WO1994029293A1

WO1994029293A1 - Nouveau derive de 8-(2-aminoalcoxy)fluorochromanne

Info

Publication number: WO1994029293A1
Application number: PCT/JP1994/000923
Authority: WO
Inventors: Tomoyuki Yasunaga; Takenori Kimura; Ryo Naito; Toru Kontani; Tokio Yamaguchi; Fumikazu Wanibuchi
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1993-06-10
Filing date: 1994-06-08
Publication date: 1994-12-22
Also published as: AU6936194A

Description

明細書新規な 8 _ ( 2—アミノアルコキシ）フルォロクロマン誘導体技術分野

本発明は、医薬、特に 5— H T _{1 A} 受容体に対して選択的な親和性を有する新規な 8— ( 2 —アミノアルコキシ）フルォロクロマン誘導体、それらの製薬学的に許容される塩、それらの製造方法又はそれらを含有する医薬組成物に関する。背景技術

従来より、抗不安薬としてジァゼバム等のいわゆるベンゾジァゼピン系の薬剤が広く使用されてきた。ところが、こうしたベンゾジァゼピン系薬剤は筋弛緩や運動失調などの副作用や依存性形成などの問題があることから、これらに代わる薬剤の研究が進められてきた。最近数年の間、神経伝達物質セロトニン（以下、 5 - Η Τと略記する。）が、食欲、記憶、体温調節、睡眠、性的行動、不安、うつ病、および幻覚行動を含む多くの生理学的現象と直接的または間接的に関連していることが明らかにされてきた。

5— Η Τ受容体には複数のサブタイプが存在することが認識されているが、その中で 5— Η Τ _{1 Α}受容体は不安、うつなどの中枢神経系の疾病に関与していると考えられている。こうした中で、 5— Η Τ 1 A受容体に親和性を持つ化合物であるブスピロン（Buspirone ；メルクインデックス 1 1版 2 2 9頁に記載の化合物）が新しい抗不安薬として開発された。しかし、その作用は必ずしも十分でなく、より効果の優れた抗不安薬が求められている。従来、 5 - H T , A受容体に対し親和性を有する化合物の代表的なものとしては、ブスピロンの他、ビノスピロン（binospirone ;

Hibert et al. , Br. J. Pharmacol, 1988, 93, 2頁に MD L 7 3 0 0 5 E Fとして、及び特開昭 6 1— 2 4 6 1 8 0号公報に実施例 9として記載された化合物）等が知られている。このような化合物は、不安、うつ、精神分裂病、食餌摂取の障害、学習および認識の障害、アルツハイマー病、あるいは高血圧や偏頭痛などの治療薬となる可能性があると考えられており（Progress in Neuro-Psychopharraa- cology & Biological Psychiatry 1993, Vol. 17, pp 87 - 104 及び Trends in Pharmacological Sciences 1993 ， Vol. 14, pp 441) 、中でもブスピロンは既に抗不安薬として上市されている。

本発明者は、 5—H T _{I A}受容体に関する研究を重ね、種々の化合物を創製してスクリーニングを進めてきた結果、新規な 8— （ 2 - アミノアルコキシ）フルォロクロマノン，クロマン又はクロメン誘導体が 5— H T _{1 A}受容体に対して優れた選択的親和性を有し、更に薬理試験において不安寛解作用を示すことを知見して、本発明を完成させるに至った。また更に、本発明化合物はアドレナリンひ，受容体に対する親和性が極めて低いことも確認された。ァドレナリンひ，受容体に高い親和性を持つ化合物は起立性低血圧などの望ましくない副作用を現わすことが予想される（日本臨床 4 7巻増刊号 1 2 3 1 - 1 2 3 5 , 1 9 8 9 ) ため、本発明化合物はより高い安全性を有することが期待される。

また、本発明化合物は一様に 5— Η Τ , _Α受容体に対し選択的親和性を有するが、作動薬（ァゴ二スト）として作用するものもあれば、拮抗薬（アン夕ゴニスト）として作用するものもあることが確認されている。なお、（ 2 _アミノアルコキシ）クロマン誘導体としては、 2， 2 —ジメチルー 7— （2— （N—メチルベンジルァミノ）エトキシ） — 4一クロマノン等が、特開昭 4 7 - 2 9 3 6 7号公報に記載されているが、 5 HT】 A受容体に対する選択的親和性については全く報告されていない。また、特開平 5— 1 25 0 24号公報においては、 N- 〔2— （8—クロマニルォキシ）ェチル〕一 4—メトキシー 3 一（メチルチオ）フエネチルァミン塩酸塩（実施例 2) 等が報告されている。これらの化合物については、 5— HT_1A受容体への親和性について記載されているが、後述する様にこれらの化合物はアドレナリンひ，受容体へも作用し、起立性低血圧等の副作用の発現を惹起する恐れがあり、医薬品として開発されるには至っていない。これに対し、本発明化合物は、 5— HT_1A受容体に対し高い親和性を有するとともに、アドレナリンひ，受容体への作用も少なく、有用かつ安全な医薬となりうるものである。本発明化合物の有用性は、薬理試験において、より低い用量で不安寛解作用を示すことからも支持される。

さらに、本発明化合物は、クロマノン環、クロマン環またはクロメン環のベンゼン環に置換基としてフッ素原子を有するという構造上の特徴を有する。発明の開示

本発明の 8— （2—アミノアルコキシ）フルォロクロマン誘導体は、下記一般式（ I ) で示される。

[式中、 R' は、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルキルチォ基、アミノ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、低級ァルカノィルァミノ基、シァノ基、ニトロ基.、低級アルカノィルォキシ基、低級アルカノィル基、低級アルコキシカルボニル基，ハロゲン原子，低級アルコキシ低級アルコキシ基，低級アルコキシ基又は、酸素原子 1又は 2個を有する 5又は 6員へテロ環とベンゼン環とが縮合した 2環縮合へテロ環基で置換されている低級ァルコキシ基であり、

R² は、水素原子又は R' に記載された置換基であり、

R³ は、水素原子又は R¹ に記載された置換基である。

但し、 R' 及び R² は一体となって

一 0— (CH₂ ) £ - (£ ： 2〜4の整数）、 — 0— (CH₂ ) m - 0 - (m： 1〜 3の整数）、一 (CH₂ ) n — (n ： 2〜6の整数）

を形成してもよい。

また、 R² 及び R³ は一体となって

一 CH ⁼ Cfi一し ϋ==し H—

を形成してもよい。

R⁴ は、水素原子，低級アルキル基又はァラルキル基である。 R⁵ はヒドロキシ基、アミノ基又は低級アルコキシ基であり、

R⁶ は水素原子又は低級アルキル基である。但し、 R⁵ と R⁶ は、結合している炭素原子と一体となってカルボニル基を形成することができる。

二は単結合又は二重結合である。

但し、二が二重結合の場合は、 R⁵ は存在しない。

Aは、低級アルキル基で置換されていてもよいエチレン基であり、

Bは、分技を有していてもよい炭素数が 1〜 1 0のアルキレン基である。 ]

以下一般式（ I) の化合物につき説明する。

本発明で R¹ は、低級アルキル基（一 R) 、低級アルコキシ基 (— OR) 、ヒドロキシ基（一〇H) 、低級アルキルチオ基（― SR) アミノ基（― NH₂ ) 、モノ若しくはジ低級アルキルァミノ基（一 NRR' ； R' は水素原子又は低級アルキル基）、低級アルカノィルァミノ基（一 NR' -CO-R) 、シァノ基（一 CN) 、ニトロ基（― N0₂ ) 、低級アルカノィルォキシ基（一〇— C〇— R) 、低級アルカノィル基（― CO— R) 、低級アルコキシカルボニル基 (-CO-0-R) , ハロゲン原子（F、 C l、 Br、 At) , 低級アルコキシ低級アルコキシ基（一 0—アルキレン一 0— R) 又は酸素原子 1又は 2個を有する 5又は 6員へテロ環とベンゼン環とが縮合した 2環縮合へテ口環基で置換されていてもょレ、低級アルコキシ基（説明は後記。但し低級アルコキシ基は式一 ORで示される ¾) ^める。

R² は、水素原子又は R¹ に記載された置換基である。 R¹ に記載された置換基とは、 R¹ のために定義された上述の基（又は原子）の 1つを言う。従って、 R² に選ばれた置換基は、 R¹ に選ばれた置換基と同一でもよいし、異なっていてもよい。

R³ は、水素原子又は R¹ に記載された置換基である。従って、 R³ に選ばれた置換基は、 R¹ に選ばれた置換基と同一でもよいし、異なっていてもよい。同様に、 R³ に選ばれた置換基は、 R² に選ばれた置換基と同一でもよいし、異なっていてもよい。

但し、 R¹ 及び R² は一体となって下記の如きアルキレンォキシ一，アルキレンジォキシ—，又はアルキレン一鎖となり、隣接するベンゼン核の炭素と共に環となっていてもよい。

一 0— (CH₂ ) a - (£ 2〜4の整数、 5〜 7員環）、一 0— (CH₂ ) m - 0— (m： 1〜 3の整数、 5〜7員環）、一 (CH₂ ) n - (n ： 2〜6の整数、 4〜 8員環）

即ちこれらの環を、隣接するベンゼン環と縮合した形（縮合 2環）として具体的に例示すると下記の通りである。

また、 R² 及び R³ は、一体となって— CH = CH— CH二 CH 一であってもよく、この場合には隣接するベンゼン環と縮合してナフタレン環を形成する。このとき、ナフタレン環の所

R⁴

定位置の炭素がァミノアルキル基 -N-B- に結合し、ナフタレン環の別の任意位置の炭素に R¹ 置換基が結合する。

一般式（ I) の化合物をさらに説明すると、次の通りである。本明細書中、「低級」なる語は、炭素数 1〜 6個の直鎖状または分技状の炭化水素鎖を意味する。

従って、「低級アルキル基（― R) 」としては、具体的には例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ィソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 t e r t—ペンチル基、 1 一メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、へキシル基、イソへキシル基、 1ーメチルペンチル基、 2— メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 1, 1一ジメチルブチル基、 1， 2—ジメチルブチル基、 2， 2—ジメチルブチル基、 1, 3—ジメチルブチル基、 2， 3—ジメチルブチル基、 3, 3—ジメチルブチル基、 1一ェチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 1,1,2 一トリメチルプロピル基、 1， 2, 2— トリメチルプロピル基、 1 —ェチルー 1—メチルプロピル基、 1ーェチルー 2—メチルプロピル基等が挙げられる。

「低級アルコキシ基（一 OR) 」としては、メトキシ基、ェトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、ペンチルォキシ（ァミルォキシ）基、ィソペンチルォキシ基、 t e r t—ペンチルォキシ基、ネオペンチルォキシ基、 2—メチルブトキシ基、 1 , 2—ジメチルプロボキシ基、 1一ェチルプロポキシ基、へキシルォキシ基等が挙げられる。

更に低級アルコキシ低級アルコキシ基（― 0—アルキレン一〇R) とは前記「低級アルコキシ基」を置換基として有する低級アルコキシ基であり、具体的にはメトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基等が挙げられる。

また、「酸素原子 1又は 2個を有する 5又は 6員へテロ環とベンゼン環とが縮合した 2環縮合へテロ環基で置換されている低級アルコキシ基」を形成する「低級アルコキシ基」としても上記に掲げたものが好適である。この場合の、低級アルコキシ基が置換基として有していてもよい「酸素原子 1又は 2個を有する 5又は 6員へテロ環とベンゼン環とが縮合した 2環縮合へテロ環基」の具体例は、下記に式示するものが好適である。

「低級アルキルチオ基（― S R ) 」としては、具体的には例えばメチルチオ基、ェチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、プチルチオ基、イソプチルチオ基、 s e c —プチルチオ基、 t e r t—プチルチオ基、ペンチルチオ基、ィソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、 t e r t —ペンチルチオ基、 1—メチルプチルチオ基、 2 —メチルブチルチオ基、 1， 2 —ジメチルプロピルチォ基、へキシルチオ基、イソへキシルチオ基、 1 ーメチルペンチルチォ基、 2 —メチルペンチルチオ基、 3 —メチルペンチルチオ基、 1 , 1 一ジメチルブチルチオ基、 1 , 2 —ジメチルブチルチオ基、 2 , 2—ジメチルブチルチオ基、 1 , 3—ジメチルブチルチオ基、 2 , 3 —ジメチルブチルチオ基、 3 , 3 —ジメチルブチルチオ基、 1 一ェチルプチルチオ基、 2—ェチルプチルチオ基、 1 , 1 , 2 - トリメチルプロピルチオ基、 1 , 2 , 2—トリメチルプロピルチオ基、 1 —ェチル— 1 一メチルプロピルチオ基、 1 ーェチルー 2 —メチルプロピルチオ基等が挙げられる。

「モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基」としては、炭素数 1〜 6個の直鎖状または分技状のアルキル基を有するァミノ基である。ジアルキルアミノ基のとき、二つのアルキル基は同一でもよければ、異なっていてもよい。モノアルキルアミノ基としては、例えば、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルァミノ基、イソブチルァミノ基、 s e c—ブチルアミノ基、 t e r t—プチルァミノ基、ペンチルァミノ基、ィソぺンチルァミノ基、ネオペンチルァミノ基、 t e r t—ペンチルアミノ基、 1 一メチルプチルァミノ基、 2—メチルプチルァミノ基、

1， 2—ジメチルプロピルアミノ基、へキシルァミノ基、イソへキシルァミノ基、 1 ーメチルペンチルァミノ基、 2—メチルペンチルアミノ基、 3—メチルペンチルァミノ基、 1， 1 ージメチルブチルアミノ基、 1， 2—ジメチルブチルァミノ基、 2， 2—ジメチルブチルァミノ基、 1 , 3—ジメチルブチルァミノ基、 2 , 3—ジメチルブチルァミノ基、 3 , 3—ジメチルブチルァミノ基、 1 一ェチルプチルァミノ基、 2—ェチルブチルァミノ基、 1 , 1， 2—トリメチルプロピルアミノ基、 1 , 2 , 2— トリメチルプロピルアミノ基、 1 ーェチルー 1 —メチルプロピルァミノ基、 1 ーェチルー 2—メチルプロピルァミノ基等が挙げられる。

「ジアルキルアミノ基」としては、例えば、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルァミノ基、ジイソプチルァミノ基、ジ（s e c—プチル）アミノ基、ジ（ t e r t—プチル）アミノ基、ジペンチルァミノ基、ジイソペンチルァミノ基、ジネオペンチルァミノ基、ジ（ t e r t 一ペンチル）アミノ基等が挙げられる。また、メチルェチルァミノ基、メチルプロピルアミノ基、メチルイソプロピルアミノ基、メチルブチルァミノ基、メチルイソブチルァミノ基等のメチル低級アルキルアミノ基、ェチルプロピルアミノ基、ェチルイソプロピルアミノ基、ェチルプチルァミノ基、ェチルイソプチルァミノ基、ェチル s e c—プチルァミノ基等のェチル低級アルキルァミノ基等が举げられる。

「低級アルカノィルァミノ基（一 N R ' - C O - R ； R ' は水素原子又は低級アルキル基。）」としては、ホルミルアミノ基、ァセチルァミノ基、プロピオニルァミノ基、イソプロピオニルァミノ基、プチリルアミノ基、イソプチリルアミノ基、レリルァミノ基、ィソバレリルアミノ基、ビバロイルァミノ基、へキサノィルァミノ基、 N—ァセチル— N—メチルァミノ基等が挙げられる。

「低級アルカノィルォキシ基（一 0— C〇一 R ) 」としては、ホルミルォキシ基、ァセトキシ基、プロピオニルォキシ基、イソプロピオニルォキシ基、プチリルォキシ基、イソプチリルォキシ基、バレリルォキシ基、イソバレリルォキシ基、ビバロイルォキシ基、へキサノィルォキシ基等が挙げられる。

「低級アルカノィル基（_ C O— R ) 」としては、ホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、イソプロピオニル基、プチリル基、ソプチル基、レル基、ソバレル基、ビバル基、キサノィル基等が挙げられる。

「低級アルコキシカルボニル基（一 C O—〇— R ) 」としては、メトキシカルボニル基、エトキンカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロボキンカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ィソブトキシカルボニル基、ペンチルォキシカルボニル基、へキシルォキシカルボニル基等が挙げられる。

「分技を有していてもよい炭素数 1〜 1 0のアルキレン基」としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、へキシレン基、メチルメチレン基、メチルエチレン基、メチルプロピレン基、 1， 1ージメチルブチレン基、 1 , 2 —ジメチルブチレン基等が挙げられる。また、「ァラルキル基」としては、前記「低級アルキル基」の任意の水素原子がァリール基で置換された基が好ましい。この場合の「ァリール基」とは、例えばフエニル基、ナフチル基である。従つて「ァラルキル基」とは、具体的にはべンジル基、フヱネチル基、 1 一フエニルェチル基、 3 —フエニルプロピル基、 2 —フエニルプ口ピル基、 1 —フエニルプロピル基、 1 ーメチルー 2—フヱニルェチル基、 4 一フエニルブチル基、 3 —フエニルブチル基、 2 —フエニルブチル基、 1 一フエニルブチル基、 2—メチルー 3 —フエニルプロピル基、 2—メチルー 2—フヱニルプロピル基、 2—メチルー 1 一フエニルプロピル基、 1 一メチル— 3 —フエニルプロピル基、 1 ーメチルー 2 一フエニルプロピル基、 1 ーメチル— 1 ーフヱニルプロピル基、 1 一ェチル— 2 —フエニルェチル基、 1， 1 —ジメチルー 2 —フエニルェチル基、 5 —フエ二ルペンチル基、 4 一フエ二ルペンチル基、 3 —フエ二ルペンチル基、 2 —フエ二ルペンチル基、 1 一フエ二ルペンチル基、 3 —メチルー 4 一フエニルブチル基、 3 一メチルー 3—フエニルブチル基、 3 —メチル— 2 —フエ二ルブチル基、 3 —メチル— 1 一フエニルブチル基、 6 —フエニルへキシル基、 5—フエニルへキシル基、 4 一フエニルへキシル基、 3—フエニルへキシル基、 2 —フヱニルへキシル基、 1 一フエニルへキシル基、 4 —メチル一 5 —フエ二ルペンチル基、 4 一メチル一 4 一フエ二ルペンチル基、 4—メチルー 3—フエ二ルペンチル基、 4ーメチルー 2—フエ二ルペンチル基、 4ーメチルー 1 —フエ二ルペンチル基、 1 一ナフチルメチル基、 2 —ナフチルメチル基、 2— （ 1 ーナフチル）ェチル基、 2— ( 2 —ナフチル）ェチル基、 1 — ( 1 —ナフチル）ェチル基、 1一（2—ナフチル）ェチル基、 3— （ 1 —ナフチル）プロピル基、 3— （2—ナフチル）プロピル基、 2— （ 1 一ナフチル）プロピル基、 2— (2—ナフチル）プロピル基、 1 一 ( 1 一ナフチル）プロピル基、 1 ― ( 2—ナフチル）プロピル基、 1 ーメチルー 2— （ 1 一ナフチル）ェチル基、 1 ーメチルー 2— (2—ナフチル）ェチル基、 4一（ 1 _ナフチル）ブチル基、 4一 (2—ナフチル）ブチル基、 3— ( 1 —ナフチル）ブチル基、 3—

(2—ナフチル）ブチル基、 2— ( 1—ナフチル）ブチル基、 2— (2—ナフチル）ブチル基、 1 一（ 1 一ナフチル）ブチル基、 1 一 (2—ナフチル）ブチル基、 2—メチルー 3— （ 1 一ナフチル）プ口ピル基、 2—メチルー 3— （2—ナフチル）プロピル基、 2—メチル— 2— ( 1 —ナフチル）プロピル基、 2—メチル— 2— （2— ナフチル）プロピル基、 2—メチルー 1— ( 1一ナフチル）プロピル基、 2—メチルー 1 一（2—ナフチル）プロピル基、 5— （ 1 一ナフチル）ペンチル基、 5— (2—ナフチル）ペンチル基、 4一 ( 1 一ナフチル）ペンチル基、 4 - ( 2—ナフチル）ペンチル基、 3—メチルー 4一（ 1 一ナフチル）ブチル基、 3—メチルー 4一

(2—ナフチル）ブチル基、 6— （ 1 一ナフチル）へキシル基、 6 一（2—ナフチル）へキシル基、 5— ( 1 —ナフチル）へキシル基、 5 - ( 2—ナフチル）へキシル基、 4—メチルー 5— （ 1 一ナフチル）ペンチル基、 4—メチルー 5— （2—ナフチル）ペンチル基、ジフエニルメチル基（ベンズヒドリル基）、トリチル基等が挙げられる。

本発明化合物（ I ) は、その構造上の特徴の一つである下式

(式中、 R ⁵ , R ⁶ 及び =は前記の意味を有する。）

で示される部分構造の違いにより、以下の 3種類のタイプに分別できる。

クロマノン型 , クロマン型，クロメン型

(式中、 R ⁵ 及び R ⁶ は前記の意味を有する。）

上記 3タイプの化合物に共通して、特に好ましい化合物は、式 ( I ) 中の別の部分構造である下式

で示される部分の R ' 〜R ³ が以下の基である化合物である。

R ' ：低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルキルチオ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノィルァミノ基、シァノ基、ニトロ基、ハロゲン原子，低級アルコキシ低級アルコキシ基、又は酸素原子 1又は 2個を有する 5又は 6員へテロ環とベンゼン環とが縮合した 2環縮合へテロ環基で置換されていてもよい低級アルコキシ基 R² ：水素原子又は R¹ に記載された置換基

R³ ：水素原子又は R¹ に記載された置換基

但し、 R¹ 及び R² は一体となって

—〇一（CH₂ ) i — ( £ ： 2- 4の整数）、一〇— (CH₂ ) m - 0 - （m 1〜3の整数）、を形成してもよく、

また、 R² 及び R³ は一体となって

-CH=CH-CH=CH- を形成してもよい。

また、上記 3タイプの化合物中、特に好ましい化合物を各タイプ別に以下に記載する。

実施例化合物のタイプ化合物の名称

r . 口

8- C2- 〔4一（1, 3-ベンゾジォキソ一ル 2 -5-ィル）プチルァミノ〕エトキシ〕一 .

3 3 — 6—フルォロ -4-クロマノンクロマノン型

6-フルォロ- 8- [2- C4-C4- メトキシフエ 1 ニル）プチルァミノ〕エトキシ] -4-クロ

3 4 マノン

8- 〔2- 〔4一（1, 3-ベンゾジォキツール

-5-ィル）プチルァミノ〕エトキシ〕一 3 6 6—フルオロー 4 一クロマノ一ル

クロマン型

6-フルオロー 8— 〔2— 〔4— ( 4ーメトキシフエニル）プチルァミノ〕ェトキ 3 5 シ〕一 4ーク口マノ一ル

N— 〔2— 〔（ 6 —フルオロー 2 H—ククロメン型ロメンー 8—ィル）ォキシ〕ェチル〕一 4 2

4一（4ーメトキシフヱニル）ブチルァミン本発明化合物は、不斉炭素原子を有することがあり、該不斉炭素原子に基づく異性体が存在しうる。本発明はこれら光学異性体の混合物や単離されたものを包含する。

また、本発明化合物は、酸付加塩を形成する場合がある。塩としては、具体的に塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シユウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸、ァスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性ァミノ酸との酸付加塩等が挙げられる。

さらに、本発明は、本発明化合物（ I) およびその塩、水和物、各種の溶媒和物や結晶多形の物質をも包含する。

(製造法）

本発明化合物及びその塩は，その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し，種々の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を製造原料の段階で適当な保護基、すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えばカルボニル基、ヒドロキシ基、ァミノ基などをあげることができ、それらの保護基としては例えばグリーン（G r e e n e) およびゥッッ（Wu t s )著，

rPr o t e c t i v e Gr oup s i n Or gan i c Sy n t h e s i s」，第 2版に記載の保護基を挙げることができ、これらの保護基を反応条件に応じて適宜用いればよい。

また、本発明化合物の一部は、本発明の包含する別の化合物に対して適当な操作を加え、官能基の変換を行なうことで合成することができる。

そこで本発明化合物のうち、 R⁵ および R⁶ が結合する炭素原子と一体となってカルボ二ル基を形成する化合物（前記クロマノン型の化合物）について代表的な製造法を例示する。第一製法（ 1 )

1)

2)

( I ' )

(式中， R ' 〜R ⁴ ， A及び Bは前記の意味を有し， Xはハロゲン原子，またはメチルスルホニルォキシ基，トリフルォロメチルスルホニルォキシ基，パラトルエンスルホニルォキシ基等のアルキル基の活性化基を意味し， Yはカルボニル基（C = 0 ) を表すか，またはカルボニル基の保護基を表し， Zは水素原子，またはべンジル基，ホルミル基，ァセチル基， t 一ブトキシカルボニル基，ベンジルォキシカルボニル基，エトキシカルボニル基などのアミノ基の保護基を意味する。）

本製法は，上式中（IT ) 及び（ΠΟ で示される化合物を適当な溶媒中で反応させ（N—アルキル化工程）， Yがカルボニル基の保護基であるか， Zがァミノ基の保護基であるか，あるいはその両方であるときは，これらをそれぞれ脱保護して（脱保護工程），上式中の（ 1 ' ) で示される本発明化合物を得る方法である。 N—アルキル化工程は化合物（I ) とその反応対応量ないし過剰量の（ΠΟ とを使用し，適当な溶媒中で冷却下ないし加熱下，好ましくは室温ないし加熱下（還流下）に行われる。この際反応対応量ないし過剰量の塩基を添加することが反応を円滑に進行させる上で有利な場合がめる。

溶媒としてはメタノール，エタノール等のアルコール類，ベンゼン，トルエン等の炭化水素類，あるいはテトラヒドロフラン，ジォキサン，ァセトニトリル，ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド等，この反応に不活性な溶媒が適宜用いられるほか，無溶媒で反応を行うこともある。

また，この反応に用いる塩基としては，トリェチルァミン，ピリジン等の有機塩基類，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，水酸化ナトリゥム等の強塩基からなる無機塩類，水素化ナトリウム等が挙げられる。さらに塩基が液体である場合には，その塩基が溶媒を兼ねてもよい。

脱保護工程は，保護基の種類に応じて適宜に方法が採用される。 Yがジメチルァセタールや 1 , 3—ジォキソランのようなァセタール系の保護基である場合には酸性での処理により脱保護を行なうことができ，また Yがヒドロキシメチレン基である場合にはクロム酸, 二酸化マンガン， DM S O—塩化ォキザリル等の酸化剤を用いて酸化することにより力ルポニル基に転化させることができる。また Z がベンジル基やべンジルォキシカルボニル基である場合には通常パラジゥム炭素等の貴金属触媒を用いて加水素分解を行えばよく，また Zがホルミル基や t一ブトキシカルボニル基等である場合には酸又はアル力リによる加水分解等の処理が用いられる。第一製法（2)

(W) (V)

1) N—アルキル化

2)必要により脱保護

( I ' )

(式中， R' 〜R⁴ ， A, B, X， Yおよび Zは前記の意味を有する。）

本製法は，上式中（W) および（V) で示される化合物を適当な溶媒中で反応させ（N—アルキル化工程）， Yがカルボニル基の保護基であるか， Zがァミノ基の保護基であるか，あるいはその両方であるときは，これらをそれぞれ除去して（脱保護工程），上式中の（ I ' ) で示される本発明化合物を得る方法である。

本製法における N -ァルキル化工程及び脱保護工程は前記第一製法（1) と同様に行うことができる。第二製法（ 1 )

1)

2)

3)

(式中 R ¹ 〜R ⁴ , Bおよび Yは前記の意味を有し， A ¹ は分技を有していてもよいメチレン基を表し， A ² は水素原子もしくは低級アルキル基を表し，ここに基 A ¹ — C H (A² ) —は前記 Aに等しい。）

本発明化合物（ I ' ) 中，上式中（ I ' a ) で示される化合物は、上式中（VI) で示されるアルデヒド（またはケトン）化合物と（W) で示されるアミン化合物を脱水縮合させ（縮合工程），次いで還元する（還元工程），いわゆる還元的ァミノ化として知られる反応にて処理し， Yが力ルポニル基の保護基である場合はこれを脱保護する（脱保護工程）ことにより得られる。

縮合工程は化合物（VI) とその反応対応量の（VI) とを使用して適当な溶媒中で冷却下ないし加熱下，好ましくは室温ないし加熱下 (還流下）に行われ，その際共沸脱水装置あるいは分子ふるい等の脱水剤を用いて脱水しながら反応を行ってもよい。また触媒として酢酸， p —トルエンスルホン酸等を加えることが好ましい。溶媒としてはメタノール，エタノール等のアルコール類，ベンゼン，トルェン等の炭化水素類，クロ口ホルム， 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類，あるいはテトラヒドロフラン，ジォキサン, ァセトニトリル等，この反応に不活性な溶媒が適宜用いられる。還元工程は適当な溶媒中金属水素化物等の還元剤を用いるか，あるいは貴金属触媒の存在下接触還元により行うことができる。還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム，シァノ水素化ホウ素ナトリウム等が適宜用いられ，冷却下ないし加熱下に縮合工程と同様の溶媒を用いて行われる。接触還元の場合はパラジウム炭素，酸化白金などの貴金属触媒の存在下，メタノール，エタノール，酢酸ェチル等, 通常接触還元に使用される溶媒中で常圧ないし加圧下に行われる。なお本製法においては，縮合工程後脱水縮合体を単離してから還元工程を行ってもよいし，脱水縮合と還元の二つの反応を連続的もしくは同時に行ってもよい。

また脱保護工程は，保護基の種類に応じて適宜に方法が採用される。例えば Yがヒドロキシメチレン基である場合にはクロム酸，二酸化マンガン， D M S O—塩化ォキザリル等の酸化剤を用いて酸化することによりカルボニル基に転化させることができる。第二製法（2)

( ） (IX)

1)脱水縮合

2)還元

3)必要により脱保護

( I ' b)

(式中， R' 〜R⁴ , Aおよび Yは前記の意味を有し， B' はァルキレン基を表し， B ² は水素原子もしくは低級アルキル基を表し, ここに基一 CH (B² ) 一 B¹ は前記 Bに等しい。）

本発明化合物（ I ' ) 中，上式中（ I ' b)で示される化合物は、上式中（H)で示されるァミン化合物と（K)で示されるアルデヒド（またはケトン）化合物を脱水縮合させ（縮合工程），次いで還元する（還元工程），いわゆる還元的ァミノ化として知られる反応にて処理し， Yがカルボニル基の保護基である場合はこれを脱保護する（脱保護工程）ことにより得られる。

本製法における縮合工程，還元工程，および脱保護工程は前記第二製法（1) と同様に行うことができる。第三製法

1)

2)

(式中 R ¹ 〜R ³ ， A, B , Xおよび Yは前記の意味を有し， Z ' は R ⁴ と同じ意味を表すか，またはべンジル基，ホルミル基，ァセチル基， t —ブトキシカルボニル基，ベンジルォキシカルボ二ル基，エトキシカルボニル基などのアミノ基の保護基を意味する。）本製法は，上式中（X) および（XI) で示される化合物を適当な溶媒中で反応させ（0—アルキル化工程）， Yがカルボニル基の保護基であるか， Z ' がァミノ基の保護基であるか，あるいはその両方であるときは，これらをそれぞれ脱保護して（脱保護工程），上式中の（ I ' ) で示される本発明化合物を得る方法である。

0—アルキル化工程は化合物（X) とその反応対応量ないし過剰量の（XI) とを使用し，反応対応量ないし過剰量の塩基の存在下，適当な溶媒中で冷却下ないし加熱下，好ましくは室温ないし加熱下 (還流下）に行われる。溶媒としてはメタノール，エタノール等のアルコール類，ベンゼン，トルエン等の炭化水素類，あるいはテトラヒドロフラン，ジォキサン，アセトン， 2—ブタノン，ァセトニトリル，ジメチルホル厶アミド，ジメチルスルホキシド等が適宜用いられ，または水ージクロロメタン，水一トルエン等の二層系の条件で反応を行ってもよい。

また，この反応に用いる塩基としては，炭酸ナトリウム，炭酸力リウム，水酸化ナトリウム等の無機塩基類，水素化ナトリウム，水素化カリウム，金属アルコキシド類，あるいは水酸化べンジルトリメチルアン乇ニゥム等の 4級アンモニゥ厶類等があげられる。さらにこれらの塩基とテトラプチルアンモニゥム塩などの適当な相間移動触媒を併用してもよい。

本製法における脱保護工程は第一製法で説明した脱保護工程と同様に行うことができる。

なお、化合物（X ) 中、 Yがカルボニル基である化合物である 5 一フルオロー 8—ヒドロキシー 4—クロマノン， 6—フルオロー 8 —ヒドロキシ一 4一クロマノン及び 7—フルオロー 8—ヒドロキシ一 4一クロマノンは新規化合物であり、且つ本発明化合物の製造中間体として特に有用である。

第四製法（ 1 )

,Y

ァシル化

、ο

(XII) (Έ)

2 2)脱保護もしくは再酸化

( I ' c)

(式中， R¹ 〜R⁴ ， Bおよび Yは前記の意味を有し， A ³ は分技を有していてもよいメチレン基を表し，ここに基 A³ — CH₂ - は前記 Aに等しい。）

本発明化合物（ I ' ) 中，上式中（ I ' c) で示される化合物は、上式中（XII)で示されるカルボン酸またはその反応性誘導体と（W) で示されるァミン化合物をカップリングさせ（ァシル化工程），次いで生成した酸アミド（XIII) を還元し（還元工程）， Yがカルボニル基の保護基である場合はこれを脱保護する（脱保護工程）ことにより得られる。また Yがカルボニル基のまま還元工程を行ってもよく，この場合還元工程で生成するヒドロキシメチレン基を再酸化することにより，カルボ二ル基を持つ本発明化合物に転化することができる。

ァシル化工程は，化合物（XI I)またはその反応性誘導体と化合物

(VI I)とを反応対応量，あるいは一方を過剰量として用い，ベンゼン，トルエン等の炭化水素類，ジクロロメタン，クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類，あるいはエーテル，テトラヒドロフラン，ジォキサン，ァセトニトリル，ジメチルホルムアミド，水等，この反応に不活性な溶媒中に行われる。反応性誘導体の種類によっては塩基の存在下に反応を行うのが有利な場合があり，そのような塩基としては，トリェチルァミン，ピリジン， 4—ジメチルァミノピリジン等の有機塩基類，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，水酸化ナトリゥム等の無機塩基類等が挙げられる。さらにピリジン等液体の塩基の場合，その塩基を溶媒として用いてもよい。

反応温度は反応性誘導体の種類によつて異なり，特に限定されない。

還元工程はエーテル，テトラヒドロフラン，ジメトキシェタン，あるいはへキサン，ベンゼン，トルエン等，反応に不活性な溶媒中で，冷却下ないし加熱下，好ましくは 0 °Cないし加熱下（還流下）に適当な還元剤を用いて行われる。還元剤としてはボラン，水素化リチウムアルミニウム，水素化ビス（2—メトキシェトキシ）アルミニゥムナトリゥム等が適宜用いられる。

脱保護工程は保護基の種類に応じて適宜に方法が採用される。 Y がジメチルァセタールや 1 , 3 —ジォキゾランのようなァセタール系の保護基である場合には酸性での処理により脱保護を行なうこと 2 ができ，また Yがヒドロキシメチレン基の場合や，還元工程で Υがヒドロキシメチレン基に還元された場合のカルボニル基への再酸化はクロム酸，二酸化マンガン， DMSO—塩化ォキザリル等の酸化剤を用いて行なうことができる。

第四製法（2)

0-アルキル化

(X) (XIV)

R² 2)脱保護もしくは再酸化

( I ' c)

(式中、 R¹ 〜R⁴ , B, X, Υ, A³ は前記の意味を有する。）上記（1) で説明した製法のうち，（XIII) で表される酸アミドは上式中（X) および（XIV)で示される化合物を適当な溶媒中で反応させる（0—アルキル化工程）ことによつても得られる。本製法における〇一アルキル化工程は第三製法で説明した〇一アルキル化工程において（XI) のかわりに（XIV)を用いることにより，これと同様に行うことができる。また（XIII) で表される酸アミドから ( I ' c) で表される本発明化合物へは上記（ 1) と同様にして導くことができる。

第五製法（ 1 )

ァシル化

(XV)

i)ia兀

R² 2)脱保護もしくは再酸化

(XVI)

( I ' d)

(式中， R¹ 〜R⁴ , Aおよび Yは前記の意味を有し， Β³ はァルキレン基を表し，ここに— CH₂— Β³ は前記 Bに等しい。）本発明化合物（ I ' ) 中，上式中（ I ' d) で示される化合物は、上式中（VI I I) で示されるァミン化合物と（XV) で示されるカルボン酸またはその反応性誘導体とをカツプリングさせ（ァシル化工程）次いで生成した酸アミド（XVI)を還元し（還元工程）， Yがカルボニル基の保護基である場合はこれを脱保護する（脱保護工程）ことにより得られる。また Yがカルボニル基のまま還元工程を行なってもよく，この場合還元工程で生成するヒドロキシメチレン基を再酸化することにより，カルボ二ル基を持つ本発明化合物に転化することができる。

本製法におけるァシル化工程，還元工程，脱保護工程およびヒド口キシメチレンからの再酸化は第四製法（ 1 ) と同様に行うことができる。

第五製法（2)

R² 0-アルキル化

もしくは再酸化

(XVI)

( I ' d)

(式中、 R¹ 〜R⁴ , A， X, Υ, Β³ は前記の意味を有する。）上記第五製法（1) で説明した製法のうち、（XVI)で表される酸アミドは上式中（X) および（XVII) で示される化合物を適当な溶媒中で反応させる（0—アルキル化工程）ことによつても得られる。本製法における各工程は第四製法（2) と同様に行うことができる。本発明化合物のうち、 R⁵ および R⁶ が結合する炭素原子と一体となってカルボ二ル基を形成する化合物（前記クロマノン型の化合物）以外の化合物は、適当な原料を選ぶことによって上で説明した -第五製法に準じた方法で合成することもでき、また、第一〜第五製法に示すような方法で合成された化合物に対して当業者には自明の通常の反応を応用して合成することもできる。これらの反応の一部を例として図示する。

脱水

上記各製法により得られた反応生成物は、遊離化合物、その塩あるいは水和物など各種の溶媒和物として単離され、精製される。塩は通常の造塩反応に付すことにより製造できる。

単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィ一等通常の化学操作を適用して行われる。産業上の利用可能性

本発明化合物は 5— H T受容体に対して親和性を有し、とりわけ、 5 _ H T受容体のサブタイプである 5— H T _{1 A}受容体に対して高い親和性を示す。

更に本発明の化合物は薬理試験においてより低い用量で不安寛解作用を示す。このため本発明の化合物は精神神経疾患を初めとする、 5— H T神経系が関与する種々の疾患の処置に用いることができる c このような疾患としては例えば不安、緊張およびうつ、精神分裂病などの精神神経疾患、性的機能障害、食餌摂取の障害、睡眠障害、および薬物依存等があげられる。さらにこれらは脳卒中、脳虚血、認識障害、学習 '記憶障害、アルツハイマー病、動揺病などの処置のために用いることができる。さらにまた、これらは偏頭痛や高血圧等の循環器系の障害や、胃腸障害などの消化管疾患に対して用いることができる。

また本発明化合物は、 5— H T _{1 A}受容体に高い親和性を有していることに対して、アドレナリンひ , 受容体への親和性は極めて低い _c そのため本発明化合物は、アドレナリンひ , 受容体への作用に起因する起立性低血圧等の副作用を示さないことが期待される。

以下に本発明化合物の 5— H T , _A受容体及びアドレナリンひ，受容体に対する親和性、並びに不安寛解作用について、実験例を掲記 1- 5 して説明する。

( I ) 5— HT_lA受容体及びアドレナリンひ，受容体に対する親和性試験

(実験方法）

5 - HT_lA受容体に対する親和性は、 Peroutkaの方法 [j. Neuro- chem. 47, 529(1986)] に従い、ラット海馬の標本を用いてトリチゥム標識した 8—OH— DP ATの置換を測定することにより求め、 K i値として表した。

) 受容体に対する親和性は、 Greengrassらの方法〔Eur. J.Phar¬

10 macol. 55, 323(1979)〕に従い、ラット大脳皮質の標本を用いて卜リチウム標識したプラゾシン（Prazosin) の置換を測定することにより求め、 K i値として表した。

(結果）

本発明化合物および対照化合物について 5 - H T , A受容体およびアドレナリンひ, 受容体への親和性を調べ、その比を求め下記表 A に示した。

その結果、本発明化合物は 5 - H T】 A受容体に対し高い親和性を示すことに比して、アドレナリンひ，受容体への親和性は極めて低いことが知見された。

表 A

対照化合物 1 ：特開平 5 - 1 2 5 0 2 4号公報の実施例 1 2記載の化合物

対照化合物 2 ：特開平 5 - 1 2 5 0 2 4号公報の実施例 2記載の化合物 ( 2 ) 不安緩解作用試験

(実験方法）

本発明化合物の不安寛解作用を、ラットにおける社会的相互作用を指標として調べた [J. Neurosci. Methods. , 2, 219(1980)]。不安寛解作用は社会的相互作用時間の増加として示される。あらかじめ数日間ハンドリングを行った雄性ウィスターラットに薬物を腹腔内投与し、 3 0分後、 2匹を一組として試験用のケージに入れ、 1 0分間観察した。その間、ラットが臭い嗅ぎ行動、追従行動、毛づくろい行動などの能動的な社会的相互作用を行った時間を測定した。 1 0分間のうちの社会的相互作用の秒数の合計を求め、薬物非投与群と比較した。化合物の評価は対照群に対する社会的相互作用時間の有意な増加が認められる、最も少ない投与量（最小有効用量）を比較することにより行なつた。

(結果）

本発明化合物および対照として前記の対照化合物 1、前記のブスピロン、さらに抗不安薬として現在広く用いられているジァゼパ厶について、腹腔内投与における社会的相互作用試験の最小有効用量 (M E D ) を調べ下記表 Bに示した。この結果、本発明化合物は対照化合物と比較して、低い用量で有意な社会的相互作用時間の増加を示し、不安緩解作用が強力であることが知見された。

表 B '

上記実験結果により知見された本発明化合物の不安緩解作用は、

5— H T _{1 A}受容体に対する選択的親和性に基づくものである。本発明化合物の中には 5—H T】_A受容体に対し、作動薬（ァゴ二スト）として作用するものもあれば、拮抗薬（アン夕ゴニスト）として作用するものもあることが確認されている。

一般式（ I ) で示された化合物又はその塩の 1種又は 2種以上を有効成分として含有する製薬組成物は、通常製剤化に用いられる担体ゃ賦形剤、その他添加剤を用いて調製される。

製剤用の担体ゃ賦形剤としては、固体又は液体状の非毒性医薬用物質が挙げられる。これらの例としては、たとえば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ぺクチン、アラビアゴム、. ォリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等やその他常用のものが例示される。

投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常経口投与の場合成人 1 日当たり 0 . 0 1〜3 0 0 m g、好ましくは 0 . 1〜 1 0 O m g程度であり、これを一回で、あるいは 2〜4 回に分けて投与する。

本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセル口ース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタゲイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従つて、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシゥムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸またはァスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル口一スフ夕レ一トなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリェチレングリコール、オリ一ブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルべ一ト 8 0等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、ァスパラギン酸）のような補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。

以下に本発明化合物を有効成分として含有してなる経口剤の処方例を掲記する。

経口剤の処方例（ 1. 5mg錠）

組成

実施例 1の化合物 1. 5mg

乳糖 7 5. 9

コンスターチ 1 9. 3

ヒドロキシプロピルセルロース 3. 0

ステアリン酸マグネシウム 0. 3

ム n =口+ Γ 1 0 0 mg 実施例 1の化合物 1 0. 5 g, 乳糖 5 3 1. 3 gをポリエチレン袋中で混合した。この混合物をサンプルミル（ホソカワミクロン製）で混合粉砕した。混合粉砕物 54 1. 8 gとコンスターチ 1 3 5. 1 gを流動造粒コ一ティング装置（大川原製作所製）中で均一に混合した。これに 1 0 %ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 2 1 0 gを噴霧して造粒した。乾燥後、 20メッシュの篩を通し、これにステアリン酸マグネシウム 2. l gを加え DC (Double Cone) 形混合機で混合後、ロータリー打錠機（畑鉄工所）で 06.5 mmx 7. 8 Rの臼杵を使用して 1錠当り 1 0 Omgの錠剤とした _c 発明を実施するための最良の形態

以下、実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。更に、実施例において使用される原料化合物の製造法を参考例として説明する _c なお、当然の如く、本発明化合物は下記実施例に記載の化合物に限られるものではなく、前記一般式（ I ) に示される化合物及びそれらの製薬学的に許容可能な塩の全てを包含するものである。参考例 1 ( 1)

6—フルオロー 8—ヒドロキシー 4一クロマノン 1. 30 g, 1 , 2—ジブ口モェ夕ン 1 2. 3mlをジメチルホル厶ァミド 30 m lに溶解し，炭酸カリウム 1. 47 gおよび臭化テトラブチルァンモニゥム 0. 23 gを加え， 1 00°Cで一夜撹拌した。溶媒を留去後残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに付し，へキサン一酢酸ェチル（4 : 1) の混合溶媒で溶出後、溶媒を留去することにより，白色固体として 8— (2—ブロモエトキン）一 6—フルォロー 4一クロマノン 1. 32 gを得た。

質量分析値（E I， mZz) : 288 (M+) , 290 (M + +2) 核磁気共鳴スぺクトル（CDC 13, TMS内部標準）

δ： 2. 83 (2Η, t, C 3 -Η₂) , 3. 68 (2 H, t, CH₂B r ) , 4. 34 ( 2 H， t, OCH₂CH₂B r ) , 4. 60 (2H, t, C 2 -H₂) , 6. 84 ( 1 H, d d) ， 7. 1 9 ( 1 H, d d)

参考例 1 (2)

上記参考例 1 (1) で得た 8— （ 2—ブロモエトキシ）一 6—フルオロー 4—クロマノン 1. 32 gをメタノール 1 80m lに溶解し，氷冷下，水素化ホウ素ナトリウム 0. 1 7 gを加えた。室温で 1時間撹拌後溶媒を留去し，残渣に水を加えて得られる固体を濾取し， 8— (2—ブロモエトキン）一 6—フルオロー 4一クロマノ一ル 1. 35 gを得た。

質量分析値（E I， m/z) : 290 (M⁺) , 292 (M + +2) 核磁気共鳴スぺクトル（CDC 1₃-CD₃OD, TMS内部標準） (5 : 2. 0— 2. 3 (2H， m, C 3 -H₂) , 3. 65 (2H, t, CH₂B r ) , 4. 30 (4 H, t l i k e m，〇CH₂x2) ， 4. 7 1 (1 H, t, C4一 H) , 6. 60 ( 1 H, d d) , 6. 73 ( 1 H, d d)

参考例 2 (1)

6—フルオロー 8—ヒドロキシー 4—クロマノン 1. 82 g, ェチレングリコール 1. 24 g, オルトギ酸ェチル 2. 96 gをベンゼン 50m 1に溶解し， ρ—トルエンスルホン酸 · 1水和物 0.57 gを加え， 45分加熱還流した。冷後反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液，水，飽和食塩水で順次洗い，無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し，クロ口ホルム—へキサン（3 : 1) の混合溶媒で溶出後、溶媒を留去することにより， 6—フルオロー 8—ヒドロキシ— 4—クロマノンエチレンァセタールの白色結晶 1. 48 gを得た。質量分析値（E I， m/z) ： 226 (M+)

核磁気共鳴スペクトル（CDC 1₃， TMS内部標準）

δ ： 2. 1 5 ( 2 Η, t l i k e m, C 3 -H₂) , 4. 0 一 4. 3 (4 H, m, OCH2CH2O) , 4. 40 ( 2 H, t， C 2 -H₂) , 6. 57 ( 1 H, s) , 6. 67 ( 1 H, s)

参考例 2 (2)

上記参考例 2 ( 1 ) で得た 6—フルオロー 8—ヒドロキシー 4 - クロマノンエチレンァセタール 1. 22 gに 1, 2—ジブロモェタン 1 0ml， 3規定水酸化ナトリウム水溶液 1 0. 8m lおよび硫酸水素テトラプチルアンモニゥム（TBAHS) 0. 1 8 gを加え， 70°Cで 2. 5時間撹拌した。反応後有機層を分離し，水層をジクロロメ夕ンで抽出して有機層と合わせ，水で洗った後無水硫酸マグネシウムで乾燥し，溶媒を留去した。残渣をメタノールで再結曰

B し， 8— （2—ブロモエトキン）一 6—フルオロー 4一クロマノンエチレンァセタール 1. 53 gを得た。

質量分析値（E I, m/z) : 332 (M+) , 334 (M++2) 核磁気共鳴スぺクトル（CDC 1₃, TMS内部標準）

(5 : 2. 1 3 (2H, t l i ke m, C 3 -H₂) , 3.57 ( 2 H, t l i k e m, CH₂Br) ， 4. 0— 4. 3 (4 H, m， OCH2CH2O) , 4. 29 ( 2 H, t l i k e m, OCH₂CH₂B r ) ， 4. 40 ( 2 H, t C 2 - H₂) , 6. 62 ( 1 H, d d) ， 6. 76 ( 1 H， d d)

参考例 3 (1)

6—フルオロー 4一クロマノン 5. 0 gをトルエン 60m lに溶解し、氷冷下、トリフルォロ酢酸 9. 3m l、 m—クロ口過安息香酸（85%純度） 1 0. 35 gを徐々に加えた。 5°Cで一夜攪拌後析出した結晶を濾別し、冷却下、濾液に 1 0%亜硫酸水素ナトリゥム水溶液 300 mlを滴下した。再び析出した結晶を濾別し、濾液を分液した。有機層を炭酸水素ナトリゥム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗い、乾燥後溶媒を留去した。得られる残渣をメタノールで再結晶し、 8—フルオロー 3， 4ージヒドロー 2H— 1, 5—べンゾジォキセピン一 2—オン 4. 0 gを得た。

質量分析値（E I, m/z) : 1 82 (M+)

核磁気共鳴スぺクトル（CDC 1₃, TMS内部標準）

δ ： 2. 89 (2Η, t, C 3 -Η₂) , 4. 54 ( 2 H, t, C4一 Η₂) , 6. 8- 7. 0 (2Η, m) , 7. 1 2 ( 1 Η, d d) 参考例 3 (2)

塩化アルミニウム 7. 32 gを 1， 2—ジクロロェタン 5 Om 1 に懸濁し、氷冷下、 8—フルオロー 3， 4—ジヒドロー 2 H— 1， 5—ベンゾジォキセピン一 2—オン 4. O gの 1 , 2—ジクロロェタン溶液 2 Om lを滴下した。室温で 6 0時間攪拌後反応液を 5 0 0 gの氷水に注加し、析出する結晶を濾取した。結晶を減圧下で乾燥した後、沸騰したメタノールに懸濁させて洗い、冷後濾取して、 6—フルオロー 8—ヒドロキシー 4—クロマノン 3. 0 gを得た。

質量分析値（E I, m/z) : 1 8 2 (M⁺)

核磁気共鳴スペクトル（CDC 13， TMS内部標準）

δ 2. 8 0 (2Η, t, C 3 - H₂) , 4. 54 ( 2 H, t, C 2— H₂) , 6. 8 - 6. 9 ( 2H, m) ,

1 0. 1 2 ( 1 H, s, OH)

実施例 1 ( 1 )

8— （2—ブロモエトキシ）一 6—フルオロー 4一クロマノール (参考例 1の化合物） 0. 5 8 g， 4一（4—メトキシフヱニル）プチルァミン 0. 3 6 gをジメチルホルムァミド 1 Om 1に溶解し、炭酸カリウム 0. 1 4 gを加え， 5 0°Cで 1 2時間，ついで室温で 3日間撹拌した。溶媒を留去後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し，クロ口ホルム一メタノール（3 0 : 1 ) の混合溶媒で溶出、溶媒を留去することにより， 6—フルオロー 8— [2— 〔4一（4ーメトキシフエ二ル）ブチルァミノ〕エトキン] 一 4一クロマノ一ル 0. 3 5 gを得た。

質量分析値（FAB, m/z) ： 3 9 0 (M++ 1 )

核磁気共鳴スペクトル（CDC 1₃， TMS内部標準）

δ ： 1. 5— 1. 8 (4 H， m, C H₂ C H₂ C H₂ C H ₂ A r ) 1. 9 - 2. 2 (2H， m, C 3— H₂) ， 2. 5— 2. 8 (4 H, m, CH₂CH₂CH₂CH₂Ar) , 3. 0 6 ( 2 H, t， OCH2CH2N) , 3. 78 (3H, s, OCH3) , 4. 0 5 (2H, t， OCH₂CH₂N) , 4. 3 1 ( 2 H, t, C 2 -H₂) , 4. 73 ( 1 H, t, C 4一 H) ,

6. 5 8 ( 1 H, d d) , 6. 6 7 ( 1 H, d d) , 6. 8 1 (2H， d) ， 7. 0 9 (2H， d)

実施例 1 (2)

0.5 C₄H

上記実施例 1 ( 1 ) で得た 6 -フルオロー 8 _ [2— 〔4一（4 ーメトキシフエニル）ブチルアミノ〕エトキン] 一 4一クロマノ一ル 0. 3 5 gをジクロロメタン 1 0m lに溶解し，二酸化マンガン 7 gを加え，室温で一夜激しく撹拌した。不溶の固体を濾別し，溶媒を留去後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し，クロロホルム一メタノール（ 1 0 : 1 ) の混合溶媒で溶出することにより，目的の 6—フルオロー 8— [2 - 〔4一（4ーメトキシフエニル）ブチルァミノ〕エトキシ] 一 4—クロマノン 0. 2 9 gを得た。これをメタノール中フマル酸 4 2mgで処理し，析出した結晶をァセトニトリルで洗浄して 6—フルオロー 8 - [2 - 〔4一（4 一メトキシフエ二ル）ブチルァミノ〕ェトキシ] 一 4ーク口マノンへミフマレート 0. 2 9 gを得た。

融点 1 3 3— 1 3 6 °C

核磁気共鳴スペクトル（DMSO— d 6， TMS内部標準）

δ I . 5 - 1. 7 (4 H， m, C H₂ C H₂ C H₂ C H₂ A r )

2. 5 2 (2H, t, CH₂CH₂CH₂CH₂Ar) , 2. 7 4 (2H， t, CH₂CH₂CH₂CH₂A r) , 2. 8 0 ( 2 H, t, COCH₂) , 3. 0 4 (2H, t, OCH₂CH₂N) ,

3. 7 1 ( 3 H, s， OCH₃) , 4. 1 6 ( 2 H, t ,

OCH₂CH₂N) , 4. 5 3 ( 2 H, t, COCH₂CH₂0) , 6. 4 5 ( 1 H, s) , 6. 8 3 ( 2 H, d) , 7. 0 1

( 1 H， d d) , 7. 1 0 (2H， d) , 7. 2 5 ( 1 H, d d)

元素分析値（C₂₂H₂₆N0₄F · 0. 5 C₄H₄0₄として）

c H N F

理論値 (%) 64.71 6.34 3.14 4.26

実験値 ) 64.64 6.30 3.21 4.10 実施例 2

8 - (2—ブロモエトキン）一 6—フルオロー 4一クロマノンエチレンァセタール（参考例 2の化合物） 4 0 Omg, 4— （ 1 , 3—ベンゾジォキソールー 5 _ィル）ブチルァミン 7 0 0mgをァセトニトリル 20m lに溶解し，炭酸力リウ厶 5 0 0 m gを加え， 3時間加熱還流した。溶媒を留去し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し，クロ口ホルム一メタノール（ 9 9 ： 1 ) の混合溶媒で溶出することにより，淡黄色固体 4 25 mgを得た。次にこの固体をテトラヒドロフラン 5 0m 1に溶解し， 1規定塩酸 1 Om lを加え，室温で 3時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し，エーテルで抽出した。乾燥後溶媒を留去して目的の 8— [2— 〔4— ( 1 , 3—ベンゾジォキソールー 5—ィル）ブチルァミノ〕エトキン] 一 6—フルオロー 4一クロマノン 4 2 0m gを得た。これをァセトニトリル中フマル酸で処理して得られる結晶を濾取し，ァセトニトリルで再結晶することにより， 8— [2— 〔4— ( 1 , 3—ベンゾジォキソ一ルー 5—ィル）プチルァミノ〕エトキシ] 一 6—フルオロー 4一クロマノンへミフマレ一ト 32 7mgを得た。

融点 1 3 5. 5— 1 3 6. 5 °C

核磁気共鳴スペクトル（DMSO— d 6, TMS内部標準）

δ ： 1. 4— 1. 6 (4Η, m， C H₂ C H₂ C H₂ C H₂ A r ) 2. 5 1 (2H， t， CH₂CH₂CH₂C旦 ₂Ar)

2. 70 (2H, t, CH₂CH₂CH₂CH₂Ar)

2. 8 0 (2H, t, COCH₂) , 3. 0 0 (2H, t, 〇CH₂CH₂N) ， 4. 1 3 (2H, t, 〇CH₂CH₂N) , 4. 5 3 (2H, t, COCH2CH2O) , 5. 9 5 ( 2 H, s, OCH2O) , 6. 4 7 ( 1 H, s) , 6. 6 3 ( 1 H, d d) , 6. 7 - 6. 8 (2H, m) , 7. 0 1 ( 1 H, d d) 7. 24 ( 1 H, d d)

元素分析値 (C₂₂H₂₄N0₅F 0. 5 C₄H₄〇₄として）

C H N F

理論値 ( > 62.74 5.70 3.05 4.13

実験値 ) 62.71 5.70 2.98 4.10

次に、実施例 2と同様の操作により、実施例 3〜2 1及び実施例 2 7〜 3 0の各化合物を合成し、理化学的性状とともに表 1〜 5に示した。また、これら実施例で示した特定の化合物以外に、本発明の別の化合物（実施例 22〜2 6) を下記に示す。これらの化合物は、上記した製造法、実施例に記載の工程及び当業者に公知のそれらの変法を用いて製造することができる。

実施例 22 ； 6—フルオロー 8— [2— 〔N—プロピル- 3— (4

一メチルフエニル）プロピルァミノ〕エトキシ] — 4 —クロマノン

実施例 2 3 ； 6—フルオロー 8— [2 - 〔4一（4ーメトキシフエニル）ブチルァミノ〕プロボキシ] 一 4一クロマノン実施例 24 ； 6—フルオロー 8— [2— (4—メトキシーひーメチルフエネチルァミノ）エトキン] — 4一クロマノン実施例 2 5 ； 5—フルオロー 8— [2— 〔4一（ 1 , 3—ベンゾジォキツール— 5—ィル）ブチルァミノ〕エトキシ] 一 4一クロマノン

実施例 2 6 ； 6—フルオロー 8— [2— 〔N—メチルー 4一（4一

ァセトキシフエニル）ブチルァミノ〕エトキシ] — 4 一クロマノン

表 1

表 2

として) て）

表 3

表 4

X

実施例 R⁴

1 理化学的性状番可 -Ν-Β- 融点 177〜178 °C

Η ¾m分析値

19 1 フマル酸 (C₂₀H₂₂N0₄F*0.5C₄H₄0₄として）

-N-CH₂CH₂- C H N F 理論値 ( ) 63.30 5.80 3.36 4.55 実験値 (%) 63.29 5.75 3.36 4.42

SL* 141 -142 °C

H CH_S ^分析値

20 1 1 フマル酸 (C₂₄H_3ON0₄F*C₄H₄0₄として）

-N-(CH₂)s-C- C H N F

1 S論値 ( ) 63.27 6.45 2.63 3.57

CH₃ 実験値 (%) 63.23 6.39 2.73 3.51 融点 126〜128。C

分析値

21 塩酸 (C₂₈H₂₈N0₄F*HC1として）

C H N CI F

理論値 (%) 63.08 6.67 3.20 8.10 4.34 実験値 ( ) 62.76 6.65 3.21 8.11 4.29

表 5

実施例 3 1

8— [2 - [4— ( 1 , 3—ベンゾジォキソ一ル— 5 _ィル）ブチルァミノ] エトキン] 一 6—フルォロ一 4—クロマノン（実施例 2の化合物） 3 0 0 mg、ベンジルブ口ミド 0. 1 2m lをァセト二トリル 20m lに溶解し、炭酸カリウム 1 0 Omgを加え、 2時間加熱還流した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一に付し、クロ口ホルム—メタノール（5 0 : 1 ) の混合溶媒で溶出することにより、 8— [2— [N— [4— （ 1 , 3—ベンゾジォキソ一ルー 5—ィル）ブチル] 一 N—ベンジルァミノ] エトキシ] — 6—フルォロ一 4—クロマノン 3 1 Omgを得た。これをァセトニトリル中シユウ酸で処理して得られる結晶を瀘取し、ァセトニトリルで再結晶することにより、 8— [2— [N— [4— ( 1 , 3 一べンゾジォキソ一ルー 5—ィル）ブチル] 一 N—ベンジルァミノ] エトキシ] 一 6—フルオロー 4—クロマノンォキザレート' 120 m を得た。

融点 1 6 7 - 1 6 8 °C

元素分析値（C₂₉H₃。N0₅F C₂H₂0₄として）

C H N F

理論値 (%) 64.02 5.55 2.41 3.27

実験値 (%) 63.93 5.52 2.39 3.27 実施例 32

実施例 3 1のべンジルブロミドに代えて n—プロピルョージドを用いることにより、 8— [2 - [N- [4一（ 1 , 3—ベンゾジォキソ一ルー 5—ィル）プチル] 一 N—プロピルァミノ] エトキシ] 一 6—フルオロー 4一クロマノンォキザレートを得た。融点 1 4 8— 1 4 9 °C

元素分析値（C₂₅H₃。N0₅F · C₂H₂0₄として）

C H N F

理論値 (％) 60.78 6.05 2.63 3.56

実験値 0060.55 5.94 2.62 3.24 実施例 3 3 ■

8 - [2— [4— ( 1 , 3—ベンゾジォキソールー 5—ィル）ブチルァミノ] エトキシ] 一 6—フルオロー 4—クロマノンへミフマレート（実施例 2の化合物） 5 0 Omgをジクロロメタンに懸濁し、水酸化ナトリウムで中和後有機層をとり、乾燥、溶媒留去して遊離塩基とした。これをァセトニトリルに溶解し、 4規定塩化水素 Z酢酸ェチル溶液を加えて塩酸塩とし、ァセトニトリルより再結晶して、 8— [2 - [4 - ( 1 , 3—ベンゾジォキソールー 5—ィル）プチルァミノ] エトキシ] 一 6—フルォロ一 4 -クロマノン塩酸塩 3 70 m gを得た。

融点 1 54— 1 5 5 °C

核磁気共鳴スペクトル（DMSO— d 6, TMS内部標準）

5 ： 1. 5 - 1. 7 (4H, m, C H₂ C H₂ C H₂ C H₂ A r ) , 2. 5 3 ( 2 H, t， CH₂CH₂CH₂CH₂Ar) ,

2. 8 2 (2H, t, COCH₂) , 3. 02 ( 2 H, t, CH₂CH₂CH₂CH₂Ar) , 3. 3 3 ( 2 H, t,

OCH2CH2N) , 4. 4 0 (2H， t, OCH₂CH₂N) , 4. 5 6 (2H， t, COCH₂CH₂0) , 5. 9 6 ( 2 H, s， OCH2O) , 6. 6 7 ( 1 H, d d) , 6. 8 -

6. 85 (2H, m) , 7. 0 6 ( 1 H, d d) , 7. 35 D 7 . i n , u uノ

元素分析値（C₂₂H₂, ' HC 1 として）

C H N C 1 F 理論値 (%) 60.34 5.75 3.20 8.10 4.34 実験値 (%) 60.00 5.65 3.23 7.96 4.27 実施例 34

実施例 3 3の 8— [2— [4 - ( l , 3—ベンゾジォキソ一ル一 5—ィル）プチルァミノ] エトキン] — 6—フルオロー 4—クロマノンへミフマレートの代わりに 6—フルオロー 8— [2— [4一（ 4—メトキシフエ二ル）ブチルァミノ] エトキシ] — 4一クロマノンへミフマレート（実施例 1の化合物）を用いることにより、 6—フルオロー 8— [2— [4 - (4ーメトキシフエ二ル）プチルァミノ] エトキシ] 一 4一クロマノン塩酸塩を得た。融点 1 6 5 _ 1 6 8^eC

核磁気共鳴スペクトル（DMSO— d 6， TMS内部標準）

<5 ： 1. 5 - 1. 7 (4 H, m, C H₂ C H₂ C H₂ C H₂ A r ) , 2. 5 3 (2H, t, CH₂CH₂CH₂CH₂Ar) ,

2. 8 2 (2H, t, COCH₂) , 3. 0 2 ( 2 H, t, CH₂CH₂CH₂CH₂Ar) , 3. 3 3 ( 2 H, t,

OCH2CH2N) , 3. 72 (3H， s, 〇CH₃) ,

4. 3 9 (2H， t, OCH2CH2N) , 4. 55 ( 2 H, t, COCH₂CH₂0) , 6. 84 ( 2 H， d) ， 7. 0 6 ( 1 H, d d) , 7. 1 3 (2H, d) , 7. 34 ( 1 H, d d)

元素分析値（C₂₂H₂₆N0₄F · HC 1 として） c Η Ν C 1 F 理論値） 62.33 6.42 3.30 8.36 4.48 実験値 ) 62.04 6.30 3.23 8.34 4.44 実施例 3 5

6—フルオロー 8— [2 - [4一（4—メトキシフエ二ル）ブチルァミノ] エトキシ] ― 4一クロマノール（実施例 1 (1)の化合物）

1 70mg、フマル酸 24mgをメタノールに溶解し、溶媒を留去した。残渣の固体をェ夕ノ一ルーェ一テルの混合溶媒より結晶化させ、 6—フルオロー 8— [2— [4— （4—メトキシフエ二ル）ブチルァミノ] エトキシ] — 4一クロマノールへミフマレート 1 3 6mgを得た。

融点 1 3 9— 1 4 1 °C

核磁気共鳴スペクトル（DMSO— d 6, TMS内部標準）

3 ： 1. 5 - 1. 6 (4 H， m, C H₂ C H₂ C H₂ C H₂ A r ) , 1. 8 - 2. 0 (2H, m, CH(OH)CH₂CH₂0) ,

2 5 1 (2H, t, CH₂CH₂CH₂CH₂Ar) ,

2 74 (2H, t CH₂CH₂CH₂CH₂Ar ) ,

3 0 1 (2H, t OCH₂CH₂N) , 3. 7 1 (3H, s OCH₃) , 4. 0 7 (2H, t, OCH₂CH₂N) , 4 1 4 (2H, t CH(OH)CH₂CH₂0) , 4. 5 7 ( 1 H, t, CH(OH)) , 6. 4 5 ( 1 H, s) , 6. 7 0 ( 1 H， d d) , 6. 8 0 ( 1 H, d d) , 6. 8 3 ( 2 H, d) , 7. 1 0 (2H, d) 元素分析値（C₂₂H ₂₈N0₄F • 0.5C₄H, _t〇4として）

C H N F

理論値 (%) 64.42 6.76 3.13 4.25

実験値 (%) 64.29 6.78 3.14 4.28 実施例 3 6

エタノール 5m l、テトラヒドロフラン 20m 1の混合溶媒に 8 - [2— [4一（ 1 , 3—べンゾジォキソ一ルー 5—ィル）プチルァミノ] エトキシ] 一 6—フルオロー 4—クロマノン 2. 6 2 gを溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム 24 7 mgを加えた c 室温で 2時間撹拌後、反応液に氷冷した塩化ァンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。 if機層を乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルム一メタノールーアンモニア水（2 0 : 1 : 0. 1 ) の混合溶媒で溶出することにより、 8— [2 - [4 - ( 1 , 3—ベンゾジォキソールー 5—ィル）ブチルァミノ] エトキシ] 一 6—フルオロー 4一クロマノール

1. 9 0 gを得た。これをアセトン 6 0m lに溶解し、フマル酸 2 6 2 mgを加え、加熱溶解後徐々に冷却して析出する結晶を瀘取し、 8— [2 - [4一（ 1， 3—ベンゾジォキソールー 5—ィル）ブチルァミノ] エトキシ] — 6—フルオロー 4—クロマノールへミフマレート 1. 78 gを得た。

融点 1 3 5 - 1 3 7 °C

核磁気共鳴スペクトル（DMSO— d 6, TMS内部標準）

(5 : 1. 5 - 1. 6 (4H, m, CH₂CH₂CH₂CH₂A r ) , 1. 8 - 2. 0 (2Η, m， C Η(0 Η) C Η₂ C Η₂0) , 2. 5 0 (2Η, t, CH₂CH₂CH₂CH₂Ar) ， 2. 7 6 (2H, t, CH₂CH₂CH₂CH₂Ar) ,

3. 0 2 (2H, t, OCH₂CH₂N) , 4. 0 9 ( 2 H， t, OCH₂CH₂N) , 4. 1 5 ( 2 H, t，

CH(OH)CH₂CH₂0) , 4. 5 7 ( 1 H, t,

CH(OH)) , 5. 9 5 (2H, s, OCH₂0) , 6. 4 4

( 1 H, s) ， 6. 64 ( 1 H, d d) , 6. 7 1 ( 1 H, d d) , 6. 7 9 - 82 ( 3 H, m)

元素分析値（C₂₂H₂₆N0₅F · 0.5C₄H₄〇₄として）

c H N F

理論値 (%) 62.46 6.12 3.04 4.12

実験値^) 62.30 6.09 2.97 4.12 実施例 37

実施例 3 6と同様にして、 6 —フルオロー 8一一 [ (トメトキシフエネチル）ァミノ] エトキシ ] 一 4—クロマノールへミフマレートを得た。

融点 1 5 3— 1 5 5て

元素分析値（C₂₀H₂₄NO₄F · 0.5C₄H₄O₄として）

C H N F

理論値 CO 63.00 6.25 3.34 4.53

実験値 (%) 62.70 6.18 3.31 4.46 実施例 38

実施例 3 6と同様にして、 6 -フルオロー 8— [2 - [4一（4 ーメトキシフエ二ル）一 4ーメチルペンチル）ァミノ] エトキシ]

— 4一クロマノールへミフマレ一トを得た。融点 1 4 9一 1 5 0 °C

元素分析値（C₂₄H₃₂N0₄F · 0.5C₄H₄〇₄として）

C H N F

65.67 7.21 2.95 3.99

65.54 7.25 2.96 4.00 実施例 3 9

8 - [2— [4一（ 1 , 3—べンゾジォキソール— 5—ィル）ブチルァミノ] エトキシ] — 6—フルオロー 4一クロマノン 1. 2 g、酢酸アンモニゥム 2. 3 1 g、シァノ水素化ホウ素ナトリウム 0. 1 9 gをメタノール 1 2m 1に溶解し、室温で 4 8時間撹拌した。反応液に水酸化カリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、クロ口ホルムで抽出した。有機層を乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一に付し、クロ口ホルム一メタノール一アンモニァ水（3 0 : 1 : 0. 1 ) の混合溶媒で溶出することにより、 N- [2— [ (4ーァミノ一 6—フルオロー 8—クロマニル）ォキシ] ェチル] — 4一（ 1, 3—ベンゾジォキソ一ルー 5—ィル）ブチルァミン 0. 6 5 gを得た。これを 4規定塩化水素 / 1， 4一ジォキサン溶液で処理し、ァセトニトリル一エタノールの混合溶媒中で固化させ、 N— [2— [ (4一アミノー 6—フルオロー 8—クロマニル）ォキシ] ェチル] 一 4一（ 1， 3—べンゾジォキソール一 5—ィル）プチルァミン塩酸塩の非晶質固体 0. 6 gを得た。核磁気共鳴スペクトル（DMSO— d 6, TMS内部標準）

ά ： 1. 5 - 1. 7 (4 H, m, C H₂ C H₂ C H₂ C H₂ A r ) , 2. 1 - 2. 3 (2H， m, C H(NH₂) C H₂ C H₂0) , 2. 5 2 (2H， t, CH₂CH₂CH₂CH₂Ar) , 3. 0 0 (2H, t, CH₂CH₂CH₂CH₂Ar) ,

3. 2 9 (2H, t, OCH2CH2N) , 4. 2 - 4. 4 (2H, m, CH(NH₂)CH₂CH₂0) , 4. 3 1 ( 2 H, t, OCH2CH2N) , 4. 4 8 ( 1 H, t, CH(NH₂)) ,

5. 94 (2H, s, OCH₂0) , 6. 6 7 ( 1 H, d d) ，

6. 8 - 6. 9 (2H, m) , 7. 0 3 ( 1 H, d d) , 7. 1 7 ( 1 H, d d)

元素分析値（C₂₂H₂₇N₂〇₄F · 2HC 1 · 1.5Η₂0として）

c H N C 1 F 理論値 (%) 52.59 6.42 5.58 14.11 3.78 実験値 (%) 52.35 6.27 5.82 14.28 3.82 実施例 4 0

6—フルオロー 8— [ 2 - [4一（4ーメトキシフエニル）プチルァミノ] エトキシ] — 4一クロマノール 20 0 mgをメタノール 3m lに溶解し、濃塩酸 0. 0 8m lを加え、一夜加熱還流した < 反応液に水酸化ナトリゥム水溶液を加えてアル力リ性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一に付し、クロ口ホルム一メタノール一アンモニァ水（5 0 : 1 : 0. 1 ) で溶出することにより、 N— [2— [ (6—フルオロー 4—メトキシー 8—クロマニル）ォキシ] ェチル] 一 4一（4ーメトキシフエニル）プチルァミン 1 24mgを得た。これをメタノール中シユウ酸 27mgで処理し、 N— [2— [ ( 6—フルオロー 4ーメトキシー 8—クロマニル）ォキシ] ェチル] — 4一（ 4—メトキシフエニル）ブチルァミンォキザレート 1 4 Omgを得た。融点 1 8 8 °C

元素分析値（C₂₃H₃₀NO₄F · C₂H₂0₄として）

C H N F

理論値 60.84 6.54 2.84 3.85

実験値 CD 60.68 6.51 2.80 3.75 実施例 4 1

( 1 )

8— [2— [N— [4— ( 1， 3—べンゾォキソール一 5—ィル）ブチル] —N—ベンジルァミノ] エトキシ] — 6—フルオロー

4—クロマノン 9 3 9!11£をテトラヒドロフラン 1 0111 1に溶解し、氷冷下メチルマグネシウムブロミドノエーテル溶液（3M) 6 m 1を加えた。 1時間撹拌後反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液

5 0m lを加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を乾燥後溶媒を留去して残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルム一メタノール（30 ： 1 ) の混合溶媒で溶出することにより、 8— [2 - [N— [4— ( 1， 3—ベンゾジォキソ一ルー 5—ィル）ブチル] —N—ベンジルァミノ] エトキシ] 一 6—フルオロー 4ーメチル— 4—クロマノール 6 5 0mgを得た。

質量分析値（F a b, m/z) ： 5 0 8 (M⁺+ 1 )

核磁気共鳴スペクトル（CDC 13, TMS内部標準）

5 ： 1. 5 - 1. 7 (4H, m, C H₂ C H₂ C H₂ C H₂A r ) , 1. 5 7 (3H, s, CH₃) ,

1. 8 7 ( 1 H, b r s, OH) ,

2. 04 ( 2 H, d d, C(CH₃)(OH)CH₂CH₂0) ,

2. 4 9 (2H， t， CH₂CH₂CH₂CH₂Ar) ， 2. 5 7 (2H， t, CH₂CH₂CH₂CH₂Ar) ,

2. 8 9 (2H， t, OCH₂CH₂N) , 3. 6 6 ( 2 H, s, CH₂Ph) , 3. 9 8 (2H, t, OCH₂CH₂N) ,

4. 2 5 (2H， t, C(CH₃)(OH)CH₂CH₂0) ,

5. 9 0 (2H, s, OCH₂0) , 6. 4 5 ( 1 H, d d) ，

6. 4 6 ( 1 H, d) , 6. 5 6 ( 1 H, s) , 6. 70 ( 1 H, d) , 6. 7 6 ( 1 H, d d) ， 7. 2 - 7. 4 ( 5 H, m) (2)

上記（ 1 ) で得た 8— [2— [N— [4— （ 1， 3—ベンゾジォキソ一ルー 5—ィル）ブチル] _N—ベンジルァミノ] エトキシ] - 6—フルオロー 4ーメチルー 4一クロマノール 64 Omgを酢酸 2 0m lに溶解し、 20 %水酸化パラジウム Z炭素 5 0mgを加え、常圧水素雰囲気下 1 2時間撹拌した。触媒を瀘去後瀘液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルム一メタノール（20 ： 1 ) の混合溶媒で溶出することにより、 8— [2— [4— ( 1 , 3—ベンゾジォキソールー 5—ィル）ブチルァミノ] エトキシ] 一 6—フルオロー 4ーメチルー 4一クロマノール 4 6 Omgを得た。これをァセトニトリル中シユウ酸で処理して得られる結晶をァセトニトリルより再結晶することにより、 8— [2— [4一（ 1 , 3—ベンゾジォキソールー 5—ィル）ブチルァミノ] エトキシ] 一 6—フルオロー 4ーメチルー 4一クロマノールォキザレートへミヒドレート 1 5 0mgを得た。

融点 1 7 9— 1 8 0て

元素分析値（C₂₃H₂₈N0₅F · C₂H₂0₄ · 0.5H₂Oとして） C H N F

理論値 (％) 58.13 6.05 2.71 3.68

実験値 (%) 58.13 5.93 2.76 3.69 実施例 4 2

トルエン 5 m 1 と 1， 4一ジォキサン 1 0 m 1の混合溶媒に 6— フルオロー 8— [2— [4一（4—メトキシフエニル）プチルァミノ] エトキシ] 一 4一クロマノール 6 2 5mg、 ρ - トルエンスルホン酸 ·一水和物 3 6 6 mgを加え、共沸脱水を行いながら 1 時間還流した。反応液に酢酸ェチルと炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて分液し、有機層を水洗後乾燥、溶媒を留去した。残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルム一メタノール（ 5 0 : 1 ) の混合溶媒で溶出することにより、 N— [2 - [ ( 6—フルオロー 2H—クロメンー 8—ィル）ォキシ] ェチル] 一 4一（4 ーメトキシフヱニル）プチルァミン 4 5 0 mgを得た。これをフマル酸で処理し、エタノール—エーテル混合溶媒で再結晶することにより、 N— [2— [ ( 6—フルオロー 2 H—クロメン一 8—ィル）ォキシ] ェチル] — 4一（4—メトキシフエ二ル）ブチルァミンへミフマレート 3 8 4 mgを得た。

融点 1 3 9 - 1 4 1 °C

元素分析値（C₂₂H₂₆N0₃F · 0.5C₄H₄O₄として）

C H N F

理論値（％) 67.12 6.57 3.26 4.42

実験値（％) 66.86 6.62 3.24 4.36 実施例 4 3

実施例 4 2の 6—フルォロ— 8— [2 - [4一（4ーメトキシフェニル）ブチルァミノ] エトキン] 一 4—クロマノールの代わりに 8 - [2— [4一 ( 1 , 3—ベンゾジォキソ一ルー 5—ィル）プチルァミノ] エトキン] 一 6—フルオロー 4—メチルー 4一クロマノールを用い、ァセトニトリルで再結晶することにより、 4一（ 1 , 3—ベンゾジォキソ一ルー 5—ィル）一 N— [2 - [ ( 6—フルォロー 4—メチル一 2 H—クロメン一 8—ィル）ォキシ] ェチル] ブチルァミンへミフマレートを得た。

融点 1 7 5— 1 7 7 °C

元素分析値（C₂₃H₂₈N0₄F · 0.5C₄H₄O₄として）

C H N F

理論値 (%) 65.35 6.58 3.05 4.13

実験値（％) 65.12 6.32 3.12 4.04 以下、表 6〜9に、上記実施例 3 1〜4 3により得られた化合物の化学構造式を掲記する。

表 6

表 8

- 2 • • 可施例

Claims

1. 下記一般式（ I ) で示される 8— （ 2—アミノアルコキシ）フルォロクロマン誘導体又はその製薬学的に許容される塩

請

の

[式中、 R¹ は、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルキルチォ基、アミノ基、モノ若しくはジ低級ア 3ルキルアミノ基、低級ァルカノィルァミノ基、シァノ基、ニトロ基、低級アルカノィルォキシ基、低級アルカノィル基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子，低級アルコキシ低級アルコキシ基，低級アルコキシ基又は、酸素原子 1又は 2個を有する 5又は 6員へテロ環とベンゼン環とが縮合した 2環縮合へテロ環基で置換されている低級ァルコキシ基であり、

R² は、水素原子又は R' に記載された置換基であり、

R³ は、水素原子又は R¹ に記載された置換基である。

但し、 R¹ 及び R² は一体となって

— 0— (CH₂ ) i 一 { £ ： 2〜4の整数）、一 0— （CH₂ ) m — 0— (m： 1〜 3の整数）、 — (CH₂ ) n — (n ： 2〜6の整数）

を形成してもよい。

また、 R² 及び R³ は一体となって

-CH=CH-CH=CH- 2 を形成してもよい。

R ⁴ は、水素原子，低級アルキル基又はァラルキル基である。 R ⁵ はヒドロキシ基、アミノ基又は低級アルコキシ基であり、 R ⁶ は水素原子又は低級アルキル基である。

但し、 R ⁵ と R ⁶ は、結合している炭素原子と一体となってカルボニル基を形成することもできる。

は単結合又は二重結合である。

但し、 =が二重結合の場合は、 R ⁵ は存在しない。

Aは、低級アルキル基で置換されていてもよいエチレン基であり、 Bは、分技を有していてもよい炭素数 1〜 1 0のアルキレン基である。 ]

2 . 下記一般式（ I ' ) で示される 8— ( 2—ァミノアルコキシ）フルォロクロマノン誘導体又はその製薬学的に許容される塩

[式中、 R ' は、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルキルチォ基、アミノ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、低級ァルカノィルァミノ基、シァノ基、ニトロ基、低級アルカノィルォキシ基、低級アルカノィル基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子，低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ基又は、酸素原子 1又は 2個を有する 5又は 6員へテロ環とベンゼン環とが縮合した 2環縮合へテロ環基で置換されている低級ァルコキシ基であり、 R² は、水素原子又は R' に記載された置換基であり、

R³ は、水素原子又は R' に記載された置換基である。

但し、 R' 及び R² は一体となって

一 0— (CH₂ ) s - (£ ： 2〜4の整数）、

一 0— （CH₂ ) m — 0— （m : l〜3の整数）、

- (CH₂ ) n - (n ： 2〜6の整数）

を形成してもよい。

また、 R² 及び R³ は一体となって

-CH=CH-CH=CH- を形成してもよい。

R⁴ は、水素原子，低級アルキル基又はァラルキル基である。 Aは、低級アルキル基で置換されていてもよいエチレン基であり、 Bは、分技を有していてもよい炭素数 1〜1 0のアルキレン基である。 ] である請求の範囲第 1項記載の化合物。

3. R' 力 \ 低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルキルチオ基、モノ若しくはジ低級アルキルァミノ基、低級アルカノィルァミノ基、シァノ基、ニトロ基、ハロゲン原子，低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ基又は、酸素原子 1又は 2個を有する 5又は 6員へテロ環とベンゼン環とが縮合した 2環縮合へテロ環基で置換されている低級アルコキシ基であり、

R² は、水素原子又は R' に記載された置換基であり、

R³ は、水素原子又は R¹ に記載された置換基である

(但し、 R¹ 及び R² は一体となって

一 0— （CH₂ ) i — (£ ： 2〜4の整数）、 — 0 - （CH₂ ) m - 0 - （m： 1〜 3の整数）、を形成してもよく、また、 R² 及び R³ は一体となって

-CH=CH-CH=CH- を形成してもよい。）請求の範囲第 2項記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

4. 下記一般式（ I〃）で示される 8— (2—アミノアルコキシ）フルォロクロマン誘導体又はその製薬学的に許容される塩

[式中、 R' は、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルキルチォ基、アミノ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、低級ァルカノィルァミノ基、シァノ基、ニトロ基、低級アルカノィルォキシ基、低級アルカノィル基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子，低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ基又は、酸素原子 1又は 2個を有する 5又は 6員へテロ環とベンゼン環とが縮合した 2環縮合へテ口環基で置換されている低級アルコキシ基であり、

R² は、水素原子又は R¹ に記載された置換基であり、

R³ は、水素原子又は R¹ に記載された置換基である。

但し、 R' 及び R² は一体となって

一 0— (CH₂ ) Λ - (£ ： 2〜4の整数）、

一 0— (CH₂ ) m — 0— (m : l〜3の整数）、 ― (CH₂ ) n - (n ： 2〜6の整数）

を形成してもよく、また、 R² 及び R³ は一体となって

-CH=CH-CH=CH- を形成してもよい。

R⁴ は、水素原子，低級アルキル基、又はァラルキル基である。 R⁵ はヒドロキシ基、アミノ基又は低級アルコキシ基であり、

R⁶ は水素原子又は低級アルキル基である。

Aは、低級アルキル基で置換されていてもよいエチレン基であり、 Bは、分枝を有していてもよい炭素数が 1〜1 0のアルキレン基である。 ] である請求の範囲第 1項記載の化合物。

5. R¹ が、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルキルチオ基、モノ若しくはジ低級アルキルァミノ基、低級アルカノィルァミノ基、シァノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ基又は、酸素原子 1又は 2個を有する 5又は 6員へテロ環とベンゼン環とが縮合した 2環縮合へテロ環基で置換されている低級アルコキシ基であり、

R² は、水素原子又は R¹ に記載された置換基であり、

R³ は、水素原子又は R¹ に記載された置換基である

(但し、 R¹ 及び R² は一体となって

ー〇— (CH₂ ) st - £ ： 2〜4の整数）、 — 0— (CH₂ ) m — 0 - （m : l〜3の整数）、を形成してもよく、

また、 R² 及び R³ は一体となって

-CH=CH-CH=CH- を形成してもよい。）請求の範囲第 4項記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

6. 下記一般式（ Γ'')で示される 8— （2—アミノアルコキシ）フルォロクロメン誘導体又はその製薬学的に許容される塩

(广'）

[式中、 R' は、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルキルチォ基、アミノ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、低級ァルカノィルァミノ基、シァノ基、ニトロ基、低級アルカノィルォキシ基、低級アルカノィル基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子，低級アルコキシ低級アルキルォキシ基、低級アルコキシ基又は、酸素原子 1又は 2個を有する 5又は 6員へテロ環とベンゼン環とが縮合した 2環縮合へテロ環基で置換されている低級アルコキシ基であり、

R² は、水素原子又は R¹ に記載された置換基であり、

R³ は、水素原子又は R' に記載された置換基である。

但し、 R' 及び R² は一体となって

一 0— (CH₂ ) s - (£ ： 2〜4の整数）、 — 0— （CH₂ ) m — 0— (m： 1〜 3の整数）、 - (CH₂ ) n - (n ： 2〜6の整数）

を形成してもよく、

また、 R² 及び R³ は一体となって

-CH=CH-CH=CH- を形成してもよい。

R⁴ は、水素原子，低級アルキル基又はァラルキル基である。 R⁶ は、水素原子又は低級アルキル基である。 Λは、低級アルキル基で置換されていてもよいエチレン基であり、 Βは、分枝を有していてもよい炭素数が 1〜 1 0のアルキレン基である。 ] である請求の範蹈第 1項記載の化合物。

7. R' が、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルキルチオ基、モノ若しくはジ低級アルキルァミノ基、低級アルカノィルァミノ基、シァノ基、ニト α基、ハロゲン原子、低級アルコキシ低級アルコキシ拣、低級アルコキシ基又は、酸素原子 1又は 2個を有する 5又は 6員へテロ環とベンゼン環とが縮合した 2環縮合へテロ環基で置換されている低級アルコキシ基であり、

R² は、水素原子又は R¹ に記載された置換基であり、

R³ は、水素原子又は R¹ に記載された置換基である

(但し、 R' 及び R² は一体となって

-0- (CH₂ ) n - (£ ： 2〜4の整数）、

一 0— （CH₂ ) m — 0— (m ： 1〜 3の整数）、を形成してもよく、

また、 R² 及び R³ は一体となって

- CH=CH-CH=CH- を形成レてもよい。）請求の範囲第 6項記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

8. 8— 〔2— 〔4一（ 1 , 3—ベンゾジォキソールー 5—ィル）フチルァミノ〕エトキシ〕一 6一フルオロー ₄一クロマノン又けその製薬学的に許容される塩。

9. 6—フルオロー 8— 〔2— 〔4— (4ーメトキシフエ二ル）ブチルァミノ〕エトキン〕一 4一クロマノン又はその製薬学的に許容される塩。

10. 8— 〔2— 〔4— ( 1， 3—ベンゾジォキソ一ル一 5—ィル）ブチルァミノ〕エトキシ〕一 6—フルオロー 4一クロマノール又はその製薬学的に許容される塩。

1 1 . 6—フルオロー 8— 〔2— 〔4一（4ーメトキシフエ二ル）プチルァミノ〕エトキシ〕一 4一クロマノ一ル又はその製薬学的に許容される塩。

1 2 . N- 〔2— 〔（ 6—フルオロー 2 H—クロメン一 8—ィル）ォキシ〕ェチル〕一 4一（ 4—メトキシフエ二ル）プチルァミン又はその製薬学的に許容される塩。

13. 5—、 6一又は 7—フルオロー 8—ヒドロキシ一 4一クロマノン

14. 請求の範囲第 1項乃至笋 12項のいずれか 1項記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩と製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。

1 5. 請求の範囲第 1項乃至第 12項のいずれか 1項記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする 5— HT】_A受容体作動薬。

16. 請求の範囲第 1項乃至第 12項のいずれか 1項記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする 5— HT_1A受容体拮抗薬。

17. 請求の範囲第 1項乃至第 12項のいずれか 1項記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする向精神薬。

18. 請求の範囲第 1項乃至第 12項のいずれか 1項記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする抗不安薬。

1 9 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 2項のいずれか 1項記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする抗うつ薬。