WO1995001362A1 - Liponucleotide von desoxynucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel - Google Patents

Liponucleotide von desoxynucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel Download PDF

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WO1995001362A1
WO1995001362A1 PCT/EP1994/002123 EP9402123W WO9501362A1 WO 1995001362 A1 WO1995001362 A1 WO 1995001362A1 EP 9402123 W EP9402123 W EP 9402123W WO 9501362 A1 WO9501362 A1 WO 9501362A1
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WO
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substituted
liponucleotides
pyridine
group
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PCT/EP1994/002123
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Inventor
Harald Zilch
Dieter Herrmann
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
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Filing date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Definitions

  • the present invention relates to new phospholipid derivatives of deoxynucleosides and ⁇ -D-arabinofuranosylpyrimidines which link a lipid part which is a substituted Cg backbone via a phosphate or thiophosphate to a corresponding nucleoside, and their use as antiviral drugs.
  • the invention relates to compounds of the formula I
  • C ..- Cg-alkoxycarbonyl, C ⁇ Cg-alkylsulfinyl or Ci-Cß-alkylsulfonyl groups can be substituted
  • R represents a straight-chain or branched, saturated or unsaturated aliphatic radical having 1-20 carbon atoms which is optionally substituted one or more times by phenyl, halogen, C j -CG-alkoxy, C ⁇ -C6-Alkylmer- Capto, C 1 -Cg alkoxycarbonyl or C4
  • -Cg-alkylsulfonyl groups can be substituted,
  • R is a straight-chain or branched C 5 -C 8 alkyl, C 2 -C 7 alkenyl or
  • R represents oxygen or the imino group
  • X represents a valence line, oxygen, sulfur, sulfinyl or sulfonyl
  • Y has the same meaning as X, where the two groups X and Y can be the same or different,
  • Z can be oxygen or sulfur
  • Patent application PCT / EP91 / 01541 describes liponucleotides with a cyclic sugar part in the nucleoside with antiviral activity.
  • New cytarabine derivatives with cytostatic activity are described in DE-OS 4111730. These compounds are not substituted in the 5 position of the base.
  • the ether / thioether lipids of the present invention are new and also have valuable pharmacological properties. They are particularly suitable for the therapy and prophylaxis of infections caused by DNA viruses such as e.g. the herpes simplex virus, the cytomegalovirus, Papova viruses, the varicella zoster virus, hepatitis VB / C virus or Epstein-Barr virus or RNA viruses such as toga viruses or retroviruses like the Onko -Viruses HTLV-I and II, as well as the lentiviruses Visna and human immunodeficiency virus HIV-1 and 2, are caused.
  • DNA viruses such as e.g. the herpes simplex virus, the cytomegalovirus, Papova viruses, the varicella zoster virus, hepatitis VB / C virus or Epstein-Barr virus or RNA viruses such as toga viruses or retroviruses like the Onko -Viruses HTLV-I
  • the compounds of the formula appear particularly suitable for the treatment of the clinical manifestations of viral herpes infection in humans, i.a. also in AIDS patients.
  • the compounds of the general formula have an antiviral effect without being unspecifically cytotoxic in pharmacologically relevant doses.
  • the compounds of the formula I are also suitable for the treatment of hyperlipidemia, in particular hypercholesterolemia.
  • the substances mentioned are inactivators / inhibitors of uracil reductase and are therefore suitable on the basis of their antitumor activity for the treatment of malignancies Diseases. Due to the inactivating properties of uracil reductase, the compounds mentioned can also be used for the therapy of organ-specific and generalized autoimmune diseases, such as psoriasis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases.
  • the compounds are furthermore distinguished by very good oral tolerance with good bioavailability.
  • the compounds of the present invention and their pharmaceutical preparations can also be used in combination with other medicaments for the treatment and prophylaxis of the above-mentioned infections.
  • these further drugs involve agents that accompanying the treatment and prophylaxis of HIV infections or disease conditions are used such as 3'-azido-3'-deoxythymidine, 2, 3'-dideoxynucleosides such.
  • the compounds of the present invention and the other drug (s) can each be administered individually, at the same time optionally in a single or separate formulations or at different times.
  • Possible salts of the compounds of the general formula are, in particular, alkali metal, alkaline earth metal and ammonium salts of the phosphate group.
  • Lithium, sodium and potassium salts are preferred as alkali salts.
  • Magnesium and calcium salts are particularly suitable as alkaline earth metal salts.
  • ammonium salts are understood to be salts which contain the ammonium ion, which can be substituted up to four times by alkyl radicals with 1-4 carbon atoms and / or aralkyl radicals, preferably benzyl radicals.
  • the substituents can be the same or different.
  • R preferably denotes a straight-chain C 8 -C 14 alkyl group which can also be substituted by a C 1 -C 6 alkoxy or a C 1 -C 6 alkyl mercapto group.
  • R represents in particular a decyl
  • R preferably come the methoxy, ethoxy, butoxy and
  • R preferably denotes a straight-chain C 8 -C 14 alkyl group which can also be substituted by a C 1 -C 6 -alkoxy group or a C 1 -C 6 -alkyl mercapto group.
  • R represents in particular a decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl or tetra
  • C ⁇ -Cg alkoxy substituents of R are preferably
  • R is substituted by a C 1 -C 6 -alkyl mercapto residue, this means in particular the methyl mercapto, ethyl mercapto, butyl mercapto and hexyl mercapto residue.
  • R is preferably oxygen
  • X and Y preferably represent an oxygen or sulfur atom
  • Z is preferably an oxygen atom
  • R preferably represents an unsaturated hydrocarbon radical which, in the case of
  • Alkenyls can be substituted by halogen, in particular bromine, and particularly preferably an alkynyl radical.
  • the compounds of the formula can be represented by
  • Solvents such as e.g. Toluene, or reacted directly in pyridine and, after hydrolysis, optionally cleaves the oxygen protecting groups in accordance with the methods customary in nucleoside chemistry, or
  • the medicaments containing compounds of the formula I for the treatment of viral infections can be administered enterally or parenterally in liquid or solid form.
  • the usual forms of application come into question, such as
  • Water is preferably used as the injection medium, which contains the additives customary for injection solutions, such as stabilizers, solubilizers and buffers.
  • additives are, for example, tartrate and citrate buffers, ethanol, complexing agents such as ethylenediaminetetraacetic acid and their non-toxic salts, high molecular weight polymers such as liquid polyethylene oxide for viscosity regulation.
  • Liquid carriers for injection solutions must be sterile and are preferably filled into ampoules.
  • Solid carriers are, for example, starch, lactose, mannitol, methyl cellulose, talc, highly disperse silicic acids, higher molecular fatty acids, such as stearic acid, gelatin, agar-agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats, solid high molecular polymers, such as polyethylene glycols, etc.
  • Preparations suitable for oral applications can, if desired, contain flavorings or sweeteners.
  • the dosage can depend on various factors, such as the mode of administration, species, age or individual condition.
  • the compounds according to the invention are usually applied in amounts of 0.1-100 mg, preferably 0.2-80 mg per day and per kg of body weight. It is preferred to distribute the daily dose over 2-5 applications, 1-2 tablets with an active substance content of 0.5-500 mg being administered for each application.
  • the tablets can also be retarded, which reduces the number of applications per day to 1-3.
  • the active substance content of the retarded tablets can be 2- 1000mg.
  • the active ingredient can also be given by continuous infusion, the amounts of 5- 1000 mg per day are usually sufficient.
  • the phosphate could be extracted with ether from an aqueous suspension of the residue.
  • the evaporation residue of the ether phase was purified by column chromatography on silica gel 60 or RP18. Yield 18.7g (63%), R 0.66 (CH 2 CI 2 / MeOH / H 2 O 6.5 / 2.5 / 0.4) on TLC plates Merck 5715, Kieselge. 60.
  • the phosphoric acid ester can be prepared as follows:
  • a solution of 770 g of 3-dodecylmercapto-2-decyioxy-1-propanoi and 219 g of 2,6-lutidine in 7.51 toluene is added dropwise at 0-3 ° C. to 322 g of phosphorus oxychloride in 7.51 toluene and then complete addition stirred at 0 ° C for a further 3 h.
  • the precipitated hydrochloride is then filtered off with suction, washed with toluene and the filtrate is slowly added to a triethylammonium hydrogen carbonate solution (prepared by units of CO 2 in a mixture of 463 g of triethylamine in 4.51 water until the emulsion remains clear).
  • the emulsion is mixed with 3.71 1 N hydrochloric acid and 4.51 saturated sodium chloride solution and broken up by filtration.
  • the organic phase is evaporated and the oily residue (900 g) is used directly in the next reaction.
  • mice Female Balb / c mice, 6-8 weeks old (Iffa Credo), were given 0.2 ml of a virus-containing spleen supernatant per day i.p. inoculated. The animals were i.p. daily from day 0 (start: 1 h after virus inoculation) to day 13. treated with the substance to be examined in doses of 6.25 mg, 12.5 mg, 25 mg and 50 mg per kg.
  • the parameters body weight and small blood count (WBC, RBC, Hb, Hkt, PIt) and on day 14 after killing the animals, the individual spleen weights were determined as parameters for viremia.
  • MT2 cells were pre-incubated with the substance to be examined and infected with HIV-1 (HTLV-III-B, MOI 0.03). The supernatant was removed, replaced with medium (including substance) and incubated for 7 days.
  • HIV-1 HTLV-III-B, MOI 0.03

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Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue PhospholipidDerivate von Desoxynucleosiden, die einen Lipidteil, der ein substituiertes C3-Grundgerüst darstellt, über ein Phosphat oder Thiophosphat mit einem Desoxynucleosid verknüpfen.

Description

Liponucleotide von Desoxynucleosiden, deren Herstellung sowie deren Verwendung als antiviraie Arzneimittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue PhospholipidDerivate von -Desoxynucleosiden und ß-D-Arabinofuranosylpyrimidinen, die einen Lipidteil, der ein substituiertes Cg-Grundgerüst darstellt, über ein Phosphat oder Thio- phosphat mit einem entsprechenden Nucleosid verküpfen, sowie deren Verwendung als antiviraie Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000003_0001
in der
ein geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter aliphati- scher Rest mit 1-20 Kohlenstoffatomen bedeutet, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Phenyl-, Halogen, C^Cg-Alkoxy-, Ci-Cß-Alkylmer-
ORIGIN capto-, C..- Cg-Alkoxycarbonyl-, C^Cg-Alkylsulfinyl- oder Ci-Cß-Alkyl- sulfonylgruppen substituiert sein kann,
R ein geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter aliphati- scher Rest mit 1-20 Kohlenstoffatomen bedeutet, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Phenyl-, Halogen-, Cj-Cg-Alkoxy-, Cι-C6-Alkylmer- capto-, C1 -Cg-Alkoxycarbonyl- oder C4|-Cg-Alkyisulfonylgruppen substituiert sein kann,
3 R Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet,
R ein geradkettiger oder verzweigter C5-C8-Alkyl-, C2-C7-Alkenyl- oder
C2-C7-Alkinylrest sein kann, der gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist,
5 R Sauerstoff oder die Iminogruppe darstellt,
X einen Valenzstrich, Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl darstellt,
Y die gleiche Bedeutung von X hat, wobei die beiden Gruppen X und Y gleich oder verschieden sein können,
Z Sauerstoff oder Schwefel sein kann,
deren Tautomere und deren physiologisch verträgliche Salze anorganischer und organischer Säuren oder Basen.
Da die Verbindungen der allgemeinen Formell asymmetrische Kohienstoffatome enthalten, sind auch sämtliche optisch aktiven Formen und racemische Gemische dieser Verbindungen Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
In J. Biol. Chem. 265, 6112 (1990) und EP 0 350 287 ist die Herstellung und Ver¬ wendung von Liponucleotiden als antiviraie Arzneimittel beschrieben. Untersucht und synthetisiert wurden hier aber nur die an bekannte Nucleoside, wie z.B. AZT und ddC, gekoppelten Dimyristoylphosphatidyl- und Dipalmitoylphosphatidylreste mit ihrer Fettsäureesterstruktur.
ORIGINAL UNTERLAGEN In J. Med. Chem. 33, 1380 (1990) sind Nucleosid-Konjugate von Thioetherlipiden mit Cytidindiphosphat beschrieben, die eine antitumorale Wirkung aufweisen und Verwendung in der Onkologie finden.
In Chem. Pharm. Bull. 36, 209 (1988) sind 5'-(3-SN-Phosphatidyl)nucleoside mit antileukämischer Aktivität beschrieben, sowie deren enzymatische Synthese aus den entsprechenden Nucleosiden und Phosphocholinen in Gegenwart von Phos- pholipase D mit Transferaseaktivität.
In der Patentanmeldung PCT/EP91/01541 sind Liponucleotide mit cyclischem Zuckerteil im Nukleosid mit antiviraler Wirkung beschrieben.
Das Acyclovir-Phospholipid-Konjugat aus L-a-Dimyristoylphosphatidylsäure und Acyclovir ist in Acta Chem. Scand., Ser. B, 39, 47 (1985) beschrieben [Vgl. auch Organophosphorus Chem. 18, 187 (1987)].
Neue Cytarabin-Derivate mit cytostatischer Wirkung werden in der DE-OS 4111730 beschrieben. Diese Verbindungen sind in der 5Stellung der Base nicht substituiert.
Die Ether-/Thioetherlipide der vorliegenden Erfindung sind neu und weisen eben¬ falls wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Insbesondere eignen sie sich zur Therapie und Prophylaxe von Infektionen, die durch DNA-Viren wie z.B. das Herpes-Simplex-Virus, das Zytomegalie-Virus, Papova-Viren, das Varicella- -Zoster-Virus, Hepatitis- VB/C-Virus oder Epstein-Barr-Virus oder RNA-Viren wie Toga-Viren oder Retroviren wie die Onko-Viren HTLV-I und II, sowie die Lentiviren Visna und Humanes-Immunschwäche-Virus HIV-1 und 2, verursacht werden.
Besonders geeignet erscheinen die Verbindungen der Formell zur Behandlung der klinischen Manifestationen der viralen Herpes-Infektion beim Menschen, u.a. auch bei AIDS-Patienten. Die Verbindungen der allgemeinen Formell wirken antiviral, ohne in pharmakologisch relevanten Dosen unspezifisch cytotoxisch zu sein.
Die Verbindungen der Formel I eignen sich ferner zur Behandlung von Hyperlipi- daemien, insbesondere von Hypercholesterinaemien. Darüber hinaus stellen die genannten Substanzen Inaktivertoren/Inhibitoren der Uracilreduktase dar und eig¬ nen sich daher aufgrund ihrer antitumoralen Wirkung zur Behandlung von malignen Erkrankungen. Aufgrund der inaktivierenden Eigenschaften der Uracilreduktase können die genannten Verbindungen auch zur Therapie von organspezifischen und generalisierten Autoimmunerkrankungen, wie z.B. der Psoriasis, des systemischen Lupus Erythematodes, der rheumatoiden Arthritis und anderer Autoimmunerkrankungen, eingesetzt werden.
Die Verbindungen zeichnen sich ferner durch eine sehr gute orale Verträglichkeit bei guter Bioverfügbarkeit aus.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und ihre pharmazeutischen Zuberei¬ tungen können auch in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung und Prophylaxe der oben genannten Infektionen eingesetzt werden. Beispiele dieser weiteren Arzneimittel beinhalten Mittel, die zur Behandlung und Prophylaxe von HIV-Infektionen oder diese Krankheit begleitende Erkrankungen einsetzbar sind wie 3'-Azido-3'-desoxythymidin, 2,,3'-Didesoxynucleoside wie z. B. 2\3'-Dides- oxycytidin, 2',3'-Didesoxyadenosin und 2\3'-Didesoxyinosin oder nicht-nucleo- sidische RT-Inhibitoren, wie z.B. HEPT, Nevirapin oder L-697,661 und entspre¬ chende Derivate. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und das/die andere/n Arzneimittel können jeweils einzeln, gleichzeitig gegebenenfalls in einer einzigen oder getrennten Formulierungen oder zu unterschiedlichen Zeiten ver¬ abreicht werden.
Als mögliche Salze der Verbindungen der allgemeinen Formell kommen vor allem Alkali-, Erdalkali-und Ammoniumsalze der Phosphatgruppe in Frage. Als Alkalisalze sind Lithium-, Natrium-und Kaliumsalze bevorzugt. Als Erdalkalisalze kommen insbesondere Magnesium-und Calciumsaize in Frage. Unter Ammoniumsalzen werden erfindungsgemäß Salze verstanden, die das Ammoniumion enthalten, das bis zu vierfach durch Alkylreste mit 1-4Kohlenstoffatomen und/oder Aralkylreste, bevorzugt Benzylreste, substituiert sein kann. Die Substituenten können hierbei gleich oder verschieden sein.
In der allgemeinen Formell bedeutet R vorzugsweise eine geradkettige C8-C14-Alkylgruppe, die noch durch eine C^Cg-Alkoxy oder eine C-|-C6-Alkyl- mercaptogruppe substituiert sein kann. R stellt insbesondere eine Decyl-,
Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl- oder Tetradecylgruppe dar. Als Ci-Cß-Alkoxy-
1 substituenten von R kommen vorzugsweise die Methoxy-, Ethoxy-, Butoxy- und
ORIGINAL UNTERLAGEN 1 die Hexyloxygruppen in Frage. Ist R durch einen C^Cg-Alkylmercaptorest substituiert, versteht man darunter insbesondere den Methylmercapto-, Ethyl- mercapto-, Propylmercapto-, Butylmercapto-und den Hexylmercaptorest.
R bedeutet vorzugsweise eine geradkettige C8-C14-Alkylgruppe, die noch durch eine C^Cg-Alkoxygruppe oder eine C..-Cg-Alkylmercaptogruppe substituiert sein kann. R stellt insbesondere eine Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl- oder Tetra-
2 decylgruppe dar. Als C^-Cg-Alkoxysubstituenten von R kommen vorzugsweise die
Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy-und die Hexyloxygruppe in Frage.
2 Ist R durch einen C^Cg-Alkylmercaptorest substituiert, versteht man darunter insbesondere den Methylmercapto-, Ethylmercapto-, Butylmercapto-und Hexyl¬ mercaptorest.
5 R ist bevorzugt Sauerstoff.
X und Y stellen bevorzugt ein Sauerstoff- oder Schwefelatom dar, Z ist bevorzugt ein Sauerstoffatom.
4 R stellt bevorzugt einen ungesättigten Kohlenwasserstoff-Rest dar, der im Fall der
Alkenyle durch Halogen, insbesondere Brom substituiert sein kann, und besonders bevorzugt einen Alkinylrest.
Ganz besonders bevorzugte gekoppelte Nucieoside in den beanspruchten Lipo¬ nucleotiden der allgemeinen Formel I sind:
1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-ethinyluracil,
2'-Desoxy-5-prop-1 -inyluridin
1 -(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-prop-1 -inyluracil
1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-prop-2-inyluracil
2'-Desoxy-5-prop-2-inyluridin
Die Verbindungen der Formell können dargestellt werden, in dem man
1. eine Verbindung der Formel II,
Figure imgf000008_0001
1 2 in der R , R , X, Y und Z die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
Figure imgf000008_0002
3 4 5 in der R , R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit DCC in Pyridin oder in Gegenwart von 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonsäurechlorid und einer tert. Stickstoffbase, z.B. Pyridin oder Lutidin, in einem inerten
Lösungsmittel, wie z.B. Toluol, oder direkt in Pyridin zur Reaktion bringt und nach erfolgter Hydrolyse gegebenenfalls entsprechend den in der Nucleo- sidchemie üblichen Verfahren die Sauerstoffschutzgruppen abspaltet, oder
eine Verbindung der Formel IV,
Figure imgf000009_0001
1 2 in der R , R , X und Y die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel V,
Figure imgf000009_0002
3 4 5 in der R , R , R und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit DCC in Pyridin oder in Gegenwart von 2,4,6-Triisopropylbenzolsuffonsäurechlorid und einer tert. Stickstoffbase, z.B. Pyridin oder Lutidin, in einem inerten Lö¬ sungsmittel, wie z.B. Toluol, oder direkt in Pyridin zur Reaktion bringt und nach erfolgter Hydrolyse gegebenenfalls entsprechend den in der Nucleosi- dchemie üblichen Verfahren die Sauerstoffschutzgruppen abspaltet, oder
3. eine Verbindung der Formel VI
ORIGINAL UNTERLAGEN
Figure imgf000010_0001
1 2 in der R , R , X, Y und Z die oben genannten Bedeutungen besitzen, mit
3 4 5 .-. einer Verbindung der Formellll, in der R , R und R die angegebenen Be¬ deutungen besitzen, in Gegenwart von Phosphoiipase D in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, in Gegenwart eines geeigneten Puffers zur Reaktion bringt und nach erfolgter Reaktion gegebenenfalls entsprechend den in der Nucleosidchemie üblichen Verfahren die Sauerstoffschutzgruppe abspaltet.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel II und IV sind in DE 39 29 217.7 bzw. WO 91/05558 beschrieben.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I II ist in Antiviral Chem. Chemother. 3, 293 (1992) und der dort zitierten Literatur sowie in den Patentschrif¬ ten EP465164 (1992), EP461815 (1991), EP346108 (1989) und EP272065 be¬ schrieben.
Der Formel I ähnliche Verbindungen sind beschrieben in EP-A-0350287. Dort sind die entsprechenden 1,2-Diester des Glycerins beschrieben.
Die Arzneimittel enthaltend Verbindungen der Formel I zur Behandlung von viralen Infektionen können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Hierbei kommen die üblichen Applikationsformen in Frage, wie beispiels-
ORI weise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Lösungen oder Suspensionen. Als In¬ jektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, das die bei Injekti¬ onslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Zitratpuffer, Ethanol, Kom¬ plexbildner, wie Ethylen-diamintetraessigsäure und deren nichttoxischen Salze, hochmolekulare Polymere, wie flüssiges Polyethylenoxid zur Viskositätsreguiierung. Flüssige Trägerstoffe für Injektionslösungen müssen steril sein und werden vorzugsweise in Ampullen abgefüllt. Feste Trägerstoffe sind beispielsweise Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höher mole¬ kulare Fettsäuren, wie Stearinsäure, Gelatine, Agar-Agar, Calziumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere, wie Polyethylenglykole, etc.. Für orale Applikationen geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- oder Süßstoffe enthalten.
Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter oder individuellem Zustand abhängen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden üblicherweise in Mengen von 0,1- 100mg, vorzugsweise 0,2- 80mg pro Tag und pro kg Körpergewicht appliziert. Bevorzugt ist es, die Tagesdosis auf 2-5 App¬ likationen zu verteilen, wobei bei jeder Applikation 1-2 Tabletten mit einem Wirk- stoffgehalt von 0,5- 500mg verabreicht werden. Die Tabletten können auch retar¬ diert sein, wodurch sich die Anzahl der Applikationen pro Tag auf 1 -3 vermindert. Der Wirkstoffgehalt der retardierten Tabletten kann 2- 1000mg betragen. Der Wirkstoff kann auch durch Dauerinfusion gegeben werden, wobei die Mengen von 5- 1000mg pro Tag normalerweise ausreichen.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung kommen außer den in den Beispielen ge¬ nannten Verbindungen und der durch Kombination aller in den Ansprüchen ge¬ nannten Bedeutungen der Substituenten die folgenden Verbindungen der Formel I in Frage:
1. 5'-[1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-ethinyluracil] phosphor- säure-(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)-1-propyiester
2. 5'-[1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-ethinyluracil] phosphor- säure-(3-dodecylsulfinyl-2-decyloxy)-1-propylester
ORIGINAL UNTERLAGEN 3. 5'-[1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-ethinyluracil] phosphor- säure-(3-dodecylsulfonyl-2-decyloxy)-1-propylester
4. 5'-[1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-prop-1-inyluracii] phosphor- säure-(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)-1-propylester
5. 5'-[2'-Desoxy-5-prop-2-inyluridin]phosphorsäure- (3-undecylmercapto-2-decyloxy)-1-propylester
6. 5'-[2'-Desoxy-5-prop-1 -inyluridinjphosphorsäure- (3-dodecyloxy-2-decyloxy)-1-propylester
7. 5'-[1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-prop-2-inyiuridin] phosphor- säure-(3-dodecylmercapto-2-nonyloxy)-1-propylester
8. 5'-[1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-prop-1-inyluracil] phosphor- säure-(3-dodecylmercapto-2-decylmercapto)-1-propylester
9. 5'-[1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-prop-2-inyluridin] phosphor- säure-(3-undecylmercapto-2-decyloxy)-1-propylester
10. 5'-[2'-Desoxy-5-prop-1 -inyluridinjphosphorsäure- (3-tridecylmercapto-2-decyloxy)-1-propylester
11. 5'-[2'-Desoxy-5-prop-2-inyluridin]phosphorsäure- (3-tridecylmercapto-2-decyloxy)-1-propylester
12. 5'-[1 -(ß-D-Arabinof uranosy l)-5-ethinyluracil] phosphor- säure-(3-dodecylmercapto-2-dodecyloxy)-1-propylester
13. 5'-[1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-prop-2-inyluridin] phosphor- säure-(3-dodecyimercapto-2-undecyloxy)-1-propylester
14. 5'-[2'-Desoxy-5-prop-1-inyluridin]phosphorsäure- (2, 3-bis(dodecylmercapto)-1 -propylester
O 15. 5'-[2'-Desoxy-5-prop-2-inyluridin]phosphorsäure- (3-decylmercapto-2-dodecyloxy)-1-propylester
16. 5'-[2'-Desoxy-5-prop-1 -inyluridinjphosphorsäure- (3-undecyloxy-2-dodecyloxy)-1-propylester
17. 5'-[1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-prop-1-inyluracil] phosphor- säure-(3-decylsulfonyl-2-dodecyloxy)-1-propylester
18. 5'-[1 -(ß-D-Arabinof uranosyl)-5-ethinyluracil] phosphor- säure-(3-decyloxy-2-decyloxy)-1-propylester
19. 5'-[1 -(ß-D-Arabinof uranosyl)-5-prop-1-inyluracil] phosphor- säure-(3-dodecylmercapto-2-dodecyioxy)-1-propyiester
20. 5'-[2'-Desoxy-5-prop-1-inyluridin]phosphorsäure-(3-tetradecyl- mercapto-2-decyloxy)-1-propylester
21. 5'-[1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-ethinyluracil] phosphor- säure-(3-pentadecyimercapto-2-decyloxy)-1-propylester
22. 5'-[1 -(ß-D-Arabinof uranosyl)-5-prop-2-inyluridin] phosphor- säure-(3-tridecylmercapto-2-decyloxy)-1-propylester
23. 5'-[2'-Desoxy-5-prop-1 -inyluridinjphosphorsäure- (3-dodecylmercapto-2-octyloxy)-1-propylester
24. 5'-[2'-Desoxy-5-prop-1 -inyluridin] phosphor- säure-(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)-1-propylester
25. 5'-[2'-Desoxy-5-prop-2-inyluridin] phosphor- säure-(3-dodecylmercapto-2-decyioxy)-1-propylester
26. 5'-[1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-prop-2-inyluridin] phosphor- säure-(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)-1-propylester
AGEN 27. 5'-[1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-ethinyluracil] phosphor- säure-(3-undecylmercapto-2-undecyloxy)-1-propyiester
28. 5'-[2'-Desoxy-5-prop-2-inyiuridin] phosphor- säure-(3-undecylmercapto-2-undecyioxy)-1-propylester
29. 5'-[2'-Desoxy-5-prop-1-inyluridin] phosphor- säure-(3-undecylmercapto-2-undecyloxy)-1-propylester
30. 5'-[1 -(ß-D-Arabinof uranosyl)-5-prop-1 -inyluracil] phosphor- säure-(3-undecylmercapto-2-undecyloxy)-1-propylester
31. 5'-[1 -(ß-D-Arabinof uranosyl)-5-prop-2-inyluridin] phosphor- säure-(3-undecylmercapto-2-undecyloxy)-1-propylester
32. 5'-[1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-prop-1 -inyluracil] phosphor- säure-(3-dodecylsulfinyl-2-decyloxy)-1-propylester
33. 5'-[2'-Desoxy-5-prop-1-inyluridin] phosphor- säure-(3-dodecylsulfinyl-2-decyloxy)-1-propylester
34. 5'-[2'-Desoxy-5-prop-2-inyluridin] phosphor- säure-(3-dodecylsulfinyl-2-decyloxy)-1-propylester
35. 5'-[1 -(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-prop-2-inyluridin] phosphor- säure-(3-dodecylsulfinyl-2-decyloxy)-1-propylester
36. 5'-[1 -(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-ethinyluracil] phosphor- säure-(3-undecylsulfinyl-2-undecyloxy)-1-propylester
37. 5'-[1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-prop-1 -inyluracil] phosphor- säure-(3-undecylsulfinyl-2-undecyloxy)-1-propylester
38. 5'-[2'-Desoxy-5-prop-1-inyluridin] phosphor- säure-(3-undecylsulfinyl-2-undecyloxy)-1-propylester
ORIGINAL UNTERLAGEN Beispiel 1
Phosphorsäure-(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)-1-propylester
Eine Suspension aus 4.26g P4O..Q in 60ml abs. Pyridin wurde bei RT mit 13ml Hexamethyldisiloxan versetzt und 1h auf 100°C erhitzt. Dann wurde leicht abge¬ kühlt, mit 25g 3-Dodecylmercapto-2-decyloxy-1-propanol versetzt und weitere 2.5h auf 100°C erwärmt.
Nach dem vollständigen Abkühlen auf RT und Entfernung der leicht flüchtigen Be¬ standteile im Vakuum, konnte das Phosphat mit Ether aus einer wässrigen Sus¬ pension des Rückstandes extrahiert werden. Der Eindampfrückstand der Ether- phase wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel60 bzw. RP18 gereinigt. Ausbeute 18.7g (63%), R 0.66 (CH2CI2/MeOH/H2O 6.5/2.5/0.4) auf DC-Platten Merck 5715, Kieselge.60.
Alternativ kann der Phosphorsäureester folgendermaßen hergestellt werden:
Eine Lösung aus 770g 3-Dodecylmercapto-2-decyioxy-1-propanoi und 219g 2,6-Lutidin in 7,51 Toluol wird bei 0-3°C innerhalb von 2h zu 322g Phospho- roxychlorid in 7,51 Toluol getropft und nach vollständiger Zugabe weitere 3h bei 0°C gerührt. Dann wird das ausgefallene Hydrochlorid abgesaugt, mit Toluol gewaschen und das Filtrat langsam in eine Triethylammoniumhydrogencarbo- nat-Lösung gegeben (hergestellt durch Einheiten von CO2 in eine Mischung aus 463g Triethylamin in 4,51 Wasser, bis die Emulsion klar bleibt).
Nach 2 h bei RT wird die Emulsion mit 3,71 1 N Salzsäure und 4,51 gesättigter Natriumchlorid-Lösung versetzt und durch Filtration gebrochen. Die organische Phase wird eingedampft und der ölige Rückstand (900g) wird direkt in die nächste Reaktion eingesetzt.
ORIGINAL UNTERLAGEN 5'-f1 -ß-D-Arabinofuranosv0-5-prop-1 -inyluracill phosphorsäure- (3-dodecyl mercapto-2-decyloxy)-1-propylester
14,5 g (30 mmol) Phosphorsäure-(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)-1-propyiester wurden zweimal mit je 20ml abs. Pyridin versetzt und eingedampft. Der Rückstand wurde in 200ml abs. Pyridin aufgenommen, unter Stickstoff mit 27g (85mmol) 2,4,6-Triisopropylbenzolsurfonsäurechlorid versetzt und 2h bei 20°C gerührt. Nach Zugabe von 8,47 g (30mmol) 1 -(ß-D-Arabinof uranosyl)-5-prop-1 -inyluracil in 30ml abs. Pyridin wurde weitere 24h bei 40°C gerührt. Dann wurden 100ml Wasser zugegeben, die Mischung weitere 2 h bei RT gerührt und das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer entfernt.
Der ölige Rückstand wurde durch Abdampfen mit Toluol von Pyridinresten befreit und durch Säulenchromatographie an RP18 mit einem linearen Gradienten von Methanol/Wasser 7/3 bis 9.5/0.5 als Eluens gereinigt. Ausbeute 9,36g (41% d.Th.); Öl. Rf = 0.78 (H2O/MeOH 0.5/9.5) auf RP8, R - 0.25 (CH2CI2/MeOH/H2O 6.5/2.5/0.4) auf DC-Platten Merck 5715 Kieselgel 60 F.
Beispiel 2
5'-[1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-ethinyluracil]phosphorsäure-(3-dodecylmercapto-2- decyloxy)-1-propyiester wurde analog zu Bsp.1 aus 1 (ß-D-Arabinof uranosyl)-5- ethinyluracil in 27% Ausbeute hergestellt, Öl; R 0.72 ( OMeO 0.5/9.5) auf RP8, Rf= 0.30 (CH2CI2/MeOH/H2O 6.5/2.5/0.4) auf DC-Platten Merck 5715, Kieselgel 60.
Beispiel 3
5'-[2'-Desoxy-5-prop-1-inyiuridin]phosphorsäure-(3-dodecylmercapto-2-decyioxy)-1- propyiester wurde analog zu BeispieM aus 2'-Desoxy-5-prop-1 -inyluridin in 23% Ausbeute hergestellt; Öl, 0.28 (CH2CI2/MeOH/H2O 6.5
Figure imgf000016_0001
el 60.
ORIGINAL UNTERLAGEN Beispiel 4
Wirksamkeit und Verträglichkeit im Friend-Virus-Leukämie-Modell
Weibliche Balb/c-Mäuse, 6 - 8 Wochen alt (Iffa Credo), wurden pro Tier jeweils 0,2 ml eines virushaltigen Milzüberstandes am Tag 0 i.p. inokuliert. Die Tiere wurden täglich von Tag 0 (Beginn: 1 h nach Virusinokulation) bis Tag 13 i.p. mit der zu untersuchenden Substanz in Dosen von 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg, und 50 mg pro kg therapiert.
Vor Therapiebeginn sowie am Tag 13 wurden die Parameter Körpergewicht und kleines Blutbild (WBC, RBC, Hb, Hkt, PIt) sowie am Tag 14 nach dem Töten der Tiere die individuellen Milzgewichte als Parameter für die Virämie bestimmt.
Tabelle: Einfluß der Testsubstanzen auf die FV-Leukämie in vivo: Mittleres Milzgewicht am Tag + 14 nach Virusinokulation
Figure imgf000017_0001
' Therapie täglich i.p. Tag 0 (+ 1 h) - Tag + 13; Tag 14;
' X + SEM, n = Anzahl der Tiere/Gruppe
ORIGINAL UNTERLAGEN Die erfindungsgemäßen Substanzen werden nach dem gleichen Schema wie für AZT untersucht. Aus den erhaltenen Ergebnissen geht hervor, daß die untersuchten Substanzen einen dosisabhängigen Effekt auf die virusbedingte Splenomegalie besitzen, und somit bei der Therapie von retroviralen Infektionen einsetzbar sind.
Beispiel 5
Wirksamkeit in der HlV-infizierten Zellkultur
Routinemäßig wurden im MT2-System in Mikrotiterplatten mit mind. 4 Konzentra¬ tionen Dreifachbestimmungen weitgehend automatisch (Biomek von Beckman) durchgeführt (Standardabweichung < 5 %). In Parallelansätzen wurde sowohl die Toxizität (Zellen + Substanz) als auch die antiviraie Wirkung (Zellen + Substanz + Virus) bestimmt.
MT2-Zellen wurden mit der zu untersuchenden Substanz vorinkubiert und mit HIV-1 (HTLV-III-B, MOI 0,03) infiziert. Der Überstand wurde abgenommen, durch Medium (inkl. Substanz) ersetzt und 7 Tage inkubiert.
Danach erfolgte eine Auswertung nach zytopatischem Effekt (Syncytien), MTT-Test (Vitalität der Zellen) und Überführung des Überstandes zur Neuinfektion.

Claims

Patentansprüche
1. Liponucleotide der Formel I,
in der
Figure imgf000019_0001
R I eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylkette mit 1-20Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Phenyl-, Halogen, C^Cg-Alkoxy-, 041-Cg-Alkylmercapto-, C-|-C6-Alkoxy- carbonyl-, C^-Cg-Alkylsulfinyl- oder C^Cg-Alkylsulfonylgruppen substi¬ tuiert sein kann,
2
R eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylkette mit 1-20Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Phenyl-, Halogen-, Cj-Cg-Alkoxy-, C^Cg-Alkylmercapto-, C-i-Cß-Alkoxy- carbonyl- oder Cj-Cg-Alkylsulfonylgruppen substituiert sein kann,
3 R Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet,
4 R ein geradkettiger oder verzweigter Cc-Cg-Alkyl-, C2- Cy Alkenyi- oder
C2-CyAlkinylrest sein kann, der gegebenenfalls durch Halogen substitu¬ iert ist, c R Sauerstoff oder die Iminogruppe darstellt,
X einen Valenzstrich, Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Suifonyl darstellt,
ORIGINAL UNTERLAGEN Y die gleiche Bedeutung von X hat, wobei die beiden Gruppen X und Y gleich oder verschieden sein können,
Z Sauerstoff oder Schwefel sein kann,
deren Tautomere und deren physiologisch verträgliche Salze anorganischer und organischer Säuren oder Basen.
•i 2. Liponukleotide gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß R eine ge¬ radkettige C8-C14-Alkylgruppe bedeutet, die durch eine Cj-Cg-Alkoxy oder eine Cj-Cg-Alkylmercaptogruppe substituiert sein kann.
1 Liponukleotide gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine
Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl- oder Tetradecylgruppe bedeutet, die durch eine Methoxy-, Ethoxy- , Butoxy-, Hexyloxy-, Methylmercapto-, Ethyl- mercapto-, Propylmercapto-, Butylmercapto- oder Hexylmercaptogruppe substituiert sein kann.
Liponukleotide gemäß einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet,
2 daß R eine geradkettige C8-C14-Alkylgruppe bedeutet, die durch eine
C^-Cg-Alkoxy- oder Cj-Cg-Alkylmercaptogruppe substituiert sein kann.
2
5. Liponukleotide gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R eine
Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl- oder Tetradecylgruppe bedeutet, die durch eine Methoxy-, Ethoxy- , Propoxy-, Butoxy-, Hexyloxy-, Methylmercapto-, Ethylmercapto-, Butylmercapto- oder Hexylmercaptogruppe substituiert sein kann.
6. Verfahren zur Herstellung von Liponukleotiden der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß man
1. eine Verbindung der Formel II,
Figure imgf000021_0001
1 2 in der R , R , X, Y und Z die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit ei
Figure imgf000021_0002
in der R , R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit DCC in Pyridin oder in Gegenwart von 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonsäure- chlorid und einer tert. Stickstoffbase, z.B. Pyridin oder Lutidin, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Toluol, oder direkt in Pyridin zur Reaktion bringt und nach erfolgter Hydrolyse gegebenenfalls entsprechend den in der Nucleosidchemie üblichen Verfahren die Sauerstoffschutzgruppen abspaltet, oder
2. eine Verbindung der Formel IV,
ORIGINAL UNTERLAGEN
Figure imgf000022_0001
1 2 in der R , R , X und Y die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
Figure imgf000022_0002
3 4 5 in der R , R , R und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit DCC in
Pyridin oder in Gegenwart von 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonsäurechlorid und einer tert. Stickstoffbase, z.B. Pyridin oder Lutidin, in einem inerten Lösungs¬ mittel, wie z.B. Toluol, oder direkt in Pyridin zur Reaktion bringt und nach er¬ folgter Hydrolyse gegebenenfalls entsprechend den in der Nucleosidchemie üblichen Verfahren die Sauerstoffschutzgruppen abspaltet, oder
3. eine Verbindung der FormelVI
ORIGINAL
Figure imgf000023_0001
1 2 in der R , R , X, Y und Z die oben genannten Bedeutungen besitzen, mit
3 4 5 einer Verbindung der Formellll, in der R , R und R die angegebenen
Bedeutungen besitzen, in Gegenwart von Phospholipase D in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, in Gegenwart eines geeigneten
Puffers zur Reaktion bringt und nach erfolgter Reaktion gegebenenfalls entsprechend den in der Nucleosidchemie üblichen Verfahren die
Sauerstoffschutzgruppe abspaltet, und
anschließend gegebenenfalls die Verbindungen der Formel I in ihre physio¬ logisch verträgliche Salze überführt.
Arzneimittel enthaltend mindestens ein Liponucleotid der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1-5 sowie weitere pharmazeutisch übliche Hilfs- oder Trägerstoffe.
8. Verwendung von Liponukleotiden der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1-5 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von viralen oder retrovi- ralen Infektionen.
ORIGINAL UNTERLAGEN
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