WO1994017058A1 - Imidazole compound - Google Patents

Imidazole compound Download PDF

Info

Publication number
WO1994017058A1
WO1994017058A1 PCT/JP1993/001822 JP9301822W WO9417058A1 WO 1994017058 A1 WO1994017058 A1 WO 1994017058A1 JP 9301822 W JP9301822 W JP 9301822W WO 9417058 A1 WO9417058 A1 WO 9417058A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
pentanedyl
carbon atoms
imidazolyl
compound according
Prior art date
Application number
PCT/JP1993/001822
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kzuhiko Yanai
Takehiko Watanabe
Tomokazu Gotoh
Hiroshi Sakashita
Kazuki Murakami
Masanori Sugiura
Chikara Fukaya
Original Assignee
The Green Cross Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Green Cross Corporation filed Critical The Green Cross Corporation
Priority to KR1019950703051A priority Critical patent/KR960701858A/ko
Priority to CA002154467A priority patent/CA2154467A1/en
Priority to EP94903008A priority patent/EP0680960A4/en
Publication of WO1994017058A1 publication Critical patent/WO1994017058A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to a hisidamine H 3 receptor ⁇ imidazole-based compound useful as a K agent.
  • Hisumin a physiologically active endogenous ⁇ in mammals, exerts its effects by interacting with certain sites called receptors.
  • receptors One type of receptor is histamine ⁇ , known as the receptor (Ash and Schild, Brit 'Jay' Pharmacochemosa, Ash and Schild, Britt. J. Pharma c. Chemother.), 27 427
  • hissumin which mediates these receptors, is blocked by antagonists such as mepyramine.
  • the second type of receptor is known as a histamine H 2 receptor (Black et al., Neichiya one
  • histamine neuron system has a widespread effect on the central nervous system.
  • histamine regulates brain functions in the central area, especially the functions of the hypothalamus (sleep, wake-up rhythm, endocrine, feeding, watering, sexual behavior, etc.).
  • the presence of histamine H 3 receptors have been shown to be Otoresepu evening foremost presynaptic membrane of the neuron.
  • Histamine H 3 receptors have been adjusted for histamine levels in the brain, His evening Min H 3 receptor antagonists are known Ku that forces capable of elevating brain histamine levels. Furthermore, histamine has also been reported to have been ⁇ clause such Asechi Rukorin, Noruadorenarin or serotonin from God, ⁇ powder through histamine H 3 receptor.
  • the present inventors have further studied in view of the above circumstances, and as a result, succeeded in synthesizing a novel ⁇ having histamine H a receptor antagonistic activity, and have made the present invention. Disclosure of the invention
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (0) (hereinafter, referred to as compound (0) of the present invention):
  • m represents an integer of 4 to 6.
  • Ri represents hydrogen, a lower alkyl group, or an aralkyl group;
  • R 2 and R represent a hydrogen or a lower alkyl group, which may be the same or different; and
  • R represents hydrogen, a linear or !
  • Alkyl group Represents an alkyl group, a cycloalkylalkyl group, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted aralkyl group
  • Z represents R 5 or A—R 6 , and A represents S or 0 , R
  • R is hydrogen, lower alkyl, optionally substituted Ariru group or an optionally substituted Ararukiru group
  • R 6 is lower alkyl group, a lower Arukeninore group, I grade alkynyl group
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (I) (hereinafter, a compound of the present invention)
  • compound (2) of the present invention a compound represented by the following formula (2) (hereinafter, referred to as compound (2) of the present invention):
  • the occurrence of tautomerism includes a tautomer.
  • the presence of a sex also includes a sex.
  • a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferable. Specifically, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, is0-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n- Xyl groups and the like are exemplified.
  • the linear or branched alkyl group is preferably an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms. Specifically, a methyl group, an ethyl group, an n-propynole group, an iso-propyl group, an n-butyl group , Is 0-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, 1,1-dimethylpropynole group, 1,2-dimethylpropyl group, 1,2 , 2-trimethylpropyl is illustrative.
  • cycloalkyl group a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms is preferable.
  • the cycloalkyl group include a monocycloalkynole group exemplified by a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group, and a polycycloalkyl group such as a bicycloalkyl group and a tricycloalkynole group.
  • a bicycloalkyl group includes a norbornyl group, for example, eXo — 2-norbornyl group, end 0—2-norbornyl group, 3-pinanyl group, bicyclo [2.2.2] oct-1 2—
  • the tricycloalkyl group such as an aryl group include an adamantyl group, for example, a 1-adamantyl group, a 2-adamantyl group, and the like.
  • the cycloalkyl group may be substituted with an alkyl group or the like.
  • the cycloalkylalkyl group is preferably a group consisting of a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms and a linear or L-chain alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. Examples thereof include a hexahexyl group and a cyclopropylethyl group.
  • Examples of the lower alkenyl group include a linear or branched alkenyl group having 3 to 6 carbon atoms. Strong and preferred. Specifically, an aryl group, a 1-methyl-2-propenyl group, a 2-methyl-2-propenyl group, a cis-2-butenyl group, a trans-2-butenyl group, a 3-methyl-2-butenyl group Etc. are exemplified.
  • the fiber alkynyl group an alkynyl group having 3 to 6 carbon atoms is preferable, and specifically, a 2-propynyl group is exemplified.
  • arylene group which may be substituted include a halogen, a trifluoromethinole group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a cyano group, and a nitro group.
  • a naphthyl group is preferred.
  • aralkyl group a benzyl group and a trityl group are preferred.
  • Examples of the optionally substituted aralkyl group include halogen, trifluoromethyl, quaternary alkyl, lower alkoxy, tertiary alkylthio, cyano, and phenyl or naphthyl which may be substituted with a nitro group.
  • An arylalkyl group comprising a group and a C1 to C4 or branched alkyl group is preferred.
  • Examples are a methoxybenzinole group, a 4-chloro-1-methylbenzyl group, a 4-fluoro-1-methylbenzyl group, and a 4-methoxy-1-methylbenzyl group.
  • R represents hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aralkyl group having an alkino L ⁇ moiety having 1 to 4 carbon atoms,
  • R 2 and R 3 represent hydrogen or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 4 is hydrogen, a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, a cycloalkino having 3 to 10 carbon atoms Cycloalkylalkyl group having a moiety, aryl group which may be substituted Or a substituted or unsubstituted aralkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R is hydrogen, alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or may Ariru group optionally substituted is substituted with a alkyno content of 1-4 carbon atoms, and display the good I Ararukiru group optionally,
  • R 6 is, for example, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 3 to 6 carbon atoms, an alkynyl group having 3 to 6 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted aryl group.
  • R 4 is a cycloalkyl group.
  • a cycloalkyl group is a monocycloalkynole group, a bicycloalkyl group or a tricycloalkyl group
  • a monocycloalkynole group is preferably a cyclohexyl group
  • a bicycloalkynole group is a norbornyl group. It is preferably a 2-eX0-norbornyl group
  • the tricycloalkyl group is an adamantyl group, preferably a 1-adamantyl group.
  • R 4 is a phenyl group which may be substituted or a phenylalkyl group which may be substituted ⁇ ).
  • ⁇ A is a compound wherein A is S and R 6 is a lower alkyl group.
  • the Dfe class alkyl group is a methyl group.
  • the compound represented by the general formula (2) is preferably represented by the following expression c
  • These compounds include hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, sulfuric, phosphoric, acetic,
  • a pharmaceutically acceptable acid salt with acetic acid, maleic acid, lactic acid, ascorbic acid, fumaric acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like can be formed.
  • the compound (II) is a compound known from JP-A-61-267574, EP Publication 494010 and the like.
  • the present invention ⁇ (1-1) can be obtained.
  • the reaction is carried out, for example, in ethanol ( reaction conditions include, for example, under ice cooling to room temperature for 10 minutes to 5 hours).
  • the first step is preferably performed in an organic solvent such as dichloromethane.
  • the reaction conditions are PT / JP 3/82 One to 30 hours at room temperature.
  • the second step is preferably performed in a solvent such as anhydrous ethanol.
  • a solvent such as anhydrous ethanol.
  • ®t conditions are shown at room temperature for 1-5 days.
  • the first step is the same as RJ
  • the initial step of the step is the second step
  • the second step is c .
  • the first step is strongly preferably performed in an organic solvent such as benzene xylene.
  • an organic solvent such as benzene xylene.
  • the S condition is 40-60, for example, about 10 minutes to 3 hours.
  • the second step is also strongly preferred to be performed in an organic solvent such as benzene or xylene.
  • the condition is, for example, 1 hour to 10 hours at 80 to 100 ° C.
  • the first step is preferably carried out in a solvent such as ethanol, and the reaction condition is, for example, 624 hours at room temperature.
  • the second step is preferably performed in a polar solvent such as water, methanol or ethanol. At, the condition is, for example, 1 minute to 24 hours at room temperature.
  • the first step is strongly and preferably performed under the same conditions as the first step (4). It is strongly preferable to perform the second step under the same conditions as in the second step (4).
  • the first step is a normal amidation reaction.
  • the second step is preferably performed in an organic solvent such as benzene. At, the condition is 1-30 hours at room temperature.
  • the third step should be performed in an organic solvent such as benzene.
  • the reaction condition is, for example, 1 to 15 hours at 65 to 0 ° C.
  • the compound (2) of the present invention is synthesized by the following formula.
  • (X is a halogen or para-toluenesulfonyl O force shows a carboxy group ,, R 5 -X (R 5) 2 S_ ⁇ 4 or (R 5) 3 ⁇ tens BF 4 -. Showing another substituent and the
  • the consent compound (3) is a compound known from JP-A-61-267574, EP Publication 494010 and the like.
  • the compound (2) of the present invention is obtained from Rj of compound (3) and compound (4).
  • Sit in which X represents a halogen, preferably iodine.
  • R is performed in a halogen or paratoluenesulfonyloquinone group, for example, in 1 mol of a hydroxyl group or in a methanol containing 10% salt.
  • R 5 —X is (R 5 ) 2 S0 4 ⁇ , for example, without solvent or in benzene
  • SiS conditions include X of a halogen or para-toluenesulfonyloxy group, and ice-cooling to room temperature for 1 to 10 hours.
  • R 5 one X Chikaraku (R 5) 2 S O4, is heated mosquito ⁇ illustrated from 2 to 6 hours ⁇ at 70- 1 20 ° C.
  • R ; — X force (R 5 ) 3 0 — BF, — ⁇ , 0. C to room temperature for 12 to 24 hours at room temperature.
  • the obtained compounds (I) and (2) are isolated and purified in the form of acid salts or free bases by known methods, for example, recrystallization, TLC, P and attached chromatography. c When purifying in the form of an acid salt, once picrate is formed, It is useful to convert the acid into the desired salt.
  • the present invention makes the compounds (I) and (2) of the present invention the first species of this kind to be useful in veterinary medicine.
  • Their therapeutic application is, in particular, a central thread whose function is controlled by the histamine III receptor! It is related to ⁇ and peripheral organs.
  • the medicament of the present invention can be administered to humans orally, intravenously, lingually, nasally, ⁇ I and parenterally, and the active ingredient is treated. Can be combined with liquids. Each unit dose is advantageously of from 0.5 to 100 mg of activity and daily doses may vary from 0.5 to 200 mg of activity.
  • the picrate was mixed with 3 N hydrochloric acid, and the released picric acid was removed with dinitromethane and washed.
  • the aqueous layer was evaporated, and the residue was recrystallized from ethanol-ether to give 3.51 g of the above compound as a white powder.
  • Example 2 ⁇ -cyclohexyl-N ', N' — [1, 5— [3— (4 (5) —1H—imidazolinole) pentanedinole]) ⁇ was synthesized.
  • the above compound was synthesized from thioperea. ⁇ -NMR (D 2 0) ⁇
  • Rat ⁇ 'cortical membranes and [3 H] (R) ⁇ Example This reduction in binding experiments with an ⁇ - methylhistamine to histamine Eta 3 receptor ⁇ ! was examined for affinity.
  • K i values for the histamine H 3 receptor of the present invention ⁇ (I) (statement Ru dissociation constant histamine H 3 receptor) was 5 to 20 O nM.
  • histamine-induced histamine-induced guinea-pig isolated ileal contractile action (Ash et al., Brittesh Journal of Pharmacological Chemotherapy (Br. J. Pharmamac.
  • Example 12 the above compound was synthesized from N-phenethyl-N ', N'-[1,5- [3- (4 (5) -11H-imidazolinole) pentanedyl]] thioperia.
  • histamine ⁇ histamine-induced receptor-induced guinea-pig isolated ileal intestinal contractile action
  • the imidazole compound ⁇ ) of the present invention is a psychotropic drug, a sleep regulator, a cerebral metabolic age-activating drug for the treatment of Alzheimer's disease, a convulsant, an analgesic, a food intake regulator, a body temperature regulator, an endocrine regulator.
  • ⁇ Ffl can be used as medicine. Further, it can be used as a label for imaging of the histamine H 3 receptor using PET (Positron Emission on Tomog a phy).

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

明 細 書
ィミダゾ一ル系化合物
技術分野
本発明は、 ヒス夕ミン H3 受容体 ¾K剤として有用なィミダゾール系化^ Η: 関する。
哺乳動物にて生理学的に活性な内因性化^^であるヒス夕ミンは、 受容体と称 されるある種の部位と相互作用することによって、 その作用を発揮する。 1つの 夕ィプの受容体はヒスタミン Η , 受容体として知られており （アッシュおよびシ ルド， ブリッ ト ' ジエイ 'ファーマコ ·ケモセラ （As h and S ch i l d， B r i t. J. Ph a rma c. Chemo t he r. ) ， 27 427
( 1 966 ) ) 、 これらの受容体を媒介するヒス夕ミンの作用は、 メピラミン （ me p y r am i n e) のような 拮抗剤により遮断される。 第 2のタイプの 受容体は、 ヒスタミン H2 受容体として知られており （ブラックら、 ネィチヤ一
(B l a ck e t a l. , Na t u r e) , 1 972 236, 385) 、 それはメピラミンによって遮断されない力く、 プリマミ ド （bu r i mam i d e) またはシメチジン （c ime t i d i n e) のような H2 拮抗剤によって遮断さ れる。
近年、 中枢ヒスタミンニューロン系の研究力く進み、 ヒスタミンニューロン系は 中枢神経系の広範囲にわたり ^をおよぼしていることが明らかとなつている。 これまでの研究により、 中枢領域においてヒスタミンは脳機能、 特に視床下部の 機能 （睡眠'覚醒リズム、 内分泌、 摂食'摂水行動、 性行動など） を制御してい ることも知られている。 また、 このニューロンのシナプス前膜にオートレセプ夕 一であるヒスタミン H 3 受容体の存在が証明されている。
この第 3のタイプのヒスタミン H 3 受容体は、 同定され （例えば、 ァラングら
(A r r a n g e t a 1. ) ， ネイチヤー 1 987， 327, i 1 7およ びファン ·デァ · ゥエルフら （V a n d e r W e r f e t a】 . ） ， ト レンズ'イン .ファ一マコロジカル 'サイェンシス （Tr end s P h a r m a c o l. S c i. ) 1 0, 1 5 9 (1 9 8 9) ) 、 それは （R) —ひ一メチル ヒス夕ミンのような H 3 作動剤により刺激され、 チオペラミ ド （t h i 0 p e r am i d e) のような H3 拮抗剤により遮断される。
ヒスタミン H 3 受容体は脳内のヒスタミンレベルの調節を行っており、 ヒス夕 ミン H3 受容体拮抗剤は、 脳内ヒスタミンレベルを上昇させうること力く知られて いる。 更に、 ヒスタミンはヒスタミン H3 受容体を介して神,繊冬末からのァセチ ルコリン、 ノルァドレナリン或いはセロトニンなどの遊离 節を行っていること も報告されている。
ヒスタミン H3 受容体拮抗作用を有する化^ Jとしては、 上記のチオペラミ ド の他に例えば、 特開昭 6 1— 2 6 7 5 7 4、 EP公開 4 9 4 0 1 0等に記載され ている。
本発明者らは、 上記の事情を考慮してさらに研究をすすめた結果、 ヒスタミン H a 受容体拮抗作用を有する新規化^を合成することに成功し、 本発明を した。 発明の開示
本発明は、 下記^ ¾式 (0) で表される化合物 （以下、 本発明の化合物 (0) という） ：
(〇)
Figure imgf000004_0001
〔式中、 mは、 4〜6の整数を表す。 Ri は、 水素、 低級アルキル基、 またはァ ラルキル基を表し、 R2 及び R:, は、 水素または低級アルキル基を表し、 互いに 同一でも異なってもよく、 R は、 水素、 直鎖状或いは分！ ^状アルキル基、 シク 口アルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 置換されていてもよいァリール基、 または置換されていてもよいァラルキル基を表し、 Zは R5 または A— R6 を表 し、 Aは S或いは 0を表し、 R; は、 水素、 低級アルキル基、 置換されていても よいァリール基、 または置換されていてもよいァラルキル基を表し、 R6 は、 低 級アルキル基、 低級アルケニノレ基、 ί 級アルキニル基、 置換されていてもよいァ ラルキル基を表す。 〕 - または、 それらの薬学的に許容可能な塩類に関するものである。
即ち、 本発明は、 下記 ~«式 (I)で表される化合物 （以下、 本発明の化合物
(I) と言う） ：
Figure imgf000005_0001
〔式中、 mおよび ~Rs は前記と同義である。 〕 または、 それらの薬学的に 許容可能な塩類に関するものである。
および、 本発明は、 下記"^式 （2)で表される化合物 （以下、 本発明の化合 物 （2) という） ：
(Z)
Figure imgf000005_0002
〔式中、 A、 mおよび R ! 〜！^ および R 6 は前記と同義である。 〕
または、 それらの薬学的に許容可能な^ Iに関するものである。
尚、 "^式 （0 ) において、 互変異性の生ずる は、 互変異性体も含まれる。 また、 "^式 ( 0 ) において、 性体の存在する は、 性体も含 ま る。
本発明の"^式 ( 0 ) 中に記載された置換基 〜R 6 に ilfflされている用語
(R i ~R s に共通のものも含む） について更に説明する。
低級アルキル基としては、 炭素数 1〜 6の直鎖状或 、は分 犬アルキル基が好 ましい。 具体的には、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i s o—プロピル 基、 n—ブチル基、 i s 0—ブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t—ブチル基、 n—ペンチル基、 n一へキシル基等が例示される。
直鎖状或いは分!^状アルキル基としては、 炭素数 1〜 8のものが好ましく、 具 体的には、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピノレ基、 i s o—プロピル基、 n—ブ チル基、 i s 0—ブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t一ブチル基、 n—ペン チル基、 n—へキシル基、 1 , 1ージメチルプロピノレ基、 1 , 2—ジメチルプロ ピル基、 1 , 2 , 2—トリメチルプロピル 力く例示される。
シクロアルキル基としては、 炭素数 3〜1 0のシクロアルキル基が好ましい。 シクロアルキル基には、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル 基等で例示されるモノシクロアルキノレ基の他に、 ポリシクロアルキル基、 例えば、 ビシクロアルキル基、 トリシクロアルキノレ基等も包含され、 ビシクロアルキル基 としては、 ノルボル二ル基、 例えば、 e X o _ 2—ノルボルニル基、 e n d 0— 2—ノルボルニル基、 3—ピナニル基、 ビシクロ 〔2. 2. 2〕 ォクト一 2—ィ ル基等、 トリシクロアルキル基としては、 ァダマンチル基、 例えば、 1—ァダマ ンチル基、 2—ァダマンチル基等が例示される。 尚、 シクロアルキル基は、 アル キル基等で置換されてし、てもよい。
シクロアルキルアルキル基としては、 炭素数 3〜1 0のシクロアルキル基と炭 素数 1〜 3の直鎖状或 L、は分!^状アルキル基から成るものが好ましく、 具体的に は、 1 —シク口へキシルェチル基、 1 一シクロプロピルェチル基等が例示される： 低級アルケニル基としては、 炭素数 3〜 6の直鎖状或し、は分 状アルケニル基 力く好ましい。 具体的には、 ァリル基、 1 —メチル _ 2—プロぺニル基、 2—メチ ル— 2—プロぺニル基、 c i s - 2ーブテニル基、 t r a n s - 2ーブテニル基、 3―メチルー 2—ブテニル基等が例示される。
纖アルキニル基としては、 炭素数 3〜6のアルキニル基が好ましく、 具体的 には、 2 _プロピニル基等力 <例示される。
置換されてもよいァリーノレ基としては、 ハロゲン、 トリフルォロメチノレ基、 低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 シァノ基、 ニトロ基で 置換されてレ、てもよぃフヱ二ル基またはナフチル基が好まし 、。
具体的には、 フエニル基、 1 一ナフチル基、 2—クロ口フエニル基、 3—クロ ロフヱニル基、 4 _クロ口フエ二ル基、 4—トリフルォロメチルフヱ二ノレ基、 3 一フルオロフェニノレ基、 4一フルオロフェニル基、 2—メ 卜キンフエニル基、 4 ーメ トキシフヱニル基、 2—トリノレ基、 3—トリル基等が例示される。
ァラルキル基としては、 ベンジル基、 トリチル基が好ましい。
置換されていてもよいァラルキノレ基としては、 ハロゲン、 トリフルォロメチル 基、 ί 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ィ 級アルキルチオ基、 シァノ基、 ニト 口基で置換されていてもよいフヱニル基又はナフチル基と炭素数 1〜 4の麵或 いは分 状アルキル基からなるァリールアルキル基が好ましい。
具体的には、 ベンジル基、 α—メチノレべンジノレ基、 フエネチル基、 3—フエ二 ルプ口ピノレ基、 4一フエニルブチル基、 4 _クロ口ベンジノレ基、 4—フルォ口ベ ンジル基、 4ーメ 卜キシベンジノレ基、 4—クロローひ一メチルベンジル基、 4 - フルォ口一ひ一メチルべンジル基、 4ーメ トキシーひーメチルべンジル ¾ ^が例 示される。
"^式 ( 0 ) において、 好ましい化合物は、 mは 4〜6であり、
R , は水素、 炭素数 1〜6のアルキル基または炭素数 1〜4のアルキノ L ^分を有 するァラルキル基を表し、
R 2 及び R 3 は水素または炭素数 1〜6のアルキル基を表し、
R 4 は水素、 炭素数 1〜8の直鎖状或いは分岐状アルキル基、 炭素数 3〜1 0の シクロアルキル基、 炭素数 3〜1 0のシクロアルキノ ½P分と炭素数 1〜3のアル キノ 分を有するシクロアルキルアルキル基、 置換されていてもよいァリール基 または炭素数 1 ~ 4のァルキノ ½P分を有する置換されていてもよいァラルキル基 を表し、
R; は水素、 炭素数 1〜6のアルキル基、 置換されていてもよいァリール基また は炭素数 1〜 4のアルキノ 分を有する置換されて 、てもよぃァラルキル基を表 し、
R6 は炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 3〜 6のアルケニル基、 炭素数 3 ~ 6 のアルキニル基または置換されていてもよいァリ一ル基を表す化^)が例示され 。
また、 Ηϊδ式 (0) における好ましい化^/として、 以下の化合物が例示され る。
① mは 5であり、 、 R2 及び R3 は水素である化合物。
② R4 はシクロアルキル基であるィヒ^ I。
例えば、 シク口アルキル基はモノシクロアルキノレ基、 ビシク口アルキル基また は卜リシクロアルキル基であり、 モノシクロアルキノレ基は好ましくはシクロへキ シル基であり、 ビシクロアルキノレ基はノルボルニル基、 好ましくは 2— e X 0— ノルボルニル基であり、 トリシク口アルキル基はァダマンチル基であり、 好まし くは 1ーァダマンチル基である。
③ R4 は置換されていてもよいフヱニル基または置換されていてもよいフエニル アルキル基である化^)。
④ R5 は水素である化合物。
⑤ Aは Sであり、 R6 は低級アルキル基である化合物。
(Dfe級アルキル基はメチル基である化^ 2。
また、 一般式 (I) で表される化^!としては、 好ましくは下記力例示される。
• N—シクロへキシル一N' ， Ν' 一 〔1， 5 - 〔3— (4 (5) — 1 H—イミ ダゾリノレ） ペンタンジィル〕 〕 ホルムァミジン
• Ν— (1ーァダマンチル） 一 Ν' , N' — 〔1， 5— 〔3— （4 (5) — 1 Η 一イミダゾリノレ） ペンタンジィル〕 〕 ホル厶ァミジン
• - (e X 0— 2—ノルボルニル） - ' ， N' — 〔1， 5— 〔3— (4 (5 ) 一 1 Η—ィミダゾリル） ベンタンジィル〕 〕 ホル厶ァミジン • N— （2, 2—ジメチルー 1 _メチルプロピル） _Ν' ， N' — 〔1， 5- [ 3 - (4 (5) — 1 H—イミダゾリノレ） ペンタンジィル〕 〕 ホルムアミジン ， N— (4—クロ口ベンジル） 一 N' ， N' 一 〔1， 5— 〔3— （4 (5) - 1 H—イミダゾリル） ペンタンジィル〕 〕 ホルムアミジン
• N— （フエネチル） -N' , N' - 〔1， 5— 〔3— (4 (5) 一 1 H—イミ ダゾリノレ） ペンタンジィノレ〕 〕 ホルムァミジン
• N— （3—フルオロフヱニル） -Ν' ， N' — 〔1， 5— 〔3— （4 (5) 一 1 Η—イミダゾリル） ペンタンジィル〕 〕 ホルムァミジン
' Ν—フエ二ルー ， N' — 〔1， 5— 〔3— (4 (5) — 1 Η—ィミダゾリ ノレ） ペン夕ンジィル〕 〕 ホルムアミジン
また、 一般式 （2) で表される化^としては、 好ましくは下記力 示される c
• Ν—シクロへキシル一 N' ， Ν' 一 〔1， 5— 〔3— (4 (5) — 1 Η—イミ ダゾリル） ペンタンジィル〕 〕 一 S—メチルイソチォゥレア
• Ν— （1—ァダマンチル） -Ν' ， Ν' 一 〔1， 5— 〔3— (4 (5) - 1 Η 一イミダゾリル） ペンタンジィル〕 〕 一 S—メチルイソチォゥレア
• Ν— （e X 0— 2—ノルボルニル） 一 N' , N' — U, 5— 〔3— （4 (5 ) — 1 H—イミダゾリノレ） ペンタンジィル〕 ) —S—メチルイソチォゥレア
• N— (2, 2—ジメチルー 1—メチルプロピル） -Ν' , Ν' - [1, 5— 〔 3 - (4 (5) 一 1 H—イミダゾリノレ） ペンタンジィル〕 ) —S—メチルイソチ ォゥレア
• Ν— （4—クロ口ベンジル） -Ν' , Ν' 一 〔1, 5— 〔3— (4 (5) 一 1 Η—イミダゾリル） ペンタンジィル〕 〕 一S—メチルイソチォゥレア
• Ν— （フエネチル） -Ν' , Ν' 一 〔1， 5 - 〔3— (4 (5) 一 1 Η—イミ ダゾリル） ペンタンジィル〕 〕 一S—メチルイソチォゥレア
• Ν— （3—フルオロフヱニル） -Ν' , N' - 〔1， 5— 〔3— (4 (5) - 1 H—イミダゾリル） ペンタンジィル〕 〕 一 S—メチルイソチォゥレア
• Ν—フエニル— N' ， Ν' ― 〔1， 5 - 〔3— (4 (5) - 1 Η—ィミダゾリ ノレ） ペンタンジィノレ〕 〕 一 S—メチルイソチォゥレア
これらの化合物は、 塩酸、 臭化水素酸、 沃化水素酸、 硫酸、 リン酸、 酢酸、 ク ェン酸、 マレイン酸、 乳酸、 ァスコルビン酸、 フマル酸、 シユウ酸、 メタンスル ホン酸、 エタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等との医薬上許容される酸 ロ塩を形成することができる。
以下、 本発明の化合物 (I) の具体的合成法について説明する。
(1)
Figure imgf000010_0001
(置換基の定義は、 前記と同じ）
ィ匕^ (II) は、 特開昭 61 - 267574 , EP公開 49401 0等により 公知の化合物である。
ィ匕^ (II) を例えば、 ラネー N i等の角蝶を用いて還元処理することにより. 本発明化^ (1 - 1) を得ること力できる。 反応は例えばエタノール中で行う ( 反応条件としては、 氷冷下〜室温で 1 0分〜 5時間禾！^が例示される。
(2)
R5-
Figure imgf000010_0002
)
[化合物 (ΠΙ)] [化合物 (IV)] [化合物（V)] [化
物 (VI)]
第 1工程はジクロロメ夕ン等の有機溶媒中で行うことが好まし 、。 反応条件は P T/JP 3/ 82 室温で 1〜 30時間 が例示される。
第 2工程は無水エタノ一ル等の溶媒中で行うことが好ましい。 ®t、条件は室温 で 1〜 5日間禾 ¾ 力， j示される。
尚、 ここで、 第 1工程とは RJ、工程の初期工程を第 2工程とは後期工程を指す c 以下、 同様である。
(3)
C1
PC15 化合物（VI) 化合物 (III) R5-C = N-R4 化合物（I)
[化合物（VII)]
[化合物（VIII)]
第 1工程はべンゼ キシレン等の有機溶媒中で行うこと力く好ま 、。 ®S条 件は 40〜 60 で 1 0分〜 3時間程度が例示される。
第 2工程もベンゼン、 キシレン等の有機溶媒中で行うこと力く好まい、。 条 件は 80〜 1 00 °Cで 1〜 1 0時間禾號が例示される。
(4)
NCN R5
I！ 化合物（VI)
R NH2
EtO-C-R5 R4NH-C=NCN 化合物（I) [化合 ¾； (IX)] [化合物（X)] [化合物 (XI)]
第 1工程はエタノ一ノレ等の溶媒中で行うことが好まい^ 反応条件は室温で 6 24時間禾號が例示される。 . 第 2工程は、 水、 メタノ一ノレ、 ェタノ一ノレ等の極性溶媒中で行うことが好まし 。 at、条件は室温で 1分〜 24時間 が例示される。
(5)
化合物（IX)
化合物 (VI) 化合 ¾ ( I )
Figure imgf000012_0001
化合物 (XII)
第 1工程は （4)の第 1工程と同様の条件で行うこと力く好ましい。 第 2工程も (4) の第 2工程と同様の条件で行うこと力く好ましい。
(6)
R5COX
化合物（VI)
化合
[化合物（ΧΙΠ)]
Figure imgf000012_0002
[化合物 (XIV)]
(Xは、 ハロゲンまたは OC〇E tを示す。 ）
第 1工程は通常のアミ ド化反応である。 第 2工程はベンゼン等の有機溶媒中で 行うことが好ましい。 at、条件は室温で 1〜 30時間禾號が例示される:.
第 3工程もベンゼン等の有機溶媒中で行うことカ 子ましい。 反応条件は 65〜 丁 0 °Cで 1〜 15時間禾號が例示される。
本発明の化合物 (2) は、 下記式により合成される。 A
[ィ匕合 ¾(2)] ]
Figure imgf000013_0001
(Xは、 ハロゲン又はパラトルエンスルホニルォキシ基を示す力、、 R5 —Xで (R5 ) 2 S〇4 または （R5 ) 3 〇十 BF4 — を示す。 他置換基は前記と同意 ィ匕合物 (3) は、 特開昭 6 1 - 267574 , EP公開 4940 10等により 公知の化合物である。
本発明化合物 （2) は化^ (3) と化^ (4) との Rj¾こより得られる。
Sit、式中、 X力くハロゲンを表す^^、 好適にはヨウ素である。
R 、は、 X力くハロゲン又はパラトルエンスルホニルォキン基の 1§^、 例えばメ 夕ノール鎌中または 1 0 %塩ィは素含有メタノ一ル赚中で行う。
R5 —Xが （R5 ) 2 S04 の^、 例えば、 無溶媒あるいはベンゼン中で行
R5 —X力く （R5 ) 3 CT BF., - の:^、 例えばジクロロメタン鎌中で行
SiS条件としては、 X力くハロゲン又はパラトルエンスルホニルォキシ基の^、 氷冷下〜室温で 1〜1 0時間禾號が例示される。
R5 一 X力く (R5 ) 2 S O4 の 、 70- 1 20 °Cで 2〜 6時間禾 の加熱 カ<例示される。
R; — X力く （R5 ) 3 0— BF, — の^、 0。C〜室温で 1 2〜24時間禾!^ 力，示される。
反応後、 得られた化^) (I) および （2) は公知の手法、 例えば、 再結晶、 TLC、 P及着クロマト等により酸 ¾口塩または遊離塩基の形で単離、 精製される c また、 酸働口塩の形で精製する場合は一旦、 ピクリン酸塩を形成させた後に、 目 的とする酸^!口塩に変換する方法が有用である。
これらの研究の結果は、 低い毒性、 ヒスタミ ン H3 受容体に対する有利な拮抗 的特 び本発明の誘導体により示される^ ヒス夕ミンの放出量を増大する能 力を示し、 これらの特 ί生は本発明の化^ (I) および （2) を Λ¾び獣医学に おいて有用であるこの種の初めてのィヒ^とするものである。 それらの治療上の 応用は、 特にその機能がヒスタミン Η3 受容体により制御されている中枢神糸！ ¾ 及び末梢器官に関連するものである。
本発明の薬品は人に経口的、 静脈内的、 経舌的、 経鼻的、 剷 I内及び腸管外的 に投与することができ、 活械分を治療 _bt当な,剤或 、は希釈液と組み合わ すこと力くできる。 各単位投与量は 0 · 5-1 00 m gの活 分を含むの力く有利 であり、 毎日の投与量は 0. 5〜 200 m gの活' 分の範囲で変わり得る。 発明を実施するための最良の形態
本発明をより詳細に説明するために、 実施例を挙げて説明するが、 本発明は れらにより何ら限定されない。
難例 1
Figure imgf000014_0001
N—シクロへキシルー Ν' , Ν' ― 〔1， 5 - 〔3— (4 (5) — 1 Η—ィミ ダゾリル） ペンタンジィノレ〕 〕 ホルムアミジン 2塩酸塩の合成
Ν—シクロへキシルー N' ， N' 一 〔1， 5 - 〔3— (4 (5) - 1 Η—ィミ ダゾリノレ） ペンタンジィノレ〕 〕 チォゥレア （チオペラミ ド） （20 Omg) のェ 夕ノール （5ml) 夜にラネー N i (約 1 g) を加え、 氷冷下 1時間攪拌した = デカンテ一シヨンで上澄をとり、 溶媒を 下留去して、 白色粉末を得た。 この 粉末をエタノール （5ml) に溶解し、 氷冷下塩酸エタノール碰 (5. 6N 0. 25ml) を加え、 氷冷下 30分間攪拌した。 溶媒を i¾E下留去して、 上記 ィ匕合物 (175mg) を得た。 青色粉末。
®S式を以下に示す。
Figure imgf000015_0001
得られた標記化 の分析デ一夕を次に示す。
I.R (KB r)
3400, 2920, 1 690, 1 620, 1450
Ή-NMR (Me〇H - d4 ) <5：
8. 89 (s， 1 H)，
8. 09 (b r s, 1 H) ,
7. 43 (s, 1 H) ,
4. 20 (b r d， J = 1 3 5Hz, 1 H) ,
3. 95 (b r d, J= 1 2 9Hz, 1 H) ，
3. 61 (t d, J= 1 2. 6, 2. 7 Hz, 1 H)
3. 50 - 3. 30 (m， 2 H) ,
3. 22 (t t, J = 1 1. 8, 3 7 H z, 1 H)
2. 40-2. 1 0 (m, 2 H) ,
2. 1 0- 1. 60 (m， 7 H) ,
1. 60- 1. 1 0 (m， 5 H)
難例 2 N- (1ーァダマンチル） -Ν' ， N' — 〔1， 5— 〔3— （4 (5) 一 1 Η 一ィミダゾリル） ペンタンジィル〕 〕 ホル厶ァミジン 2塩酸塩の合成
- (1ーァダマンチル） 一 N' ， Ν' ― 〔1， 5 - 〔3— （4 (5) — 1 Η —イミダゾリノレ） ペンタンジィル〕 〕 チォゥレア （1 3. 2 g) のエタノール （ 200 ml) 職に、 氷冷下ラネー N i (200 g) を加え、 1. 5時間攪拌し た。 終了後、 上澄みをデカンテ一シヨンで取り、 残渣のラネ一 N iをェ夕ノ —ルで洗浄した。 上澄みと洗浄液を合わせ、 濾過した後、 濾液に氷冷下 1 0%塩 ィ匕水素含有メタノール (300 ml) を加え、 30分間攪拌した。 溶媒を留 去して、 上記化合物の粗精製物 10. 5 gを得た。
ピクリン酸 (20. 0 g) のメタノール （350 ml) 夜に上記化^)の粗 精製物 （1 0. 5 g) のメタノール （ 140 m 1 ) 夜を加え、 次いで水 ( 70 0ml) を加えた。 析出した黄色粉末を濾取し、 メタノール一アセトン一ェ一テ ルから再結晶することにより黄 fel分末として上記化^のピクリン酸塩 (8. 7 2 g) を得た。
ピクリン酸塩を 3 N塩酸と混合し、 遊離したピクリン酸を二卜ロメ夕ンで除去、 洗浄した。 水層を E留去し、 残渣をエタノール一エーテルから再結晶すること により、 白色粉末として上記化^を 3. 51 g得た。
mp. 240°C (分解）
I R (KB r)
2800. 1 682， 1 602, 1 460, 1 348, 1 065, 950, 795， 600
Ή-NMR (D 〇） δ：
62 (s, 1 H) ,
80 (s, 1 H) ,
29 (s, 1 H) ,
07 (d， J= 1 3 9Hz, 1 H) ,
91 (d， J = 1 3 8Hz, 1 H) ,
58 (t d, J= 1 3. 3, 2. 9Hz, 1 H)
28 (t d, J = 1 3. 3, 2. 9 Hz, 1 H) 3. 2 1 (t t， J= 1 1. 5， 3. 6 Hz, 1 H) ,
2. 3 1 -2. 05 (m， 5 H) ,
1. 5 5 (m, 1 4 H)
錢例 3
N—シクロへキシルー N' ， Ν' - 〔1， 5 - 〔3— (4 (5) — 1 Η—イミ ダゾリル） ペン夕ンジィル〕 〕 ホルムアミジン 2塩酸塩の合成
諭例 2に準じて、 Ν—シクロへキシル一N' ， N' — 〔1, 5— 〔3— （4 (5) — 1 H—イミダゾリノレ） ペンタンジィノレ〕 ) チォゥレア （チオペラミ ド） から上記化^ ίを合成した。
Ή-NMR (MeOH-d4 ) δ：
8. 89 (s, 1 H) ,
8. 09 (b r s， 1 H) ,
7. 43 (s， 1 H) ,
4. 20 (b r d, 1 3. 5Hz, 1 H) ,
3. 95 (b r d, J= 1 2. 9 Hz, 1 H) ,
3. 6 1 (t d， J= 1 2. 6, 2. 7Hz, 1 H) ，
3. 50 - 3. 30 (m， 2 H) ,
3. 22 (t t， J= 1 1. 8, 3. 7Hz, 1 H) ,
2. 40-2. 1 0 (m, 2 H) ,
2. 1 0- 1. 60 (m， 7 H) ,
1. 60- 1. 1 0 (m, 5 H)
鎌例 4
N— (e x o— 2—ノルボルニル） _Ν' ， N' - 〔1， 5— 〔3— （4 (5) — 1 Η—イミダゾリノレ） ペンタンジィノレ〕 〕 ホルムァミジン 2塩酸塩の合成 例 2に準じて、 N— (e X 0— 2—ノルボルニル） -Ν' ， N' — 〔1， 5 - 〔3— (4 (5) — 1 H—イミダゾリノレ） ペンタンジィル〕 〕 チォゥレアか ら上記化合物を合成した。 Ή-NMR (D2 0) δ
8. 63 (d， J= 1. 0Hz, 1 H) ,
7. 88 (s, 1 H) ,
7. 30 (s， 1 H) ,
4. 05 (d, J= 1 4. 2Hz, 1 H) ,
3. 86 (d， J = 1 3. 6Hz, 1 H) ,
3. 7 5 - 3. 47 (m, 2 H) ,
3. 40-3. 1 2 (m， 2 H) ,
2. 4 2 - 2. 28 (m, 2 H) ，
2. 2 1 (d, J= 1 1. 7Hz, 2 H) ,
1. 93- 1. 7 1 (m， 3 H) ,
1. 64 - 1. 38 (m， 4 H) ，
1. 37 - 1. 03 (m， 3 H)
錢例 5
N— （2， 2—ジメチル一 1一メチルプロピル） -Ν' ， N' — 〔1， 5— 〔 3— （4 (5) — 1 H—イミダゾリノレ） ペン夕ンジィル〕 〕 ホルムアミジン 2 塩酸塩の合成
例 2に準じて、 Ν— (2, 2—ジメチルー 1一メチルプロピル） -Ν' ， N' — 〔1， 5— 〔3— (4 (5) — 1 H—イミダゾリル） ペンタンジィル〕 〕 チォゥレアから上記化合物を合成した。
Ή-NMR (D2 0) δ ：
64 (d， J= 1. Hz, 1 H) ，
90 (d, J = 2. 6Hz, 1 H) ,
30 (d, J= 1. 0Hz, 1 H) ,
08 (d， J= 1 3. 5 Hz, 1 H) ，
89 (d, J= 1 3. 3Hz, 1 H) ，
7 1 -3. 52 (m， 1 H) ,
4 7-3. 1 6 (m, 3 H) ,
24 (d， J= 1 2. 1 Hz, 2H) ， 1. 96 - 1. 67 (m， 2 H) ,
1. 28 (d, J = 6. 9 H z, 3 H) ，
0. 94 (s， 9 H)
錢例 6
N— （4一クロ口ベンジル） 一 N' ， N' - 〔1， 5— 〔3— （4 (5) 一 1 H—イミダゾリル） ペンタンジィル〕 〕 ホルムアミジン 2塩酸塩の合成
H½例 2に準じて、 N— (4—クロ口ベンジル） -Ν' ， Ν' 一 〔1, 5 - 〔 3 - (4 (5) 一 1 H—イミダゾリノレ） ペンタンジィル〕 〕 チォゥレアから上記 化合物を合成した。
Ή-NMR (D2 0) δ：
8. 65 (d， J二 1. 3Hz, 1 H) ,
8. 05 (s, 1 H) ,
7. 55 - 7. 44 (m, 2 H) ，
7. 36 (d， J = 8. 5Hz, 2 H) ,
7. 31 (s， 1 H) ,
4. 63 (s, 2H) ,
4. 1 2-3. 84 (m， 2 H) ，
3. 77 - 3. 57 (m, 1 H) ，
3. 38 (ddd， J= 1 2. 8, 1 2. 8, 2. 9Hz, 1 H) ,
3. 26 (d d d d, J= 1 1. 6, 1 1. 6， 3. 5， 3. 5 H z, 1 H) , 2. 25 (d, J = 1 2. 9 H z, 2 H) ，
1. 99 - 1. 68 (m， 2 H)
錢例 7
N—フエネチルー N' ， Ν' 一 〔1, 5 - 〔3— (4 (5) 一 I H—イミダゾ リル） ペンタンジィル〕 〕 ホルムアミジン 2塩酸塩の合成
難例 2に準じて、 N—フエネチル一N' ， N' — 〔1， 5— 〔3— (4 (5 ) 一 1 H—イミダゾリル） ペンタンジィル〕 〕 チォゥレアから上言己化合物を合成 し
Ή-NMR (D2 〇） 0 ： 8. 65 (d， J- 1. 4 H z, 1 H) ,
7. 55 - 7. 22 (m， 7 H) ,
3. 98 - 3. 82 (m, 1 H) ，
3. 82 - 3. 54 (m， 3 H) ，
3. 54 - 3. 36 (m， 1 H) ，
3. 36 - 3. 04 (m， 2 H) ,
3. 04 - 2. 80 (m， 2 H) ,
2. 32 - 2. 04 (m, 2 H) ,
1. 77 - 1. 4 0 (m， 2 H)
鎌例 8
N- (3—フルオロフェニル） -Ν' ， Ν' 一 〔1， 5— 〔3— (4 (5) ― 1 Η—イミダゾリノレ） ペンタンジィル〕 〕 ホルムァミジン 2マレイン酸塩の合 成
Ν— （3—フノレオロフェニル） -N' ， N' 一 〔1， 5 - 〔3— (4 (5) 一 1 H—イミダゾリル） ペン夕ンジィル〕 〕 チォゥレア （1 0. 1 g) のエタノー ル（ 400 m 1 )鎌に、 氷冷下ラネ一 N i ( 1 50 g) を加え、 4時間攪拌し た。 RJ、終了後、 上澄みをデカンテ一シヨンで取り、 残渣のラネー N iをェ夕ノ —ルで洗浄し、 上澄みと洗浄液を合わせ、 濾過した。濾液の溶媒を留去し、 薄い 黄色粉末として上記化^/の遊離塩基を 4. 93 g得た。
遊離塩基（4· 73 g) のエタノール （20m 1 ) にマレイン酸 （4. 1 7 g) のエタノール（20ml) 夜を滴下し、 30分間室温にて攪拌した。 エーテル
(50ml) を加え、 析出した白色粉末を濾取し、 白色粉末として上記化合物を 7. 54 g得た。
mp. 1 4 8〜1 50°C
I R (KB r)
3400, 29 50, 2800, 1 690, 1 570, 1 4 7 0, 1 3 6 0, 1 1 90, 985
Ή-NMR (D2 0) 6：
8. 60 (d， J= 1. 3 Hz, 1 H) , 8. 40 (s， 1 H) ,
7. 50 - 7. 35 (m, 1 H) ,
7. 1 4-6. 98 (m， 3 H) ,
6. 22 (s, 4 H) ,
4. 26 (b r d， J= 1 4, 0Hz, 1 H) ,
4. 05 (b r d， J = 1 3 6Hz, 1 H) ，
3. 74 (d d d， J= 1 2, 9， 1 2. 9, 2, 8 H z, 1 H) ，
3. 48 (d d d， J= 1 2 9， 1 2. 9， 2 4 Hz, 1 H) ,
3. 25 (t t， J= 1 1. 6， 3. 6 Hz, 1 H) ,
2. 27 (b r d， J= 1 2. 7Hz， 2 H) ,
1. 94 (ddd， J = 1 2. 3， 8. 3， 4. 2Hz, 1 H) ，
1. 8 1 (ddd， J= 12. 5, 8. 5, 4. 2 Hz, 1 H) ，
難例 9
N—フエニル— N' , N' — 〔1， 5— 〔3— (4 (5) — 1 H—イミダゾリ ル） ペンタンジィル〕 〕 ホルムアミジンの合成
N—フエニル一 N' , N' — 〔1， 5— 〔3— (4 (5) - 1 H—イミダゾリ ノレ） ペンタンジィル〕 〕 チォゥレア （572 mg) のエタノール （25m 1 ) 溶 液に、 氷冷下ラネ一 N i (約 4 g) を加え、 2. 5時間攪拌した。 終了後、 上澄み液をデカンテーションで取り、 残渣のラネ一 N iをエタノ一ノレで洗浄した c 上澄みと洗浄液を合わせ、 濾過した後、 溶媒を留去した。 得られた上記化合物の 粗精製物を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール = 1 0/1→5/1→3/1) に付し、 上記化^)を泡状物質として 2 1 lmg
1守/'こ 0
I R (KB r)
3620-2380, 1 6 1 6, 1 582, 760, 695
•H-NMR (DMSO-dc ) δ：
1 2. 96 - 1 0. 67 (b r s, 1 H) ,
7. 73 (s, 1 H) ,
7. 52 (s, 】 H) ， i 9 7. 20 (t， J = 7. 8 H z, 2 H) ,
6. 98 - 6. 86 (m， 3 H) ,
6. 78 (s， 1 H) ,
4. 67— 4. 03 (m, 1 H) ,
4. 03 - 3. 62 (m, 1 H) ,
3. 62— 2. 87 (m, 2 H) ,
2. 87 - 2. 66 (m， 1 H) ,
2. 04 - 1. 83 (m, 1 H) ,
1. 50 (dddd, J= 1 2. 2， 1 2. 2, 1 2. 2, 4. 1 Hz, 2 H) 実験例 1
ラット ^'皮質膜と 〔3H〕 (R) 一 α—メチルヒスタミンを用いた結合実験 でヒスタミン Η3 受容体に対する^ 例の本化^！の親和性を検討した。 本発明 の化^ (I) のヒスタミン H3 受容体に対する K i値 （ヒスタミン H3 受容体 に文 る解離定数） は 5〜20 O nMであった。 また、 ヒスタミン 受容体を 介するヒスタミン惹起モルモッ ト摘出回腸収縮作用 {アッシュ （Ash) ら、 ブ リテツシュ ジャーナル ォブ ファーマコロジカル ケモセラピー （B r. J. Ph a rma c. Chemo t he r. ) 2J_ 427 - 439 く 1966> } ならびにヒスタミン H 2 受容体を介するヒスタミン惹起モルモッ ト摘出右心房陽 性変時作用 {ブラック （B l a ck) ら、 ネィチヤ一 （Na t u r e) 236， 385— 390 く 1 972〉 ） に対する作用は化合物の 1 mM適用時にもほとん ど認められなかった。 このことは、 本発明の化合物 (I) のヒスタミン H2 受容 体に対する高 、選択性を示している。
難例 10
Figure imgf000022_0001
N—シクロへキシル一N' , Ν' 一 [1, 5— 〔3— (4 (5) — 1 Η—イミ ダゾリル） ペンタンジィル〕 j —S—メチルイソチォゥレア 2塩酸塩の合成
N—シクロへキシル一N' ， Ν' 一 〔1, 5— [3 - (4 (5) — 1 Η—イミ ダゾリノレ） ペン夕ンジィノレ〕 〕 チォゥレア （チオペラミ ド） （5 0 Omg) の 1 0%塩酸一メタノール碰 ( 0ml) にョ一ドメタン （4. 85 g) を加え、 氷冷下 5時間攪拌した。 溶媒を 下留去し、 残渣をエタノールに溶解し、 活性炭素で処理した。 さらにエタノール一エーテルから再結晶を行って、 黄色粉 末として上記化^ (33 9 mg) を得た。
mp. 1 4 5°C (分解）
I R (KB r)
3400, 2900, 1 59 0, 1 4 50, 1 4 0 0
Ή-NMR (MeOH - d4 )
8. 85 (s， 1 H)
7. 4 3 (s， 1 H)
4. 25 (d, J- 1 3. 7Hz, 2 H)
3. 98 (t t, J= 1 1， 4. 0 H z, 1 H)
3. 57 (t d, J= 1 3. 4， 2. 5Hz, 2 H)
3. 25 (t t, J= 1 1, 4 Hz, 1 H)
2. 6 5 (s, 3H)
2. 32- 2. 1 0 (m, 2 H)
2. 05- 1. 】 0 (m， 1 2 H)
諭例 1 1
N—シクロへキシル一N' , Ν' - [1, 5- [3- (4 (5) - 1 Η—ィミ ダゾリル） ペンタンジィノレ〕 〕 一S—メチルイソチォゥレア 2マレイン酸塩の 合成
fe例 1 0に準じて上記化^]を合成した。
白色粉末 （mp. 1 38〜1 4 1°C)
I R (K B r )
1 580, 1 4 9 0, 1 39 0， 1 37 0, 1 200， 1 08 0, 990， 865
Ή-NMR (MeOH-d. )
8. 64 (s, 1 H)
7. 3 1 (s, 1 H)
6. 26 (s, 4 H)
4. 24 (d， J= 1 3. 8Hz, 2 H)
4. 05 - 3. 90 (m, 1 H)
3. 53 (t d， J= 1 1. 3, 2. 0Hz, 2 H)
3. 1 9 (t t， J= 1 1. 7, 3. 95Hz, 1 H)
2. 64 (s， 3H)
2. 25-2. 1 5 (m， 2 H)
2. 08 - 1. 65 (m, 7 H)
1. 65— 1. 1 0 (m， 5 H)
諭例 1 2
N— (e x o— 2—ノルボルニル） -Ν' N' - 〔1， 5 - 〔3— (4 (5) — 1 Η—イミダゾリル） ペンタンジィル〕 〕 S—メチルイソチォゥレア 2塩 酸塩の合成
Ν- (e X 0— 2—ノルボルニル） -Ν' Ν' 〔1， 5— 〔3— (4 (5) 一 1 H—イミダゾリノレ） ペンタンジィル〕 〕 チォゥレア （1 1. 6 g) 及び 1 0 %塩化水素含有メタノール 夜 ( 580 m l) カヽらなる鎌に、 氷冷下ョ一ドメ タン （4 lml) を加えた。 氷冷下 5時間攪 f權、 室温で 2時間攪拌した。 ®t、 溶媒を ET留去し、 残渣を MeOH (1 50ml) に溶解した。 これをピクリ ン酸 （28. 8 g) を] VIeOH (400 m】） に溶かした 夜に加え、 次いで水 ( 1 200 m l) を加えた。 析出した黄色粉末をろ取し、 アセトン—エーテルか ら再結晶して、 上記化^]のピクリン酸塩を黄色粉末として、 2 1. 9 g得た。 これを 3N HC 1 (65 0 m 1 ) に加え、 遊離したピクリン酸をニトロメタン で除去、 洗浄した。水層を蔽留去し、 残渣をエタノールーェ一テルから再結晶 することにより、 上記化合物を白色結晶として 8. 77 g得た。
mp. 1 70. 5〜1 7 1. 5。C I R (KB r)
3 6 5 0 - 3 2 2 5, 3 2 2 5 - 2 6 6 0, 1 5 9 5, 1 4 4 8, 1 3 8 7, 1 3 6 0， 1 2 5 5, 1 0 9 3, 8 2 4
Ή-NMR (D2 0) 6 ：
8. 6 6 (d， J = 1. 3 H z, 1 H)
3 3 (s, 1 H)
2 4 (d， J= 1 3. 6 Hz， 2 H)
9 8 - 3. 8 8 (m， 1 H)
6 3 - 3. 4 8 (m, 2 H)
2 7 (d d d d, J = 3. 7 3. 7， 1 1. 7, 1 1. 7 Hz, 1 H) 6 2 (s， 3 H)
4 2 - 2. 3 3 (m, 2 H)
3 2— 2. 2 2 (m， 2 H)
9 7— 1. 8 0 (m， 3 H)
6 6 - 1 4 6 (m, 4 H)
3 5- 1 2 4 (m, 2 H)
2 3 - 1 1 (m, 1 H)
難例 1 3
N— （1ーァダマンチル) Ν' , Ν' - [1, 5— 〔3— （4 (5) 1 Η
—イミダゾリル） ペンタンジィル〕 〕 一 S—メチルイソチォゥレア 2塩酸塩の 合成
纖例 1 2に準じて、 Ν— (1—ァダマンチル） -N' ， N' — 〔1， 5— 〔 3 - (4 (5) 一 1 H—イミダゾリノレ） ペンタンジィル〕 チォゥレアから上記 化合物を合成した。
Ή-NMR (DMSO-de ) δ ：
1 5. 1 6 - 1 5. 0 1 (b r s, 1 H)
1 4. 5 5 - 1 4. 3 3 (b r s, 1 H)
9. 0 9 (s， 1 H)
8. 9 8 (s, 1 H) 7. 4 9 (s, 1 H)
4. 09 (d， J= 1 4. 2 Hz, 2 H)
3. 62 - 3. 35 (m, 2 H)
3. 27 - 3. 07 (m, 1 H)
2. 64 (s， 3H)
2. 28 - 2. 00 (m， 1 H)
2. 00— 1. 74 (m, 2 H)
1. 74 - 1. 60 (m， 6 H)
餓例 1
N- (2， 2—ジメチル _ 1一メチルプロピル） -N' ， N' — 〔1, 5— 〔
3— （4 (5) — 1 H—イミダゾリノレ） ペンタンジィル〕 〕 一S—メチルイソチ ォゥレア 2塩酸塩の合成
難例 1 2に準じて、 N— (2， 2—ジメチルー 1一メチルプロピル） -N' ，
N' — 〔1, 5- (3- (4 (5) 一 : I H—イミダゾリノレ） ペンタンジィル〕 〕 チォゥレアから上記化 ^¾を合成した。
Ή-NMR (D2 0) δ：
8. 65 (d， J= 1. Hz, 1 H)
7. 30 (s， 1 H)
4. 46-4. 1 3 (m, 3 H)
3. 68 - 3. 4 6 (m, 2 H)
3. 38-3. 1 9 (m， 1 H)
2. 60 (s， 3 H)
2. 27 (d, J - 1 3. 0 Hz, 2 H)
1. 98- 1. 7 1 (m, 2 H)
1. 30 (d， J = 6. 9Hz, 3 H)
0. 97 (s, 9 H)
雄例 1 5
N— （4一クロ口ベンジル） 一N' , N' — 〔1， 5— 〔3— (4 (5) 一 1 H—イミダゾリル） ペンタンジィノレ〕 〕 一 S—メチルイソチォゥレア 2塩酸塩 の合成
錢例 1 2に準じて、 N— (4—クロ口ベンジル） 一 N' ， N' — 〔1， 5— 〔3— (4 (5) 一 1 H—イミダゾリル） ペンタンジィル〕 〕 チォゥレアから上 記化合物を合成した。
H-NMR (D2 〇） δ
8, 65 (d， J= 1, 3Hz, 1 Η)
48 (d, J = 8, 5Hz, 2Η)
36 (d, J = 8, 5Ηζ， 2Η)
3 1 (s, 1 H)
4. 86 (s， 2H)
4. 30 (d， J= 1 4. 0Hz, 2 H)
3. 7 3 - 3. 4 9 (m， 2 H)
3. 4 1 -3. 1 8 (m, 1 H)
2. 55 (s， 3H)
2. 37-2. 1 9 (m, 2 H)
2. 00 - 1. 72 (m， 2 H)
難例 1 6
N—フエネチル一 N' ， N' — 〔1， 5— 〔3— (4 (5) 一 1 H—イミダゾ リノレ） ペンタンジィル〕 〕 一S—メチルイソチォゥレア 2塩酸塩の合成
例 1 2に準じて、 N—フエネチルー N' ， N' — 〔1， 5- [3- (4 ( 5) 一 1 H—イミダゾリノレ） ペンタンジィル〕 〕 チォゥレアから上記化合物を合 成した。
Ή-NMR (D2 0) δ：
8. 64 (d, J= 1. 3Hz, 1 H)
7. 5 1 -7. 24 (m， 6 H)
4. 1 8-3. 96 (m， 4 H)
3. 42 (t, J= 1 2. 3Hz, 2 H)
3. 30-3. 1 0 (m, 1 H)
3. 0 1 (t, J = 6. 5 Hz, 2 H) 2. 31 (s， 3 H)
2. 27-2. 1 1 (s， 2 H)
1. 85 - 1. 54 (m, 2 H)
難例 1 7
N— (3—フルオロフェニル） 一 N' , N' 一 〔1， 5— (3 - (4 (5) -
1 H—イミダゾリル） ペンタンジィル〕 〕 一S—メチルイソチォゥレアの合成 N- (3—フルオロフヱニル） -Ν' ， Ν' 一 〔1， 5 - (3 - (4 (5) 一
1 H—イミダゾリル） ペンタンジィル〕 〕 チォゥレア （456 mg) 及び 1 0% 塩ィは素含有メ夕ノ一ノレ (20ml) 力、らなる猫に、 氷冷下ョードメ夕ン
(1. 0ml) を加え、 氷冷下で 5時間攪拌した。 Sit、溶媒を 留去し、 得ら れた残渣を M eOH (150ml) に溶かし、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を 加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層は飽和: it7kで洗浄、 無水硫酸 マグネシゥムで 溶媒を留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラ フィ一 （クロ口ホルム/メタノール =20Z1— 1 0/1) に付し、 上記化^! を樹脂状物質として 38 lmg得た。
I R (KB r)
3060, 2920, 2830, 1563, 1 1 82, 1 1 1 6, 1 093, 772, 748, 692
Ή-NMR (DMSO-dc ) <5：
1 1. 93 (b r s, 0. 4 H)
1 1. 80 (b r s， 0. 6 H)
7. 53 (s， 1 H)
7. 24 (dd， J = 8. 2 Hz, 15. 2Hz, 1 H)
6. 85 (b r s, 1 H)
6. 73 (d t， J = 2. 0 Hz, 8. 3Hz, 1 H)
6. 66 - 6. 49 (m, 2 H)
3. 04 (t， J= 1 1. 5Hz， 2H)
2. 1 1 (s, 3 H)
1. 95 (d， J - 1 0. 8 Hz, 2 H) 1. 58 (q, J= 1 1. 7Hz, 2 H)
雄例 1 8
N—フヱニルー N' , Ν' ― 〔1， 5— 〔3— （4 (5) 1 H—イミダソ'リ ノレ） ペンタンジィル〕 〕 一 S—メチルイソチォゥレアの合成
誰例 1 7に準じて、 Ν—フヱニルー N' , N' — 〔1， 5- (3- (4 (5) — 1 Η—イミダゾリル） ペンタンジィノレ〕 〕 チォゥレアから上記化^ 5を合成し た。
Ή-NMR (DMSO-de ) δ ：
1 2. 24 - 1 1. 4 3 (b r s, 1 H)
7. 52 (s, 1 H)
7. 22 (t， J-7. 7Hz, 2H)
6. 93 (t， J = 7. 3Hz, 1 H)
6. 77 (s, 1 H)
6. 76 (d， J = 7. 3Hz, 2H)
4. 1 5 (d， J= 1 3. 0 Hz, 2 H)
3. 00 (t, J= 1 2. 0Hz, 2H)
2. 88 - 2. 66 (m， 1 H)
2. 09 (s, 3 H)
1. 96 (d, J= 1 . 6Hz， 2 H)
1. 58 (dq， J = 3. 2 H z, 1 2. 3Hz， 2 H)
実験例 2
ァラング （A r r a n g) ら は、イチヤー （Na t u r e) 327, 1 1 7 - 1 23 〈 1 987〉 } の方法に準じて、 ラッ 卜； gi皮質膜と 〔3H〕 (R) -a —メチルヒス夕ミンを用いた結合実験でヒス夕ミン 受容体に対する^ 列の 本化合物の親和性を検討した。 本発明の化合物 (2) のヒスタミン H3 受容体に 対する K i値 （ヒスタミン H3 受容体に対する解離定数） は 4 0〜70 0 ηλ4で あった。 また、 ヒスタミン Η, 受容体を介するヒス夕ミン惹起モルモッ 卜摘出回 腸収縮作用 （ァッシュ （As h) ら、 ブリテツシュ ジャ一ナル ォブ ファー マコロジカノレ ケモセラピー （B r. J. P h a r ma c. Ch emo t h e r.
9 7 ) 27 427— 439 く 1 966〉 } ならびにヒス夕ミン H2 受容体を介する ヒスタミン惹起モルモッ ト摘出右心房陽性変時作用 ίブラック （B l a ck) ら、 ネイチヤー （Na t u r e) 236, 385 - 390 く 1 972〉 ） に S る作 用は化^の lmMil用時にもほとんど認められなかった。 このことは、 本発明 のィヒ^？ (2) のヒスタミン H3 受容体に対する高い選択性を示している。 産 の利用可肯
本発明のイミダゾール系化^)は、 精神賦活薬、 睡眠調節薬、 アルツハイマー 病などの治療を目的とする脳代謝齢活薬、 攣薬、 鎮痛薬、 摂食調節薬、 体温 調節薬、 内分泌調節薬などとして^ fflできる。 更に PET (ポジトロン ェミツ シヨン トモクフフィ一 Po s i t r on Emi s s i on Tomog r aphy) } を用いたヒスタミン H3 受容体の画像化のための標識化^として も利用できる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 下記 式 （0) で表される化^! :
Figure imgf000031_0001
〔式中、 mは、 4〜6の整数を表す。 R, は、 水素、 低級アルキル基、 またはァ ラルキル基を表し、 R2 及び R3 は、 水素または低級アルキル基を表し、 互いに 同一でも異なってもよく、 R4 は、 水素、 纖状或いは分晈状アルキル基、 シク ロアルキノレ基、 シクロアルキルアルキル基、 置換されていてもよいァリーノレ基、 または置換されていてもよいァラルキル基を表し、 Zは R5 または A— R6 を表 し、 Aは S或いは 0を表し、 R5 は、 水素、 低級アルキル基、 置換されていても よいァリール基、 または置換されていてもよいァラルキル基を表し、 R6 は、 低 級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 置換されていてもよいァ ラルキル基を表す。 〕
または、 それらの薬学的に許容可能な^ I。
2. 下記"^式 ( I ) で表される請求の範囲第 1項記載の化合物：
Figure imgf000031_0002
〔式中、 mおよび 〜R; は前記と同義である。 〕 または、 それらの鮮的に許容可能な麵。
3. 下記 ""^式 （ 2 ) で表される請求の範囲第 1項記載の化^：
Figure imgf000032_0001
〔式中、 A、 mおよび R, 〜R4 および R6 は前記と同義である。 〕
または、 それらの鮮的に許容可能な麵。
4. mは 5であり、 、 R2 及び R3 は水素である請求の範囲第 1項記載の化
5. R4 はシクロアルキル基である請求の範囲第 1項記載の化^。
6. シクロアルキル基はモノシクロアルキル基、 ビシクロアルキル基またはトリ シクロアルキル基である請求の範囲第 5項記載の化^!。
7. モノシク口アルキル基はシクロへキシル基である請求の範囲第 6項記載の化
8. ビシクロアルキル基はノルボルニル基である請求の範囲第 Ί項記載のィ匕合物。
9. ノルボル二ル基は 2— e X 0—ノルボルニル基である請求の範囲第 8項記載 の化^ Jo
1 0. トリシクロアルキル基はァダマンチル基である請求の範囲第 6項記載の化
1 1. ァダマンチノレ基は 1ーァダマンチル基である請求の範囲第 1 0項記載の化
1 2. R, は置換されていてもよいフヱニル基である請求の範囲第 1項記載の化 合物。
1 3. R, は置換されて 、てもよぃフヱニルァルキル基である請求の範囲第 1項 記載の化^!。
1 4. R; はフ 素である請求の範囲第 1項記載の化^]。
1 5. Aは Sであり、 は低級アルキル基である請求の範囲第 1項記載の化合 物。
1 6. 低极アルキル基はメチル基である請求の範囲第 項記載の化^]。
1 7. R, は水素、 炭素数 1〜6のアルキル基または炭素数 1〜4のアルキル部 分を有するァラルキル基を表し、
R2 及び R3 は水素または炭素数 1〜6のアルキノレ基を表し、
R, は水素、 炭素数 1~8の直鎖状或いは分岐状アルキル基、 炭素数 3〜1 0の シクロアルキル基、 炭素数 3〜1 0のシクロアルキノ ½|?分と炭素数 1〜3のアル キノ 分を有するシク口アルキルアルキル基、 置換されてレ、てもよぃァリ一ノレ基 または炭素数 1〜4のアルキル部分を有する置換されていてもよいァラルキノレ基 を表し、
R5 は水素、 炭素数 1〜6のアルキル基、 置換されていてもよいァリ一ノレ基また は炭素数 1〜 4のアルキノ^分を有する置換されていてもよいァラルキル基を表 し、
Re は炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 3 ~ 6のアルケニル基、 炭素数 3〜6 のアルキニル基または置換されていてもよいァリ一ル基を表す請求の範囲第 1項 記載の化^!。
1 8. ィ匕 力く以下の一つである請求の範囲第 1項記載のィ匕合物。
• N—シクロへキシル一N'， N' — 〔1, 5— 〔3— (4 (5) — 1 H一^ (ミ ダゾリノレ） ペンタンジィル〕 〕 ホルムァミジン
• N— (1—ァダマンチル） 一N' , N' — 〔1， 5 - [3 - (4 (5) - 1 H 一イミダゾリル） ペンタンジィル〕 〕 ホルムアミジン
• N— (e X 0— 2—ノルボルニル） 一 Ν' , ' - [1, δ - [ 3 - (4 (5 ) — 1 Η—イミダゾリル） ペンタンジィル〕 〕 ホルムァミジン
• Ν— (2， 2—ジメチル一 1一メチルプロピル） 一 ， N' — 〔1, 5 - ί 3 - (4 (5) — 1 H—イミダゾリル） ペンタンジィル〕 〕 ホルムアミジン
- - (4—クロ口ベンジル） 一ヽ" ， ' ― 〔1， - 〔3— (-1 (5) 一 1 H—イミダゾリル） ペンタンジィル〕 〕 ホルムアミジン
• - (フヱネチル） 一 N' ， N' — 〔1， 5— 〔3— (4 (5) - 1 H—ィミ ダゾリノレ） ペンタンジィル〕 〕 ホルムァミジン
• - (3—フル才ロフエニル） -N' , N' - (1, 5— 〔3— (4 (5) 一 1 H—ィミダゾリル） ペンタンジィル〕 〕 ホルムァミジン
• N—フエ二ルー N' , N' — 〔1, 5- (3- (4 (5) - 1 H—イミダゾリ ル） ペンタンジィル〕 〕 ホルムアミジン
• N—シクロへキシルー Ν' , Ν' - (1, 5— 〔3— （4 (5) — 1 Η—ィミ ダゾリル） ペンタンジィル〕 ) —S—メチルイソチォゥレア
• Ν— （1ーァダマンチル） -Ν' , N' — 〔1， 5— 〔3— （4 (5) — 1 Η 一イミダゾリル） ペン夕ンジィル〕 〕 一 S—メチルイソチォゥレア
• N— (exo— 2—ノルボルニル） 一 N' ， N' — 〔1, 5— 〔3— （4 (5 ) 一 1 H—イミダゾリノレ） ペンタンジィル〕 〕 一S—メチルイソチォゥレア • N— (2， 2—ジメチルー 1一メチルプロピル） 一N' , N' — 〔1， 5— 〔 3— (4 (5) —1 H—イミダゾリノレ） ペンタンジィル〕 〕 一 S—メチルイソチ ォゥレア
• N— (4—クロ口ベンジル） -Ν' , N' — 〔1, 5— [3 - (4 (5) - 1 Η—イミダゾリル） ペンタンジィル〕 〕 一 S—メチルイソチォゥレア
• Ν- (フエネチル） -N' ， N' - 〔1， 5 - 〔3— (4 (5) 一 1 Η—イミ ダゾリル） ペンタンジィル〕 〕 一S—メチルイソチォゥレア
' Ν— （3—フルオロフェニル） -Ν' , Ν' - (1, 5— 〔3— (4 (5) — 1 H—イミダゾリノレ） ペンタンジィル〕 〕 一 S—メチルイソチォゥレア
• Ν—フエ二ルー Ν' , Ν' - [1 , 5— [3 - (4 (5) 一 1 Η—ィミダゾリ ノレ） ペンタンジィル〕 〕 _S_メチルイソチォゥレア
PCT/JP1993/001822 1993-01-25 1993-12-15 Imidazole compound WO1994017058A1 (en)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019950703051A KR960701858A (ko) 1993-01-25 1993-12-15 이미다졸계 화합물(Imidazole-series compound)
CA002154467A CA2154467A1 (en) 1993-01-25 1993-12-15 Imidazole-series compound
EP94903008A EP0680960A4 (en) 1993-01-25 1993-12-15 IMIDAZOLE CONNECTION.

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5/27145 1993-01-25
JP2714593 1993-01-25
JP2714693 1993-01-25
JP5/27146 1993-01-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1994017058A1 true WO1994017058A1 (en) 1994-08-04

Family

ID=26365041

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1993/001822 WO1994017058A1 (en) 1993-01-25 1993-12-15 Imidazole compound

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP0680960A4 (ja)
KR (1) KR960701858A (ja)
CA (1) CA2154467A1 (ja)
WO (1) WO1994017058A1 (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6407132B1 (en) 1997-07-25 2002-06-18 James Black Foundation Limited Substituted imidazole derivatives and their use as histamine H3 receptor ligands
US6417218B1 (en) 1999-01-18 2002-07-09 Novo Nordisk A/S Substituted imidazoles, their preparation and use
US6437147B1 (en) 2000-03-17 2002-08-20 Novo Nordisk Imidazole compounds
US6610721B2 (en) 2000-03-17 2003-08-26 Novo Nordisk A/S Imidazo heterocyclic compounds
US6908926B1 (en) 1999-04-16 2005-06-21 Novo Nordisk A/S Substituted imidazoles, their preparation and use

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6821997B1 (en) * 2000-10-16 2004-11-23 Victorio C. Rodriguez Therapeutic and prophylactic treatment of aging and disorders of aging in humans
EP1707203A1 (en) 2005-04-01 2006-10-04 Bioprojet Treatment of parkinson's disease obstructive sleep apnea, dementia with lewy bodies, vascular dementia with non-imidazole alkylamines histamine H3- receptor ligands
EP1717235A3 (en) 2005-04-29 2007-02-28 Bioprojet Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3-receptor ligands
EP1717233A1 (en) 2005-04-29 2006-11-02 Bioprojet Histamine H3-receptor ligands and their therapeutic application

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61267574A (ja) * 1985-03-26 1986-11-27 アンスティテュ　ナシオナル　ドゥ　ラ　サントゥ　エ　ドゥ　ラ　ルシェルシェ　メデイカル　（イーエヌエスエーエールエム） （４−イミダゾリル）ピペリジン類およびそれらの調製方法
EP0494010A1 (fr) * 1990-12-31 1992-07-08 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Nouvelles 4-(4-imidazolyl) pipéridines substituées en 1, leur préparation ainsi que leurs applications thérapeutiques

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61267574A (ja) * 1985-03-26 1986-11-27 アンスティテュ　ナシオナル　ドゥ　ラ　サントゥ　エ　ドゥ　ラ　ルシェルシェ　メデイカル　（イーエヌエスエーエールエム） （４−イミダゾリル）ピペリジン類およびそれらの調製方法
EP0494010A1 (fr) * 1990-12-31 1992-07-08 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Nouvelles 4-(4-imidazolyl) pipéridines substituées en 1, leur préparation ainsi que leurs applications thérapeutiques

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Farmaco, Vol. 47, No. 11, (1992), F. BORDI et al.: "Synthesis and Birding Assays of H3-Receptor Ligands", p. 1343-1365. *
See also references of EP0680960A4 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6407132B1 (en) 1997-07-25 2002-06-18 James Black Foundation Limited Substituted imidazole derivatives and their use as histamine H3 receptor ligands
US6417218B1 (en) 1999-01-18 2002-07-09 Novo Nordisk A/S Substituted imidazoles, their preparation and use
US6908926B1 (en) 1999-04-16 2005-06-21 Novo Nordisk A/S Substituted imidazoles, their preparation and use
US6437147B1 (en) 2000-03-17 2002-08-20 Novo Nordisk Imidazole compounds
US6610721B2 (en) 2000-03-17 2003-08-26 Novo Nordisk A/S Imidazo heterocyclic compounds
US6756384B2 (en) 2000-03-17 2004-06-29 Novo Nordisk A/S Imidazole compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA2154467A1 (en) 1994-08-04
EP0680960A1 (en) 1995-11-08
EP0680960A4 (en) 1997-05-14
KR960701858A (ko) 1996-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2005209473B2 (en) Polymorphic forms of a GABAA agonist
JPH06506003A (ja) 新規なイミダゾール誘導体、その製造及びその治療への応用
HU229371B1 (en) Aryl substituted pyrazoles, triazoles and tetrazoles, and the use thereof
JP2010013459A (ja) 痴呆関連疾患、アルツハイマー病およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状の治療におけるオキシインドール誘導体の使用
CN109862893B (zh) 毒蕈碱型乙酰胆碱受体m4的正向别构调节剂
CN104470911B (zh) 氨基甲酸酯/脲衍生物
JP2013532657A (ja) 環式ｎ，ｎ’−ジアリールチオ尿素及びｎ，ｎ’−ジアリール尿素−アンドロゲン受容体アンタゴニスト、抗癌剤、その調製のための方法及び使用
RU2467009C2 (ru) Селективные антагонисты аденозиновых a2a рецепторов
WO2016075137A1 (en) Spiropyrazine derivatives as inhibitors of non-apoptotic regulated cell-death
WO2012020725A1 (ja) Ｎｐｙ ｙ５受容体拮抗作用を有するヘテロ環誘導体
WO1994017058A1 (en) Imidazole compound
CN116348468A (zh) Cftr调节剂化合物、组合物及其用途
TW448048B (en) Pharmaceutical composition for treating Tourette&#39;s syndrome
EP3968990A1 (en) Pyrrolopyrimidine inhibitors of wild-type and mutant forms of lrrk2
WO2019201296A1 (zh) 作为rho激酶抑制剂的吡唑类化合物
FI57942C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya 2-fenylhydrazinotiazoliner eller -tiaziner foer anvaendning saosom hypnotiska eller narkotiska medel
JP2000169476A (ja) ４−オキソイミダゾリジン−５−スピロ−含窒素複素環式化合物
WO2019115775A1 (en) Substituted tetrahydropyran dihydrothienopyrimidines and their use as phosphodiesterase inhibitors
KR20090103932A (ko) 카나비노이드-ｃｂ1 길항작용과 세로토닌 재흡수 억제가 조합된 화합물
WO2020255979A1 (ja) ピロロピリミジン骨格を有する新規なカーボネート化合物又はその薬学的に許容可能な塩
JPH06271566A (ja) イミダゾール系化合物
WO2024059661A1 (en) N-(benzhydryl)cycloalkylcarboxamide derivatives as inhibitors of glycogen synthase 1 (gys1) and methods of use thereof
WO2023086603A1 (en) Compositions and methods for preserving and/or restoring neural function
WO2023244691A1 (en) Compositions, and methods for inhibiting dcn1-ubc12 interaction
JPH06271567A (ja) イミダゾール系化合物

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): CA KR US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2154467

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1994903008

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 1995 495501

Country of ref document: US

Date of ref document: 19950925

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1994903008

Country of ref document: EP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1994903008

Country of ref document: EP