WO1995007258A1 - Derive de cyclohexanediuree et son procede de production - Google Patents

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WO1995007258A1
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Toshihiro Yamada
Yoichi Nobuhara
Ichinari Takagi
Shiho Furumoto
Kazuhiro Kobayashi
Kiyohito Ikemoto
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Nissin Food Products Co., Ltd.
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    • C07C2603/74—Adamantanes

Definitions

  • the present invention relates to a cyclohexandiurea derivative useful as a therapeutic agent for hyperlipidemia, atherosclerosis and the like having a potent cholesterol-lowering effect.
  • Lipid metabolism abnormalities such as hyperlipidemia and arteriosclerosis are considered to be risk factors closely related to stroke, myocardial infarction and the like.
  • the absorption of cholesterol from the intestinal tract must be esterified, as well as through esterification and the accumulation of cholesterol in the arterial wall and liver.
  • ACAT acyl C-A cholesterol monotransferase
  • Conventional ACAT enzyme inhibitors include amide derivatives (Japanese Patent Application Laid-Open Nos. 63-23848 and 2-278038) and urea derivatives (Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-6455). JP-A-3-294256, JP-A-3-220168) and diurea derivatives (JP-A-203360, JP-A-2-11751). There has been no report on a diurea compound in which a urea group is bonded to a cyclohexane ring having a structure via an alkylene chain.
  • the present inventors have a stronger ACAT enzyme inhibitory activity than the above-mentioned prior art, and will be a therapeutic agent for hyperlipidemia, atherosclerosis, etc.
  • the present inventors have found that the cyclohexanediurea derivative satisfies such a demand, and have reached the present invention.
  • 1 ⁇ 1 and 2 are the same or different, and are linear or branched alkyl groups having at least 3 or more carbon atoms.
  • Cycloanolequinolene group, bridge head Sik lower alkyl group, unfavorable Le group having the full re Le lower alkyl group, young and rather is Ararukiru groups, a and a 2 are the same or different One, the optionally have a substituent phenylpropyl group , A pyridyl group, a quinolyl group, an isoquinolyl group, or an indyl group.) Or a salt thereof.
  • the present invention relates to an ACAT enzyme inhibitor comprising an effective amount of a cyclohexanediurea derivative represented by the above general formula (I) or a salt thereof and a pharmaceutical carrier.
  • the present invention relates to a therapeutic agent for hyperlipidemia, comprising an effective amount of a cyclohexanediurea derivative represented by the above general formula (I) or a salt thereof, and a pharmaceutical carrier.
  • the present invention relates to a therapeutic drug for atherosclerosis, which comprises an effective amount of a cyclohexandiurea derivative represented by the above general formula (I) or a salt thereof and a pharmaceutical carrier.
  • the present invention relates to a method for inhibiting the ACAT enzyme, which comprises administering to a patient an effective amount of the cyclohexanediarea derivative represented by the above general formula (I) or a salt thereof.
  • the present invention relates to a method for treating hyperlipidemia, which comprises administering to a patient an effective amount of a cyclohexanediurea derivative represented by the above general formula (I) or a salt thereof. .
  • the present invention is represented by the above general formula (I).
  • the present invention relates to a method for treating atherosclerosis, which comprises administering to a patient an effective amount of a hexoxanediarea derivative or a salt thereof.
  • the present invention also relates to the use of the cyclohexanediurea derivative represented by the above general formula (I) or a salt thereof for inhibiting ACAT enzyme.
  • the present invention relates to the use of a cyclohexandiurea derivative represented by the above general formula (I) or a salt thereof for the treatment of hyperlipidemia.
  • the present invention relates to the use of a cyclohexandiurea derivative represented by the above general formula (I) or a salt thereof for the treatment of atherosclerosis.
  • the present invention relates to the use of a cyclohexanediurea derivative represented by the above general formula (I) or a salt thereof for the production of an ACAT enzyme inhibitor.
  • the present invention relates to the use of a cyclohexandiurea derivative represented by the above general formula (I) or a salt thereof for the production of a therapeutic agent for hyperlipidemia.
  • the present invention relates to the use of the cyclohexanediurea derivative represented by the above general formula (I) or a salt thereof for the manufacture of a therapeutic agent for atherosclerosis.
  • Cyclohexanediamin derivative (II) is a synthetic intermediate useful for producing the cyclohexanediamine derivative of the general formula 15 (I) or a salt thereof.
  • Compound (I) of the present invention is a compound in which two urea derivatives are bonded to a cyclohexane ring via a methylene chain, Cycles 1 and 2, cis 1 and 2, trans — 1 and 3, cis — 1 and 3, trans — 1 and 4 and cyclos 1 and 4 Hexane diurea derivatives Including.
  • the compound (I) of the present invention preferably has a trans-1,4, cis-1,4 and cis1,3 bond.
  • the cyclohexane ring includes both the isch type and the boat type.
  • a straight-chain or branched alkyl group having 3 or more carbon atoms is, for example, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group.
  • “Cycloalkyl group” includes, for example, cyclopropyl, cyclopentinole, cyclopentyl, cyclohexyl, 2—methynolecyclohexyl, 3 — methyl cyclohexyl group, 4 — methyl cyclohexinole group, 4 — ethynolecyclohexinole group, 4 — propynolecyclohexyl group C 1 -C 4 lower such as ole group, 4-butylcyclohexyl group, cycloheptinol group, cyclooctynole group, cyclononinole group, cyclodecyl group, etc. Examples thereof include a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms which may have an alkyl group.
  • Examples of the “cycloalkyl group having a bridge head” include an adamantyl group and a norbornyl group.
  • the “furyl lower alkyl group” includes a furylmethyl group, a furylethyl group, a furylpropyl group, a flurisopropyl group, a furinolebutyl group, a furinolesobutyl group, Fluorinole sec—Hinol group, Fluorinol tert group, Fluorinol group, Fluorinolentinol group, Fluorinolescent pentinol group, Fluorinol tert-pentic Examples thereof include a nore group and a furneopentyl group.
  • Oxy group, lower alcohol oxy force A lower alkoxycarbonylcarbonyl group, a cyano group, a nitro group, a halogen atom, a lower alkylcarbonyloxy group, a trihalogenometyl group, an acylamino group, and the like.
  • examples of the lower alkyl group having 1 to 5 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isopropyl group and a sec- Examples include a linear or branched alkyl group such as a butynole group, a tert-butyl group, a pentyl group, a tert-pentynole group, a neopentyl group, and the like.
  • Cyclic amino groups such as a dino group, a piperidino group, a monorefolino group, a piperazino group, and a homopyrazino group; a monoaminoalkylamino group and the same or a lower alkylamino group;
  • Examples of the di-lower alkylamino group which may be different include an amino group substituted with one or two of the above-mentioned lower alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms.
  • Lower alkoxy groups include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, tert- Alkoxy groups having 1 to 5 carbon atoms, such as a hydroxyl group, a pentoxyl group, a sec-pentoxy group, a tert-pentoxy group, and the like.
  • the methoxycarbonyl group includes methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, Isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, sec-pentoxycarbonyl, sec-pentoxycarbonyl Examples thereof include an alkoxycarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as an aryl group and a tert-pentoxycarbonyl group.
  • the lower alkoxycarbonyl groups include methoxycarbonyloxy group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, and butoxy group.
  • a C 2-6 alkoxycarbonylcarbonyl group such as a shicanoreboninoreoxy group, a tert-pentoxycanolepone;
  • the nitrogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • Examples of the lower alkylcarbonyl group include a methylcarbonyl group, an ethylcarbonyl group, a propylcacarbonyl group, an isopropyl group, a boninoleoxy group, and a butinolecanolevoninoleoxy group.
  • Examples of the trihalogenometyl group include a triphenylenomethyl group and a trichloromethyl group.
  • acylamino group examples include an acetylamino group, a propionylamino group, an isopropionylamino group, a butyrinolemino group, an isobutylylamino group, and a norrelyl group.
  • examples thereof include an acylamino group having 2 to 5 carbon atoms, such as a mino group, an isovalerinorea mino group, and a pivaloinorea mino group.
  • a phenyl group, a pyridyl group, a quinolyl group, an isoquinolyl group or an indyl group represented by A has one or more of the above-mentioned substitution groups. It may be replaced. Examples of such phenyl groups are 3 -dimethylaminophenol, 4 -dimethylaminophenyl, and 4 -ethylamino. Minophenyl group, 4—ethylenoleminophenyl group, 4-piperidinophenyl group and the like can be mentioned.
  • phenyl group (2-6 position) The lysyl group (positions 2 to 6), the quinolinole group (positions 2 to 8), the isoquinoline group (positions 1, 3 to 8) and the indole group (positions 2 to 7) It may be bonded to the amino group of urea at any position.
  • the mode of attachment to the cyclohexane ring is trans-1,4 cis—1,4 or cis—1,3;
  • R 1 or R 2 is a cycloalkyl group or a branched alkyl group
  • R 1 and R 2 represent the same group, and and A 2 represent the same group.
  • R 1 and R 2 may be the same or different and each may be a cyclopentinole group, a cyclohexynole group, a cycloheptyl group or a 4-methylsilyl group.
  • a i and A 2 are the same or different, and are the same or different, 4 — dimethylinomine phenol group, 4 — dimethyl aminophenol Nore group, 4—pyrrolidinophenyl group 4-Piperidinophenyl group or 4—Monolefolinophenyl group That V Any one selected from the group consisting of the following (1) to (10), and one type of hexopenediadiarea derivative or salt thereof
  • the compound represented by the general formula (I) can form a salt, and the present invention also includes an acid addition salt of the compound (I).
  • Acids for such salt formation include hydrochloric acid-hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, citric acid, conoic acid, oxalic acid, fumarole Mineral acids and organic acids such as acids, maleic acid, linoleic acid, tartaric acid, methansulfonate, ethanesulfonate, and -toluenesulfonate.
  • the salt formation with these acids can be performed according to a conventional method.
  • the compound of the present invention can be produced by various methods, and is not particularly limited. For example, it can be produced according to the following ⁇ Reaction Scheme A>.
  • the cyclohexanedicarbonic acid represented by the general formula (1) (1,2-; 1,3-; and 1,4-isomers may be used, and And the primary amine derivative represented by RiNHs are reacted in the presence of a condensing agent to convert the monoamide (2). obtain. Next, this monoamide (2) is further reacted with a primary amine derivative represented by R 2 NH 2 in the presence of a condensing agent, whereby the general formula (4) ).
  • Reacting the click b to hexa down dicarboxylic phosphate and R iN H s is to click into Russia against the hexa down dicarboxylic phosphate 1 Monore, R 1 NH 2 to 0.9-1.1 moles, condensing agent 1.0-1.1
  • the reaction is carried out for about 1 to 5 hours in a solvent under cooling to room temperature.
  • the reaction solvent include benzene, toluene, tetranodrofuran (THF), dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), and a condensing agent.
  • Examples include N, N'—Dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1—Ethyl—3— (3—Dimethylinorea Minopropyl) Carposimid Hydrochloride (WSCD / HC) 1) and carbonyldiimidazole.
  • the reaction includes trietinoreamin, 1-hydroxybenzzotriazole (HOBt), N-hydroxyl
  • a reaction accelerator such as succinimide.
  • the raw material dicarboxylic acid, the target monoamide (2) and the diamide coexist, and the resulting mixture is recrystallized, and the column chromatography is performed.
  • the desired monoamide (2) can be obtained by purification and separation by ordinary separation means such as solvent extraction.
  • the resulting monoamide (2) is reacted with R 2 NH 2 in the presence of a condensing agent under the same conditions as described above to give diamide (4).
  • the diamide (4) in which R 1 and R 2 represent the same group can react cyclohexane dicarbonic acid with an excess (2 equivalents or more) of RiNHs and condensation ⁇ . Thus, it can be obtained in the same manner as described above.
  • the diamide (4a) in which R 1 and R 2 represent the same group is obtained by cooling -cyclohexane dicarboxylic acid (1) under cooling to room temperature, in the absence of a solvent or in benzene.
  • Solvents such as thionyl chloride, oxalinolechloride, etc., using solvents that are inert to the reaction of benzene, toluene, hexane-dichloromethane, and cross-linked form.
  • the compound is converted to the acid chloride derivative represented by the general formula (3) by reacting with a chlorinating agent, and then cooled to a temperature of from benzene to toluene under ice-cooling to room temperature.
  • an inorganic base such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate or the like
  • the reaction can be carried out with or without the addition of an organic base such as ethylamine or pyridin to convert to cyclohexanediamid represented by the general formula (4a).
  • the amine derivative represented by R 1 NH 2 is usually used in an amount of 2 to mol per mol of dicarbonic acid.
  • the second step is a reduction reaction of the carbonyl group of the diamide derivative represented by the general formula (4).
  • the step is carried out in a solvent in the presence of a reducing agent in a diamine represented by the general formula (4).
  • the reductant (II) can be obtained by reacting the hydride derivative.
  • the reaction is carried out for about 2 to 24 hours at room temperature to about 100 ° C., using an equal amount or an excess amount of a reducing agent per 1 mol of diamide (4).
  • Examples of the solvent for the reduction reaction include solvents inert to the reaction such as benzene, toluene, dioxane, THF, and ether. Among them, THF is preferable.
  • Examples of the reducing agent include lithium hydrogen hydride (LAH), hydrogenated diisobutylanoleminium, and dihydromonobis (2-methoxhetoxy) annale diamino acid. Trium, diborane, borantetrahydrofuran complex, borane dimethyl sulfide complex and the like are used. _
  • Compound (I) obtained according to the present invention can be produced by various methods. The typical method is shown below.
  • the amide derivative represented by the general formula (II) is reacted with the isocarbonate (6a) represented by A or NC0 in a solvent at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent for 3 to 72 hours.
  • the Get the Knowrea (7) Next, the target compound (I) can be obtained by reacting the monourea (7) with the isocyanate (6b).
  • 'Reaction solvents include pyridine, benzene, tonolene, dioxane, THF, athenole, dichloromethane, chlorofonolem, n-hexane, and acetonitrile. Trills and DMF are examples. 1 mole of diamine of the general formula (11) is
  • (6a) is used in an amount of 0.9 to 1.1 equivalents.
  • monourea (7) can be obtained by purification and separation using ordinary purification means such as solvent extraction, recrystallization, and column chromatography. it can.
  • the diurea of the general formula (I) can be obtained by reacting monourea (7) with an isocyanate (6b) under the same conditions as described above.
  • a 1 A. di ⁇ Rare formula (la), represented by 2
  • a Mi emissions derivative (11) 1 mol of a pair Shi usually 2 mole to an excess amount of Lee Seo Shiane over preparative (6a) It is obtained by using.
  • Monourea (7) can be obtained by reacting 1.0 to 1.1 moles of halogenated compound (8a) in a solvent under ice cooling to about room temperature for 1 to 6 hours.
  • the reaction solvent include solvents which are inert to the reaction, such as benzene, tosoleene, dioxane, THF, ether, dichloromethane, and chloroform.
  • a base such as triethylamine, pyridin, dimethylaminopyridin and the like can be added. These bases are added in an amount of about 1.0 to 1.5 mol.
  • Y represents a lower alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or a phenyl group, and RRA! And A 2 are the same as defined above.
  • an inert solvent such as benzene, toluene, dioxane, ether, THF, DMF, acetonitril, chloroform, dichloromethane, or the like can be used. Used.
  • the starting carbamic acid ester (9a) used in the above reaction can be obtained according to the following reaction:
  • Carbonated halides (10) such as isobutyl carbonate, methyl carbonate, phenyl carbonate and A, NH 2 or A 2 NH
  • a carboxylic acid ester (9a) or (9b) By reacting 2 in a solvent in the presence or absence of a base, a carboxylic acid ester (9a) or (9b) can be obtained.
  • an inert solvent such as benzene, toluene, dioxane, ether, THF, chlorophonorem, or dichloromethane is used.
  • Bases include potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, triethylamine, N, N — Examples include dimethylalanine.
  • the reaction temperature is from cooling to room temperature, and the reaction time is about 1 to 5 hours
  • reaction solvent an inert solvent such as benzene, toluene, dioxane, ether, THF, chlorophonorem, or dichloromethane is used.
  • the reaction between the diamine derivative of the general formula (II) and the halogenated carbonate (10) is carried out in the form of lithium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, hydroxylamine. It is advantageously carried out in the presence of a base such as potassium, sodium hydroxide, triethylamine, N, N-dimethylaniline.
  • benzotriethyltriethylammonium chloride, bromobenzyltriethylammonium chloride, tetrachloride-n-butylammonium, and bromide It is also effective to use a phase transfer catalyst such as tri-n-butylammonium and hydrogen sulfate tetra-n-butylammonium.
  • a phase transfer catalyst such as tri-n-butylammonium and hydrogen sulfate tetra-n-butylammonium.
  • Isolation and purification are achieved by applying ordinary chemical procedures. For example, extraction, recrystallization, various chromatographies and the like can be mentioned.
  • a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, a flavoring agent, etc. are added to the compound of the present invention, if necessary, and then a conventional method is used. It can manufacture tablets, coated tablets, granules, powders, capsules, etc.
  • additives may be those commonly used in the art, such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, and the like.
  • binding agents include water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, phenolic cellulose, Carboxy propyl lanceolose, hydroxypropyl pill start, methinoresole lacquer, etinoresolenorose, shellac, canoleate phosphate, polyvinylpyrrolidone Disintegrants such as dried starch, sodium alginate, cadmium powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, sodium laurino sulfate Trium, monostearic monoglyceride, lactose, etc. are used as lubricants. Purified talc, stearate, borax, polyethylene glycol, etc. Colours such as sucrose, orange peel, and ken Examples thereof include acid and tartaric acid.
  • a flavoring agent When preparing an oral liquid preparation, a flavoring agent, a buffering agent, a stabilizing agent, a flavoring agent, and the like are added to the compound of the present invention, and an oral solution, a syrup, and an elixir according to a conventional method. Throats can be manufactured.
  • the flavoring agent may be any of those mentioned above, and the buffer may be sodium citrate or the like. Urab, arabia rubber, and gelatin.
  • a pH adjusting agent, a buffer, a stabilizing agent, an isotonic agent, a local anesthetic, etc. are added to the compound of the present invention.
  • subcutaneous, intramuscular and intravenous injections can be manufactured and manufactured in a conventional manner.
  • examples of the pH adjusting agent and the buffering agent include sodium citrate, sodium acetate, and sodium phosphate.
  • examples of the stabilizer include sodium pyrosulfate, EDTA, thioglycolic acid, and thiolactic acid.
  • Local anesthetics include brokine hydrochloride and lidocaine hydrochloride.
  • the compound of the present invention may be formulated with a pharmaceutical carrier known in the art, for example, polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, or a fatty acid trig.
  • a pharmaceutical carrier known in the art, for example, polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, or a fatty acid trig.
  • Reserides and the like can be manufactured by a conventional method after adding a surfactant such as Tween (registered trademark) as necessary.
  • bases When preparing an ointment, bases, stabilizers, wetting agents, preservatives, etc., which are usually used for the compound of the present invention, are added as necessary, and mixed and formulated according to ordinary methods. Is done.
  • the bases are liquid paraffin, white petrolatum, sardine mulberry, occinore dodecinoleanol, no. Raffin and the like.
  • preservatives include methyl parabenzoate, ethyl ethyl parabenzoate, propyl parabenzoate and the like.
  • the soft Coatings, creams, gels, pastes, etc. may be applied in a conventional manner.
  • the support may be a film or foam such as woven fabric, nonwoven fabric, soft vinyl chloride, polyethylene, or polyurethan made of cotton, soft cloth, or synthetic fiber. Sheets are appropriate.
  • examples of the “pharmaceutical carrier” to be combined with the compound of the general formula (I) include various additives in the above-mentioned formulation.
  • the amount of the compound of the present invention to be incorporated into each of the above-mentioned dosage unit forms depends on the symptom of the patient to whom it is to be administered or on the power which is not constant depending on the dosage form and the like. It is preferable that the dosage unit is about 0.1 to 200 mg for an oral preparation and about 0.1 to 200 mg for an injection.
  • the daily dose of the drug having the above dosage form may vary depending on the patient's symptoms, such as weight, age, and gender. The dose should be about 0.1 to 200 mg per dose, and it is preferable to administer it once or in 2 to 4 divided doses.
  • the present invention will be described in more detail with reference to experimental examples and examples.
  • the present invention is not limited to these examples.
  • the Examples show the synthesis of the compound of the present invention, and the Synthesis Examples show the synthesis of raw materials and intermediates in the process of synthesizing the compound of the present invention.
  • NMR represents a hydrogen nuclear magnetic resonance spectrum
  • mp represents a melting point
  • MS represents a mass analysis value
  • IR represents an infrared absorption spectrum.
  • a diamide derivative was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1 above.
  • Table 1 shows the positions of the substituents of the diamide derivatives obtained in Synthesis Examples 1 to 83 and the measured data. 1 Table
  • a diamine derivative was obtained in the same manner as in Production Example 1 above.
  • Table 2 shows the positions of the substituents of the diamine derivatives obtained in Production Examples 1 to 83 and the measured data.
  • Transformation 1 1 4 1 bis [[3-(4 1 dimethinolea minophenol 2 1) 1 neopentyl lade] methyl] Thick mouth Hexane
  • NM (DMS0-d 6) ⁇ : 8. 34 (2H, s, NH x 2), 7. 56 (8 H, s, A r - H), 4. 17 (2H, m, NCH x 2). 3.10C4H, d, J 7.0Hz, NCH 2 x 2), 3.06 (12H, s, N (CH 3 ) 2 x 2), 1.5-1.8 (22H, m), 0.8-1.0 (4H, m)
  • Cis 1, 4 screw [[3 — (4 — dimethylaminophenyl) 1 1 — ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ rei] methinole]
  • the title compound was synthesized according to the method of Example 1.
  • Cis 1, 4 screw [[1 [[2 ((1 hex hexenyl) ethyl] 1 3 — (4 ⁇ 4 ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ) ure [Id] methyl] cyclohexan
  • Cis 1, 3 screw [[3 — (4 — dimethinorea minopheninole) 1 1 ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ]] cyclohexane
  • Cis-1,3 bis [[3— (4—dimethylaminophenyl) 1-11, normanor nonyllide] methyl] cyclohexane
  • Cis-1,3 bis [[3— (4-methylmethinorea minophenyl) 1-1—neopentyl laid] methyl]
  • Cis 1, 3 screw [[1 ⁇ cyclohexyl olefine 3 — 1-3-(4 ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ) ureido] methyl] B Hexan

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Description

明 細 書
シク 口へキサンジゥ レア誘導体及びその製法
技 術 分 野
本発明は、 強力なコ レステロール低下作用を有する 高脂血症、 ァテローム性動脈硬化症等の治療薬と して 有用な シク 口へキサンジゥ レア誘導体に関する もので め 0
旦¾
北
冃
高脂血症や動脈硬化症等における脂質代謝異常は、 脳卒中、 心筋梗塞などと密接に関係術する危険因子と考 え られている。 近年、 コ レステロールの腸管からの吸 収にはエステル化を経ている こ とや、 動脈壁及び肝臓 中の コ レ ス テ ロ 一ノレの蓄積において も、 エス テル化 さ れる こ とが必要である こ と等が判ってきた。 このエス テル化を担っている酵素がァ シル C 0 A コ レステロ一 ノレア シノレ 卜 ラ ン ス フ ェ ラ ーゼ ( Acyl-CoA Cholesterol acyltransf erase, ACATと略する） である こ と も明 ら かにな つてきた。 従って、 この ACAT酵素の活性を阻害 する化合物は、 コ レ ス テ ロ ールのエス テル化を阻害す るため、 腸管からのコ レステロールの吸収を阻害する こ とや動脈壁でのコ レステロ ールの蓄積を阻害する こ とが期待され、 高脂血症ゃァテロ ー ム性動脈硬化症の 治療薬と して有望視されている。 従来の' ACAT酵素阻害 剤と しては、 化学構造上から、 ア ミ ド誘導体 （特開昭 63 - 23848号公報、 特開平 2 - 278038号公報） 、 ウ レァ誘 導体 （特開平 2 - 6455号公報、 特開平 3 - 294256号公報、 特開平 3 - 220168号公報） 及びジゥ レア誘導体 （特開平 卜 203360号公報、 特開平 2 - 1 17651号公報） に分け られ るが、 本発明の化学構造である シク ロへキサン環上に アルキ レ ン鎖を介してゥ レア基が結合したジゥ レア化 合物に関する報告は皆無である。
そ こで、 本発明者らは、 以上のよ う な先行技術よ り も強力な A C A T酵素阻害活性を有し、 高脂血症、 ァ テローム性動脈硬化症等の治療薬とな り う る化合物を、 シク ロへキサン環上の 1， 2、 1 , 3、 あるいは 1 , 4 位置及 びそれぞれのシ ス、 ト ラ ンス異性体のジゥ レア化合物 を探索した結果、 特定の位置、 異性体の シク ロへキサ ンジゥ レア誘導体がかかる要求を満足させる ものであ る こ とを見出 し、 本発明に到達する に至った。
発 明 の 開 示
即ち、 本発明は、 一般式 （ I ) R1
Figure imgf000005_0001
(1)
(式中、 1^ 1ぉょび尺 2は、 同一または異なって、 少な く と も炭素数 3 個以上の直鎖又は分枝状のアルキル基. シク ロアノレキノレ基、 ブ リ ッ ジへ ッ ドを有する シク ロア ルキル基、 フ リ ル基、 フ リ ル低級アルキル基、 若 し く はァラルキル基、 A および A 2は、 同一または異な つ て、 置換基を有 していて もよいフ エニル基、 ピ リ ジル 基、 キノ リ ル基、 イ ソキノ リ ル基、 若し く はイ ン ド リ ル基を示す。 ） で表される シク ロへキサ ンジゥ レア誘 導体又はその塩に関する。
ま た、 本発明は、 下記一般式 （ II)
R1
Figure imgf000005_0002
CH NH
(10 (式中、 1ぉょび 1^ 2は、 前記に同 じ。 ）
で表される シク ロへキサンジア ミ ン誘導体又はその塩 に関する。
さ らに本発明は、 上記一般式 （ I ) で表される シク 口へキサンジゥ レア誘導体又はその塩の有効量と薬学 的担体とを含有する A C A T酵素阻害剤に関する。
さ らにまた、 本発明は、 上記一般式 （ I ) で表され る シク 口へキサンジゥ レア誘導体又はその塩の有効量 と薬学的担体とを含有する高脂血症治療薬に関する。
さ らにまた、 本発明は、 上記一般式 （ I ) で表され る シク 口へキサンジゥ レア誘導体又はその塩の有効量 と薬学的担体とを含有するァテローム性動脈硬化症治 療薬に関する。
さ らにまた、 本発明は、 上記一般式 （ I ) で表され る シク ロへキサ ン ジゥ レア誘導体又はその塩の有効量 を患者に投与する こ とからなる A C A T酵素の阻害方 法に関する。
さ らにまた、 本発明は、 上記一般式 （ I ) で表され る シク 口へキサン ジゥ レア誘導体又はその塩の有効量 を患者に投与する こ とからなる高脂血症の治療方法に 関する。
さ らにまた、 本発明は、 上記一般式 （ I ) で表され る シク 口へキサ ンジゥ レア誘導体又はその塩の有効量 を患者に投与する こ とからなるァテローム性動脈硬化 症の治療方法に関する。 ， さ らにまた、 本発明は、 上記一般式 （ I ) で表され る シク ロへキサンジゥ レア誘導体又はその塩の A C A T酵素阻害への使用に関する。
さ らにまた、 本発明は、 上記一般式 （ I ) で表され る シク 口へキサ ンジゥ レア誘導体又はその塩の高脂血 症治療への使用に関する。
さ らにまた、 本発明は、 上記一般式 （ I ) で表され る シク 口へキサンジゥ レア誘導体又はその塩のァテロ ーム性動脈硬化症治療への使用に関する。
さ らにまた、 本発明は、 上記一般式 （ I ) で表され る シク ロへキサンジゥ レア誘導体又はその塩の A C A T酵素阻害剤の製造への使用に関する。
さ らにまた、 本発明は、 上記一般式 （ I ) で表され る シク 口へキサ ンジゥ レア誘導体又はその塩の高脂血 症治療剤の製造への使用に関する。
さ らにまた、 本発明は、 上記一般式 （ I ) で表され る シク ロへキサ ンジゥ レア誘導体又はその塩のァテロ —ム性動脈硬化症治療剤の製造への使用に関する。
さ らにまた本発明は、 下記のく A法〉〜 < D法〉の いずれかに従う一般式 （ I )
RJ
Figure imgf000008_0001
CH2 N― C-NHA2
0
(I)
(式中、 R R 2、 A および A 2は前記に同 じ） で表 される シク 口へキサンジゥ レア誘導体の製造法に関す る 0 '
< A法〉
R」 RJ
Figure imgf000008_0002
R」
Figure imgf000008_0003
(式中、 R R A および A 2は前記に同 じ。 ） < B法 >
Figure imgf000009_0001
CH2 NH
(ID
Figure imgf000009_0002
(式中、 R R 2、 A および A 2は前記に同 じ。 ）
く C法 >
Figure imgf000010_0001
YO-C-NHA R1 0
Figure imgf000010_0002
CH N― C-NHA,
( I ) 0
(式中、 R R 2、 A iおよび A 2は前記に同 じ。 ）
く D法〉
R R
Figure imgf000011_0001
(式中、 R R A iおよ び A 2は前記に同 じ。 ）
o = シ ク ロ へキサ ン ジア ミ ン誘導体 （ II) は、 一般式 15 ( I ) の シ ク ロ へキサ ン ジゥ レア誘導体又はその塩を 製造する の に有用な合成中間体であ る。
以下、 本発明を詳細に説明する。 本発明の化合物 ( I ) は、 2個の ウ レァ誘導体がメ チ レ ン鎖を介 して シ ク ロ へキサ ン環に結合 して いる も ので、 結合の態様 20 に よ り、 ト ラ ン ス 一 1 , 2、 シ ス 一 1 , 2、 ト ラ ン ス — 1， 3、 シ ス — 1 , 3、 ト ラ ン ス — 1, 4、 及びシ ス — 1 , 4 の シ ク ロ へキサ ン ジゥ レア誘導体をすベて 含む。 本発明の化合物 （ I ) は、 好ま し く は ト ラ ンス 一 1， 4、 シス — 1 , 4 及びシス 一 1 , 3 結合を有す る。 ま た、 シ ク ロへキサ ン環は、 イ ス型およびボー ト 型の両方を含む。
さ ら に、 一般式 （ I ) の定義において、 「炭素数 3 個以上の直鎖又は分枝状のアルキル基」 は、 例えば、 プロ ピル基、 イ ソ プロ ピル基、 ブチル基、 ィ ソ ブチル 基、 sec-フ、'チノレ基、 tert-フ"チノレ基、 ペ ンチル基、 イ ソ ペ ンチル基、 tert-ペ ンチル基、 ネオペ ンチル基、 へキ シル基、 1 , 3 — ジメ チノレブチノレ基、 3， 3 — ジメ チ ルブチル基、 ヘプチル基、 1 - メ チルヘプチル基、 1 — メ チルへキ シル基、 2 — メ チノレ へキ シノレ基、 1 ー ェ チノレペ ンチル基、 1 , 1 — ジメ チノレペ ンチノレ基、 1 , 2 — ジメ チルペ ンチル基、 ォ ク チル基、 1， 5 — ジメ チルへキ シル基、 tert-ォ ク チノレ基、 ノ ニル基、 デシル 基等の炭素数 3 〜 1 0 の直鎮又は分枝状のアルキル基 を挙げる こ とができ る。
「 シ ク ロ アルキル基」 は、 例えば、 シ ク ロ プロ ピル 基、 シ ク ロ プチノレ基、 シ ク ロ ペ ンチル基、 シ ク ロ へキ シル基、 2 — メ チノレシ ク ロ へキ シル基、 3 — メ チルシ ク ロ へキ シル基、 4 — メ チル シ ク ロへキ シノレ基、 4 — ェチノレシ ク ロ へキ シノレ基、 4 — プロ ピノレ シ ク ロ へキ シ ノレ基、 4 ー ブチルシ ク ロへキ シル基、 シ ク ロ へプチノレ 基、 シ ク ロォ ク チノレ基、 シ ク ロ ノ 二ノレ基、 シ ク ロ デシ ル基等の炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基を有 していて も よ い炭素数 3 〜 1 0 の シ ク ロ アルキル基を挙げる こ とができ る。
「ブ リ ッ ジへ ッ ドを有する シ ク ロ アルキル基」 は、 例えば、 ァダマ ンチル基、 ノ ルボル二ル基等を挙げる こ とができ る。
「フ リ ル基」 と しては、 2 — フ リ ル基およ び 3 — フ リ ル基が挙げ られる。
「 フ リ ル低級アルキル基」 と して は、 フ リ ルメ チル 基、 フ リ ルェチル基、 フ リ ルプロ ピル基、 フ リ ルィ ソ プロ ピル基、 フ リ ノレブチル基、 フ リ ノレィ ソ ブチル基、 フ リ ノレ s e c—フ、'チ ノレ基、 フ リ ノレ t e r t フ、'チ ノレ基、 フ リ ノレぺ ン チ ノレ基、 フ リ ノレイ ソ ペ ン チ ノレ基、 フ リ ノレ t e r t -ペ ン チ ノレ基、 フ リ ルネオペ ンチル基が挙げ られる。
「置換基を有 していて も よ いフ エ ニル基、 ピ リ ジル 基、 イ ソ キノ リ ル基、 キノ リ ル基、 若 し く はイ ン ド リ ル基」 の置換基 と して は、 炭素数 1 〜 5 の低級アルキ ル基、 環状ア ミ ノ 基、 モ ノ 低級アルキルア ミ ノ 基、 同 一ま たは異な っ ていて も よ い ジ低級アルキルア ミ ノ 基、 水酸基、 低級アルコ キ シ基、 低級アルコ キ シ力 ルボ二 ル基、 低級アルコキ シカルボニルォキ シ基、 シァ ノ 基、 ニ ト ロ基、 ハ ロ ゲ ン原子、 低級アルキルカルボニルォ キ シ基、 ト リ ハ ロ ゲノ メ チル基、 ァ シルァ ミ ノ 基な ど が挙げ られる。
上記置換基の う ち、 炭素数 1 〜 5 の低級アルキル基 と しては、 例えば、 メ チル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 イ ソ プロ ピル基、 ブチル基、 イ ソ ブチル基、 sec -ブチ ノレ基、 tert-ブチル基、 ペ ンチル基、 tert-ペ ンチノレ基、 ネオペ ンチル基等の直鎖状又は分枝状のアルキル基が 挙げ られ、 環状ア ミ ノ 基と しては、 ピロ リ ジノ 基、 ピ ペ リ ジノ 基、 モノレホ リ ノ 基、 ピペラ ジノ 基、 ホモ ピぺ ラ ジ ノ 基等の環状ア ミ ノ 基が挙げられ、 モ ノ 低級アル キルア ミ ノ 基お よび同一ま たは異な っ ていて も よ い ジ 低級アルキルア ミ ノ 基と して は、 上記の炭素数 1 〜 5 の低級アルキル基の 1 乃至 2 個で置換さ れたァ ミ ノ 基 が挙げ られる。 低級アルコ キ シ基と して は、 メ ト キ シ 基、 エ ト キ シ基、 プロ ポキ シ基、 イ ソ プロ ポキ シ基、 ブ ト キ シ基、 sec-ブ ト キ シ基、 tert-フ" ト キ シ基、 ペ ン 卜 キ シ基、 sec -ぺ ン 卜 キ シ基、 tert -ぺ ン 卜 キ シ基な ど の炭素数 1 〜 5 のアルコ キ シ基が挙げ られる。 低級ァ ルコ キ シカ ルボニル基と して は、 メ ト キ シカ ルボニル 基、 エ ト キ シカ ルボニル基、 プロ ポキ シ力 ルボ二ル基、 イ ソ プロ ポキ シ力ルボ二ル基、 ブ ト キ シカ ルボニル基、 s e c -ブ ト キ シカ ノレボニル基、 t e r t -ブ ト キ シカ ルボニル 基、 ペ ン ト キ シカノレボニノレ基、 sec-ぺ ン ト キ シカノレポ ニル基、 tert-ペ ン ト キ シカ ルボニル基な どの炭素数 2 〜 6 のアルコキ シカルボニル基が挙げ られる。 低級ァ ノレコ キ シカルボニルォキ シ基と しては、 メ ト キ シカ ノレ ボニルォキ シ基、 エ ト キ シカルボニルォキ シ基、 プロ ポキ シカルボニルォキ シ基、 イ ソ プロ .ポキ シ力ルボ二 ルォキ シ基、 ブ ト キ シカノレポニノレオキ シ基、 sec-ブ 卜 キ シカノレボニルォキ シ基、 t er t -ブ ト キ シカ ルボニルォ キ ン基、 ペ ン 卜 キ シカノレボニノレオキ シ基、 sec-ぺ ン 卜 キ シカノレボニノレオキ シ基、 t er t -ペ ン ト キ シカノレポ二；レ ォキ シ基な どの炭素数 2 〜 6 のアルコ キ シカ ルボニル ォキ シ基が挙げ られる。 ノヽ ロ ゲ ン原子と しては、 フ ッ 素原子、 塩素原子、 臭素原子およ びヨ ウ素原子が挙げ られる。 低級アルキルカルボニルォキ シ基と して は、 メ チルカルボニルォキ シ基、 ェチルカ ルボニルォキ シ 基、 プロ ピルカ ルボ二ルォキ シ基、 イ ソ プロ ピル力 ル ボニノレオキ シ基、 ブチノレカノレボニノレオキ シ基、 sec-ブ チルカ ルボニルォキ シ基、 tert-ブチルカルボ二ルォキ シ基、 ペ ンチノレカ ノレボニノレオキ シ基、 sec-ペ ンチルカ ノレボニルォキ シ基、 tert-ぺ ンチルカ ルボニルォキ シ基 な どの炭素数 2 〜 6 のアルキルカルボニルォキ シ基が 挙げ られる。 ト リ ハ ロ ゲノ メ チル基と しては、 ト リ フ ノレオ ロ メ チル基、 ト リ ク ロ ルメ チル基が挙げ られる。 ァ シルァ ミ ノ 基と しては、 ァセチルァ ミ ノ 基、 プロ ピ ォニルァ ミ ノ 基、 イ ソ プロ ピオニルァ ミ ノ 基、 ブチ リ ノレア ミ ノ 基、 イ ソ プチ リ ルア ミ ノ 基、 ノ レ リ ルァ ミ ノ 基、 ィ ソ バ レ リ ノレア ミ ノ 基、 ピバ ロ イ ノレア ミ ノ 基な ど の炭素数 2 〜 5 のァ シルア ミ ノ 基が挙げ られる。
A で表される フ ヱ ニル基、 ピ リ ジル基、 キノ リ ル基、 イ ソ キノ リ ル基若 し く はイ ン ド リ ル基には、 上記の置 換基が 1 個乃至複数個置換さ れて も よ い。 こ の よ う な フ エ ニル基の例 と し て は、 3 — ジ メ チ ノレア ミ ノ フ エ 二 ノレ基、 4 — ジ メ チ ノレア ミ ノ フ エ ニル基、 4 — ェ チ ノレメ チ ルァ ミ ノ フ エ ニル基、 4 — ジェ チ ノレア ミ ノ フ エ ニ ル 基、 4 ー ピペ リ ジノ フ ヱ二ル基等を挙げる こ とができ なお、 フ ヱニル基 （ 2 〜 6 位） 、 ピ リ ジル基 （ 2 〜 ' 6 位） 、 キノ リ ノレ基 （ 2 〜 8 位） 、 イ ソ キノ リ ノレ基 ( 1 , 3 〜 8 位） およびイ ン ド リ ル基 （ 2 〜 7 位） は、 いずれの位置でゥ レアのア ミ ノ 基に結合 していて も よ い。
一般式 （ I ) の化合物の う ち、 好ま しい もの と して、 以下の ものが挙げ られる。
I 一般式 （ I ) の化合物において、
シ ク ロへキサ ン環への結合態様が、 ト ラ ンス 一 1， 4 シス — 1， 4 ま たは シス — 1 , 3 であ り ；
R 1ま たは R 2が、 シ ク ロ アルキル基ま たは分枝状のァ ルキル基であ り ； 及び
A 丄ま たは A 2が、 4 ー ジメ チルア ミ ノ フ ヱニル基、 4 — ピロ リ ジノ フ ヱニル基、 4 ー ピペ リ ジノ フ ヱ ニル基 であ る シ ク 口へキサ ン ジゥ レア誘導体又はその塩。 Π 一般式 （ I ) において、 R 1およ び R 2が同一の基 を示 し、 かつ と A 2が同一の基を示す シ ク ロ へキサ ン ジゥ レア誘導体又はその塩。
m 一般式 （ I ) において、 R 1およ び R 2が、 同一又 は異な っ て、 シ ク ロ ペ ンチノレ基、 シ ク ロ へキ シノレ基、 シ ク ロ へプチル基又は 4 — メ チルシ ク ロ へキ シル基で あ る シ ク 口へキサ ン ジゥ レア誘導体又はその塩。
IV 一般式 （ I ) において、 A iおよ び A 2力、'、 同一又 は異な っ て、 4 — ジメ チノレア ミ ノ フ エ 二ノレ基、 4 — ジ ェ チ ノレ ア ミ ノ フ エ 二 ノレ基、 4 — ピ ロ リ ジ ノ フ エ 二 ノレ基 4 ー ピペ リ ジノ フ エ ニル基ま たは 4 — モ ノレホ リ ノ フ エ ニル基であ る シ ク 口 へキサ ン ジゥ レア誘導体又はその V 下記の（1：)〜（10)か らな る群か ら選ばれる いずれ力、 1 種であ る シ ク 口へキサ ン ジ ゥ レア誘導体又はその塩
(1) ランス一 1, 4一ヒ、、ス [[1ーシクロへ。ンチルー 3—（4一シ、、メチルァミノフエニル） ゥレイに メチル]シクロへキサン又はその塩 ；
(2) ランス一 1 , 4一ヒ、、ス [[ 1ーシクロへキジルー 3— ( 4—シ、、メチルアミ/フエニル）ゥ レイド ] チル]シクロへキサン又はその塩 ；
(3) ランス一 1， 4一ヒ、、ス [[1ーシクロへキシルー 3—（4一シ、、ェチルァミノフエニル）ゥ レイド ] チル]シク πへキサン又はそ の塩 ；
(4) ランス一 1 , 4一ヒ、、ス [[ 1—シクロへキシルー 3—（ 4ーヒ。口リシ、、ノフエ二ル）ウレ ィ ] メチル]シクロへキサン又はそ の塩 ；
(5) ランス一 1， 4一ヒ、、ス [[1ーシクロへキシル—3—（4—ヒ。へ。リシ、、ノフエニル）ゥ レイに ] チル]シクロへキサン又はその塩 ；
(6) ランス - 1, 4- ス [[3- (4- 'バメチルアミ ェニル）- 1 -（4-メチルシク 口へキシル ウレイド ]メチル]シク Dへキサン又はそ の塩 ；
(7) ランス一 1 , 4一ヒ、、ス [[ 1ーシクロへフ。チルー 3—（ 4一シ、'メチルァミノフエニル） ウレイト、、 メチル]シク Dへキサン又はそ の塩 ；
(8) ランス— 1 , 4一ヒ、、ス [[ 1ーシクロへフ。チル _ 3—（ 4一シ、、ェチルァミノフエニル） ゥレイに メチル]シクロへキサン又はそ の塩 ；
(9) ランス一 1, 4一ヒ、、ス [[ 1ーシクロへフ。チルー 3—（4—ヒ。口リシ、、ノフエニル）ゥ レイド ] チル]シク Dへキサン又はそ の塩 ； 及び
(10) ランス一 1, 4一ヒ、、ス [[1ーシクロへフ。チル— 3—（4—ヒ。へ。リシ、、ノフエ二ル） ゥレイに ]メチル]シク nへキサン又 は そ の 塩。
一般式 （ I ) で表さ れる化合物は、 塩を形成する こ と もでき、 本発明には、 化合物 （ I ) の酸付加塩 も含 ま れる。 こ のよ う な塩形成のための酸と しては、 塩酸- 臭化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リ ン酸、 酢酸、 ク ェ ン酸、 コノヽ ク 酸、 シ ユ ウ酸、 フ マノレ酸、 マ レイ ン酸、 リ ン ゴ 酸、 酒石酸、 メ タ ンスルホ ン酸、 エタ ンスルホ ン酸、 - ト ルエ ンスルホ ン酸等の鉱酸ゃ有機酸が挙げ られ る。 なお、 こ れ らの酸との塩形成は、 常法に従い行う こ と ができ る。
本発明の化合物は、 種々 の方法によ り 製造する こ と ができ、 特に限定される ものではない力^ 例えば以下 の < 反応工程式 A > に従い製造する こ とができ る。
ぐ 反応工程式 A >
Figure imgf000020_0001
R」 第 2工程 第 3工程
Figure imgf000020_0002
RJ
Figure imgf000020_0003
CH„ N― C-NHA,
い 0に
(1)
(式中、 R R 2、 A iおよ び A 2は既に定義 した も の と 同様であ る。 ）
以下、 第 1 工程〜第 3工程について順に説明する。 く 第 1 工程 〉 R
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
SOC 12
R1 -NH
2
Figure imgf000021_0003
(3)
(式中、 R 1および R 2は既に定義 した もの と同様であ る。 ）
一般式 （ 1 ) で表さ れる シ ク ロへキサ ン ジカルボ ン 酸 （ 1， 2- ； 1, 3- ； およ び 1, 4-異性体のいずれで も よ く、 ま た、 シスおよ び ト ラ ンス異性体の両方を含む） それ ぞれに、 R iN H sで表される一級ア ミ ン誘導体を縮合 剤の存在下に反応させて、 モ ノ ア ミ ド （ 2 ) を得る。 次いで、 こ のモ ノ ア ミ ド （ 2 ) を、 さ ら に R 2N H 2で 表さ れる一級ア ミ ン誘導体と縮合剤の存在下に反応さ せる こ と によ り、 一般式 （ 4 ) の ジア ミ ドを得る。
シ ク ロへキサ ン ジカルボ ン酸と R iN H sの反応は、 シ ク ロへキサ ン ジカルボ ン酸 1 モノレに対 し、 R 1 N H 2 を 0.9~1.1モル程度、 縮合剤を 1.0~1.1モル程度使用 し、 溶媒中冷却下乃至室温下に 1~5時間程度行われる。 反応 溶媒と してはベ ンゼン、 ト ルエ ン、 テ ト ラノヽィ ド ロ フ ラ ン （ T H F ) 、 ジメ チルフ オ ルムア ミ ド （ D M F ) 、 ジメ チルスルホキサイ ド （ D M S 0 ) 等が挙げ られ、 縮合剤と しては、 N, N ' — ジ シ ク ロへキ シルカルボ ジイ ミ ド （ D C C ) 、 1 — ェチル— 3 — ( 3 — ジメ チ ノレア ミ ノ プロ ピル） カルポジイ ミ ド塩酸塩 （ W S C D · H C 1 ) 、 カ ルボニルジイ ミ ダゾ一ルな どが挙げ ら れる。 該反応に は、 ト リ ェチノレア ミ ン、 1 ー ヒ ド ロ キ シベ ン ゾ ト リ ア ゾ一ル （ H O B t ) 、 N— ヒ ド ロ キ シ ス ク シ ンイ ミ ドな どの反応促進剤を添加する こ と もで き る。 反応液中には、 原料の ジカ ルボ ン酸、 目 的のモ ノ ア ミ ド （ 2 ) およ びジア ミ ドが共存する 力 こ れを 再結晶、 カ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー、 溶媒抽出な どの 通常の分離手段によ り 精製分離する こ と に よ り、 目 的 のモノ ア ミ ド （ 2 ) を得る こ とができ る。
得 られたモノ ア ミ ド （ 2 ) は、 縮合剤の存在下に上 記と 同様の条件下で R 2N H 2と反応させる こ と に よ り . ジア ミ ド （ 4 ) が得 られる。
R 1および R 2が同一の基を表す ジア ミ ド （ 4 ) は、 シ ク ロへキサ ン ジカルボ ン酸を過剰量 （ 2 当量以上） の R iN H sおよ び縮合^と反応させる こ と によ り、 上 記と 同様に して得る こ とができ る。
R 1および R 2が同一の基を表す ジア ミ ド （ 4 a ) は- シ ク ロへキサ ン ジカ ルボ ン酸 （ 1 ) を冷却下乃至室温 下、 無溶媒下あ る いはベ ンゼ ン、 ト ルエ ン、 へキサ ン- ジ ク ロ ロ メ タ ン、 ク ロ 口 ホルム等の反応に不活性な溶 媒を用い、 チォニルク ロ ラ イ ド、 ォキザ リ ノレク ロ ラ イ ド等の ク ロ ル化剤を作用 させ る こ と に よ り、 一般式 ( 3 ) で表さ れる酸ク ロ ラ イ ド誘導体へ変換 した後、 氷冷下乃至室温下、 ベ ンゼ ン、 ト ルエ ン、 へキサ ン、 ジ ク ロ ロ メ タ ン、 ク ロ ロ ホノレム、 T H F、 D M F、 D M S 0等の反応に不活性な溶媒中、 反応を促進させる ために炭酸ナ ト リ ウ ム、 炭酸カ リ ウ ム、 炭酸水素ナ ト リ ウ ム等の無機塩基、 あ る いは、 ト リ ェチルァ ミ ン、 ピ リ ジ ン等の有機塩基の添加あ る いは無添加に実施 し、 一般式 （ 4 a ) で表される シ ク ロ へキサ ン ジア ミ ドに 変換する こ と もでき る。 R 1 N H 2で表さ れる ア ミ ン誘 導体は、 ジカルボ ン酸 1 モル対 し通常 2 倍モル乃至過 剰モルが使用 さ れる。
なお、 ジカルボ ン酸 （ 1 ) に対 し、 縮合剤及び R 1 N H 2で表さ れる ア ミ ンを 2 当量以上用い る こ と に よ り、 R 1 = R 2であ る ジア ミ ド （ 4 a ) を得る こ と も でき る。 < 第 2工程 >
Figure imgf000024_0001
(式中、 R 1および R 2は前記に同 じ。 ）
第 2工程.は、 一般式 （ 4 ) で表される ジア ミ ド誘導 体のカ ルボニル基の還元反応であ る。 該工程は、 溶媒 中、 還元剤の存在下に一般式 （ 4 ) で表さ れる ジア ミ ド誘導体を反応させる こ と に よ り 還元体 （ I I ) が得 ら れる。 反応は、 ジア ミ ド （ 4 ) 1 モルに対 し還元剤を 等量乃至過剰量用い、 室溫〜 100 °C程度の温度下に 2〜 24時間程度行われる。
還元反応の溶媒は、 ベ ンゼ ン、 ト ルエ ン、 ジォキサ ン、 T H F、 エーテル等の反応に不活性な溶媒が挙げ られるが、 なかで も T H F が望ま しい。 還元剤 と して は、 水素化 リ チ ウ ムアル ミ ニウ ム （ L A H ) 、 水素化 ジイ ソ ブチルァノレ ミ ニゥ ム、 ジ ヒ ドロ 一 ビス （ 2 — メ ト キ シェ ト キ シ） ァノレ ミ ン酸ナ ト リ ウ ム、 ジボラ ン、 ボラ ンテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン錯体、 ボラ ン硫化 ジメ チル 錯体等が用い られる。 _
く 第 3 工程〉
本発明に よ っ て得 られる化合物 （ I ) は、 種々 の方 法に よ り 製造する こ とができ る。 以下その代表的な方 法を示す。
く 第 3 - I a法 >
Figure imgf000026_0001
RJ
Figure imgf000026_0002
RJ R1 0
Figure imgf000026_0003
(式中、 R R 2, A！およ び A 2は、 既に定義 した も の と 同様であ る。 ）
一般式 （ II) で示 したア ミ ン誘導体と A , N C 0で表 さ れる イ ソ シァネ ー ト （ 6a) と を溶媒中室温〜溶媒の 沸点程度の温度で 3~72時間反応させる こ と に よ り、 モ ノ ウ レア （ 7 ) を得る。 次いで、 モノ ウ レァ （ 7 ) を イ ソ シァネ ー ト （6b) と反応させる こ と に よ り、 目 的 化合物 （ I ) を得る こ とができ る。' 反応溶媒と しては、 ピ リ ジ ン、 ベ ンゼン、 ト ノレェ ン、 ジォキサ ン、 T H F、 エーテノレ、 ジク ロ ロ メ タ ン、 ク ロ ロ ホノレム、 n —へキ サ ン、 ァセ ト ニ ト リ ル、 D M F等が挙げ られる。 一般 式 （ 11 ) の ジァ ミ ン 1 モルに対 し、 イ ソ シァネ ー ト
( 6a) を 0.9~1.1当量用いる。 モノ ウ レァ （ 7 ) は、 上 記反応の後、 溶媒抽出、 再結晶、 カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一な どの通常の精製手段によ り 精製分離 して、 得 る こ とができ る。 一般式 （ I ) の ジゥ レアは、 モ ノ ウ レア （ 7 ) とイ ソ シァネー ト （6b) と を上記と 同様な 条件で反応させる こ と によ-り 得る こ とができ る。 なお、 A 1 = A.2で表さ れる一般式 （ la) の ジ ゥ レアは、 ア ミ ン誘導体 （ 11 ) 1 モルに対 し通常 2 モル乃至過剰量の イ ソ シァネ ー ト （6a) を用い る こ と に よ り 得 られる。
<第 3 I b 法〉
R1
Figure imgf000028_0001
R I
RJ R一1 0
o = II
Figure imgf000028_0002
(式中、 Xは塩素原子、 臭素原子または ヨ ウ素原子を 示 し、 R R A i s および A 2は、 既に定義 した も のと同様である。 ）
一般式 （ Π ) で表されるア ミ ン誘導体 1 モルに対 し, ハ ロ ゲ ン化物 （8a) を 1.0~1.1モル使用 し、 溶媒中氷冷 下〜室温程度で 1~6時間反応させる こ と に よ り、 モ ノ ウ レア （ 7 ) を得る こ とができ る。 反応溶媒は、 ベ ンゼ ン、 ト ゾレエ ン、 ジォキサ ン、 T H F、 エーテル、 ジ ク ロ ロ メ タ ン、 ク ロ 口 ホルム等の反応に不活性な溶媒が 例示される。 該反応には、 ト リ ェチルァ ミ ン、 ピ リ ジ ン、 ジメ チルア ミ ノ ピ リ ジ ンな どの塩基を加え る こ と もでき る。 これ ら塩基は、 1.0~1.5モル程度加え られる ( 反応後は、 上記の第 3 — l a 法と 同様に して分離精製 し、 モノ ウ レァ （ 7 ) を得る こ とができ る。 モノ ウ レ ァ （ 7 ) に再度上記と 同様な条件下でハ ロゲ ン化物
(8b) を反応させる こ と によ り、 目 的 とする一般式
( I ) の化合物を得る。
なお、 一般式 （ II) で表さ れる ァ ミ ン誘導体にハ ロ ゲ ン化物 （8a) を 2 当量乃至過剰量反応させる こ と に よ り、 A = A 2であ る本発明の化合物 （ la) を得る こ とができ る。 く第 3 - I c 法 >
RJ
R1 0
Figure imgf000030_0001
R1 0
I II
Figure imgf000030_0002
(式中、 Yは炭素数 1~5の低級アルキル基又はフ ェ ニル 基を示 し、 R R A！およ び A 2は、 すでに定義 し た も の と 同様であ る。 ）
ま ず、 一般式 （ II) で表さ れる ア ミ ン誘導体 1 モル に、 一般式 （9a) で表さ れる カ ルバ ミ ン酸エステル 0. 9~ι . lモル程 :を溶媒の存在下に 0 °c〜溶 の沸点程度 の温度下に 5~24時間反応させてモ ノ ア ミ ド （ 7 ) を得 る。 該モ ノ ア ミ ド （ 7 ) は、 溶媒抽出、 カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー、 再結晶な どの通常の精製手段に よ り 分 離精製される。 次いで、 モ ノ ア ミ ド （ 7 ) に対 し、 一 般式 （ 9b) で表される カルバ ミ ン酸エス テルを上記と 同様な条件下で反応させる こ と によ り、 目 的 とする一 般式 （ I ) の化合物を得る。
反応溶媒と しては、 ベ ンゼ ン、 ト ルエ ン、 ジォキサ ン、 エーテル、 T H F、 D M F、 ァセ ト ニ ト リ ル、 ク ロ ロ ホルム、 ジ ク ロ ロ メ タ ンな どの不活性溶媒が用い られる。
なお、 一般式 （ II) で表さ れる ア ミ ン誘導体にカ ル バ ミ ン酸エステル （9a) を 2 当量乃至過剰量反応させ る こ と によ り、 A ! = A 2であ る本発明の化合物 （ la) を得る こ とができ る。
上記反応で使用する原料の カ ルバ ミ ン酸エステル ( 9a) は、 以下の反応に従い得る こ とができ る ：
Y-0-C-X + A NH, > 9 a
II
0
(10)
Y-0-C-X
+ A2 NH2 ■ 9 b
II
0 (式中、 Y、 X、 Α ,およ び Α 2は、 すでに定義 した も の と 同様であ る。 ）
イ ソ ブチル炭酸ク ロ ラ イ ド、 メ チル炭酸ク ロ ラ イ ド、 フ エ ニル炭酸ク ロ ラ イ ドな どの炭酸ハ ロ ゲ ン化物 （ 10) と A , N H 2ま たは A 2N H 2を溶媒中塩基の存在下ま た は非存在下に反応させる こ と によ り、 力 ルバ ミ ン酸ェ ステル （ 9a) ま たは （ 9b) を得る こ とができ る。 反応 溶媒と しては、 ベ ンゼ ン、 ト ルエ ン、 ジォキサ ン、 ェ —テル、 T H F、 ク ロ ロ ホノレム、 ジ ク ロ ロ メ タ ンな ど の不活性溶媒が用い られる。 塩基と して は、 炭酸カ リ ゥ ム、 炭酸ナ ト リ ウ ム、 炭酸水素ナ ドリ ゥ ム、 水酸化 カ リ ウ ム、 水酸化ナ ト リ ウ ム、 ト リ ェチルァ ミ ン、 N， N — ジメ チルァニ リ ンな どが挙げ られる。 反応温度は、 冷却下乃至室温下であ り、 反応時間は 1~5時間程度であ る
< 第 3 - I d 法 〉
R1 R O
Y
Figure imgf000033_0001
(I)
(式中、 Y、 R '、 R 2、 A ,およ び A 2は、 すでに定義 した もの と 同様であ る。 ） 一般式 （ II) の ジァ ミ ン誘導体 1 モルに対 し、 炭酸 ハ ロ ゲ ン化物 （ 10) を 2当量〜過剰量加え、 溶媒中、 氷 冷下乃至室温下に 1~5時間反応させる こ と によ り、 ジカ ルバ ミ ン酸エステル （ 11) を得る。 次いで、 該エステ ル （ 11) 1モルに対 し、 A ,N H 2を 2モル乃至過剰量加 えて、 室温乃至溶媒の沸点程度の温度下に 2~12時間反 応させる こ と に よ り、 一般式 （ la) の化合物を得る こ とができ る。
反応溶媒は、 ベ ンゼ ン、 ト ルエ ン、 ジォキサ ン、 ェ —テル、 T H F、 ク ロ ロ ホノレム、 ジ ク ロ ロ メ タ ンな ど の不活性溶媒が用い られる。 一般式 （ II) の ジア ミ ン 誘導体と炭酸ハ ロ ゲ ン化物 （ 10) との反応は、 炭酸力 リ ウ ム、 炭酸ナ ト リ ウ ム、 炭酸水素ナ ト リ ウ ム、 水酸 ィ匕カ リ ウ ム、 水酸化ナ ト リ ウ ム、 ト リ ェチルァ ミ ン、 N， N— ジメ チルァニ リ ンの様な塩基の存在下で有利 に実施される。
ま た置換反応を促進させる ため、 更に、 塩化べ ン ジ ノレ ト リ エチルア ンモニ ゥ ム、 臭ィヒベ ン ジ ル 卜 リ エチル ア ンモニゥ ム、 塩化テ ト ラ — n — ブチルア ンモニ ゥ ム、 臭化テ 卜 ラ ー n — プチルア ンモニ ゥ ム及び硫酸水素テ ト ラ — n — ブチルア ンモニゥ ム等の相間移動触媒を用 いる こ と も有効であ る。 上記 と 同様の条件下にエステ ノレ （ 1 1 ) 1モ ノレ に対 し、 A , N H 2を 1モ ル反応させてモ ノ ウ レア（12 )を得、 次いでモ ノ ウ レァ（ 1 2 )と A , N H 2 を 1モルない し過剰量反応させて一般式 （ I ) の化合物 を得る こ と もでき る。
単離 · 精製は、 通常の化学的操作を適用する こ と に よ り 達成さ れる。 例えば、 抽出、 再結晶、 各種ク ロ マ ト グラ フ ィ 等が挙げ られる。
本発明化合物 （ I ) 又は、 薬理上許容 さ れる その塩 は、
予防用又は治療用の医薬と して、 経口剤、 注射剂、 坐 剤、 パ ッ プ剤、 テープ剤な どの貼付剤、 軟膏剤、 ク リ —ム剤、 ロ ー シ ョ ン剤な どの各種の投与形態を採用で き る。 こ れ らの投与形態は、 各々 当業者に公知慣用の 製剤方法によ り 製造でき る。
経口用固型製剤を調製する場合、 本発明化合物に、 必要に応 じて結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味 剤、 矯臭剤な どを加えた後、 常法に よ り 錠剤、 被覆錠 剤、 顆粒剤、 散剤、 カ プセル剂な どを製造する こ と力く でき る。 その よ う な添加剤 と しては、 当該分野で一般 的に使用 される ものでよ く、 例え ば賦形剂 と して は、 乳糖、 白糖、 塩化ナ ト リ ウ ム、 ブ ドウ糖、 デ ンプ ン、 炭酸カルシ ウ ム、 カ オ リ ン、 微結晶セルロ ー ス、 珪酸 な どを、 結合剂 と しては、 水、 エタ ノ ール、 プロパノ —ル、 単 シ ロ ッ プ、 ブ ドウ糖液、 デ ンプ ン液、 ゼラ チ ン液、 力 ノレボキ シメ チルセルロ ー ス、 カ ルボキ シプロ ピルセノレロ ース、 ヒ ドロキ シプロ ピルス タ ーチ、 メ チ ノレセ ノレ 口 丁 ス、 ェチノレセ ノレ ロ ー ス、 シ ェ ラ ッ ク、 リ ン 酸カ ノレシ ゥ ム、 ポ リ ビニルピ ロ リ ド ンな どを、 崩壊剤 と しては乾燥デ ンプン、 アルギ ン酸ナ ト リ ウ ム、 カ ン テ ン末、 炭酸水素ナ ト リ ウ ム、 炭酸カ ル シ ウ ム、 ラ ウ リ ノレ硫酸ナ ト リ ウ ム、 ステア リ ン酸モ ノ グ リ セ リ ド、 乳糖な どを、 滑沢剤 と しては精製タ ルク、 ステア リ ン 酸塩、 ホ ウ砂、 ポ リ エチ レ ン グ リ コ 一ルな どを、 矯味 剤 と しては白糖、 橙皮、 ク ェ ン酸、 酒石酸な どを例示 でき る。
経口用液体製剤を調製する 場合は、 本発明化合物に 矯味剤、 緩衝剤、 安定化剤、 矯臭剤な どを加えて常法 に よ り 内服液剤、 シ ロ ッ プ剤、 エ リ キ シル剂な どを製 造す る こ とができ る。 こ の場合の矯味剤 と しては上記 に挙げ られた も のでよ く、 緩衝剤と して は ク ェ ン酸ナ ト リ ウ ムな どカ^ 安定化剤 と しては ト ラ ガ ン 卜、 ァ ラ ビア ゴム、 ゼラ チ ンな どが挙げ られる。
注射剤を製造する場合は、 本発明化合物に p H調節 剤、 緩衝剤、 安定化剂、 等張化剂、 局所麻酔剂等を添 加 し、 常法に よ り 皮下、 筋肉 内及び静脈内用注射剂を 製,造でき る。 こ の場合の p H調節剂及び緩衝剂 と して は ク ェ ン酸ナ ト リ ウ ム、 酢酸ナ ト リ ウ ム、 リ ン酸ナ ト リ ウ ムな どが挙げ られる。 安定化剤 と しては ピロ亚硫 酸ナ ト リ ウ ム、 E D T A、 チォ グ リ コ ール酸、 チォ乳 酸な どが挙げ られる。 局所麻酔剤と して は塩酸ブロ カ イ ン、 塩酸 リ ドカ イ ンな どが挙げ られる。
坐剤を調製す る場合には、 本発明化合物に当業界に おいて公知の製剤用担体、 例えばポ リ エチ レ ン グ リ コ —ル、 ラ ノ リ ン、 カ カオ脂、 脂肪酸 ト リ グ リ セ ラ イ ド な どを、 さ ら に必要に応 じて T w e e n (登録商標） のよ う な界面活性剤な どを加えた後、 常法によ り 製造 する こ とができ る。
軟膏剤を調製する場合には、 本発明化合物に通常使 用 さ れる基剤、 安定剤、 湿潤剤、 保存剤な どが必要に 応 じて配合さ れ、 常法によ り 混合、 製剤化さ れる。 基 剤 と しては、 流動パラ フ ィ ン、 白色ワ セ リ ン、 サラ シ ミ ツ ロ ウ、 ォ ク チノレ ドデシノレァノレコ ール、 ノ、。ラ フ ィ ン な どが挙げ られる。 保存剂 と して は、 パラ ォキ シ安息 香酸メ チル、 パラ ォキ シ安息香酸ェチル、 パラ ォキ シ 安息香酸プロ ピルな どが挙げ られる。
貼付剂を製造する場合には、 通常の支持体に前記軟 膏、 ク リ ーム、 ゲル、 ペー ス ト 等を常法に よ り 塗布す ればよ い。 支持体と しては、 綿、 ス フ、 化学繊維か ら な る 織布、 不織布や軟質塩化 ビニル、 ポ リ エチ レ ン、 ポ リ ウ レ タ ンな どの フ ィ ルム あ る いは発泡体 シー ト が 適当であ る。
なお、 本発明において、 一般式 （ I ) の化合物に配 合さ れる 「薬学的担体」 と しては、 上記の製剤化の際 の各種の添加剤が挙げ られる。
上記の各投与単位形態中に配合さ れる べき本発明化 合物の量は、 こ れを投与すべき患者の症状によ り あ る いはその剤型な どによ り 一定ではない力 一般に投与 単位形態当た り、 経口剤では約 0. 1〜 20 0 mg、 注射剤で は約 0. 1〜 200 m gとする のが好ま しい。 又、 上記投与形 態を有する薬剤の 1 日 当た り の投与量は、 患者の症状. 体重、 年齢、 性別な どによ り 異な り ー概には決定でき ないカ^ 通常成人 1 日 当た り 約 0. 1〜 20 0 mg程度 とすれ ばよ く、 こ れを 1 回又は 2 〜 4 回に分けて投与す る の が好ま しい。
実 施 例
次に実験例、 実施例を示 して更に本発明を詳細に説 明する。 本発明 は こ れ ら実施例に何 ら限定さ れる もの ではない。 な お、 実施例は本発明の化合物の合成を示す も ので あ り、 合成例は本発明の化合物の合成過程におけ る原 料及び中間体の合成を示す も のであ る。 ま た、 NMR は水素核磁気共鳴スぺク ト ル、 mpは融点、 MSは質量分 析値、 IRは赤外吸収スペク ト ルを表す。
A ジア ミ ド体の合成
合成例
ト ラ ンス - 1， 4 -シ ク 口 へキサ ン ジカ ノレボ ン酸 4.30g、 1 — ェチル - 3 - ( 3 -ジメ チノレア ミ ノ プロ ピノレ ） カ ノレボジ ィ ミ ド塩酸塩 11.5g、 n — ォ ク チルア ミ ン 7.75gおよ び 1 — ヒ ド ロ キ ンべ ン ゾ ト リ ア ゾ一 ノレ 8. 10gを D M F ( 2 00ml) 中に溶解させ、 室温で 12時間反応させた。 溶媒 を留去後、 残渣を酢酸ェチルで抽出 し、 希塩酸、 炭酸 ナ ト リ ウ ム、 水の順で洗浄 し、 硫酸マ グネ シ ゥ ムで脱 水後溶媒を留去する こ と に よ り、 ト ラ ン ス - 1, 4 -シ ク ロ へキサ ン ジォ ク チルア ミ ド 9.55g (収率 96.8¾) を得た。 合成例 2~83
上記合成例 1と 同様に して、 ジア ミ ド誘導体を得た。 合成例 1~83で得 られた ジア ミ ド誘導体の置換基の位置 およ び測定されたデー タ を第 1 表に示す。 1 表
Figure imgf000040_0001
(本原料を 位置 R mp Z)
{吏用した
施例番号）
1 (1) trans - 1, 4 - n (CH2) 7CH3 230 - 238 όόΰ, loo/
2(2) trans-lf 4 -n (CH2) 4CH3 271-278
ヽ
trans - 1, 4
Figure imgf000040_0002
oyy. loo 1
4(4) trans - 1 -n(CH2)eCH3 232-239 3302, 1637
5(5) trans-1, -n(CH2)eCH3 226-234 3319.1633
6(6) trans - 1, 4 -n(CH2)。CH3 225 230 3324.1637
7(7) trans-1, 4 -CH2C(CH3)3 279-285 3290.1647
8(8) trans-1.4 -CHa-cCeH.■ 285-295 3292.1637
9(9) trans-1, -CH(CH3)2 >300 3290.1637
10(10) trans-1, -CI1(CH2CH2CH3)2. 〉300 3288.1637
11(11) trans-1. -cCsIle >300 3293.1633
12(12 -{2) trans - 1, 4 - cC。l , 〉300 3294.1637
13(15-25) trans-1, 4 -cC7l 3 >300 3299, 1631
14(26) trans-1, 4 -cCoH >300 3267.1633
15(27) trans-1. -2-ノルボルニル 〉300 3284, 1635
16(28^x13-3) trans - 1, - cC。H, - 4- CH3 >300 3298, 1635
17(29) trans- 1 4 - 2 -ァダマンチル 268-272 3320.1637 (つづき ）
合成例
(本原料を 位置 R1 mp (て） IR(PNH. C=0) i吏用した
例番号
18(30) trans - 1， 4 -CH2Ph >300 3284.1637
19(31) trans-1, 4 -CH2CH2Ph 281-290 3299, 1637
2(1 Π2) † ran^- 1丄, 一 ΓΗί>(Έつ一 1—シクロへキセール t 9qn 1635 i OOノ ■f" r* n o― I A — *71し "7 ノ Jし >*¾nn O oJ t X U 1
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ノ 1 一 、ΓしΗ«Γし Γし ヽノ ^ 丄 丄 «7
29(41) c i s~ 1， 4 215-222 3284 1631
30(42) c i s~ 1 , 4 一 cCeH， 154-158 2947.1635
31(43) cis - 1, 4 -cC7H, 3 210-216 3298.1641
32(44) cis-1,4 -cCeH.s 160-182 2929.1639
33(45) cis - 1， 4 -2-ノルボルニル 244-245 3336.1641
34(46) cis - 1, 4 - 2-ァダマンチル 294-300 3303, 1641
35(47) cis - 1， 4 -Cl Ph 130-132 3326.1647
36(48) cis - 1, 4 - CH2CH2Ph 105-106 3292.1635
37(49) cis-1.4 - CH2CH2-トシクロへキセニル 100-103 3319.1637
38(50) cis - 1, 4 -フルフリル 130-145 3305, 1647
39(51) trans-1.3 -n(CH2)4CH3 94-96 3291.1637 第 ( つ づ き ）
Figure imgf000042_0001
第 表 ( つづき ）
合成例
(本原料を 位置 R ' mp CC) I (wNH.
Figure imgf000043_0001
使用した
施例番号
62(74) cis-1, 3 - CHs - cCeH ! 1 245-249 3295,1639
63(75) cis-1, 3 - CH(CH3)2 279-290 3292, 1639
64(76) cis-1, 3 - CH(CH2CH3)2 272-281 3282.1642
65(77) cis-1.3 - CH(CH2CH2CH3)2 258-266 3322.1637
66(78) cis-1.3 -cCsHo 〉300 3272,1631
67 (79-82) cis-1.3 -cC6H, , 299-306 3299,1639
68(83) cis-1, 3 -cC7H,3 >300 3298.1637
69(84) cis-1.3 -cCeHI 5 291-295 3245.1633
70(85) cis-1.3 -2-ノルボルニル 〉300 3282, 1637
71(86) cis-1, 3 -CH2P 195(dec) 3294.1637
72(87) cis-1, 3 -CH2CH2Ph 251-253 3292, 1639
73(88) cis-1, 3 -CH2CH2- 1-シク nへキセニル 221-228 3288, 1641
74(89) cis-1.3 一フルフリル 230-237 3293.1641
75(90) cis-1, - n(CH2)6CH3 112-115 3299, 1643
76(91) trans-1, 2 -cC6H, , 284-286 3309, 1641
77(92) trans-1.2 -cC7H,3 277-281 3294.1639
78(93) trans-1, 2 - CH2Ph 219-225 3268.1645
79(94) trans - 1, 2 -n(CH2)6CH3 173-185 3299.1644
80(95) cis-1.2 -CH2-cC6H, , 178-181 3276, 1641
81(96) cis-1, 2 -cC6H,！ 266-268 2929.1639
82(97) cis-1. -CCTH.3 253-257 3251.1639
83(98) cis-1.2 -フルフリル 132-136 3282, 1644 B ジァ ミ ン体の合成
製造例 1
氷冷下、 合成例 1 で得 られた ジア ミ ド誘導体 8.70gの T H F ( 150ml) 懸濁液に、 水素化 リ チ ウ ムアル ミ ニゥ ム 2.17gを少 しずつ加えた。 そのま ま 1 時間撹拌 した後. さ ら に 65時間加熱還流 した。 氷冷下.、 反応液に水 4.3m 1及び 2規定水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液 4.3mlを加え、 室温 で 15時間放置 した。 反応液を吸引濾過 して、 得 られる 濾液を減圧濃縮 した。 残渣をへキサ ンに溶解 し、 飽和 重曹水および飽和食塩水で洗浄 し、 有機層を無水硫酸 ナ ト リ ウ ムで乾燥後、 減圧濃縮によ り、 粘稠油状物 と して ジァ ミ ン体 5.03g (収率 76.2%) を得た。
製造例 2 〜 8 3
上記製造例 1 と 同様に して、 ジァ ミ ン誘導体を得た。 製造例 1〜 83で得 られた ジア ミ ン誘導体の置換基の位 置お よ び測定さ れたデー タ を第 2 表に示す。
RJ
Figure imgf000045_0001
CH2 NH
2
0
Figure imgf000045_0002
2 表 （ つづ き ）
製造例 隱（DMSO- d6) (本原料を 位置 R1 IR(
使用した実 5 : (dkNHR') 蔬例番号 5
18(30) trans - 1, 4 - CH2Ph 1450.2929 2.33
19(31) trans-1, 4 -CH2CH2Ph 1452.2916 2.36
20(32) trans - 1, 4 -CH2CH2-1-シク Dへキセニル 1466.2922 2.33
21 (33) tran -l， -フルフリル 1448 2916 2.33
22(34) c i s~ 1 , 4 -n(CH2) 6CHs 1456.2925 2.38
23(35) c i s~ 1 , -n(CH2) 7CH3 1463.2923 2.39
24(36) c i s- 1 , 4 -n (CH2) eCH3 1464, 2924 2.39
25(37) cis - 1, 4 - n (CH2)。CH3 1466,2924 2.38
26(38) cis - 1， -CH2C(CH3)3 1463.2950 2.43
27(39) cis_l，4 - CH2一 c eH i 1 1448.2922 2.31
28(40) cis - 1， 4 -CH(CH2CH2CH3)2 1466.2929 2.39
29(41) cis - 1， 4 -cCsHe 1450,2922 2.38
30(42) cis-1, 4 -cC6H, , 1450.2927 2.45
31(43) cis-1,4 -cC7H, 3 1448,2924 2.43
32(44) cis - 1, 4 -cCeH,5 1448,2924 2.40
33(45) cis-1, -2-ノルボルニル 1448.2952 2.37
34(46) c is-1, -2-ァダマンチル 1444.2906 2.42
35(47) cis - 1, 4 -CH2Ph 1452.2922 2.38
36(48) cis- 1， 4 -CH2CH2Ph 1454.2922 2.44
37(49) cis-1, - CH2CH2-卜'ンクロへキセニル 1448.2924 2.40
38(50) cis-1. -フルフリル 1450.2924 2.40
39(51) tran5"-l.3 -n(CH2).CH3 1460.2929 2.39 第 2 表 （ つ づ き ）
Figure imgf000047_0001
(つづき ）
製造例 NMR(DHS0-d6)
(本原料 位置 IR(v)
使用した卖 δ： (Ctk賺'） 施例番号）
62(74) cis-1.3 - CHs - cCeH 1 1 1460.2916 2.30
63(75) cis-1, 3 -CH(CH3)2 1471.2922 2.32
64(76) c ί s - 1 , 3 -CH(CH2CH3)2 1459.2924 2.32
65(77) cis-1, 3 - CH(C 2H2CH2CH3)2 1459,2924 2.34
66(78) cis-1, 3 -cCsHo 1448.2922 2.31
67(79-82) cis-1, 3 -cC6H,！ 1450,2925 2.35
68(83) cis-1, 3 -cC7H,3 1448.2925 2.31
69(84) cis-1, 3 -cCeH.s 1446,2922 2.31
70(85) cis-1, 3 -2-ノルボルニル 1450,2943 2.31
71(86) cis-1.3 -CH2Ph 1454.2920 2.32
72(87) cis-1.3 -CHzCHzPh 1454.2922 2.35
73(88) cis-1.3 - CH2CH2- 1-シク nへキセニル 1446.2922 2.32
74(89) cis-1.3 -フルフリル 1448.2924 2.33
75(90) cis-1, 2 -n(CH2)6CH3 1448.2929 2.42
.76(91) trans-1.2 -cC6H. , 1448.2925 2.36
77(92) trans-1.2 -CCTH.3 1448.2929 2.35
78(93) trans-1.2 -CH2Ph 1452.2922 2.36
79(94) trans-1.2 -n(CH2)6CH3 1448,2927 2.37
80(95) cis-1, 2 ~Cri2~cC βΗ 1 i 1448.2924 2.44
81(96) cis-1.2 -cCeH, , 1450.2929 2.33
82(97) cis-1.2 1448.2925 2.32
83(98) cis-1.2 -フルフリル 1448.2925 2.40 実施例 1
卜 ラ ンス 一 1 , 4 — ビス [ 3 — ( 4 — ジ メ チルァ ミ ノ フ エ 二ノレ ） 一 1 — ノ ノレ マ ノレ オ ク チノレウ レイ ド ] メ チル ] シ ク 口へキサ ン
ト ラ ンス 一 1, 4— ビス [ ( ノ ノレマルォ ク チノレア ミ ノ ） メ チノレ ] シ ク ロ へキサ ン 0.73gのァセ ト ニ ト リ ノレ 30ml溶 液に、 4 -ジメ チゾレア ミ ノ フ エ 二ノレ力 ノレノく ミ ン酸フ ェ 二 ルエステノレ 1. 28 g、 テ ト ラ ブチノレア ンモニ ゥ ムブ口 ミ ド ( T B A B ) 0. 28g及び水酸化力 リ ゥ ム 0. 33gを加え、 室温下 15時間攪拌 した。 反応終了後、 析出 した結晶を ろ取 し、 エーテル、 水及びへキサ ンで洗浄 した。 結晶 を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ で精製 した後、 ク ロ 口 ホルム に溶解 し、 4 規定塩酸 一 ジォキサ ン溶液 を加え、 析出す る 白色結晶を 1. 21g (収率 79%) 得た。 mp ： 185 - 189°C (二塩酸塩）
MS ( FAB) ： m/e= 647 ( M+ H)
IR(KBr) v M A X ： 2923, 2366(brs). 1644(s)、
1521(s)
NMR(DMS0-de ) <5 : 8. 27 ( 2H, br s , NH x 2 )、 7.4-7. 6(8H, br， Ar_H)、 3. 28(4H, brs, NCH2 x 2)、 3. 16(4H, br, NCH2 x 2)、 3. 05(4H, brs, N(CH3 )2 x 2)、 1. 2-1. 8(32H, m). 0. 8-1. 0(8H, m) 元素分析値 （ 2H7 。Nfi02 '2HCl*H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 64. 51 H ； 9. 54 N ； 10. 75 実測値 （％ ) ： C ； 64.72 H 9. 33 N ； 10. 68 実施例 2
ト ラ ン ス 一 1 , 4 — ビス [ [ 3 — ( 4 — ジ メ チ ノレア ミ ノ フ エ 二 ノレ） 一 1 — ノ ノレマ ノレペ ン チ ノレ ウ レ イ ド ] メ チ ノレ ] シ ク ロ へキ サ ン
ト ラ ン ス 一 1， 4 一 ビス [ ( ノ ノレマ ノレペ ン チ ルア ミ ノ ） メ チル] シク ロへキサン 0. 56gをエーテル 10mlに溶 解さ せ、 4 — ジ メ チ ノレア ミ ノ フ エ ニノレイ ソ シ ァ ネ ー ト 0.81gを溶解させたァセ トニ ト リ ル溶液 20mlを加え、 室 温で 10時間攪拌 した。 反応混液の溶媒を減圧留去 して 得 ら れ る 残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ で 精製 し、 白色結晶を 1. 10g (収率 89%) 得た。
mp ： 205 - 208°C (フ リ ー体）
MS(FAB) ： m/e= 607 (M + H )
IR(KBr) v M A X ： 2912(s)ヽ 1633 (s)、 1519(s)
NMR(DMS0-d6 ) δ ： 7. 66 ( 2H， s , NH x 2 )ヽ 7. 20 ( 4H, d， J = 9. 2Hz， Ar- H)、 6. 63(4H, d, J = 9. 2Hz, Ar-H), 3. 1-3. 3(8H, m, NCH x 2, NCH2 x 2). 2. 81 ( 12H， s , N ( CH 3 ) 2 x 2 )、 1. 2- 1. 8 (18H， m)、 0.8-1. OCIOH, m )
元素分析値 （C3 GH5 SN 602 '2H20と して） 計算値 ( % ) C ； 67. 25 H ； 9.72 N ； 13.07 実測値 （％ ) C ； 66.77 H ； 9.94 N ； 12.83 実施例 3
ト ラ ンス 一 1 , 4 — ビス [ [ 3 — ( 4 — ジ メ チノレア ミ ノ フ エ ニル） 一 1 — ノ ノレマルへキ シノレウ レ イ ド ] メ チ ル ] シ ク ロ へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
rap: 160 - 163°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 635 (M + H)
IR(KBr) v M A X ： 2927(brs). 1646(s)、 1521(s) NMR(DMSO-de) δ ： 8.27(2H, brs, NHx 2 ). 7.50 - 7.70 ( 8H, brs, Ar-H). 3.0 - 3.4 ( 20H， br, NCH2 x 2, NCH2 x 2, N (CH3)2 x 2)、 1.2-1.8(24H, m) 0.8Ί. 0(8H, m) 元素分析値 （ C3 SH62N 602 '2HC1'H20と して）
計算値 （％ ) C ； 62.88 H ； 9. 16 N ； 11.58 実測値 （％ ) C ； 62.60 H ； 9.40 N ； 11.86 実施例 4
卜 ラ ン ス 一 ] 4 ビス [ [ 3 — ( 4 — ジ メ チ ノレア ミ ノ フ ェ ル） ノ ノレマノレ へプチルゥ レ イ ド ] メ チ ル ] シ ク ロ へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。 mp: 189-191°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 662(M + )
IR(KBr) M A X ： 2925(brs), 1648(s)、 1521(s)
NMR(DMS0-d6) δ : 8.32(2H， s， NH x 2)ヽ 7.4 - 7. 7 ( 8H, m, A r - H)、 3.33 (4H， m, NCH 2 x 2 )、 3. 22(4H, m, NCH2 x 2)、
3. 10 (12H， s， N(CH3)2 x 2)、 1. 5- 1.8( 10H， m)、 1. 2-1.4
(16H, m)、 0.8-1. 0 (10H, m)
元素分析値 （C4。H6 6N 602 ·2Η(:ΐ·Η20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 63. 72 Η ； 9. 35 Ν ； 11. 15 実測値 （％ ) ： C ； 63. 91 Η ； 9. 69 Ν ； 11. 10 実施例 5
ト ラ ンス 一 1， 4 — ビス [ [ 3 — ( 4 — ジ メ チノレア ミ ノ フ エ ニル） 一 1 — ノ ノレマルノ ニルウ レ イ ド ] メ チル ] シ ク 口 へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 220 - 223°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e=719(M+†l)
IR(KBr) v M A X ： 2923(brs)、 1643(s)、 1521(s) NMR(DMSO-dc ) δ 8. 23(2H, brs, NH x 2), 7.4-7. 6(8H, b r, Ar-H). 3. 28(4H, t, J = 7. 0Hz, NCH2 x 2), 3. 16C4H, d, J = 7. 3 Hz, NCH2 x 2). 3. 04C12H, s, N(Ci ) 2 x 2)、 1. 2- 1.8(36H, m)、 0. 8-1. 0(8H, m) 元素分析値 （ C44H74N 602 * 2 HC1*1/2H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 65.98 H ； 9.69 N ； 10.49 実測値 （％ ) ： C ； 66.05 H ； 9.43 N ； 10.42 実施例 6
卜 ラ ン ス 一 1， 4 — ビス [ [ 3 — ( 4 — ジ メ チ ノレア ミ ノ フ エ 二ノレ） 一 1 ー ノ ノレマ ノレデ シ ノレ ウ レ イ ド Ί メ チ ル ] シ ク 口へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 155 - 160°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e=746(M+)
IR(KBr) v M A X ： 2921、 2379(brs)、 1671(s)、
1643(s)
NMR(DMSO-de) δ : 8.28 ( 2H， brs , NH x 2 )ヽ 7.4- 7.7(8H， b r， Ar-H) 3.28(4H， br， NCH2 x 2)、 3. 16 ( 4H, br, NCH 2 x 2— )、
3.05(12H, s， N(CH3)2 x 2)、 1.4 - 1.8 ( 8H， m )、 1.2-1. 3 (32H, m) 0.92C2H, m), 0.85(6H, t, J = 7. 0Hz, CH.3 x 2) 元素分析値 （ C4 6H7 SN 602 * 2HC1'1/2H20と して）
計算値 （％ ) C ； 66.64 H ； 9.85 N ； 10. 14 実測値 （％ ) C ； 66.48 H ； 10.02 N ； 10. 39 実施例 7
卜 ラ ン ス 一 1 4 一 ビス [ [ 3 — （ 4 一 ジ メ チ ノレア ミ ノ フ ヱ 二 ノレ） 1 一 ネ オ ペ ン チ ル ゥ レ イ ド ] メ チ ル ] シ ク 口 へ キサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 196 - 198°C (二塩酸塩）
S(FAB)： m/e= 607 (M + + 1)
IR(KBr) v M A X ： 2923(brs). 1652(s)、 1519(s)
NMR(DMSO-de) δ : 8.44(2H， s， NH x 2)ヽ 7. 55(8H， br， Ar -
H)、 3. 0-3. 3 (20H， m， NCH2 x 4， N(CH3)2 x 2)、 1. 5-1. 7
(6H， m)、 0.8-1. 0(22H, m)
元素分析値 （ C3 6H5 8N 602 * 2HC1-H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 61. 96 H ； 8. 96 N ； 12. 04 実測値 （％ ) ： C ； 61. 90 H ； 8. 77 N ； 12. 20 実施例 8
ト ラ ン ス 一 1 , 4 — ビス [ [ 1 — シ ク ロ へキ シ ノレ メ チ ル 一 3 — ( 4 — ジ メ チ ルァ ミ ノ フ エ 二 ノレ ） ウ レ イ ド ] メ チ ノレ ] シ ク ロ へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 210-212°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 659 (M + + 1)
IR(KBr) レ' M A X ： 2919(brs)ヽ 1656 (s)ヽ 1513(s) NMR(DMS0-d6 ) δ ： 8. 25(2H, s, H x 2)^ 7.4-7. 7(8H, s, A r- H)、 3. 1- 3. 3(20H, CH2 x 4, N(CH3)2 x 2), 1. 5-1. 7 (24H, m)、 1. 0-1. 3(4H, m), 0· 8 - 1. 0 ( 4H, m ) 元素分析値 （C4。HC 2N(s02'2HCl*3/2H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 63.31 H ； 8.90 N ； 11.07 実測値 （％ ) ： C ； 63.38 H ； 8.84 N ； 11.23, 実施例 9
ト ラ ン ス 一 1， 4 一 ビス [ [ 3 — （ 4 一 ジ メ チノレ ア ミ ノ フ エ ニル） 一 1 — イ ソ プロ ピルウ レ イ ド ] メ チノレ ] シ ク 口 へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 204-207°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 551(M++1)
IR(KBr) v M A X ： 2923(brs)、 1635(s)、 1448(s) NMR(DMSO-de ) δ : 8.33 ( 2H， s， NH x 2 )ヽ 7.56 ( 8H， br， Ar - H)、 4.20(2H, m， NCHx 2)、 3.0-3.2(16H, NCH2 x 2, N(C H3)2 X 2)、 1. 5-1.7(6H, m) 1. 14C12H, d, J = 6. 6Hz, CH (CH3)2 x 2)、 0.8-1.0(4H, m)
元素分析値 （C32H54N 602 '2HC1«H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 59.89 H ； 8.48 N ； 13. 10 実測値 （％ ) ： C ； 59.60 H ； 8.48 N ； 13. 38 実施例 1 0
ト ラ ン ス 一 1， 4 一 ビ ス [ [ 3 — （ 4 一 ジ メ チ ノレ ア ミ ノ フ エ ニル） _ 1 一 （ 4 一 へプチル） ウ レ イ ド ] メ チ ノレ ] シ ク ロ へキサ ン 標記化合物を実施例 2 の方法に準 じて合成 した。
mp: 173 - 176°C ( フ リ ー体）
MS(FAB)： m/e= 663(M++1)
IR(KBr) v M A X ： 2964(s)、 1623(s)、 1592(s)、
1521(s)
NMR(DMSO-de) δ ： 7. 57 ( 2H， s， NH x 2 )、 7. 18(4H, d, J = 9. 0Hz， Ar-H)、 6· 62(4H, d， J = 9. 0Hz， Ar - 10、 3. 92(2H， s， N CH x 2)、 2. 97(4H, d, J = 7. 3Hz, NCH2 x 2)、 2. 8K12H, s, N(CH3)2 x 2)、 1. 2-1. 8(24H, m)、 0. 8 - 1. 0 ( 16H， m) 元素分析値 （ 。 H6 6N 602と して）
計算値 （％ ) ： C ； 72.46 H ； 10. 03 N ； 12. 68 実測値 （％ ) ： C ； 72. 12 H ； 10. 22 N ； 12.49 実施例 1 1
ト ラ ン ス 一 1， 4 — ビ ス [ [ 1 — シ ク ロ ペ ン チ ノレ一 3 - ( 4 — ジ メ チ ノレア ミ ノ フ ヱ ニ ノレ） ゥ レ イ ド ] メ チ ル ] シ ク 口 へキ サ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 202 - 204°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： /e = 602 (M + )
IR(KBr) レ M A X ： 2915(brs)、 163i(s)、 1519 ( s )
NM (DMS0-d6) δ ： 8. 34(2H, s, NH x 2), 7. 56 ( 8 H， s， A r - H )、 4. 17(2H, m, NCH x 2). 3. 10C4H, d, J = 7. 0Hz, NCH2 x 2), 3. 06 (12H, s， N(CH3)2 x 2)、 1. 5 _ 1. 8 ( 22 H, m )、 0. 8-1. 0 (4H, m)
元素分析値 （C3 6H54N 602 *2HC1'H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 62. 32 H ； 8.43 N ； 12. 11 実測値 （％ ) ： C ； 61. 80 H ； 8. 96 N ； 12. 00 実施例 1 2
ト ラ ン ス 一 1 , 4 — ビス [ [ 1 — シ ク ロ へキ シノレ一 3 ― ( 4 — ジ メ チルア ミ ノ フ ヱ ニル） ウ レ イ ド ] メ チル ] シ ク 口 へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 200 - 202°C (二塩酸塩）
MS(FAB) : m/e= 631(M++1)
IR(KBr) v M A X ： 2923(brs)、 1652(s)、 1519(s) NMR(DMS0-d6 ) δ : 8. 34 ( 2H, s， NH x 2 )ヽ 7. 56 ( 8H， brs， Ar _H)ヽ 3. 82 (2H， m， NCH x 2)、 3. 09 ( 4H, d， J = 7. 0Hz， NCH2 x 2)、 3. 06(12H， s， N(CH3 ) 2 x 2)、 0. 8-1. 8(30H, m) 元素分析値 （C3 8H5 SN 602 * 2HC1と して）
計算値 （％ ) ： C ； 62.45 H ； 8. 69 N ； 11. 50 実測値 （％ ) ： C ； 62. 31 H ; 8. 82 N ； 11.40 実施例 1 2 - 1
卜 ラ ン ス 一 1 , 4 — ビス [ [ 1 ー シ ク ロ へキ シ ノレ 一 3 - ( 4 — ジ メ チノレア ミ ノ フ エ 二ノレ） ウ レ イ ド ] メ チル ] シ ク 口 へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 145- 147°C ( フ マル酸塩）
S(FAB)： m/e = 631( + ll)
IR(KBr) v M A X ： 2922(brs)、 1626(s). 1518(s)
NMR(DMSO-de) 5 : 7.66(2H， s, NH x 2)ヽ 7.18 ( 4H, d， J = 9， 2 Hz， Ar- H 6. 63(4H， d, J = 9. 2Hz， Ar - H)、 6. 62(2H, s, =CH x 2). 3. 78(2H, br, NCH x 2)、 3. 03 (4H， d， J = 6. 9Hz, NCH 2 x 2)、 2.81(12H， s， N(CH3)2 x 2)、 0. 8 - 1. 8 ( 3 OH, m ) 元素分析値 （C3 8H5 8N 602 *C4H 404 «H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 65.94 H ； 8.43 N ； 10. 99 実測値 （％ ) ： C ； 65.81 H ； 8. 62 N ； 10. 76 実施例 1 2 - 2
ト ラ ン ス 一 1， 4 一 ビス [ [ 1 ー シ ク ロ へキ シノレ 一 3 ― ( 4 ー ジ メ チルァ ミ ノ フ エ ニル） ゥ レ イ ド ] メ チル ] シ ク 口 へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 128-131°C (マ レ イ ン酸塩）
MS(FAB)： m/e = 631(M + U)
IR(KBr) v M A X ： 2927 (brs)、 1633 (s)ヽ 1518(.s)
NMR(DMSO-de) δ :7.66C2H, s, NH x 2). 7. 19(4H,"d, J = 9.2 Hz， Ar - H)ヽ 6· 63(4H， d, J = 9. 2Hz， Ar-H) 6. 19 ( 2H， S， 二 CH x 2)、 3.79(2H， br， NCH x 2)、 3.0-3.2(4H, br, NCH, x 2)s 2.83(12H, s, N(CH3)2 x 2)、 0.8-1.8(30H, m)
元素分析値 （C38H58N 602 'C4H404 *1/2H20と して） 計算値 （％ ) ： C ； 66- 73 H ； 8.46 N ； 11. 12 実測値 （％ ) ： C ； 66.75 H ； 8.04 N ； 10.90 実施例 1 2 - 3
ト ラ ンス 一 1， 4 — ビス [ [ 1 — シ ク ロ へキ シノレ一 3
― ( 4 — ジ メ チノレア ミ ノ フ エ ニル） ウ レ イ ド ] メ チル ] シ ク 口 へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 110-115°C (二メ タ ンス ルフ ォ ン酸塩）
MS(FAB)： m/e=631(M++l)
IR(KBr) v M A X ： 2922(brs). 1637(s)、 1517(s)
NMR(DMSO-de) S :8.20(2H， br， NH x 2)ヽ 7.2-7. 6(8H, br， Ar- H)、 3.80(2H， br， NCH x 2)、 3.0 - 3.2 ( 16 H, br )、 2. 38 (6H, S， SCH3 x 2)、 0.8-1.8(30H, m)
元素分析値 （ C3 SH5 SN 602 * 2CH403S*3H20と して ）
計算値 （％ ) ： C ； 54.78 H ； 8.27 N ； 9.58 実測値 （％ ) ： C ； 54.49 H ; 8.43 N ； 9.76 実施例 1 3
ト ラ ン ス 一 1 , 4 — ビス [ [ 1 — シ ク ロ へキ シノレ _ 3 - ( 4 — ピペ リ ジ ノ フ ヱ ニル） ウ レ イ ド ] メ チノレ ] シ ク 口 へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 174- 178°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 711(M + H)
IR(KBr) v M A X ： 2938(brs)、 1648(s)、 1515(s)
NMR(DMSO-de) δ : 8. 34 ( 2H， s， NH x 2 )ヽ 7· 5 _ 7. 7 ( 8H, m， A r - H)、 3. 80 (2H, m, NCHx 2)、 3.4 - 3. 5(8H， m， N(CH3)2 x 2)、 3. 09(4H, d, J = 7. 3Hz, NCH2 x 2). 0. 8-1. 8(42H, m) 元素分析値 （C4 4H6 6N 602 '2HC1'5/2H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 63.75 H ； 8.88 N ； 10. 14 実測値 （％ ) ： C ； 63.83 H ； 8.85 N ； 9. 79 実施例 1 4
ト ラ ンス 一 1， 4 — ビス [ [ 1 — シ ク ロ へキ シノレ一 3 - ( 4 — ジェチノレア ミ ノ フ ヱ ニル） ウ レ イ ド ] メ チル ] シ ク ロ へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 212 - 217 °C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e- 686 (M + H)
IR(KBr) v M A X ： 2925(brs)ヽ 1629(s)、 1521(s) NMR(DMS0-dG ) δ ： 8. 39(2H, s, H x 2), 7. 5-7. 7(8H, m, A r- H)、 3. 81 (2H， m, NCH x 2)、 3.4-3. 6(8H, m, Nr(CH2 )2 x 2)、 3. 09(4H, d, J = 7. 0Hz, NCH2 x 2). 0. 8-1. 8(42H, m) 元素分析値 （（^ 2Ηβ β Ν6θ2·2Η(:ΐ·9/2Η20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 59.98 Η ； 9.22 Ν ； 9.99 実測値 （％ ) ： C ； 59.79 Η ; 8.80 Ν ； 9.87 実施例 1 4 一 1
ト ラ ンス 一 1， 4 — ビス [ [ 1 — シ ク ロ へキ シノレ一 3 一 （ 4 一 ピ ロ リ ジ ノ フ エ ニル） ウ レ イ ド ] メ チル ] シ ク ロ へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成した。
mp: 149- 152°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 683(M++1)
IR(KBr) リ M A X ： 2929(brs)、 1645(s)、 1518(s) NMR(DMS0-d6) δ : 8. 18 ( 2H, br， NH x 2 )ヽ 7.2 - 7.6(8H， br, Ar-H) 3.80 ( 2H， br, NCH x 2 )、 3.59(8H, m, N(CH2)2 x 2)、 3.0-3.2(4H, br, NCH2 x 2). 0.8-2.2C38H, m)
元素分析値 （C4 2H62N 602 '2HC1'2H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 63.70 H ； 8.65 N ； 10.61 実測値 （％ ) ： C ； 63.70 H ； 8. 34 N ； 10. 63 実施例 1 4 一 2
ト ラ ン ス 一 1， 4 一 ビス [ [ 1 — シ ク ロ へキ シ ル 一 3 一 （ 4 一 ホ モ ピペ リ ジ ノ フ エ 二ル） ゥ レ イ ド ] メ チ ル ] シ ク ロ へキサ ン 一
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。 mp: 132 - 135°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 739(M++1)
IR(KBr) v M A X ： 2918(brs)、 1655(s)、 1518(s) NMR(DMSO-de) δ ： 7.87 ( 2H， br， NH x 2 )、 6. 8-7.4(8H, br Ar-H), 3.80 (2H, br, NCH x 2). 3.4 - 3. 7 ( 8H, m, N(CH2 )
2 x 2)、 3.0- 3. 2(4H, br， NCH2 x 2)、 0. 8- 1. 8(46H, m) 元素分析値 （C4 6H7。N 602 '2HC1'2H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 65. 15 H ； 9. 03 N ； 9. 91 実測値 （％ ) ： C ； 65.43 H ； 9. 02 N ； 9. 95 実施例 1 4 — 3
ト ラ ンス 一 1， 4 一 ビス [ [ 1 — シ ク ロ へキ シル一 3 ― ( 4 一 ヘプタ メ チ レ ンイ ミ ノ フ ヱ ニル） ウ レ イ ド ] メ チル ] シ ク ロ へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 126 - 130°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 767(M++1)
IR(KBr) v M A X ： 2922(brs)、 1635(s)、 1522(s) NMR(DMS0-d6 ) δ ： 7. 95 ( 2H， br, NH x 2 )、 7. 2 - 7. 6 ( 8H， br Ar- H)、 3.78 (2H， br, NCH x 2)、 3.49C8H, m, N(CH2 ) 2 x 2 )、 3. 0 - 3. 2(4H， br， NCH2 x 2)、 0. 8-2. 0C50H, m) 元素分析値 （ SH74N 602 '2HC1'5/2H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 64.47 H ； 9. 06 N ； 9. 81 実測値 （ ％ ) ： C ； 64.28 H ； 8.79 N ； 9. 79 実施例 1 4 一 4
ト ラ ン ス 一 1， 4 一 ビス [ [ 1 ー シ ク ロ へキ シノレ一 3 一 （ 4 — モ ノレホ リ ノ フ エ ニル） ウ レ イ ド ] メ チノレ ] シ ク ロ へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成した。 mp: 156 - 158°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 715(M + + 1)
IR(KBr) v M A X ： 2929(brs)、 1641(s)、 1518(s) NMR(DMSO-de) δ ： 8. 18(2H, br， NH x 2)、 7.3 - 7.6 ( 8H， br
Ar- H)、 3.97 ( 8H， br s， 0( CH 2 ) 2 x 2 )、 3.80(2H, m, NCH x
2)ヽ 3.35(8H， brs， N(CH2)2 x 2)、 3.08(4H, d, J = 6.9Hz,
NCH 2 x 2)、 0.8-1.8(30H， m)
元素分析値 （ C4 2H62N 604 ·2Η( ΐ·3Η20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 59.92 Η ； 8.38 Ν ； 9.98 実測値 （％ ) ： C ； 59.80 Η ； 8.09 Ν ； 9.96 実施例 1 4 一 5
卜 ラ ン ス 一 1， 4 一 ビス [ [ 1 — シ ク ロ へキ シ ル 一 3 一 （ 4 — メ チノレ ビペラ ジ ノ フ エ ニル） ウ レ イ ド ] メ チ ル ] シ ク ロ へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。 mp: 205 - 212°C (四塩酸塩） MS(FAB) : m/e= 741(Μ + Π)
IR(KBr) v M A X ： 2929(brs)、 1630(s)、 1520(s) NMR(D SO-de) δ ： 7.86(2H, br, NH x 2). 7.30(4H， d， J = 8 8Hz, Ar - H)ヽ 6.87(4H, d, J = 8.8Hz, Ar - H)、 3.0 - 3.8(22H, m)、 2.79(6H， s， NCH3 x 3)、 0.8-1.8C30H, m)
元素分析値 （C44H6 SN 802 '4HC1'2H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 57/26 H ； 8.08 N ； 12. 14 実測値 （％ ) ： C ； 57.26 H ； 8.00 N ； 11.94 実施例 1 4 — 6
ト ラ ンス 一 1， 4 — ビス [ [ 1 — シ ク ロ へキ シノレ一 3 - ( 4 — ジイ ソ ブチルァ ミ ノ フ エ 二ノレ） ウ レイ ド ] メ チノレ ] シ ク ロ へキサ ン
標記化合物を実施例 2 の方法に準 じて合成した。
mp: 140- 142°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e=799(M++l)
IR(KBr) v M A X ： 2931(brs)、 1627(s)、 1520(s)
NMR(DMS0-de ) :8.20(2H， br， NHx 2)ヽ 7.2- 7.6(8H, bir, Ar- H)ヽ 3.80(2H, br, NCH x 2)ヽ 3.4 - 3.7 ( 8H， m， N(CH2)2 x 2)、 3.0- 3.2(4H， br, NCH2 x 2)、 0.8-2.2(58H, m) 元素分析値 （C5。H32N602'2HC1*2H20と して） .
計算値 （％ ) ： C ； 66. 13 H ； 9.77 N ;— 9.25 実測値 （％ ) ： C ； 66.37 H ； 10.01 ； 9.20 実施例 1 4 一 7
ト ラ ン ス 一 1， 4 — ビス [ [ 1 — シ ク ロ へキ シ ノレ 一 3 — ( 4 — ジ ノ ノレマルプロ ピルア ミ ノ フ エ 二ノレ） ゥ レイ ド ] メ チル ] シ ク ロ へキサ ン
標記化合物を実施例 2 の方法に準 じて合成 した。
mp: 147- 150°C (二塩酸塩）
MS(FAB) : m/e=743(M++l)
IR(KBr) v M A X ： 2925(brs)、 1637(s)、 1518(s)
NMR(DMSO-de) δ :8. 18(2H, br, NH x 2)^ 7.2-7.6(8H, br, Ar_H)ヽ 3.78(2H， br, NCH x 2)、 3.4 - 3.7 ( 8H， m， N(CH2)2 X 2)、 3.0- 3.2(4H， br， NCH2 x 2)、 0.8-1.8(50H, m) 元素分析値 （C4 6H74N 602 '2HC1'4H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 62.21 H ； 9.53 N ； 9.46 実測値 （％ ) ： C ； 62. 10 H ; 9.70 N ； 9.46 実施例 1 4 — 8
卜 ラ ン ス 一 1， 4 — ビス [ [ 1 — シ ク ロ へキ シ ノレ 一 3 一 （ 4 — ア ミ ノ フ ヱ ニル） ウ レ イ ド ] メ チノレ ] シ ク ロ へキサ ン
実施例 2 に準 じて合成 した 卜 ラ ン ス — 1， 4 一 ビス [ [ 1 ー シ ク ロ へキ シノレ _ 3 — ( 4 — 二 卜 口 フ エ ニル） ウ レ イ ド ] メ チノレ ] シ ク ロ へキサ ン 5.7gの D M F 100 ml溶液に、 10%パラ ジ ウ ム炭素 0.6gを加え . 常温常圧 で 15時間水素添加 した。 反応終了後、 パラ ジウ ムを濾 別 し、 反応液を減圧濃縮 した。 ク ロ 口 ホルム に溶解 し、 4 規定塩酸一 ジォキサ ン溶液を加え、 析出 した 白色結 晶 5. 5g(95¾)を得た。
mp: 185 - 188°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e = 575(M+H)
IR(KBr) v M A X ： 2927(brs)、 1520(s)
NMR(DMSO-de) δ : 9. 92(6H, brs, N + H3 x 2)、 8. 22(2H, b rs, H x 2), 7. 50(4H， d, J = 8. 8Hz, Ar- H)ヽ 7. 20(4H， d， J = 8.8Hz, Ar-H) 3.79(2H， m, NCH x 2)、 3. 08(4H, d, J=7. 3H z， NCH2 x 2)、 0.8-1.8(30H, m)
元素分析値 （ C34H5 。N 602 '2HC1'2H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 59. 73 H ； 8. 26 N ； 12. 29 実測値 （％ ) ： C ； 59.49 H ; 8. 55 N ； 12.41 実施例 1 4 一 9
ト ラ ン ス 一 1 , 4 — ビス [ [ 1 — シ ク ロ へキ シノレ一 3 一 （ 4 ー ァセ ト ァ ミ ノ フ エ 二ノレ ） ウ レ イ ド ] メ チノレ ] シ ク 口 へキサ ン
実施例 1 4 — 8 で得た ト ラ ン ス 一 1， 4 — ビス
[ [ 1 — シ ク ロ へキ シノレ 一 3 — ( 4 — ァ ミ ノ フ エ 二ノレ ） ゥ レ イ ド ] メ チル ] シ ク ロ へキサ ン （ フ リ ー体） 0. 58 gの ク ロ 口 ホルム 100ml溶液に、 無水酢酸 0. 25g及び 卜 リ エチルァ ミ ン 0.25gを加え、 常温で 3 時 |¾攬拌 し た。 反応終了後、 反応液を減圧濃縮 し、 残渣に精製水を加 え、 析出 した結晶をエー テルで洗浄後、 減圧乾燥 し、 白色結晶 0.60g(90¾)を得た。
mp: 228-231 °C
MS(FAB)： m/e=658(M+)
IR(KBr) v M A X ： 2927(brs)、 1637(s)、 1512(s)
NMR(DMSO-de) S :8.20(2H， br， NH x 2)、 7.2- 7.5(8H， br, Ar - H)ヽ 3· 76(2H， m, NCHx 2)ヽ 3.05 (4H， d， J = 6.9Hz， NCH 2 x 2 ). 1.99 ( 6H， s， NCH3)、 0.8-1.8(30H, m)
元素分析値 （C38H54N 604と して）
計算値 （％ ) ： C ； 69.27 H ； 8.26 N ； 12.76 実測値 （％ ) ： C ； 69.43 H ； 8.41 N ； 12.59 実施例 1 4 — 1 0
ト ラ ン ス 一 1， 4 _ ビス [ [ 1 — シ ク ロ へキ シ ノレ 一 3 - ( 4 — イ ミ ダゾロ フ ヱ ニノレ） ウ レ イ ド ] メ チル ] シ ク 口 へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 253 - 260°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e=677(M++l)
IR(KBr) v M A X ： 2866(brs). 1635(s)、 1525Cs)
NMR(DMSO-de) δ :8. 1-8.5(4H, m). 7.5 - 7.6 ( 10H， br )、 6 47(2H, s, Imidazolyl-H x 2 ), 3. 80(2H, m, NCH x 2), 3. 09(4H, d, J = 7. 3Hz, NCH2 x 2), 0.8 - 2. 2 ( 3 OH, m )
元素分析値 （ 。 H5 2N 802 * 2HC1'3/2H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 61.85 H ； 7. 14 N ； 14.43 実測値 （％ ) ： C ； 62. 03 H ； 7. 01 N ； 14. 52 実施例 1 4 — 1 1
ト ラ ン ス 一 1 , 4 — ビス [ [ 1 — シ ク ロ へキ シ ノレ 一 3 一 （ 4 — ェ チ ノレ メ チ ノレア ミ ノ フ エ 二ノレ） ウ レ イ ド ] メ チ ノレ ] シ ク ロ へ キサ ン
標記化合物を実施例 2 の方法に準 じて合成 した。
mp: 151-153°C (二塩酸塩）
M-S(FAB)： m/e = 659(M + + l)
IR(KBr) v M A X ： 2927(brs)、 1635(s)、 1515(s)
NMR(DMSO-de) 5 :8. 26(2H， br， NH x 2)ヽ 7. 2- 7. 7(8H， m, A r-H)、 3.79(2H, m, NCH x 2) 3.48(4H, m, CH2 x 2). 3. 0-3. 2C10H, br). 0. 8-1.8(36H, m)
元素分析値 （ 。 H6 2N 602 * 2HC1'2H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 62. 57 H ； 8. 93 N ； 10. 95 実測値 （％ ) ： C ； 62. 39 H ； 9. 15 N ； 10. 86 実施例 1 4 — 1 2
ト ラ ン ス 一 1， 4 — ビス [ [ 1 ー シ ク ロ へ キ シ ノレ 一 3 ― ( 4 — メ チ ノレ プ ロ ピルア ミ ノ フ ヱ 二 ノレ ） ウ レ イ ド ] メ チゾレ ] シ ク ロ へキサ ン
標記化合物を実施例 2 の方法に準 じて合成した。
mp: 151-153°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e=687(M++l)
IR(KBr) v M A X ： 2929(brs)、 1631(s)、 1522(s)
NMR(DMSO-de) δ :8.30(2H, br, NH x 2), 1.2-7. (8H, m, A r- H)、 3.80(2H, br, NCHx 2), 3.3-3.5(4H， m， NCH2 x 2)、 3.0- 3.2(10H， br， NCH2 x 2)、 0.8- 1.8(40H， m)
元素分析値 （ C4 2H66N 602 ·2Η( ΐ·2Η20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 63.38 Η ； 9. 12 Ν ； 10.56 実測値 （％ ) ： C ； 63.70 Η ； 8.98 Ν ； 10.24 実施例 1 5
ト ラ ン ス 一 1, 4 — ビス [ [ 1 — シ ク ロ へプチノレ 一 3 ― ( 4 ー ジ メ チルア ミ ノ フ ヱ ニル） ウ レ イ ド ] メ チル ] シ ク ロ へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成した。
mp: 159- 164°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 659(M++1)
IR(KBr) v M A X ： 2917(brs)、 1643 ( s )、 1631 ( s )、
1513(s)
MR(DMS0-d6 ) <5 : 8.26 ( 2H， s， NH x 2 )、 7.4-7. T(8H, m, A r- H)、 3.78 (2H, m, NCH x 2). 3.0 - 3.2 ( 4H， m， NCH 2 x 2 )、 3. 06C12H, s, N(CH3 )2 x 2)、 1. 3- 1. 8( 30H， m， Cih x 15 )、
0. 8-1. 0(4H, m, CH2 x 2)
元素分析値 （C4。H6 2N60 2HC1'3H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 61. 13 H ； 8. 98 N ； 10. 69 実測値 （％ ) ： C ； 61. 28 H ； 9. 16 N ； 10. 92 実施例 1 6
ト ラ ン ス 一 1 , 4 — ビス [ [ 1 — シ ク ロ へプチノレ 一 3
- ( 4 — ピペ リ ジ ノ フ エ 二ノレ ） ウ レイ ド ] メ チノレ ] シ ク 口 へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成した。
mp: 175- 178°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 738(M++1)
IR(KBr) v M A X ： 2927 (brs). 1646(s)、 1637 (s)、
1515(s)
NMR(DMSO-de) δ : 8. 29 ( 2H， brs, NH x 2 )ヽ 7. 5 - 7. 7 ( 8H, m Ar_H)、 3. 78(2H, m， NCH x 2)、 3. 2-3. 6(8H, br, NCH2 x 2)、 3. 09 (4H, d, J = 7. 0Hz, NCH2 x 2). 1. 4 - 2.4 ( 42H， m )ヽ 0. 90(4H, m)
元素分析値 （C4 <iH7 。N60 2HCl'H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 66. 56 H ； 8. 99 N ； 10. 13 実測値 （％ ) ： C ； 66.48 H ； 9. 23 N ;-10. 08 実施例 1 7 ト ラ ン ス 一 1 , 4 一 ビ ス [ [ 1 — シ ク ロ へ プチ ル 一 3 ― ( 3 — ジ メ チ ノレア ミ ノ フ エ 二 ノレ） ウ レ イ ド；]' メ チ ノレ ] シ ク 口 へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 151- 156°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 659(M++1)
IR(KBr) v M A X ： 2919(brs)、 1641(s)、 1604(s)、
1506(s)
NMR(DMSO-de) 5 : 8.32( 2H, brs， NH x 2 )ヽ 7.74(2H， brs， Ar - H)、 7.ト 7.4(6H， m， Ar - H)ヽ 3.80 ( 2H, m， NCH x 2 )ヽ 3. 09(4H, d， J = 7.3Hz， NCH2 x 2)、 3.04C12H, s, (CH3)2 x 2)、 1.4-1.8(30H， m)、 0.9K4H, m) ' 元素分析値 （C4。H62N 602 *2HC1*H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 64.07 H ； 8.87 N ； 11.21 実測値 （％ ) ： C ； 64.32 H ； 9. 10 N ； 10.98 実施例 1 8
ト ラ ン ス 一 1， 4 一 ビ ス [ [ 1 — シ ク ロ へ プチ ル 一 3 一 （ 4 — ジ ェ チ ノレア ミ ノ フ ヱ ニ ノレ） ウ レ イ ド ] メ チ ル ] シ ク 口 へキ サ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 170 - 175°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 715(Μ+Π) IR(KBr) v M A X ： 2925(brs)ヽ 1639(s)、 1612(s)、
1515(s)
NMR(D S0-d6) δ ： 8. 33(2H, brs, NH x 2). 7. 6K8H, brs, Ar_H)、 3.78 ( 2H, m, NCH x 2 )、 3. 3 - 3. 6 ( 8H， br, NCH2 x 4)、 3.09 (4H， d， J = 7. 3Hz， NCH2 x 2)、 1.4 - 1. 9 ( 30H， m )、
1. 04C12H, t, J = 7. 0Hz， CH3 x 2)、 0. 9K4H, m)
元素分析値 （C4 4H7。N 602 * 2HC1'H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 65. 57 H ； 9. 25 N ； 10.43 実測値 （％ ) ： C ； 65. 32 H ； 9. 51 N ； 10. 18 実施例 1 8 — 1
ト ラ ンス 一 1， 4 — ビス [ [ 1 ー シ ク ロ へプチノレ 一 3 一 （ 4 — ピロ リ ジ ノ フ ヱ ニノレ ） ウ レ イ ド ] メ チノレ ] シ ク 口 へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 152- 155°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 711(M++1)
IR(KBr) v M A X ： 2931 (brs), 1633 (s)、 1530 ( s )
NMR(DMSO-do) δ : 8. 29 ( 2H， brs， NH x 2 )ヽ 7. 5-7. 7(8H， b r, Ar-H)、 3. 78 (2H, m， NCH x 2)ヽ 3. 5 - 3. 7 ( 8H, m, N ( CH 2 ) 2 x 2 ), 3.0 - 3. 2 (4H, br, NCH2 x 2)、 0. 9-2. 2(38H, m) 元素分析値 （ 4H6 6N 602 '2HC1'2H20と して） ― 計算値 （％ ) ： C ； 64.45 H ； 8. 85 N ； 10. 25 実測値 （％ ) ： C ； 64.77 H ； 9. 04 N ； 10.43 実施例 1 9
ト ラ ン ス 一 1， 4 — ビス [ [ 1 — シ ク ロ へプチルー 3 一 （ 6 — キ ノ リ ン） ウ レ イ ド ] メ チノレ ] シ ク ロ へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 181- 184°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 675(M++1)
IR(KBr) v M A X ： 2927(brs)、 1644(s)、 1533(s) NMR(DMS0-d6) δ ： 9.00 ( 2H, dd， J = 5. 1， 1. 5Hz， Ar - H)ヽ 8.
90(4H, m, Ar - 10、 8.41 ( 2H, brs， NH x 2 )ヽ 8. 10 - 8.30(4H, m, Ar - H)、 7.90(2H, dd, J = 8.4, 5. 1Hz, Ar-H) 3.84 (2H, m， NCH x 2)、 3. 18(4H, d, J = 7.3Hz, NCH2 x 2)、 1.4 - 1.9 (30H， m)、 0.95(4H， m)
元素分析値 （C4 2H54N 602 '2HC1'H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 65.87 H ； 7.63 N ； 10. 97 実測値 （％ ) ： C ； 66.08 H ； 7.90 N ； 10.60 実施例 2 0
ト ラ ン ス 一 1 , 4 一 ビス [ [ 1 — シ ク ロ へプチゾレ ー 3 - ( 1 — メ チノレイ ン ド リ 一 5 — ン ） ウ レ イ ド ] メ チル ] シ ク ロ へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。 mp: 150 - 153°C (二塩酸塩）
MS(FAB) : m/e= 682(M + + 1)
IR(KBr) v M A X ： 2919(brs)、 1641(s)、 1536(s) NMR(DMSO-de) δ ： 8. 03(2H, brs, NH x 2). 7.42C2H, brs, Ar-H)ヽ 7. 27 (2H， brs， Ar - H)ヽ 7. 05 ( 2H， brs， Ar - H )ヽ 3.
76(2H, brs, NCH x 2)、 2.8-3. 2(14H, m, NCH3 x 2, NCH2 CH2 x 2)、 1.4- 1.8(30H, m)、 0. 90(4H, m)
元素分析値 （C4 2H6 2N 602 '2HC1'2H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 63.70 H ； 8. 65 N ； 10. 61 実測値 （％ ) ： C ； 63. 90 H ； 8.89 N ； 10.40 実施例 2 1
ト ラ ンス 一 1 , . 4 — ビス [ [ 1 ー シ ク ロ へプチノレ一 3 一 （ 4 ー ジ メ チノレア ミ ノ フ エ ニル） ウ レ イ ド ] メ チル ] シ ク 口 へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成した。
mp: 172 - 176°C (マ レ イ ン酸塩）
MS(FAB)： m/e= 659 (M+H)
IR(KBr) v M A X ： 2929(brs)、 1630(s)、 1521(s) NMR(DMS0-d6) δ ： 7. 67(2H, brs, NH x 2), 7. 22(4H, d, J = 9· 2Η Ζ， ΑΓ - H)ヽ 6· 71(4H， d, J = 8- 4Hz， Ar - 10ヽ 6. 19(2H， s, = CH x 2)、 3.74(2H, m, NCH x 2). 3. 03(4H, d, J = 7. 3Hz, NCH2 x 2)、 2.85C12H, s, N(CH. 2 x 2), 1.45- 1. 75C30H, m)、 0.9K4H, m)
元素分析値 （ 。 H62N 602 'C4H404と して）
計算値 （％ ) ： C ； 68. 19 H ;' 8.58 N ； 10.84 実測値 （％ ) ： C ； 68.45 H ； 8.91 N ； 11.03 実施例 2 2
卜 ラ ンス 一 1， 4 — ビス [ [ 1 — シ ク ロ プチノレ 一 3 一 （ 4 — ジ メ チルア ミ ノ フ ヱ ニル） ウ レ イ ド ] メ チル シ ク 口 へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
rap: 198 - 202°C ( フ マル酸塩）
MS(FAB): m/e= 658(M+)
IR(KBr) v M A X ： 2924(brs)、 1626 (s)ヽ 1520 (s) NMR(DMSO-de) δ ： 7.6 K 2H, brs, NH x 2 )ヽ 7. 18(4H， brs， Ar - H)ヽ 6.62 (4H， brs， Ar - H)ヽ 6.56 ( 2H， s， =CH x 2 )ヽ 3. 76 ( 2H, m, NCH x 2), 3.02(4H, d, J = 7.3Hz, NCH2 x 2), 2 81 (12H, s， N(CH3)2 x 2)、 1 · 44 - 1.73 ( 30 H， m )、 0. 91 (4 H, m)
元素分析値 （C4。H62N 602*C4H404と して）
計算値 （％ ) ： C ； 68. 19 H ； 8.58 N ； 10.84 実測値 （％ ) ： C ； 68.30 H ; 8.70 N ； 10.56 実施例 2 3
ト ラ ン ス 一 1 , 4 一 ビス [ [ 1 ー シ ク ロ へプチ ノレ 一 3 一 （ 4 ー ジ メ チノレア ミ ノ フ エ 二ノレ） ウ レ イ ド ] メ チル ] シ ク 口へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 218 - 222°C (ニシ ュ ゥ酸塩）
MS(FAB)： m/e= 659 (M + H)
IR(KBr) v M A X ： 2926(brs)、 1633(s)、 1520(s) N R(DMS0-d6) δ ： 7. 64(2H， brs， NH x 2)ヽ 7. 20(4H， d， J = 9. 2Hz, Ar-H). 6. 67(4H， d， J = 9. 2Hz， Ar - H)ヽ 3. 75(2H， m， NCH x 2)ヽ 3. 03(4H， d, J = 7. 3Hz， NCH2 x 2)、 2. 82C12H, s, N(CH3)2 x 2)、 1.44- 1. 75( 30H, m)、 0. 9K4H, m)
元素分析値 （C4。H62N 602 '2C2H2()4'ii20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 62.71 H ； 7. 79 N ； 9. 54 実測値 （％ ) ： C ； 62.51 H ; 8. 26 N ； 9. 90 実施例 2 4
ト ラ ンス 一 1， 4 _ ビス [ [ 1 ー シ ク ロ へプチノレ 一 3 ― ( 4 — ジメ チルア ミ ノ フ ヱ ニル） ウ レイ ド ] メ チル ] シ ク 口へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 112-117°C (二メ タ ンスルホ ン酸塩）
MS(FAB)： m/e= 658 (M + )
IR(KBr) v M A X ： 2929(brs). 1637(s)、 15t8(s) NMR(DMSO-dc ) δ : 8.24(2H， brs， NH x 2 )、 7.55(4H, d, J = 9. 2Hz， Ar-H)、 7.43(4H， d， J = 9. 2H Z， Α Γ- H)、 3. 77(2H, m, NCH x 2). 3. 13(12H， s, N(CH3 )2 x 2)、 3. 08(4H, d, J = 7. 3 Hz, NCH2 x 2)、 2. 39(6H， s， SCH3 x 2)、 1.45- 1. 75C30H, m)、 0. 91(4H, m)
元素分析値 （C4。H6 2N 602 * 2CH403S'6H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 52. 59 H ； 8. 62 N ； 8. 76 実測値 （％ ) ： C ； 52.44 H ； 8. 72 N ； 8. 65 実施例 2 5
ト ラ ンス 一 1， 4 — ビス [ [ 1 — シ ク ロ へプチノレ一 3 一 （ 4 — ジ メ チノレア ミ ノ フ エ ニル） ゥ レ イ ド ] メ チル ] シ ク 口 へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 142- 146 °C (二 p — ト ルエ ンス ルホ ン酸塩）
MS(FAB)： m/e= 658 (M+)
IR(KBr) ν Μ Α χ ： 2929 (brs)、 1637 (s)ヽ 1517(s)
NMR(DMSO-de) δ ： 8. 21 ( 2H， brs， NH x 2 )ヽ 7. 52 ( 8H， m， Ar -H) 7· 39 (4H， d， J = 8- 8Hz， Ar - H)ヽ 7 · 10 ( 4H， d， J = 8 · 8 Hz , Ar- H)、 3. 76(2H, m, NCH x 2). 3. 1K 12H, s, N(CH3 ) 2 x 2)、 3. 07(4H， d， J=7. 3Hz， NCH2 x 2)、 2. 28(6H, Ph-CHs x 2)、 1.42- 1. 74C30H, m) 0. 90(4H, m)
元素分析値 （C H^N Gi 'ZCTHsChS HzOと して） 計算値 （％ ) ： C ； 62.40 H ； 7. 95 N ； 8. 09 実測値 ( % ) ： C ； 62. 64 H ; 8. 20 N ； 7. 83 実施例 2 6
ト ラ ン ス 一 1， 4 一 ビス [ [ 1 — ·シ ク ロ ォ ク チ ノレ 一 3 - ( 4 — ジ メ チ ノレア ミ ノ フ ヱ ニノレ） ウ レ イ ド ] メ チ ル ] シ ク ロ へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 194- 196°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 687(M + H)
IR(KBr) v M A X ： 2921(brs)、 1648(s)、 1519(s) NMR(DMSO-de) δ : 8. 17 ( 2H， s, NH x 2 )ヽ 7.52(8H， s, Ar - H)s 3.78(2H, m， NCHx 2)、 3.0- 3. K16H, NCH2 x 2, (CH3)2 x 2). 1.4-1. 9(34H, m), 0. 8-1. 0(4H, m)
元素分析値 （C4 2H6 6N60 2HC1*H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 64. 84 H ； 9. 07 N ； 10. 80 実測値 （％ ) ： C ； 64. 50 H ； 9. 00 N ； 10. 70 実施例 2 7
卜 ラ ン ス 一 1， 4 — ビス [ [ 3 — （ 4 ー ジ メ チ ゾレア ミ ノ フ ヱ 二 ノレ） 一 1 一 （ 2 — ノ ノレ ボノレニ ノレ ） ウ レ イ ド ] メ チ ノレ ] シ ク ロ へ キサ ン
標記化合物を実施例 2 の方法に準 じて合成 した。
mp: 174 - 178°C ( フ リ ー体）
MS(FAB)： m/e= 655(M++1) IR(KBr) v M A X ： 2954(s)、 1625(s)、 1590(s)、
1519(s)
NMR(DMS0-d6) δ ： 7. 66(2H， s， NH x 2)ヽ 7. 19 (4H, d， J - 9· OHz, Ar-H). 6· 62(4H， d， J = 9. OHz， Ar - H) 3. 70(2H, m， N CH x 2)、 3. 0-3.4(4H, m, NCH2 x 2)、 2. 8K12H, s, N(C
H3) 2 x 2)、 0. 8-2. 3(30H, m)
元素分析値 （C4。H5 SN 602 '3H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 67. 76 H ； 9. 10 N ； 11. 85 実測値 （％ ) ： C ； 67. 69 H ； 8.86 N ； 11. 66 実施例 2 8
ト ラ ンス 一 1， 4 一 ビス [ [ 3 — ( 4 — ジ メ チノレア ミ ノ フ エ ニル） 一 1 — ( 4 ー メ チノレ シ ク ロ へキ シノレ） ゥ レ イ ド ] メ チル ] シ ク ロ へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 150 - 153°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 658(M+)
IR(KBr) v M A X ： 2923 (brs)、 1637 (s)ヽ 1519(s) NMR(DMS0-dG ) δ ： 8. 24( 2H， s， NH x 2 )ヽ 7.4 - 7. 7(8H， s, A r - H)、 3. 6-3. 9(2H, m, NCH x 2). 3. 0-3. 2(16H, br, NCH2 x 2, N(CH3 )2 x 2)、 0. 8-1. 9(34H， m)
元素分析値 （C4。H6 2N 602 '2HC1'2H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 62. 56 H ； 8. 93 N ； 10. 94 実測値 （％ ) ： C ； 62.31 H ； 8.80 N ； 10.90 実施例 2 8 — 1
ト ラ ンス 一 1 , 4 — ビス [ [ 3 — ( 4 — ジェチノレア ミ ノ フ エ 二ノレ） 一 1 — ( 4 — メ チノレ シ ク ロ へキ シノレ） ゥ レイ ド ] メ チル ] シ ク ロ へキサ ン
実施例 1 の方法に準 じて標記化合物を得た。
mp: 148- 155°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 715(M + )
IR(KBr) v M A X ： 2931 (brs)ヽ 1631(s)、 1532 (s) NMR(DMS0_d6 ) S : 8.39(2H， s， NH x 2)ヽ 7.2 - 7· 6 ( 8H， br， Ar - H)ヽ 3.4 - 3· 9U0H， m， NCHx 2， N(CH2)2 x 2)ヽ 3.0-3.2 (4H， br， NCH2 x 2)、 0.8-1.8(46H, m)
元素分析値 （ C44H7。N 602 '2HC1'2H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 64. 14 H ； 9.30 N ； 10.20 実測値 （％ ) ： C ； 64.21 H ； 9. 19 N ； 10. 16 実施例 2 8 - 2
卜 ラ ン ス 一 1， 4 — ビス [ [ 1 — ( 4 — メ チノレ シ ク ロ へキ シル） 一 3 — ( 4 — ピ ロ リ ジ ノ フ ヱ ニノレ） ゥ レ イ ド ] メ チル ] シ ク ロ へキサ ン
実施例 1 の方法に準 じて標記化合物を得た。
mp: 149 - 155°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 711(M + ) IR(KBr) v M A X ： 2939(brs)、 1635(s)、 1538(s) NMR(DMS0-dG ) δ ： 8. 20(2H, s, NH x 2). 7. 2-7. 6(8H, br, Ar - H)、 3.4-3. 9(10H, m, NCH x 2, N(CH2)2 x 2). 3. 0-3. 2 (4H， br, NCH2 x 2)、 0.8 - 2.2 ( 42H, m)
元素分析値 （C4 4H6 6N 602 * 2HC1*2H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 64.45 H ； 8. 85 .. N ； 10. 25 実測値 （％ ) ： C ； 64. 23 H ； 8. 60 N ; 10. 08 実施例 2 8 — 3
ト ラ ン ス 一 1， 4 — ビス [ [ 1 — ( 4 — メ チノレ シ ク ロ へキ シル） 一 3 — ( 4 — ピペ リ ジ ノ フ エ 二ノレ） ゥ レイ ド ] メ チル ] シ ク ロ へキサ ン
実施例 1 の方法に準じて標記化合物を得た。
mp: 161-165°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 739(M + )
IR(KBr) v M A X ： 2935(brs)、 1633(s)、 1531(s)
NMR(DMSO-dc ) δ : 8. 29(2H， brs， NH x 2)ヽ 7. 3-7. 7(8H， b r, Ar-H). 3. 2 - 3. 9 ( 1 OH, m, NCH x 2, N ( CH 2 ) 2 x 2 ) , 3. 0-3.
2(4H, br, NCH2 x 2). 0.8-1. 8(46H, m)
元素分析値 （C4 4H6 6N 602 * 2HC1'2H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 65. 15 H ； 9. 03 N ； 9. 91 実測値 （％ ) ： C ； 64. 95 H ; 8.82 N ; -10. 01 実施例 2 9 卜 ラ ン ス — 1 , 4 一 ビ ス [ [ 1 — ( 2 — ァ ダマ ン チ ル） — 3 — ( 4 — ジ メ チ ノレア ミ ノ フ エ 二 ノレ） ウ レ イ ド ] メ チ ノレ ] シ ク ロ へキサ ン
標記化合物を実施例 2 の方法に準 じて合成 した。
mp: 182- 185°C ( フ リ ー体）
MS(FAB)： m/e= 735(M+ll)
IR(KBr) v M A X ： 2908(brs)、 1627(s)、 1589(s)、
1519(s)
NMRCDMSO-de) δ : 8.24 ( 2H， s， NH x 2 )、 7.19 (4H， d, J = 9. 2Hz, Ar - H)ヽ 6.63(4H， d， J = 9.2Hz， Ar - H)ヽ 3.64(2H， s, N CHx 2)、 3. 15(4H, br, NCH2 x 2)、 2.80C12H, s, N(CH3 ) 2 x 2), 2.23(4H， m)、 1.4 - 1.9 ( 30H， m )、 0.7-0.9(4H, m) 元素分析値 （C46H66N 602 '3H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 71.65 H ； 9. 15 N ； 10.90 実測値 （％ ) ： C ； 71.69 H ； 9.63 N ； 10. 39 実施例 3 0
ト ラ ン ス 一 1 , 4 — ビス [ [ 1 —ベ ン ジ ル 一 3 — ( 4 — ジ メ チ ノレア ミ ノ フ エ 二 ノレ） ウ レ イ ド ] メ チ ノレ ] シ ク 口 へ キ サ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 142- 144°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 647 (M + U) IR(KBr) v M A X ： 292 Kbrs)、 1646 (s)、 1519(s) NMR(DMS0-d6 ) δ ： 8. 55(2H, s, NH x 2). 7. 5-7. 7(8H, brs Ar - H)ヽ 7. 2 7. 35 ( 10H， m， Ar - H)ヽ 4. 59(4H， brs, Ph-CH2 x 2)、 3. 0-3. 3(16H， N(CH3)2 x 2， NCH2 x 2)、 1. 5 - 1. 7(6 H， m)、 0. 8-1. 0(4H, m)
元素分析値 （ 。 H5。N 602 ·2Η と して）
計算値 （％ ) ： C ； 66.75 Η ； 7.28 Ν ； 11.68 実測値 （％ ) ： C ； 66. 50 Η ； 7. 00 Ν ； 11.40 実施例 3 1
ト ラ ンス 一 1， 4 一 ビス [ [ 3 — ( 4 — ジ メ チノレア ミ ノ フ ヱ ニル） 一 1 — ( 2 — フ ヱ ネ チル） ウ レ イ ド ] メ チノレ ] シ ク ロ へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 203-205°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 675(M++1)
IR(KBr) v M A X ： 2925(br)、 1664(s)、 1533(s)
NMR(DMSO-de) δ : 8.34 ( 2H, s, NH x 2 )ヽ 7.56(8H, s， Ar- H). 7. 1-7. 3 (10H, m, Ar-H), 3.54(4H, t, J = 7. 5Hz, NCH2 x 2) 3. 13(4H, d, J-7.0Hz, NCH2 x 2)、 3. 06C 12H, N(CH3 )2 x 2) 2. 80(4H, t, J = 7. 5Hz, Ph-CH2 x 2)
元素分析値 （ 2H54Nfi02 ·2Η(:ΐ·Η20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 65. 87 Η ； 7. 63 Ν ； 10. 97 実測値 （％ ) ： C ； 66. 06 H ； 7. 41 N ； 11. 07 実施例 3 2
ト ラ ン ス 一 1 , 4 — ビス [ [ 3 — ( 4 — ジ メ チ ルア ミ ノ フ ヱ 二 ノレ） 一 1 一 [ 2 — ( 1 — シ ク ロ へキセ ニ ノレ） ェチル ] ウ レイ ド ] メ チル ] シ ク ロへキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。 mp: 208 -210°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 683(M++1)
IR(KBr) v M A X ： 2923(brs)、 1637(s)、 1519(s) N R(DMSO-de) δ : 8.42(2H， brs， NH x 2)ヽ 7.5-7.7(8H， b r, Ar-H)、 5.40(2H, brs， =CH x 2)ヽ 3. 0 - 3. 6 ( 20H, br， NC H2 x 2, NCH2 x 2, N(CH3)2 x 2)、 0. 9-2. 2 ( 30H, m) 元素分析値 （C42H62N 602 '2HC1'3/2H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 64.43 H ； 8.63 N ； 10.73 実測値 （％ ) ： C ； 64.62 H ； 8.82 N ； 10.79 実施例 3 3
ト ラ ン ス 一 1， 4 — ビス [ [ 3 — （ 4 — ジ メ チ ノレア ミ ノ フ ヱ 二 ノレ） 1 — フ ノレ フ リ ノレ ウ レ イ ド ] メ チ ゾレ ] シ ク 口 へキサ ン
標記化合物を実施例 2 の方法に準 じて合成 した。 mp: 195 - 199°C ( フ リ ー体）
MS(FAB)： m/e= 627(M+†1) IR(KBr) v M A X ： 2884 (brs), 1619 ( s ·)、 1594 (s)、
1519 ( s )
NMR(DMSO-de) δ ： 7.88 ( 2H， s， NH x 2 )·ヽ 7. 53(2H， s, Ar - H) 7. 2K4H, 6. 37(2H， m， Ar- H)、 6. 27 ( 2H， m, Ar - H )、 4. 51 (4H， s， NCH2 x 2)、 3. 15(4H, d, J = 7. 3Hz, NCH2 x 2)、 2. 82C12H, s, N(CH3)2 x 2)、 1. 5 - 1 · 7 ( 6H, m )、 0. 8-1. 0 (4 H, m)
元素分析値 （C3 6H4 6N 604と して）
計算値 （％ ) ： C ； 68.99 H ； 7.40 N 13.41 実測値 （％ ) ： C ； 68.96 H ； 7. 72 N 13.85 実施例 3 4
シ ス 一 1 , 4 一 ビス [ [ 3 — （ 4 — ジ メ チノレア ミ ノ フ ェ ニル） 一 1 — ノ ノレマノレ へプチルゥ レ イ ド ] メ チル ] シ ク 口 へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 112-114°C ( フ リ ー体）
MS(FAB)： m/e= 663(M++1)
IR(KBr) v M A X ： 2925(brs)、 1617(s)、 1521(s) NMR(DMSO-de) δ ： 7.69(2H, s, NH x 2), 7.2K4H, d, J = 9. 2Hz， Ar H)、 6. 62C4H, d, J = 9. 2Hz, Ar-H). 3. 1- 3. 3(8H， m， NCH2 x 4)、 2. 8K12H, s, N(CH3 )2 x 2)、 1. 77('2H, brs) 1. 2-1. 6(28H, m) 0. 86(6H, t, J = 7. OHz, CH3 x 2) 元素分析値 （ 。 H6 fiN 602と して）
計算値 （％ ) ： C ； 72.46 H ； 10. 03 N ； 12. 68 実測値 （％ ) ： C ； 72.80 H ； 10.24 N ； 12. 80 実施例 3 5
シ ス 一 1， 4 ビス [ [ 3 — ( 4 — ジ メ チルア ミ ノ フ ェ ニル） — 1 ノ ノレマルォ ク チノレゥ レ イ ド ] メ チル ] シ ク 口 へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成した。
mp: 105- 107°C ( フ リ ー体）
MS(FAB)： m/e= 690(M + )
IR(KBr) v M A X ： 2921 (brs)、 l-620 (s)、 1521(s) NMR(DMS0-d6) δ ： 7. 67( 2H， s， NH x 2)ヽ 7. 20 (4H， d, J = 9· 2Hz， Ar- H)ヽ 6. 60(4H， d, J = 9. 2Hz， Ar - H)ヽ 3.ト 3. 3(8H， m， NCH2 x 4)、 2.82C12H, s, N(CH3)2 x 2)、 1.78 ( 2H， brs ) · 1. 2- 1. 6(32H, m)、 0.86(6H, t, 0Hz, CH3 x 2)
元素分析値 （C4 2H7。N 602 * 1 / 2H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 72. 06 H ； 10. 22 N ； 12. 01 実測値 （％ ). ： C ； 72. 16 H ； 10. 59 N ； 11. 94 実施例 3 6
シ ス 一 1 , 4 — ビス [ [ 3 — ( 4 — ジ メ チルア ミ ノ フ ェ ニル） 一 1 — ノ ノレマノレノ ニノレウ レイ ド ] メ チノレ ] シ ク 口 へキサ ン 標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 96 - 98°C ( フ リ ー体）
S(FAB): m/e= 719(M + U)
IR(KBr) v M A X ： 2913(brs)、 1619(s)、 1519(s) NMR(DMSO-de) δ ： 7.7K2H, s, NHx 2). 7.22 ( 4H, d, J = 9.
0Hz, Ar-fl), 6.64(4H, d, J=9. OHz, Ar-H)y 3. 1-3. 3(8H, m， NCH2 x 4)、 2.82C12H, s, N(CH3)2 x 2)、 1.77(2H, brs,
CHx 2)、 1.2- 1.6(36H， m)、 0.85(6H， t, J = 6.6Hz， CH3 x 2) 元素分析値 （ C44H74N602 'H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 71.70 H ； 10.39 N ； 11.40 実測値 （％ ) ： C ； 71.91 H ； 10.74 N ； 11.29 実施例 3 7
シ ス 一 1， 4 — ビ ス [ [ 3 — ( 4 — ジ メ チ ノレ ア ミ ノ フ ェ ニ ノレ ） 一 1 — ノ ノレマ ノレデシノレウ レイ ド ] メ チノレ ] シ ク ロ へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 125 - 127°C ( フ リ ー体）
MS(FAB)： m/e= 747(M++1)
IR(KBr) レ M A X ： 2915(brs)、 1619(s)、 1521(s) NMR(DMS0-dc) δ ： 7.7K2H, s, NHx 2). 7.22(4H, d, J = 9. 1Hz, Ar-H), 6.6K4H, d, J = 9. 1Hz, Ar-H), 3. 1:3.3(8H, m, NCH2 x 4)、 2.8K12H, s, N(CH3)2 x 2)、 1.77(2H, brs, CH x 2)、 1.2-1.6(40H, m, CH2 x 20)> 0.85(6H, t, J = 7. 0
Figure imgf000088_0001
元素分析値 （C4 6H78N 602 '3H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 68.96 H ； 10.57 N ； 10.49 実測値 （％ ) ： C ； 68.79 H ； 10.82 N ； 10.60 実施例 3 8
シ ス _ 1， 4 — ビス [ [ 3 — ( 4 — ジ メ チルア ミ ノ フ ヱ 二ノレ） _ 1 — ネオペ ンチノレウ レイ ド ] メ チノレ ] シ ク 口 へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成した。
mp: 178- 181°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 606(M+)
IR(KBr) v M A X ： 2933 (brs)、 1648 (s)ヽ 1519(s) NMR(DMSO-do) δ : 8.52 ( 2H， s， NH x 2 )ヽ 7.5 - 7.6 ( 8H， m， A rH x 2). 3.39(4H, d, J = 7.0Hz, NCH2 x 2). 3.20(4H, CH 2 x 2)、 3.05(12H， s)、 1.82(2H， brs)ヽ 1. 1-1.3(8H, m)
0.86(18H, s, (CH3 ) 3 x 2)
元素分析値 （C36H5 SN 602 * 2HC1*2H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 60.40 H ； 9.01 N ； 11.74 実測値 （％ ) ： C ； 60.09 H ； 9. 17 N ； 11.54 実施例 3 9
シ ス 一 1， 4 — ビス [ 1 — シ ク ロ へキ シノレメ チノレ _ 3 ― ( 4 — ジ メ チ ルァ ミ ノ フ ヱ ニノレ ） ウ レ イ ド ] メ チル ] シ ク 口 へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 172- 175°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 659(M+†1)
I (KBr) v M A X ： 2925(brs)ヽ 1643(s)ヽ 15 (s) NMR(DMSO-de) δ ： 8.40 ( 2H， s， NH x 2 )、 7.4 - 7.7 ( 8H， s， A r- H)、 3.30 (4H， brs， NCH2 x 2)、 3. 17(4H, m, NCH2 x 2)、 3.06(12H， s， N(CH3)2 x 2)、 0.8-0.9(32H, m)
元素分析値 （ 。 H62N 602 *2HC1*2H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 62.56 H ； 8.93 N ； 10.94 実測値 （％ ) ： C ； 62.28 H ； 8.75 N ； 11.27 実施例 4 0
シ ス 一 1， 4 一 ビス [ [ 3 — （ 4 ー ジ メ チルア ミ ノ フ ェ ニ ノレ ） 一 1 一 （ 4 一 へプチ ノレ ） ゥ レ イ ド ] メ チノレ ] シ ク 口 へキサ ン
標記化合物を実施例 2 の方法に準 じて合成 した。
mp: 180 - 183°C ( フ リ ー体）
MS(FAB)： /e= 663 (M + H)
IR(KBr) v M A X ： 3453 (brs)、 1620 (s)、 1592 (s)ヽ
1519(s)
MRCDMSO-dr,) δ ： 7.58(2H, s, NH x 2)s 7. 19(4H, d, J=8. 8Hz， Ar-H)、 6.62(4H, d, J = 8.8Hz, Ar-H), 3.87(2H, m, N CHx 2)、 3.07(4H， d, J = 7. OHz, NCH2 x 2)、 2.8K12H, s, N(CH3)2 x 2)、 1.2- 1.8(26H, m)、 0.87C12H, t, J = 7. OHz, CH3 x 4)
元素分析値 （C4。H66N602と して）
計算値 （％ ) ： C ； 72.46 H ； 10.03 N ； 12.68 実測値 （％ ) ： C ； 72.83 H ; 10.49 N ； 1'2 64 実施例 4 1
シ ス 一 1， 4 — ビス [ [ 1 — シ ク ロ ペ ン チ ノレ 一 3 — ( 4 — ジ メ チ ルァ ミ ノ フ エ 二 ノレ） ゥ レ イ ド ] メ チ ノレ ] シ ク 口 へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 162 - 165°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 603 (M + H)
IR(KBr) レ MA X ： 2917(brs)、 1631(s)、 1517 ( s )
NMR(DMSO-de) δ ： 8.37 ( 2H, s , NH x 2 )ヽ 7.4 - 7.6 ( 8H， brs,
Ar - H)、 4. 1K2H, m, NCH x 2). 3.23(4H, br, NCH2 x 2), 3. 06(12H， brs, N(CH3)2 x 2)、 1. 3-1.8(26H, m)
元素分析値 （C36H54N602-2HC1*2H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 60.75 H ； 8- 50 N ； 11.81 実測値 （％ ) ： C ； 60.89 H ； 8.44 N ; 11.50 実施例 4 2 シ ス 一 1， 4 一 ビス [ 1 — シ ク ロ へキ シ ノレ一 3 — ( 4 ー ジ メ チノレア ミ ノ フ エ ニル） ウ レ イ ド ] メ チノレ ] シ ク 口 へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成した。 mp: 145- 147°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 631(M++1)
IR(KBr) v M A X ： 2933(brs), 1635(s)、 1517(s) N R(DMSO-d e ) δ ： 8. 39(2H, s， NH x 2)ヽ 7.4 - 7. 7 ( 8H， br, Ar - H)、 3. 77 ( 2H， brs， NCH x 2)、 3. 22(4H, brs, NCH2 x 2)、 3. 06 (12H， brs, N(CH3)2 x 2)、 1. 0-1. 8(30H, m) 元素分析値 （C3 8H5 8N 602 * 2HC1'2H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 61. 69 H ； 8. 72 N ； 11. 36 実測値 （％ ) ： C ； 61.70 H ； 8. 70 N ； 10. 90 実施例 4 3
シ ス 一 1 , 4 一 ビス [ [ 1 — シ ク ロ へプチル 一 3 — ( 4 ー ジ メ チルァ ミ ノ フ エ ニル） ウ レ イ ド ] メ チノレ ] シ ク 口 へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。 mp: 160 - 163°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 659 (M+U)
IR(KBr) v M A X ： 2929(brs)、 1656(s)、 1637Cs)、
1515(s) NMR(DMS0-d6 ) δ ： 8. 36(2H, s, NH x 2). 7.4 - 7. 7 ( 8 H， m, A r - H)、 3. 73 (2H， m, NCH x 2)、 3. 23(4H, d, J = 7. OHz, NCH 2 x 2)、 3. 06(12H， s， N(CH3)2 x 2)、 1. 3-1. 9(34H, m) 元素分析値 （C4。HC 2N 602 '2HC1*5/2H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 61.84 H ； 8. 95 N ； 10.82 実測値 （％ ) ： C ； 61. 96 H ； 8. 65 N ； 10. 94 実施例 4 4
シ ス 一 1 , 4 一 ビス [ [ 1 — シク ロォク チノレ 一 3 — ( 4 ー ジ メ チノレア ミ ノ フ エ 二 ノレ） ウ レ イ ド ] メ チ ノレ ] シク ロへキサン
標記化合物を実施例 1 の方法に準じて合成した。
mp: 197 -200°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 606(M+)
I (KBr) v M A X ： 2927(brs)、 1643(s)、 1523(s) NMR(DMS0-d6 ) δ ： 8. 10(2H, brs, NH x 2), 7. 2- 7. 6 (8H， s,
Ar - H)、 3. 72(2H, m， NCH x 2)、 3. 20(4H， m)、 3. 0K12H, s, (CH3 )2 x 2)、 1. 3-2. 0(38H, m)
元素分析値 （
Figure imgf000092_0001
'2HC1と して）
計算値 （％ ) ： C ； 66. 38 H ； 9. 02 N ； 11. 06 実測値 （％ ) ： C ； 66. 25 H ； 9.48 N ； 10. 97 実施例 4 5
シ ス 一 1 , 4 一 ビ ス [ [ 3 — ( 4 — ジ メ チ ノレア ミ ノ フ ェ ニ ノレ） 一 1 — ( 2 — ノ ゾレボ ノレ二 ノレ） ウ レ イ ド ] メ チ ノレ ] シ ク ロ へキ サ ン
標記化合物を実施例 2 の方法に準 じて合成 した。 . mp: 188-191°C ( フ リ ー体）
MS(FAB)： m/e= 655( ++1)
IR(KBr) v M A X ： 2942(brs), 1631(s)、 1517(s) NMR(DMSO-de) δ ： 7.87 ( 2H， t， J = 9. 0Hz， NH x 2 )、 7. 20(4 H， d, J = 9. 2Hz， Ar- H)ヽ 6· 62(4H， d, J = 9· 2Hz， Ar - H)ヽ 2. 9 - 3.7(6H， m， NCH2 x 2, NCH x 2)、 2.80C12H, s, N(CH3)2 x 2) 0.8 - 2.4( 30H, m)
元素分析値 （C4。H5 SN 602 'H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 71.39 H ； 8. 99 N ； 12.49 実測値 （％ ) ： C ； 71. 37 H ； 8. 91 N ； 12. 04 実施例 4 6
シ ス 一 1， 4 一 ビス [ [ 1 _ ( 2 — ァ ダ マ ン チ ノレ ） 一 3 — ( 4 — ジ メ チ ノレア ミ ノ フ エ 二 ノレ） ウ レ イ ド ] メ チ ノレ ] シ ク ロ へキ サ ン
標記化合物を実施例 2 の方法に準 じて合成 した。
mp: 251 - 255°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 735(M++1)
IR(KBr) v M A X ： 2910(brs)、 1708(s)、 1560Cs)、
1515(s) NMR(DMSO-dc) δ ： 8. 59(2H, brs, NH x 2), 7. 5 - 7. 7 ( 8 H, Ar - H)ヽ 3· 24(2H， brs， NCH x 2)、 3. 06C12H, s, N(CH3)2 x 2)、 2.88(4H, brs， NCH2 x 2)、 1.4 - 2. 8 ( 38 H, m ) 元素分析値 （C4 6H6 6N 602 * 2HC1*3H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 64. 09 H ； 8. 65 N ； 9. 75 実測値 （％ ) ： C ； 63. 75 H ； 8. 76 . N ； 9. 78 実施例 4 7
シス 一 1， 4 一 ビス [ 1 一 べ ン ジノレ一 3 — ( 4 — ジ メ チルァ ミ ノ フ ヱ ニノレ） ウ レイ ド ] メ チル ] シ ク ロ へキ サ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 155- 157°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 647(M++1)
IR(KBr) v M A X ： 2923 (brs)、 1641(s)ヽ 1517 ( s ) NMR(DMS0-d6 ) 5 ： 8. 60 ( 2H, s , NH x 2 ) , 7. 2-7. 7(8H, b r， Ar - H)ヽ 4· 60 (4H, br, Ph-CH2 x 2) 3. 3K4H, br, NCH 2 x 2)、 3. 05(12H， brs， N(CH3 )2 x 2)、 1. 83(2H， br)、 1. 38 (8H， m)
元素分析値 （C 4 Q H 5。N 602 «2HC1*2H 20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 63.57 H ； 7.47 N ; 11. 12 実測値 （％ ) ： C ； 63. 35 H ； 7. 70 N ;"10. 91 実施例 4 8 シ ス 一 1 , 4 — ビ ス [ [ 3 — ( 4 — ジ メ チ ノレア ミ ノ フ ェ ニ ノレ） 一 1 — ( 2 — フ エ ネ チ ル） ウ レ イ ド ] メ チ ノレ ] シ ク 口 へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成した。
mp: 153 - 155°C (フ リ ー体）
MS(FAB)： m/e= 675 (M + + 1)
I (KBr) v M A X ： 2927(brs)、 1610(s)、 1521(s) NMR(DMSO-de) δ ： 7.75 ( 2H， s， NH x 2 )ヽ 7.；1 - 7.4 ( 14H, m， Ar - H)ヽ 6.62 (4H， d, J = 8.8Hz, Ar - H)ヽ 3.50(4H， m, NCH2 x 2 )、 3. 1-3.2(4H, m, NCH2 x 2)、 2.7-2.9(16H, m, N(C H3)2 x 2， ArCH2 x 2)、 1, 76(2H， brs)、 1.36(8H， brs) 元素分析値 （ C42H54N 602 ·Η20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 72.80 Η ； 8. 15 N ； 12. 13 実測値 （％ ) ： C ； 72.45 Η ； 8.37 N ； 12. 12 実施例 4 9
シ ス 一 1， 4 — ビス [ [ 1 — [ 2 — ( 1 シ ク 口 へキ セ ニ ル） ェ チ ル ] 一 3 — （ 4 — ジ メ チ ノレ ア ミ ノ フ エ ゾレ） ウ レ イ ド ] メ チ ル ] シ ク ロ へキ サ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 152 - 155 °C ( フ リ ー体）
MS(FAB)： m/e= 683(M + + 1)
IR(KBr) v M A X ： 2921 (brs)、 1612(s)ヽ 1519(s) NMR(DMSO-dc) δ ： 7.7K2H, s, NH x 2). 7. 2K4H, d, J = 9. 0Hz， Ar-H)、 6. 62(4H， d， J = 9. 0Hz， Ar- H)、 5.4K2H, s, = CH x 2)、 3. 35(4H, t， J = 7. 3Hz， NCH'2 x 2)、 3. 22(4H， d， J = 7. 3 Hz, NCH2 x 2)、 2. 11 (4H， t， J = 7. 3Hz, CH2 x 2)、 1. 3 〜 2. 6(26H, m)
元素分析値 （ C4 2H6 2N 602と して）
計算値 （％ ) ： C ； 73. 86 H ； 9. 15 N ； 12. 31 実測値 （％ ) ： C ； 73. 76 H ； 9. 27 N ； 12. 32 実施例 5 0
シ ス 一 1， 4 ビス [ [ 3 — ( 4 — ジ メ チ ノレア ミ ノ フ ヱ 二ノレ） . 一 1 フ ノレフ リ ノレ ウ レ イ ド ] メ チノレ ] シ ク ロ へキサ ン
標記化合物を実施例 2 の方法に準 じて合成 した。
mp: 129 - 132°C ( フ リ ー体）
MS(FAB)： m/e= 627(M + + 1)
IR(KBr) v M A X ： 2911(brs)、 1635 (s)、 1612(s)、
1519(s)
NMR(DMS0-d6 ) δ 7.9 K 2H， s， NH x 2 )ヽ 7. 55 ( 4H， d， J = 1. 8Hz, Ar - H)ヽ 7· 22(4H， d， J = 9- 0Hz， Ar - H)ヽ 6. 63(4H， d， J =9. OHz, Ar - H)ヽ 6 · 38 ( 2H, m， Ar - H)ヽ 6· 28 ( 2H， d， J = 3. 3H z, Ar-H)、 4. 52(4H, s, NCH2 x 2)、 3. 25 (4H， d，- J = 7. 3Hz: NCH2 x 2). 2. 8K12H, s, N(CH3 )2 x 2)、 1.81 (2H, brs). 1.37(8H, brs)
元素分析値 （ C 3 C 6 N 602と して）
計算値 （％ ) ： C ； 68.99 H 7.40 N 13.41 実測値 （％ ) C ； 68.71 H 7.63 N 13.72 実施例 5 1
ト ラ ン ス 一 1 3 — ビス [ [ 3 — ( 4 — ジ メ チルア ミ ノ フ ヱ 二ノレ） 1 一 ノ ゾレマ ルペ ンチノレウ レ イ ド ] メ チ ル ] シ ク ロ へキサ ン
標記化合物を実施例 2 の方法に準 じて合成した。
mp: 124- 127°C ( フ リ ー体）
S(FAB)： m/e= 607( ++1)
IR(KBr) v M A X ： 2925(brs) 1631(s)ヽ 1587 (s)、
1519(s)
NMR(DMS0-d6) δ : 7.67 ( 2H， s， NH x 2 )ヽ 7. 19 ( 4H， d, J = 9. 0Hz， Ar- H)、 6.59(4H, d, J=9. OHz, Ar-H), 3. 1- 3.3(8H, m, NCH2 x 2). 2.79C12H, s, N(CH3)2 x 2)、 1.96(2H, brs,
CHx 2)、 1. 1-1.5(20H, m). 0.84(6H, t, J = 7. OHz, CH3 x 2) 元素分析値 （C36H5 SN 602 'H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 69. 19 H ； 9.68 N ； 13.45 実測値 （％ ) ： C ； 68.85 H ； 10.05 N ； 13.28 実施例 5 2
ト ラ ン ス 一 1， 3 — ビス [ [ 3 — （ 4 — ジ メ チルア ミ ノ フ エ 二 ノレ） 一 1 — ノ ノレマ ノレへキ シ ノレ ウ レ イ ド ] メ チ ノレ ] シ ク ロ へキ サ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成した。
mp: 144- 150°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 635(M++1)
IR(KBr) v M A X ： 2921(brs)、 1648(s)、 1519(s) NMRCDMSO-de ) δ : 8. 38 ( 2H， s， NH x 2 )ヽ 7. 5 _ 7. 65 ( 8H, m, Ar - H)、 3. :1 - 3.4(8H， m, NCH2 x 4)、 3. 05C12H, s, N(CH3 ) 2 x 2). 1. 97(2H, brs)ヽ 1. 1-1. 6(24H, m), 0. 84(6H， t， J = 7. 0Hz, CH3 x 2)
元素分析値 （C3 SH6 2N 602 '2HC1'H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 62.88 H ； 9. 16 N ； 11.58 実測値 （％ ) ： C ； 63. 04 H ； 9. 26 N ； 11. 70 実施例 5 3
ト ラ ン ス 一 1， 3 — ビス [ [ 3 — ( 4 — ジ メ チ ノレア ミ ノ フ エ 二 ノレ） 一 1 — ノ ルマ ノレへプチ ノレ ウ レ イ ド ] メ チ ノレ ] シ ク ロ へキ サ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 121-126°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e = 663 (M + U)
IR(KBr) v M A X ： 2927(brs)、 1643(s)、 15 Γ7 ( s ) NMR(DMS0-dfi ) δ ： 8. 3K2H, s, NH x 2)s 7.4-7. 7(8H, br, Ar-ίΟヽ 3.0 - 3.4(20H, m， NCH2 x 4, N(CH3) 2 x 2)、 1. 98(2 H, brs)ヽ 1.2 - 1· 6(28H， m)ヽ 0.84 ( 6H, t， J = 7.0Hz， CH 3 x 2)
元素分析値 （C4。H66N 602 * 2HC1'2H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 60.82 H ； 9.44 N ； 10.64 実測値 （％ ) C ； 60.63 H ； 9. 63 N ； 10.61 実施例 5 4
ト ラ ン ス 一 1 3 — ビス [ [ 3 — ( 4 — ジ メ チ ノレア ミ ノ フ ヱ 二ノレ） 1 — ノ ノレマ ゾレオ ク チ ノレ ウ レ イ ド ] メ チ ル ] シ ク ロ へキ サ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成した。
mp: 115-119°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 691(M++1)
IR(KBr) v M A X ： 2923 (brs)、 1641(s)ヽ 1519(s) NMR( S0- d6) <5 : 8.34(2H, brs, NH x 2)ヽ 7.5 - 7.6(8H, b r， Ar - H)ヽ 3. :i - 3.4(8H， m， NCH2 x 4)、 3.05(12H， s， N(CH
3)2 x 2)、 1.96(2H, m)、 1.46(6H， m)、 1. 2 - 1.4 ( 26H, m )、 0.84(6H, t， J = 7. OHz, CH3 x 2.)
元素分析値 （C4 2H7。N 602 '2HC1'1/2H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 65.56 H ； 10. 20 N ； 10.50 実測値 （ 9^ ) ： C ； 65.26 H ； 9.90 N ； 10.87 実施例 5 5 卜 ラ ン ス 一 1 , 3 — ビ ス [ [ 3 — （ 4 ー ジ メ チ ル ア ミ ノ フ エ 二 ル） 一 1 一 ノ ルマ ノレ ノ ニ ノレ ウ レ ィ ド Ϊ メ チ ノレ ] シ ク 口 へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 116- 120°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 719(M++1)
IR(KBr) v M A X ： 2908(brs)、 1656(s)、 1639 (s)、
1517(s)
NMR(DMS0-d6) δ ： 8.38(2H, s, NHx 2) 7.5-7.7(8H, m, A r - H)ヽ 3. ト 3.4(8H， m， NCH2 x 4)ヽ 3.07(12H， s， N(CH3) 2 x 2). 1.98(2H, brs)、 1.2- 1.6(36H, m)、 0.85(6H, t, J = 7.0Hz, CH3 x 2)
元素分析値 （ C44H74N 602 - 2HC1«1/2H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 65.98 H ； 9.69 N ； 10.49 実測値 （％ ) ： C ； 65.70 H ； 9.54 N ； 9. 92 実施例 5 6
ト ラ ン ス 一 1， 3 — ビス [ [ 3 — （ 4 ー ジ メ チ ソレア ミ ノ フ エ 二 ノレ） 一 1 — ノ ルマ ノレデ シ ノレ ウ レ イ ド ] メ チ ル ] シ ク 口 へキサ ン
標記化合物を実施例 2 の方法に準 じて合成 した。
mp: 115- 117°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 747 (M+H) IR(KBr) v M A X ： 2921 (s)、 1652(s)、 1517 ( s )
NMRCDMSO-dc) δ ： 8.35 ( 2H， s， NH x 2 )ヽ 7.5 - 7.7 ( 8H, m, A r - H) 3. :1 - 3.4(8H， m， NCH2 x 4)、 3.05(12H, s, (CH3)2 X 2)、 1.96(2H, m)、 1.2- 1.6(40H， m)、 0.84C6H, t, J = 7. OHz, CH3 x 2)
元素分析値 （ 6H78N 602 '2HC1'5/2H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 63.86 H ； 9.90 N ； 9.71 実測値 （％ ) ： C ； 63.64 H ； 9.67 N ； 9.66 実施例 5 7
ト ラ ンス 一 1， 3 — ビス [ [ 1 — シ ク ロ へキ シノレメ チ ル一 3 — ( 4 — ジ メ チノレア ミ ノ フ エ ニル） ウ レ イ ド ] メ チル ] シ ク ロ へキサ ン
標記化合物を実施例 2 の方法に準 じて合成 した。
mp: 161-164°C ( フ リ ー体）
MS(FAB)： m/e= 659( + + 1)
IR(KBr) v M A X ： 2850(brs)ヽ 1629(s)、 1590(s)、
1519(s)
NMR(DMSO-dc) δ : 7.62( 2H, s， NH x 2 )ヽ 7. 15 ( 4H， d， J = 9. 0Hz， Ar- H)、 6.55(4H， d， J = 9.0Hz， Ar - H)、 3.0- 3. 3(8H， m, NCH2 x 2)、 2.74C12H, s, N(CH3)2 x 2). 1.92(2H, brs) 0.7-1.6(30H, m)
元素分析値 （C4。H 62NC02*1/2H20と して） 計算値 （％ ) C ； 71.92 H ； 9.51 N ； 12.58 実測値 （％ ) C ； 71.74 H ； 10.04 N ； 12.33 実施例 5 8
ト ラ ンス 一 1 3 — ビス [ [ 3 — ( 4 — ジ メ チルア ミ ノ フ ヱ ニル） 1 - ( 4 — ノ ノレマノレ へプチル） ゥ レ イ ド ] メ チル ] シ ク ロ へキサ ン
標記化合物を実施例 2 の方法に準 じて合成 した。
mp: 122- 126°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 663 ( + U)
IR(KBr) v M A X ： 2917(brs)、 1631(s)、 1519(s)
NMR(DMS0-d6) δ : 8.26 ( 2H， s， NH x 2 )ヽ 7.5 - 7.7(8H， m, A r - H)、 3.90 (2H， m， NCHx 2)、 2.9- 3.2(4H， m， NCH2 x 4)、 3.05 (12H， s， N(CH3)2 x 2)、 1.86(2H, brs， CH x 2)、 1.2 -1.6(24H， m)、 0.8 - 0.9 ( 12H， m， CH 3 x 4 )
元素分析値 （ C4。H66N 602 '2HC1'3H20と して）
計算値 （。 ） ： C ； 60.82 H ； 9.44 N ； 10.64 実測値 （％ ) ： C ； 60.95 H ； 9.34 N ； 10.39 実施例 5 9
ト ラ ン ス 一 1 , 3 — ビス [ [ 1 — シ ク ロ ペ ンチノレ 一 3 一 （ 4 — ジ メ チノレア ミ ノ フ エ 二ノレ） ウ レ イ ド ] メ チル ] シ ク 口 へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。 mp: 142- 147°C ( フ リ ー体）
MS(FAB)： m/e= 603 (M + U)
IR(KBr) v M A X ： 2938(brs)、 1639(s). 1617(s)、
1519(s)
NMR(DMSO-de) δ ： 7. 69(2H, s, NH x 2) 7. 19(4H, d, J = 9.
2Hz， Ar- H)、 6.6K4H, d, J = 9.2Hz, Ar-H), 4.06(2H, , N
CHx 2)、 3.0-3.2(4H, m, NCH2 x 2)、 2.8K12H, s, N(CH
3 ) 2 x 2). 1. 2-2. 0(26H, m)
元素分析値 （C3 6H54N 602と して）
計算値 （％ ) ： C ； 71.72 H ； 9. 03 N ； 13. 94 実測値 （％ ) ： C ； 71. 57 H ； 9. 55 N ； 14.03 実施例 6 0
ト ラ ン ス 一 1， 3 — ビス [ [ 1 — シ ク ロ へキ シ ノレ一 3 一 ( 4 ー ジ メ チ ノレア ミ ノ フ エ 二ノレ） ウ レ イ ド ] メ チ ル ] シ ク ロ へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 153 - 159 °C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 631(M++1)
IR(KBr) v M A X ： 2927(brs)、 1639(s)s 1517(s) NMRCDMSO-do ) δ : 8.38 ( 2H， s, NH x 2 )ヽ 7.56(8H, s， Ar_H)、 3. 78(2H, brs, NCH x 2), 3. 0-3. 3( 16H, NCH2 x- 2)、 3. 0 6(12H, s, (CH3 )2 x 2), 1. 1-2. 0(28H, m) 元素分析値 （ 8Η5 ;!Νβ02 ·2Η(:ΐ·3Η20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 60.22 Η ； 8.78 Ν ； 11.09 実測値 （％ ) ： C ； 59.83 Η ； 8.56 Ν ； 11.29 実施例 6 1
ト ラ ン ス 一 1 , 3 — ビス [ [ 1 ー シク ロへプチノレ 一 3 一 （ 4 — ジ メ チ ノレア ミ ノ フ エ ニ ル） ウ レ イ ド ] メ チ ル ] シ ク ロ へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 109- 114°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 659( + U)
IR(KBr) v M A X ： 2927(brs)、 1643(s)、 1592(s)、
1516(s)
NMR(DMSO-de) δ : 8.36 ( 2H， s , NH x 2 )ヽ 7.5 - 7.7 ( 8H， m， A r_H)、 3.74 (2H, m, NCH x 2). 2.9 - 3.2 ( 4H， m， NCH 2 x 2 )、 3.06 C12H, s, N(CH3)2 x 2)、 1.0-2.0(34H, m)
元素分析値 （C4。H62N 602 * 2HC1'2H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 62.56 H ； 8.93 N ； 10.94 実測値 （％ ) ： C ； 62.30 H ； 8.83 N ； 10. 93 実施例 6 2
ト ラ ン ス 一 1， 3 — ビ ス [ [ 3 — ( 4 — ジ メ チ ノレ ア ミ ノ フ エ 二 ノレ） 一 1 — ( 2 — ノ ノレ ボノレ二 ノレ ） ウ レ イ ド ] メ チ ノレ ] シ ク ロ へキサ ン 標記化合物を実施例 2 の方法に準 じて合成 した。
rap: 126 - 129°C ( フ リ ー体）
MS(FAB)： m/e= 655(M++1)
IR(KBr) v M A X ： 2933 (brs)、 1629(s)、 1594(s)、
1519(s)
NMR(DMSO-de) δ : 7.68(2H, s, NH x 2)ヽ 7. 19(4H， m, Ar - H) 6. 62(4H, m， Ar_H)、 3.67(2H, m， NCH x 2)、 2. 9- 3. 5(4H， m, NCH2 x 2)、 2. 80C12H, s, N(CH3)2 x 2)、 1. 0-2.4 (3 OH, m)
元素分析値 （ C4。H5 3N602 *H20と して）
計算値 （ 。 ） ： C ； 71. 39 H ； 8.99 N ； 12.49 実測値 （％ ) ： C ； 71.41 H ； 9. 38 N ； 12.48 実施例 6 3
ト ラ ン ス 一 1 , 3 — ビス [ [ 3 — （ 4 一 ジ メ チ ノレア ミ ノ フ ヱ 二 ノレ） 一 1 — ( 4 ー メ チ ノレ シ ク ロ へキ シ ノレ） ゥ レ イ ド ] メ チ ル ] シ ク ロ へキ サ ン
標記化合物を実施例 2 の方法に準 じて合成 した。
mp: 106-110°C ( フ リ ー体）
MS(FAB)： m/e= 659(M++1)
IR(KBr) v M A X ： 2918(brs)、 1629(s)、 1592(s)、
1517(s)
NMR(DMS0-d6 ) δ ： 7. 69(2H, s, NH x 2), 7. 19 ( 4 H， d, J = 9. 0Hz， Ar- H)、 6.61(4H， d， J = 9.0Hz, Ar-H)、 3.6- 3.8(2H， m, NCH x 2)^ 3.0 - 3.2(4H， m， NCH2 x 4)、 2.8K12H, s, N(C H3)2 x 2)、 0.8-2.0(22H, m)
元素分析値 （C4。H62N 602 '5/2H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 68.24 H ； 9.59 N ； 11.94 実測値 （％ ) C ； 68.0ί Η ； 9.60 Ν ； 11.49 実施例 6 4
ト ラ ン ス 一 1 , 3 — ビス [ [ 3 — ( 4 — ジ メ チ ノレア ミ ノ フ ヱ 二ノレ） 1 一 べ ン ジ ノレ ウ レ イ ド ] メ チ ノレ ] シ ク 口 へ キサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
rap: 158- 163°C
MS(FAB)： m/e= 646(M+)
I (KBr) v M A X ： 3461(brs)、 1633(s)、 1458(s) NMR(DMS0-d6 ) <5 ： 8.66(2H, s, NH x 2)s 7.5-7.7(8H, brs
Ar - H)、 7·レ 7· 35( 10H， m， Ar - H)ヽ 4.61(4H, brs, NCH2Ph x 2)、 3. 18(4H， NCH2 x 2)、 3.04C12H, N(CH3)2 x 2)、
2.03C2H, brs), 1. 1-1.6(8H, m)
元素分析値 （C4。H5。Nfi02«2HCl'2H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 63.48 H ； 7.51 N 10.97 実測値 （％ ) ： C ； 63.57 H ; 7.47 N 11. 12 実施例 6 5 卜 ラ ン ス 一 1 , 3 — ビス [ [ 3 — （ 4 一 ジ メ チ ノレア ミ ノ フ ヱ ニル） 一 1 — ( 2 — フ ヱ ネ チノレ） ウ レ イ ド ] メ チノレ ] シ ク ロ へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 130- 135°C ( フ リ ー体）
MS(FAB)： m/e= 675 (M + U)
IR(KBr) v M A X 2925(brs)ヽ 1633 (s)、 1592 (s)、
1523(s)
NMR(DMSO-de) δ 7.73 ( 2H, s , NH x 2 )ヽ 7.：1 _7.3 ( 14H, m， Ar - H)ヽ 6· 61 (4H, d， J = 8.8Hz， Ar- H)ヽ 3.48(4H， m， NCH2 x 2) 3. 13(4H, d, J = 7.7Hz, NCH2 x 2). 2.7-2.9(16H, m, N(CH3)2 x 2, PhCH2 x 2)、 1.95(2H， brs)、 1. 1-1.5 (8H, m)
元素分析値 （ C4 2H54N 602と して）
計算値 （％ ) ： C ； 74.74 H 8.06 N 12.45 実測値 （％ ) ： C ； 74.60 H 8.36 N 12.37 実施例 6 6
ト ラ ン ス 一 1， 3 — ビス [ [ 1 — [ 2 - ( 1 _ シ ク ロ へキセニル） ェチル ] 一 3 （ 4 - ジ メ チルア ミ ノ フ ヱ 二ノレ） ゥ レ イ ド ] メ チノレ ] シ ク ロ へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成した。
mp: 129-131°C ( フ リ ー体） MS(FAB) : m/e= 683 (M + + 1)
IR(KBr) v M A X ： 2927(brs)、 1641(s)、 1594(s)、
1529(s)
N R(DMSO-de) δ ： 7.72(2H, s, NH x 2)> 7. 23(4H, d, J = 8. 8Hz， Ar - H)ヽ 6. 64(4H, d, J = 8.8Hz， Ar - H)ヽ 5.42(2H, s， =
CHx 2)、 3.37(4H, m, NCH2 x 2). 3. 1-3. 2(4H, m, NCH2 x 2),
2.83C12H, s, N(CH3)2 x 2). 2. 1K4H, m, =C - CH2 x 2)、 1·
95(10H， m)、 1. 2- 1.7(16H， m)
元素分析値 （C4 2H6 2N 602と して）
計算値 （％ ) ： C ； 73. 86 H ； 9. 15 N ； 12. 31 実測値 （％ ) ： C ； 73.77 H ； 9.48 N ； 12. 10 実施例 6 7
シス 一 1 , 3 — ビス [ [ 3 — ( 4 — ジ メ チルア ミ ノ フ ェ ニノレ ） 一 1 — ノ ノレマノレペ ンチノレウ レ イ ド ] メ チノレ ] シ ク ロ へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 172- 176°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 607(M + H)
IR(KBr) v M A X ： 2929(brs)、 1650(s)、 1519(s) NMR(DMSO-do) δ ： 8.26(2H, brs, H x 2), 7.4 - 7. 6 ( 8H， m， Ar-H). 3. 28(4H, d, J = 7. OHz, NCH2 x 2), 3. 17(^H, NCH2 x 2)、 3. 05(12H， s, N(CH3)2 x 2)、 1. 1 - 1. 8 ( 20H， m )、 0. 6 -1. 0(8H, m)
元素分析値 （ C36H5 SNC02'2HC1と して）
計算値 （％ ) ： C ； 62.77 H ； 8.93 N ； 12.20 実測値 （％ ) ： C ； 62.66 H ； 9.42 N ； 12.46 実施例 6 8
シ ス 一 1， 3 — ビ ス [ [ 3 — ( 4 — ジ メ チ ノレ ア ミ ノ フ ェニノレ） 一 1 — ノ ノレマノレへキ シノレウ レイ ド ] メ チノレ ] シ ク 口へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 121-125°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 635(M + H)
IR(KBr) v M A X ： 2929(brs). 1650 (s)ヽ 1521(s) N R(DMS0-d6) δ : 8.32 ( 2H， s， NH x 2 )ヽ 7.5 - 7.7 ( 8H， m， A r-H), 3. 10-3. 35(8H, m, NCH2 x 4)s 3.06C12H, s, N(CH3) 2 x 2)、 0.6-1.8(32H, m)
元素分析値 （ SH62^02 '2HC1と して）
計算値 （％ ) ： C ； 63.67 H ； 9. 14 N ； 11.73 実測値 （％ ) ： C ； 63.78 H ； 9.06 N ； 11.77 実施例 6 9
シ ス 一 1 , 3 — ビ ス [ [ 3 — ( 4 — ジ メ チ ノレ ア ミ ノ フ ェ ニ ゾレ ） 一 1 — ノ ノレ マ ノレへプチノレ ウ レ イ ド ] メ チノレ ] シ ク 口へキサ ン 標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 124 - 127°C (二塩酸塩） 一
MS(FAB) : m/e= 663(M+H)
IR(KBr) v M A X ： 2929(brs)、 1650(s)、 1521(s) NMR(DMSO-de) δ : 8. 35(2H， s， NH x 2)、 7. 5 - 7. 7 ( 8H， m, A r - E ヽ 3. 10 - 3. 35(8H, m, 2 x 4)、 3. 07C.12H, m, N(CH3) 2 x 2)、 0.6-1. 8(36H, m)
元素分析値 （ C4。H6 6N 602 '2HC1*H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 63. 72 H ； 9. 36 N ； 11. 15 実測値 （％ ) ： C ； 63.43 H ； 9.05 N ； 11.44 実施例 7 0
シ ス 一 1 , 3 — ビス [ [ 3 — ( 4 — ジ メ チノレア ミ ノ フ ェ ニ ノレ ） 一 1 ー ノ ノレ マ ノレオ ク チノレウ レイ ド ] メ チノレ ] シ ク ロ へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 118 - 121 °C (二塩酸塩）
MS(FAB) : m/e= 690 (M+)
IR(KBr) v M A X ： 2927(brs)、 1643(s)、 1519(s) MR(DMS0-d6 ) δ : 8. 32 ( 2H， brs， NH x 2 )ヽ 7. 5-7. 6(8H, b r， Ar - H)、 3.28C4H, m, NCH2 x 2)、 3. 17(4H, m, NCH2 x 2)- 3. 05(12H， s， N(CH3) 2 x 2)、 1.4 - 1. 8 ( 8H， m )、 1. - 24 ( 24H, brs, CH2 x 6 x 2)、 0. 6-0. 9(8H, m) 元素分析値 （ sH NcOs ·2Η(:ΐ·3/2Η20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 63.78 Η ； 9.86 Ν "；' 10.63 実測値 （％ ) ： C ； 63.68 Η ； 9.79 Ν ； 10.83 実施例 7 1
シ ス 一 1， 3 — ビス [ [ 3 — ( 4 — ジ メ チ ルア ミ ノ フ ェ ニ ル） 一 1 一 ノ ルマ ノレ ノ ニ ル ウ レ イ ド ] メ チ ノレ ] シ ク ロへキサン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 132- 133°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 719( +ll)
IR(KBr) レ M A X ： 2925(brs). 1646(s)、 1521(s) NMR(DMSO-de) δ : 8.34(2H， s， NH x 2)ヽ 7.5 - 7.65(8H, br， Ar - H 3· :1 - 3.35(8H， m， NCH2 x 4)ヽ 3.06 ( 12H， s, N ( CH 3 ) 2 x 2)、 0.55- 1.8(44H, m)
元素分析値 （ C44H74N 602 * 2HC1と して）
計算値 （％ ) ： C ； 65.98 H ； 9.69 N ； 10.49 実測値 （％ ) ： C ； 65.77 H ； 10. 19 N ； 10. 35 実施例 Ί 2
シ ス 一 1， 3 — ビス [ [ 3 — ( 4 — ジ メ チ ルア ミ ノ フ ェ ニ ル） 一 ] L — ノ ノレマ ゾレデ シ ノレ ウ レ イ ド ] メ チ ノレ ] シ ク 口 へキ サ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。 mp: 165 - 170°C (二塩酸塩）
MS(FAB) : m/e= 747(M + f 1)
IR(KBr) v M A X ： 2921(brs)、 1650(s)、 1519(s) NMR(DMS0-d6) δ : 8.28 ( 2H， brs, NH x 2)、 7.4-7. 6(8H, b r， Ar- H)、 3.28(4H, br, NCH2 x 2)、 3. 17(4H, m, NCH2 x
2), 3. 05(12H， s， N(CH3)2 x 2)、 1. 1-1.8(40H, m), 0. 6- 0. 9(8H， m)
元素分析値 （C4 6H7 SN 602 '2HC1と して）
計算値 （％ ) ： C ； 66. 64 H ； 9.85 N ； 10. 14 実測値 （％ ) ： C ； 66. 60 H ； 10. 14 N ； 10. 34 実施例 7 3
シ ス 一 1， 3 — ビス [ [ 3 — （ 4 ー ジ メ チノレア ミ ノ フ ヱ ニル） 一 1 — ネ オペ ンチルゥ レイ ド ] メ チル ] シ ク 口 へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成した。
mp: 171-173°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e = 607(M++1)
IR(KBr) v M A X ： 2931(brs)、 1644(s)、 1542(s) NMR(DMSO-de) δ ： 8.50(2H， s， NH x 2)ヽ 7. 58(8H, s, Ar - H). 3. 10 - 3. 35 (8H, m, NCH2 x 4), 3. 06C12H, s, N(CH3 )2 x 2). 1. 68 - 1. 75( 6H, m)、 0. 55 - 1. 2 ( 20H, m) - 元素分析値 （C.3 6 H s SN602 '2HCl*H20と して） 計算値 （％ ) C ； 61.96 H ； 8.96 N ； 12. 04 実測値 （％ ) C ； 61.69 H ； 8.74 N Y 12.22 実施例 7 4 '
シ ス 一 1， 3 — ビス [ [ 1 — シ ク ロ へキ シ ノレ メ チ ノレ 一 3 — （ 4 — ジ メ チ ノレア ミ ノ フ エ ニ ル） ウ レ イ ド ] メ チ ル ] シ ク ロ へキ サ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。 mp: 136- 140°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 659(M++1)
IR(KBr) v M A X ： 2921 (brs)ヽ 1635 (s)、 1527 (s) NMR(DMSO-de) δ ： 8.41 ( 2H， s， NH x 2 )、 7.55-7.65(8H， b rs' Ar - H)、 3. 1 - 3.3(8H， br， NCH2 x 4)、 3.07C12H, s, N(C H3)2 x 2)、 0.6-1.8C32H, m)
元素分析値 （C4。H62N 602 '2HC1'2H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 62.56 H ； 8.93 N 10.94 実測値 （％ ) ： C ； 62.43 H ； 8.83 N 10.88 実施例 7 5
シ ス 1， 3 ビ ス [ [ 1 一 イ ソ プ ロ ピ ノレ 一 3 — （ 4
— ジ メ チ ルァ ノ フ ヱ 二 ノレ） ウ レ イ ド ] メ チ ノレ ] シ ク 口 へ キサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成した mp: 139-14TC (二塩酸塩） MS(FAB)： m/e= 551(M++1)
IR(KBr) v M A X ： 2919(brs)、 1644(s)、 1523(s) NMR(DMSO-de ) δ : 8.35(2H， s， NH x 2)、 7.56(8H， br， Ar - H)、 4. 18(2H, m, NCH x 2), 3.0 - 3. 15 ( 16 H， m， NCH 2 x 2, N (CH3)2 x 2)、 1.55-1.8(6H, m)、 0.6-1.2C22H, m) 元素分析値 （C32H5。N 602 * 2HC.1*H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 59.89 H ； 8.48 N ； 13. 10 実測値 （％ ) ： C ； 59.50 H ； 8.44 N ； 13.30 実施例 7 6
シ ス 一 1， 3 — ビス [ [ 3 — ( 4 — ジ メ チ ノレア ミ ノ フ ヱ 二 ノレ） 一 1 — ( 3 — ペ ン チ ノレ） ゥ レ イ ド ] メ チ ノレ ] シク 口へキサン
標記化合物を実施例 2 の方法に準 じて合成 した。
mp: 157- 160°C ( フ リ ー体）
MS(FAB)： m/e= 607(M + ll)
IR(KBr) v M A X ： 2927(brs)、 1629 (s)、 1592 (s)ヽ
1521(s)
NMR(DMSO-de ) <5 ： 7.62(2H, s, NHx 2), 7. 19C4H, d, J = 9. 2Hz， Ar-H)、 6.61(4H， d， J = 9.2Hz， Ar - H) 3. 67(2H， m， N CHx 2)、 2.97(4H, m， NCH2 x 2)、 2.8K12H, s, N(CH3)2 x 2)、 1.4-1.9(18H, m)、 0.83C12H, m, CH3 x 4>
元素分析値 （C36H5 SNc02と して） 計算値 （％ ) C ； 71. 25 H ; 9. 63 N ； 13. 85 実測値 （％ ) C ; 71. 76 H ； 9. 97 N ;-13. 73 実施例 7 7
シス 一 1， 3 ビス [ [ 3 — ( 4 — ジメ チルア ミ ノ フ ヱ ニル） 一 1 ( 4 — ヘプチル） ゥ レイ ド ] メ チル ] シ ク 口へキサ ン
標記化合物を実施例 2 の方法に準 じて合成した。
mp: 130- 140°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 663(M++1)
IR(KBr) v M A X ： 2960(brs)、 1633(s)、 1519(s)
NMR(DMSO-de) δ : 8.25 ( 2H， s， NH x 2 )ヽ 7.54(8H, m， Ar - H)
3. 93(2H, m, NCH x 2). 2. 9 - 3. 1 (4H， m， NCH 2 x 2 )、 3. 06
(12H， s， N(CH3 )2 x 2)、 0. 6-1.8(38H, m)
元素分析値 （ 。 H6 6N 602 * 2HC1*3H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 60.82 Η ； 9.44 Ν 10. 64 実測値 （％ ) ： C ； 60. 55 Η ； 9. 70 Ν 10. 87 実施例 7 8
シ ス _ 1， 3 — ビス [ [ 1 ー シ ク ロ ペ ン チ ノレ 一 3 — ( 4 ー ジ メ チルァ ミ ノ フ エニル） ゥ レイ ド ] メ チル ] シ ク ロ へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 _した。 mp: 138 - 140°C (二塩酸塩） MS(FAB)： m/e= 602(M+)
IR(KBr) v M A X ： 2919(brs)、 1648(s)、 1519(s) NMR(DMSO-d e ) δ ： 8.37(2H, s, NH x 2). 7. 5-7. 7(8H, m, A r_H)、 4. 16 (2H, m， NCH x 2)、 3. 05 - 3. 2 ( 16H, m， NCH 2 x 2 N(CH3 )2 x 2)、 1.4- 1.8(22H， m)、 0. 6-1. 2(4H, m)
元素分析値 （C3 6H54N 602 * 2HC1*3/2H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 61. 52 H ； 8.46 N ； 11. 96 実測値 （％ ) ： C ； 61. 70 H ； 8. 28 N ； 12.48 実施例 7 9
シ ス 一 1 , 3 _ ビス [ [ 1 ー シ ク ロ へキ シノレ一 3 — ( 4 — ジ メ チルア ミ ノ フ ヱ ニル） ウ レイ ド ] メ チル ] シ ク 口 へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成した。
mp: 145- 146°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 631(M + + 1)
IR(KBr) v M A X ： 2927(brs)、 1648(s)、 1523(s) NMR(DMS0-d6 ) δ ： 8. 35 ( 2H， s， NH x 2 )、 7. 5-7. 6(8H, brs, Ar-H) 3. 79(2H, br, NCH x 2). 3. 0 _ 3. 15 ( 16H， m )、 0. 55 -1. 8(30H, m)
元素分析値 （ SH5 SNC02 '2HC1'3/2H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 62.45 H ； 8. 69 N ;-11. 50 実測値 （％ ) ： C ； 62. 05 H ； 8. 67 N ； 11. 61 実施例 8 0
シ ス 一 1， 3 — ビ ス [ [ 1 — シ ク ロ へキ シ ノレ 一 3 _ ( 4 — ピペ リ ジ ノ フ エ 二ノレ） ウ レ イ ド ] メ チ ノレ ] シ ク 口 へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 174- 178°C (二塩酸塩）
MS(FAB) : m/e= 711(Μ+Π)
IR(KBr) v M A X ： 2935(brs)、 1652(s)、 1515(s) NMR(DMSO-de) δ ： 8. 36(2H, s, NH x 2). 7. 5 - 7. 8 ( 8H， m， A r - H)ヽ 3. 79 (2H， m， NCH x 2)ヽ 3. 2 - 3· 5(8H， m， N(CH2)2 x 2)、 3. 08(4H， NCH2 x 2)、 0. 5- 1. 8(42H， m)
元素分析値 （C4 4H6 6N 602 '2HC1と して）
計算値 （％ ) ： C ； 67.41 H ； 8. 74 N ； 10. 72 実測値 （。 ） ： C ； 67. 20 H ； 9. 12 N ； 10. 60 実施例 8 1
シ ス ー 1， 3 — ビ ス [ [ 1 — シ ク ロ へキ シ ノレ 一 3 — ( 4 — ジ ェ チ ノレア ミ ノ フ エ ニ ル） ウ レ イ ド ] メ チ ノレ ] シ ク 口 へキ サ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 170 - 172°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 687 (M +† 1)
IR(KBr) v M A X ： 2940(brs)、 1646(s)、 1515(s) NMR(DMS0-dG) δ ： 8. 39(2H, s, NH x 2). 7. 5-7. 8(8H, m, A r- H)、 3. 79 (2H, m， NCHx 2)、 3.4 - 3. 6 ( 8H， m, N(CH2 )2 x 2)、 3. 08(4H， NCH2 x 2)、 0· 5- 1.8(42H， m)
元素分析値 （C4 2H6 6N 602 '2HC1*3H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 61. 97 H ； 9. 16 N ； 10. 33 実測値 （％ ) ： C ； 61. 60 H ； 8. 89 N ； 10.44 実施例 8 2
シス 一 1 , 3 — ビス [ [ 1 ー シ ク ロ へキ シノレ 一 3 — ( 1 — メ チルイ ン ド リ 一 5 — ン ） ウ レイ ド ] メ チル ] シ ク ロ へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 154- 156°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 654(M++1)
IR(KBr) v M A X ： 2921(s)、 1644(s)、 1496(s)
NMR(DMSO-de) δ ： 8. 22(2H， s, NH x 2)、 7.ト 7. 6 ( 6H， m， A r - H)、 3.6-3.9(6H, m, NCH x 2, NCH2CH2 x 2). 2. 9-3. 2 (14H, m, NCH2 x 2, NCH2CH2 x 2, NCH, x 2)s 0. 5 - 1. 8(3 OH, m)
元素分析値 （ 。 H5 3NG0 2HC1'5/2H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 62. 16 H ; 8.48 N ; 10. 87 実測値 （％ ) ： C ； 62. 26 H ； 8. 25 N ;—10. 98 実施例 8 3 シ ス 一 1 , 3 — ビ ス [ [ 1 — シ ク ロ へ プチ ノレ 一 3 _ ( 4 — ジ メ チ ノレア ミ ノ フ ヱ ニ ノレ） ウ レ イ ド ] メ チ ノレ ] シ ク 口 へキ サ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成した。 mp: 166- 168°C (二塩酸塩）
S(FAB) : m/e= 659(M++1)
IR(KBr) v M A X ： 2927(brs). 1646(s) 1593(s)、
1524(s)
NMR(DMSO-de ) δ ： 8.36(2H, s, NH x 2). 7.5 _ 7.7 ( 8H， m， A r - H)、 3.76 (2H, m, NCHx 2). 3.0-3.2(4H, m, NCH2 x 2). 3.06C12H, s, N(CH3)2 x 2)、 0.5-1.8(34H, m, CH2 x 17) 元素分析値 （C4 。H62N 602 '2HC1*3/2H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 63.31 H ； 8.63 N ； 11.07 実測値 （％ ) ： C ； 62.25 H ； 8.75 N ； 11. 10 実施例 8 4 "
シ ス 一 1， 3 — ビス [ [ 1 — シ ク ロ ォ ク チ ノレ 一 3 — ( 4 ー ジ メ チ ノレ ア ミ ノ フ エ 二 ノレ ） ゥ レ イ ド ] メ チ ル ] シ ク 口 へキ サ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。 mp: 147- 149°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 687 (M + + 1)
IR(KBr) v M A X ： 2921(brs)、 1643(s)、 1521(s) NMR(DMSO-dc) δ ： 8. 23C2H, s, H x 2). 7. 54(8H, s, Ar-H) 3. 78(2H, m, NCH x 2), 3. 0 - 3. 2( 16H， NCH 2 x 2, N( CH 3 ) 2 x 2)、 0.6-1. 9(38H， m)
元素分析値 （C4 2H6 6N 602 * 2HC1と して）
計算値 （％ ) ： C ； 65. 60 H ； 9. 04 N ； 10. 93 実測値 （％ ) ： C ； 65.49 H ； 9. 10 N ； 11. 36 実施例 8 5
シス 一 1 , 3 — ビス [ [ 3 — ( 4 — ジ メ チルア ミ ノ フ ェ ニル） 一 1 — ( 2 — ノ ノレボノレニル） ウ レイ ド ] メ チ ル ] シ ク ロ へキサ ン
標記化合物を実施例 2 の方法に準 じて合成した。
mp: 110-115°C ( フ リ ー体）
MS(FAB)： m/e= 655(M++1)
IR(KBr) v M A X ： 2950(brs)ヽ 1635 (s)、 1627 (s)ヽ
1519(s)
NMR(DMS0-d6 ) δ ： 7. 67C2H, brs, NH x 2). 7. 20(4H, m, Ar - H)ヽ 6· 62 (4H， m， Ar - H)、 3. 72 ( 2H, m， NCH x 2 )、 2. 9-3. 3(4H, m, NCH2 x 2). 2. 8K12H, s, N(CH3 )2 x 2)、 2. 27 (2H, brs)ヽ 2. 19(2H， brs)、 0. 7-1. 9(26H, m )
元素分析値 （C4。H5 SN 602 * 2H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 69. 53 H ； 9. 04 N ; -12. 16 実測値 （％ ) ： C ； 69.72 H ; 9. 20 N ； 11. 72 実施例 8 6
シ ス 一 1 , 3 — ビス [ [ 3 — ( 4 — ジ メ チ ノレ T ミ ノ フ ェ ニ ノレ） 一 1 — ペ ン ジ ノレ ゥ レ イ ド ] メ チ ノレ ] シ ク ロ へ キサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 129 - 133°C (二塩酸塩）
MS(FAB) : m/e= 646(M+)
IR(KBr) v M A X ： 2925(brs)、 1648(s)、 1521(s) NMR(DMSO-de) δ ： 8· 55 ( 2H, s， NH x 2 )ヽ 7. 50 - 7. 65 ( 6H， m, Ar-H). 7. 15-7.35(8H, m, Ar-H). 4.53-4.65(4H, m, PhC H2 x 2)、 3. 18(4H， t， J = 7.3Hz， NCH2 x 2)、 3. 06C12H, s,
N(CH3)2 x 2)、 1.5- 1.8(6H， m)、 0.6-1.2(4H, m)
元素分析値 （C4。H5。N 602 * 2HC1*1/2H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 65.92 H ； 7.33 N ； 11.53 実測値 （％ ) ： C ； 65. 92 H ； 7. 66 N ； 11. 20 実施例 8 7
シ ス 一 1， 3 — ビ ス [ [ 3 — ( 4 — ジ メ チ ノレア ミ ノ フ ヱ ニ ル） 一 1 — ( 2 — フ ヱ ネ チ ル） ウ レ イ ド ] メ チ ル ] シ ク 口 へキ サ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 167- 171°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 675 (Μ^τ1) IR(KBr) v M A X ： 2925(brs)、 1648(s)、 1521(s) NMR(D S0-d6) δ : 8 · 34 ( 2H， s， NH x 2 )ヽ 7. 5 - 7. 8 H， br s Ar-H)ヽ 7· ト 7. 3(10H， m， Ar-H)ヽ 3· 54 ( 4H， m， N - CH 2 CH 2 Ph x 2)、 3. 13(4H, m, NCH2 x 2), 3. 06C12H, s, N(CH3 )2 x 2)、 2. 79(4H, t, J = 7. 5Hz, PhCH2 x 2)、 1. 5 - 1. 8 ( 6H， m )ヽ
0. 55-1. 2(4H, m)
元素分析値 （C4 2H5 4N 602 '2HC1と して）
計算値 （％ ) ： C ； 66. 65 H ； 7. 59 N ； 11. 10 実測値 （％ ) ： C ； 66.44 H ； 8. 06 N ； 11.49 実施例 8 8
シス 一 1 , 3 — ビス [ [ 1 一 [ 2 — ( 1 — シ ク ロへキ セニル） ェチル ] — 3 — ( 4 — ジメ チルァ ミ ノ フ エ 二 ル） ウ レイ ド ] メ チル ] シ ク ロへキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 80 - 83°C ( フ リ ー体）
MS(FAB)： m/e= 683( ++1)
IR(KBr) v M A X ： 2921 (brs)、 1633 (s)、 1590 (s)、
1517(s)
NMR(DMSO-de) δ : 7. 73 ( 2H， s， NH x 2 )ヽ 7· 24(4H, d, J =8. 8Hz， Ar-H)、 6. 66(4H, d， J = 8. 8Hz, Ar - H)、 5.44(2H, s， = CH x 2)、 3. 38C4H, m, NCH2 x 2), 3. 17(4H, m, NC- H2 x 2)、 2. 85(12H， s， N(CH 2 x 2)、 2. 13(4H, m, =C- CH2 x 2)、 0.6-2. K26H, m)
元素分析値 （
Figure imgf000123_0001
と して）
計算値 （％ ) ： C ； 73.86 H ； 9. 15 N ； 12.31 実測値 （％ ) ： C ； 73.61 H ； 9. 17 N ； 12. 18 実施例 8 9
シス 一 1， 3 — ビス [ [ 3 — ( 4 — ジ メ チノレア ミ ノ フ ェ ニル） 一 1 — フ ルフ リ ノレウ レ イ ド ] メ チル ] シ ク ロ へキサ ン
標記化合物を実施例 2 の方法に準 じて合成 した。
mp: 68 - 73°C ( フ リ ー体）
MS(FAB)： m/e= 627 (M + + 1)
IR(KBr) v M A X ： 2927(brs)、 1639(s)、 1519(s) NMR(DMSO-de) δ : 7. 91 (2H， s, NH x 2)、 7.55(2H, m, Ar-H) 7.22(4H, d， J = 9.2Hz， Ar-H). 6.64(4H, d, J = 9.2Hz, Ar-H) 6.38(2H, m, Ar-H)s 6.28 ( 2H, m, Ar _ H)ヽ 4.52(4H, s， Ar - CH2 x 2)、 3. 15(4H, d, J = 5.5Hz, NCH2 x 2)、 2.82( 12H, s (CH3 ) 2 x 2)、 0. 6-1.8(10H, m)
元素分析値 （C3 CH4 6N604 *H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 67. 06 H ； 7. 50 N ； 13. 03 実測値 （％ ) ： C ； 66. 91 H ； 7. 21 N ; 12. 82 実施例 9 0
シ ス 一 1， 2 _ ビス [ [ 3 — （ 4 ー ジ メ チノレア ミ ノ フ ェ ニ ノレ ） 一 1 — ノ ノレ マ ノレ へプチノレウ レ イ ド ] メ チノレ ] シ ク 口 へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 135 - 138°C ( フ リ ー体）
MS(FAB)： m/e= 663 (M + + 1)
IR(KBr) v M A X ： 2923 (brs)、 1631(s)、 1596 (s)、
1519(s)
NMR(DMSO-de) δ ： 7· 74 ( 2H， s， NH x 2 )ヽ 7. 19 ( 4H， d， J = 9.
0Hz， Ar - H)ヽ 6.60(4H， d， J = 9.0Hz， Ar - H)ヽ 3· 2 - 3· 4 ( 8H， m， NCH2 x 4)、 2.81(12H, s， N(CH3)2 x 2), 1.90(2H, brs,
CHx 2). 1.2 - 1.7(28H， m)、 0.85(6H, t, J = 7.0Hz, CH3 x 2) 元素分析値 （ 。 Η6 6Ν 602 ·Η20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 70.55 Η ； 10.06 Ν ； 12.34 実測値 （％ ) ： C ； 70.38 Η ； 10.26 Ν ； 12.00 実施例 9 1
ト ラ ン ス 一 1， 2 — ビス [ [ 1 — シ ク ロ へキ シノレ 一 3 一 （ 4 — ジ メ チルァ ミ ノ フ エ ニル） ウ レ イ ド ] メ チル ] シ ク 口 へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 108- 114°C ( フ リ ー体）
MS(FAB)： m/e= 631(M + + 1)
IR(KBr) M A X ： 2933 (brs)、 1629 (s)、 1616(s)、 1519(s)
NMR(DMS0-de) δ ： 7. 77(2H, s, NH x 2). 7. 18(4H, d, J = 8. 8Hz， Ar- H)ヽ 6.62(4H， d， J = 8.8Hz， Ar- H)、 3. 74(2H， m， N CHx 2)、 3.45(2H, m, CH2 x 2)、 3. 1-3. 2(2H, m, CH2 x 2)、 2. 81(12H， s， N(CH3)2 x 2)、 1. 0-1. 8(30H, m)
元素分析値 （ C3 8H5 3N 602と して）
計算値 （％ ) ： C ； 72. 34 H ； 9. 27 N ； 13. 32 実測値 （％ ) ： C ； 72. 08 H ； 9. 50 N ； 13. 10 実施例 9 2
ト ラ ン ス 一 1 , 2 — ビス [ [ 1 ー シ ク ロ へプチノレ 一 3 一 （ 4 — ジ メ チノレア ミ ノ フ エ 二ノレ ） ウ レ イ ド ] メ チル ] シ ク 口 へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準じて合成 した。
mp: 125 - 129°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 659(M十 +1)
IR(KBr) v M A X ： 2920 (s)、 1646 (s)、 1629 (s)、
1556(s)、 1517(s)
NMR(DMS0-d6 ) δ : 8. 39 ( 2H， s , NH x 2 )ヽ 7.4 - 7. 7 ( 8 H， m， A r-H), 3. 1-3. 8(6H, m, NCH x 2, NCH2 x 2) 3. 06( 12H, s, N(CH3 )2 x 2)、 1. 0-1. 9(34H, m)
元素分析値 （ C4 。H6 2Nr)02 *2HCl*3H20と して） - 計算値 （％ ) ： C ； 61. 13 H ； 8. 98 N ； 10. 69 実測値 (· % ) C ； 61.24 H ； 8.80 N ； 10.41 実施例 9 3
ト ラ ン ス 一 1 2 — ビス [ [ 3 — （ 4 — ジ メ チ ノレア ミ ノ フ エ 二 ノレ） 1 一 べ ン ジ ノレ ウ レ イ ド ] メ チ ノレ ] シ ク 口 へキサ ン
標記化合物を実施例 2 の方法に準 じて合成 した。
mp: 109- 113°C ( フ リ ー体）
MS(FAB)： m/e= 647(M++1)
IR(KBr) v M A X ： 2927(brs). 1629(s)、 1592(s)、
1519(s)
NMR(DMSO-de) δ ： 7.96(2H, s, NH x 2). 7. 1-7.4C14H, m, Ar - H)、 6.60 (4H， d， J = 9- 1Hz, Ar - H)ヽ 4.54(4H， s， NCH2 x 2)、 3. 1-3.5(4H, m, NCH2 x 2), 2.8K12H, s, N(CH3)2 x 2)、 1.5-1.8(6H, n 、 1.0-1.2(4H， m)
元素分析値 （ C4。H5。N 602と して）
計算値 （％ ) ： C ； 74.27 H ； 7.79 N 12.99 実測値 （ ％ ) ： C ； 74. 10 H ； 8. 05 N 12. 70 実施例 9 4
ト ラ ン ス 一 1， 2 — ビス [ [ 3 — ( 4 — ジ メ チ ルァ ノ フ ヱ 二 ノレ） 一 1 ー ノ ノレマ ルへキ シ ノレ ウ レ ィ ド ] メ チ ゾレ ] シ ク ロ へキ サ ン
標記化合物を実施例 2 の方法に準 じて合成 した。 mp: 112- 117°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 663 ( + + 1)
IR(KBr) v M A X ： 2910(brs)、 1652(s)、 1517(s) NMR(DMSO-de) δ ： 8.40( 2H， s， NH x 2 )ヽ 7.5 - 7.7 ( 8H， m， A r- H)、 3.0-3.6(20H, NCH2 x 4, N(CH3)2 x 2), 0.8-1.7(3
6H, m)
元素分析値 （C4。H66N60 2HC1'3H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 60.82 H ； 9.44 N ； 10.64 実測値 （％ ) ： C ； 60.60 H ； 9.93 N ； 10.49 実施例 9 5
シ ス 一 1， 2 — ビス [ [ 1 ー シ ク ロ へキ シ ノレメ チノレ ー 3 - ( 4 — ジ メ チルァ ミ ノ フ エ ニル） ウ レイ ド ] メ チ ル ] シ ク ロ へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成した。
mp: 102 - 106°C ( フ リ ー体）
MS(FAB)： m/e= 659 (M + H)
IR(KBr) v M A X ： 2927(brs)、 1631(s)ヽ 1590 (s)、 152 l(s)
NMR(DMS0-dc ) δ : 7.75 ( 2H， s， NH x 2 )ヽ 7.20 (4H， d， J = 8. 8Hz, Ar-H). 6.6K4H, d, J-8.8Hz, Ar-H), 3.32(4H, m, NCH2 x 2)s 3.13(4H， m， NCH2 x 2)、 2.80( 12H, s,- N(CH3 ) 2 x 2)、 0.8-2.0(32H, m) 元素分析 ffi ( 0 H 6 2 N 602と して）
計算値 （％ ) ： C ； 72. 91 H ； 9.48 N ； 12. 75 実測値 （％ ) ： C ； 72.87 H ； 9. 83 N ； 12. 53 実施例 9 6
シ ス 一 1 , 2 — ビ ス [ [ 1 — シ ク ロ へ キ シ ノレ 一 3 —
( 4 — ジ メ チ ノレア ミ ノ フ エ 二 ノレ） ウ レ イ ド ] メ チ ゾレ ] シ ク 口 へキサ ン
標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成した。 mp: 149- 154°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e= 631(M+ll)
IR(KBr) v M A X ： 2933 (brs)、 1646(s)、 1556 (s)、
1540(s)
NMR(DMSO-de) δ ： 8.47(2H, s, NH x 2), 7.4 - 7. 7 ( 8H， m， A r - H)、 3. 73 (2H， m， NCH x 2)、 3. 2 - 3. 5 ( 4H, m， NCH 2 x 2 )、 3. 06 (12H, s， N(CH3 )2 x 2)、 1. 0- 1. 9(30H， m)
元素分析値 （C3 3H5 8N 602 '2HC1'2H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 61. 69 H ； 8. 72 N ； 11. 36 実測値 （％ ) ： C ； 61. 79 H ; 8. 90 N ； 11. 10 実施例 9 7
シ ス 一 1 , 2 — ビス [ [ 1 — シ ク ロ へ プチ ノレ 一 3 — ( 4 — ジ メ チ ノレア ミ ノ フ エ 二 ノレ） ウ レ イ ド ] メ チ ノレ ] シ ク 口 へ キ サ ン 標記化合物を実施例 1 の方法に準 じて合成 した。
mp: 107-112°C (二塩酸塩）
S(FAB)： m/e= 659(M++1)
IR(KBr) v M A X ： 2921(brs)、 1646(s)、 1590(s)、
1519(s)
NMR(DMSO-de) δ : 8.45 ( 2H， s， NH x 2 )ヽ 7.5 - 7.7 ( 8H， m， A r - H)、 3.2-3.8(6H, m, NCH x 2, NCH2 x 2)、 3.05C12H, s,
N(CH3)2 x 2)、 1.0-2.0(34H, m)
元素分析値 （ C4。H62N 602 '2HC1と して）
計算値 （％ ) ： C ； 65.64 H ； 8.81 ； 11.48 実測値 （％ ) ： C ； 66.02 H ; 8.43 N ； 11.42 実施例 9 8
シ ス 一 1， 2 — ビス [ [ 3 — （ 4 — ジ メ チ ノレア ミ ノ フ ェ ニ ノレ） 一 1 — フ ノレ フ リ ノレ ゥ レ イ ド ] メ チ ノレ ] シ ク ロ へキ サ ン
標記化合物を実施例 2 の方法に準 じて合成 した。
mp: 106-110°C (二塩酸塩）
MS(FAB)： m/e = 627 (M + + 1)
IR(KBr) v M A X ： 2929(brs), 1656(s)、 1646(s)、
1517(s)
NMR(DMS0-d6) δ : 8.43 ( 2H， s， NH x 2 )、 7.55(2H,-m, Ar-H) 7.2 - 7· 5(8H， m， Ar - H:) 6. 37( 2H, m, Ar - H)、 6.30C2H, d, J =3.0Hz， Ar - H)ヽ 4· 5 - 4· 7(4H， m， NCH2 x 2)ヽ 3.2- 3· 5 (4H m, NCH2 x 2), 3.0K12H, s, N(CH3)2 x 2)、 1.93(2H, br s， CHx 2)、 1.2-1.7(8H, m)
元素分析値 （C36H46N 604 * 2HC1'H20と して）
計算値 （％ ) ： C ； 60.24 H ； 7.02 N ； 11.71 実測慎 ( % ) ： C ； 60.10 H ； 7.30 N ； 11.55 薬理試験例
次に本発明化合物の薬理作用を以下の方法によ り 測 £した。
1 ) A C A T (Acyl- CoA: cholesterol acyl transfer ase) 酵素阻害作用 （ N o. 1 )
A C A T酵素の阻害活性の測定は、 ゥサギ肝臓 ミ ク ロ ゾームを用い、 J. G. Heider( J. ()f Lipid Res. , Vol 2 4, 1127 - 1134, 1983 )の方法に従って行っ た。 すなわち、 放射標識 したォ レイ ン酸 C o A ( コェ ンザィ ム A ) か ら形成される放射標識したコ レ ステロー ルオ リ エ一 卜 エス テルの量を測定する こ と によ り 求めた。 表 1 に被 検化合物を加えない対照群に対 し、 酵素活性を 5 0 % 阻害するのに必要な被検化合物の濃度で表示 した。
表 9
A C A T酵素活性阻害作用
被験化合物の 実施例番号 I C 5 0 ( M )
7 1 0. 0 X 1 0 8
— 8
1 1 4. 7 X 1 0八
「
丄 5 3. 8 X 1 八 0 一 8
2 8 2. 5 X 1 0 -8
4 2 6. 0 X 1 0 一 8
4 3 5. 0 X 1 0 一 8
6 1 3. 6 X 1 0 -8
8 3 4. 6 X 1 0 一 8
Y M — 1 7 E *) 2. 3 X 1 0 一 8
* ) 特開平 2- 117651の実施例 47記載の化合物である。 2 ) A C A T ( Acy 1 -CoA： cholesterol acyltransf er ase) 酵素阻害作用 （ N o. 2 )
[ 2 - 1 ] ゥサギ肝臓及び小腸粘膜 ミ ク ロ ソ 一ムの A C A T酵素活性
1 % コ レステロール含有食餌で 4 週間飼育 した雄性 白色ゥサギを放血屠殺し、 肝臓及び小腸を摘出 した。 C. Marcoら （Biochim. Biophys. Acta, 617, 458 - 471， 1980 )の方法に従つて、 肝臓及び小腸粘膜から ミ ク ロ ソ 一 ムを調製 した。
ミ ク ロ ソ 一 ムの A C A T酵素活性の測定は、- J. G. He ider( J. Lipid Res. , 24, 1127 - 1134， 1983 )の方法に従 つ て行 っ た。 pH7.4の リ ン酸緩衝液（0. 154M)、 1- 1 "C~o leoyl CoA(36/ M)、 ジチオス レイ ト 一ル（ 2mM)ヽ 牛血清 アルブ ミ ン（36//g/ml)、 ミ ク ロ ソ 一ム分画（100 /g)、 1% ジメ チルスルホキ シ ドに溶解させた試験サ ンプルを加 え、 最終容量 0.5mlに調製 した反応液を 37Ϊで 60分間ィ ンキ ュ ベ一 卜 した。 ク ロ 口 ホルム、 メ タ ノ ール混合液 (2: l)6mlを加えて反応を止めた後、 コ レステ リ ルォ レ ェ一 ト を ク ロ ロ ホノレムで抽出 し、 薄層 ク ロ マ ト グラ フ ィ 一で分離 し、 放射能測定に よ り A C A T酵素活性を 測定 した。 結果を表 1 0 に示す。
表 1 0
A C A T酵素活性阻害作用
被験化合物の I C 5。 （ n M )
実施例番号 ゥサギ肝臓 ゥ サギ小腸一
1 2 3 6 2 4
1 3 3 5 1 3 0
2 2 8 3 1 8
2 8 4 2 3 0
1 4 一 1 8 0 1 4 0
1 4 2 6 2 5 2
1 2 - 1 7 8 2 9
Y M - 1 7 E 2 3 * ) 特 ^平 2 117651の実施例 47記載の化合物であ る。
[ 2 - 2 ] ヒ 卜 HepG2及び CaCo2細胞の A C A T酵素活 性
本試験には、 ATCC(AMERICAN TYPE CULTURE COLLECT ION)か ら購入 した ヒ 卜 HepG2及び CaCo2細胞を用 いた。
HepG2細 11包には RPMI 1640培養液を、 CaCo2細 β包には D MEM培養液を用 い、 10%牛胎児血清、 50国際単位ぺニ シ リ ン及び 50/ig/mlス ト レプ ト マイ シ ンを含む培養液 （ 4 0ml) で、 37°C、 5% C02イ ンキュ ベー タ 一で培養 した。 次に、 10/ig/mlの コ レステ ロ一ノレと 5/ig/mlの 25— 0Hコ レ ステ ロ ールを含む 80mlの培養液で、 175 cm2フ ラ ス コ を 用 いて 5 時間単層培養 した。 こ れ らの細胞のホモ ジナ ィ ズを 105， 000gで遠心分離 して ミ ク ロ ソ ーム分画を と り、 前述の方法に従っ て A C A T酵素活性の測定を行 つ た。 結果を表 1 1 に示す。
表 1 1
A C A T酵素活性阻害作用 一
被験化合物の I C 5。 （ n M )
実施例番号 ヒ 卜 HePG2 ヒ 卜 CaCo2
1 2 1. 1 0. 7 4
1 3 0. 8 6 1. 1-
2 2 0. 3 2 0. 2 2 2 8 1. 2 0 5 2
1 4 - 1 0 4 0 0 8 0
1 4 - 2 0 2 7 6
1 2 1 1 - 5 5
Y Μ 7 Ε 9. 6 1 4
* ) 特開平 2- 117651の実施例 47記載の化合物である。 3 ) コ レ ス テ ロ ール低下作用
[ 3 - 1 ] コ レ ステロ一ノレ負荷ラ ッ 卜 における血清 コ レ ス テ ロールの低下作用を以下の方法で行っ た。 生 後 6 週令の S D系 (Sprague-Dawley)© ¾性ラ ッ 卜 にコ レ ステロ一ノレ 1 %、 コ 一 ノレ酸 0. 5 %及びオ リ 一ブ油 5 %を含む食餌を 2 日 間与え、 3 日 目 よ り 5 日 間、 上 記食餌と と もに生理食塩水で溶解させた本発明化合物 を 1 日 1 回経口投与した。 最終投与の 4 時間後に採血 し、 血清中の総コ レ ス テ ロール値を測定 した。 表 2 に 対照と比較 した被検化合物の血清コ レ ステロール濃度 の抑制パー セ ン ト を表示 した。
表 1 2
コ レ ス テ ロ ー ル低下作用 _ 被検化合物 %
実施例番—号 1 0 m g / k _g d m _g / k ^
7 1 0 3 1 0 5 1 1 1 0 1 1 0 8 1 5 9 9 9 3
2 8 1 0 0 1 0 6
4 2 1 0 2 1 1 0
4 3 1 0 7 8 8 6 1 8 2 4 8
8 3 9 1 4 3
Y M 1 7 E 9 3 8
* ) 特開平 2- 117651の実施例 47記載の化合物である。
こ のよ う に本発明にかかわる化合物は、 in vitro及 び
in vivoの実験系において A C A T酵素に対する阻害作 用を示す。
[ 3 — 2 ] コ レ ス テ ロ 一ノレ負荷ラ ッ 卜 における血清 コ レステロー ルの低下作用を以下の方法で行っ た。 生 後 6 週令の S D系（Sprague- Dawley)の雄性ラ ッ ト にコ レステロ一 ノレ 1 %、 コール酸 0. 5 %及びオ リ 一ブ油 5 %を含む食餌で 7 日 間飼育 した。 後半の 5 日 間、 数 滴の Tween 80と生理食塩水で懸濁 した試験サ ンプルを 1 日 1 回経口投与 した。 最終投与の 4 時間後に、 エ ー テル麻酔下に腹腔大動脈よ り 採血 し、 血清総ヨ レ ステ ロールを酵素法で測定 した。 表 1 3 に、 対照群と比較 した被験化合物群の血清コ レ ステロール値の抑制パ一 セ ン 卜を表示 した。
表 1 3
コ レ ステ ロ 一 ル低下作用
被検化合物 % % 実施例番号 3 m / k g 1 m σ / ' k g
1 2 9 2. 6 9 6. 2
1 3 9 6. 2 7 6. 8
2 2 9 7. 2 7 7. 6
2 8 1 0 6. 5 7 0. 2
1 4 一 1 9 6. 2 8 0. 9
1 4 - 4 9 8. 8 7 9. 9
1 2 一 1 1 0 8. 3 1 0 0. 4
Y M - 1 7 E : ° 3 8. 0
* ) 特開平 2 - 117651の実施例 47記載の化合物である

Claims

求 の 範 囲 ① 下記一般式 （ I ) RJ ョ 5 (I) (式中、 1ぉょび 1^ 2は、 同一または異な って、 少な く と も炭素数 3 個以上の直鎖又は分枝状のアルキル基、 シク ロ ア ノレキル基、 ブリ ッ ジへッ ドを有する シク ロ ア ルキル基、 フ リ ル基、 フ リ ル低級アルキル基、 若 し く はァラルキル基を示し、 A および A 2は、 同一ま たは 異な って、 置換基を有 していて もよいフ エニル基、 ピ リ ジル基、 キノ リ ル基、 イ ソキノ リ ノレ基、 若 し く はィ ン ド リ ル基を示す。 ） で表される シク ロ へキサン ジゥ レア誘導体又はその塩。 ② R 1および R 2が同一の基を示 し、 かつ と A 2が 同一の基を示す請求項 1 に記載のシク 口へキサ ン ジゥ レア誘導体又はその塩。 ③ シ ク ロへキサン環への結合態様が、 卜 ラ ンス一 1 : 4、 シ ス — 1 , 4 またはシ ス — 1， 3 であ り ； R 1およ び R 2力 、 同一又は異な っ て、 シ ク ロ アルキル 基ま たは分枝状のアルキル基であ り ； かつ A ！および A 2力く、 4 — ジメ チルア ミ ノ フ ヱニル基、 4 — ピロ リ ジノ フ ヱニル基ま たは 4 — ピペ リ ジ ノ フ エ二 ル基であ る請求項 1 に記載の シ ク ロへキサ ン ジ ゥ レア 誘導体又はその塩。 ④ R 1および R 2が、 同一又は異な っ て、 シ ク ロペ ン チル基、 シ ク ロへキ シノレ基、 シ ク ロ プチノレ基又は 4 — メ チルシ ク ロへキ シル基であ る請求項 1 に記載の シ ク 口へキサ ン ジゥ レア誘導体又はその塩。 ⑤ A および A 2が、 同一又は異な っ て、 4 一 ジメ チ ルァ ミ ノ フ ヱニノレ基、 4 — ジェチノレア ミ ノ フ エ二ノレ基、 4 一 ピロ リ ジ ノ フ エ二ノレ基、 4 — ピペ リ ジ ノ フ ヱ二ノレ 基ま たは 4 — モルホ リ ノ フ ヱ ニル基であ る請求項 1 に 記載の シ ク ロへキサ ン ジゥ レア誘導体又はその塩。 ⑥ 下記の（1)〜（10)か らな る群か ら選ばれる いずれか 1 種であ る請求項 1 に記載の シ ク ロへキサ ン ジ ゥ レア 誘導体又はその塩 ：
(1) トランス— 1, 4ーヒ"ス [[1ーシクロへ。ンチルー 3— (4—シ、、メチルアミ/フエニル） ゥレイに ]メチル]シクロへキサン又はその塩 ；
(2) トランス一 1， 4一ヒ、'ス [[ 1—シクロへキシル—3—（4—シ"メチルアミ-ノフエ二ル）ゥ レイド ]メチル]シク πへキサン又はそ の塩 ；
(3) トランス一 1, 4一ヒ、-ス [[1ーシクロへキシルー 3— (4—シ、'ェチルァミノフエニル）ゥ レイト、' ]メチル]シクロへキサン又はそ の塩 ；
(4) 卜ランス一 1, 4—ヒ、'ス [[1ーシクロへキシルー 3—（4一 !:。口リシ、、 /フエニル）ウレ イド ]メチル]シク πへキサン又はその塩 ；
(5) トランス一 1, 4一ヒ、'ス [[1ーシクロへキシルー 3—（4—ヒ。へ。リシ、、 /フエニル）ゥ レイに ]メチル]シク αへキサン又はそ の塩 ；
(6) トランス - 1， 4 - ス [[3- (4- ' メチルアミゾフ 二ル）- 1- (4-メチルシク 口へキシル）ウレイト、、 ]メチル]シクロへキサン又はその塩 ；
(7) トランス一 1, 4一ヒ、'ス [[1ーシクロへフ。チル _ 3—（4—シ、'メチルァミノフエニル） ゥレイに ]メチル]シク πへキサン又はその塩 ；
(8) トランス一 1, 4ーヒ、 -ス [[1ーシク πへフ。チルー 3—（4一シ、、ェチル了ミノフエニル） ウレイト、、 ]メチル]シクロへキサン又はその塩 ；
(9) トランス- 1， 4一ヒ、'ス [[1ーシクロへフ。チルー 3—（4ーヒ。口リシ、'ノフエニル）ゥ レイト'、 ]メチル]シクロへキサン又はそ の塩 ； 及び
(10) トランス一 1 , 4一ヒ、'ス [[ 1ーシクロへフ。チルー 3—（ 4ーヒ。へ。-リシ、' /フエニル） ウレイト、' ]メチル]シクロへキサン又はそ の塩。
⑦ 下記一般式 （ 11 )
R 1
Figure imgf000139_0001
CH NH
(ID R' (式中、 1^ぉょび 1 2は、 同一ま たは異な っ —、 置換 青
基を有 していて も よ いフ ヱ ニル基、 ピ リ ジル基、 キノ リ ル基、 イ ソキ ノ リ ル基、 若 し く はイ ン ド リ ル基を示 す。 ） で表される シ ク 口へキサ ン ジ ゥ レア誘導体又はその塩 (
⑧ A iおよび A 2が同一の基を示す請求項 6 に記載の シ ク 口へキサ ン ジゥ レア誘導体又はその塩。
⑨ 請求項 1 に記載の シ ク ロ へキサ ン ジ ゥ レア誘導体 又はその塩の有効量と薬学的担体と を含有する A C A
T (ァシル Co Aコレステロールァシルトランスフェラーセ、、：)酵素阻 剤0
⑩ 請求項 1 に記載の シ ク 口 へキサ ン ジ ゥ レア誘導体 又はその塩の有効量と薬学的担体と を含有する高脂血 症治療薬。 ⑪ 請求項 1 に記載の シ ク ロ へキサ ン ジ ゥ レア誘導体 又はその塩の有効量と薬学的担体と を含有する ァテ ロ 一ム性動脈硬化症治療薬。
⑫ 請求項 1 に記載の シ ク ロ へキサ ン ジ ゥ レア誘導体 又はその塩の有効量を患者に投与する こ とか らな る A C A T
(了シル C o Aコレステロールァシルトランスフェラーセ、'：)酵素の 阻 方法。 求項 1 に記載の シ ク 口 へキサ ン ジ ゥ レア誘導体 又はその塩の有効量を患者に投与する こ とからなる高 脂血症の治療方法。
⑭ 請求項 1 に記載のシク 口へキサン ジゥ レア誘導体 又はその塩の有効量を患者に投与する こ とからなるァ テローム性動脈硬化症の治療方法。
⑮ 請求項 1 に記載のシク 口へキサンジゥ レア誘導体 又はその塩の A C A T (ァシル CoAコレステロールァシルトランスフェラーセ -、） 酵素阻害への使用。
⑯ 請求項 1 に記載のシク 口へキサン ジゥ レア誘導体 又はその塩の高脂血症治療への使用。
⑰ 請求項 1 に記載のシク 口へキサ ン ジゥ レア誘導体 又はその塩のァテローム性動脈硬化症治療への使用。 ⑱ 下記の < A法〉〜 < D法〉のいずれかに従う一般 式 （ I )
R」
Figure imgf000141_0001
CH2 ― C-NHA
2
II
,2
R4 0
(I)
(式中、 ！ぉょび ま、 同一ま たは異な って、 少な く と も炭素数 3 個以上の直鎖又は分枝状のアルキル基 シ ク ロ アノレキル基、 ブ リ ッ ジへ ッ ドを有する シ ク ロ ア ルキル基、 フ リ ル基、 フ リ ル低級アルキル基、 若 し く はァ ラルキル基を示 し、 A iおよ び A 2は、 同一ま たは 異な って、 置換基を有 していて も よ いフ ヱ ニル基、 ピ リ ジル基、 キノ リ ル基、 イ ソ キノ リ ル基、 若 し く はィ ン ド リ ル基を示す。 ） で表さ れる シ ク ロ へキサ ン ジ ゥ レァ誘導体の製造法 ：
< A法 >
RJ
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000142_0002
CH,, N― C-NHA2 (式中、 R '、 R 2、 A ,および A 2は前記に同 じ。 ) < B 法〉
R
Figure imgf000143_0001
(式中、 R '、 R A iおよび A 2は前記に同 じ。 ）
< C法〉 -NHA
Figure imgf000144_0001
YOC -NHA
2 R1 O
II
H2 N一 C-NHAj
Figure imgf000144_0002
CH N— C-NHA,
I II 2
( I ) R2 O
(式中、 R R 2、 A iおよび A 2は前記に同 じ。 ）
< D法〉
R R1 O
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000145_0002
(式中、 R '、 R 2、 A ,および A 2は前記に同 じ。 ）
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