WO1993021193A1 - Platinum complex and antineoplastic agent - Google Patents

Platinum complex and antineoplastic agent Download PDF

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platinum complex
chondroitin
csa
monosulfate
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Katsukiyo Sakurai
Mitsuaki Maeda
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Seikagaku Corporation
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    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0069—Chondroitin-4-sulfate, i.e. chondroitin sulfate A; Dermatan sulfate, i.e. chondroitin sulfate B or beta-heparin; Chondroitin-6-sulfate, i.e. chondroitin sulfate C; Derivatives thereof

Definitions

  • the present invention relates to a platinum complex useful as an antitumor agent and an antitumor agent containing the same as an active ingredient.
  • Cisplatin is known as a typical platinum complex having antitumor activity (Nature, ⁇ , 385 (1969)). Although cisplatin has excellent antitumor activity against solid tumors, it has a problem that it has strong side effects such as nephrotoxicity.
  • platinum complexes having various leaving groups have been synthesized.
  • Compounds having a sugar acid such as glucuronic acid as the leaving group are also known (Japanese Patent Application Laid-Open No. 54-44620, Japanese Patent Publication No. 63-71194, Japanese Patent Publication No. 3-663). 1 8).
  • cis-platinum (1,2-cyclohexanediamine) complexed with chondroitin sulfate is known (JP-A-59-116221).
  • these compounds had insufficient antitumor activity even if the side effects were reduced, or were not sufficiently reduced.
  • the present inventors have previously synthesized a platinum complex using an acid polysaccharide such as chondroitin sulfate or hyaluronic acid as a leaving group (carrier) and found that it has antitumor activity (particularly). Kaihei 2—1 3 5 2 0 1 No. 1).
  • a platinum complex using chondroitin sulfate as a leaving group is soft Chondroitin sulfate (contains chondroitin-6-sulfate as the main component) obtained from bone is used, the platinum content is about 20% (W / W) or more, and the solubility in water is low (lmgZml Below).
  • these platinum complexes have a lower antitumor effect, lower organ selectivity, and a higher release rate of platinum complexes into physiological saline compared to platinum complexes using hyaluronic acid as a leaving group. The half-life is expected to be short), and the toxicity was strong.
  • An object of the present invention is to solve the above-mentioned problems of a conventional platinum complex containing an acidic polysaccharide, particularly chondroitin sulfate containing chondroitin 16-sulfuric acid as a main component, as a leaving group.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (1):
  • R 1 represents cycloalkanediamine having 3 to 8 carbon atoms
  • the present invention provides an antitumor containing the platinum complex as an active ingredient. It provides an ulcer.
  • the platinum complex of the present invention has a general formula (2)
  • Cis-dihalogenosis-cycloalkanediamine platinum represented by the formula:
  • cis-dihalogeno-trans-cycloalkanediamine platinum ( ⁇ ), or a mixture thereof (hereinafter, these are collectively referred to as cis-dihalogeno-cycloalkanediamine platinum (II)).
  • Ii a diastereomeric form (aqua form; hydrate) and chondroitin sulfate (mainly chondroitin-14-sulfate) or its alkali salt in an aqueous medium such as water under light-shielding conditions (eg, in a dark room). Medium), slightly acidic to neutral (for example, pH 4.0 to 7.0), and a reaction temperature of 0 to 40 (for example, around room temperature) for several hours to several 10 days Can be.
  • the cycloalkanediamine having 3 to 8 carbon atoms represented by R 1 includes 1,2-cyclopentanediamine, 1,2-cyclohexanediamine, and 1,2— Cycloheptanediamine, 1,2-cyclooctanediamine, 1-amino-1-aminomethylcyclopentane, 1-amino-1-aminomethylcyclohexane, 1-amino-2 -Aminomethylcyclohexane and the like are exemplified, and the halogen atom represented by X is exemplified by chlorine, bromine and fluorine.
  • Examples of the diaco-form of cycloalkanediamineplatinum (II) as a raw material for the above-mentioned reaction include, for example, the above-mentioned cis-dihalogenocycloalkanediazine.
  • Minplatinum ( ⁇ ) is converted into an aqueous solution or aqueous suspension, and preferably reacted with silver nitrate, silver sulfate, etc. under light-shielding conditions to cause nitrification (nitration) or sulfated (sulfated) and hydration.
  • Known method for removing precipitated precipitates (silver octogenide) (JP-A-64-690; JP-T-Hei 2-500745); J. Am. Chem. Soc , 99, 120 (1973); Chera. Biol. Interactions., 26, 227 (1979).
  • Min-platinum (II) may be brought into contact with an anion exchange resin (0H type), and nitrate may be substituted with a hydroxyl group (for example, Japanese Patent Publication No. 2-511918, Japanese Patent Publication No. 3-583 58 8 Reference).
  • chondroitin, chondroitin sulfate or its alkali salt which is mainly composed of tin-4 monosulfate, is mainly used for cartilage (nose cartilage, tracheal cartilage, etc.) of mammals such as whales, cattle, horses, sheep, and pigs. ) Is extracted and purified according to a conventional method, and in the present invention, 50% or more thereof is chondroitin-14-monosulfate.
  • Chondroitin sulfate containing chondroitin-14-monosulfate also referred to as chondroitin sulfate A
  • chondroitin sulfate A which is a component of the platinum complex of the present invention, is described in Japanese Patent Application Laid-Open No.
  • chondroitin sulfate prepared mainly from cartilage of teleost fish such as sharks and rays
  • chondroitin-6-sulfate also called chondroitin sulfate C
  • chondroitin sulfate containing as its main component chondroitin-14-monosulfate used in the present invention.
  • Chondroitin-4 monosulfate is preferably an alkali metal salt such as a sodium salt, a potassium salt, or a lithium salt.
  • platinum complex of the present invention in a solution state can be collected.
  • This platinum complex solution is treated in accordance with a standard method for pulverizing a water-soluble polysaccharide, such as freeze-drying, drying under reduced pressure, spray-drying, and precipitation using an organic solvent (alcohol, acetate, etc.). It is also possible to collect the platinum complex of the present invention in a form.
  • a carboxyl group and / or a sulfate group of chondroitin-14-monosulfate is added to the cycloalkanediamineplatinum (II) residue represented by the general formula (1).
  • Coordinated complex which is electrophoretically uniform and has a platinum content of 5% by weight or less, preferably 0.3 to 5% by weight (per chondroitin-14-monosulfuric acid repeating unit).
  • a platinum atom of about 0.005 to 0.1), a chondroitin sulfate content of 80 to 96% by weight, a solubility in water of 20 C of 1 OmgZml or more, preferably 10 to 4 OmgZml, and the following physical property values.
  • Solubility in various solvents soluble in water, hardly soluble in methanol, ethanol and ethers.
  • Substance color The color of the freeze-dried product is white or pale yellow.
  • Platinum release rate The half-life of platinum in physiological isotonic solutions is 3 to 48 hours.
  • the platinum complex of the present invention is preferably administered parenterally to mammals including humans, and is used as an antitumor agent for treating tumors such as various cancers.
  • Such parenteral preparations include aqueous preparations, suspensions, emulsions and the like for intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, intraperitoneal administration, topical administration and the like.
  • the platinum complex of the present invention may be used as a pH adjuster (hydrochloric acid, sodium hydroxide, lactic acid, sodium lactate, sodium monohydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, etc.), isotonic, etc.
  • Dissolving or suspending in a solution for injection distilled water for injection, glycerin water, propylene glycol water, etc.
  • an agent sodium chloride, dextrose, etc.
  • aseptically filtering and filling into an ampoule as an aqueous agent or the present invention
  • mannitol, dextrin, cyclodextrin, etc. may be added to the platinum complex and filled into ampoules or vials as a powder (lyophilized product, crystal, microcrystal, etc.) to be used as a ready-to-dissolve injection. Is also good.
  • the platinum complex of the present invention may be added to the emulsifier Tin, polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc.) and emulsify in water to give an injectable emulsion.
  • the dosage of the above antitumor agent varies depending on the age, sex and disease state of the patient, but is usually about 0.01 mg to 1 Omg per day, 1 mg / kg body weight, and once or several times. It is desirable to administer in divided doses.
  • FIG. 1 shows the results of electrophoresis of the platinum complexes of the present invention and a comparative example.
  • 1 is a diac DACHP
  • 2 is CSA
  • 3 to 7 are electrophoretic images of CSA—DACHP1 to 5.
  • FIG. 2 shows a high performance liquid chromatograph of CSA.
  • FIG. 3 shows a high performance liquid chromatograph of the diac compound D ACHP.
  • FIG. 4 shows a high performance liquid chromatograph of CSA—DACHP1.
  • FIG. 5 shows a high performance liquid chromatograph of CSA—DACHP2.
  • FIG. 6 shows the results of examining the antitumor activity of the platinum complexes of the present invention and the comparative example.
  • FIG. 7 shows the results of examining the antitumor effect of the platinum complex of Comparative Example 2.
  • FIG. 8 shows the in vivo trends of the platinum complex of the present invention.
  • CSA chondroitin-14-monosulfate from cartilage (contains about% 5% chondroitin-14-monosulfate, average molecular weight 300000; manufactured by Seikagaku Corporation)
  • Dissolve 500 mg in 100 ml of water add 0.446 ml (containing 25 mg) of the diaco-form DACHP prepared in Reference Example 1 and adjust the pH to 6 with 0.1 N-sodium hydroxide aqueous solution. The reaction was adjusted to 0 and reacted at 5 ° C in a dark room for 20 hours.
  • reaction solution is dialyzed against distilled water to obtain low-molecular-weight unreacted reagents and secondary reagents.
  • the organisms were removed, filtered through a 0.2 m pore size filtration membrane, and freeze-dried to obtain 554 mg of the platinum complex of the present invention (lot name: CSA-DACHP1).
  • the solubility of the platinum complex is determined by adding purified water to the sample, stirring at 20 C for 20 hours, centrifuging for 5 minutes (300 Orpm), and quantifying the chondroitin sulfate content of the supernatant by the carbazole-sulfuric acid method. It was measured by:
  • Example 1 the diako DACHP prepared in Reference Example 1 was added to 0.20 ml (12.5 mg), 0.893 ml (50 mg), and 50 Omg of the CSA aqueous solution, respectively. 1.786 ml (100 mg), 2.679 ml (15 Omg) or 3.571 ml (200 mg) were added and reacted to prepare platinum complexes with different platinum content and solubility in water. (Lot name: CSA-DACHP0, CSA-DACHP2, CSA-DACHP3, CSA-DACHP4, CSA-DACHP5 respectively). Table 1 shows the yield and analysis value of each platinum complex. t3, including CSA: Platinum content Solubility
  • CSA—DACHP 1, 2, 3, 4 and 5 are dissolved in water to give concentrations of 20, 10, 5, 4 and 4 mg / ml, respectively, and then each of the cellulose acetate membranes for electrophoresis (81) is dissolved. SEPARAX, J ⁇ mitsu Co., Ltd.).
  • CSA was dissolved in water to a concentration of 1.04 mgZml
  • diaco-DACHP was dissolved in water to a concentration of 1.098 mg / ml.
  • 21 and 81 were applied to the above films, respectively. did.
  • electrophoresis was performed under the following conditions.
  • Fig. 1 shows the results.
  • 1 is the swimming image of the diako body D ACH P ⁇ 2
  • C S A, and 3 to 7 are the swimming images of C S A—D AC H P 1 to 5.
  • Each sample of CSA-DACHP 1 and 2 has a concentration of 1 mg, ml, ml58 has a concentration of 0.2 mg / ml, and diaco DACHP has a concentration of 0.28 mg Zml.
  • 20 ⁇ l of the solution was injected into a high-performance liquid chromatography column.
  • the column used was TSKge G4000PW XL manufactured by Tosoh Corporation, the solvent was 0.1 M sodium chloride solution, the flow rate was 0.5 ml / min, the detection was differential refraction (RI) and the absorbance at a wavelength of 21 Onm. Was measured and performed. The results are shown in FIGS.
  • Each CSA-DA CHP sample has an absorption maximum at 250 and 300 nm, and the higher the amount of platinum, the greater the degree of absorption.
  • Table 2 shows the results obtained by measuring the specific rotation of each of the platinum complexes of the above Examples and Comparative Examples (Comparative Example 2 will be described later).
  • Example 1 CSA-DACHP1 -38.7
  • Example 2 CSA-DACHP3 -32.0 Comparative Example CSA-DACHP4 -28.2
  • chondroitin-mono-mono-sulfate (MW 30000) derived from whale cartilage (pH adjusted to 7.5 with an aqueous solution of 12 g / 15 OmU sodium hydroxide) was added to a commercially available chondroitinase ABC (Proteus vulgaris). - derived; Seikagaku Corporation) was added 1 000 units ZML, 3 7 220 minutes digested reaction solution e C, filtered Ri by the filtration membrane having a pore size of 0. 22 m, and lyophilized, con Droitin-1.4 monosulfate oligosaccharide 10.7 was obtained.
  • Test Example 1 Anti-tumor effect
  • L1210 cells (1 X 10 & ) were transplanted intraperitoneally with physiological saline to a predetermined concentration.
  • the test solution obtained by dissolving the complex or D ACHP C 1 2 was administered on day 1 and 5 ⁇ after implantation, each survival time were examined survival rate.
  • Table 4 shows the results. Controls received only physiological saline instead of the test solution.
  • the antitumor activity of a platinum complex (CS-1 DACHP, CS-m-DACHP) similar to the platinum complex of the present invention, which was disclosed in JP-A-2-135201, was measured in the same manner as described above. Work
  • T / C ⁇ %) represents the ratio of the survival time of the test solution-administered group to the survival time of the control group.
  • JP-A-2-135201 Platinum complexes of Examples 1 and 2,
  • Example 3 According to Example 1, mammals (whales) chondroitin-144 monosodium sulfate derived from cartilage (contains about 75% chondroitin-14-monosulfate, average molecular weight: 2200: Seikagaku Corporation) (Hereinafter referred to as CSA (W2200)) and chondroitin-14-monosodium sulfate derived from mammalian (cattle) tracheal cartilage (chondroitin-14-monosulfate approx.
  • Test Example 3 (Anti-Tumor Activity) The lot prepared in Example 3 was tested according to Test Example 1. Table 7 shows the results.
  • a specific chondroitin-4-monosulfate which has not been used in a conventional platinum complex using an acidic polysaccharide as a leaving group (carrier), is selected, and the platinum content is reduced.
  • the platinum complex produced by adjusting the content to 5% by weight or less has remarkably improved solubility in water, and as a result, has improved antitumor activity.
  • the platinum complex of the present invention has high organ selectivity for the liver, spleen and the like, and is particularly concentrated in the liver, and thus is useful as an antitumor agent for specifically suppressing tumors in these organs. Furthermore, since the release rate of platinum from the platinum complex is slow, it is a sustained-release antitumor agent that can maintain its antitumor effect for a long time.

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Description

明 細 書
白金錯体及び抗腫癟剤
[技術分野〕
本発明は、 抗腫瘍剤として有用な白金錯体及びこれを有効成分と して含有する抗腫瘍剤に関する。
[背景技術]
抗腫瘍活性を有する代表的な白金錯体としてはシスブラチンが知 られている （Nature, ^，385 ( 1969 ) ) 。 シスブラチンは固形癌に対 して優れた抗腫癟活性を有するものの、 腎毒性を有するなど副作用 が強いという問題点があった。
このような問題点を解決するために、 種々の脱離基 （リービング リガンド） を有する白金錯体が合成されている。 該脱離基としてグ ルクロン酸等の糖酸を有する化合物も知られている （特開昭 5 4— 4 4 6 2 0、 特公昭 6 3 - 7 1 9 4、 特公平 3— 6 6 3 1 8 ) 。 ま た、 コンドロィチン硫酸と錯体化されたシス白金 （ 1， 2—シクロ へキサンジアミン） が知られている （特開昭 5 9— 1 1 6 2 2 1号 公報） 。 しかしながらこれらの化合物は、 副作用が軽減されても抗 腫瘍活性が不十分なものであったり、 又は副作用が十分には軽減さ れていないものであった。
本発明者らは、 先にコン ドロイチン硫酸、 ヒアルロン酸などの酸 性多糖体を脱離基 （担体） とする白金錯体を合成し、 それが抗腫 瘍活性を有するこ とを見い出した （特開平 2— 1 3 5 2 0 1号公 報） 。
このうちコンドロイチン硫酸を脱離基とする白金錯体は、 鮫の軟 骨から得られたコン ドロイチン硫酸 （コンドロイチン一 6—硫酸を 主成分と して含む) が用いられ、 白金含量が 2 0 % (W/W) 程度以 上、 水に対する溶解性が低い （ l mgZml以下） ものであった。 しか もこれらの白金錯体は、 ヒアルロン酸を脱離基とする白金錯体に比 ベて抗腫瘍効果が低く、 臓器選択性も低く、 生理食塩水中への白金 錯体放出速度が速く （血中での半減期が短いと予測される） 、 毒性 も強かった。
—方、 前述の特開昭 5 9— 1 1 6 2 2 1号公報に開示された白金 錯体に用いられるコンドロイチン硫酸の由来について記載がなく、 かつ白金含量は約 1 0〜1 6 %と高いものであり、 また該白金錯体 の抗腫瘍効果については何等言及されていない。
本発明は、 酸性多糖体、 特にコンドロイチン一 6—硫酸を主成分 とするコンドロイチン硫酸を脱離基とする従来の白金錯体の上述の 題点を解決することを目的としてなされたものである。
[発明の開示〕
本発明は、 一般式 （ 1 )
P t R 1 ( 1 )
[式中、 R 1 は炭素数 3 ~ 8のシクロアルカンジァミンを表す] で 示されるシクロアルカンジァミン白金 （II) 残基に、 コンドロイチ ンー 4一硫酸を主成分とするコンド口ィチン硫酸のカルボキシル基 及びノ又は硫酸基が配位した錯体であって、 電気泳動的に均一であ り、 白金含量が 5重量％以下で、 2 0 eCの水に対する溶解性が 1 0 mgZml以上である白金錯体を提供するものである。
また、 本発明は、 上記の白金錯体を有効成分として含有する抗腫 瘍剤を提供するものである。
以下、 本発明を詳細に説明する。
本発明の上記白金錯体は、 一般式 （ 2 )
X 2 P t R 1 ( 2 )
[式中、 R 1 は前記と同意義であり、 Xはハロゲン原子を表す] で 示されるシスージハロゲノ ーシスーシクロアルカンジァミン白金
(II) 、 シスージハロゲノートランス一シクロアルカンジアミン白 金 （Π) 、 又はこれらの混合物 （以下、 これらをシスージハロゲノ シクロアルカンジァミン白金 （II) と総称する） から得られるシク ロアルカ ンカジアミ ン白金 （Π) のジアコ体 （ aqua form ； 水和 物） と、 コン ドロイチン一 4一硫酸を主成分とするコン ドロイチン 硫酸又はそのアルカリ塩とを、 水などの水性媒体中、 遮光条件下 （ 例えば暗室中） 、 微酸性〜中性 （例えば、 pH4. 0〜7. 0) にお いて、 反応温度 0〜40で （例えば、 室温付近） で、 数時間〜数 1 0日反応させて製造することができる。
上記一般式 （2 ) において、 R 1 で示される炭素数 3〜8のシク ロアルカンジァミ ンと しては、 1， 2 —シクロペンタンジァミ ン、 1,2 ーシクロへキサンジァミ ン、 1，2 —シクロヘプタンジァミ ン、 1, 2 -シクロオクタンジァミン、 1-ァミノ - 1- アミノメチルシクロ ペンタ ン、 1-ァミ ノ - 1- アミ ノ メ チルシクロへキサン、 1-アミ ノ -2- アミノメチルシクロへキサン等が例示され、 Xで示される ハロゲン原子としては、 塩素、 臭素、 フッ素などが例示される。 上記反応の原料であるシクロアルカンジァミン白金 （II) のジァ コ体としては、 例えば上記シス一ジハロゲノシクロアル力ンジァ ミン白金 （π) を水溶液又は水懸濁液とし、 好ましくは遮光条件下 に硝酸銀、 硫酸銀等と反応させて硝化 （ニトラ 卜化） 又は硫酸化 (スルファ ト化） と水和を行い、 生じた沈澱物 （八ロゲン化銀） を 除去する公知の方法 （特開昭 6 4— 6 2 9 0号公報 ； 特表平 2 - 5 0 0 7 4 5号公報 ； J. Am. Chem. Soc. , 99 , 120 (1973)； Chera. Biol. Interactions. , 26, 227 (1979)によつて得ることができる。
また、 上記のようにシス一ジハロゲノシクロアルカンジァミン白 金 （Π) を水性媒体中で硝化又は硫酸化してジアコ体としたものを 原料として用いる代わりに、 シス一ジニトラトシクロアルカンジァ ミン-白金 （II) を陰イオン交換樹脂 （0 H型》 と接触させて、 ニト ラ トを水酸基に置換したものを用いても良い （例えば特公平 2— 5 1 9 1 8号、 特公平 3 - 5 8 3 5 8号各公報参照） 。
他方の原料であるコンド口やチン- 4一硫酸を主成分とするコン ドロィチン硫酸又はそのアルカリ塩は、 主として鯨、 牛、 馬、 羊、 豚などの哺乳動物の軟骨 （鼻軟骨、 気管軟骨など） から常法に従つ て抽出、 精製され、 本発明では、 その 5 0 %以上がコン ドロイ チン一 4一硫酸であるものをいう。 本発明の白金錯体の構成成分で あるコン ドロイチン一 4一硫酸 （コンドロイチン硫酸 Aとも称さ れる） を主成分とするコン ドロイチン硫酸は、 前逑の特開平 2— 1 3 5 2 0 1号公報に開示された白金錯体の原料である、 コン ドロ イチンー 6—硫酸 （コンドロィチン硫酸 Cとも称される） を主成分 とするコンドロイチン硫酸 （主に鮫、 エイなどの硬骨魚の軟骨から 調製される） とは明確に区別される。 また本発明に使用するコンド ロイチン一 4一硫酸を主成分とするコンドロィチン硫酸 （以下、 コ ン ドロイチン - 4一硫酸という） は、 ナ ト リ ウム塩、 カ リ ウム 塩、 リチウム塩などのアル力リ金属塩であることが好ましい。
上記の反応は、 反応生成物である白金錯体中の白金含量が 5重量 %以下となるように、 通常シクロアルカンジァミン白金 （II) のジ アコ体に対して過剰量のコン ドロイチン一 4一硫酸を用いて行われ る。
反応後、 膜濾過、 水に対する透析などの手段によって未反応の原 料化合物を除去し、 さらに常法にしたがって反応物から水不溶性画 分を除去し、 必要に応じて水に対する溶解性に従って分画し、 溶液 状の本発明の白金錯体を採取することができる。 この白金錯体溶液 を、 凍結乾燥、 減圧乾燥、 噴霧乾燥、 有機溶媒 （アルコール、 ァセ ト ン等） による沈澱操作など、 水溶性多糖類を粉末化する際の常法 に準じて処理し、 粉末状の本発明の白金錯体を採取することもでき る。
かく して得られた本発明の白金錯体は、 上記一般式 （ 1 ) で示さ れるシクロアルカンジァミ ン白金 （II) 残基に、 コン ドロイチン一 4一硫酸のカルボキシル基及び 又は硫酸基が配位した錯体であつ て、 電気泳動的に均一であり、 白金錯体中の白金含量が 5重量％以 下、 好ましくは 0. 3〜5重量％ (コンドロイチン一 4一硫酸の繰 り返し単位当り、 白金原子 0. 005~0. 1程度） で、 コンドロ ィチン硫酸含量が 80〜96重量％、 20 Cの水に対する溶解度が 1 OmgZml以上、 好ましくは 1 0〜4 OmgZmlで、 以下の物性値を 有するものである。
平均分子量 ： 5000〜； L 00000 白金 1分子当りの二糖繰り返し単位数：約 1 0〜2 0 0
比旋光度 〔a〕 D ( C=1 , H20 ) : ー 4 4〜一 1 0
赤外線吸収スぺク トル （ I R ) : 3 3 0 0 cm- 1 ( v NH2 ) 紫外線吸収スぺク トル （U V ) ： 吸収極大 2 5 0 nm, 3 0 0 nm 核磁気共鳴スぺク トル （N M R ) ：後述
各種溶媒に対する溶解性：水に溶解し、 メタノール、 エタノール 及びエーテル類には殆ど溶解しない。
物質の色 ：凍結乾燥品の色は白色ないしは淡黄色である。
白金放出速度：生理的等張液中での白金の半減期は 3〜4 8時間 である。
本発明の白金錯体は、 ヒトを含む哺乳動物に、 好ましくは非経口 的に投与して、 各種癌等の腫瘍を治療するための抗腫瘍剤として使 用される。 このような非経口投与剤としては、 静脈内投与、 筋肉内 投与、 皮下投与、 腹腔内投与、 局所投与等のための水性剤、 懸濁 剤、 乳濁剤等が挙げられる。 例えば、 本発明の白金錯体を、 必要に 応じて pH調整剤 （塩酸、 水酸化ナトリ ゥム、 乳酸、 乳酸ナ卜 リ ウ ム、 リン酸一水素ナトリウム、 リン酸二水素ナトリウムなど） 、 等 張化剤 （塩化ナトリウム、 ブドウ糖など） とともに注射用溶液 （注 射用蒸留水、 グリセリン水、 プロピレングリコール水など） に溶解 又は懸濁し、 無菌濾過して水性剤としてアンプルに充填するか、 あるいは本発明の白金錯体に、 必要に応じてマンニトール、 デキス トリン、 シクロデキストリンなどを添加し、 粉末 （凍結乾燥物、 結 晶、 微結晶など） としてアンプル又はバイアルに充填して用時溶解 型の注射剤としてもよい。 また、 本発明の白金錯体に乳化剤 （レシ チン、 ポリ ソルベート 8 0、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油な ど） を加えて水中で乳化させ、 注射用乳剤とすることもできる。 上記抗腫瘍剤の投与量は、 患者の年齢、 性別及び病態によって異 なるが、 通常 1 日、 体重 1 kgあたり白金量と して約 0. 0 1 mg〜 1 Omgであり、 1回又は数回に分けて投与することが望ましい。
[図面の簡単な説明〕
第 1図は、 本発明及び比較例の白金錯体の電気泳動の結果を示す ものである。 後記するように、 図中、 1はジアコ体 D A C H P、 2 は C S A、 3〜 7は C S A— D A C H P 1〜5の泳動像である。 第 2図は、 C S Aの高速液体クロマトグラフを示す。
第 3図は、 ジアコ体 D A C H Pの高速液体クロマ トグラフを示 す。
第 4図は、 C S A— D A C H P 1の高速液体クロマトグラフを示 す。
第 5図は、 C S A— D A C H P 2の高速液体クロマトグラフを示 す。
第 6図は、 本発明及び比較例の白金錯体について抗腫瘍作用を調 ベた結果を示す。
第 7図は、 比較例 2の白金錯体について抗腫瘍作用を調べた結果 を示す。
第 8図は、 本発明の白金錯体の生体内動向を示す。
[発明を実施するための最良の形態〕
以下、 本発明の白金錯体の製造例を示す実施例、 対照の白金錯体 の製造例を示す比較例及び抗腫瘍効果を示す試験例等を挙げて本発 明を具体的に説明するが、 これらは例示であって、 本発明の範囲は これらに限定されない。
参考例 1
(土） トランス一 1 , 2—シクロへキサンジァミン 5. 5g を水 8 Omlに溶解し、 この水溶液に塩化第一白金カリゥム水溶液 （20 g /3 00 ml) を加えて、 室温下、 暗室中で 2 0時間反応させた。 生じた黄色の沈澱を濾取し、 水で充分に洗浄して乾燥した。 このも のはシスージクロロー （土） トランス一 （ 1， 2—シクロへキサン ジァミン） 白金 （Π) (以下、 D A C H P C 12 という） であり、 収量 1 7. 4g であった。
D A C H P C 1 z 8.7gを水 5 0 mlに懸濁し、 硝酸銀水溶液 ( 7. 78 4 g / 8 0 ml) を加えて、 室温下、 暗室中で 2 0時間 反応させた。 生じた塩化銀の沈澱を除去して （土） ト ラ ンス- ( 1 , 2—シクロへキサンジァミン） 白金 （II) ( D A C H P ) の ジアコ体 （以下、 ジアコ体 D A C H Pどいう） 1 5 5ml ( 56mgZ ml) を調製した。
実施例 1
哺乳動物 （鯨） 軟骨由来のコンドロイチン一 4一硫酸ナト リ ウム (コン ドロイチン一 4一硫酸約 Ί 5 %含有、 平均分子量 3 0 0 0 0 ； 生化学工業株式会社製） （以下、 C S Aという） 5 0 0 mgを 水 1 0 0 mlに溶解し、 参考例 1 で調製したジァコ体 D A C H P 0. 446 ml ( 2 5mg含有) を加えて、 0. 1 N -水酸化ナトリウ ム水溶液で pHを 6. 0に調整し、 5 °C、 暗室中で 2 0時間反応させ た。 反応液を蒸留水に対して透析して低分子量の未反応試薬及び副 生物を除去し、 ポアサイズ 0. 2 m の濾過膜で濾過した後、 凍結 乾燥して、 本発明の白金錯体 （ロッ ト名 ； C SA— DACH P 1 ) 554mgを得た。
ロッ 卜 ： C S A - DAC H P 1
収量 ： 554 mg
コン ドロイチン一 4一硫酸含量 ： 95. 68 %
白金含量 ： 1. 03 %
白金 1分子当りの二糖繰り返し単位数 ： 38. 1 8 溶解性 ： 22. 2 rag/ml ( 20。C、 水中）
物質の色 ： 白色ないしは淡黄色
なお、 白金錯体の溶解性は、 試料に精製水を添加し、 2 0 Cで 20時間攪拌し、 5分間遠心分離 （ 300 Orpm ) した後、 上清の コンドロイチン硫酸含量をカルバゾールー硫酸法で定量することに よって測定した。
実施例 2及び比較例 1
実施例 1に準じて、 各 50 Omgの C S A水溶液に、 参考例 1で調 製したジアコ体 DAC H Pを、 各々 0. 223 ml ( 1 2. 5 mg) , 0. 893 ml ( 50 mg) 、 1. 786 ml ( 1 00 mg) 、 2. 679 ml ( 1 5 Omg) 又は 3. 57 1 ml ( 200 mg) ずつ 加えて反応さ せ、 白金含量及び水に対する溶解性の異なる白金錯体を調製した (ロッ 卜名 ；各々 C SA— DAC H P 0、 C SA - DAC H P 2、 C S A - DAC H P 3、 C SA - DACHP 4、 C SA- DAC H P 5 ) 。 各白金錯体の収量及び分析値を表 1に示した。 t3ッ 卜 C S A含: 白金含量 溶解性
(mg) (%) (%) (mg/ml H20 )
(実施例 2)
CSA-DACHPO 502 97.47 0.51 28.7
CSA-DACHP2 533 90.08 1.80 10.5
CSA-DACHP3 585 85.55 3.96 10, 3
(比較例 1 )
CSA-DACHP4 620 81.03 5.83 3.9 CSA-DACHP5 651 75.58 8.3 & 2.1
物性値 上記実施例及び比較例 1で得られた C S A— D A C H P各試料の 物性値を測定したところ以下の通りであった。
C S A— D A C H P 1、 2、 3、 4及び 5は、 各々 2 0、 1 0、 5、 4及び 4mg/mlの濃度になるように水で溶解し、 8 1 ずつ電 気泳動用セルロースアセテート膜 （SEPARAX 、 常光 （株） ） に塗布 した。 また、 対照として、 C S Aは 1. 04mgZmlの濃度に、 ジァ コ体 D A C H Pは 1 · 0 9 8 mg/mlの濃度になるように水で溶解 し、 各々 2 1 及び 8 1 ずつ上記膜に塗布した。 そして下記の条 件で電気泳動を行った。 結果を第 1図に示す。 図中、 1はジアコ体 D A C H Pヽ 2は C S A、 3〜7は C S A— D AC H P 1〜 5の泳 動像である。
0 泳動条件 ： 0. SmAZcm, 1 5分， 0. 1 M ピリジン/ギ酸（pH 3. 0)
染色 ： （ 1 ) クマシ一ブルー染色 （白金の染色）
( 2 ) トルイジンブルー染色 （糖の染色）
2. 高速液体クロマトグラフ
C S A - D A C H P 1及び 2の各検体は 1 mg, mlの濃度に、 〇 5八は0. 2mg/mlの濃度に、 ジアコ体 DA CH Pは 0. 2 8 mg Zmlの濃度になるように各々水で溶解し、 2 0 μ 1 ずつを高速液 体クロマ トグラフ用カラムに注入した。 カラムは東ソー （株） 製 TSKge卜 G4000PWXLを使用し、 溶媒は 0. 1 M 塩化ナト リウム溶液、 流速は 0. 5ml/分、 検出は示差屈折 （R I ) と波長 2 1 Onmにお ける吸光度を測定して実施した。 結果を第 2図〜 5図に示す。
3. 紫外線吸収スぺク トル （U V)
C SA- DA C H Pの各検体は 2 50及び 300 nmに吸収極大を 持っていて、 白金量が多いほどその吸収程度は大きい。
4. 赤外線吸収スぺク トル （ I R )
C S A— DA C H P 0、 1、 2及び 3の各検体について I Rを測 定したところ、 3300 cm-1に NH2 の吸収が認められた。 白金量 が多いほどこの吸収が大きかった。
5. 比旋光度 [ α〕 D
上記各実施例及び比較例 （比較例 2は後述） の白金錯体につい て、 比旋光度を測定した結果を表 2に示す。 表 2 πッ 卜 a ) D (C=1，H20) 実施例 1 CSA-DACHP1 -38.7
実施例 2 CSA-DACHP2 -36.8
実施例 2 CSA-DACHP3 -32.0 比較例 CSA-DACHP4 -28.2
CSA-DACHP5 -21.8 比較例 2 CSC-DACHP1 -20.4
CSC-DAGHP2 -18.4
CSC-DACHP3 -15.6
CSC-DACHP -12.1
CSC-DACHP5 -10.6
6. 核磁気共鳴スペク トル （NMR) 分子量が数万のコンドロイチン一 4一硫酸を含む白金錯体の NM Rは、 原料のコンドロイチン一 4一硫酸との明白な差を見いだすこ とは困難であるので、 実施例で使用したものと同じコンドロイチン - 4一硫酸ナト リウムを、 酵素で消化して得たコンドロイチンー 4 一硫酸少糖 （不飽和二糖を 75%、 不飽和四糖を 25 %含有） を使 用し、 下記参考例 2の方法で白金錯体を調製し、 コン ドロイチン一 4一硫酸少糖とその白金錯体の N M Rを比較した。 その結果、 コンドロイチンー 4一硫酸少糖では 6ppm に二重結合 のプロ トンが検出されたが、 白金錯体ではこのプロ卜ンはシフ トし てこの位置から消失した。 また、 白金錯体の 1. 2〜2. 6ppm の
2 1 0 H (シクロへキサン） と 2ppm の 3 H (CH3C0-NH- ) の比から コンドロイチン一 4一硫酸少糖とジアコ体 DA C H Pの比は 1 ： 1 と推定された。
また、 この結果から、 コンドロイチン一 4一硫酸と白金との結合 には、 コンドロイチン一 4一硫酸のカルボキシル基又は硫酸基が関 与していることが推定される。
参考例 2
1. コンドロイチン一 4一硫酸少糖の調製
鯨軟骨由来のコ ン ドロイチン一 4一硫酸 （MW 30000) の水溶液 ( 1 2 g / 1 5 OmU 水酸化ナト リゥム水溶液で pH7. 5に調整） に市販のコン ドロイチナ一ゼ A B C (プロテウス · ブルガリス由 来 ； 生化学工業株式会社） 1 000ユニッ ト Zmlを加えて、 3 7eC で 220分消化した反応液を、 ポアサイズ 0. 22 m の濾過膜に よ り濾過し、 凍結乾燥し、 コン ドロイチン一 4一硫酸少糖 1 0. 7 を得た。
2. コン ドロイチン一 4一硫酸少糖の白金錯体の調製
5 0 0 mgのコン ドロイチン一 4一硫酸少糖を 50 mlの水に溶解 し、 これにジアコ体 D A C H P水溶液 （ 5 SmgZinl) 6. 786ml ( 38 Omg) を加え、 5 eCで 20時間反応させた。 反応液を分画分 子量 500の限外濾過膜で脱塩し、 凍結乾燥してコン ドロイチン - 4一硫酸少糖の白金錯体 65 Omgを得た。 この白金錯体の白金含量 は 2 5. 9 %であり、 I R分析で 330 Ocm-1に τ/ΝΗ2 の吸収が認 められた。
比較例 2 鮫軟骨由来のコンドロイチン一 6—硫酸ナト リ ウム （コン ドロイ チン一 6 -硫酸を約 75%含有、 平均分子量 30000 ;生化学ェ 業株式会社製) （ 以下、 C S Cという） 及び参考例 1で調製したジ アコ体 D A C H Pを用い、 実施例 1 と同様の方法で白金錯体を諷製 した。 その収量及び分析値を表 3に示した。
表 3 αッ 卜 収量 CSC 含量 白金含量 溶解性
(mg) ( ) (%) (mg/ml H20
CSC-DACHP1 519 92.81 1.24 21.1
CSC-DACHP2 537 85.43 2.54 10.6
CSC-DACHP3 550 81.47 5.01 2.24
CSC-DACHP4 442 82.32 6.68 2.13
CSC-DACHP5 464 76.99 8.94 2.15
試験例 1 (抗腫瘍作用） 予め L 1 2 1 0細胞 （ 1 X 1 0 & ) 個を腹腔内に移植した C D F マウスの腹腔内に、 生理食塩水で所定濃度となるように上記各種白 金錯体または D ACHP C 12 を溶解した被検液を、 移植後 1日目 及び 5曰目に投与し、 それぞれの延命時間、 延命率を調べた。 結果 を表 4に示す。 対照には被検液の代わりに生理食塩水のみを投与し た。 また、 特開平 2 - 1 3520 1号公報に開示された、 本発明の 白金錯体ともつとも近似した白金錯体 （CS— 一 DACHP、 C S - m-DACHP) についての上記と同様に測定された抗腫瘍作
4 用を表 5に示す
表 4 投与量 延命時間 T/C 60日間 ϋッ 卜 (At molPt/kg) (mgPt/kg) (曰） (%)
Figure imgf000017_0001
(実施例）
CSA-DACHPO 4.80 0.94 > 60 > 750 5/6
CSA-DACHP1 4.80 0.94 > 60 > 750 5/6 し - DACHP2 4.80 0.94 > 45 > 563 3/6
CSA - DACHP3 4.80 0.94 > 46 > 575 3/6
(比較例）
CSA-DACHP4 4.80 0.94 20.5 256 1/6
CSA-DACHP5 4.80 0.94 19.0 238 1/6
DACHPC12 13.70 2.67 19.5 244 1/6
34.20 6.67 9.0 110 0/6 対照 8.0 100 0/6
T/C { % ) は対照群の延命時間に対する被検液投与群の延命時 間の比を表す。
表 5
特開平 2-135201 (実施例 1及び 2の白金錯体、
実施例 1 0の表より抜粋） 投与: ^ ： Π時間 T/C 60日間
ム
¾£■ロロマウス ロッ 卜 （A molPt/kg) (mgPt/kg) (曰） (%) 全マウス
CS-t-DACHP 2.05 ひ..40 >21.5 > 235 1/6
5.69 1.11 >38.8 > 425 3/6 28.55 5.57 >1δ.7 > 172 1/6
CS-m-DACHP 18.86 3.68 〉20.5 >224 2/6
また、 上記白金錯体 C S A— D A C H P 1〜 5について、 投与 量を変化させて上記と同様に抗腫瘍作用を調べた。 結果を TZC {%) として表し、 第 6図に示す。
—方、 比較例 2の C S C— D A C H P 1〜5についても同様に抗 腫瘍作用を調べた。 結果を第 7図に示す。 また、 予め固形癌であるザルコーマ 1 80細胞を移植したマウス に、 上記と同様に本発明の白金錯体を腹腔内投与し、 抗腫瘍作用を 調べたところ、 本発明の白金錯体は固形癌に対しても優れた抗腫瘍 作用を示した。 試験例 2 C S A- D A C H Pの生体内動向 （臓器選択性）
ICR マウスの腹腔内に C S A - D A C H P 1を 3 2. 5 mg/kg投 与し、 白金の各臓器への分布の経時変化を測定した。 結果を第 8図 に示す。
6 第 8図に示すように、 肝臓に多く集まることが認められた。 この ことから、 特に肝臓にできた腫瘍を特異的に抑制させることが示唆 された。 実施例 3 実施例 1 に準じて哺乳動物 （鯨） 軟骨由来のコンドロイチン一 4 一硫酸ナ ト リ ウム （コン ドロイチン一 4一硫酸約 7 5 %含有、 平均 分子量 2 2 0 0 0 ： 生化学工業株式会社製） （以下、 C S A (W 2 2 0 0 0 ) という） と哺乳動物 （牛） 気管軟骨由来のコン ドロイ チン一 4一硫酸ナ ト リ ウム （コン ドロイチン一 4一硫酸約 6 0 % 含有、 平均分子量 2 0 0 0 0 : 生化学工業株式会社製） （以下、 C S A ( B T 2 0 0 0 0 ) という） 5 00 mgの水溶液に、 参考例 1 で調製したジアコ体 D A C H Pを各々 0. 2 5 7ml ( 1 4. 4 mg) を加えて反応させ、 ロッ ト C S A ( W 2 2 0 0 0 ) — D A C H P 6、 及び C S A ( B T 2 0 0 0 0 ) 一 D A C H P 7の白金錯体を調 製した。 各白金錯体の収量及び分析表を表 6に示す。
表 6 ϋッ 卜 CSA含量 白金含量 溶解性
(mg) ( ) (%) (mg/ml H20)
CSA (W22000) 503 97.5 0.93 30.6
-DACHP6
CSA (BT20000) 501 97.3 0.93 28.6
-DACHP7
7 試験例 3 (抗腫瘍作用） 試験例 1に準じて実施例 3で調製したロッ トを試験した。 その結 果を表 7に示す。
表 7 投与量 延命時間 T/C 60日間
¾Eロ卩マウス ロッ ト ( ^ molPt/kg) (mgPt/kg) (日》 （％) Z全マウス
CSA (W22000) 12 2. 34 >60 >750 4/6
-DACHP6
CSA (BT200Q0) 12 2. 34 〉60 >750 5/6
-DACHP7
[産業上の利用可能性] 本発明によって、 従来の酸性多糖体を脱離基 （担体） とする白金 錯体には使用されていなかった、 特定のコンドロイチンー 4一硫酸 を選択し、 白金含量を 5重量％以下となるように調節して製造され た白金錯体は、 水に対する溶解性が格段に改善され、 結果的に抗腫 瘍活性を改善することができた。 また、 本発明の白金錯体は、 肝臓、 脾臓等に対する臓器選択性が 高く、 特に肝臓に多く集まることから、 これらの臓器の腫瘍を特異 的に抑制するための抗腫瘍剤として有用である。 さらに、 白金錯体 からの白金の放出速度が遅いことから、 抗腫瘍効果を長時間にわ たって持続させられる徐放性の抗腫瘍剤である。

Claims

請求の範囲
1. 下記一般式
P t R 1
[式中、 R 1 は炭素数 3 ~ 8のシクロアルカンジァミンを表す] で 示される、 シクロアルカンジァミ ン白金 （II ) 残基に、 コン ドロイ チン一 4一硫酸を主成分とするコン ドロイチン硫酸のカルボキシル 基及び Z又は硫酸基が配位した錯体であって、 電気泳動的に均一で あり、 白金含量が 5重量％以下で、 2 0 °Cの水に対する溶解性が
1 O mg/ml以上であることを特徴とする白金錯体。
2. R 1 力 s、 1 ， 2 —シクロペンタンジァミ ン、 1 ， 2 —シクロ へキサンジァミン、 1 ， 2 —シクロヘプタンジァミン、 1 ， 2 —シ クロオクタンジァミ ン、 1一アミノ ー 1一アミノメチルシクロペン タン、 1一アミノ ー 1一アミノメチルシクロへキサン又は 1一アミ ノ ー 2 —アミノメチルシクロへキサンである請求の範囲第 1項記載 の白金錯体。
3. コン ドロイチン一 4一硫酸を主成分とするコン ドロイチン硫 酸が、 哺乳動物由来のものである請求の範囲第 1項記載の白金錯 体。
4. コン ドロイチン一 4一硫酸を主成分とするコ,ン ドロイチン硫 酸が、 鯨又は牛由来のものである請求の範囲第 1項記載の白金錯 体。
5. コン ドロイチン一 4一硫酸を主成分とするコン ドロイチン硫 酸が、 アル力リ金属塩である請求の範囲第 1項記載の白金錯体。
6. コン ドロイチン一 4一硫酸を主成分とするコン ドロイチン硫 酸含量が、 80〜9 6重量％である請求の範囲第 1項記載の白金錯 体。
7. 白金錯体中の白金含量が 0. 3〜5重量％であり、 2 0での 水に対する溶解度が 1 ひ〜 4 Omg/ml である請求の範囲第 1項記載 の白金錯体。
8. 白金錯体の平均分子量が 5 , 0 0 0〜1 ひ 0 , 0 0 0であ り、 白金 1分子当りの二糖繰り返し単位数が約 1 0〜2 0 0であ り、 比較旋光度 [ a] D (C = 1、 Η2 0 ) がー 44〜一 1 0であ る請求の範囲第 1項記載の白金錯体。
9. 請求の範囲第 1項記載の白金錯体を有効成分として含有するこ とを特徴とする抗腫瘍剤。
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