WO1995004551A1 - Preparation absorbable par voie percutanee - Google Patents

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Sotoo Asakura
Sumihisa Kimura
Kazutake Kado
Yoshiko Ohishi
Takehisa Hata
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Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a transdermal absorption preparation containing a drug, and monoglyceride and a fatty acid as a transdermal absorption enhancer.
  • the present invention relates to a percutaneous absorption preparation containing a monodaliceride and a fatty acid mixed with a drug for the purpose of enhancing skin permeability of a drug that is hardly soluble in water.
  • Solubilizing agents such as polyethylene glycol 400 and propylene glycol have been used to increase the transdermal absorption of poorly water-soluble drugs.
  • medium-chain fatty acid glycerin monoester has a transdermal absorption promoting effect.
  • Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) No. 63-227520 uses monolaurin, which is a glycerin monoester of laurate, as a skin permeation enhancer.
  • drugs that are extremely poorly soluble in water generally have a problem that they are not sufficiently percutaneously absorbed even when these solubilizers or skin permeation enhancers such as medium-chain fatty acid glycerin monoester are used.
  • the inventors of the present invention have conducted intensive studies to solve this problem, and surprisingly found that the coexistence of fatty acids with monoglyceride significantly enhanced skin permeability, and completed the present invention. did.
  • the transdermal absorption preparation of the present invention is characterized by containing a drug, and monoglyceride and a fatty acid as a transdermal absorption enhancer.
  • Suitable monodalicerides used in this formulation include those in the pharmaceutical formulation field. And mono-purine, mono-perin, mono-myristin, mono-no, remitin, mono-stearin, mono-olein and other medium- or long-chain saturated or unsaturated fatty acid glycerin monoesters. They can be used alone or in mixtures. More preferred are saturated or unsaturated fatty acid dalycerin monoesters having 10 to 20 carbon atoms, and most preferred are mono-purine, monolaurin and monoolein. Suitable fatty acids for use in this formulation include those commonly used in the field of pharmaceutical formulation, for example, capric acid, lauric acid, myristic acid, c. Single- or medium-chain or long-chain saturated or unsaturated fatty acids such as lumitic acid and stearic acid, or mixtures thereof. More preferred are C 12 -C 18 saturated fatty acids, and most preferred is stearic acid.
  • the preparation of the present invention can further contain, if necessary, general-purpose additives usually used in the process of preparation of a preparation, such as excipients, coloring agents, and solubilizing agents.
  • examples of the solubilizer include polyhydric alcohols such as propylene glycol, polyethylene glycol and glycerin as hydrophilic solvents, monohydric alcohols such as ethyl alcohol and isopropyl alcohol, and mixtures thereof. Furthermore, long-chain or cyclic esters such as isopropyl myristate, getyl sebacate, diisopropyl adipate, and propylene carbonate can be mentioned.
  • Ointment bases include, for example, vegetable or animal waxes (eg, beeswax, carnauba wax, beeswax, etc.), paraffins (eg, paraffin, liquid paraffin, etc.), petrolatums (eg, white petrolatum, etc.) Is mentioned. These may be used as a mixture.
  • vegetable or animal waxes eg, beeswax, carnauba wax, beeswax, etc.
  • paraffins eg, paraffin, liquid paraffin, etc.
  • petrolatums eg, white petrolatum, etc.
  • ordinary creams, gels, or cataplasms It can also be a lotion preparation.
  • the ratio of the skin permeation enhancer in the present preparation is 1 to 50% by weight, preferably 5 to 20% by weight.
  • the preparation of the present invention can be produced usually by dissolving a drug with a solubilizing agent such as propylene dalicol, adding monoglyceride and a fatty acid, and, if necessary, mixing with a conventional additive.
  • a solubilizing agent such as propylene dalicol
  • the drug used in the present invention is not particularly limited and includes various drugs.
  • drugs for treating infectious diseases such as antibiotics and antiviral drugs, antiasthmatic drugs, analgesics, anti-inflammatory drugs, anti-inflammatory drugs, Drugs such as angina pectoris and antipsychotics.
  • drugs for treating infectious diseases such as antibiotics and antiviral drugs, antiasthmatic drugs, analgesics, anti-inflammatory drugs, anti-inflammatory drugs, Drugs such as angina pectoris and antipsychotics.
  • drugs particularly preferred are those that have pharmacological activities such as tachykinin antagonism, especially substance P antagonism, neurokinin A antagonism, and neurokinin B antagonism, and are useful for the treatment or prevention of pain and the like.
  • Useful compounds described in JP-A-4-120996 are useful for the treatment or prevention of pain and the like.
  • Compound (A) (1 part by weight) is added to propylene glycol (5 parts by weight), and heated to 75 to dissolve. Monolaurin (10 parts by weight), stearic acid (1 part by weight), beeswax (3 parts by weight), liquid paraffin (40 parts by weight) and white petrolatum (40 parts by weight) were added to a propylene glycol solution of compound (1). ) And dissolve by heating at 75 ° C.
  • the above-mentioned melt is put into an aziomomixer set to a temperature of 75 ⁇ 2 ° C in the kettle and stirred (homomixer: 500 rpm, paddle mixer: 30 rpm, stirring time: 10 minutes). Next, homo mixer 3 000 rpm, middle mixer 3
  • Example 2 An ointment having the following composition is prepared in the same manner as in Example 1.
  • the skin permeability of the drug could be increased.
  • the results of a transdermal absorption test will be described to show the effects obtained by the transdermal absorption preparation of the present invention.
  • Rats SD, 7 to 8 weeks old, average body weight: about 250 g
  • the abdomen was shaved, and 24 hours later, 100 mg of the test preparation was applied to the skin of the abdomen 10 cm 2 .
  • Blood was collected over time from the clavicle vein, and plasma was obtained after centrifugation, and the plasma concentration was measured by high performance liquid chromatography.

Description

明細書
経皮吸収製剤
技術分野
本発明は、 薬物、 および経皮吸収促進剤としてモノグリセリドおよび脂肪酸を 含有する経皮吸収製剤に関する。
さらに詳細には、 水に難溶性の薬物の皮膚透過性を高めることを目的として、 薬物にモノダリセリ ド及び脂肪酸を配合した経皮吸収製剤に関する。
背景技術
水に難溶性の薬物の経皮吸収性を高めるため、 ポリエチレングリコール 4 0 0 やプロピレングリコール等の溶解補助剤が使用されている。
また、 中鎖脂肪酸グリセリンモノエステルに経皮吸収促進効果があることは知 られている。 例えば、 特開昭 6 3 - 2 2 7 5 2 0号公報には皮膚透過促進剤とし てラウリン酸グリセリンモノエステルであるモノラウリンが用いられている。
しかしながら、 水に極めて難溶性の薬物は一般にはこれらの溶解補助剤や中鎖 脂肪酸グリセリンモノエステル等の皮膚透過促進剤を用いても、 十分に経皮吸収 されないという問題点を有している。
従って、 より経皮吸収に優れた製剤の開発が望まれている。
発明の開示
本発明の発明者らは、 この問題点を解決するため鋭意研究した結果、 意外にも モノグリセリ ドに脂肪酸を共存させることによつて皮膚透過性が著しく増強され ることを見い出し、 本発明を完成した。
以下に本発明を更に詳細に説明する。
本発明の経皮吸収製剤は、 薬物、 および経皮吸収促進剤としてモノグリセリド 及び脂肪酸を含有することを特徴とするものである。
この製剤において使用される好適なモノダリセリドとしては医薬の製剤分野に おいて通常使用されるものをあげることができ、 例えば、 モノ力プリン、 モノラ ゥリン、 モノミ リスチン、 モノノ、レミチン、 モノステアリン、 モノォレイン等の 中鎖または長鎖の飽和もしくは不飽和脂肪酸グリセリンモノエステルの単品若し くはそれらの混合物があげられる。 より好ましいものとしては炭素数 1 0乃至 2 0の飽和もしくは不飽和の脂肪酸ダリセリンモノエステルが、 もっとも好ましい ものとしてはモノ力プリン、 モノラウリンまたはモノォレインが挙げられる。 この製剤において使用される好適な脂肪酸としては、 医薬の製剤分野において 通常使用されるものを挙げることができ、 例えば、 力プリン酸、 ラウリン酸、 ミ リスチン酸、 ハ。ルミチン酸、 ステアリン酸等の中鎖または長鎖の飽和もしくは不 飽和脂肪酸の単品若しくはそれらの混合物が挙げられる。 より好ましいものとし ては C 1 2— C 1 8の飽和脂肪酸が、 もっとも好ましいものとしてはステアリン酸が 挙げられる。
本発明の製剤は、 必要により、 さらに賦形剤、 着色剤、 溶解補助剤等の製剤化 の過程において通常用いられる汎用の添加剤を含有することができる。
特に溶解補助剤としては例えば親水性溶媒のプロピレングリコール、 ポリェチ レングリコール、 グリセリン等の多価アルコール類またはエチルアルコール、 ィ ソプロピルアルコール等の 1価アルコールやこれらの混合物等が挙げられる。 更に又、 イソプロピルミ リステート、 ジェチルセバケート、 アジピン酸ジイソ プロピル、 炭酸プロピレン等の長鎖あるいは環状エステル類を挙げることができ る。
本発明の製剤は、 通常の軟膏として経皮吸収させることができる。 軟膏基剤と して、 例えば植物性若しくは動物性のロウ類 （例えば、 サラシミツロウ、 カルナ ゥバロウ、 ミツロウ等） 、 パラフィン類 （例えば、 パラフィン、 流動パラフィン 等） 、 ワセリン類 （例えば、 白色ワセリン等） が挙げられる。 また、 これらは混 合して用いてもよい。 又、 通常のクリーム剤、 ゲル製剤、 あるいはパップ剤等の ローション製剤とすることもできる。
なお、 本製剤中の皮膚透過促進剤の割合としては 1〜5 0重量％より好ましく は 5〜 2 0重量％である。
本発明の製剤は、 通常薬物をプロピレンダリコール等の溶解補助剤で溶解させ た後、 モノグリセリ ド及び脂肪酸を加え、 必要により慣用の添加剤と混合するこ とにより製造することができる。
本発明で使用される薬物は、 特に限定されず種々のものが挙げられるが、 一般 には抗生物質および抗ウィルス薬のような感染症治療薬、 抗喘息薬、 鎮痛薬、 抗 炎症薬、 抗狭心症薬、 抗精神病薬等の薬物が挙げられる。 これらの種々の薬物の 中でも特に好ましいものとしては、 タキキニン拮抗作用、 特にサブスタンス P拮 抗作用、 ニューロキニン A拮抗作用、 ニューロキニン B拮抗作用等の薬理活性を 有し、 痛み等の治療または予防に有用な、 特開平 4一 2 1 0 9 9 6号公報に記載 の化合物
Figure imgf000005_0001
特開平 2 - 2 0 4 4 9 9号公報記載の化合物
Figure imgf000006_0001
及び国際出願公開 WO 93/2 1 2 1 5号公報記載の化合物
Figure imgf000006_0002
(C) が挙げられる。
他に好ましいものとしては免疫抑制剤として有用な、 特開昭 61 - 14818 号公報記載の化合物
Figure imgf000007_0001
(D)
が挙げられる。
実施例
以下、 この発明を実施例によって説明する。
実施例 1
化合物 （A) ( 1重量部） をプロピレングリコール （5重量部） に加え、 75 でまで加温し溶解させる。 化合物 （ 1 ) のプロピレングリコール溶液にモノラウ リン （ 1 0重量部） 、 ステアリン酸 （ 1重量部） 、 サラシミツロウ （3重量部） 、 流動パラフィン （ 4 0重量部） 及び白色ワセリン （4 0重量部） を加え、 75 °Cで加温溶解させる。 上記溶解物を釜内温 7 5 ± 2°Cに設定したアジホモミキサ 一に入れ撹拌 （ホモミキサー： 5 0 0 0 r pm， パドルミキサー： 30 r p m、 撹拌時間： 1 0分） する。 次にホモミキサー 3 000 r pm、 ノ ドルミキサー 3
0 r p mで撹拌しながら釜内温が 4 5土 2 °Cになるまで冷却する。 その後パドル ミキサー 1 8 r pmのみで 4 0 ± 2 °Cになるまで撹拌し、 軟膏剤を調製する < 実施例 2 実施例 1と同様にして次の組成の軟膏剤を調製する。
( 1 ) 化合物 （A)
プロピレンダリコール 5重量部
モノラウリン ステアリン酸 2重量部
サラシミツロウ 6重量部
流動パラフィ ン 3 5重量部
白色ヮセリン 4 2重量部
00重量部
( 2 ) 化合物 （A)
プロピレングリコール 5重量部
モノォレイン 1 0重量部
ステアリン酸
サラシミツロウ 6重量部
流動パラフィ ン 3 5重量部
白色ヮセリン 4 2重量部
00重量部 ( 3 ) 化合物 （A)
プロピレングリコール モノカプリン ステアリン酸
サラシミツロウ 流動パラフィ ン 3 5重量部 白色ヮセリン 4 2重量部
00重量部
( 4 ) 化合物 （B)
プロピレンダリコール 5重量部 モノラウリン 1 0重量部 ステアリン酸 2重量部 サラシミツロウ 6重量部 流動パラフィン 35重量部 白色ヮセリン 4 2重量部
00重量部
( 5 ) 化合物 （B)
プロピレングリコール モノォレイン 1 0重量部 ステアリン酸
サラシミツロウ 6重量部 流動パラフィ ン 35重量部 白色ヮセリン 4 2重量部
1 00重量部
( 6 ) 化合物 （B)
プロピレンダリコール 5重量部 モノカプリン 1 0重量部 ステアリン酸 2重量部 サラシミツロウ 6重量部 流動パラフィ ン 3 5重量部 白色ヮセリン 4 2重量部
00重量部
( 7 ) 化合物 （ C ) 1重量部 プロピレングリコール モノラウリン 0重量部 ステアリン酸
サラシミツロウ
流動パラフィ ン 3 5重量部 白色ヮセリン 4 2重量部
1 0 0重量部
( 8 化合物 （C) 1重量部 プロピレングリコール 5重量部 モノォレイン 0重量部 ステアリン酸 2重量部 サラシミツロウ
流動パラフィ ン 3 5重量部 白色ヮセリン 4 2重量部
( 9 ) 化合物 （ C ) 1重量部 プロピレングリコール モノ力プリン 0重量部 ステアリン酸
サラシミツロウ 6重量部 流動パラフィ ン 35重量部 白色ヮセリン 4 2重量部
00重量部
( 1 0 ) 化合物 （D) 1重量部 プロピレンダリコール モノラウリン 1 0重量部 ステアリン酸 2重量部 サラシミツロウ 6重量部 流動パラフィ ン 3 5重量部 白色ヮセリン 4 2重量部
00重量部
( 1 1 ) 化合物 （D)
プロピレンダリコール
モノォレイン 1 0重量部 ステアリン酸 2重量部 サラシミツロウ 6重量部 流動パラフィン 35重量部 白色ヮセリン 42重量部
1 00重量部
( 1 2 ) 化合物 （D)
プロピレングリコール 5重量部 モノ力プリン 10重量部 ステアリン酸 2重量部 サラシミツロウ 6重量部 流動パラフィン 35重量部 白色ヮセリン 42重量部
00重量部
参考例 1
実施例 1と同様にして次の組成の軟膏剤を調製する, ( 1 ) 化合物 （A)
プロピレンダリコール 5重量部
サラシミツロウ 1 0重量部
流動パラフィ ン 35重量部
白色ヮセリン 4 9重量部
0 0重量部
( 2 ) 化合物 （A)
プロピレンダリコール
モソラウリン 1 0重量部
サラシミッロウ
流動パラフィ ン 4 2重量部
白色ヮセリン 39重量部
00重量部
( 3 化合物 （A)
プロピレンダリコール 5重量部
モノォレイン 1 0重量部
サラシミツロウ 8重量部
流動パラフィ ン 37重量部
白色ヮセリン 39重量部
00重量部 発明の効果
本発明の製剤においては、 薬物の皮膚透過性を高めることができた 以下、 本発明の経皮吸収製剤により得られる効果を示すために経皮吸収試験の 結果を挙げる。
( I ) 試験製剤
(ィ） 前記参考例 1一 （ 1 ) で得られた製剤
(口） 前記参考例 1一 （ 2 ) で得られた製剤
(ハ） 前記参考例 1一 （ 3 ) で得られた製剤
(二） 前記実施例 1で得られた製剤
(ホ） 前記実施例 2— ( 1 ) で得られた製剤
( I I ) 試験法
ラット （SD系、 7 ~ 8週令、 平均体重約 250 g) 腹部を除毛し、 24時間 後に試験製剤 1 0 Omgを腹部 1 0 cm2 の皮膚に塗布した。 経時的に鎖骨静脈 より採血し、 遠心分離後血漿を得、 高速液体クロマトグラフィーにより血漿中濃 度を測定した。
( I I I ) 試験結果
血漿中濃度一時間曲線下面積 （AUC。-2<) を以下の表に示す。 試験製剤 AUC0_2/1 (ng-hr/ml)
(ィ） 0
(Π) 2 1 5
(ハ） 1 1 8
(二） 1 34 1
(ホ） 1 65 6 以上の経皮吸収試験の結果から、 本発明の製剤 （二） 及び （ホ） は、 モノダリ セリ ドを含有しない製剤 （ィ） に比べて皮膚への透過性が著しく高められている ことが明らかである。 さらに、 製剤 （口） 及び （ハ） との比較によりモノグリセ リ ドに脂肪酸を共存させることによって皮膚透過性が増強されていることが明ら かであり、 従って本発明の製剤は極めて有用である。

Claims

請求の範囲
1 . 薬物、 および経皮吸収促進剤としてモノグリセリ ドおよび脂肪酸を含有する ことを特徴とする経皮吸収製剤。
2 . モノグリセリ ドが中鎖または長鎖脂肪酸グリセリンモノエステルであり、 脂 肪酸が中鎖または長鎖脂肪酸である請求の範囲第 1項記載の製剤。
3 . 薬物が式：
Figure imgf000017_0001
で示される化合物である請求の範囲第 1項または第 2項のいずれかに記載の製 剤。
4 . モノグリセリ ドがモノ力プリン、 モノラウリンまたはモノォレインであり、 脂肪酸がステアリン酸である請求の範囲第 2項または第 3項のいずれかに記載の 製剤。
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