general formula I,
  • the present invention relates to the use of selegiline, in particular its hydrochloride.
  • the medicament obtained and presented in a pharmaceutical form suitable for its administration, for general or local treatment will preferably be in a form suitable for its administration per os, in particular in the form of tablets, granules, capsules or powders.
  • the drug obtained will preferably be presented in a form suitable for topical application, in particular in the form of cream, ointment, gel or emulsion.
  • the doses of selegiline and its derivatives are between 0.5 and 5%, by weight topically.
  • Treatment doses for medium-sized adults are approximately 2 to 10 mg daily orally.
  • the treatment may also be carried out in combination with other usual drugs such as piribedil, topical vitamin D analogs and or topical corticosteroids.
  • the intake of these different products can of course be simultaneous separate or delayed in time.
  • the present invention therefore also relates to a new product comprising selegiline and its derivatives, as defined above, and piribedil, calcipotriol and / or mometasone as a combination product for simultaneous, separate or spread over time use. the treatment of psoriasis.
  • the biological assessment at the start and during controls between the 2nd and the 4th month of treatment included: a blood count, fasting blood sugar, sodium, potassium, urea, creatinine, alkaline phosphatases, plasma transaminases.
  • Treatment had to be stopped in four patients (18%, two of whom were also receiving piribedil) within the first few weeks. Symptoms were: restlessness (3 patients), anxiety (1 patient), insomnia (patient), nausea and vomiting (1 patient), dryness of the oral mucosa accompanied by bad breath (1 patient), and precordialgia (patient) .
  • a maintenance phase during which selegiline is continued while the other treatments are gradually reduced or even stopped.
  • the evolution and consumption of other treatments then serve as an evaluation criterion.

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  • Health & Medical Sciences (AREA)
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Abstract

La présente invention concerne l'utilisation de la sélégiline et ses dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du psoriasis.

Description

UTILISATION DE LA SELEGILINE ET SES DERIVES POUR LE TRAITEMENT DU PSORIASI
La présente invention concerne l'utilisation de la sélégiline et ses dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du psoriasis.
Le psoriasis est une affection de la peau chronique et récurente. Les lésions apparaissent au niveau des articulations, genoux ou coudes, des extrémités ou du cuir chevelu. Il évolue par poussées récurentes, liées généralement à des facteurs externes tels que les chocs, les infections ou les expositions aux UV. Le stress est également un facteur qui influence l'expression du psoriasis.
Les traitements usuels sont adaptés aux troubles de la kératinisation, en général par voie topique, notamment par des crèmes ou pommades kératolytiques, réductrices ou corticoïdes. Ces traitements locaux peuvent être associés à des traitements généraux, notamment des rétinoïdes ou du methotrexate.
Il a été trouvé d'une manière inattendue que l'emploi de la sélégiline et ses dérivés connus par ailleurs pour le traitement de la maladie de Parkinson permettait d'améliorer l'état des patients atteints de psoriasis.
La présente invention concerne donc l'utilisation de la sélégiline et ses dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du psoriasis.
Par sélégiline et ses dérivés, on entend de préférence un composé de formule générale I ,
Ph-CH2-(CH(CH3))n-N(CH3)-CH2-C3CH pour laquelle Ph représente un groupe phényle et n est 1 ou 0, ses sels d'ad¬ dition avec un acide thérapeutiquement acceptable, et le cas échéant ses énantiomères purs ou en mélange. D'une manière préférentielle, la présente invention concerne l'utilisation de la sélégiline, notamment son chlorhydrate.
Le médicament obtenu et présenté sous une forme pharmaceutique appropriée à son administration, pour un traitement général ou local. Pour un traitement général, le médicament obtenu sera de préfé¬ rence sous une forme appropriée à son administration per os, notamment sous forme de comprimés, granulés, gélules ou poudres. Pour un traitement local, le médicament obtenu sera de préférence présenté sous une forme appropriée pour une application topique, notammen sous forme de crème, de pommade, de gel ou d'émulsion.
Selon la formulation, les doses de sélégiline et ses dérivés sont comprises entre 0,5 et 5%, en poids par voie topique.
Les doses de traitement pour des adultes de taille moyenne sont de environ 2 à 10 mg par jour par voie orale.
Le traitement pourra également être effectué en association avec d'autres médicaments usuels comme le piribédil, les analogues de la vitamine D topique et ou les corticostéroïdes topiques.
La prise de ces différents produits peut bien entendu être simultanée séparée ou décalée dans le temps.
La présente invention concerne donc également un nouveau produit comprenant la sélégiline et ses dérivés, tels que définis plus haut, et du piribédil, du calcipotriol et/ou de la mométasone comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour le traitement du psoriasis.
Les résultats expérimentaux d'un traitement du psoriasis reporté ci- dessous montrent sans équivoque l'amélioration obtenue.
PATIENTS ET METHODES
22 patients (18 hommes et 4 femmes), atteints de psoriasis en plaques grave et rebelle à différents traitements, ont reçu la sélégiline après consentement informé écrit. Tous ces patients avaient bénéficié précédem¬ ment de la quasi-totalité des traitements disponibles : topiques, (goudrons, stéroïdes analogues de la vitamine D) et systémiques (PUVA, RE-PUVA, rétinoïdes, méthotrexate, cyclosporine A, salazopyrine). La réponse à ces différents traitements n'avait pas été satisfaisante et l'obtention d'un blanchi¬ ment total n'était pas habituelle ou pour des courtes périodes sous traitement majeur (méthotrexate, cyclosporine A), avec rechute rapide à l'arrêt. les doses de sélégiline étaient de 5 mg - 1 jour sur 2- pendant semaines puis 5 mg/jour pendant plusieurs mois à avaler lors du repas d matin.
Le bilan biologique au début et lors de contrôles entre le 2ème et l 4ème mois du traitement comprenait : une numération formule sanguin glycémie à jeun, sodium, potassium, urée, créatinine, phosphatases alcalines transaminases plasmatiques.
Les résultats ont été appréciés sur la décroissance de la valeur d PASI ("Psoriasis Area and Severity Index").
RESULTATS
1/ TOLERANCE
Le traitement a dû être interrompu chez quatre patients (18%, don deux recevaient aussi du piribédil) au cours des premières semaines. Le symptômes étaient : agitation (3 patients), anxiété (1 patient), insomnie ( patient), nausées et vomissements (1 patient), sécheresse de la muqueus buccale accompagnée d'une mauvaise haleine (1 patient), et précordialgies ( patient).
Dans tous les autres cas traités, la tolérance a été bonne et permis une administration prolongée, en moyenne 6,1 mois, avec un total d 136 mois de traitement. Les examens sanguins n'ont montré aucune anomalie
2/ SORTIES DE L'ETUDE
Deux patients ont décidé après acceptation initiale de ne pa prendre la sélégiline ; un autre a affirmé l'avoir pris pendant quelques semaine mais ne s'est présenté au contrôle que plusieurs semaines plus tard. 3/ EFFET SUR LE PSORIASIS
Cas traités en "monothérapie"
Quatre patients évaluables ont accepté de ne pas recevoir d'autre traitement que l'association sélégiline-piribédil, comme dans l'observation initiale. La valeur initiale du PASI était de 20,4 en moyenne (extrêmes : 15,4 - 25,1), la dernière valeur était en moyenne de 13,4 (extrêmes : 3,2 - 21,7), donc une amélioration moyenne de 357c (extrêmes : 15 - 19%). Le piribédil a été administré seulement au cours des 12 premiers mois du traitement, et son arrêt n'a pas amené de différence dans la réponse.
Les patients ont tous noté une modification du psoriasis et observé que les plaques devenaient moins infiltrées, avec une nette augmentation de la desquamation en début de traitement. Ils ont aussi observé que l'évolution naturelle de leur maladie semblait s'être stabilisée ; ceci explique la remarqua¬ ble adhésion au traitement puisque la prise de sélégiline est très prolongée (durée supérieure à 13.7 mois).
Cas traités en association
Ces observations initiales indiquaient que la sélégiline seule, sans piribédil, était susceptible de stabiliser l'évolutivité du psoriasis, sans amener un blanchiment suffisant de type cyclosporine ou méthotrexate. Une autre stratégie a donc été envisagée, comportant : - Une phase d'attaque avec sélégiline associé à des traitements locaux et si nécessaires systémiques ; cette phase était destinée à obtenir une améliora¬ tion maximum du psoriasis.
Une phase d'entretien, lors de laquelle la sélégiline est poursuivie alors que les autres traitements sont progressivement diminués, voire stoppés. L'évolution et la consommation des autres traitements servent alors de critère d'évaluation.
L'évaluation des effets de la sélégiline dans un tel contexte pourrait paraître aléatoire. Cependant, tous les patients inclus étaient atteints de psoriasis grave, et suivis par la même équipe depuis des années. La réponse de leur maladie aux différents traitements était donc bien connue, ce qui perme tait une évaluation adéquate dans le cadre d'une étude pilote.
Les patients qui ont reçu ce protocole thérapeutiquement o remarquablement répondu. - Dans les dix cas traités par calcipotriol-mométasone-sélégiline, le blanch ment du psoriasis a été obtenu en un temps très court, et la rémission s maintient depuis plusieurs mois sous sélégiline, avec une utilisatio minime de calcipotriol-mométasone hebdomadaire. Ce résultat es considéré par l'équipe soignante et les patients comme tout à fait inhabi tuel. En effet, il s'agit de patients ayant nécessité précédemment de thérapeutiques majeures (méthotrexate, cyclosporine) et dont le psoriasi rechutait dès l'arrêt de celles-ci.
Dans les trois cas restants, le même effet potentialisateur de la sélégiline été observé. II s'agit donc d'une amélioration particulièrement inattendue, puisque aucu des traitements usuels n'avaient apporté à ce jour une solution approprié pour ces différents patients.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation de la sélégiline et ses dérivés pour la préparation d'u médicament destiné au traitement du psoriasis.
2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l sélégiline et ses dérivés, répond à la formule générale I
Ph-CH2-(CH(CH3))n-N(CH3)-CH2-C≡CH
pour laquelle :
Ph représente un groupe phényle, et n est 1 ou 0, ses sels d'addition avec un acide thérapeutiquement acceptable, et le cas échéant ses énantiomères purs ou en mélanges.
3. Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que le médicament est présenté sous une forme appropriée pour une administration per os.
4. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que le médicament est présenté sous la forme de comprimés, de granulés, de gélules ou de poudres.
5. Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que le médicament est présenté sous une forme appropriée pour une administra¬ tion topique.
6. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que le médicament est présenté sous'la forme de crème, de pommade, de gel ou d'émulsion.
7. Produit comprenant la sélégiline et ses dérivés, et du piribédil, des analogues de la vitamine D et/ou des corticostéroïdes topiques comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour le traitement du psoriasis.
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