WO1994002491A1

WO1994002491A1 - Cephalosporin derivative

Info

Publication number: WO1994002491A1
Application number: PCT/JP1993/000816
Authority: WO
Inventors: Akira Onodera; Tomoki Miyazawa; Shigeo Morimoto; Katsuo Hatayama
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1992-07-22
Filing date: 1993-06-17
Publication date: 1994-02-03
Also published as: AU4356493A; KR950702539A; EP0652220A4; EP0652220A1; CA2140854A1

Description

明細書

セファロスポリン誘導体

技術分野

本発明は、 3位に置換チォ基を有する新規セファロスポリン誘導体に関する。さらに詳細には、本発明は新規化合物であって、強い抗菌活性を示す経口用セファロスポリン誘導体およびその塩に関する。

背景技術

セファロスポリン系抗生物質は、優れた抗菌作用を有し、安全性が高いことから細菌感染症の治療薬として^めて有効な薬剤である。近年、特に 7位ァミノ基の置換基上にァミノチアゾリル基を有するセフユム誘導体が強い抗菌力と広範囲抗菌スぺクトルを有することから、数多く '开究開発されている。

本発明者らも特開平 1一 3 0 8 2 8 9号において経口吸収に優れたセフユム誘導体を開示している。 - 発明の開示

医薬として有用なセファロスポリン系抗性物質は、数多く知られているが、その多くは、経口吸収性が悪いため非経口的に投与されている。現在、臨床で用いられている経口用セファロスポリン剤の中で、セファレキシンやセファクロールなどは 7位にフュニルグリシルァミノ基を有し、高い経口吸収性を示すが、その抗菌力は、注射用セファロスポリン剤に比べグラム陰性菌に対し著しく劣ってい最近になって、 4位のカルボン酸をェステル化し、いわゆるプロドラックとして経口吸収性を高めた経口用セファロスポリン剤が開発されてきた。それらは 7 位にァミノチアゾリル基を導入したことにより、セファレキシンなどに比べてグラム陰性菌に対する抗菌力が強化さたが、グラム陽性菌に対する抗菌力がかえつて低下していること、また経口吸収性がそれ程に良好でないなどの欠点を残している。本発明者らは、上記問題点を解決すべく鋭意研究した結果、強い抗菌力と高い経口吸収性を併せ兼ねてもつ新規セファロスポリン誘導体の合成に成功し、本発明を或した。

すなわち、本発明は

式

H₂

(式中、 R ¹と R ³は水素原子または低級アルキル基を示し、 R ²は水素原子、または生体内で加水分解可能な基を示す。）で表されるセファロスポリン誘導体及びその非毒性塩。

本発明における生体内で加水分解可能な基とは、 >S—ラクタム剤のプロドラック化技術で知られている 5—メチルー 1， ³—ジォキサシクロペントー ⁴—ェン . — 2—オン一 4ーィルメチル基、ァセトキシメチル基、ピノロイルォキシメチル基、 1 —ビバロイルォキシェチル基、 1 —ァセトキシェチル基、 3 —フタリジル基、 1 一（シクロへキシルォキシカルボニルォキシ）ェチル基、 1 — (イソプロポキシカルボニルォキシ）ェチル基などである。また、 R】、 R ³で示される低級アルキル基とは、メチル基、ェチル基、プロピオ基などである。

—方、本発明の式（ I ) で示される化合物の非毒性塩とは、薬理学的に許容されるものを意味し、たとえば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、アンモニゥムなどを含む無機塩基との塩、トリェチルァミン、シクロへキシルァミンなどの有機塩基との塩、アルギニン、リジンなどの塩基性アミノ酸との塩、硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩または酢酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、トリフルォロ酢酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられる。

式（ I ) において、 R ¹の好ましい例としては水素原子、 R ²の好ましい例としては水素原宇、ビバロイルォキシメチル基、または 1 — (イソプロポキシカルボニルォ牛シ）ェチル基などの yS—ラク夕ム剤のプロドラック化技術で知られている基、 R³は水素原子、非毒性塩はマレイン酸塩をそれぞれ挙げることが出来る。また、本発明の式（ I ) で示される化合物には、 7位側鎮のォキシィミノ基に由来する幾何異性体（Eftお：び Z体）が存在し、そのいずれをも本発明は包含するが、好ましくは Z体で：

本発明の式（ I ) で示され '₃化合物は、たとえば、以下の製造経路 Iあるいは製造経路 Πにより得ることができる。

製造法 I

R⁴N

Na SH

工程 a

A- CH₉C≡ C— R³(^M) C一 R CIV)

工程 b

C V )

[製造法 I中、 R R ³は、前記と同意義であり、 R ⁴は、フユニルァセチル基、フエノ牛シァセチル基、トリチル基、フタロイル基、ホルミル基、ベンゾィル基などのァミノ基の保護基を示す。

R ⁵は、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロビル基、 t一ブチル基、ビ二ル基、ァリル基、ェチニル基、メトキシメチル基、ェトキシメチル基、 1 ―メトキシェチル基、メチルチオメチル基、カルボキシメチル基、カルボキシェチル基、 t一ブトキシカルボ二ルメチル基、 2— （ t一ブトキシカルボニル）ェチル基、ベンジル基、ノ、'ラニトロベンジル基、ビス一（ 4 —メトキシフヱニル）メチル基、 3， 4 —ジメトキシベンジル基、トリチル基、フエネチル基、フエナシル基、 2， 2 , 2 — トリクロルェチル基、卜リメチノレシリル基、 4 ーヒドロキシー 3， 5 —ジ（ t 一ブチル）ベンジル基、フヱニル基、卜リル基、キシル基などの力ルポキシル基の保護基を示す。

R ⁶は、モノクロルァセチル基、ホノレミル基、ベンジルォキシカルボニル基、パラニト口ベンジルォキシカルポ二ル基、パラメトキシベンジルォキシカルボ二ル基、 t —ブトキシカルボニル基、トリメチルシリル基などのアミノ基の保護基または、水素原子を示す。

R ⁷は、ホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、メトキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、 t —ブトキシカルボニル基、ベンゾィル基、トルオイル基、ベンゼンスルホニル基、トシル基、フヱニル基、 4—メトキシベンジル基、 2， 4 ージメトキシベンジル基、トリチル基、テトラヒドロビラニル基などの水酸基の保護基または、低級アルキル基を示す。

R ⁸は、前記で示した生体内で加水分解可能な基を示す。また W、 Aおよび Bはそれぞれハロゲン原子（たとえば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、メタンスルホニルォキシ基、トリフルォロメタンスルホニルォキシ基、ジフエニルホスホリルォキシ基、パラトルエンスルホニルォキシ基などの脱離基である。 ]

以下、各製造工程 a〜 eを詳説する。

工程 a ：既知の式（Π ) の化合物を反応に関与しない有機溶媒に溶解し、塩基の存在下、水硫化ナトリウム 1 . 0〜 1 . 2 モル当量とともに攪拌し 3 —メルカプト体を得る。反応温度は— 5 0〜 1 0 0。C、好ましくは一 4 0 ~ 5 °Cである。反応時間は 1 0分間〜 4時間、好ましくは 1 0分間〜 1時間である。

次いで、上記操作で得られる 3 -メルカプト体を単離せずに同一系内に塩基の存在下、式（ΙΠ ) の化合物 1 . 0〜2 . 0モル当量を加え、反 S温度一 5 0〜 1 0 0 °C、好ましくは一 2 5〜5 0 °Cで攪拌して、式（IV) の 3—チォ置換体を得る。

反応時間は、使用される塩基の種類、式（m) の化合物の種類および反応温度により異なるが、 1 0分間〜 5時間であり、通常は 1 0分間〜 2時間である。

上記において好適な有機溶媒としては N , N—ジメチルホルムアミド、 N , N 一ジメチルァセタミド、ジメチルスルホキシド、へキサメチル憐酸トリアミド、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロルメタンなどが挙げられ、これらは単独または混合して用いるこ:繞できる。

また、好ましい塩基としてはジィソプロピルェチルァミン、 N， N—ジメチルアミノビリジン、 N , N—ジメチルァニリン、トリェチルァミンなどの有機塩基が挙げられ、その最適使用量は式] H化合物に対し 1 . 0〜2 . 0モル当量である

また、前記操作で得られる 3 — メルカプト体は単離した後に次の反応に用いることもできる。すなわち、前記と同様な塩基および有機溶媒の存在下、 3 —メルカプト体と式（m ) の化合物を反応させて式（IV) の 3—チォ置換体を得ることができる。反応条件などは同様である。

工程 b ：次に、上記工程 aで得られた式（IV) の化合物の 7位ァミノ基の保護基を、ーラクタム化学の分野で繁用されている方法で除去して式（V ) の化合物を得る。たとえば、式（IV ) の化合物の保護基 R ⁴がフユノキシァセチル基、フヱ二ルァセチル基またはベンゾィル基の場合は、式（IV ) の化合物をジクロルメタンまたは、ベンゼンに溶解し、五塩化リン 1 . 5〜2 . 0モル当量とピリジン 2 . 0〜3 . 0 モル当量を加え、一 4 0〜3 0 °Cで、 3 0分間〜 3時間攪拌する。次いで、 — 5 0〜 2 0 °Cで大過剰のメタノールまたは、イソブチルアルコールを加え、 3 0分間〜 2時間攪拌し、更に大過剰の水を加え、一 5 0〜2 0。Cで 3 0 分間〜 1時間攪拌して式（V ) の化合物を得る。

また、式（IV) の化合物の保護基 R ⁴がトリチル基の場合は、式（IV) の化合物を反応に関与しない溶媒（たとえば酢酸ヱチル）に溶解し、氷冷下、パラトルェンスルホン酸 · 1水和物を 1 . 0〜 1 . 5 モル当量加え、 1 ~ 5時間攪拌することにより式（V ) の化合物のパラトルエンスルホン酸塩を得ることができる。このパラトルエンスルホン酸塩は必要に応じ塩基で処理し、遊離の式（V ) の化合物とすることもできる。

工程 c ：式（V ) の化合物から式（W) の化合物を得るには、式（V ) の化合物に縮合剤の存在下、式（VI ) の 2—ァミノチアゾール酢酸誘導体を反応させるか、または式（V ) の化合物に式（VI) の化合物の反応性誘導体を反応させる。ここで縮合剤とは N , N— ジシクロへキシルカルポジイミド、 1 一エトキンカルボニルー 2 —エトキシ一 1 , 2 — ジヒドロキノリン、カルボニルジイミダゾール、ジフヱニルリン酸ァジド、ビルスマイヤー試薬などである。

また、式（VI) の化合物の反応性誘導体とは酸ハ口ゲン化物（たとえば式（VI) の酸ク口リド、酸プロミド）、酸無水物（たとえば式（VI) の化合物の対称酸無水物またはクロル炭酸ェチル、ジフヱニルリン酸、メタンスルホン酸などとの混合酸無水物）、活性化エステル（たとえばパラ二トロフユノール、チオフヱノール、 Ν—ヒドロキシサクシンイミド、 1 一才キシベンゾトリアゾール等とのエステル）などである。

式（VI) の化合物の反応性誘導体として酸ク口リドを用いる場合は、まず式（ VI) の化合物を反応に関与しない溶媒に溶解し、一 3 0〜一 1 0 °Cにて塩基の存在下、五塩化リンを 1. 0〜1. 1モル当量加えて、 1 0 ~3 0分間攪拌して式 (VI) の化合物の酸クロリドを調製する。これに式（V) の化合物 0. 7〜 1 , 0 モル当量を上記と同じ反応に関与しない溶媒に溶解した溶液を、一 3 0 ~ 0 °C の範囲内で加え、 1 0〜3 0分間攪拌して式（VII) の化合物を得る。本工程における好ましい溶媒はジクロルメタン、クロ口ホルム、ァセトニトリル、 N, N - ジメチルホルムアミド、などである。また、好適な塩基はピリジン、トリェチルァミン、 N， N—ジメチルアミノビリジン、 N， N—ジメチルァニリン、ジイソプロピルェチルァミンなどであり、その使用量は式（V) の化合物に対し 4. 0 〜5. 5モル当量である。

式（VI) の化合物の反応性誘導体として式（VI) の化合物のォキシ塩化リンとの混合酸無水物を例にして説明すると、まず式（V) の化合物と 1. 0〜1. 3 モル当量の式（VI) の化合物を上記と同じ反応に関与しない溶媒に溶解する。これに— 2 0〜一 5 °Cで 2. 0〜4. 0モル当量の塩基と 1. 0〜3. 0モル当量のォキシ塩化リンを加え、一 2 0〜 0 °Cの範囲内で、 1 0〜3 0分間攪拌して式 Wの化合物を得る。本工程における好ましい溶媒はェチレングリコールジメチルェ一テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジクロルメタン、クロ口ホルムなどである。また、好適な塩基はピリジン、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミンなどである。

式（VI) の化合物の反応性誘導体として式（VI) の化合物のメタンスルホン酸との混合酸無水物を例にして説明すると、まず式（VI) の化合物を反応に関与しない溶媒に溶解し、 — 7 0〜一 3 0°Cで塩基の存在下、メタンスルホン酸クロリドを 1. 0〜 1. 1モル当量加えて、 2 0~40分間攪拌して式（VI) の化合物の混合酸無水物を調製する。これに塩基の存在下、式（V) の化合物 0. 5〜 0. 7モル当量をー 7 0〜― 3 0 °Cの範囲内で加え、 2 0〜40分間攪拌して式（W) の化合物を得る。本工程における好ましい溶媒は N, N—ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、ジクロルメタン、クロ口ホルムなどである。また、好適な塩基はジィソプロピルェチルァミン、トリェチルァミン、 N, N— ジメチルァニリン、 N , N— ジメチルァミノピリジン、ピリジンなどであり、その使用量は式（V) の化合物に対し 1. 0〜2. 2モル当量である。

更に、式（VI) の反応性誘導体として式（VI) の化合物の 1 一ォキシベンゾトリアゾ一ルとの活性エステル体を例にして説明すると、まず式（V) の化合物を反応に関与しない溶媒に溶解し、 0〜4 0°Cで式（VI) の活性エステル体を 1. 0〜 1. 1モル当量加えて、 5〜 20時間攪拌し、式（ΥΠ) の化合物を得る。本工程における好ましい溶媒は Ν, Ν—ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、ジクロルメタン、クロ口ホルムなどである。

工程（Γ:次ぎに上記工程 cで得られた式 w化合物から式（vm) の化合物を得るには、式 (ΥΠ) の化合物の保護基を yS—ラクタム化学の分野で繁用されている加水分解、還元などの方法により脱離する。

( 1 ) 加水分解

加水分解は通常、酸の存在下で行うことが好ましく、そのような酸としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ノ、'ラトルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。更に上記の酸の代わりに三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素 · エーテラ一ト、塩化アルミニウム、五塩化アンチモン、塩化第二鉄、塩化スズ、四塩化チタン、塩化亜鉛などのルイス酸および酸性ィォン交換樹脂などを用いてもよい。また、上記の有機酸またはルイス酸を使用する場合には、たとえばァニソ —ルなどの陽ィォン捕捉剤の存在下に行うことが望ましい。加水分解における好ましい溶媒は、たとえば水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン， N, N—ジメチルホルムアミド、ジォキサン、ジクロルメタン、ニトロメタンなどである。また、前記の酸が液体の場合は、それ自体を溶媒としても使用することができる。

( 2 ) 還元

還元は、化学還元または接触還元法により行なわれる。化学還元で使用':' -れる還元剤としては、たとえば亜鉛、鉄などの金属とギ酸、酢酸、トリフルォ ^酸, 塩酸、臭化水素酸などの有機酸もしくは無機酸との組合わせが挙げられる。 ^触還元で使用される触媒としては、白金黒、酸化白金、パラジウム黒、パラジウム炭素、ラネーニッケルなどが挙げられる。

還元は、通常、水、メタノール、エタノール、酢酸、テトラヒドロフラン、 N , N—ジメチルホルムアミド、ジォキサンなど反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中、またはそれらの混合物中で行なわれる。

上記の加水分解および還元の反応温度は特に限定されないが、通常、冷却下ないしは加温下で行なわれる。

工程 e ：式（X ) の化合物は、式（VI ) の化合物に塩基の存在下式（K) の化合物を反応させるか、または式（W) の化合物の塩に式（K) の化合物を反応させることにより得ることができる。本反応における好適な塩基としては、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N， N— ジメチルアミノビリジンなどの有機塩基または炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシゥム、水酸化ナトリウム、水酸化力リゥムなどの無機塩基である。式（VI) の化合物の塩とは、銀、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの金属との塩である。式（珊）の化合物の塩としてナトリウム塩を例として本反応を説明すると, 式（ ) の化合物のナトリウム塩を反応に関与しない溶媒に溶解あるいは懸濁し, 1 . 0〜2 . 0 モル当量の式（K) の化合物を加え、一 5 0〜 5 0。C、好ましくは— 3 0〜2 0 °Cで、 5分間〜 2時間、好ましくは 1 0分間〜 1時間攪拌する。本反応における好適な溶媒は、アセトン、クロ口ホルム、ジクロルメタン、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、ジェチルエーテル、メタノール、エタノール, ベンゼン、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセタミド、ジメチルスルホキシド、へキサメチル燐酸トリアミド、水などである。 (X) の化合物は、製造法 Πによっても得ることができる, 製造法 π

工程 d

工程 e

R⁴

CH₂C≡ C- R

⁸ 工程 b

H

工程 c

またはその KSWi体

[製造法 Πの反応経路中、 R^S〜R⁸及び工程 b〜 eは、前記と同意である。 ] 発明を実施するための最良の形態

次に、実施例にて本発明化合物の製造法を更に詳細に説明する。

実施例 1

( a ) 7 )6—フエ二ルァセタミド一 3—メタンスルホニルォキシー 3—セフエ . ム一 4—カルボン酸パラメトキシベンジルエステル 3. 0 g ( 5. 6 mM) を N， N— ジメチルホルムアミド 2 0 mえに溶解し、一 1 0 °Cで 7 0 %水硫化ナトリゥム 6 3 0 mg (6. 7 mM) の N， N—ジメチルホルムアミド 1 0 m 溶液とジイソプロピルェチルァミン 1. l g (8. 4 mM) を加えた。同温度で、 3 0分間攪拌した後、プロパギルブロマイド 1. 3 4 g ( 1 2. 2 mM) を加えて、更に氷冷下 1時間攪拌した。反応後、 0. 5 %塩酸 1 0 0 m 1を加え、酢酸ェチル 2 0 0 m l抽出し、飽和食塩水 1 00 m 1 X 2で洗浄した後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸ェチル：ジクロルメタン = 1 ： 2 ) に付し 7 yS—フヱニルァセ夕ミド一 3— （ 2—プロピニル）チォ一 3—セフエム一 4一カルボン酸パラメトキシベンジルエステル 1. 8 gを得た。

NM R ( D M S 0 - d ₆) δ ( p p m) ;3.28(1H, t. J = 2.5Hz).3.49 and 3.57 (2H. ABq, J = 14Hz).3.73(lH,dd, J=2.5.17Hz). 3.75(3H,S).3.82(1H, dd, J = 2.5.17Hz ).3.83 and 3.90(2H,ABq. J = 17Hz), 5.12 and 5.21(2H. ABq. J = 12Hz), 5.14(lH,d. J = 4.5Hz), 5.64(lH,dd, J=4.5.8.5Hz), 6.92(2H.d, J = 8.5Hz), 7.17〜7.39(7H.m).9.13 (1H, d. J=8.5Hz)

I R ^{K B Γ} c nT¹ ； 3269.3031, 2958.1780.1698, 1655, 1614.1537.1517,

m a x

1497, 1455.1391, 1360, 1288.1247, 1228, 1173.1119, 1090.1032

( b) 上記（ a ) で得た 7 ;6—フヱニルァセタミドー 3— （ 2—プルビュル）チォ一 3—セフエム— 4—カルボン酸パラメトキシベンジルエステル 1. 6 5 g (3. 2 mM) を無水ジクロルメタン 2 0 m l に溶解し、氷冷下、ピリジン 0. 5 1 ( 6. 5 mM) と五塩化リン 1. 0 2 g (4. 9 mM) を加え、室温下、 1. 5時間攪拌した。次いで、氷冷下、イソブチルアルコール 1. 45 g ( 1 9. 6 mM) を加え、同温度で、 1時間攪拌した後、更に水 5 m l を加え、 3 0分間攪拌した。反応後、反応液の有機層を飽和食塩水 5 m 1 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮（約 5 m l ) し、残渣をジイソプロピルエーテル 8 O m l に滴下した後、析出した粉末を濾取して、 7 6—アミノー 3— (2—プロビュル）チォー 3—セフエム一 4一力ルボン酸パラメトキシベンジルエステルの塩酸塩 1. O gを得た。

NMR (D M S 0 - d ₆) δ ( p p m) ； 3.34(1H. t, J=2.5Hz) , 3.75 (3H. S) , 3.82 and 3.97(2H.ABq. J = 16.5Hz).3.89(2H,d, J=2.5Hz) .5.07 (1H, d, J=4.5Hz), 5.17(2H,bS), 5.25(lH,d. J=4.5Hz).6.92(2H,d, J= 8.5Hz).7.34 (2H, d, J=8.5Hz) , 9.23(3H.bS)

I R y ^{K B Γ} c m^_1 ； 3436, 3271.2898, 2649, 1772.1694, 1613.1586, 1516,

m a x

1467.1401, 1367, 1291.1215.1176, 1134.1116, 1030

( c ) 上記（ b ) で得た 7 >S—ァミノ一 3— (2—プロピニル）チォー 3—セフヱム一 4一カルボン酸パラメトキシベンジルエステルの塩酸塩 9 8 0 m g ( 2. 3 mM) と 2— ( トリチルァミノチアゾール一 4—ィル）一 2— [ ( Z ) — トリチルォキシィミノ ] 酢酸のナトリゥム塩 1. 7 5 g (2. 5 m M) をテトラヒド口フラン 3 0 m 1 に溶解し、一 2 0 °Cに冷却した。これにピリジン 5 4 6 m g ( 6. 9 mM) とォキシ塩化リン 7 0 5 m g ( 4. 6 mM) を加えて— 1 5〜一 5 °Cで 2 0分間攪拌した。反応後、水 5 0 m 1 を加え、酢酸ェチル 1 0 0 m 1 で抽出し、飽和食塩水 5 0 m 1 で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 2 ) に付し、 Ί β -、 2 — （ 2— トリチルァミノチアゾールー 4一ィル）一 2 — [ ( Ζ ) 一トリチルォキシィミノ ] ァ夕ミド} - 3 ― 2—プロピニル）チォー 3 —セフエ厶ー 4一カルボン酸パラメトキシベンジルエステル 1. 8 2 gを得た。

NMR ( D M S 0 - d ₆) δ ( p p m) ;3.28(1H, t, J = 2.5Hz).3.75(3H. S).3.80 (2H. d, J=2.5Hz), 3.78 and 3.88(2H,ABq, J = 17Hz).5.19, (2H,bS).5.25(lH.d. J = 4.5 Hz).5.77(lH.dd, J=4.5, 8.5Hz).6.66(1H, S).6.93(2H, d, J=8.5Hz), 7.06- 7.42 (32H ,m), 8.77(lH.bS), 9.85(lH,d, J = 8.5Hz)

I R v ^{Κ Β Γ} c m"¹ ； 3286, 3057, 1786.1729.1688.1613, 1516, 1493.1448, m a x

1386, 1360, 1249, 1219.1175, 1116, 1085, 1034

( d ) 上記（ c ) で得た 7 β - { 2— （ 2— トリチルァミノチアゾール— 4一ィル）一 2— [ ( Ζ) — トリチルォキシィミノ ] ァセタミド} - 3 - ( 2—プロビュル）チォー 3 —セフエムー 4一カルボン酸パラメトキシベンジルエステル 1. Ί Ί % ( 1. 7 mM) をトリフルォロ酢酸 3. 1 m l とァニソール 0. 6 2 m 1 およびジクロルメタン 6. 2 m 1 の混合液に氷冷下加えて 1. 5時間攪拌した。反応液をジィソプロピルエーテル 6 4 m 1中に滴下し、析出した結晶を濾取した。次いで、この結晶をギ酸 6. 2 m 1 に溶解し室温下 1時間攪拌した後、不溶物を濾取して除き、濾液をジソプロピルエーテル 7 7 m 1中に滴下した。析出した結晶を濾取して 7 一 { 2 - (2—ァミノチアゾールー 4—ィル）一 2— [

( Z) ーヒドロキシィミノ〕ァセタミド} 一 3— （ 2—プロピニル）チォ一 3 — セフユムー 4一力ルボン酸のギ酸塩 6 5 0 m gを得た。このギ酸塩を水 1 0 m l に懸濁し、炭酸水素ナトリウム 3 5 6 m g ( 4. 2 mM) を加えて溶解した後、トヨパール（HW— 4 0 F) カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；水）に付し, 7 β - { 2 - ( 2—ァミノチアゾール一 4一ィル）一 2 — [ ( Ζ) ーヒドロキシィミノ〕ァセタミド} — 3 — （2—プロビュル）チォ一 3—セフエムー 4一カルボン酸のナトリゥム塩 5 Ό 0 m を得た。 NM R (DM S O - d s) δ ( p p m) ； 3.13 (1H, t. J=2.5Hz) .3.47 (1H, dd, J = 2.5.16Hz).3.36 (1H. dd, J = 2.5.16Hz).3.56 and 3.67(2H. ABq, J = 17Hz).4.98(1H. d. J=4.5Hz), 5.59(lH.dd, i^ .5.8Hz), 6.65 (1H, S), 7.12(2H.bS).9.41(1H, d, J = 8Hz ), 11.30(1H, S) ^: 二

I R v ^{K 8 Γ} c m^-1 ； 3283, 1762Tl662, 1608, 1533, 1395, 1353, 1183, 1046 m a x

実施例 2

上記実施例 1 ( d ) で得たナトリウム塩 4 2 0 m g ( 0. 9 mM) を N, N— ジメチルホルムアミド 7 m 1 に溶解し、氷冷下ビバロイルォキシメチルアイォダィド 2 8 7 m g ( 1. 2 mM) を加えて 1時間攪拌した。反応後、水 3 0 m 1 を加えて酢酸ェチル 5 0 m 1で抽出し、飽和食塩水 3 0 m 1で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をセフアデックス L H— 2 0 力ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；アセトン）に付し、 Ί β -、 2— （2 —ァミノチアゾールー 4一ィル）一 2 — [ ( Ζ) —ヒドロキシィミノ〕ァセ夕ミド } — 3 — （2—プロビニル）チォ一 3—セフエムー 4 一力ルボン酸ビバロイルォキシメチルェステル 2 5 5 m gを得た。

NMR (DMS 0 - d ₆) δ ( p p m) ； 1.16(9H. S).3.30(1H. t. J = 2.5Hz), 3.80 (1H. dd. J = 2.5, 17Hz), 3.83 and 3.91(2H. ABq. J=17Hz), 3.87(1H. dd. J = 2.5, 17Hz), 5.22(iH. d, J = 4.5Hz).5.75(1H. dd.4.5.8Hz).5.78 and 5.90(2H. ABq. J=6Hz) , 6.69 (IH, S), 7.14(2H.bS).9.48 (1H. d. J=8Hz) , 11.31(1H. S)

I R v ^{K B f} c m"¹ ； 3435.2975.1781, 1754, 1674.1616.1531.1481.

m a x

1460, 1371, 1283, 1217.1158, 1131, 1110, 1029

実施例 3

上記実施例 2で得たビバロイルォキシメチルエステル体 2 8 0 m g ( 0. 5 1 mM) をァセトン 1 m 1 に溶解し、パラトルエンスルホン酸 1水和物 1 1 0 m g ( 0. 5 8 mM) を加えて、室温下 1 0分間拟拌した。反応後、反応液をジイソプロビルエーテル 1 0 m 1 に滴下した。析出した結晶を濾取し、 Ί一 β { 2 - ( 2—ァミノチアゾール一 4一ィル〉一 2 — [ ( Ζ ) ーヒドロ牛シィミノ ] ァセ夕 /AM800eeafc 091dさ寸 o 寸へ ε in

¾) ε cn

1

¾

1

•R

3 0 m l を加えて酢酸ェチル 5 0 m 1 で抽出し、飽和食塩水 3 0 m 1 で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をセフアデックス L H— 2 0カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；アセトン）に付し、 1 β -、 2 一（ 2 —ァミノチアゾ—ルー 4一ィル）一 2 — [ ( Ζ) — ヒドロキシィミノ ] 了セタミド} — 3 — （ 2—プロピニル）チォ一 3—セフエム一 4 —カルボン酸 1 一 (イソプロピルォキシカルボニルォキシ）ェチルェステル 2 3 0 m gを得た。このエステル体にァセトン 1. 5 m lを加え、室温下 1時間攪拌した。析出した結晶を濾取して、ジァステレオマ一異性体の一方の単一異性体を 9 7 mg得た。

NMR (DM S 0 - d ₆) δ ( p p m) ； 1.23(3Η. d, J = 6Hz), 1.25 (3H, d. J = 6Hz) , 1. 8(3H, d, J = 6Hz), 3.31(1H, bS), 3.82(1H. d, J = 17Hz).3.85(2H,bS), 3.92(lH,d， J = 17Hz),4.78(1H. m).5.20(lH,d, J = 5Hz).5.73(lH,d, J = 5, 9Hz), 6.69(1H,S), 6.80 (1H, q, J = 6Hz).7.13(2H, bS).9.47(lH.d, J=9Hz).11.30(1H,S)

I R v ^{K B Γ} c m^-1 ； 3293.2986, 1785.1760, 1697.1621, 1531, 1448.1378, m a x

1354, 1294, 1267, 1226.1163.1122, 1101, 1074, 1043

実施例 6

上記実施例 5で析出した結晶を濾取した際の濾液を濃縮して、実施例 5の一方のジァステレオマー異性体（NMRスぺクトルより実施例 5の異性体を約 2 5 % 含む） 1 3 3 m gを得た。

NM R (DM S 0 - d ₆) δ ( p p m) ； 1.24 (6H, d. J = 6Hz) .1. 8 (3H. d, J = 5.5Hz), 3.31(lH,bS).3.85 and 3.93(2H, ABq. J = 17Hz), 3.86(2H,bS).4.80(lH.m) , 5.22 (1H, d, J=5Hz), 5.78(1H, dd. J=5.8.5Hz), 6.68(1Η, S), 6.76 (1H. Q, J=5.5Hz). 7.13(2H,bS), 9.48(lH,d, J=8.5Hz).11.32(1H. S)

I R v ^{K B Γ} c m^-1 ； 3290, 2983.1762, 1672, 1616.1531, 1377, 1271, 1218, m a x

1167.1101, 1074.1044

実施例 7

実施例 5で得たジァステレオマ一異性体 2 1 6 m g ( 0. 3 8 mM) をァセトン 1 0 m 1 に溶解し、マレイン酸 4 8 m g ( 0. 4 2 mM) のメタノール溶液を i 1

π

tt^.

t— » | ι

CO o Oq

、

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1 1

a CO

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1

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x Ό

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驟、 n

n

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CO

Κ'.

Η

塩 02 2イレンマ , 5.64(1H. dd. J = 4.5, 8Hz), 6.74(1H. S).6.92 (2H, d, J=8.5Hz).7.17〜 7.42 ( 17H, m) , 8.81(lH,bS).9.55(lH.d, J=8Hz)

I R v ^{K B r} c m'¹ ； 3328, 2937, 1781.1730, 1683, 1613, 1516, 1448,

m a x

1386, 1362, 1285, 1248.1220, 1174.1117, 1037, 1003

( b ) 上記（ a ) で得た Ί β - 、 2 - ( 2 — トリチルァミノチアゾールー 4 一ィル）一 2 — [ ( Ζ) — メトキシィミノ ] ァセタミド} 一 3— （ 2 —プロビュル）チォー 3—セフエムー 4 一カルボン酸パラメトキシベンジルエステル 1. O g ( 1. 2 mM) をトリフルォロ酢酸 3. 0 m 1 とァニツール 0. 6 m 1 およびジクロルメタン 3. O m l の混合液に氷冷下加えて 1時間、更に室温下 2 0分間攪拌した。反応後、反応液をジィソプロピルエーテル 5 0 m 1中に滴下し、析出した結晶を濾取して 7 ー { 2 — （ 2 —ァミノチアゾ一ルー 4一ィル） — 2 —〔 ( Z) ーメトキシィミノ ] ァセタミド} 一 3 —プロノヽ。ギルチオ一 3—セフヱム一 4一力ルポン酸のトリフルォロ酢酸塩 5 8 0 m gを得た。このトリフルォ口酢酸塩を水 5 m 1 に懸濁し、炭酸本素ナトリウム 2 5 7 m g ( 3. 1 mM) を加えて溶解した後、トョパール（HW— 4 0 F ) カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；水）に付し、 7 一 { 2 — （ 2 —ァミノチアゾールー 4 —ィル）一 2 —〔 ( Z) ーメトヰシィミノ〕ァセタミド} — 3 — ( 2 —プロビュル〉チォー 3 —セフエ厶ー 4 一カルボン酸のナトリウム塩 4 5 4 m gを得た。

NM R (DM S 0 - d ₆) δ ( p p m) ； 3.12(1H. t, J = 2.5Hz), 3.47(lH,dd, J=2.5, 16Hz).3.54 and 3.68(2H,ABq, J = 17Hz). 3.63(1H. dd. J = 2.5, 16Hz).3.83 (3H, S),4.98(lH,d, J = 5Hz).5.57(lH,dd. J=5, 8.5Hz) , 6.73 (1H. S) , 7.12(2H,bS), 9.54(1H, d,J=8.5Hz),

I R v ^{K B Γ} c m"¹ ； 3401, 3274.1762, 1657.1607.1535.1391.1353, 1181, m a x

1128, 1040

実施例 9

上記実施例 8 ( b) で得たナトリウム塩 4 0 0 m g ( 0. 8 mM) を N， N - ジメチルホルムアミド 6. O m l に溶解し、氷冷下、ビバロイルォキシメチルァ

ラメトキシベンジルエステルの塩酸塩

N M R ( D M S 0 - d ₆) <5 ( p p m) ； 1.80(3H, t. J=2.5Hz), 3.75(3H, S). 3.76〜3.87(2H. m).3.82 and 3.94(2H, ABq. J = 16.5Hz).5.07(lH,d, J =4.5Hz), 5.16 (2H, S), 5.24(lH.d, J=4.5Hz), 6.92(2H,d, J= 8.5Hz), 7.34(2H,d, J=8.5Hz).9.15 (3H , bS)

I R v ^{K B Γ} c m^_1 ； 3436, 2915.2231.178.0, 1699, 1613, 1515, 1464, 1396,

m a x

1294, 1249.1213, 1176.1124, 1032

実施例 1 0 ( c )

7 β - { 2 - ( 2 — トリチルァミノチアゾ一ルー 4一ィル）一 2 — [ ( Ζ ) 一卜リチルォキシィミノ ] ァセタミド} — 3 — （ 2—ブチュル）チォ一 3 —セフエム — 4 一力ルボン酸パラメトキシベンジルエステル

NMR ( D M S 0 - d ₆) δ ( p p m) ； 1.77 (3Η, t, J = 2.5Hz) , 3.68〜 3.79 (2Η. m), 3.8Κ2Η, bS).5.18(2H.bS).5.24(1H. d. J=4.5Hz), 5.75(lH,dd, J = 4.5,8Hz), 6.67 (IH. S), 6.93(2H.d. J=8.5Hz), 7.06〜7.73 (32H,m).8.76 (IH, bS) 9： 84 (lH. d, J=8Hz)

I R ^{K B r} c m"¹ ； 3382, 3057.2957, 1786.1731, 1688.1613, 1516.1493,

m a x

1448.1360.1249.1218, 1175.1116, 1085, 1034

実施例 1 0 ( d )

7 β - { 2 — ( 2 —ァミノチアゾールー 4 一ィル）一 2— [ ( Ζ ) — ヒドロキシィミノ〕ァセタミド} 一 3 — ( 2—ブチニル）チォ一 3 —セフエム一 4—カルボン酸のナトリゥム塩

NMR (DM S O— ) δ ( p p m) ； 1.78(3H, t, J=2.5Hz).3.43(lH.dq, J = 16, 2.5Hz), 3.51 and 3.66(2H,ABq. J = 17Hz). 3.56(1H, dq, J = 16, 2.5Hz) , 4.99 (IH, d, J=4.5Hz), 5.59(1H, dd. J = 4.5, 8Hz).6.65(1H, S), 7.12(2H、bS), 9.39 (IH, d. J=8Hz), 11.40(1H, S)

I R v ^{K B Γ} c m^-1 ； 3412.1762.1662.1607.1533.1393.1353, 1183, 1129.1046 m a x

実.施例 1 1 .

Ί β - [ 2 - ( 2 —ァミノチアゾール一 4 —ィル）ー 2 —〔 ( Ζ ) — ヒドロキシィミノ〕ァセタミド} 一 3— ( 2—ブチュル）チォ一 3—セフエム一 4—カルボン酸ピハ'ロイルォキメチルエステル

NMR (DM S 0 - d ₆) δ ( p p m) ； 1.16(9Η. S).1.80(3Η. t, J = 2.5Hz), 3.74(lH,dq, J=2.5, 16Hz), 3.83(lH.dq, J = 2.5.16Hz), 3.84 and 3.88 (2H, ABq, J=17Hz), 5.21(1H, d, J=4.5Hz).5.74(1H. dd. J = 4.5.8Hz), 5.77 and 5.90': ， ABq, J = 6Hz) , 7.12 (2H, bS) .9.46 (1H. d, J=8Hz)

I R v ^{K B Γ} c m^-1 ; 3436.2975, 1780, 1757.1674, 1615.1531, 1481, 1456, m a x

1372, 1282, 1217, 1158, 1110, 1029

実施例 1 2

( a ) 実施例 1 ( a ) で得た 7 yS—フユ二ルァセタミドー 3 — （ 2—プロピニル）チォー 3—セフヱムー 4—カルボン酸パラメトキシベンジルエステル 2 0 gをジクロルメタン 6 0 m 1 に溶、氷冷下ァニソール 6 m 1 とトリフルォロ酢酸 3 0 m 1 を加えて . 5時間した。反応液をジィソプロピルエーテル 1 ^中に滴下し、析出し.に結晶を濾取して 7 ;8—フユ二ルァセタミドー 3 — （ 2 — プロビュル）チォー 3—セフエムー 4一カルボン酸 1 4. 5 gを得た。

NM R (DM S 0 - d ₆) <5 ( p p m) ; 3.28(1H. t, J = 2.5Hz), 3.50 and 3.58 (2H. ABq, J = 14Hz).3.71(lH,dd, J = 2.5, 17Hz) , 3.79 (1H, dd. J = 2.5, 17Hz).3.84(2H,bs ).5. IKlH.d. J=4.5Hz)， 5.61(lH,dd, J=4.5, 8.5Hz), 7.17~7.38 (5H, m), 9. ll(lH,d, J=8.5Hz), 13.42(lH,bS)

I R v ^{K B r} c m^-1 ; 3273.3047.1785.1702, 1670.1538, 1452.1405, 1346.

m a x

1274.1238, 1173, 1106

( ) 上記（ a ) で得た 7 yS—フヱニルァセ夕ミド— 3 — ( 2—プロビュル）チォ一 3—セフエム一 4 一力ルボン酸 2. 0 g ( 5. 2 mM) を N, N—ジメチルホルムアミド 2 O m l に溶解し、室温下、炭酸ナトリウム 3 8 6 m g (3. 6 mM) を加えて 2 0分間攪拌した。次いで氷冷下ビバロイルォキシメチルアイォダイド 1. 6 3 g ( 6. 8 mM) 加えて 3 0分間攪拌した。反応後、 0. 1 N塩酸 4 0 m 1 を加えて酢酸ェチル 1 0 0 m lで抽出し、飽和食塩水 5 0 m 1 x 2で

ノレ）チォー 3—セフエム— 4—カルボン酸ピノ、'ロイルォキシメチルエステル 9 0 5 mgを得た。このエステル体をテトラヒドロフラン 1 5 m l に溶解し、 2 - ( 2—ァミノチアゾールー 4—ィル）一 2— [ (Z) — トリチルォキシィミノ ] 酢酸の 1 —ォキシベンゾトリアゾールエステル 1. 4 g ( 2. 6 m M ) を室温下、加えて 1 5時間攪拌した。反応液に水 3 0 m 1を加えて酢酸ェチル 4 0 m 1で抽出し、 1 5重曹水 1 5 m 1、飽和食塩水 3 0 m lで順次洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を留まし、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 1 ) に付し、 Ί β -、 2 - (2— ァミノチアゾール一 4一ィル）一 2— [ ( Ζ ) 一トリチルォキシィミノ ] ァセ夕ミド} — 3— （ 2—プロビュル）チォ一 3—セフエムー 4—カルボン酸ピオノ、'口ィルォキシメチルエステル 1. 7 gを得た。

NMR (D M S 0 - d e) δ ( p p m) ； 1.17(9Η. S), 3.30(1Η. t. J=2.5Hz), 3.83, 3.93 (2H. ABq. J = 17Hz), 3.86(2H, d, ^: 2.5 Hz), 5.30(1H. d, J=4.5 Hz).5.80 and 5.92(2H, ABq, J = 6Hz), 5.86(lH,dd, J=4.5, ：-, 5Hz).6.67 (1H, S), 7.17〜7.37(17H, m), 9.86(lH,d, J=8.5Hz) -

I R ^{K B Γ} c m^-1 ； 3442.3283,3089.2976.1790.1753.1683.1619.

m a x

1538, 1492, 1448, 1371.1279.1217.1158, 1108, 1030

( e ) 上記（d) で得たピオバロィルォキシメチルエステル体 1. O g ( l . 3 mM) を 9 0 %ギ酸 3 m l に溶解し、室温下、 1時間攪拌した。析出した結晶を濾取して除き、濾液に水 5 0 m 1を加えて酢酸ェチル 1 0 0 m l で抽出し、水 5 0 m 1 X 8で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をトヨノ、。一ルカラムクロマ卜グラフィー（溶出溶媒；ジクロルメタン：ァセトン = 1 ： 1 ) に付し、 Ί β -、 2— ( 2—ァミノチアゾール一 4 -ィル）一 2 — [ (Ζ) — ヒドロキシィミノ〕ァセタミド} 一 3— （ 2—プロピニル）チォー 3ーセフヱム一 4—カルボン酸ビバロイルォキシメチルエステル 0. 5 gを得た ( このものは、前記実施例 2 (製造法 I ) で得た、ビバロイルォキシメチルエステル体と NMR及び I Rスぺクトルが一致した。

実施例 1 3 ' ( a ) 実施例 1 ( a ) で得た 7 S—フユ二ルァセタミドー 3 — （2—プロピニル）チォ一 3 —セフヱム一 4 —カルボン酸 2. 0 g ( 5. 2 mM) を N, N— ジメチルホルムアミド 2 0 m 1 に溶解し、室温下、炭酸ナトリウム 3 8 6 m g ( 3. 6 mM) を加えて 2 0分間攪拌した。次いで、一 8 °Cに冷却し 1 ーョードエチルイソプロピルカーボネート 1. 7 g ( 6. 7 mM) を加えて 1時間攪拌した。反応後、水 7 0 m 1 を加えて酢酸ヱチル 1 0 0 m l で抽出し、飽和食塩水 7 0 m 1 で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣にメタノール 1 1 m 1 を加えて 1時間放置した。析出した結晶を濾取し、得られた結晶をメタノール 1 0 m lで再結晶して、ジァステレオマー異性体の単一異性体である 7；8— フエ二ルァセタミドー 3 — （2 —プロピニル）チォー 3 —セフエ厶ー 4 一カルボン酸 1 — (イソプロピルォ牛シカルボニルォキシ）ェチルエステル 8 1 1 m を得た。

NMR (DM S 0 - d e) δ ( p p m) ； 1.29(3Η. d, J = 6Hz), 1.30 (3H, d, J = 6Hz) .1.55(3H, d. J = 5.5Hz), 2.33 (IH. t, J=2.5Hz).3.42(1H, dd. J = 2.5, 18Hz), 3.58(1H, dd , J = 2.5.18Hz), 3.64(2H,S), 3.66 and 3.72(2H.ABq, J = 17Hz),4.91(lH,m), 4.97 (IH, d, J = 5Hz).5.73(lH,dd. J = 5, 9Hz), 6.21(lH,d, J=9Hz), 6.96(lH.q. J = 5.5Hz) ,

7.20〜7.42(5H. m).

I R リ ^{K B r} c m"¹ ； 3339, 3291, 2988, 1781, 1757, 1694.1529, 1454, 1379,

m a x

1290, 1269.1222.1164, 1100.1075, 1044, 1001

実施例 1 2 ( c ) 〜（ e ) に開示した操作および反応条件に準拠して、下記の実施例 1 3 ( b) 〜（d ) の化合物を得た。

実施例 1 3 ( b)

7；8—アミノー 3— （ 2—プロビュル）チォ一 3 —セフエムー 4 一力ルボン酸 1 一（イソプロピルォキシカルボニルォキシ）ェチルエステルの塩酸塩

NMR ( D M S 0 - d ₆) δ ( p p m) ； 1.22 (3H, d, J = 6Hz) , 1.24 (3H, d,

J = 6Hz), 1. 7(3H,d, J = 5.5Hz).3.37 (IH, t, J = 2.5Hz), 3.82 and 4.01(2H, ABq,

J = 16Hz).3.92(2H. d, J = 2.5Hz) .4.81 (IH. m).5.05(lH.d, J = 5Hz).5.24(lH.d. J = 5Hz). 6.75(lH,q, J = 5.5Hz), 9.08'(2H,bS) I R p ^{K B Γ} c m"¹ ； 3436, 3284, 2987.2893, 1776.1755, 1724.1589.

m a x

1543, 1470, 1397.1295.1270.1209.1191.1162.1136.1114.1082, 1037

実施例 1 3 ( c )

7 yS - { 2 — ( 2—ァミノチアゾールー 4 —ィル）ー 2 — [ (Z) 一トリチルォキシィミノ ] ァセタミド} — 3 — （ 2 —プ P ピニル）チォ一 3 —セフエ厶ー 4 —カルボン酸 1 一（イソプロピルォキシカルボニルォキシ）ェチルエステル

NM R (D M S 0 - d ₆) δ ( p p m) ； 1.21(3H. d. J=6Hz).1.23(3H. d, J = 6Hz) , 1.50(3H, d, J = 5.5Hz).3.32t, J = 2.5Hz), 3.83 and 3.94(2H, ABq, J = 17Hz), 3.88 (2H, d, J = 2.5Hz), 4.79(1H, m), 5.29 (1H, d, J = 5Hz), 5.86 (1H, dd, J = 5, 8.5Hz) ,

6.69(1H. S).6.82(lH.q. J = 5.5 Hz).7.20〜7.42(17H, m).9.85(lH,d, J=8.5Hz)

I R p ^{K B r} c m"¹ ； 3442.3285, 3089, 2984.2936, 1790.1762, 1683,

m a x

1619, 1538.1493, 1448, 1376, 1268, 1218, 1161.1102, 1074.1043

実施例 1 3 ( d)

7 β - { 2 — ( 2—ァミノチアゾールー 4 —ィル）一 2— [ ( Ζ ) ーヒドロキシィミノ〕ァセタミド} — 3 — （ 2—プロビュル）チォー 3—セフエ厶ー 4—力ルボン酸 1 一（イソプロピルォキシカルボニルォキシ）ェチルエステル

このものは、実施例 5 (製造法 Π) で得たエステル体と N MR及び I Rスぺクトルが一致した。産業上の利用可能性

本発明の式（ I ) の化合物およびその非毒性塩はグラム陽性菌および陰性菌を含む各種病原菌に対し強い抗菌力を示すばかりでなく、優れた経口吸収性を示し、経口投与用抗菌剤として有用である。

この目的のためには、本発明化合物を慣用的な製剤技術に従って製造される錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤などの投与剤型で経口的に投与することができる _£ 上記の各製剤においては、通常の増量剤、結合剤、 P H調製剤、溶解剤などの添加剤を用いることができる。

本発明化合物の治療患者に対する投与量は、患者の年齢、疾病の種類および状態などにより変動し得るが、通常、 1 日あたり 1 0〜 3 0 0 0 m gを 1〜数回に分けて投与することができる。次に、本発明の化合物の抗菌活性の結果を示す。

試験例 1

寒天平板希釈法により各種細菌に対する抗菌試験を行い（接種菌量

c e l l s/m l ) , 下記表 1の結果を得た。

【表 1】

(註）

A : 実施例 1 ( d ) で得られた化合物

B ：セフィキシム（ナトリウム塩、既知化合物）

C ：セフジ二ル（ナトリウム塩、既知化合物）

D ： 7 β— { 2— (2—ァミノチアゾ一ルー 4 ーィノレ）一 2 — [ ( Ζ ) ーヒド口キシィミノ ] ァセタミド} — 3 —ァリルチオ一 3 —セフエムーカルボン酸のナトリウム塩試験例 2

I C R系雄性マウス（4週令 1群 3匹）への経口投与による血中濃度の経時変化を調べた。

薬剤投与量； 2 0 mgZk g ( 5 %アラビアゴム懸濁）

定量法；バイオアツセィ法（検定菌：バシラスセレウス S 1 1 0 1 ) その結果を表 2に示す。

【表 2】

(注）

E ；実施例 2で得られた化合物

F ；セフジニル（ナトリウム塩）試験例 3

I C R系雄性マウス（4週令 1群 3匹）を用いて単回投与後の死亡率を調べた。

投与経路；腹腔内

投与容量； 5 0 m 1 Z k g (生理食塩水）

投与量； 4， 0 0 0 m g/k g

観察期間；投与後 1 4日間

その結果を表 3に示す。【表 3】

(注）

G ; 実施例 1 ( d ) で得られた化合物を示す。

H ； 7 β~ { 2― (2 —ァミノチアゾ一ル 4一ィル）一 2 — [ ( Ζ ) ーヒド口キシィミノ ] ァセタミド} 一 3 —ァリルチオ一 3 —セフヱ厶一カルボン酸のナトリウ厶塩

Claims

請求の範囲式

H₂N

(式中、 R¹と R³は水素原子または低級アルキル基を示し、 R²は水素原子、または生体内で加水分解可能な基を示す。）で表されるセファロスポリン誘導体及びその非毒性塩。